JP2017521474A - 組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)式(X)
(式中、環Aは、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
環Bは、フェニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリルであり;
Eは、NHまたはCH2であり;
R1、R1’およびR2は、独立に水素;ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;フェニル、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリル;−X1−C(O)OR3;−X1−O−C(O)R3;−X1−C(O)R3;−X1−C(O)NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−C(O)OR3;−X1−C(O)NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4R5;−X1NR4−X2−C(O)R3;−X1−NR4−X2−C(O)OR3;−X1−NR4−X2−C(O)NR4R5;−X1−NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4S(O)2R6;−X1−OS(O)2R6;−X1−OR3;−X1−O−X4−OR3;−X1−O−X4−S(O)0〜2R6;−X1−O−X4−NR4R5;−X1−S(O)0〜2R6;−X1−S(O)0〜2−X3−NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−P(O)R6aR6b;−X1−NR4−X1−P(O)R6aR6b;−X1−O−X1−P(O)R6aR6b;−X1−P(O)R6a−X1−NR4R5;−X1−P(O)R6aR6bまたは−X1−S(O)2NR4R5であり;ここでR1またはR2中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはOH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6ハロアルコキシから選択される1〜3個の基により置換されており;
R3、R4およびR5は、独立に水素、C1〜6アルキルもしくはC1〜6ハロアルキルであり;または、R4およびR5は、NR4R5中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR7で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R6は、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R6aおよびR6bは、独立にヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
Zは、
であり、ここでYは、OまたはNR19であり;
R8は、
であり;
R9およびR10は、独立に水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OH、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシであり;
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11kおよびR11lは、独立に水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R12およびR13は、独立に水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R14およびR15は、独立に水素、C1〜6アルキル、−L1−R23、−(CRaRb)2〜3−Rcもしくは−L2−Rdであり;またはR14およびR15は、NR14R15中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR18基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R16およびR17は、独立に水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR16およびR17は、結合している炭素と一緒に、C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
X1およびX2は、独立に結合またはC1〜6アルキルであり;
X3は、C1〜6アルキルであり;
X4は、C2〜6アルキルであり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、COR20、COOR20、CONR20R21またはS(O)2R20であり;
R20は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は、水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR20およびR21は、NR20R21中のNと一緒に、N、O、S、Pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR22基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R7、R18およびR22は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6ハロアルコキシであり;
R23は、独立にC3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜10員ヘテロシクリルであり;R23は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L3−Reもしくは−L4−Rfで置換されており;
RcおよびReは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OR24、−NRR25、−NR−CO2R24、−NR−SO2−R26、−NR−COR26、−NR−C(O)−NRR25、−OC(O)−NRR25、またはハロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルキルであり;
RdおよびRfは、独立に−SO2NRR25、−CONRR25、−C(O)OR24、−SO2R26またはC(O)R26であり;
R24は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23aまたは−(CRaRb)2〜3−N(RaRb)2であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23bまたは−(CR2)2〜3−N(RaRb)2であり;
R26は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23cまたは−(CRaRb)1〜3−N(RaRb)2であり;
R23a、R23bおよびR23cは、独立にR23から選択され;
R、RaおよびRbは、独立に水素またはC1〜6アルキルであり;
L1、L2、L3およびL4は、独立に結合または−(CRaRb)1〜3であり;
nおよびmは、独立に1〜3であり;pおよびqは1〜4である)
