CZ2000282A3

CZ2000282A3 - Tetrazolové deriváty

Info

Publication number: CZ2000282A3
Application number: CZ2000282A
Authority: CZ
Inventors: Beate Dr. Gutterer; Hermann Dr. Amschler; Dieter Dr. Flockerzi; Wolf-Rüdiger Dr. Ulrich; Thomas Dr. Bär; Thomas Dr. Martin; Christian Dr. Schudt; Armin Dr. Hatzelmann; Rolf Dr. Beume; Dietrich Dr. Häfner; Hildegard Dr. Boss; Hans-Peter Dr. Kley
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-18
Publication date: 2000-08-16
Also published as: ATE260899T1; IL133824A; PT998460E; HUP0002510A3; EE200000033A; CZ293725B6; PL338339A1; US6410551B1; CA2297923A1; ES2217575T3; EE04054B1; EP0998460B1; AU8977098A; DK0998460T3; AU753615B2; IL133824A0; PL190685B1; DE69822162D1; JP2001510825A; DE69822162T2

Description

Tetrazolové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových 6-[(tetrazol-5-yl)fenyl]fenanthridinů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léků.

Dosavadní stav techniky

Články Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4283 a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 popisují syntézu částečně hydrogenovaných 6-fenylfenanthridinů. V mezinárodních patentových přihláškách WO 97/35854 a WO 97 28131 se popisují částečně hydrogenované 6-fenyIfenanthridiny jako inhibitory typu 4 cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové 6-fenylfenanthridiny, které se popisují podrobněji dále a které se odlišují od dosavadního stavu techniky zvláště substitucí na 6-fenylovém kruhu, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

R4,

R4

R51

R2

R1

R6 (O • · · · • · kde

R1

R2 je hydroxyl, 1-4C-all;oxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina 1-4C-alkoxy, je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo substituovaná skupina 1 úplně nebo převážně atomy fluoru 4C-alkoxy,

C-alkyl,

C-alkyl, pinu 1-4C-alkylen, nebo ve kterých R1 a R2 spolu znamenají skuplinu 1-2C-alkylendioxy, R3 je atom vodíku nebo 1-4

R31 je atom vodíku nebo 1-4 nebo ve kterých R3 a R31 spolu znamenají sku R4 je atom vodíku nebo 1-^ C-alkyl,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, nebo ve kterých R5 a R51 znamenají spolu da R6 je fenylový radikál subs ší vazbu, ituovaný skupinou R7, kde

R7 je radikál tetrazol-5-yl, substituovaný radikálem R8, kde

R8 je atom vodíku, 1-7C-a kyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo ? <r-1 -4C-alkyl, kde

Ar je fenylový radikál, kter / je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinoi R9 a/nebo R10, a

R9 a R10 znamenají nezávise halogen, nitro, kyano, 1-4C-alkyl, trifluormethyl nebo 1-4 >alkoxy, • · · • · « <

• · · · · « • ·

- 3 a solí těchto sloučenin.

-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést radikály butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyi a s výhodou ethylové a methylové radikály.

1-4C-alkoxy znamená radikály, které navíc k atomu kyslíku obsahují alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést radikály butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, isopropoxy a s výhodou radikály ethoxy a methoxy.

3-7C-cykloalkoxy znamená skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, z nichž jsou výhodné skupiny cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-7C-cykloalkylmethoxy znamená skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.

Jako skupiny 1-4C-alkoxy úplně nebo převážně substituované atomy fluoru je možno uvést například radikály 2,2,3,3,3pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy, zvláště 1,1,2,2tetrafluorethoxy, trifluormethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, a s výhodou radikál difluormethoxy. Výraz „převážně znamená v této souvislosti, že atomy fluoru je substituována více než polovina atomů vodíku.

1-2C-alkylendioxy znamená například radikály methylendioxy (-O-CH2-O-) a ethylendioxy (O-CH₂-CH₂-O).

Jestliže skupiny R3 a R31 mají spolu význam 1-4C-alkylenu, polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I jsou vzájemně spojeny 1-4Calkylenovým můstkem, kde 1-4C-alkylen znamená alkylenové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést radikály methylen (-CH₂), ethylen (-CH₂-CH₂), • ·

- 4 trimethylen (-CH2-CH2-CH2), 1,2-dimethylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-j a isopropyliden [-C(CH₃)₂-].

Jestliže skupiny R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, potom jsou atomy uhlíku v polohách 2 a 3 ve sloučenině I vzájemně spojeny dvojnou vazbou.

