MXPA06010044A

MXPA06010044A - Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con difluoroetoxi novedosas y su uso como inhibidores pde4

Info

Publication number: MXPA06010044A
Application number: MXPA/A/2006/010044A
Authority: MX
Inventors: Marx Degenhard; Schmidt Beate; Hatzelmann Armin; Kley Hanspeter; Flockerzi Dieter; Zitt Christof; Barsig Johannes; Kautz Ulrich
Original assignee: Altana Pharma Ag; Kautz Ulrich
Priority date: 2004-03-10
Filing date: 2006-09-04
Publication date: 2007-04-10

Abstract

Compuestos de una cierta fórmula (I) (ver fórmula (I)):en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en la descripción, son inhibidores de PDE4 efectivos, novedosos.

Description

HIDROXI-6-FENILFENANTRID1NAS SUSTITUIDAS CON DIFLUOROETOXI NOVEDOSAS Y SU USO COMO INHIBIDORES PDE4 Cam po de la Invención La ¡nvención se refiere a derivados de hidroxi-6-fenllfenantridina sustituidos con difluoroetoxi novedosos, los cuales se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención Las solicitudes de Patente I nternacional WO99/571 1 8 y WO02/05616 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores PDE4.

En la solicitud de Patente I nternacional WO99/051 12 se describen 6-alquilfenantridinas sustituidas como terapéuticos bronquiales. En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina los cuales son útiles en el tratamiento del asma. En la solicitud de Patente I nternacional WO9735854 se describen fenantridinas sustituidas en la posición 6 como terapéuticos bronquiales. Las solicitudes de Patente Internacional WO2004/01 9944 y WO2004/01 9945 describen 6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como inhibidores PDE4.

Descripción de la Invención Se ha encontrado ahora que las 2- o 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con difluoroetoxi descritas en mayor detalle más adelante difieren de los compuestos previamente conocidos por alteraciones estructurales imprevistas y sofisticadas y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. La ¡nvención se refiere de esta forma a compuestos de fórmula I , en donde ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente ¡nvención, R1 es hidroxilo, alcoxi de C1 -4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es hidroxilo, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-4, R31 es hidrógeno o alquilo de C1-4, ya sea, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo con la presente invención, R4 es -O-R41, en el cual R41 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alquilcarbonilo de C1-7, o alquilo de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo de C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo con la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R5 es -O-R51, en el cual R51 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alqu¡Io de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alquilcarbonilo de C1-7, o alquilo de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1-4, amino, mono- o di-alquilamino de C1-4, fenilo, fenil-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-carbonilamlno, fenoxi, alquilcarbonilo de C1-4, o C(O)OR61 , en donde R61 es hidrógeno, alquilo de C1 -7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquilmetilo de C3-7, R7 es hidrógeno, alquilo de C1 -4, hidroxilo, halógeno, alcoxi de C1 -4, alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7 o C(O)OR61 , y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Alquilo de C1 -4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo y de preferencia los radicales etilo y metilo. Alquilo de C1 -7 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo. Alcoxi de C1 -4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter- butoxi, propoxi, isopropoxi y de preferencia los radicales etoxi y metoxi. Cicloalcoxi de C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales son preferidos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquilmetoxi de C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales son preferidos ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi. Como alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1 ,2,2-trifluoroetoxi, en particular los radicales 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y de preferencia pueden mencionarse los radicales difluorometoxi. "Predominantemente" en esta conexión o unión significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alcoxi de C1 -4 son reemplazados por átomos de flúor. Como alquilo de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, en particular los radicales 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetiIo, trifluorometilo y particularmente pueden mencionarse los radicales difluorometilo. "Predominantemente" en esta conexión o unión significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo de C1 -4 son reemplazados por átomos de flúor.

Alquilendioxi de C1 -2 representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi [-O-CH2-O-] y etilendioxi [-O-CH2-CH2-O-]. Alcoxi de C 1 -4-alquilo de C 1 -4 representa uno de los radicales alquilo de C 1 -4 mencionados anteriormente, el cual es sustituido por uno de los radicales alcoxi de C 1 -4 mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxi-metilo, metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente los radicales 2-metoxietilo y 2-¡sopropoxietilo. Alquilcarbonilo de C 1 -4 representa un radical el cual, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo de C1 -4 mencionados anteriormente. Un ejemplo que puede mencionarse es el radical acetilo. Alquilcarbonilo de C1 -7 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo de C 1 -7 mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales acetilo, propionilo, butanoilo y hexanoilo. Hidroxi-alquilo de C2-4 representa radicales alquilo de C2-4, que son sustituidos por un grupo hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropiIo. Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o dialquilamino de C 1 -4 contienen uno o dos de los radicales alquilo de C 1 -4 mencionados anteriormente. Se prefiere di-alquilamino de C1 -4 y aquí, en particular, dimetil-, dietil- o diisopropilamino. Halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor.