を有する化合物またはその互変異性体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、および
(iiii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬に関する。
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)上に記載される通りの式(X)
を有する化合物またはその互変異性体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬にも関する。
を有する化合物Aである。
(i)式
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)式(X)
(式中、環Aは、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
環Bは、フェニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリルであり;
Eは、NHまたはCH2であり;
R1、R1’およびR2は、独立に水素;ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;フェニル、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリル;−X1−C(O)OR3;−X1−O−C(O)R3;−X1−C(O)R3;−X1−C(O)NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−C(O)OR3;−X1−C(O)NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4R5;−X1NR4−X2−C(O)R3;−X1−NR4−X2−C(O)OR3;−X1−NR4−X2−C(O)NR4R5;−X1−NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4S(O)2R6;−X1−OS(O)2R6;−X1−OR3;−X1−O−X4−OR3;−X1−O−X4−S(O)0〜2R6;−X1−O−X4−NR4R5;−X1−S(O)0〜2R6;−X1−S(O)0〜2−X3−NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−P(O)R6aR6b;−X1−NR4−X1−P(O)R6aR6b;−X1−O−X1−P(O)R6aR6b;−X1−P(O)R6a−X1−NR4R5;−X1−P(O)R6aR6bまたは−X1−S(O)2NR4R5であり;ここでR1またはR2中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはOH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6ハロアルコキシから選択される1〜3個の基により置換されており;
R3、R4およびR5は、独立に水素、C1〜6アルキルもしくはC1〜6ハロアルキルであり;または、R4およびR5は、NR4R5中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR7で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R6は、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R6aおよびR6bは、独立にヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
Zは、
であり、ここでYは、OまたはNR19であり;
R8は、
であり;
R9およびR10は、独立に水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OH、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシであり;
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11kおよびR11lは、独立に水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R12およびR13は、独立に水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R14およびR15は、独立に水素、C1〜6アルキル、−L1−R23、−(CRaRb)2〜3−Rcもしくは−L2−Rdであり;またはR14およびR15は、NR14R15中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR18基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R16およびR17は、独立に水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR16およびR17は、結合している炭素と一緒に、C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
X1およびX2は、独立に結合またはC1〜6アルキルであり;
X3は、C1〜6アルキルであり;
X4は、C2〜6アルキルであり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、COR20、COOR20、CONR20R21またはS(O)2R20であり;
R20は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は、水素もしくはC1〜6アルキルである;またはR20およびR21は、NR20R21中のNと一緒に、N、O、S、Pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR22基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R7、R18およびR22は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6ハロアルコキシであり;
R23は、独立にC3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜10員ヘテロシクリルであり;R23は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L3−Reもしくは−L4−Rfで置換されており;
RcおよびReは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OR24、−NRR25、−NR−CO2R24、−NR−SO2−R26、−NR−COR26、−NR−C(O)−NRR25、−OC(O)−NRR25、またはハロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルキルであり;
RdおよびRfは、独立に−SO2NRR25、−CONRR25、−C(O)OR24、−SO2R26またはC(O)R26であり;
R24は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23aまたは−(CRaRb)2〜3−N(RaRb)2であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23bまたは−(CR2)2〜3−N(RaRb)2であり;