Skupina 1-7C-alkyl znamená alkylové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady je možno uvést radikály heptyl, isoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, isohexyl (4-methylpentyl), isopentyl (3-methylbutyl), isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Skupina 3-7C-cykloalkyl znamená radikály cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Jako výhodné mohou být uvedeny 5-7C-cykloalkylové radikály cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Skupina 3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový radikál, který je substituovaný jedním nebo více výše uvedenými 3-7Ccykloalkylovými radikály. Jako příklady je možno uvést radikály cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl.

Skupina Ar-1-4C-alkyl znamená jeden z výše uvedených 1-4Calkylových radikálů, který je substituován jedním z výše uvedených arylových radikálů. Jako příklady lze uvést radikály p-methoxybenzyl, fenethyl a benzyl.

Halogen znamená v předkládaném vynálezu atom bromu, chloru a fluoru.

Vhodnými solemi sloučenin I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvoáště je možno uvést farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi běžně používanými ve farmacii. Vhodné látky jsou na jědné straně ve vodě rozpustné a ve vodě

- 5 • ♦ · · ···· • · · · · · · · • · ······« ·· · • · · · · · · • · · · · · · nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny se používají při přípravě solí - v závislostí na tom, zda je použita mono- nebo polybasická kyselina a v závislosti na požadované soli - buď v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v jiném poměru.

Na druhé straně - například pokud je radikál tetrazol-5-yl R7 substituovaný skupinou R8=H - jsou vhodné také soli s basemi. Jako příklady solí s basemi je možno uvést soli s alkalickými kovy (lithium, sodík, draslík), nebo soli s vápníkem, hliníkem, hořčíkem, titanem, amoniové soli, soli s megluminem nebo guanidiniové soli, přičemž i v tomto případě se při výrobě solí používají base v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v jiném poměru.

Farmakologicky nepřijatelné soli, které mohou být na počátku získány jako produkty výrobního procesu, například při přípravě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převádějí známými způsoby na farmaceuticky přijatelné soli.

Podle odborných znalostí mohou sloučeniny podle vynálezu stejně jako jejich soli obsahovat, například jestliže se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. Do rámce vynálezu tedy také patří všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I, stejně jako všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.

• ·

- 6 Sloučeniny vzorce I, které si zasluhují pozornosti, jsou látky, ve kterých:

R1 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R2 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku, nebo ve kterých

R3 a R31 znamenají spolu 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, nebo ve kterých

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde

R7 je radikál tetrazol-5-yl substituovaný radikálem R8, kde

R8 je atom vodíku, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo Ar-1-4C-alkyl, kde

Ar je fenylový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a

R9 a R10 znamenají nezávisle 1 -4C-alkyl nebo 1-4C-alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou látky, ve kterých

• ·

- Ί -

R1	je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo skupina 1-2Calkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R2	je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo skupina 1-2Calkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,
R3	je atom vodíku,
R31	je atom vodíku,
nebo	ve kterých
R3 a R31 spolu znamenají 1-2C-alkylenovou skupinu,
R4	je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,
R5	je atom vodíku,
R51	je atom vodíku,
nebo	ve kterých
R5 a	R51 spolu znamenají další vazbu,
R6	je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde
R7	je radikál tetrazol-5-yl substituovaný radikálem R8, kde
R8	je atom vodíku, 1-4C-alkyl, 5-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo Ar-1 -2C-alkyl, kde
Ar	je fenylový radikál, který je nesubstituovaný nebo

substituovaný skupinou R9, a R9 je 1 -2C-alkyl nebo 1-2C-alkoxy, a soli těchto sloučenin.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých

R1 je 1-4C-alkoxy,

R2 je 1-4C-alkoxy,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku,

- 8 R4 je atom vodíku,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku,

R6 je fenylový radikál substituovaný R7, kde

R7 je radikál tetrazol-5-yl substituovaný skupinou R8, kde

R8 je atom vodíku, 1 -4C-alkyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou látky, ve kterých

R1 je methoxy nebo ethoxy,

R2 je methoxy nebo ethoxy,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku,

R4 je atom vodíku,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde

R7 je radikál 2H-tetrazoi-5-yl substituovaný skupinou R8, kde

R8 je atom vodíku, ethyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny, které mají centra chirality v polohách 4a a 10b, a v závislosti na významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51, mají další centra chirality v polohách 1, 2, 3 a

4.

• ·

Číslování

Vynález tedy zahrnuje všechny možné čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Zde jsou zvláště výhodné čisté cis-diastereomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru, včetně racemátů.

Enantiomery mohou být děleny známým způsobem (například přípravou . a dělením vhodných diastereoisomerních sloučenin). S výhodou probíhá dělení enantiomerů ve fázi výchozích sloučenin vzorce III

Například přes tvorbu soli racemických sloučenin vzorce III s opticky aktivními karboxylovými kyselinami. Alternativně mohou být také enantiomerně čisté výchozí sloučeniny vzorce III vyrobeny asymetrickou syntézou.