Cicloalquilo de C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Cicloalquilmetilo de C3-7 representa un radical metilo que es sustituido por uno de los radicales cicloalquilo de C3-7 mencionados anteriormente. De preferencia, pueden mencionarse los radicales cicloalquilmetilo de C3-5, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo. Fenil-alquilo de C 1 -4 representa uno de los radicales alquilo de C 1 -4 sustituidos con fenilo, mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales fenetilo y bencilo. Alquilcarboniloxi de C 1 -4 representa un grupo carboniloxi al cual está unido uno de los radicales alquilo de C1 -4 mencionados anteriormente. U n ejemplo que puede mencionarse es el radical acetoxi [CH3C(O)-O-]. Alquilcarbonilamino de C1 -4 representa un radical amino que está sustituido por uno de los radicales alquilcarbonilo de C1 -4 mencionados anteriormente. U n ejemplo que puede mencionarse es el radical acetamido [CH3C(O)-NH-]. Radicales fenilo ejemplares sustituidos por R6 y R7 que pueden mencionarse son los radicales 4-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetoxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cIorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofeniIo, 3-bromofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-dicIorofenilo, 2-cIoro-4-nitrofenilo, 4-dietilamino-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-metox¡- fenilo, 2-cloro-5-nitrofeniIo, 4-cloro-3-nitrofen¡Io, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dicIorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-cianofeniIo, 3-cianofeniIo, 4-cianofenilo, 4-di-etilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-fIuorofenilo, 4-fluorofeniIo, 3-fluorofeniIo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difIuorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-fIuoro-5-nitrofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3,4-dicloro-feniIo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2-metoxifeniIo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3-dimetil-aminofeniIo, 2-dimetilamino-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metiIfenilo, 4-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfen¡Io, 4-metil-3-nitrofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetiIfenilo, 2,3-dimetiIfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifIuorometiIfenilo, 3-trifIuorometilfenilo, 4-bencilfenilo, 4-bifeniIo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifeniIo, 2-trifluorometoxifeniIo, 3-ciclopentiIoxifenilo, 4-cicIopentiloxifenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 3-ciclohexiIoxifenilo, 3-cicIopropiImetoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxifenilo, 3-ciclopropiImetoxi-4-metoxifeniIo, 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-etoxifenilo, 4-ciclopropil-metoxi-3-metoxifenilo, 3-cicIopropilmetoxi-5-metoxifenilo, bis-3,4-ciclopropil-metoxifenilo, bis-3,5-cicl o propil metoxifenilo, 3,4-d iciclopentiloxif en ilo, 3-cicIopentiIoxi-4-metoxif enilo, 4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilo, 3-cicl o propil metoxi-4-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-5-metoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-ciclopent¡Ioxifenilo, 3-ciclobutiloxi-4-metoxifeniIo, 3-ciclopropilmetoxi-4-acetilaminofenilo, 4-carboxifenilo, 4- metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbon Ufen ilo, 4-isopropoxicarbonilfenilo, 3-carboxifeniIo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 3- isopropoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil-3-metiIfenilo, 3-cloro-4- metoxicarbonilfenilo, 3-bromo-4-metoxicarbonilfenilo, 3-fluoro-4-metoxicarbonilfenilo, 3-hidroxi-4-metoxicarboniIfenilo, 2-cIoro-4-metoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-metoxicarboniI-fenilo, 2-fIuoro-4-metoxicarbonilfenilo, 2-metoxi-4-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonil-2-metilcarbonilfenilo, 4-fluoro-3-metoxicarbonilfeniIo, 4-etoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 4-isopropoxi-3-metoxicarbon¡Ifenilo, 3-metoxicarbonil-4-met¡I-fenilo, 5-ter-butil-3-metoxicarboniIfenilo, 3-metoxicarbonil-5-metilfeniIo, 3-bromo-5-metoxi-carbonilf enilo, 3-cloro-5-metoxicarbon ilf enilo, 3-metoxi-5-metoxicarboniIfenilo, 3-acetoxi-4-metox¡carboniIfenilo, 4-metoxicarbonil-2-nitrofeniIo, 4-metoxicarbonil-2-fenil-fenilo, 2-ciano-4-metoxicarboniIfeniIo, 4-acetoxi-3-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonil-4-nitrofenilo, 3-metoxicarbonil-5-feniIfenilo, 5-ciano-3-metoxicarbonilfenilo, 5-m etoxi carbón i l-3-nitrof enilo, 4-metoxi-3-propoxi-fenilo, 4-butoxifenilo, 4-difluorometoxifeniIo, 3-difluoro-metoxi-fenilo, 3,4-bis-difluorometoxifenilo, 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo, 3-fIuoro-4-metoxifenilo o 4-fenoxifenilo. Como es conocido para la persona experta en la técnica, compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden formar N-óxidos. Particularmente, nitrógeno de imina, especialmente nitrógeno de imina heterocíclico o heteroaromático, o átomos de nitrógeno (=N-) tipo piridina, pueden ser N-oxidados para formar los N-óxidos que comprenden el grupo = N+(O")-. De esta forma, los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden el átomo de nitrógeno de imina en la posición 5 de la estructura fenilfenantridina y, opcionalmente (dependiendo del significado de los sustituyentes), uno o más átomos de nitrógeno adicionales adecuados que existen en el estado de N-óxido (=N+(O")-) pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados para formar N-óxidos estables) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos. El término N-óxido(s) como se utiliza en esta invención abarca por lo tanto todas las formas posibles de N-óxido, y en particular todas las formas de N-óxido estables, tales como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos en cualquier proporción de mezclado. Sales posibles para compuestos de la fórmula I -dependiendo de la substitución- son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos y bases habitualmente utilizadas en la farmacia. Aquellas adecuadas son, por un lado, sales de adición insolubles en agua, y, particularmente, solubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicíclico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embórico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible de emplear los ácidos en preparación salina - dependiendo de si un ácido mono- o polibásico es relacionado y dependiendo de que sal es deseada - en una proporción cuantitativa equimolar o una diferente de la misma. Por otro lado, también son adecuadas las sales con bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, en donde aquí también se emplean las bases en la preparación salina en una proporción cuantitativa equimolar o una diferente de la misma. Sales farmacológicamente intolerables que pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos de proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en una escala industrial se convierten en las sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos para la persona experta en la técnica. Es conocido para la persona experta en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, cuando están aislados, por ejemplo, en forma cristalina, puede contener varias cantidades de solventes. La invención por lo tanto también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I , y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I. Los sustituyentes R6 y R7 de compuestos de fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para, con respecto a la posición enlazante en la cual se enlaza el anillo 6-fenilo al sistema de anillo de fenantridina, por lo cual se da preferencia a la unión en la posición meta o en la posición para. En otra modalidad, R7 es hidrógeno, y R6 está unido a la posición meta o para. Compuestos de fórmula I para ser más notables a ser mencionados son aquellos en los cuales: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención, R1 es alcoxi de C1 -2, cicloalcoxi de C3-5, cicloalquilmetoxi de C3- 5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -2 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es alcoxi de C1 -2, cicloalcoxi de C3-5, cicloalquilmetoxi de C3- 5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -2 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, ya sea, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo con la presente invención, R4 es -O-R41 , en el cual R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C 1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo con la presente invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en el cual R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C1 -4, R6 es alquilo de C1 -4, trifluorometilo, alcoxi de C 1 -4, alcoxi de C 1 - 4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1 -4, mono- o di-alquilamino de C1 -4, alquilcarbonilamino de C 1 -4, fenoxi o C(O)OR61 , en donde R61 es hidrógeno o alquilo de C 1 -4, R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C 1 -4, alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, o cicloalquilmetoxi de C3-7, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Compuestos de fórmula I en particular notables a ser mencionados son aquellos en los cuales: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención , R1 es alcoxi de C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1-2 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difIuoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es alcoxi de C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1-2 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el cual R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C1-4, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1- 4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1-4, mono- o di-alquilamino de C1-4, alquilcarbonilamino de C1-4, fenoxi o C(O)OR61, en donde R61 es hidrógeno o alquilo de C1-4, R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, o cicloalquilmetoxi de C3-7, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Compuestos de fórmula I, en particular más notables a ser mencionados son aquellos en los cuales: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención , R1 es alcoxi de C1 -2, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi , y R2 es alcoxi de C1 -2, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en el cual R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es halógeno, en detalle flúor, R7 es halógeno, alcoxi de C1 -4, alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalquilmetoxi de C3-7, o, particularmente, hidrógeno, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Todavía compuestos de fórmula I en particular más notables a ser mencionados son aquellos en los cuales R1 es alcoxi de C 1 -2, R2 es 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es ciano, o halógeno tal como, por ejemplo, flúor, R7 es hidrógeno, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Un interés especial en los compuestos de acuerdo con esta invención se refiere a aquellos compuestos que están incluidos por uno o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades: Una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I , en donde R1 es alcoxi de C 1 -2 y R2 es 2,2-difluoroetoxi. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es alcoxi de C 1 -2 y R2 es 2,2-difIuoroetoxi , y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula l en donde R7 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I , en donde R5 o, particularmente, R4 es el radical (alquilcarbonilo de C 1 -4)-O- tal como, por ejemplo, acetoxi , o hidroxilo, y todos los otros sustituyentes son como se definen en cualquier compuesto que es para ser mencionado anteriormente. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I en donde R5 o, particularmente, R4 es hidroxilo. Una modalidad preferida de acuerdo con la presente ¡nvención es el aspecto 1 . Una modalidad preferida adicional de acuerdo con la presente invención es la modalidad a. Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de acuerdo con la modalidad a, en donde R5 y R41 son ambos hidrógeno, y en donde R1 es aicoxi de C1 -2 y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son hidrógeno. Una modalidad preferida todavía adicional de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de acuerdo con la modalidad a, en donde R5 y R41 son ambos hidrógeno, y en donde R1 es metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son hidrógeno. Compuestos adecuados de acuerdo con la presente invención más notables a ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmula I , en donde R5 o, particularmente, R4 es hidroxilo. Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales al menos en las posiciones 4a y 1 0b y dependiendo de los significados de centros quirales adicionales R3, R31 , R4 y R5 en las posiciones 1 , 2, 3 y 4.