R26は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23cまたは−(CRaRb)1〜3−N(RaRb)2であり;
R23a、R23bおよびR23cは、独立にR23から選択され;
R、RaおよびRbは、独立に水素またはC1〜6アルキルであり;
L1、L2、L3およびL4は、独立に結合または−(CRaRb)1〜3である;および
nおよびmは、独立に1〜3であり;pおよびqは1〜4である)
を有する化合物またはその互変異性体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、および
(iiii)任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬を投与することを含む、方法にも関する。
を有する化合物Aである。
を有する2−フルオロ−N−メチル−4−[(7−キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b]トリアジン−2−イル]ベンズアミドである。INC280は、国際公開第2008/064157号パンフレット、実施例7に開示されている。INC280の塩形態の非限定的な例は、二塩酸形態およびジベンゼンスルホン酸塩である。特に、INC280は、二塩酸一水和物塩(米国特許第8,420,645号明細書にも記載される)の形態でありうる。INC280は、カプマチニブ(capmatinib)であるそのINNによっても知られている。
本明細書で使用される場合、用語「C1〜6アルキル」は、1個から6個までの炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基を意味し、基は、直鎖または単独もしくは複数の分枝での分枝鎖かのいずれかである;例えば、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどのブチル;n−プロピルまたはイソプロピルなどのプロピル;エチルまたはメチルである。特定の実施形態では、C1〜6アルキルは、飽和アルキル基であり、特定の場合には、非置換であるかまたは例えばハロ(すなわち、トリフルオロメチルなどのハロアルキル)、ヒドロキシ(ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピルなどのヒドロキシアルキル)またはシアノ(シアノメチル、シアノエチルなどのシアノアルキル)により置換されていてもよい。
a)PDGFRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)IGF−IRの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのインスリン様成長因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特に国際公開第02/092599号パンフレットに開示されている化合物などのIGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはIGF−I受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体またはその成長因子;
c)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤;
d)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;
e)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;
f)Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ;
g)c−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのC−kit受容体チロシンキナーゼ−(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、それらの遺伝子融合製品(例えば、BCR−Ablキナーゼ)および突然変異体、例えばc−Ablファミリーメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物およびそれらの遺伝子融合製品、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC680410;ParkeDavisから得られるPD173955;またはダサチニブ(BMS−354825)
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物ならびにRafファミリーのセリン/トレオニンキナーゼ、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/AktおよびRas/MAPKファミリーメンバーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーであり、特に米国特許第5,093,330号明細書で開示されるそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例としては、例えば、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、Bryostatin1、Perifosine;Ilmofosine;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;国際公開第00/09495号パンフレットで開示されているものなどのイソキノリン化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる;
j)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ(グリベック(GLEEVEC))またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物、または薬学的に許容されるその塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリル(S-arylbenzenemalonirile)または2基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンA23/RG−50810;AG99;チロホスチンAG213;チロホスチンAG1748;チロホスチンAG490;チロホスチンB44;チロホスチンB44(+)エナンチオマー;チロホスチンAG555;AG494;チロホスチンAG556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物である;