• · • ·

Radikál tetrazol-5-yl R7 sloučenin vzorce I může být navázán na fenylový radikál R6 buď v poloze ortho, meta nebo para fenanthridinového kruhu.

Výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterých je radikál 5 tetrazol-5-yl R7 navázán na fenylový radikál R6 v polohách meta nebo para fenanthridinového kruhu. Sloučeniny vzorce I, ve kterých je radikál tetrazol-5-yl R7 navázán na polohu para, jsou v této souvislosti zvláště výhodné.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, 10 R6 a R7 mají významy uvedené výše a skupina R8 je atom vodíku, se vyskytují ve dvou tautomerních formách, které jsou ve vzájemné rovnováze (1H a 2H forma radikálu tetrazol-5-yl). Vynález proto zahrnuje obě tautomerní formy v jakémkoliv poměru.

Navázáním substituentu R8 (R8^H) na skupinu tetrazol-5-yl je is blokovaná vzájemná přeměna dvou tautomerních forem. Vynález se proto týká také 1H- a 2H-tetrazol-5-ylových sloučenin vzorce I substituovaných radikálem R8 (R8*H), jak v čisté formě, tak i ve směsi v jakémkoliv poměru. V této souvislosti jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterých je radikál tetrazol-5-yl substituovaný v poloze 2 jedním z radikálů R8 (R8*H).

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin vzorce I, ve kterých R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, A a R6 mají výše uvedené významy, a jejich solí.

Tento způsob zahrnuje následující kroky:

a) Pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých R1, R2, R3,

R31, R4, R5, R51, R6 a R7 mají výše uvedené významy a R8 je atom vodíku, se ponechají reagovat odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterých R6 je kyanofenyl, s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku, nebo • · · · • ·

b) pro výrobu sloučeniny vzorce I, ve kterých R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R7 a R8 (R8?=H) mají výše uvedené významy, se provede cyklokondenzace odpovídajících sloučenin vzorce II a,

(U) v případě potřeby se potom sloučeniny vzorce I získané v krocích a) nebo b) převedou na jejich soli, nebo se v případě potřeby potom převedou soli sloučenin vzorce I získané v krocích a) nebo b) na volné sloučeniny.

V případě potřeby mohou být sloučeniny vzorce I převedeny na ís další sloučeniny vzorce I derivatizací. Například sloučeniny vzorce I, ve kterých je skupina R6 fenylový radikál substituovaný skupinou R7 a R7 je nesubstituovaný 1H- nebo 2H-tetrazol-5-ylový radikál, mohou být převedeny na odpovídající substituované tetrazolové sloučeniny vzorce l alkylačními reakcemi, přičemž atom vodíku na triazolovém kruhu se nahrazuje radikály uvedenými pro skupinu R8 kromě vodíku. Reakce se provádí analogicky jako způsoby známé odborníkům v oboru, například reakcí 1H- nebo 2H-tetrazolových sloučenin vzorce I se sloučeninami vzorce R8-X v přítomnosti base, kde skupina R8 má výše uvedený význam - s vyloučením vodíku - a X je vhodná odštěpitelná skupina, jako například atom chloru, bromu nebo jodu nebo alkylsulfátový radikál. 1- a 2-substituované tetrazolové prostorové izomery ve formě směsí, které se obvykle tvoří při alkylaci, se dělí metodami známými odborníkům v oboru, jako je cyklizace nebo chromatografie na vhodných nosičích. Analogická alkylace tetrazolů • · » « • «

- 12 a dělení prostorových izomerů se popisuje například v J. Med. Chem.

1996, 39, 2354.

Reakce kyanofenylových derivátů s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku za získání 2-, 3- nebo 4-(1H- nebo

2H-tetrazol-5-yl)fenylových derivátů, které jsou nesubstituované na tetrazolové skupině, se popisuje například v J. Med. Chem. 1993, 36, 3246.

Cyklokondenzace se provádí známým způsobem reakcí podle Bischler-Napieralskiho (například jak se popisuje v J. Chem. Soc., ío 1956, 4280 - 4282) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například kyselina fosforečná, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, thionylchlorid a s výhodou oxidochlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je chlorovaný uhlovodík jako chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen, nebo jiném inertním rozpouštědle jako je acetonitril, nebo bez dalšího rozpouštědla s použitím nadbytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.

Sloučeniny vzorce II, ve kterých R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a

2o R6 mají výše uvedené významy, jsou dostupné z odpovídajících sloučenin vzorce III, ve kterých R1, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedené významy, reakcí se sloučeninami vzorce R6-CO-X, kde R6 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, s výhodou atom chloru. Například benzoylace se provádí jako v následujících příkladech podle Einhornova způsobu, SchottenBaumannovy varianty nebo jak se popisuje v J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805 - 1808.