N umeración La ¡nvención incluye todos estereoisómeros concebibles en forma pura, así como también en cualquier proporción de mezclado. Se da preferencia a compuestos de fórmula I en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 1 0b están en la posición cis con relación entre sí. Los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier proporción de mezclado e incluyendo los racematos son más preferidos en este contexto. Particularmente preferidos en este contexto son aquellos compuestos de fórmula 1 , donde tienen con respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula (I*): Si, por ejemplo, en los compuestos de fórmula I* R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno y R4 tiene el significado -OR41 , entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 4a y R en la posición 10b. Otros compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad a son aquellos que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en las fórmulas la** y la*** y la****: Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula la** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en I a posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula la*** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula la**** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b. En compuestos preferidos más particulares de la fórmula I de acuerdo con la modalidad a son aquellos que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula |a*****: Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula la***** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 2, R en la posición 4a y S en la posición 10b. Compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad b son aquellos que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en las fórmulas 1 b** y Ib*** y Ib****: Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula Ib** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula ib*** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula ib**** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es R en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Compuestos más preferidos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad b son aquellos que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula Si, por ejemplo en los compuestos de la fórmula ib***** R3, R31 y R5 tienen el significado hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Dentro del significado de las modalidades a y b de acuerdo con esta invención, compuestos de fórmula la***** son en particular para ser enfatizados. Los enantiómeros pueden separarse de una manera conocida per se (por ejemplo mediante la preparación y separación de compuestos diastereoisoméricos apropiados). De esta forma, por ejemplo, puede llevarse a cabo una separación de enantiómeros en la etapa de los compuestos de partida que tienen un grupo amino libre tal como compuestos de partida de las fórmulas IVa o VI Ib como se define más adelante.

Puede llevarse a cabo la separación de los enantiómeros, por ejemplo, por medio de la formación de sal de los compuestos racémicos de las fórmulas IVa o VI Ib con ácidos ópticamente activos, de preferencia ácidos carboxílicos, resolución subsecuente de las sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal. Ejemplos de ácidos carboxílicos ópticamente activos que pueden mencionarse en esta conexión son las formas enantioméricas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzo¡Itartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido málico, ácido canforsulfónico, ácido 3-bromocanforsulfónico, ácido a-metoxifenilacético, ácido a-metoxi-a-trifluorometilfenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, compuestos de partida enantioméricamente puros pueden prepararse vía las síntesis asimétricas. Los compuestos de partida enantioméricamente puros así como también compuestos enantioméricamente puros de la fórmula I también pueden obtenerse por separación cromatográfica en columnas de separación quiral; por derivatización con reactivos auxiliares quirales, separación subsecuente de diastereómero y eliminación del grupo auxiliar quiral; o por cristalización (fraccional) de un solvente adecuado. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción más adelante y de acuerdo con las siguientes etapas de reacción especificadas, o, particularmente, de una manera como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, o análogamente o de manera similar a los mismos, de acuerdo con los procedimientos de preparación o estrategias de síntesis conocidas para la persona experta en la técnica. Compuestos de fórmula I, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente, de acuerdo con la modalidad a o b (es decir, compuestos de las fórmulas la o Ib, respectivamente) pueden obtenerse como se describe como sigue. Compuestos de fórmula la de acuerdo con la modalidad a pueden prepararse como se describe y muestra en el esquema de reacción 1 más adelante.