k)受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物(ホモまたはヘテロ二量体としてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの突然変異体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するまたはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に国際公開第97/02266号パンフレットで全般的にかつ特定に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例39の化合物であり、または欧州特許第0564409号明細書、国際公開第99/03854号パンフレット、欧州特許第0520722号明細書、欧州特許第0566226号明細書、欧州特許第0787722号明細書、欧州特許第0837063号明細書、米国特許第5,747,498号明細書、国際公開第98/10767号パンフレット、国際公開第97/30034号パンフレット、国際公開第97/49688号パンフレット、国際公開第97/38983号パンフレットおよび特に国際公開第96/30347号パンフレット(例えばCP358774として知られる化合物)、国際公開第96/33980号パンフレット(例えば、化合物ZD1839)および国際公開第95/03283号パンフレット(例えば、化合物ZM105180)で開示されるもの;例えばトラスツズマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、イレッサ(Iressa)、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および国際公開第03/013541号パンフレットに開示される7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)例えばc−Metの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などのc−Met受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にc−Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的とするまたはHGFに結合する抗体;
m)Ron受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第04/16601号パンフレットの式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態で)、および国際公開第04/033412号パンフレットの化合物も挙げられる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物;および
e)吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される1つまたは複数の担体と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当業界で知られる方法により、膜被覆または腸溶性被覆されうる。
試薬:
INC280(NVP−INC280)および化合物Aを、10mMでDMSOに溶解し、−20℃でアリコートにして保存した。
ATCCからHCC827を得た。HCC827GR5(ゲフィチニブに対して耐性)を、マサチューセッツ総合病院(Massachusetts General Hospital)のJeff Englemanラボから得た。RPMI−1640(ATCC、番号30−2001)で、10%FBS(Thermo scientific、番号SH30071.03)と共に両方の細胞を培養し、37℃、5%CO2インキュベーターで保持した。通常のトリプシンと比較して粘着性の哺乳類細胞を解離するために使用される動物由来不含組み換え酵素であるTrypLE(商標)Express(Invitrogen、番号12604−013)を使用して、細胞を、1週に2回通過させた。
製造業者のプロトコールによりCellTiter−Glo(登録商標)(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega番号G7573)を使用して細胞のATP含量を測定することにより、細胞生存率を決定した。簡潔には、細胞(HCC827およびHCC827 GR5の両方について3100個)を、三連で透明底の96穴黒色プレートの80μl成長培地ウエルごとに播種した(Costar、番号3904)。Chalice組み合わせ実験(+20μl化合物A+20μl化合物B)については、指示化合物(利用可能な場合、逐次希釈した)と細胞を72時間の治療前に一夜付着させた。薬物治療の終点で、細胞を溶解するために、100ulのCTG試薬を各ウエルに添加し、発光シグナルを、Envisionプレート読み取り装置(Perkin Elmer)で記録した。
偏りなしの方法で組み合わせ効果を評価し、全ての可能性のある濃度で相乗効果を同定するために、組み合わせ試験を、組み合わせが、逐次希釈された化合物の全ての可能性のある並べ替えで試験される「用量マトリックス」で行った。全ての組み合わせアッセイでは、化合物は、同時に適用された。本試験で使用されるこの「用量マトリックス」は、以下の通りである:化合物Aを、最高用量3uMで、および最低用量約1.37nMでの7用量の3×逐次希釈にかけた。INC280を、1.5uMの最高用量および約686pMの最低用量での7用量の3×逐次希釈にかけた。相乗相互作用を、Chaliceソフトウエア(CombinatoRx、Cambridge MA)を使用して解析した。薬物とそれ自体の用量相加的参照モデルに対する組み合わせの応答をその単剤のものと比較することにより相乗性を計算した。用量添加剤から得られる偏差は、組み合わせ指数で数値的に評価でき、組み合わせ効果の総強度を定量できる、それは、基本的に体積スコアVHSA=ΣX,Y lnfX lnfY(Iデータ−IHSA)であり、それは、データと最高の単剤表面の間でも計算され、単剤希釈因子fX、fYについて標準化される(Lehar et al, 2009)。
図1〜4は、組み合わせの結果を示す。化合物AおよびINC280は、HCC−827ゲフィチニブ耐性系統で互いに有益である(cMet増幅)一方で、親系統のみが化合物A(コンボ効果でない)に対して反応する。
略語のリスト
試験化合物:
化合物A(HCl塩形態で)
エルロチニブ(耐性を調整するために使用される)、および
INC280(二塩酸塩形態で)
化合物A(HCl形態で)、0.5%MC(メチルセルロース)0.5%ツイーン80中、30mg/kgで、懸濁液。
エルロチニブ、90%水、10%エタノール/クレモフォール(1:1)中、30〜100mg/kgで、懸濁液。
INC280−AA−3(二塩酸塩形態で)、水中0.25%MC(メチルセルロース)0.05%ツイーン80中で、10mg/kgで、微細懸濁液。
Harlan雌Foxn1ヌードマウスおよびSCIDベージュマウス(6〜8週齢)を、実験動物として使用した。NCI−HCC827細胞系統を、ATCC(米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)、Manassas、VA)から購入した。エルロチニブ(HCL塩)を、LC Laboratories(Woburn、MA)カタログ番号E−4007LotBBE−106から購入した。中性に緩衝化されたホルマリン、Ponceau S溶液番号P7170、BSA、TBST、ホスファターゼ阻害剤カクテルIおよびIIを、Sigma−Aldrichから購入した。