Sloučeniny vzorce R6-CO-X a sloučeniny vzorce III jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny známým způsobem.

- 13 • »*·· ·* · • · · ··· · » * 9 • « »··· · » · · • · · · ··*···« * · · • · ··· · · · · ···· · · · ·· · ·

Sloučeniny vzorce R6-CO-X mohou být vyrobeny například z odpovídajících karboxylových kyselin R6-COOH, kde R6 má výše uvedený význam, reakcí odborníkům v oboru známým způsobem.

Sloučeniny R6-COOH, kde R6 má výše uvedený význam jsou 5 buď známé nebo mohou být vyrobeny z alkyl 2-, 3- nebo 4kyanobenzoátů, odborníkům v oboru známým způsobem, například reakcí s azidy alkalických kovů a halogenovými solemi amoniaku, za poskytnutí alkyl 2-, 3- nebo 4-(1H- nebo 2H-tetrazol-5-yl)benzoátů, které jsou nesubstituované na tetrazolové skupině. Taková reakce se w například popisuje v J. Med. Chem. 1993, 36, 3246. V případě potřeby mohou být tyto meziprodukty převedeny alkylací sloučeninami vzorce R8-X v přítomnosti base - jak se popisuje výše, pro 1H- nebo 2Htetrazolové sloučeniny vzorce I nebo ve výše uvedené literatuře - na alkyl R6-karboxyláty, ve kterých R6 je fenylový radikál substituovaný

R7, R7 je 1H- nebo 2H-tetrazol-5-ylový radikál substituovaný radikálem R8 a R8 není atom vodíku, ale má jeden z dalších výše uvedených významů pro skupinu R8. V podmínkách alkalické nebo kyselé hydrolýzy, známých odborníkům v oboru, se alkyl R6karboxyláty převádějí na volné karboxylové kyseliny R6-COOH.

Sloučeniny vzorce III mohou být vyrobeny například ze sloučenin vzorce IV

(IV) kde R1, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, redukcí nitroskupiny.

» · · · • · • · · ··* ···· • · *·»· ·«·· * · · · ···»··· * · ·

Λ ♦ · · · · » · · ·

- ι*+ - ··· · ·· · ·· ··>

Redukce se provádí známým způsobem, například jak se popisuje v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 nebo jak se popisuje v následujících případech. Reakce se s výhodou provádí katalytickou hydrogenaci, například v přítomnosti Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako je methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. V případě potřeby může být k rozpouštědlu přidáno katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.

Sloučeniny vzorce III, kde R1, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a a R5 a R51 znamenají společně další vazbu, mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce IV selektivní redukcí nitroskupiny způsobem známým odborníkům v oboru, například v přítomnosti Raneyova niklu v nižším alkoholu jako rozpouštědle, s použitím hydrátu hydrazinu jako donoru vodíku.

Sloučeniny vzorce IV, kde R1, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny z odpovádajících sloučenin vzorce IV, ve kterých R5 a R51 znamenají spolu další vazbu. Reakce se může provádět známým způsobem, s výhodou hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.

Sloučeniny vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, jsou buď známé nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce V

(V) ··· • 9

- 15 kde R1 a R2 mají výše uvedené významy, se sloučeninami vzorce VI ·«·«*«· «· * • · · · · « • · · »♦

R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VI) kde R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy.

Cykloadice se zde provádí způsobem známým odborníkům v oboru podle Diels-Aldera, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.

ío Sloučeniny vzorce IV získané cykloadicí, ve kterých je fenylový kruh a nitroskupina ve vzájemné poloze trans, mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny známým způsobem, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo jak se popisuje v následujících příkladech.

Sloučeniny vzorce V a VI jsou buď známé nebo mohou být připraveny známým způsobem. Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny například z odpovídajících sloučenin vzorce VII známým způsobem, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. 1951, 2524 nebo v J. Org. chem. 1944, 9, 170 nebo v následujících příkladech.

Sloučeniny vzorce VII

···· • · . . ·».· • « » . » · · · « . t · · e ···· » · ' · ♦ • · · · * ♦ » » · . ₁₆ _ ...... ’ kde R1 a R2 mají výše uvedené významy, jsou buď známé nebo mohou být vyrobeny způsobem známým odborníkům v oboru, například popsaným v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.

Izolace a čištění látek podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku z vhodného rozpouštědla, nebo čištěním zbytku některou z obvyklých metod, například chromatografií na koloně na vhodném nosiči.

Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je methyienchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulárním alifatickém alkoholu (ethanol, isopropylalkohol), které obsahují požadovanou kyselinu nebo basi, nebo ke kterým se potom požadovaná kyselina nebo báze přidá. Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou snižující rozpustnost adiční soli nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být převedy alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, které mohou být zase převedeny na soli. Tímto způsobem je možno převádět farmakologicky nepřijatelné soli na farmakologicky přijatelné soli.