En la primera etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema 1 , compuestos de la fórmula Va, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad a por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula Via por introducción del grupo R41 , que es distinto de hidrógeno. La reacción de introducción se lleva a cabo de una manera habitual per se para una reacción de eterificación o esterificación, o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Esquema de reacción 1 : En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 1 , el grupo nitro de compuestos de la fórmula Va, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, se reduce al grupo amino de los compuestos correspondientes de la fórmula IVa. Se llevó a cabo la reducción de una manera conocida para la persona experta en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. En mayor detalle, la reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en presencia de níquel Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio sobre carbón activo, en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a temperatura ambiente y bajo presión normal o elevada. Opcionalmente, puede agregarse al solvente una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Sin embargo, de preferencia, la reducción se llevó a cabo utilizando una mezcla que produce hidrógeno, por ejemplo, metales como zinc, par de zinc-cobre o hierro con ácidos orgánicos como ácido acético o ácidos minerales como ácido clorhídrico. De más preferencia, la reducción se llevó a cabo utilizando un par de zinc-cobre en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. Un par de zinc-cobre es accesible de una manera conocida para la persona de habilidad ordinaria en la técnica. Compuestos de la fórmula IVa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno y que son sensibles contra la hidrogenación catalítica, pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula Va por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida para la persona experta en la técnica, por ejemplo, por reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio o, de preferencia, níquel Raney, en un alcohol ¡nferior como solvente utilizando, por ejemplo, formiato de amonio o, de preferencia, hidrato de hidracina como donador de hidrógeno. Compuestos de la fórmula Ha, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5, R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IVa mediante la reacción con compuestos correspondientes de la fórmula lll, en donde X representa un grupo saliente adecuado, de preferencia un átomo de cloro. Alternativamente, también pueden prepararse compuestos de la fórmula l ia a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IVa y compuestos correspondientes de la fórmula lll , en donde X es hidroxilo, mediante la reacción con reactivos enlazantes de amida conocidos para la persona experta en la técnica. Reactivos enlazantes de amida ejemplares conocidos para la persona experta en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodümidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o, de preferencia, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l -il)- N,N,N', N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 - il)-N,N,N', N'-tetrametiluronio] y N, N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esta invención reactivos enlazantes de amida preferidos son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, de preferencia clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Compuestos de la fórmula l l l son ya sea conocidos o pueden prepararse de una manera conocida. Compuestos de la fórmula la, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, pueden obtenerse por ciclocondensación de los compuestos correspondientes de la fórmula l ia. La reacción de ciclocondensación se llevó a cabo de una manera conocida per se para la persona experta en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, de acuerdo con Bischler-Napieralski (por ejemplo, como se describe en J. Chem. Soc , 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro solvente inerte tal como acetato de isopropilo o acetonitrilo, o sin otro solvente utilizando un exceso de agente de condensación, a temperatura reducida, o a temperatura ambiente, o a temperatura elevada o a la temperatura de ebullición del solvente o agente de condensación utilizado. Si es necesario, puede llevarse a cabo la reacción de ciclocondensación en presencia de uno o más ácidos de Lewis adecuados tales como, por ejemplo, halogenuros de metal adecuados (por ejemplo cloruros) o sulfonatos (por ejemplo triflatos), incluyendo sales de metal terreo raras, tales como, por ejemplo, tricloruro de aluminio anhidro, tribromuro de aluminio, cloruro de zinc, etereato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio o, en particular, tetracloruro de estaño, y similares. El esquema de reacción 2 a continuación muestra la síntesis de compuestos de la fórmula Via, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula Vl la vía la reacción de reducción del grupo carbonilo. Agentes de reducción adecuados para la reacción de reducción mencionada anteriormente pueden incluir, por ejemplo, compuestos de hidruro de metal tales como, por ejemplo, hidruro de diisopropil-aluminio, borano, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, tri-sec-butilborohidruro de potasio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, tri-sec-butilborohidruro de litio, ß-isopinocanfeil-9-borabicicIo[3.3.1 ]nonano y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes de reducción son cianoborohidruro de sodio, ß-isopinocanfeil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio. Los ejemplos más preferidos de los agentes de reducción mencionados anteriormente son ß-isopinocanfeil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio, ambos de los cuales permiten preparar compuestos de la fórmula Via estereoselectivamente. "Estereoselectivamente" en esta conexión significa que son obtenidos preferencialmente aquellos compuestos de la fórmula Via, en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 3 están ubicados en el lado opuesto del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esquema de reacción 2: R3-CH=C(OSl(CHg)3)-C(R5)=CH-R31 (Villa) Los compuestos de la fórmula Vl la, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados en la modalidad a, son ya sea conocidos o pueden obtenerse por la reacción de los compuestos de la fórmula IXa, en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con compuestos de la fórmula Villa, en donde R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad a. La reacción de cicloadición se llevó a cabo de una manera conocida para la persona experta en la técnica de acuerdo con Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Compuestos de las fórmulas Via o Va, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans o entre sí, pueden convertirse de una manera conocida para la persona experta en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de las fórmulas Vi l la y IXa son ya sea conocidos o pueden prepararse de una manera conocida. Los compuestos de la fórmula IXa pueden prepararse, por ejemplo, de una manera conocida para la persona experta en la técnica a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula Xa como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951 , 2524 o en J. Org. Chem. 1944, 9, 170 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de la fórmula Xa, en donde R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, son ya sea conocidos o pueden prepararse de una manera conocida para la persona experta en la técnica, como se describe por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203. Compuestos de fórmula Ib de acuerdo con la modalidad b, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4 y R51 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b, por lo cual R51 es distinto de hidrógeno, pueden prepararse como se describe y muestra en el esquema de reacción 3 más adelante. En la primera etapa de reacción en el esquema de reacción 3, el grupo nitro de los compuestos de la fórmula Vl l lb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los sig nificados indicados en la modalidad b anteriormente, se reduce hasta obtener los compuestos correspondientes de la fórmula Vl lb. La reacción de reducción se llevó a cabo de una manera conocida para la persona experta en la técnica, por ejemplo como se describe en J . Org. Chem. 1 962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más específicamente, la reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, poniendo en contacto compuestos de la fórmula Vll lb con una mezcla que produce hidrógeno tal como, de preferencia, zinc metálico en un medio suavemente ácido tal como ácido acético en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a temperatura ambiente o a temperatura elevada o, de preferencia, a la temperatura de ebullición de la mezcla disolvente. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida para la persona experta en la técnica, por ejemplo por reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio o de preferencia níquel Raney, en un solvente adecuado, de preferencia un alcohol inferior, utilizando, por ejemplo formiato de amonio o de preferencia hidrato de hidracina como donador de hidrógeno. Compuestos de la fórmula Vl l b obtenidos pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos con compuestos de la fórmula l l l , en donde R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado, de preferencia un átomo de cloro, para dar los compuestos correspondientes de la fórmula Vlb. Esquema de reacción 3: Alternativamente, los compuestos de la fórmula Vlb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, pueden también prepararse, por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula Vl lb y compuestos correspondientes de la fórmula l l l , en donde X es hidroxilo, mediante la reacción con reactivos enlazantes de amida conocidos por la persona experta en la técnica. Reactivos enlazantes de amida ejemplares conocidos para la persona experta en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o, de preferencia, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l -iI)-N, N,N', N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-N, N,N',N'-tetrametiluronio] y N, N'-carbon¡Idiimidazol. En el alcance de esta invención reactivos enlazantes de amida preferidos son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, de preferencia clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetiIaminopropil)carbodiim¡da. En la siguiente etapa los compuestos de la fórmula Vlb se convierten en los compuestos correspondientes de la fórmula Vb mediante la reacción de epoxidación, que puede llevarse a cabo como se describe en los siguientes ejemplos o de una manera conocida para uno de habilidad ordinaria en la técnica empleando, por ejemplo, métodos de epoxidación adecuados o reactivos de epoxidación adecuados tales como, por ejemplo, perecidos (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) o peróxidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, dimetildioxirano, peróxido de hidrógeno o persulfatos). Compuestos de la fórmula Vb obtenidos pueden hacerse reducir por métodos conocidos en la técnica a compuestos correspondientes de la fórmula IVb. Más específicamente, la reacción de reducción puede realizarse empleando, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos borohidruro de sodio como agente reductor. Alternativamente, la reacción de reducción puede también llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, hidruro de aluminio y litio o una mezcla reductiva que comprende metales nobles, tales como dióxido de platino o paladio, y un donador de hidrógeno adecuado. Con la ayuda de cada uno de estos métodos de reducción, los compuestos de fórmula Vb pueden convertirse ampliamente regio- y diastereoselectivamente a compuestos de la fórmula IVb, en donde el radical hidroxilo en la posición 1 y el radical amido en la posición 3 están ubicados en el mismo lado del plano definido por el anillo de ciciohexano. Es además conocido por uno de habilidad ordinaria de la técnica, que la configuración absoluta de un átomo de carbono quiral, de preferencia, al cual están unidos un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno, pueden invertirse. De esta forma la configuración del átomo de carbono en la posición 1 de los compuestos de la fórmula IVb pueden invertirse opcionalmente. La inversión de la configuración en la posición 1 de los compuestos de la fórmula IVb puede lograrse de una manera familiar para la persona experta en la técnica, por ejemplo, por derivatización de la posición 1 con un grupo saliente adecuado y subsecuente reemplazamiento del grupo saliente por un nucleófilo adecuado en una reducción de substitución nucleofílica de acuerdo con el mecanismo SN2. Alternativamente, la inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de la fórmula IVb puede también obtenerse, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento de dos etapas subsecuentemente especificado, mostrado en el esquema de reacción 4 más adelante. En mayor detalle, en la primera etapa del procedimiento mostrado en el esquema de reacción 4, compuestos ejemplares de la fórmula IVb*, en donde R1 , R2, R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b, y R3, R31 y R4 son hidrógeno y la posición 1 tiene la configuración R, se convierten mediante la reacción de oxidación en los compuestos correspondientes de la fórmula IXb. La oxidación se lleva a cabo igualmente bajo condiciones habituales per se utilizando, por ejemplo, cloranilo, oxígeno atmosférico, dióxido de manganeso o, de preferencia, óxidos de cromo como un oxidante. Luego en la segunda etapa, los compuestos de la fórmula IXb obtenidos se convierten mediante la reacción de reducción conocida en la técnica del grupo ceto, de preferencia con compuestos de hidruro de metal o, más específicamente, borohidruros de metal, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en los compuestos correspondientes de fórmula IVb**, en cuya posición 1 tiene ahora la configuración S y de esta forma la configuración del átomo de carbono en la posición 1 es ahora invertida con respecto a los compuestos de la fórmula IVb*. Esquema de reacción 4: En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 3 mostrada anteriormente, los compuestos de la fórmula IVb se convierten en los compuestos correspondientes de la fórmula llb por introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinto de hidrógeno. La reacción de introducción se lleva a cabo de una manera habitual per se (por ejemplo vía la reacción de alquilación o acilación) o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. La reacción de ciclización que conduce a los compuestos de la fórmula Ib, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 , R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, por lo cual R51 es distinto de hidrógeno, puede llevarse a cabo, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos o análogamente o similarmente a los mismos, o como se menciona anteriormente para los compuestos de acuerdo con la modalidad a. Compuestos de la fórmula Vl l lb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad b, son ya sea conocidos o pueden obtenerse, por ejemplo como se muestra en el esquema de reacción 5, mediante la reacción de compuestos de la fórmula IXa, en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con compuestos de la fórmula Xb, en donde R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b. Esquema de reacción 5: -CH-CH-R31 {Xb) La cicloadición se lleva a cabo en este caso de una manera conocida para la persona experta en la técnica de acuerdo con Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1 957, 79, 6559 o en J . Org. Chem. 1 952, 1 7, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Compuestos de la fórmula Vl l l b, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans entre sí, pueden convertirse tal como se conoce para la persona experta en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de la fórmula Xb son ya sea conocidos o pueden prepararse de una manera conocida. En una alternativa, los compuestos de la fórmula l lb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 , R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, por lo cual R51 es distinto de hidrógeno (particularmente compuestos de la fórmula l l b, en donde R1 , R2, R51 , R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, por lo cual R51 es distinto de hidrógeno, y R3, R31 y R4 son todos hidrógeno) pueden también obtenerse como se muestra en el esquema de reacción 6 y como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. En la primera etapa de reacción de la ruta descrita en el esquema de reacción 6, el grupo amino de los compuestos de la fórmula Vl l b es protegido con un grupo PG 1 protector conocido en la técnica, tal como, por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo. Los compuestos protegidos son sometidos a la reacción de hidroboración hasta obtener durante dos etapas compuestos de fórmula Xlb. La reacción de hidroboración se lleva a cabo como se describe en los siguientes ejemplos utilizando un agente (hidro)borante apropiado, tal como, por ejemplo 9-BBN , isopinocanfeilborano o similar, o, particularmente, borano-tetrahidrofurano (H3B-THF), ventajosamente a temperatura ambiente. Los compuestos obtenidos se convierten luego en compuestos de la fórmula Xl b por introducción del grupo R51 , por lo cual R51 es distinto de hidrógeno de una manera análogamente como se describió anteriormente. En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 6, compuestos de fórmula Xlb se convierten en compuestos correspondientes de la fórmula l lb por desprotección del grupo PG1 protector y amidificación con compuestos de la fórmula ll l . Las reacciones se llevan a cabo de una mantera habitual per se o como se describe en la especificación de esta invención o en los siguientes ejemplos. Si es necesario, el producto obtenido vía la reacción de hidroboración o, adecuadamente, el derivado sustituido con R51 del mismo es purificado a partir de los productos laterales estéreo- y/o regioisoméricos resultantes por métodos conocidos para la persona experta en la técnica, tal como, por ejemplo, por técnicas de separación cromatográficas. Esquema de reacción 6: Opcionalmente, compuestos de la fórmula I pueden también convertirse en compuestos adicionales de la fórmula I por métodos conocidos para un experto ordinario en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I , en donde a) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éster correspondientes pueden obtenerse por reacciones de esterificación; b) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éter correspondientes pueden obtenerse por reacciones de eterificación; c) R41 o R51 es un grupo acilo, tal como, por ejemplo acetilo, los compuestos de hidroxilo correspondientes pueden obtenerse por reacciones de desesterificación (por ejemplo saponificación); d) R6 es un grupo nitro, el grupo amino correspondiente puede obtenerse por reacción de reducción utilizando un agente reductor adecuado. Los métodos mencionados bajo a), b), c) y d) se llevan a cabo convenientemente de manera análoga a los métodos conocidos para la persona experta en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, compuestos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, o, opcionalmente, sales de los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en los compuestos libres. Además, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona experta en la técnica es familiar a base de su conocimiento experto con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo la N-oxidación. Es además conocido para la persona experta en la técnica que si existen un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermediario puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente por grupos protectores para permitir que una reacción proceda específicamente en el centro de reacción deseado. Se encontró una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores probados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). Las sustancias de acuerdo con la invención son aisladas y purificadas de una manera conocida per se, por ejemplo destilando el solvente bajo presión reducida y recristalizando el residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía de columna en un material de soporte adecuado. Se obtienen sales disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido deseado o base, o al cual se agrega luego el ácido deseado o base. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando el solvente. Las sales obtenidas pueden convertirse en los compuestos libres, los cuales pueden a su vez convertirse en sales, por alcalinización o por acidificación. De esta manera, pueden convertirse sales farmacológicamente inaceptables en sales farmacológicamente aceptables. Adecuadamente, las conversiones mencionadas en esta invención pueden llevarse a cabo análogamente o de manera similar a métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica. La persona experta en la técnica conoce a base de su conocimiento y a base de aquellas rutas de síntesis, que son mostradas y descritas dentro de la descripción de esta invención, ahora para encontrar otras posibles rutas de síntesis para compuestos de la fórmula l. Todas estas otras posibles rutas de síntesis son también parte de esta invención. Habiendo descrito la invención en detalle, el alcance de la presente invención no está limitada solamente para aquellas características o modalidades descritas. Como será aparente para personas expertas en la técnica, pueden hacerse modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita a base del conocimiento de la técnica y/o, particularmente, a base de la descripción (por ejemplo, la descripción explícita, implícita o inherente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención además sin restringirse. Igualmente, otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no está explícitamente descrita, pueden prepararse de una forma análoga o similar o de una manera familiar per se para la persona experta en la técnica utilizando técnicas de proceso habituales. Cualquiera o todos los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención que se mencionan en los siguientes ejemplos como compuestos finales así como sus sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos son un sujeto preferido de la presente invención. En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h significa hora(s), min significa minutos, Rf significa factor de retención en cromatografía de capa fina, p.s. significa punto de sinterización, FE significa fórmula empírica, PM significa peso molecular, EM significa espectro de masas, M significa ion molecular, fnd. significa encontrado, cale, significa calculado, otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta. De acuerdo con la práctica común en la estereoquímica, los símbolos RS y SR se utilizan para significar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato, por ejemplo, el término "(2RS,4aRS, 1 0bRS)" significa un racemato (mezcla racémica) que comprende el único enantiómero que tiene la configuración (2R,4aR, 1 0bR) y el otro enantiómero que tiene la configuración (2S,4aS, 1 0bS). Ejemplos Compuestos Finales 1 . (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Difluoroetoxi)-6-(4-fluorofenil)-8-metoxi-(1 ,2,3,4,4a,1 0b-hexahidrofenantridin-2-ol Se agregaron 147 mg de carbonato de cesio a 777 mg de (2RS, 4aRS , 1 0bRS)-9-(2, 2-dif luoroetoxi)-6-(4-fluorofenil)-8-metoxi-(1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidrofenantridin-2-il-éster del ácido acético (compuesto 2) disuelto en 4 ml de diclorometano y se agregaron 1 3 mi de metanol. La solución de agitó durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se adsorbió a 3 g de sílice y se purificó por cromatografía instantánea para dar 624 mg del compuesto del título. 2. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Difluoroetoxi)-6-(4-fluorofenil)-8-metoxi-(1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-il-éster del ácido acético 930 mg de (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-fluorofenil)metanoil]amino}- 3-[3-(2,2-difIuoroetoxi)-4-metoxifenil]ciclohexiléster del ácido acético (compuesto A1 ) se disolvieron en 2 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a 1 00°C durante 5 horas. Se agregaron 1 5 ml de diclorometano y la mezcla se vertió en 1 5 ml de hidróxido de sodio acuoso (resistencia 1 0M) con enfriamiento por un baño con hielo. Se agregó agua y se ajustó el pH a 9-10 agregando en gotas ácido clorhídrico acuoso (resistencia 3M). Después de la reextracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea para dar 852 mg del compuesto del título. 3. 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-Difluoro-etoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzonitrilo Partiendo del (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-ciano-fenil)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidro-f enantrid i n-2-il-éster del ácido acético (compuesto 4) se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 1 . FE: C23 H22 F2 N2 O3; PM: calculado: 412.44 EM: encontrado: 413.2 (MH+) 4. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-Ciano-fenil)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡d¡n-2-il-éster del ácido acético Partiendo del (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-ciano-feniI)metanoiI]amino}-3-[3-(2,2-difluoro-etox¡)-4-metoxifeniljciclohexil-éster del ácido acético (compuesto A2) se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. Partiendo de los compuestos de partida apropiados pueden prepararse compuestos finales adicionales análogamente o de manera similar como se describe en la presente.

Compuestos de Partida A1 . (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-Fluorofenil)metanoil]am ino}-3-[3- (2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxifenil]ciclohexil-éster del ácido acético 490 mg de ácido 4-fluorobenzoico, 670 mg de clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetiIaminopropil)carbodiimida (EDCl) y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina se colocaron en un matraz bajo nitrógeno. Se agregaron 1 000 mg de (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil-éster del ácido acético (compuesto B 1 ) disueltos en 1 0 ml de diclorometano y la solución se agitó durante 72 horas. La reacción se enfrió rápidamente con 1 0 mi de agua. Después de la separación en fases se lavó la capa orgánica con 2 ml de solución de KHCO3 saturado y la capa de agua se volvió a extraer con diclorometano. Después del secado de la capa orgánica con sulfato de sodio se purificó el residuo por cromatografía para dar 1 .21 g del compuesto del título. A2. (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-Cianofenil)metanoil]amino}-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxifenil]ciclohexil-éster del ácido acético Partiendo del (1 RS , 3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)- 4-metoxi-fenil]-cicIohexil-éster del ácido acético (compuesto B 1 ) y se obtuvo el ácido carboxílico apropiado del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento como en el compuesto A1 .

B1. (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2, 2-dif luoro-etoxi)-4-metoxi- fenil]-ciclohexil-éster del ácido acético Se preparó el compuesto del título análogamente como se describió en el Ejemplo B2 partiendo del compuesto de partida C1 mencionado más adelante. B1 a. (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil-éster del ácido acético El compuesto del título puede obtenerse a partir de su sal piroglutamato (compuesto B1 b) utilizando una solución de carbonato ácido de sodio en una mezcla de agua/diclorometano. B1 b. (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil-éster del ácido acético, sal con ácido L-piroglutámico 343 mg (1 .00 mmol) de (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-c¡clohexil-éster del ácido acético (compuesto B1 ) se disolvieron en 3 ml de isopropanol. Se agregó una solución de 103 mg (0.80 mmol) de ácido L-piroglutámico en 2 ml de isopropanol. Después de la filtración y del secado se aislaron 162 mg del piroglutamato con una relación enantiomérica de 97:3 en favor del compuesto del título. B2. (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-cicIohexil-éster del ácido acético Una solución de 10.37 g de (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexil-éster del ácido acético (compuesto C2) en 240 ml de etanol se agregó a un par de zinc-cobre, preparado de 16.8 g de polvo de zinc y 920 mg de monohidrato de acetato de cobre (I I) en ácido acético, la suspensión resultante se llevó a reflujo y se trató con 26 ml de ácido acético, 3.2 ml de agua y 26 mi de etanol. La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 15 minutos adicionales. El precipitado se extrajo por filtración con succión y se eliminó el solvente. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 2/7/1 y la concentración de las fracciones de eluato correspondientes produjo 5.13 g (55% de teoría) del compuesto del título como un aceite marrón pálido. Rf = 0.35 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 2/7/1 ) C1. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexil-éster del ácido acético Se preparó el compuesto del título análogamente como se describe en el Ejemplo C2 partiendo del compuesto de partida D1 mencionado más adelante. C2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexil-éster del ácido acético 10.18 g de (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifeniI)-4-nitrociclohexanol (compuesto D2) se disolvieron en 100 ml de anhídrido acético y la solución se calentó a 100°C durante 1 -2 horas. Después de la eliminación del solvente, se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en la relación de 2/1 . La concentración de las fracciones de eluato correspondientes produjeron 10.37 g (89% de teoría) del compuesto del título como un aceite. Rf = 0.32 (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 ) D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-Difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4- n ¡trocid o hexa nol Se preparó el compuesto del título análogamente como se describe en el Ejemplo D2 partiendo del compuesto de partida E1 mencionado más adelante. D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol 10 g de (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifeniI)-4-nitrociclohexanol (compuesto E2) se disolvieron en 170 ml de 1 ,2-dimetoxietano absoluto. Se agregaron en gotas 14.3 ml de una solución de metanolato de sodio al 30% en metanol. Después de completar la adición, se continuó la agitación durante 10 minutos y se agregó a pH 1 una mezcla que consiste de 85% de ácido fosfórico y metanol. Agregando carbonato ácido de potasio saturado se neutralizó la suspensión resultante. La mezcla se diluyó con agua y diclorometano, la capa orgánica se separó y se extrajo con diclorometano. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, que se cristalizó. El compuesto del título se utiliza sin otra purificación en la siguiente etapa. Rf = 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 126-127°C E1. (1 RS,3RS>4RS)-3-[3-(2,2-Difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol Se preparó el compuesto del título análogamente como se describe en el Ejemplo E2 partiendo del compuesto de partida F1 mencionado más adelante. E2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 16.76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona (compuesto F2) en 300 mi de tetrahidrofurano, se enfrió la solución a -78°C, y se agregó en gotas 75 ml de una solución de tri-sec-butilborohidruro de potasio 1 M en tetrahidrofurano. Después de la agitación durante 1 hora adicional, se agregó una mezcla que consiste de 30% de solución de peróxido de hidrógeno y solución de amortiguador de fosfato. Se continuó la agitación durante 10 minutos adicionales, se diluyó la mezcla de reacción con 400 ml de acetato de etilo y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar una espuma, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1/1 para producir 10.18 g (60% de teoría) del compuesto del título. FE: C14H19NO5; PM: 281 .31 EM: 299.1 (MNH4+) R = 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 139-141 °C. F1. (3RS,4SR)-3-[3-(2,2-Difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-n ¡trocido hexano na Se preparó el compuesto del título análogamente como se describe en el Ejemplo F2 partiendo del compuesto de partida G1 mencionado más adelante.

F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-Dimetox¡fen¡l)-4-n¡troc¡clohexanona 90.0 g de 3,4-Dimetoxi-?-nitroestireno (compuesto G2), 90 mi de 2-trimetilsililoxi-1 ,3-butadieno y 1 80 ml de tolueno absoluto se colocaron en un autoclave, donde la mezcla se agitó a 140°C durante 2 días y luego se enfrío. Después de la adición de 1 000 ml de acetato de etilo, se hicieron en gotas bajo agitación 300 ml de una solución de ácido clorhídrico 2 N . Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de carbonato ácido de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminaron los solventes bajo presión reducida para dar 1 50 g del compuesto del título crudo. Se llevó a cabo otra purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1 /1 como eluyente para dar 81 .5 g (67% de teoría) del compuesto del título puro. FE: C14H17NO5; PM : 279.30 EM: 279 (M+), 297.1 (MN H4+) Rf = 0.47 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 147-148°C G1 . 3-(2,2-Difluoro-etox¡)-4-metoxi-?-nitroestireno Se preparó el compuesto del título análogamente como se describe en el Ejemplo G2 partiendo del compuesto de partida apropiado conocido para la persona experta en la técnica u obtenible de una manera conocida en la técnica o análogamente o de manera similar a una manera conocida en la técnica.

En mayor detalle, se colocaron 2.0 g de 3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído (compuesto H 1 ) y 0.92 g de acetato de amonio se colocaron en un matraz y se agregaron 1 .49 mi de nitrometano y 15 ml de ácido acético glacial. Después de 5 horas de agitación a 100°C se agregó 1 ml adicional de nitrometano y la mezcla se calentó durante 16 horas. El producto se cristaliza mientras que se enfría la mezcla de reacción y se extrae por filtración y se lava con agua (3 x 20 ml) para proporcionar 1 .88 g del compuesto del título como un sólido amarillo después del secado. G2. 3,4-Dimetoxi-?-nitroest¡reno 207.0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 100.0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano se calentaron hasta ebullición durante 3-4 horas en 1.0 I de ácido acético glacial. Después del enfriamiento en un baño con hielo, se extrajo por filtración el precipitado con succión, se enjuagó con ácido acético glacial y éter de petróleo y se secó. P.f. : 140-141 °C. Rendimiento: 179.0 g. H1. 3-(2,2-Difluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído 10.04 g de isovanillina y 15.5 g de carbonato de potasio se colocaron en un autoclave. Se agregaron 50 ml de DMF así como también 12.44 g de 2-bromo-1 , 1 -difluoroetano. El autoclave se cerró y se calentó a 60°C durante 20 horas. Se extrajeron por filtración los sólidos y se lavaron con 120 mi de DMF. Aproximadamente 120 mi del solvente se extrajeron por destilación y el residuo se vertió en 200 ml de hielo/agua, donde se precipitó el producto. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, se extrajo por filtración el producto y se secó para dar 1 3.69 g del producto deseado. Utilidad comercial Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen utilizables industrialmente. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (PDE) específicamente de tipo 4), son adecuados por un lado como terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias debido a su acción dilatante pero debido a su acción que aumenta la velocidad respiratoria o impulso respiratorio) y para la eliminación de la disfunción eréctil debido a su acción dilatante vascular, pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de una naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos, del SNC y de las articulaciones, las cuales son mediadas por mediadores tales como histamina, PAF (factor activante de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tal como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TN F) u radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invención son distinguidos por una baja toxicidad , una buena absorción enteral (alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de efectos secundarios significativos. Debido a sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en la medicina humana y veterinaria como terapéuticos, donde pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos de las vías respiratorias aguda y crónica (en particular inflamatoria e inducido por alérgenos) de origen variante (bronquitis, bronquitis alérgicas, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) como soriasis (vulgaris), eczema de contacto alérgico y tóxico, eczema atópica, eczema seborreica, liquen simple, eritema solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y esparcidas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo trastornos del tipo artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmune (SI DA, esclerosis múltiple), injertos contra la reacción hospedante, rechazos de aloinjertos, tipos de shock (shock séptico, shock endotoxina, sepsis de gram. negativa, síndrome de shock tóxico y ARDS (síndrome de distrés respiratorio adulto)) y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones falsas inmunológicas alérgicas y/o crónicas en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como rinitis/sinusitis alérgicas, rinitis/sinusitis crónicas, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que pueden tratarse por inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardíaca, o trastornos que pueden tratarse debido a su acción relajante tisular de los inhibidores de PDE, tal como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los ríñones y de los uréteres en unión con litiasis renales. Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diabetes insípida y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson o demencia multi-infarto; y también enfermedades del sistema nervioso central, tal como depresiones o demencia arteriosclerótica; así como también para mejorar la cognición. Todavía además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, leucemia y osteoporosis. La invención se refiere además a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, los cuales están sufriendo de una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza en que una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención se administra al mamífero enfermo. La invención se refiere además a los compuestos de acuerdo con la ¡nvención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéutica que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la ¡nvención para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que son mediados por fosfodiesterasas, en particular trastornos mediados por PDE4, como, por ejemplo, aquellos mencionados en la especificación de esta ¡nvención o aquellos que son aparentes o conocidos para la persona experta. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la elaboración de composiciones farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de PDE4. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención . La invención todavía se refiere además a composiciones que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden utilizarse en la terapia, tal como, por ejemplo, para el tratamiento o mejoramiento de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La ¡nvención aún se refiere además todavía a composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención que tiene actividad inhibidora de PDE, particularmente de PDE4. Adicionalmente, la invención se refiere a un artículo de elaboración, que comprende material envasado y un agente farmacéutico contenido dentro del material envasado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectivo para antagonizar los efectos de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico de tipo 4 (PDE4), mejorar los síntomas de un trastorno mediado con PDE4, y en donde el material envasado comprende un inserto de etiqueta o envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados con PDE4, y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la invención. El material envasado, inserto de etiqueta o envase de otra manera paralela o parece que es generalmente considerada como material de envasado estándar, insertos de etiqueta o envase para farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas. Las composiciones farmacéuticas se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) son ya sea empleados como tales, o de preferencia en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, comprimidos (en forma ovalada), supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el compuesto activo contenido ventajosamente está entre 0.1 y 95% y donde, por la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, puede lograrse una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una liberación retardada o una forma entérica) exactamente adecuada al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción. La persona experta en la técnica es familiar con auxiliares, excipientes, portadores, vehículos, diluyentes o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas debido a su conocimiento experto. Además de los solventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes del compuesto activo, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, conservadores, solubilizadores, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación. La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede realizarse en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponible en la técnica. Ejemplos Ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral. Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también de preferencia por inhalación en la forma de un aerosol; las partículas de aerosol de una composición sólida, líquida o mezclada de preferencia que tienen un diámetro de 0.5 a 10 µm, ventajosamente de 2 a 6 µm. Puede llevarse a cabo una generación en aerosol, por ejemplo, por atomizadores a chorro accionados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles dosificados accionados con propelentes o administración libre de propelentes de compuestos activos micronizados de cápsulas para inhalación. Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además de los compuestos activos las formas de administración adicionalmente contienen los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles dosificados), substancias tensioactivas, emulsificadores, estabilizadores, conservadores, saborizantes, agentes de relleno (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores en polvo) o, si es apropiado, otros compuestos activos. Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos están disponibles con los cuales aerosoles de tamaño de partícula óptimo pueden generarse y administrarse, utilizando una técnica de inhalación que es tal apropiada como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten un rocío por soplido (Autohaler®), para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores de polvo, una variedad de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321 ), utilizando que puede lograrse una administración óptima de compuesto activo. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención son en particular administrados en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan de preferencia con auxiliares farmacéuticos adecuados y se procesan además para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Éstas son por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizadores, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son preparadas por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se llevan a cabo en el orden de magnitud habitual para inhibidores de PDE. Formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de dermatosis contienen de esta forma los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0.1 -99%. La dosis para la administración por inhalación es habitualmente entre 0.01 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0.003 y 3 mg/kg por día. En otra modalidad, la dosis para la administración por inhalación está entre 0.1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0.03 y 3 mg/kg por día.

Investigaciones biológicas El segundo mensajero de AMP cíclico (cAMP) es bien conocido para inhibir células inflamatorias e inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 está ampliamente expresada en células implicadas en la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Inhibidores de Fosfodiesterasa", 21 -40, "El Manual de Inmunofarmacología", Academic Press, 1996), y su inhibición conduce a un aumento de la concentración de cAMP intracelular y de esta forma a la inhibición de activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000). El potencial anti-inflamatorio de inhibidores de PDE4 in vivo en varios modeles animal ha sido descrito (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para la investigación de la inhibición de PDE4 en el nivel celular (in vitro), puede medirse una gran variedad de respuestas pro-inflamatorias. Ejemplos son la producción de superóxido de granulocitos neutrofílicos (C Schudt et al. , Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991 ) o eosinofílicos (A Hatzelmann et al. , Brit J Pharmacol 114: 821 -831 , 1995), que pueden medirse como quimiluminescencia mejorada con luminol, o la síntesis del factor- de necrosis tumoral en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121 : 221 -231 , 1997, y Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Además, el potencial inmunomodulatorio de inhibidores de PDE4 es evidente a partir de la inhibición de la síntesis o proliferación de citocina como respuestas de la célula T (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios mencionados antes son aquellos que inhiben PDE4. La inhibición de PDE4 por los compuestos de acuerdo con la ¡nvención es de esta forma un indicador central para la suspensión de procesos inflamatorios. Métodos para medir la inhibición de la actividad de PDE4 El PDE4B2 (GB no. M97515) fue un obsequio de Prof. M. Conti (Standord University, USA). Fue amplificado a partir del plásmido original (pCMV5) vía PCR con cebadores Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') y Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL). Se preparó el baculovirus recombinante por medio de recombinación homólogo en células de insecto SF9. El plásmido de expresión se cotransfectó con ADN de Bac-N-Azul (Invitrogen, Groningen, NL) o Báculo-Dorado (Pharmingen, Hamburg) utilizando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburg). El sobrenadante del virus recombinante libre de virus wt se seleccionó utilizando métodos de ensayo en placas. Después que, se preparó el sobrenadante del virus de alta titulación mediante amplificación de 3 veces. Se expresó PDE en células SF21 infectando 2x106 células/ml con una MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en un medio SF900 libre de suero (Life Technologies, Paisley, UK). Las células se cultivaron a 28°C durante 48 - 72 horas, después de lo cual se granularon durante 5-10 minutos a 1000 g y 4°C.

Las células de insecto SF21 se resuspendieron, a una concentración de aproximadamente 107 células/ml, en amortiguador de homogeneización enfriada con hielo (4°C) (Tris 20 mM, pH 8.2, que contienen las siguientes adiciones: NaCI 140 mM, KCl 3.8 mM, EGTA 1 mM, MgCI2 1 mM, ß-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, Pefablock 0.4 mM, leupeptina 10 µM, pepstatina A 10 µM, inhibidor de tripsina 5 µM) y desorganizados por ultrasonificación. El homogenato se centrifugó luego durante 10 minutos a 1000xg y el sobrenadante se almacenó a -80°C hasta el uso subsecuente (véase más adelante). El contenido de proteína se determinó por el método de Bradford (BioRad, Munich) utilizando BSA como el estándar. La actividad de PDE4B2 se inhibe por los compuestos en una prueba de SPA modificado, suministrado por Amersham Biosciences (véase instrucciones procesales "ensayo de la enzima SPA de fosfodiesterasa [3H]cAMP, código TRKQ 7090"), se llevó a cabo en placas microtituladoras de 96 cavidades (MTP's). El volumen de prueba es de 100 µl y contiene un amortiguador Tris 20 mM (pH 7.4), 0.1 mg de BSA (albúmina de suero bovino)/ml, 5 mM de Mg2+, 0.5 µM de cAMP (incluyendo aproximadamente 50,000 cpm de [3H]cAMP), 1 µl de la dilución de la substancia respectiva en DMSO y suficiente PDE recombinante (1000 x g de sobrenadante, véase anteriormente) para asegurar que 10-20% del cAMP se convierta bajo las condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en el ensayo (1 % v/v) no afectó substanclalmente la actividad del PDE investigado. Después de una preincubación de 5 minutos a 37°C, la reacción se inició agregando el substrato (cAMP) y se incubó el ensayo durante unos 15 minutos adicionales; después que, se interrumpió agregando perlas de SPA (50 µl). De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA han sido previamente resuspendidas en agua, pero donde luego se diluyeron 1 :3 (v/v) en agua; la solución diluida también contiene IBMX de 3 mM para asegurar una interrupción completa de la actividad de PDE. Después de que han sido sedimentadas las perlas (> 30 minutos), se analizaron las MTP en dispositivos de detección de luminiscencia comercialmente disponibles. Los valores de IC50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE se determinaron a partir de las curvas del efecto de concentración por medio de regresión no lineal. Los valores inhibitorios representativos determinados para los compuestos de acuerdo con la invención sigue a partir de la siguiente tabla A, en donde los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos. Tabla A: Inhibición de la actividad de PDE4

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Compuestos de fórmula I , caracterizados porque ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención , R1 es hidroxilo, alcoxi de C 1 -4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi , y R2 es hidroxilo, alcoxi de C1 -4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno o alquilo de C 1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo de C1-4, ya sea, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo con la presente invención, R4 es -O-R41, en el cual R41 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alquilcarbonilo de C1-7, o alquilo de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo de C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo con la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R5 es -O-R51, en el cual R51 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4-aIquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4, alquilcarbonilo de C1-7, o alquilo de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1-4, amino, mono- o di-alquilamino de C1-4, fenilo, fenil-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-carbonilamino, fenoxi, alquilcarbonilo de C1-4, o C(O)OR61, en donde R61 es hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquilmetilo de C3-7, R7 es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxilo, halógeno, alcoxi de C1 -4, alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquilmetoxi de C3-7 o C(O)OR61 , y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención, R1 es alcoxi de C1 -2, cicloalcoxi de C3-5, cicloalquilmetoxi de C3- 5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -2 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es alcoxi de C1 -2, cicloalcoxi de C3-5, cicloalquilmetoxi de C3- 5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -2 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, ya sea, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo con la presente invención, R4 es -O-R41 , en el cual R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo con la presente invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en el cual R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C1 -4, R6 es alquilo de C1 -4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1 - 4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1 -4, mono- o di-alquilamino de C1 -4, alquilcarbonilamino de C1 -4, fenoxi o C(O)OR61 , en donde R61 es hidrógeno o alquilo de C1 -4, R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1 -4, alcoxi de C1 -4 sustituido completa o predominantemente con flúor, o cicloalquilmetoxi de C3-7, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo con la presente invención, R1 es alcoxi de C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1 -2 sustituido completa o predominantemente con flúor, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es alcoxi de C1-2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi de C1-2 sustituido completa o predominantemente con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en el cual R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo de C1-4, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo de C1-4, trifluorometilo, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1- 4 sustituido completa o predominantemente con flúor, cicloalquilmetoxi de C3-7, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilcarboniloxi de C1-4, mono- o di-alquilamino de C1-4, alquilcarbonilamino de C1-4, fenoxi o C(O)OR61, en donde R61 es hidrógeno o alquilo de C1-4, R7 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-4, alcoxi de C1-4 sustituido completa o predominantemente con flúor, o cicloalquilmetoxi de C3-7, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: ya sea, en un primer aspecto (aspecto 1) de acuerdo con la presente invención, R1 es alcoxi de C1-2, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo con la presente invención, R1 es 2,2-difluoroetoxi, y R2 es alcoxi de C 1 -2, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en el cual R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es halógeno, R7 es hidrógeno, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R1 es alcoxi de C1 -2, tal como, por ejemplo, metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi , y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque: R1 es alcoxi de C 1 -2, R2 es 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es ciano, o halógeno tal como, por ejemplo, flúor, R7 es hidrógeno, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque tienen con respecto a las posiciones 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula I*: y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque tienen con respecto a las posiciones 2, 4a y 1 0b la configuración mostrada en la fórmula ¡a*****, o, que tienen con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b la configuración mostrada en la fórmula Ib*" y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque es para uso en el tratamiento de enfermedades. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales. 1 1. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios. 12. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos mediados por PDE. 13. Un método para tratar enfermedades en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1. 14. Un método para tratar trastornos de las vías respiratorias en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación

1.