一次抗体−抗ホスホ−EGF受容体(Tyr1173)(53A5)(ウサギ、1:1000、カタログ番号4407、総EGFR(ウサギ、1:1000、カタログ番号2232)ホスホ−Akt(Ser473)(193H12)、(ウサギ、1:1000、カタログ番号4058)および総Aktウサギ、1:1000、カタログ番号9272、ホスホ−p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(197G2)ウサギ1:1000、カタログ番号4377、総p44/42MAPK(Erk1/2)ウサギ1:1000、カタログ番号9102、ホスホ−MET(Tyr1234/1235)(ウサギ−XPmAb、1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号3077)および総MET(ウサギ1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号4560)を、全てCell Signaling Technology(Danvers、MA)から購入した。対照抗体−ウサギIgGアイソタイプをJackson Immunoresearch(West Grove、PA.)から購入した。Super Signal West Pico化学発光基質を、Thermo Scientific、カタログ番号34087から購入した。3X Completeプロテアーゼ阻害剤錠剤を、Roche(カタログ番号04693159001)から購入した。RTKブロットを、R&D Systemsから購入し、プロテオームプロファイラー抗体アレイ−ヒトホスホ−キナーゼアレイ、カタログARY003Bおよびヒトホスホ−RTKアレイキット、カタログARY001B。
この腫瘍系統を、細胞移植、その後SCIDベージュマウス中の腫瘍組織の連続継代(継代3)により当初確立されて、安定な腫瘍系統を作製した。この安定な腫瘍系統は、下に記載される通りエルロチニブ/化合物A耐性腫瘍系統を作り出すために使用した、図5および7。
ドナー腫瘍ストックは、エルロチニブについては試験11−308−29マウス番号8、および試験11308−138についての化合物A耐性については番号10、番号12から得た。試験11−308−29では、ナイーブ腫瘍に、30mg/kgで出発して75日間エルロチニブを投与し、その用量は、76日目に100mg/kgに増加され、32日間継続した。化合物Aを10mg/kgで、連続して2週間投与し、14日目から30日目の間、休薬期間を取った。化合物A投薬を、30日目から60日目まで10mg/kgで再開した。化合物Aを、60日目〜85日目に20mg/kgに用量増大させ、85日目から106日目の間50mg/kgに再度用量増大させた。腫瘍が、1700mm3に達したとき、腫瘍を収集した。組織移植については、携帯用麻酔誘導チャンバー(Vetequip Inc., Pleasanton, CA)を使用して、2〜4%イソフルラン/酸素混合物の連続フローでマウスに麻酔をかけ、2〜3片の腫瘍組織を、試験11−308−138についてのマトリゲル(継代2)を有する40匹のSCIDベージュマウスに、図5および7に記載される通りに皮下で移植した。
SCIDベージュマウスは、群当たりn=1、合計4群で、エルロチニブ耐性腫瘍(動物2〜5)を担持し、腫瘍フラグメント移植50日後に1236.18mm3の平均腫瘍体積および316.57mm3のSDでランダム化した。化合物A耐性HCC827腫瘍(動物6〜16)を、腫瘍フラグメント移植24日後に963.24mm3の平均腫瘍体積およびSD179.56mm3で4群(n=群当たり3匹のマウス)にランダム化した。各群の動物は、毎日1回の経口投与の化合物Aを30mg/kgで、または毎日2回INC280−AA−3を、10mg/kgで単独または組み合わせで受けた。
ウエスタンブロット分析により、pEGFRおよびpMETの標的阻害の評価を行った。40gの腫瘍溶解物タンパク質を、基準4−12%ビス−トリスゲル(Bio−Rad、カタログ番号345−0124)を使用してサンプルごとに電気泳動にかけた。タンパク質移動の完了により、非特異的結合を遮断するために、TBST(25mMトリス、150mMのNaCl、0.1%ツイーン−20)中の5%BSA(Sigma)で、1時間、室温で膜をインキュベートした。その後、リン酸化EGFR(EGFR、Y1173)(ウサギ、1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号4407、Danvers,MA)および総EGFR(ウサギ、1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号2232);リン酸化MET(Y1234/1235)、(ウサギ−XPmAb、1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号3077)および総MET(ウサギ、1:1000、細胞シグナル伝達、カタログ番号4560)に対して5%BSA−TBSTで希釈した一次抗体で、ロッキングプラットフォーム振盪装置で、4℃で一夜、膜をインキュベートした。各回10分、TBST中で3回洗浄した後、5%BSA−TBST中の二次抗体HRP−結合抗ウサギ(1:2000、細胞シグナル伝達、カタログ番号7074)で、1時間、室温で膜をインキュベートした。その後、膜を、TBST中、各洗浄で5分で、5回洗浄し、室温で2分間、Super Signal West Pico化学発光基質(Thermo Scientificカタログ番号34087)でインキュベートした。20秒から2分まで(Thermo CL−XPosureフィルムカタログ番号34091)からフィルム暴露により、化学発光シグナルを検出した。
HCC827エルロチニブ耐性腫瘍を担持する雌SCIDベージュマウスを、89.30〜386.24mm3の平均腫瘍体積範囲で腫瘍細胞移植6日後4群にランダム化した(n=群当たり6匹のマウス)(表1)。化合物A−AA−14を、0.5%MC、0.5%ツイーン80懸濁製剤で製剤化した。INC280−AA−3を、水中の0.25%MC(メチルセルロース)0.05%ツイーン80溶液で製剤化した。各群での動物は、治療の過程の間に5mL/kg動物体重の投薬体積でビヒクル、経口で毎日1回化合物A−AA−14の30mg/kgおよび経口で毎日2回INC280−AA−3の10mg/kgを受けた。動物を投薬日に秤量し、用量を、体重で調整した。腫瘍体積を、週3回デジタルカリパーにより測定し、全ての動物の体重を、試験を通して記録した。
腫瘍測定および体重:
体重を毎日監視し、体重での変化率(%)を、(BW現在−BW開始)/(BW開始)×100として計算した。データは、治療開始の日からの体重変化率として示される。
T/C率(%)=100×ΔT/ΔC(ΔT>0である場合)
退行率(%)=100×ΔT/T開始(ΔT<0の場合)
ここで:
T=試験の最終日における薬物治療群の平均腫瘍体積;
ΔT=試験の最終日における薬物治療群の平均腫瘍体積−投薬の開始日における薬物治療群の平均腫瘍体積;
T開始=投薬の開始日における薬物治療群の平均腫瘍体積;
C=試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積;および
ΔC=試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積−投薬の開始日における対照群の平均腫瘍体積。
化合物AおよびINC280の抗腫瘍活性および忍容性を、EGFRi耐性HCC827マウス異種移植モデルで試験した。エルロチニブおよび化合物A耐性腫瘍モデルの両方を、組織内で確立した。ウエスタンおよびpRTK分析により、これらの腫瘍が、c−MET増幅/活性化を有することを確認した。単剤療法としてまたは組み合わせで化合物A、INC280を用いた単用量薬力学(PD)評価は、その組み合わせが、EGFRおよびcMETリン酸化の両方を阻害する上で最も有効なものであることを示唆した。14日間経口栄養により、30mg/kgの用量でビヒクルおよび化合物Aを、毎日1回経口で与え、INC280を10mg/kgの用量で、経口でBID投与した。しかし、INC280 BIDスケジュールで起こる体重減少のため、休薬期間は、単剤療法アームで7日目および8日目に、ならびに試験の組み合わせアームで9日目、10日目および11日目に実行された。化合物AおよびINC280の組み合わせであって、いずれかの単剤単独ではないものは、インビボで腫瘍退行に至る。
図10で示される通り、ビヒクルまたは30mg/kgでの化合物Aは、毎日1回経口で、10mg/kgでのINC280は、毎日2回経口で投与された。化合物Aは、INC280との組み合わせでも評価した。その図は、化合物A単独が、ビヒクルと有意差がなかったこと(p>0.05)、64%のT/Cであることを示す。化合物A単独は、有意差があった(p<0.001)、23%のT/Cであった。INC280と組み合わせた化合物Aは、ビヒクルと有意差があり(p<0.0001)、統計学的に有意な腫瘍退行(T/C−86%)を誘発した。さらに、化合物AおよびINC280の組み合わせは、いずれかの単剤、化合物AまたはINC280単独より有意に優れていた(p<0.0001)。詳細な腫瘍体積測定および腫瘍体積における変化は、添付書類表1および2に列挙される。
化合物忍容性は、図11に示される通りの群体重変化率により監視された。化合物A単独は、十分に容認され、体重は、14日治療の過程の間維持された。しかし、INC280単独は、それぞれ−8.5%および−5.66%の体重変化のため、7日目および8日目に休薬期間を与えなければならなかったが、9日目に投薬を再開した。INC280は、組み合わせ群の一部でもあり、9日目に体重減少に向かう傾向を示したので、組み合わせ群は、−4.72%、−3.91および−1.0%の群体重変化に基づいて、9日目、10日目および11日目に、休薬期間を受け、投薬を、12日目から14日目まで再開した。開始および最終体重測定は、表3に詳述される。
IHCおよび組織学は、図12で示され、上部パネルは、pEGFR IHC(p−EGFR(D).MS,HU;Histology Immunohistochemistry SOP33)100倍であり、下部パネルは、pMET IHC(p−Met(D).HU;Histology Immunohistochemistry SOP53)100倍である。左から右へ、ビヒクル、化合物A、INC280、組み合わせ化合物A/INC280。
EGFR突然変異に対する分子標的された治療法の進歩は、NSCLCを有する患者についての重要な治療方針である。これらの内、EGFR TKIに対して獲得された耐性を有するおよそ5%のEGFR突然変異陽性腫瘍が、MET遺伝子増幅を有することが分かっている。
進行または転移性EGFR突然変異体L858Rまたはex19del NSCLCを有する患者を、化合物AおよびINC280の組み合わせで治療しうる。
Claims (23)
- (i)式
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)式(X)
(式中、環Aは、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
環Bは、フェニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリルであり;
Eは、NHまたはCH2であり;
R1、R1’およびR2は、独立に水素;ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;フェニル;N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリル;−X1−C(O)OR3;−X1−O−C(O)R3;−X1−C(O)R3;−X1−C(O)NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−C(O)OR3;−X1−C(O)NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4R5;−X1NR4−X2−C(O)R3;−X1−NR4−X2−C(O)OR3;−X1−NR4−X2−C(O)NR4R5;−X1−NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4S(O)2R6;−X1−OS(O)2R6;−X1−OR3;−X1−O−X4−OR3;−X1−O−X4−S(O)0〜2R6;−X1−O−X4−NR4R5;−X1−S(O)0〜2R6;−X1−S(O)0〜2−X3−NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−P(O)R6aR6b;−X1−NR4−X1−P(O)R6aR6b;−X1−O−X1−P(O)R6aR6b;−X1−P(O)R6a−X1−NR4R5;−X1−P(O)R6aR6bまたは−X1−S(O)2NR4R5であり;ここでR1またはR2中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはOH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6ハロアルコキシから選択される1〜3個の基により置換されており;
R3、R4およびR5は、独立に水素、C1〜6アルキルもしくはC1〜6ハロアルキルであり;または、R4およびR5は、NR4R5中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR7で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R6は、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R6aおよびR6bは、独立にヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
Zは、
であり、ここでYは、OまたはNR19であり;
R8は、
であり;
R9およびR10は、独立に水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OH、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシであり;
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11kおよびR11lは、独立に水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R12およびR13は、独立に水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R14およびR15は、独立に水素、C1〜6アルキル、−L1−R23、−(CRaRb)2〜3−Rcもしくは−L2−Rdであり;またはR14およびR15は、NR14R15中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR18基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R16およびR17は、独立に水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR16およびR17は、結合している炭素と一緒に、C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
X1およびX2は、独立に結合またはC1〜6アルキルであり;
X3は、C1〜6アルキルであり;
X4は、C2〜6アルキルであり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、COR20、COOR20、CONR20R21またはS(O)2R20であり;
R20は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は、水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR20およびR21は、NR20R21中のNと一緒に、N、O、S、Pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR22基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R7、R18およびR22は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6ハロアルコキシであり;
R23は、独立にC3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜10員ヘテロシクリルであり;R23は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L3−Reもしくは−L4−Rfで置換されており;
RcおよびReは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OR24、−NRR25、−NR−CO2R24、−NR−SO2−R26、−NR−COR26、−NR−C(O)−NRR25、−OC(O)−NRR25、またはハロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルキルであり;
RdおよびRfは、独立に−SO2NRR25、−CONRR25、−C(O)OR24、−SO2R26またはC(O)R26であり;
R24は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23aまたは−(CRaRb)2〜3−N(RaRb)2であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23bまたは−(CR2)2〜3−N(RaRb)2であり;
R26は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23cまたは−(CRaRb)1〜3−N(RaRb)2であり;
R23a、R23bおよびR23cは、独立にR23から選択され;
R、RaおよびRbは、独立に水素またはC1〜6アルキルであり;
L1、L2、L3およびL4は、独立に結合または−(CRaRb)1〜3であり;
nおよびmは、独立に1〜3であり;pおよびqは1〜4である)
を有する化合物またはその互変異性体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、
および任意選択で、
(iii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記INC280が、その二塩酸塩形態である、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 前記INC280が、二塩酸一水和物塩の形態である、請求項1、2または3に記載の組合せ医薬。
- 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、請求項2から4のいずれかに記載の組合せ医薬。
- (i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- EGFRチロシンキナーゼ活性および/またはMETチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
(i)式
を有するINC280であるMETチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
(ii)式(X)
(式中、環Aは、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
環Bは、フェニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリルであり;
Eは、NHまたはCH2であり;
R1、R1’およびR2は、独立に水素;ハロ;シアノ;C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;フェニル、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている5〜6員ヘテロシクリル;−X1−C(O)OR3;−X1−O−C(O)R3;−X1−C(O)R3;−X1−C(O)NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−C(O)OR3;−X1−C(O)NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4R5;−X1NR4−X2−C(O)R3;−X1−NR4−X2−C(O)OR3;−X1−NR4−X2−C(O)NR4R5;−X1−NR4−X3−S(O)0〜2R6;−X1−NR4S(O)2R6;−X1−OS(O)2R6;−X1−OR3;−X1−O−X4−OR3;−X1−O−X4−S(O)0〜2R6;−X1−O−X4−NR4R5;−X1−S(O)0〜2R6;−X1−S(O)0〜2−X3−NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−P(O)R6aR6b;−X1−NR4−X1−P(O)R6aR6b;−X1−O−X1−P(O)R6aR6b;−X1−P(O)R6a−X1−NR4R5;−X1−P(O)R6aR6bまたは−X1−S(O)2NR4R5であり;ここでR1またはR2中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはOH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよびC1〜6ハロアルコキシから選択される1〜3個の基により置換されており;
R3、R4およびR5は、独立に水素、C1〜6アルキルもしくはC1〜6ハロアルキルであり;または、R4およびR5は、NR4R5中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR7で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R6は、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R6aおよびR6bは、独立にヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、6〜10員単環または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜12員単環または二環式ヘテロシクリルであり;
Zは、
であり、ここでYは、OまたはNR19であり;
R8は、
であり;
R9およびR10は、独立に水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、OH、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシであり;
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11kおよびR11lは、独立に水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R12およびR13は、独立に水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R14およびR15は、独立に水素、C1〜6アルキル、−L1−R23、−(CRaRb)2〜3−Rcもしくは−L2−Rdであり;またはR14およびR15は、NR14R15中のNと一緒に、N、O、SおよびPから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR18基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R16およびR17は、独立に水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR16およびR17は、結合している炭素と一緒に、C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
X1およびX2は、独立に結合またはC1〜6アルキルであり;
X3は、C1〜6アルキルであり;
X4は、C2〜6アルキルであり;
R19は、水素、C1〜6アルキル、COR20、COOR20、CONR20R21またはS(O)2R20であり;
R20は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R21は、水素もしくはC1〜6アルキルであり;またはR20およびR21は、NR20R21中のNと一緒に、N、O、S、Pから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、任意選択で1〜4個のR22基で置換されている4〜7員環を形成してもよく;
R7、R18およびR22は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6ハロアルコキシであり;
R23は、独立にC3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている4〜10員ヘテロシクリルであり;R23は、非置換であるか、またはC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L3−Reもしくは−L4−Rfで置換されており;
RcおよびReは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−OR24、−NRR25、−NR−CO2R24、−NR−SO2−R26、−NR−COR26、−NR−C(O)−NRR25、−OC(O)−NRR25、またはハロ、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルキルであり;
RdおよびRfは、独立に−SO2NRR25、−CONRR25、−C(O)OR24、−SO2R26またはC(O)R26であり;
R24は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23aまたは−(CRaRb)2〜3−N(RaRb)2であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23bまたは−(CR2)2〜3−N(RaRb)2であり;
R26は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−L2−R23cまたは−(CRaRb)1〜3−N(RaRb)2であり;
R23a、R23bおよびR23cは、独立にR23から選択され;
R、RaおよびRbは、独立に水素またはC1〜6アルキルであり;
L1、L2、L3およびL4は、独立に結合または−(CRaRb)1〜3であり;
nおよびmは、独立に1から3であり;pおよびqは1〜4である)
を有する化合物またはその互変異性体であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、および
(iiii)任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬を投与することを含む、方法。 - 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項7に記載の方法。
- 前記INC280が、その二塩酸塩形態である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記INC280が、二塩酸一水和物塩の形態である、請求項7、8または9に記載の方法。
- 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、請求項7から10のいずれかに記載の方法。
- (i)および(ii)が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、癌腫(例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺);筋骨格肉腫(例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫);軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫);造血器悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病);および他の新生物(例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、c−MET活性化/増幅を有するEGFR耐性腫瘍である、請求項7から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項7から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、転移性非小細胞肺癌である、請求項7から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に対して耐性であり、好ましくは、癌が、エルロチニブでの治療に対して耐性であるか、またはゲフィチニブでの治療に対して耐性である、請求項14または請求項15または請求項16に記載の方法。
- 前記癌が、単剤療法として化合物Aでの治療に対して耐性である、請求項14または請求項15または請求項16または請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌(CRC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、転移性結腸直腸癌(mCRC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、頭頚部癌である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、転移性頭部頚部癌である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、頭頚部扁平上皮癌腫(HNSCC)である、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
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