Následující příklady slouží pro podrobnější vysvětlení vynálezu, aniž by jej měly omezit. Podobně mohou být analogickým způsobem nebo způsobem známým odborníkům v oboru a využívajícím běžné způsoby zpracování vyrobeny další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba není výslovně popsána.

• · · · • ·

- 17 Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. (+/-)-cis-9-ethoxv-8-methoxv-6-f4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyn1,2,3,4,4a, 1 Qb-hexahydrofenanthridin

4,2 g (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-kyanofenyl)1,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu (sloučenina A1), 0,65 g chloridu amonného a 0,83 g azidu sodného se suspenduje ve 150 ml absolutního dimethylformamidu a směs se zahřívá při 120 °C 24 hod. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether a organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol v poměru 4/1. Po zakoncentrování odpovídajících frakcí eluátu se získá v názvu uvedená sloučenina jako ztuhlý olej.

Empirický vzorec: C23H25N5O2; Mh 403,48

Elementární analýza x 0,7 H2O: vypočteno C 66,39 H 6,40 N 16,83 nalezeno C 66,34 H 6,46 N 16,45

2. (+/-’)-cis-9-ethoxv-8-methoxv-6-í4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)fenvn1,2,3,4,4a, 1 Qb-hexahydrofenanthridin

3,55 g (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]-(2ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzamidu (sloučenina A2) se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a 1,0 ml oxidochloridu fosforečného a roztok se míchá při 80 °C přes noc. Reakční směs se ponechá reagovat s 60 ml ethylacetátu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se extrahuje mícháním se směsí ethylacetát/petrolether v poměru 1/1, extrakt se odfiltruje odsátím a suší. Získá se 2,06 g v názvu uvedné sloučeniny s teplotou tání 167 - 170 °C.

Empirický vzorec: C25H29N5O2; Mh 431,54 Elementární analýza: vypočteno C 69,58 H 6,77 N 16,23 nalezeno C 69,50 H 6,92 N 16,38

Jestliže se vyjde z výchozích sloučenin popsaných dále, postupem podle příkladu 2 se získají následující sloučeniny:

3. (+/-)-cis-9-ethoxv-8-methoxv-6-í4-(2-p-methoxybenzvl-2H-tetrazol-510 vl)fenvH-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridin

Teplota tání: ztuhlý olej

Empirický vzorec: C31H33N5O3; Mh 523,62

Elementární analýza x 0,3 H2O: vypočt. C 70,38 H 6,40 N 13,24 nal. C 70,67 H 6,57 N 12,97

4. (-)-cis-8,9-dimethoxv-6-[4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-vl)fenvn1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridin

Teplota tání: ztuhlý olej

Empirický vzorec: C24H27N5O2; Mh 417,52

Elementární analýza x 0,12 H2O vypočt. C 68,62 H 6,55 N 16,67 nal. C 68,63 H 6,81 N 16,59

Specifická otáčivost: [α]²% = -75,2° (c=2, ethanoi) • ·

- 19 Výchozí sloučeniny

A1. (+/-)-cis-9-ethoxv-8-methoxv-6-f4-kyanofenvH-1,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin

5,1 g (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-cyklohexyl]-45 kyanobenzamidu (sloučenina A5) se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a 3 ml oxidochloridu fosforečného a roztok se míchá při 50 °C 8 hod. Reakční směs se přidá k 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší ío síranem sodným a koncentruje. 4,3 g v názvu uvedené sloučeniny se získá jako ztuhlý olej.

A2, (+/-)-cis-N-f2-(3-ethoxv-4-methoxvfenvl)-cvklohexyn-4-(2-ethyl-2Htetrazol-5-yl)benzamid

5,0 g (+/-)-cis-2-ethoxy-1-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu (sloučenina B1) se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a

5.3 ml triethylaminu. Po kapkách se přidá při pokojové teplotě roztok

7.4 g 4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)benzoylchloridu v 60 ml methylenchloridu a směs se extrahuje po míchání přes noc vždy

100 ml vody, 2N kyseliny chlorovodíkové, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu použitím směsi toluen/dioxan v poměru 10/1. Po zakoncentrování frakcí produktu se získá 3,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 157 - 159 °C.

S použitím dále popsaných výchozích sloučenin se postupem podle příkladu A2 získají dále popsané sloučeniny.

- 20 A3. (+/-)-cis-N-f2-(3-ethoxv-4-methoxvfenvl)-cyklohexvn-4-(2-pmethoxvbenzyl-2H-tetrazol-5-vl)benzamid

Teplota tání: 176 - 179 °C

A4. (-’)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxvfenvl)cyklohexvn-4-(2-ethvl-2H-tetrazol5-yl)benzamid

Teplota tání: ztuhlý olej

Optická otáčivost: [α]²% = -195,5° (c = 0,2, ethanol) ίο A5. (+/-)-cis-N-F2-(3-ethoxv-4-methoxvfenyl)cvklohexyn-4-kvanobenzamid

Teplota tání: ztuhlý olej

B1. (+/-)-cis-2-ethoxy-1-methoxy-4-(2-aminocyklohexvl)benzen

40,0 g (+/-)-cis-2-ethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu (sloučenina C1) se rozpustí v 1000 ml ethanolu a 500 ml tetrahydrofuranu, přidá se 10 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 10 MPa 4 dny v autoklávu. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 35,9 g v názvu uvedené sloučeniny

2o jako ztuhlého oleje.

B2. (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocvklohexvl)benzen

8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno ve 400 ml methanolu a bylo přidáno 7 ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu po částech při pokojové teplotě v průběhu 8 hod. Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát zakoncentrován a zbytek chromatografován na silikagelu s použitím směsi • * · · • · ···· · · · · • · ·· ······· · · · ·· ··· ···« • · · · »· · ·· ··

- 21 toluen/ethylacetát/triethylamin = 4/2/0,5. V názvu uvedená sloučenina se získá jako olej.

B3. (-)-cis-1,2-dimethoxv-4-(2-aminocyklohexvl)benzen

12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g kyseliny (-)-mandlové se rozpustí ve 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pevná látka se odfiltruje odsáváním, suší, smísí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ío ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 80 - 81,5 °C.

Specifická otáčivost [α]²% = -58,5° (c = 1, ethanol)

C1. (+/-)-cis-2-ethoxv-1-methoxy-4-(2-nitrocvklohex-4-envl)benzen

89,25 g (+/-)-trans-2-ethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4enyl)benzenu (sloučenina D1) a 37 g hydroxidu draselného se rozpustí v 500 ml absolutního ethanolu. Potom se po kapkách se přidává roztok

23.5 ml koncentrované kyseliny sírové ve 120 ml absolutního ethanolu 20 takovým způsobem, že vnitřní teplota nepřekročí -2 °C. Po míchání hod se směs přidá do 4 I ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší. Teplota tání 66 - 67 °C.

C2. (+/-)-cis-1,2-dimethoxv-4-(2-nitrocyklohex-4-envl)benzen

10,0 g (+/-)-trans-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Po kapkách se přidává roztok

17.5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu, takovým způsobem, že vnitřní teplota nepřekročí 4 °C. Po míchání 1 hod se

- 22 směs přidá k 1 I ledové vody, sraženina se odfiltruje odsátím, promyje vodou a suší, a surový produkt je rekrystalizován z ethanolu. Získá se

8,6 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 82,5 - 84 °C.

C3. (+/-)-cis-1,2-dimethoxv-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen

8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu se rozpustí ve 450 ml methanolu, přidá se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje po přidání 500 mg 10 % Pd/C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje. Teplota tání 84 ío 86,5 °C.

D1. (+/-)-trans-2-ethoxv-1-methoxv-4-(2-nitrocvklohex-4-enyl)benzen

110 g 3-ethoxy-2-methoxy-o-nitrostyrenu (sloučenina E1) a 360 mg hydrochinonu je suspendováno ve 360 ml absolutního toluenu a smíchá se při -70 °C se 180 ml kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 až 180 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Produkt se extrahuje za míchání ethanolem, zfiltruje odsátím a suší. Teplota tání 130 - 131 °C.

D2. (+/-)-trans-1,2-dimethoxv-4-(2-nitrocyklohex-4-envl)benzen

50,0 g 3,4-dimethoxy-(a-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu se suspenduje ve 200 ml absolutního toluenu a přidá se při -70 °C 55,0 g (1,02 mmol) kapalného 1,3-butadienu. Směs se míchá při 160 °C 6 dnů v autoklávu a potom se ochladí. Určité množství rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a získaná sraženina se odfiltruje odsáváním a rekrystalizuje v ethanolu. Teplota tání 113,5 - 115,5 °C.

• · ·

- 23 E1. 3-ethoxv-2-methoxv-cú-nitrostyren

236 g 3-ethoxy-2-methoxybenzaldehydu, 101 g octanu amonného a 320 ml nitromethanu se zahřívá na 100 °C 4 hod v 655 ml ledové kyseliny octové. Roztok se přidá k 5 I ledové vody a sraženina se odfiltruje odsáváním, promyje vodou a suší. Teplota tání: 132 133 °C.

E2. 3,4-dimethoxy-ro-nitrostyren

207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu se zahřívá k varu 3 až 4 hod v 1,0 I ledové kyseliny octové. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje odsátím, opláchne ledovou kyselinou octovou a petroletherem a suší. Teplota tání: 140 - 141 °C. Výtěžek: 179,0 g.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, a jsou tedy průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) zvláště typu 4 jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčebné prostředky (pro léčení obstrukcí dýchacích cest svým dilatačním působením, ale také působením na zvýšení dechové frekvence nebo prohloubení dýchání) a pro odstranění erektilní dysfunkce dilatačním působením na cévy, ale na druhé straně zvláště pro léčení poruch, zvláště zánětlivé povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, střev, očí nebo CNS a onemocnění kloubů podmíněných mediátory jako je histamin, PAF (faktor aktivující destičky), deriváty kyseliny arachidonové jako leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, betaa gama-interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF) nebo volné kyslíkové radikály a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle • · • · ·· ··· · ♦ * ···· ·· · ·· ··

- 24 vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysoká biologická dostupnost), velkou terapeutickou šíří a nepřítomností významných vedlejších účinků.

Pro své inhibiční účinky na PDE mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity v humánním a veterinárním lékařství jako terapeutické látky, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako je psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrhoidní ekzém, Lichen simplex, úpal, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulární a rozšířené pyodermie, endogenní a exogenní akné, acne rosacea a jiná proliferativní, zánětlivá a alergická onemocnění kůže; onemocnění způsobená nadměrným uvolňováním TNF a leukotrienů, například onemocnění artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a jiné artritické stavy), poruchy imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), různé typy šoku (septický šok, endotoxinový šok, sepse způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a také generalizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických a/nebo chronických, imunologických chybných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (nosohltan, nos) a přilehlých oblastech (vedlejší dutiny nosní, oči) jako je alergická rýma/sinusitida, chronická rýma/sinusitida, alergické záněty spojivek a také nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která lze léčit inhibitory PDE jako je srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která lze léčit na základě relaxačního působení inhibitorů PDE na tkáně, jako je například erektilní dysfunkce nebo ledvinová kolika a močovodová kolika v souvislosti s ledvinovými * · • · • · · · ♦ • · · β · · · • · · · · · · • · ___{_} ·· · ··

- 25 kameny; a také onemocnění centrální nervové soustavy jako jsou deprese nebo arteriosklerotická demence.

Vynález se dále týká způsobu léčení savců včetně lidí, trpících některým z výše uvedených onemocnění. Tento způsob se vyznačuje tím, že se savci s onemocněním podá terapeuticky účinné a farmakologicky účinné a tolerované množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci onemocnění, zvláště výše uvedených onemocnění.

Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, které se používají pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí známými způsoby, které jsou pro odborníky v oboru běžné. Jako farmaceutické prostředky se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) buď používají jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah aktivní sloučeniny je s výhodou mezi 0,1 a 95 %.

Odborníkům v oboru jsou vhodné pomocné látky pro požadované farmaceutické formulace zřejmé na základě jeho odborných znalostí. Navíc k rozpouštědlům, látkám vytvářejícím gel, masťovým základům a jiným pomocným látkám mohou být použity například antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, ochranné látky, solubilizační prostředky nebo látky usnadňující pronikání do tkání.

• · · · • *

- 26 - .........

Pro léčení poruch respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalačně. K tomuto účelu se podávají buď přímo ve formě prášku (s výhodou v mikronizované formě) nebo rozprašováním roztoků nebo suspenzí s jejich obsahem. Co se týče prostředků a forem podávání, lze odkázat například na podrobnosti uvedené v evropském patentu 163 965.

Pro léčení dermatóz jsou sloučeniny podle vynálezu podávány zvláště ve formě takových léků, které jsou vhodné pro místní podávání. Pro výrobu farmaceutických prostředků se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) s výhodou míchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají za vzniku vhodných farmaceutických prostředků. Vhodnými farmaceutickými prostředky jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí známými způsoby. Dávkování aktivních látek se provádí v běžné oblasti dávek pro inhibitory PDE. Formy pro místní použití (například masti) pro léčení dermatóz tedy obsahují účinné sloučeniny v koncentraci například 0,2 až 99 %. Dávka pro podávání inhalací je běžně mezi 0,1 a 3 mg za den. Běžná dávka v případě systémové terapie (p.o. nebo

i.v.) je mezi 0,03 a 3 mg/kg na den.

Biologické testy

Při výzkumu inhibice PDE 4 v buněčné rovině se zvláštní důležitost připisuje aktivaci zánětlivých buněk. Příkladem je produkce superoxidu neutrofilními granulocyty indukovaná FMLP (N-formylmethionyl-leucyl-fenylalanin), která může být měřena chemiluminiscencí zesílenou luminolem (McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism, „Immunology Series“ 57: 47 - 76, 1992, ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong).

• · • · · · · · · · · · • · ···· ·*·· • · ·· ······* · · · • · ··« · · · ·

- *·· * ·· · ·· ··

Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů vyvolávající záněty na zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytech, t-lymfocytech, monocytech a makrofázích jsou látky s inhibičním účinkem PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zvláště vyjádřen v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cyklického AMP a tak k inhibici aktivace buňky. Inhibice PDE 4 látkami podle vynálezu je tedy centrálním ukazatelem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could isoenzymeseiective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol.

43: 2041 - 2051, 1992; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46: 512 523, 1991; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682 690, 1991; Tenor H. a Schudt C., Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods, „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21 - 40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996; Hatzelmann A. a další, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4-I n h ibitors, „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147 - 160, „The Handbook of

Immunopharmacology“, Academie Press, 1996.

1. Inhibice aktivity PDE 4

Metody

Test aktivity byl prováděn metodou podle: Bauer a Schwabe, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol, 1980, 311, 193 - 198). V této • · · · • · souvislosti se v prvním kroku provede reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý 5’-nukleotid za získání nenabitého nukleosidu působením 5’-nukleotidázy hadího jedu Crotalus atrox. V třetím kroku se nukleosid oddělí od zbylého nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minizkumavek, do kterých se potom přidá pro počítání 2 ml scintilátoru.

Inhibiční hodnoty stanovené pro sloučeniny podle vynálezu (inhibiční koncentrace jako -log IC50 (mol/l) jsou zřejmé z tabulky A níže, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům z příkladů.

Tabulka A

Inhibice aktivity PDE 4

Sloučenina	-log IC₅₀
2	8,78

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I kde

R1 je skupina hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina 1-4C-alkoxy,

R2 je skupina hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo úplně nebo převážně atomy fluoru substituovaná skupina 1-4C-alkoxy, nebo ve které

R1 a R2 spolu znamenají skupinu 1-2C-alkylendioxy,

R3 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R31 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo ve které

R3 a R31 spolu znamenají skupinu 1-4C-alkylen,

R4 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, nebo ve které

R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde R7 je radikál tetrazol-5-yl, substituovaný radikálem R8, kde R8 je atom vodíku, 1-7C-aikyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo Ar-1-4C-alkyl, kde

- 30 • · · ·

Ar je fenylový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a

R9 a R10 znamenají nezávisle halogen, nitro, kyano, 1-4Calkyl, trifluormethyl nebo 1-4C-alkoxy, nebo soli této sloučeniny.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, ve které

R1 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R2 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo skupina 1-2C-alkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku, nebo ve které

R3 a R31 znamenají spolu 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, nebo ve které

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde R7 je radikál tetrazol-5-yl substituovaný radikálem R8, kde R8 je atom vodíku, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo Ar-1-4C-alkyl, kde

Ar je fenylový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9 a/nebo R10, a R9 a R10 znamenají nezávisle 1 -4C-alkyl nebo 1-4C-alkoxy, nebo soli této sloučeniny.

• · · · • ·
3. Sloučenina vzorce I, podle nároku 1, ve které

R1 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo skupina 1-2Calkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R2 je 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo skupina 1-2Calkoxy, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku, nebo ve které

R3 a R31 spolu znamenají 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 je atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, nebo ve které

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde R7 je radikál tetrazol-5-yl substituovaný radikálem R8, kde R8 je atom vodíku, 1-4C-alkyl, 5-7C-cykloalkyl, 3-7Ccykloalkylmethyl nebo Ar-1 -2C-alkyl, kde

Ar je fenylový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R9, a R9 je 1-2C-alkyi nebo 1-2C-alkoxy, nebo soli této sloučeniny.
4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, ve které R1 je 1-4C-alkoxy,

R2 je 1-4C-alkoxy,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku,

R4 je atom vodíku,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku, » · • *

- 32 -33• · » · · · · · • ······· ♦ t ·

R6 je fenylový radikál substituovaný R7, kde

R7 je radikál tetrazol-5-yl substituovaný skupinou R8, kde R8 je atom vodíku, 1 -4C-alkyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo soli této sloučeniny.
5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, ve které R1 je methoxy nebo ethoxy,

R2 je methoxy nebo ethoxy,

R3 je atom vodíku,

R31 je atom vodíku,

R4 je atom vodíku,

R5 je atom vodíku,

R51 je atom vodíku,

R6 je fenylový radikál substituovaný skupinou R7, kde R7 je radikál 2H-tetrazol-5-yl substituovaný skupinou R8, kde R8 je atom vodíku, ethyl nebo 4-methoxybenzyl, a soli této sloučeniny.
6. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení onemocnění.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
8. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest.