TW201835077A - Nlrp3 調節劑 - Google Patents

Abstract

本發明之特徵在於調節(例如促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體可用於例如治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天免疫活性缺陷的病狀、疾病或病症(例如與不足免疫反應相關之病狀、疾病或病症)，該先天免疫活性缺陷有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如癌症)之病理及/或症狀及/或進展。本發明之特徵亦在於組合物以及使用及製備其之其他方法。

Description

NLRP3 調節劑

本發明之特徵在於調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體例如適用於治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症，該先天性免疫活性之缺陷有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如，具有低T細胞浸潤之癌症)之病理及/或症狀及/或進展及/或治療難治癒狀態。本發明之特徵亦在於組合物以及使用及製備其之其他方法。

核苷酸結合寡聚域樣受體(「NLR」)包括檢測病原體相關分子模式(「PAMP」)及內源性分子之細胞內受體家族(參見例如Ting, J. P. Y.等人, 「The NLR gene family: a standard nomenclature」,Immunity , 28(3):285-287, (2008))。 NLRP表示包括Pyrin域且由諸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7及NLRP12之蛋白質構成之NLR子族。認為NLRP涉及稱為發炎體之多蛋白複合物之形成(參見例如Chaput, C.等人, 「NOD-like receptors in lung diseases」,Frontiers in Immunology , 4: 章節393, (2013))。此等複合物通常包括一或兩種NLR蛋白質、含有CARD域之接頭分子細胞凋亡相關之類灰塵(ASC)及前卡斯蛋白酶-1 F(參見例如Bauernfeind, F及Hornung, V. 「Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome」,EMBO Molecular Medicine , 5(6):814-826, (2013))。 一種此類發炎體由NLRP3骨架、ASC接頭及前卡斯蛋白酶-1形成(參見例如Hirota, J. A.,等人, 「The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter」,Journal of Allergy and Clinical Immunology , 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012))，且認為其表現係藉由骨髓細胞及人類支氣管上皮細胞中之發炎細胞介素及TLR促效劑誘導(Id . )。認為NLRP3發炎體介導前IL-1β及前IL-18至IL-1β及IL-18之卡斯蛋白酶-1-依賴型轉化。此外，IL-1β及IL-18在各種癌症類型之治療中具有潛能(參見例如Chen, L-C.等人,EMBO Mol Med ., 4(12):1276-1293 (2012)及Tse, B. W-C.等人,PLoS One , 6(9):e24241 (2011))。已顯示IL-18在結腸癌動物腫瘤模型中否決對檢查點抑制劑之抗性(參見例如Ma, Z.等人,Clin. Cancer Res . Jan 11. (2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。

本發明之特徵在於調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體例如適用於治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症，該先天性免疫活性之缺陷有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如，具有低T細胞浸潤之癌症)之病理及/或症狀及/或進展及/或治療難治癒狀態。本發明之特徵亦在於組合物以及使用及製備其之其他方法。 NLRP3之「促效劑」包括例如藉由活化、穩定化、經改變分佈或以其他方式以蛋白質含量直接結合或改變NLRP3而使得NLRP3活性增加的化合物。 與NLRP3完全促效劑相比在更小程度上促效NLRP3之本文所描述之某些化合物可在分析中用作拮抗劑以及促效劑。此等化合物拮抗藉由NLRP3完全促效劑之NLRP3活化，因為其防止NLRP3相互作用之完全作用。然而，化合物亦獨立地活化一些NLRP3活性，通常小於NLRP3完全促效劑之對應量。此類化合物可稱作「NLRP3之部分促效劑」。 在一些實施例中，本文所描述之化合物係NLRP3之促效劑(例如，完全促效劑)。在其他實施例中，本文所描述之化合物係NLRP3之部分促效劑。 一般而言，受體以活性(Ra)及非活性(Ri)組態存在。影響受體之某些化合物可改變Ra比Ri(Ra/Ri)之比。舉例而言，完全促效劑增加Ra/Ri之比且可產生「最大」飽和作用。當結合於受體時，部分促進劑產生低於由完全促效劑(例如，內源性促效劑)引發之反應的反應。因此，部分促進劑之Ra/Ri小於完全促效劑之Ra/Ri。然而，部分促進劑之效能可大於或小於完全促效劑之效能。 在一個態樣中，展出式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可如本文中任何地方所定義。 在一個態樣中，展出用於調節(例如，促效、部分地促效、拮抗) NLRP3活性之方法，其包括使NLRP3與本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)接觸。在較佳實施例中，用於調節NLRP3活性之方法係促效且部分促效的。在某些實施例中，用於調節NLRP3活性之方法係促效的。在某些實施例中用於調節NLRP3活性之方法係部分促效的。方法包括活體外方法，例如使包括包含NLRP3之一或多種細胞(例如，THP-1細胞)之樣品與化學實體接觸。方法亦可包括活體內方法；例如向患有NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷之疾病的個體(例如人類)投與化學實體，該先天性免疫活性之缺陷有助於疾病(例如，癌症；例如難治癒之癌症)之病理及/或症狀及/或進展。 在一些實施例中，本發明化合物適用於治療NLRP3活性之降低有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病理及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症(例如，與受抑制或受損NLRP3信號傳導相關之病狀、疾病或病症)。 當癌症對癌症治療不起反應(或具抗性)時，稱為其係難治癒的。難治癒之癌症亦稱為抗性癌症。 在另一態樣中，展出治療癌症之方法，其包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)。在一些實施例中，癌症可為難治癒之癌症。 在另一態樣中，展出治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷之疾病的方法，其包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病理及/或症狀及/或進展。 在另一態樣中，展出治療方法，其包括向患有NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的疾病之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病理及/或症狀及/或進展。 在另一態樣中，展出治療方法，其包括向個體投與本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，其中化學實體以有效地治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的疾病的量投與，藉此治療該疾病，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病理及/或症狀及/或進展。 實施例可包括以下特徵中之一或多者。 化學實體可與一或多種另外癌症療法(例如，手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法或基因療法或其組合)；例如包括投與一或多種(例如，兩種、三種、四種、五種、六種或更多種)另外抗癌劑之癌症療法組合投與。另外抗癌劑(化學治療劑)之非限制性實例係選自烷基化劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝物(例如，硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤)；類萜(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloid)及/或紫杉烷；例如長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞賓(Vinorelbine)及/或長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)及/或多西他賽(Docetaxel))；拓樸異構酶(例如，I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼(camptothecin)，諸如伊立替康(irinotecan)及/或拓朴替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及/或替尼泊甙(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如，放射菌素、蒽環黴素(anthracycline)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及/或絲裂黴素(mitomycin))；激素(例如，黃體激素釋放激素促效劑；例如白丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯胺(nilutamide))；抗體(例如，阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利單抗(Belimumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、本妥昔單抗(Brentuximab vedotin)、康納單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、達利珠單抗(Daclizumab)、德諾單抗(Denosumab)、艾庫組單抗(Eculizumab)、艾法珠單抗(Efalizumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅莫那(Muromonab)-CD3、那他珠單抗(Natalizumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、蘭比珠單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、妥珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)及/或曲妥珠單抗(Trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞介素；血栓性藥劑；生長抑制劑；抗腸蟲劑；及靶向選自以下之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG3)、II類MHC-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家庭成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155 (例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)以及其他免疫調節劑，諸如介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、轉型生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。 個體可患有癌症；例如個體已經歷及/或正經歷及/或將經歷一或多種癌症療法。 癌症之非限制性實例包括急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌(hypopharngeal cancer)、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾(Merkel)細胞癌、間皮瘤、口腔癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。 在其他實施例中，哺乳動物已經鑑別為患有癌症或傳染病。代表性傳染病包括但不限於不動細菌(Acinobacter )感染、放線菌病、非洲(African)睡眠疾病、後天免疫缺乏症候群、阿米巴蟲病(amebiasis)、邊蟲病、炭疽病、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum )感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麯黴病、星狀病毒感染、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus )感染、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌(Bacteroide )感染、小袋纖毛蟲病、貝利蛔線蟲屬(Baylisascaris )感染、BK病毒感染、黑色毛結節菌病、人芽囊原蟲(Blastocystic hominis )感染、芽生菌病、玻利維亞(Bolivian)出血熱、肉毒中毒、巴西(Brazilian)出血熱、布氏桿菌病、淋巴腺鼠疫、伯克氏菌(Burkholderi )感染、布魯利(Buruli)潰瘍、杯狀病毒(Calicivirus )感染、彎麴菌病(campylobacteriosis)、念珠菌病、貓刮擦病、蜂窩組織炎、卻格司氏病(Chagas disease)、軟下疳、水痘、屈公熱、披衣菌、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumoniae )感染、霍亂、產色釀母菌病、支睾吸蟲病、艱難梭菌(Clostridium difficile )感染、球黴菌病、科羅拉多(Colorado)壁蝨熱、感冒、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克里米亞-岡果(Crimean-Congo)出血熱、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症、圓孢子蟲病、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱(dengue fever)、鏈帶藻(Desmodesmus )感染、deintamoebiasis、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、埃博拉(ebola)出血熱、包蟲病、埃立克體病(ehrlichiosis)、蟯蟲病、腸球菌(Enterococcus )感染、腸病毒(Enterovirus )感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、猝發疹、薑片吸蟲病、肝片吸蟲病、致死性家族失眠、絲蟲病、因梭狀芽孢桿菌肌壞死(Clostridium myonecrosis )引起之食物中毒、自生生活阿米巴感染、細梭菌(Fusobacterium )感染、氣性壞疽、地絲菌症、格斯曼-斯-謝恩克爾症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome)、梨形鞭毛蟲病、馬鼻疽、頜口蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )感染、手足口病、漢坦病毒(hantavirus)肺症候群、陸心病毒病、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori )感染、溶血性尿毒症症候群、出血熱伴腎症候群、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織漿菌病、鉤蟲感染、人類博卡病毒(bocavirus)感染、人類尤因氏埃里希體病(human ewingii ehrlichiosis)、人類粒細胞邊蟲病、人類肺炎後病毒感染、人類單核球性埃里希體病、人類乳突狀瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜樣條蟲病、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)感染性單核白血球增多症、流感、等孢球蟲病、川崎病(Kawasaki disease)、角膜炎、金格桿菌(Kingella kingae )感染、庫魯病(kuru)、賴薩熱、萊金奈爾病(Legionnaires' disease)、龐蒂亞克熱(Pontiac fever)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風、鉤端螺旋體病、李氏菌病(listeriosis)、萊姆病(lyme disease)、淋巴絲蟲病、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬堡(Marburg)出血熱、麻疹、中東(Middle East)呼吸道症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、傳染性軟疣、猴痘、腮腺炎、鼠斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌病、蠅蛆病、新生兒結膜炎、變異型庫賈氏病、奴卡菌病、蟠尾絲蟲病、巴西副球黴菌病、肺吸蟲病、巴氏桿菌症(pasteurellosis)、頭蝨病、體蝨病、陰蝨病、骨盆發炎症、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰白質炎、普雷沃菌(Prevotella )感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、漸進性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道融合細胞病毒感染、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染、痘立克次體病、里夫特谷熱(Rift Valley Fever)、落基山(Rocky Mountain)斑點熱、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏桿菌病(salmonellosis)、嚴重急性呼吸症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病(shigellosis)、帶狀疱疹、天花、孢子絲菌病(sporothrichosis)、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、梅毒、條蟲病、破傷風、鬚癬、髮癬、錢癬、股癬、手癬、黑癬、足癬、甲癬、花斑癬、蛔蟲症、沙眼、弓蟲病、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲症、肺結核、土拉菌病(tularemia)、傷寒熱、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )感染、山谷熱、委內瑞拉(Venezuelan)出血熱、病毒性肺炎、西尼羅河(West Nile)熱、白色毛結節菌病、假結核耶爾森菌(Yersinia psuedotuberculosis )感染、耶爾森氏鼠疫桿菌腸道病(yersiniosis)、黃熱病及接合菌病。 可瘤內投與化學實體。 可全身性地(包括但不限於口服、皮下、肌肉內、經靜脈內)投與化學實體。 該等方法可進一步包括鑑別個體。 其他實施例包括描述於實施方式及/或申請專利範圍中之實施例。

另外定義 為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義許多另外術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。 如本文所使用，術語「NLRP3」意謂包括但不限於核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直系同源NLRP3分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種及其活性片段。 如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。 「API」係指活性醫藥成分。 如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與化學實體(例如，作為線粒體解偶劑展現活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺類似物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療之疾病或病狀的症狀中之一或多者。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量遞增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。 術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: (2007)；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之生物體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；N - 甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸的鹽及其類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥物即可。本文所描述之化合物與鹼形成之鹽之實例包括以下：其與無機鹼諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁之鹽；其與有機鹼諸如甲胺、乙胺及乙醇胺之鹽；其與基礎胺基酸諸如離胺酸及鳥胺酸之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其藉由使用以下之酸加成鹽來特定例示：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。 術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括但不限於：經直腸、口服、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。 術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體(諸如人類)時可互換使用。 在治療疾病或病症之情況下，術語「治療(treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。「癌症治療」係指以下作用中之一或多者：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括(i)減緩及(ii)完全的生長阻止；(2)減少腫瘤細胞數目；(3)維持腫瘤尺寸；(4)減小腫瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止腫瘤細胞浸潤於周邊器官中；(6)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止癌轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，其可(i)維持腫瘤尺寸，(ii)減小腫瘤尺寸，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或防止侵襲及/或(8)在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀之嚴重性或數目。 術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。 術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之可為直鏈或分支鏈的烴鏈。舉例而言，C_{1 - 10} 指示基團可在其中具有1至10個(包括端點)碳原子。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。 術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基替換之烷基。 術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH₃ )。 術語「伸烷基」係指分支鏈或非分支鏈二價烷基(例如，-CH₂ -)。 術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之可為直鏈或分支鏈之烴鏈。烯基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C_{2 - 6} 指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。 術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之可為直鏈或分支鏈之烴鏈。炔基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C_{2 - 6} 指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。 術語「芳基」係指6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳族環系統，其中各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包含單環基團之環係芳族的且其中包含雙環或三環基團之至少一個稠環係芳族的，例如四氫萘基。芳基之實例亦包括苯基、萘基及其類似基團。 如本文所使用，術語「環烷基」包括具有3至10個碳、較佳3至8個碳且更佳3至6個碳之飽和環烴基團，其中環烷基可視情況經取代。較佳之環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。如本文所使用，術語「伸環烷基」係指二價環烷基。 術語「雜芳基」係指芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統，其若為單環，則具有1-3個雜原子，若為雙環，則具有1-6個雜原子，或若為三環，則具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，若分別為單環、雙環或三環，則碳原子及1-3、1-6或1-9個N、O或S之雜原子)，其中各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包含單環基團之環係芳族的且其中包含雙環或三環基團之至少一個稠環係芳族的(但不一定必須為含有雜原子之環)，例如四氫異喹啉基)。雜芳基之實例亦包括吡啶基、呋喃基(furyl/furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基及其類似基團。 術語「雜環基」係指非芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統，其若為單環，則具有1-3個雜原子，若為雙環，則具有1-6個雜原子，或若為三環，則具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，若分別為單環、雙環或三環，則碳原子及1-3、1-6或1-9個N、O或S之雜原子)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、四氫呋喃基及其類似基團。術語「伸雜環烷基」係指二價雜環基。 另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例而言且不限於此，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括¹³ C及¹⁴ C。 本發明之一或多個實施例的詳情闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵及優勢將自本說明書及附圖以及申請專利範圍顯而易知。 本發明之特徵在於調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體例如適用於治療NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)，該先天性免疫活性之缺陷有助於個體(例如人類)之該病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病理及/或症狀及/或進展。本發明之特徵亦在於組合物以及使用且製備其之其他方法。式 I 化合物 在一個態樣中，展出式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：其中R¹ 及R² 根據下文( 1 ) 或( 2 ) 定義：(1) ：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代之C_{1 - 6} 烷基、CHO、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 及-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 6} 烷基； 或(2) ：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為該3-10個環原子中之至少一者係-C(O)-；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5-6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群： (i ) 氫； (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (iv ) -C(=O)OH； (v ) -C(=O)OR^a ； (vi ) -C(=O)NR^c R^d ； (vii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (ix ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (x ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代； (xi ) 視情況經1-4個R^g 取代之-Y-C₆ -C₁₀ 芳基，其中Y係O、N(R^e )或S； (xii ) 包括5-10個環原子之-Y-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代，其中Y係O、N(R^e )或S； (xiii ) -NR^{c '} R^{d '} ； (xiv ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (xv ) C_1-4 鹵烷基； (xvi ) C_1-6 烷氧基； (xvii ) C_1-4 鹵烷氧基； (xviii ) -S(O)_1-2 (R^b )； (xviv ) -S(O)_1-2 NR^c R^d ； (xx ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環烯基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； 其限制條件為當R¹ 及R² 根據( 1 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H； 其限制條件為當R¹ 及R² 根據( 2 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R^a 係： (i ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iii ) 包括3-10個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 視情況經1-5個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或 (v ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代；R^b 係：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、視情況經1-3個R^g 取代之苯基或包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；或R^c 及R^d 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^c 及R^d 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^{c '} 及R^{d '} 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、R^a 、-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d ；或R^{c '} 及R^{d '} 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^{c '} 及R^{d '} 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^e 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C_{1 - 4} 烷基；C_{3 - 6} 環烷基；苯基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；及-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；其中各C_{1 - 4} 烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代；各C_{3 - 6} 環烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；且各苯基視情況經1-2個獨立選擇之R^g 取代；R^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；C_{1 - 4} 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-N(R')(R'')；-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)；C_{1 - 4} 烷氧基；C_{1 - 4} 鹵烷氧基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；氰基；包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及視情況經1-4個R^g 取代之苯基；且其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；R^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： (i ) 鹵基； (ii ) 氰基； (iii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (iv ) C_2-6 烯基； (v ) C_2-6 炔基； (vi ) C_1-4 鹵烷基； (vii ) C_1-4 烷氧基； (viii ) C_1-4 鹵烷氧基； (ix ) 視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 6} 環烷基； (x ) 包括3-6個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：氮、氧及硫，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代； (xi ) -S(O)_1-2 (C_1-6 烷基)； (xii) -NO₂ ； (xiii) -OH； (xiv) -N(R')(R'')； (xv) -N(R')(C(=O)C_1-3 烷基)； (xvi) -C(=O)(C_1-4 烷基)； (xvii) -C(=O)O(C_1-4 烷基)； (xviii) -C(=O)OH；及 (xix) -C(=O)N(R')(R'')； 其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；且R^h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH、-OBn、-F、-N(R')(R'')、-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)、-N(R')(C(=O)OC_{1 - 4} 烷基)、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)及氰基；其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基。 在一些實施例中，一或多種(例如，所有)條件適用： 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-S(O)_{1 - 2} (R^b )； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之雜環基時，則由R¹ 及R² 形成的該雜環基之該等環原子中無一者係S； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成雜環基時，則由R¹ 及R² 形成的該雜環基不包括5個環原子； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起不形成； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-C(=O)NR^c R^d ； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H或C_{1 - 4} 烷基； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H、Me或Et； 其限制條件為式I化合物不選自： 。 在一個態樣中，展出式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：其中R¹ 及R² 根據下文( 1 ) 或( 2 ) 定義：(1) ：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 及-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 6} 烷基； 或(2) ：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為該3-10個環原子中之至少一者係-C(O)-；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5-6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群： (i ) 氫； (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (iv ) -C(=O)OH； (v ) -C(=O)OR^a ； (vi ) -C(=O)NR^c R^d ； (vii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (ix ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (x ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代； (xi ) 視情況經1-4個R^g 取代之-Y-C₆ -C₁₀ 芳基，其中Y係O、N(R^e )或S； (xii ) 包括5-10個環原子之-Y-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代，其中Y係O、N(R^e )或S； (xiii ) -NR^{c '} R^{d '} ； (xiv ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (xv ) C_1-4 鹵烷基； (xvi ) C_1-6 烷氧基； (xvii ) C_1-4 鹵烷氧基； (xviii ) -S(O)_1-2 (R^b )； (xviv ) -S(O)_1-2 NR^c R^d ； (xx ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環烯基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； 其限制條件為當R¹ 及R² 根據( 1 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H； 其限制條件為當R¹ 及R² 根據( 2 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R^a 係： (i ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iii ) 包括3-10個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 視情況經1-5個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或 (v ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代；R^b 係：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、視情況經1-3個R^g 取代之苯基或包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；或R^c 及R^d 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^c 及R^d 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^{c '} 及R^{d '} 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、R^a 、-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d ；或R^{c '} 及R^{d '} 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^{c '} 及R^{d '} 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^e 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C_{1 - 4} 烷基；C_{3 - 6} 環烷基；苯基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；及-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；其中各C_{1 - 4} 烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代；各C_{3 - 6} 環烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；且各苯基視情況經1-2個獨立選擇之R^g 取代；R^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；C_{1 - 4} 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-N(R')(R'')；-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)；C_{1 - 4} 烷氧基；C_{1 - 4} 鹵烷氧基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；氰基；包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及視情況經1-4個R^g 取代之苯基；且其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；R^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： (i ) 鹵基； (ii ) 氰基； (iii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (iv ) C_2-6 烯基； (v ) C_2-6 炔基； (vi ) C_1-4 鹵烷基； (vii ) C_1-4 烷氧基； (viii ) C_1-4 鹵烷氧基； (ix ) 視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 6} 環烷基； (x ) 包括3-6個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：氮、氧及硫，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代； (xi ) -S(O)_1-2 (C_1-6 烷基)； (xii) -NO₂ ； (xiii) -OH； (xiv) -N(R')(R'')； (xv) -N(R')(C(=O)C_1-3 烷基)； (xvi) -C(=O)(C_1-4 烷基)； (xvii) -C(=O)O(C_1-4 烷基)； (xviii) -C(=O)OH；及 (xix) -C(=O)N(R')(R'')； 其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；且R^h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH、-F、-N(R')(R'')、-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)、-N(R')(C(=O)OC_{1 - 4} 烷基)、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)及氰基；其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基。 在一些實施例中，一或多種(例如，所有)條件適用： 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-S(O)_{1 - 2} (R^b )； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之雜環基時，則由R¹ 及R² 形成的該雜環基之該等環原子中無一者係S； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成雜環基時，則由R¹ 及R² 形成的該雜環基不包括5個環原子； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起不形成； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-C(=O)NR^c R^d ； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H或C_{1 - 4} 烷基； 其限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H、Me或Et； 其限制條件為式I化合物不選自： 。 在一些實施例中，R³ 係H。 在一些實施例中，R³ 係未經取代之C_{1 - 2} 烷基(例如，CH₃ )。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者不為氫。 在一些實施例中，R¹ 及R² 根據( 1 ) 定義。 在一些實施例中，R¹ 及R² 根據( 2 ) 定義。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 進一步包括C₅ -C₇ 環烯基及/或疊氮基。 在一些實施例中，其限制條件為R³ 為氫及/或R⁴ 及R⁵ 中之一者不為氫。 在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H。 在一些實施例中，R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 及氰基。變數 R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 根據下文( 1 ) 定義：(1) ：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 及-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 6} 烷基。 在此等實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H。 變數 R¹ 在一些實施例中，R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d 。 在某些實施例中，R¹ 係-C(=O)R^a 。 在某些實施例中，R^a 係視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基。在某些實施例中，R^a 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基。舉例而言，R^a 可選自由以下組成之群：CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基(例如，CH₃ 或CH₂ CH₃ )。作為另一實例，R^a 可為未經取代之分支鏈C_{3 - 6} 烷基(例如，異丙基)。 在其他實施例中，R^a 係-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代。舉例而言，R^a 可為C_{3 - 10} (例如，C_{3 - 8} 或C_{3 - 6} )環烷基，其中環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；例如R^a 可為未經取代之C_{3 - 10} (例如，C_{3 - 8} 或C_{3 - 6} 或C_{3 - 5} 或C_{3 - 4} )環烷基。在前述實施例中之每一者中，環烷基係環丙基。 在其他實施例中，R^a 係包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代。舉例而言，R^a 可為包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代。 在其他實施例中，R^a 係包括3-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代。 在某些實施例中，R¹ 係-S(O)_{1 - 2} (R^b )。在此等實施例中之某些中，R^b 係C_{1 - 6} 烷基(例如，CH₃ )。 在某些實施例中，R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 。在此等實施例中之某些中，R^c 及R^d 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基。 在一些實施例中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基。舉例而言，R¹ 可選自由以下組成之群：CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基(例如，R¹ 可為CH₃ 或CH₂ CH₃ )。 在一些實施例中，R¹ 係H。 變數 R² 在一些實施例中，R² 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基。舉例而言，R² 可選自由以下組成之群：CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基(例如，R² 可為CH₃ 或CH₂ CH₃ )。 在一些實施例中，R² 係H。 非限制性組合 在一些實施例中，R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d (如本文任何地方所定義)；且R² 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義)。 在一些實施例中，R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d (如本文任何地方所定義)；且R² 係H。 在一些實施例中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義)；且R² 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義)。 在一些實施例中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義)；且R² 係H。 在一些實施例中，R¹ 係H；且R² 係H。 在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 根據下文( 2 ) 定義：(2) ： R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和或不飽和(例如，1個雙鍵或2個雙鍵)環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為3-10個環原子中之至少一者係-C(O)-。 在一些實施例中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為3-10個環原子中之至少一者係-C(O)-。 在一些實施例中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括4-7 (例如，5-6)個環原子之飽和或不飽和(例如，飽和)環，其中該環包括： (a ) 1-6 (例如，1-5)個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-2個環雜原子，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為一個環原子係-C(O)-。 在一些實施例中，式(I)中之-C(R⁶ )(R⁷ )-NR¹ R² 具有下式：。 在某些實施例中，式(I)中之-C(R⁶ )(R⁷ )-NR¹ R² 具有下式：。 在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代。 在某些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H。 在某些實施例中，式(I)中之-C(R⁶ )(R⁷ )-NR¹ R² 具有下式：其中：A₁ 係鍵、C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；A₂ 係C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；A₃ 係C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；O或N(R^e )；A₄ 係CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；O或N(R^e )；限制條件為A₃ 及A₄ 不能均為N(R^e )、O或其組合。 在某些實施例中，式(I)中之-C(R⁶ )(R⁷ )-NR¹ R² 具有下式：其中：A₁ 係鍵、C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；A₂ 係C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ ；A₃ 係C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ 或N(R^e )；A₄ 係CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ 或N(R^e )；其限制條件為A₃ 及A₄ 不能均為N(R^e )。 在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代。 在某些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H。 在一些實施例中，A₁ 可為鍵(亦即，形成5員環)。 在此等實施例中之某些中，A₂ 及A₄ 中之每一者可獨立地選自CH₂ 、CHR^f 及C(R^f )₂ 。舉例而言，A₂ 及A₄ 中之每一者可為CH₂ 。在此等實施例中之某些中，A₃ 係CH₂ 或CHR^f 。 在此等實施例中之其他者中，A₂ 及A₄ 中之一者(例如，A₂ )可為C(O)，且A₂ 及A₄ 中之另一者(例如，A₄ )可獨立地選自CH₂ 、CHR^f 及C(R^f )₂ 。舉例而言，A₂ 可為C(O)，且A₄ 可為CH₂ 。在此等實施例中之某些中，A₃ 係CH₂ 或CHR^f 。 在此等實施例中之另其他者中，A₄ 可為O或N(R^e )；且A₂ 及A₃ 中之每一者可獨立地選自CH₂ 、CHR^f 及C(R^f )₂ (例如，A₂ 及A₃ 中之一者係CH₂ ，且另一者係CHR^f 或C(R^f )₂ )。 在一些實施例中，A₁ 係C(O)、CH₂ 、CHR^f 或C(R^f )₂ (亦即，形成6員環)。在此等實施例中之某些中，A₂ 及A₄ 可獨立地選自CH₂ 、CHR^f 及C(R^f )₂ 。 在此等實施例中之某些中，A₃ 係CH₂ 或CHR^f ；或A₃ 係O或N(R^e )。 在前述實施例中之某些中，R^f 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、包括5-10個環原子之-雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及視情況經1-4個R^g 取代之苯基。 在( 2 ) 之一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H。變數 R³ 在一些實施例中，R³ 係H。 在一些實施例中，R³ 係未經取代之C_{1 - 2} 烷基(例如，CH₃ )。 在一些實施例中，R³ 係X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a ；-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} 。在某些實施例中，R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a ；-CONR^c R^d 及氰基。 在一些實施例中，R³ 係-(C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基。 在一些實施例中，R³ 係包括5-6個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，且其中雜芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基。變數 R⁴ 及 R⁵ 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之每一者係氫。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者係氫(例如，R⁴ )，且另一者係不為氫之取代基(例如，R⁵ )。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群： (i ) 氫； (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (vi ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (vii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{6 - 10} 芳基； (ix ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及 (xiv ) C_{1 - 4} 鹵烷基。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係： (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (vi ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (vii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{6 - 10} 芳基； (ix ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及 (xiv ) C_1-4 鹵烷基； 且另一者(例如，R⁴ )係H。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 代表性雜芳基包括但不限於噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫代二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己二烯、苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中雜芳基視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N及N(R^e )，其中雜芳基視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係吡咯基(C鍵聯吡咯基或N鍵聯吡咯基)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中各自視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係吡咯基(C鍵聯吡咯基或N鍵聯吡咯基)、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其中各自視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係N鍵聯吡唑基、N鍵聯吡咯基、N鍵聯咪唑基、N鍵聯三唑基或N鍵聯四唑基，視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係C鍵聯吡唑基、C鍵聯吡咯基、C鍵聯咪唑基、C鍵聯三唑基或C鍵聯四唑基，視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係吡唑基，視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係C鍵聯吡唑基，視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係N鍵聯吡唑基，視情況經1-2個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{6 - 10} 芳基，其中芳基視情況經1-3個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在某些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係C_{6 - 10} 芳基(例如，苯基)，視情況經1-3個R^g 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；且另一者(例如，R⁴ )係H。 在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係包括3-10個環原子之雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f (例如，側氧基)取代，且另一者(例如，R⁴ )係H。非限制性組合 [1] 在一些實施例中：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_1-2 (R^b )及-C(=O)NR^c R^d ；R² 選自由以下組成之群：H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；R³ 係： (i ) H；或 (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基；且R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係： (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (vi ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (vii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基； (ix ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及 (xiv ) C_{1 - 4} 鹵烷基；且另一者(例如，R⁴ )係H。[2] 在一些實施例中：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；R² 選自由以下組成之群：H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；R³ 係： (i ) H；或 (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基；且R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁴ )係： (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (vi ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (vii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基； (ix ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及 (xiv ) C_1-4 鹵烷基； 且另一者(例如，R⁴ )係H。[3] 在一些實施例中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為一個環原子係-C(O)-；R³ 係： (i ) H；或 (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基；且R⁴ 及R⁵ 中之一者(例如，R⁵ )係： (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (vi ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (vii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基； (ix ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及 (xiv ) C_1-4 鹵烷基； 且另一者(例如，R⁴ )係H。 組合[ 1 ]-[ 3 ] 之實施例可包括實施方式及/或申請專利範圍中所敍述之特徵中之任何一或多者。 在一些實施例中，R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d (如本文任何地方所定義)；且R² 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ )；或R¹ 獨立地選自由以下組成之群：-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d (如本文任何地方所定義)；且R² 係H；或R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義)；且R² 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ )；或R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基(如本文任何地方所定義；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；例如CH₃ 、CH₂ CH₃ )；且R² 係H；或R¹ 係H；且R² 係H。 在一些實施例中，R¹ 係-C(=O)R^a (例如，R^a 係視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基，例如，R^a 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基；例如，R^a 選自由以下組成之群：CH₃ 、CH₂ CH₃ 及未經取代之非分支鏈C_{3 - 6} 烷基；例如，R^a 係CH₃ 或CH₂ CH₃ )。 在一些實施例中，式(I)中之-C(R⁶ )(R⁷ )-NR¹ R² 具有如本文任何地方所定義之式(A)或(B)。 在一些實施例中，其中R³ 係H；或R³ 係未經取代之C_{1 - 2} 烷基(例如，CH₃ )。 在一些實施例中，化合物係選自表1中所敍述之化合物。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b ) 、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 或-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地係H或未經取代之C_{1 - 6} 烷基；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5至6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (v ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (vi ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NHO及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (viii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代；R^a 係： (i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代； (iii ) 包括3至10個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 視情況經1至4個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或 (v ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立選擇之R^g 取代；R^b 係C_{1 - 6} 烷基；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^e 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基或苯基，其視情況經1至4個R^g 取代；R^g 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基或C_{1 - 4} 鹵烷氧基；且R^h 在每次出現時獨立地係-OH、F、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基或氰基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁴ 獨立地係H或鹵基；R⁵ 獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (v ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (v ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vi ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (vii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (R^b )或-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地係H或未經取代之C_{1 - 3} 烷基；R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 4} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁵ 獨立地選自： (i ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 6} 環烷基； (ii ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基； (iii ) 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (iv ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (v ) 視情況經1至2個R^f 取代之C_{5 - 6} 環烯基；R^a 係H、視情況經OH取代之C_{1 - 4} 烷基、C_{3 - 6} 環烷基、苯基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S；且R^b 係C_{1 - 4} 烷基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (CH₃ )或-C(=O)N(CH₃ )₂ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H、CH₃ 或-(CH₂ )₃ C(=O)OCH₃ ；R⁵ 獨立地係CH₃ 、環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 、環丙基或噻唑基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (CH₃ )或-C(=O)N(CH₃ )₂ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H或CH₃ ；R⁵ 獨立地係CH₃ 、環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或環丙基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或C(=O)R^a ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H；R⁵ 獨立地係環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或環丙基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 或C(CH₃ )₃ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R⁴ 係H；且R⁵ 獨立地係吡唑-1-基、吡唑-3-基或吡唑-5-基。 在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 係C(=O)R^a ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 獨立地係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ CH₂ OH；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係環戊基、環戊烯基、噻吩基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基或(經0-1個C_{1 - 4} 烷基取代之苯基)；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 、-(CH)₂ CH(CH₃ )₂ 、環丙基、1-甲基-1H-吡咯-2-基或(經C_{1 - 4} 烷氧基或Cl取代之苯基)。 在一些態樣中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 或-C(=O)NR^c R^d 。在其他態樣中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (R^b )及-C(=O)NR^c R^d 。在其他態樣中，R¹ 係C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (CH₃ )及-C(=O)N(CH₃ )₂ 。在其他態樣中，R¹ 係未經取代之C_{1 - 6} 烷基。在其他態樣中，R¹ 係CH₃ 或CH₂ CH₃ 。在其他態樣中，R¹ 係CH₃ 。在其他態樣中，R¹ 係CH₂ CH₃ 。在其他態樣中，R¹ 係C(=O)R^a 。在其他態樣中，R¹ 係C(=O)CH₃ 。在其他態樣中，R¹ 係C(=O)CH(CH₃ )₂ 。在其他態樣中，R¹ 係C(=O)CH₂ (CH₃ )₂ 。在其他態樣中，R¹ 係C(=O)(環丙基)。在其他態樣中，R¹ 係-C(=O)OR^a 。在其他態樣中，R¹ 係-C(=O)OC(CH₃ )₃ 。在其他態樣中，R¹ 係-S(O)_{1 - 2} (R^b )。在其他態樣中，R¹ 係-S(O)₂ (R^b )。在其他態樣中，R¹ 係-S(O)₂ (CH₃ )。在其他態樣中，R¹ 係-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 。在其他態樣中，R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 。在其他態樣中，R¹ 係-C(=O)N(CH₃ )₂ 。 在一些態樣中，R² 係H或未經取代之C_{1 - 6} 烷基。在其他態樣中，R² 係H或未經取代之C_{1 - 3} 烷基。在其他態樣中，R² 係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ 。在其他態樣中，R² 係H。在其他態樣中，R² 係CH₃ 或CH₂ CH₃ 。在其他態樣中，R² 係CH₃ 。在其他態樣中，R² 係CH₂ CH₃ 。 在一些態樣中，R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d 。在其他態樣中，R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 4} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d 。在其他態樣中，R³ 係H、CH₃ 或-(CH₂ )₃ C(=O)OCH₃ 。在其他態樣中，R³ 係H或未經取代之C_{1 - 2} 烷基。在其他態樣中，R³ 係H或CH₃ 。在其他態樣中，R³ 係H。在其他態樣中，R³ 係CH₃ 。 在一些態樣中，R⁴ 係H或鹵基。在其他態樣中，R⁴ 係H。 在一些態樣中，R⁵ 獨立地選自：(i ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代；(ii ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代；(iii ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)；(iv ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代；(v ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及(iv ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代。 在其他態樣中，R⁵ 獨立地選自：(i ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 6} 環烷基；(ii ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基；(iii ) 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代；(iv ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及(v ) 視情況經1至2個R^f 取代之C_{5 - 6} 環烯基。 在其他態樣中，R⁵ 獨立地係CH₃ 、環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基。在其他態樣中，R⁵ 係CH₃ 。在其他態樣中，R⁵ 係環戊基或環戊烯基。在其他態樣中，R⁵ 係環戊基。在其他態樣中，R⁵ 係環戊烯基。在其他態樣中，R⁵ 係苯基。在其他態樣中，R⁵ 係吡唑基。在其他態樣中，R⁵ 係吡唑-1-基或吡唑-3-基。在其他態樣中，R⁵ 係吡唑-1-基。在其他態樣中，R⁵ 係吡唑-3-基。 在一些態樣中，R^a 係(i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；(ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代；(iii ) 視情況經1至4個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或(v ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立選擇之R^g 取代。在其他態樣中，R^a 係(i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；(ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代。在其他態樣中，R^a 係H、視情況經OH取代之C_{1 - 4} 烷基、C_{3 - 6} 環烷基、苯基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S。在其他態樣中，R^a 係視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基。在其他態樣中，R^a 係C_{1 - 6} 烷基。在其他態樣中，R^a 係-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代。在其他態樣中，R^a 係視情況經1至2個R^f 取代之-C_{3 - 10} 環烷基。在其他態樣中，R^a 係-C_{3 - 6} 環烷基。在其他態樣中，R^a 係C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基。在其他態樣中，R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH₂ (CH₃ )₂ 或環丙基。在其他態樣中，R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ (CH₃ )₂ 。在其他態樣中，R^a 係環丙基。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自：； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自：； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代；及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為該5至6個環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5-6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iv ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (v ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (vi ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (vii ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (viii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (ix ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代；R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地係H或未經取代之C_{1 - 2} 烷基；R^a 係： (i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；或 (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代；R^b 係C_{1 - 6} 烷基；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^e 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基，或苯基，視情況經1至4個R^g 取代；R^g 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基或C_{1 - 4} 鹵烷氧基；且R^h 在每次出現時獨立地係-OH、F、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基或氰基。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且 其限制條件為環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係：H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基、X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁴ 獨立地係H或鹵基；R⁵ 獨立地選自： (i ) H； (ii) 鹵基； (iii) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 8} 環烷基； (iv ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基；及 (v ) 包括5至9個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vi ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (vii ) 視情況經1至2個R^f 取代之C_{5 - 6} 環烯基。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )及O；且 其限制條件為環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係H、C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ (C_{1 - 4} 烷基)；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地選自： (i ) 鹵基； (ii) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 7} 環烷基； (iii ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基； (iv ) 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基或苯基。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成、、；R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 4} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ (C_{1 - 4} 烷基)；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係Br、C_{6 - 7} 環烷基、(視情況經一至兩個選自鹵基、C_{1 - 2} 烷基、C_{1 - 2} 烷氧基及CN之取代基取代之苯基)或(選自吡唑基、噻吩基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基中之每一者視情況經一至兩個選自鹵基、C_{1 - 2} 烷基、C_{1 - 2} 烷氧基及CN之取代基取代)；R⁶ 係H或未經取代之C_{1 - 2} 烷基；且R⁷ 係H。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成；R³ 係H；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係Br、環己基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、(視情況經一個選自F、Cl、CH₃ 、OCH₃ 及CN之取代基取代之苯基)或(視情況經一個選自F及Cl之取代基取代之吡啶-3-基)；R⁶ 係H或CH₃ ；且R⁷ 係H。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成；R³ 獨立地係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ CH₂ OH；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係環己基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、(視情況經一個選自F、Cl、CH₃ 、OCH₃ 及CN之取代基取代之苯基)或(視情況經一個選自F及Cl之取代基取代之吡啶-3-基)；R⁶ 係H；且R⁷ 係H。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係選自：，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明化合物係，或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些態樣中，R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括：(a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及(b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且其限制條件為環原子中之一者係-C(O)-。在其他態樣中，R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括：(a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及(b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且其限制條件為環原子中之一者係-C(O)-。在其他態樣中，R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括：(a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及(b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )及O；且其限制條件為環原子中之一者係-C(O)-。在其他態樣中，R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成、、 。在其他態樣中，R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成。 在另一態樣中，本發明提供選自例示實例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供選自如下之化合物：在以上態樣中之任一者之範疇內的例示實例之化合物之任何子集清單或單一化合物。 熟習此項技術者將認識到，本文所描述之一些化學結構可藉由一或多種其他共振形式展現在論文上；或可以一或多種其他互變異構形式存在，即使在以動力學方式表示時，技術人員認識到，此類互變異構形式僅表示此類化合物之樣品之極小部分。儘管本文未明確地展現此類共振形式或互變異構體，但此類化合物明顯地涵蓋在本發明範疇內。 在一些實施例中，式I化合物係選自下文表1中之化合物之化合物。用以測試該等化合物之生物分析論述於實例章節中。活性範圍的關鍵：A = ≤1 μM；B = ＞1 μM，≤20 μM；C = ＞20 μM，≤100 μM；D = ＞100 μM。表 1. 及其醫藥學上可接受之鹽。醫藥組合物及投藥 概要 在一些實施例中，化學實體(例如，調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)係作為醫藥組合物投與，該醫藥組合物包括化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況選用之如本文所描述之一或多種另外治療劑。 在一些實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物或其鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽；以醫藥劑型使用的界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似的聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物性脂肪酸之部分甘油酯混合物；水、鹽或電解液，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%-100%之本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1-95%，在另一實施例中75-85%，在另一實施例中，20-80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者所已知或對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的；例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。投藥途徑及組合物組分 在一些實施例中，本文所描述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何可接受的投藥途徑投與有需要個體。可接受的投藥途徑包括但不限於頰內、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜上、間隙、腹部內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、口服、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳之投藥途徑係非經腸(例如，腫瘤內)的。在某些實施例中，較佳之投藥途徑係全身性的。 組合物可經調配用於非經腸投藥，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且製備亦可乳化。此類調配物之製備將根據本發明為熟習此項技術者所已知。 適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須係無菌的且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。 載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在多數情況下，將較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁及明膠來實現。 無菌可注射溶液係如下製備：將所要量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何另外所需成分之粉末。 腫瘤內注射論述於例如Lammers,等人,「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems 」 Neoplasia . 10:788-795 (2006)中。 可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或經直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任何一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇凡士林之脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙基胺、卡波姆(carbomers)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素諸如維生素一種及E以及乙酸鉀。 在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學實體與適合之非刺激賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，其在環境溫度下係固體但在體溫下係液體且因此在直腸中融化並釋放活性化合物。在其他實施例中，用於經直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。 在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於口服投藥(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。 用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此類固體劑型中，化學實體係與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者混合：a)填充劑或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑諸如甘油，d)崩解劑諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑諸如石蠟，f)吸收促進劑諸如第四銨化合物，g)濕潤劑諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。 在一個實施例中，組合物將採取單位劑型諸如丸劑或錠劑的形式，且因此除了本文所提供之化學實體以外，組合物可含有稀釋劑諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋其中本文所提供之一或多種化學實體或另外活性劑以物理方式分離之單位劑型；例如，具有各藥物之顆粒之膠囊(或呈膠囊形式之錠劑)；雙層錠劑；二室凝膠帽等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。 其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。各種防腐劑已為所熟知且包括例如酚及抗壞血酸。 在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含非所要物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。 在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃或下部GI；例如升結腸及/或橫結腸及/或遠側結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776- 802中，其以全文引用之方式併入本文中。 實例包括上部GI靶向技術，例如，Accordion Pill (Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。 其他實例包括下部GI靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。基於所需藥物釋放之GI區域來選擇，此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物。此等物質亦起作用以保護酸不穩定藥物免遭胃液或極限暴露破壞 在活性成分可能刺激上部GI之情況下(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。 眼部組合物可包括但不限於以下任一者中之一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定之氧氯複合物；Allergan, Inc.))。 局部組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選擇活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，經常係水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇諸如十六醇或十八醇；儘管不必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性及不敏感的。 在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。劑量 劑量可視患者需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。每日總劑量可劃分為多份且全天內數份投與或藉由提供連續遞送之手段投與。 在一些實施例中，本文所描述之化合物之投藥劑量係約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg(例如，約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。方案 前述劑量可基於每天投與(例如，作為單次劑量或作為兩次或更多次的分次劑量)或不基於每天投與(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)。 在一些實施例中，本文中所描述之化合物之投藥時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投藥之時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，在一時間段裡向個人投與治療性化合物，隨後為一獨立的時間段。在另一實施例中，在第一時段及第一時段後的第二時段裡投與治療性化合物，其中在第二時段期間投藥停止，隨後為開始投與治療性化合物之第三時段，且接著在第三時段後為停止投藥之第四時段。在此實施例之一態樣中，將繼之以停止投藥之時段的治療性化合物投與時段重複經確定或未經確定之時間段。在另一實施例中，投藥時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投藥之時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。治療方法 在一些實施例中，提供用於治療患有NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)之個體之方法，該先天性免疫活性之缺陷有助於病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病理及/或症狀及/或進展。適應症 在本文所描述之任一方法中，個體可患有癌症。在本文所描述之任一方法之一些實例中，哺乳動物已經鑑別為患有癌症或已經診斷為患有癌症。 癌症之非限制性實例包括：急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、口腔癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。 在某些實施例中，癌症之非限制性實例包括：乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。 用於將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，醫學專業人員(例如，醫師、醫師助理或技術員)可藉由觀測哺乳動物之癌症之一或多種症狀來診斷哺乳動物之癌症。癌症之症狀之非限制性實例包括：疲勞、皮膚下感覺到之腫塊或變厚區域、體重變化、黃疸、皮膚變黑或發紅、不會癒合之瘡、現有痣之變化、腸道或膀胱習慣之變化、持久性咳嗽或呼吸困難、吞咽困難、嘶啞、進食後持久性消化不良或不適、不可解釋的持久性肌肉或關節痛、不可解釋的持久性發熱或盜汗以及不可解釋的出血或擦傷。將個體診斷為患有癌症或將個體鑑別為患有癌症之方法可進一步包括進行一或多項診斷測試(例如，對活體組織切片或血液樣品進行一或多項診斷測試)。 在本文所描述之任一方法之一些實例中，個體可為患有癌症之個體、診斷為患有癌症之個體或鑑別為患有癌症之已經對針對癌症之先前投與治療無反應的個體 。用於將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之診斷測試係此項技術中已知的。 在一些實施例中，提供用於治療患有NLRP3信號傳導之增加可校正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)之個體之方法，該先天性免疫活性之缺陷有助於病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病理及/或症狀及/或進展。 在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其中該癌症可為不誘發最佳先天性免疫系統反應之任何癌症。 先天性免疫系統係指由如下細胞組成之免疫系統的一部分：以抗原非特異性方式對針對生物體之威脅如感染或癌症反應，且刺激適應性之抗原特異性免疫系統。一般而言，對威脅及長效保護(=免疫性)之完全移除需要適應性之抗原特異性免疫系統之活性，其繼而視藉由先天性免疫系統之刺激而定。 在一些實施例中，本發明提供治療病例之方法，癌症基於對T細胞檢查點抑制之抗性來選擇，獨立於癌症類型且基於未能對先前T細胞檢查點抑制劑療法起反應，或基於一般對T細胞檢查點抑制劑療法具抗性之癌症類型，諸如激素受體陽性乳癌、微衛星穩定結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。 在某些其他實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含本發明之NLPR3促效劑，以治療具有低CD8+ T細胞浸潤之非發炎腫瘤，以增強腫瘤免疫原性且促進發炎反應。舉例而言，基於證實低CD8+ T細胞浸潤或CD8+ T細胞所產生之基因之低表現的活體組織切片結果，組合可用以治療實體腫瘤。 對T細胞檢查點抑制之抗性係指根據各別癌症之共同反應準則，諸如針對大多數實體腫瘤之RECIST1.1，在療法6個月內對療法之癌症進展或缺乏反應。 T細胞浸潤係指藉由腫瘤活體組織切片樣本之免疫組織化學的所有有核細胞之T細胞百分比。 CD8+ T細胞浸潤係指藉由腫瘤活體組織切片樣本之免疫組織化學的所有有核細胞之CD8+細胞百分比。 除用於量化活體組織切片樣本中之CD8+ T細胞之免疫組織化學以外，藉由CD8+ T細胞產生之基因之表現如干擾素-γ可藉由使用例如下一代測序量化mRNA來量測且告知有關CD8+ T細胞浸潤。藉由mRNA量化技術之免疫組織化學的低及高CD8+ T細胞浸潤之臨限值正由各個組開發，且將貫穿癌症以及針對特定癌症之CD8+ T細胞浸潤之光譜考慮在內。 在本文所描述之任一方法中，個體可患有傳染病。在本文所描述之任一方法之一些實例中，個體已經鑑別為患有傳染病，或已經診斷為患有傳染病。舉例而言，傳染病可由細菌、病毒、真菌、寄生物或分支桿菌引起。 傳染病之非限制性實例包括：不動細菌感染、放線菌病、非洲睡眠疾病、後天免疫缺乏症候群、阿米巴蟲病、邊蟲病、炭疽病、溶血隱秘桿菌感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麯黴病、星狀病毒感染、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌感染、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌感染、小袋纖毛蟲病、貝利蛔線蟲屬感染、BK病毒感染、黑色毛結節菌病、人芽囊原蟲感染、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒中毒、巴西出血熱、布氏桿菌病、淋巴腺鼠疫、伯克氏菌感染、布魯利潰瘍、杯狀病毒感染、彎麴菌病、念珠菌病、貓刮擦病、蜂窩組織炎、卻格司氏病、軟下疳、水痘、屈公熱、披衣菌、肺炎嗜衣原體感染、霍亂、產色釀母菌病、支睾吸蟲病、艱難梭菌感染、球黴菌病、科羅拉多壁蝨熱、感冒、庫賈氏病、克里米亞-岡果出血熱、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症、圓孢子蟲病、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、鏈帶藻感染、deintamoebiasis、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、埃博拉出血熱、包蟲病、埃立克體病、蟯蟲病、腸球菌感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、猝發疹、薑片吸蟲病、肝片吸蟲病、致死性家族失眠、絲蟲病、因梭狀芽孢桿菌肌壞死引起之食物中毒、自生生活阿米巴感染、細梭菌感染、氣性壞疽、地絲菌症、格斯曼-斯-謝恩克爾症候群、梨形鞭毛蟲病、馬鼻疽、頜口蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、手足口病、漢坦病毒肺症候群、陸心病毒病、幽門螺桿菌感染、溶血性尿毒症症候群、出血熱伴腎症候群、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織漿菌病、鉤蟲感染、人類博卡病毒感染、人類尤因氏埃里希體病、人類粒細胞邊蟲病、人類肺炎後病毒感染、人類單核球性埃里希體病、人類乳突狀瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜樣條蟲病、艾司坦-巴爾病毒感染性單核白血球增多症、流感、等孢球蟲病、川崎病、角膜炎、金格桿菌感染、庫魯病、賴薩熱、萊金奈爾病、龐蒂亞克熱、利什曼體病、麻風、鉤端螺旋體病、李氏菌病、萊姆病、淋巴絲蟲病、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬堡出血熱、麻疹、中東呼吸道症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、傳染性軟疣、猴痘、腮腺炎、鼠斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌病、蠅蛆病、新生兒結膜炎、變異型庫賈氏病、奴卡菌病、蟠尾絲蟲病、巴西副球黴菌病、肺吸蟲病、巴氏桿菌症、頭蝨病、體蝨病、陰蝨病、骨盆發炎症、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰白質炎、普雷沃菌感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、漸進性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道融合細胞病毒感染、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染、痘立克次體病、里夫特谷熱、落基山斑點熱、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏桿菌病、嚴重急性呼吸症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病、帶狀疱疹、天花、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、梅毒、條蟲病、破傷風、鬚癬、髮癬、錢癬、股癬、手癬、黑癬、足癬、甲癬、花斑癬、蛔蟲症、沙眼、弓蟲病、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲症、肺結核、土拉菌病、傷寒熱、解脲支原體感染、山谷熱、委內瑞拉出血熱、病毒性肺炎、西尼羅河熱、白色毛結節菌病、假結核耶爾森菌感染、耶爾森氏鼠疫桿菌腸道病、黃熱病及接合菌病。 用於將個體診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，醫學專業人員(例如，醫師、醫師助理或技術員)可藉由觀測個體之傳染病之一或多種症狀來診斷個體之傳染病。傳染病之症狀之非限制性實例包括：發熱、腹瀉、疲勞及肌肉疼痛。將哺乳動物診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法可進一步包括進行一或多項診斷測試(例如，對活體組織切片或血液樣品進行一或多項診斷測試)。用於將個體診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之診斷測試係此項技術中已知的。組合療法 本發明涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。 在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括投與一或多種另外療法(例如，一或多種另外治療劑及/或一或多種治療方案)以及投與本文所描述之化合物。 在某些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括投與一或多種另外癌症療法。 該一或多種另外癌症療法可包括但不限於手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)及基因療法以及其組合。免疫療法包括但不限於授受細胞療法、幹細胞及/或樹突狀細胞之衍生、輸血、灌洗及/或其他治療，包括但不限於冷凍腫瘤。 在一些實施例中，該一或多種另外癌症療法係化學療法，其可包括投與一或多種另外化學治療劑。 在某些實施例中，另外癌症療法包含(化學治療劑)免疫調節部分，例如，免疫檢查點抑制劑。在此等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑靶向選自以下之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG3)、II類MHC-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家庭成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155 (例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)以及其他免疫調節劑，諸如介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、轉型生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。參見例如Postow, M.J. Clin. Oncol .33 , 1 (2015)。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向選自以下之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1及PD-1-PD-L2。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗(nivolumab) (也稱為「OPDIVO」；之前命名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、派姆單抗(pembrolizumab) (也稱為「KEYTRUDA」、蘭利珠單抗(lambrolizumab)及MK-3475。參見WO 2008/156712)、PDR001 (Novartis；參見WO 2015/112900)、MEDI-0680 (AstraZeneca；AMP-514；參見WO 2012/145493)、西米匹單抗(cemiplimab) (REGN-2810) (Regeneron；參見WO 2015/112800)、JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA；參見Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、BGB-A317 (Beigene；參見WO 2015/35606及US 2015/0079109)、INCSHR1210 (SHR-1210；Jiangsu Hengrui Medicine；參見WO 2015/085847；Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、TSR-042 (ANB011；Tesaro Biopharmaceutical；參見WO2014/179664)、GLS-010 (WBP3055；Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；參見Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、AM-0001 (Armo)、STI-1110 (Sorrento Therapeutics；參見WO 2014/194302)、AGEN2034 (Agenus；參見WO 2017/040790)、MGD013 (Macrogenics)、IBI308 (Innovent；參見WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540)、BMS-936559 (先前為12A4或MDX-1105；參見例如美國專利第7,943,743號及第WO 2013/173223號)、MPDL3280A (亦稱為RG7446、阿特珠單抗(atezolizumab)及TECENTRIQ；US 8,217,149；亦參見Herbst 等人 (2013) J Clin Oncol 31(增刊):3000)、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；MEDI-4736；AstraZeneca；參見WO 2011/066389)、阿維魯單抗(avelumab) (Pfizer；MSB-0010718C；BAVENCIO；參見WO 2013/079174)、STI-1014 (Sorrento；參見WO2013/181634)、CX-072 (Cytomx；參見WO2016/149201)、KN035 (3D Med/Alphamab；參見Zhang 等人,Cell Discov. 7 :3 (2017年3月)、LY3300054 (Eli Lilly Co.；參見例如WO 2017/034916)、CK-301 (Checkpoint Therapeutics；參見Gorelik等人, AACR:摘要(Abstract) 4606 (2016年4月))、優瑞路單抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路單抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗(lirilumab)、IPH2201、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、INCB024360、高倫替布(galunisertib)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐單抗(bevacizumab)、MNRP1685A、伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY；美國專利第6,984,720號)、MK-1308 (Merck)、AGEN-1884 (Agenus Inc.；WO 2016/196237)及曲美單抗(tremelimumab) (之前為替西單抗(ticilimumab)、CP-675,206；AstraZeneca；參見例如WO 2000/037504及Ribas,Update Cancer Ther . 2(3): 133-39 (2007))。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗、派姆單抗、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、優瑞路單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路單抗、BMS-986016、伊匹單抗、AGEN-1884及曲美單抗。 在此等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑係選自：優瑞路單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路單抗、CP-870893、派姆單抗(PD1)、納武單抗(PD1)、阿特珠單抗(之前為MPDL3280A) (PDL1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗、IPH2201、艾瑪圖單抗、INCB024360、高倫替布、尤洛庫單抗、BKT140、巴維昔單抗、CC-90002、貝伐單抗及MNRP1685A。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗、伊匹單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗及伊匹單抗。 在某些實施例中，另外抗癌劑(化學治療劑)係STING促效劑。舉例而言，STING促效劑可包括環二核苷酸，諸如cAMP、cGMP及cGAMP，以及包括以下修飾特徵中之一或多者之經修飾環二核苷酸：(2'-O/3'-O鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯、腺嘌呤及/或鳥嘌呤類似物、2'-OH修飾(例如，-OCH₃ 或替代物，例如，-F或N₃ ))。參見例如WO 2014/189805。 在某些實施例中，另外化學治療劑係烷基化劑。如此命名烷基化劑係由於其能夠在存在於包括但不限於癌細胞之細胞中之條件下烷基化許多親核官能基。在另一實施例中，烷基化劑包括但不限於順鉑、卡鉑、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一實施例中，烷基化劑可藉由與生物學上重要的分子中之胺基、羧基、硫氫基及磷酸酯基形成共價鍵而削弱細胞功能來起作用，或其可藉由修飾細胞DNA來工作。在另一實施例中，烷基化劑係合成物、半合成物或衍生物。 在某些實施例中，另外化學治療劑係抗代謝物。抗代謝物偽裝成DNA之構造片段嘌呤或嘧啶，且通常在(細胞週期之)「S」期的期間防止此等物質併入DNA中，停止正常發育及分裂。抗代謝物亦可影響RNA合成。在一個實施例中，抗代謝產物包括(但不限於)硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤。在另一實施例中，抗代謝物係合成物、半合成物或衍生物。 在某些實施例中，另外化學治療劑係植物生物鹼及/或類萜。此等生物鹼來源於植物且通常藉由防止微管功能而阻斷細胞分裂。在一個實施例中，植物生物鹼及/或類萜係長春花生物鹼、鬼臼毒素(podophyllotoxin)及/或紫杉烷。一般而言，在細胞週期之M期的期間，長春花生物鹼一般與微管蛋白上之特異性位點結合，抑制微管蛋白組裝成微管。在一個實施例中，長春花生物鹼衍生自(但不限於)四時花(Madagascar periwinkle)、日日春(Catharanthus roseus) (以前稱為長春花(Vinca rosea))。在一個實施例中，長春花生物鹼包括(但不限於)長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛。在一個實施例中，紫杉烷包括(但不限於)紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多西他賽。在另一實施例中，植物生物鹼或類萜係合成物、半合成物或衍生物。在另一實施例中，鬼臼毒素係(但不限於)依託泊苷及/或替尼泊甙。在一個實施例中，紫杉烷係(但不限於)多西他賽及/或沃塔紫杉醇(ortataxel)。在一個實施例中，癌症治療劑係拓樸異構酶。拓樸異構酶係維持DNA之拓樸的必需酶。藉由擾亂適當的DNA超螺旋化，I型或II型拓樸異構酶之抑制干擾DNA之轉錄及複製兩者。在另一實施例中，拓樸異構酶係(但不限於)I型拓樸異構酶抑制劑或II型拓樸異構酶抑制劑。在一個實施例中，I型拓樸異構酶抑制劑係(但不限於)喜樹鹼。在另一實施例中，喜樹鹼係(但不限於)依喜替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓朴替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在一個實施例中，II型拓樸異構酶抑制劑係(但不限於)表鬼臼毒素。在另一實施例中，表鬼臼毒素係(但不限於)安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊甙。在另一實施例中，拓樸異構酶係合成物、半合成物或衍生物，包括自然界中發現者，諸如(但不限於)表鬼臼毒素，其係天然存在於美國鬼臼(American Mayapple) (盾葉鬼臼(Podophyllum peltatum))之根中之物質。 在某些實施例中，另外化學治療劑係芪類。在另一實施例中，芪類包括但不限於白藜蘆醇(Resveratrol)、白皮杉醇(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、紫檀芪(Pterostilbene), α-葡萄素(Alpha-Viniferin)、白蘞素A (Ampelopsin A)、白蘞素E、Diptoindonesin C、Diptoindonesin F、ε-葡萄素、Flexuosol A、買麻藤素(Gnetin) H、Hemsleyanol D、霍畢酚(Hopeaphenol)、Trans-Diptoindonesin B、白皮杉醇葡萄糖苷(Astringin)、雲杉新甙(Piceid)及Diptoindonesin A。在另一實施例中，芪類係合成物、半合成物或衍生物。 在某些實施例中，另外化學治療劑係細胞毒性抗生素。在一實施例中，細胞毒性抗生素係(但不限於)放射菌素、蒽二酮、蒽環黴素、沙立度胺(thalidomide)、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯苯吩嗪。在一實施例中，放射菌素係(但不限於)放線菌素D、枯草菌素、可利斯汀(colistin) (多黏菌素E)及/或多黏菌素B。在另一實施例中，蒽二酮係(但不限於)米托蒽醌(米托蒽醌)及/或匹克生瓊(pixantrone)。在另一實施例中，蒽環黴素係(但不限於)博萊黴素、小紅莓(阿德力黴素(Adriamycin))、道諾黴素(柔紅黴素(daunomycin))、表柔比星、艾達黴素、絲裂黴素、普卡黴素及/或伐柔比星。在另一實施例中，細胞毒性抗生素係合成物、半合成物或衍生物。 在某些實施例中，另外化學治療劑係選自內皮生長抑素、血管生成素、血管生長抑素、趨化激素、血管抑素、血管生長抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原蛋白衍生之抗血管生成因子(腫瘤抑制素、血管能抑制素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III、信號轉導抑制劑、軟骨源抑制劑(CDI)、CD59補體片段、纖維結合蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六醣片段、人絨膜促性腺激素(hCG)、干擾素α/β/γ、干擾素誘導型蛋白質(IP-10)、介白素-12、半光胺酸捲曲區5(纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、促乳素16 kD片段、增殖蛋白相關蛋白質(PRP)、各種類視黃素、四氫皮質醇-S、血小板反應蛋白-1 (TSP-1)、轉型生長因子-β (TGF-β)、血管抑制素、血管新生抑制素(鈣網蛋白片段)及其類似物。 在某些實施例中，另外化學治療劑係選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、奧瑞他汀(auristatin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博萊黴素、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-1-脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素、西馬多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-諾維斯汀(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他賽、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、順鉑、克瑞托欣(cryptophycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、放線菌素D、道諾黴素、地西他濱海兔毒素(decitabine dolastatin)、小紅莓(阿德力黴素)、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄安(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基脲(hydroxyurea)及羥基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、異環磷醯胺、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、MDV3100、甲基二(氯乙基)胺(氮芥)、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、根瘤菌素(rhizoxin)、塞尼氟(sertenef)、鏈脲菌素(streptozocin)、絲裂黴素、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉烷、尼魯胺(nilutamide)、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸斯穆斯汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、紫杉醇、維甲酸(tretinoin)、長春鹼、長春新鹼、硫酸長春地辛及長春氟寧(vinflunine)。 在某些實施例中，另外化學治療劑係鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓、長春地辛、依託泊苷及替尼泊甙、太平洋紫杉醇、多西他賽、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊甙、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、甲胺喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉烷、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、絲裂黴素C、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、艾達黴素、氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌、異環磷醯胺及小紅莓。另外藥劑包括哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)之抑制劑，包括但不限於雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)及德佛利姆(deforolimus)。 在另其他實施例中，另外化學治療劑可選自敍述於美國專利7,927,613中之彼等治療劑。 在又一實施例中，方法可進一步包括投與以下中之一或兩者：(i)一或多種抗真菌劑(例如，選自以下之群：聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾菲康唑(efinaconazole)、氟環唑(epoxiconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、普克利(propiconazole)、拉夫康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、苯甲酸、環吡酮、氟胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵苯炔醚(haloprogin)、托萘酯(tolnaflate)、十一碳烯酸及秘魯香脂(balsam of peru))，及(ii)一或多種抗生素(例如，選自以下之群：氨丁卡黴素(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、托普黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、鏈黴素(streptomycin)、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳頭孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢菌素(cefalothin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、特拉萬星(telavancin)、達巴黴素(dalbavancin)、奧利萬星(oritavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、安曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泊斯唑胺(posizolid)、雷德唑胺(radezolid)、特地佐利(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(piperacillin)、青黴素G、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸(calvulanate)、安比西林(ampicillin)、舒巴克坦(subbactam)、哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林、棒酸鹽(clavulanate)、枯草菌素、可利斯汀(colistin)、多黏菌素B、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺二甲氧嗪、磺胺甲基異噁唑、胺苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、三甲氧苄二胺嘧啶(trimethoprim)-磺胺甲基異噁唑、磺醯胺基柯衣定(sulfonamideochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、二甲胺四環素(minocycline)、土黴素(oytetracycline)、四環素、氯苯吩嗪、達普松(dapsone)、達普瑞黴素(dapreomycin)、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸胺、異菸肼、吡嗪醯胺、立複黴素(立複黴素)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素、阿斯凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、梭鏈孢酸(fusidic acid)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、達勒普丁(dalopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、替加環素(tigecycyline)、替硝唑(tinidazole)、三甲氧苄二胺嘧啶及特巴汀(teixobactin)。 在某些實施例中，第二治療劑或方案在與化學實體接觸或投與該化學實體之前(例如，約一小時之前，或約6小時之前，或約12小時之前，或約24小時之前，或約48小時之前，或約1週之前，或約1個月之前)投與至個體。 在其他實施例中，第二治療劑或方案在約同與化學實體接觸或投與該化學實體相同的時間投與至個體。借助於實例，第二治療劑或方案及化學實體以同一劑型同時提供至個體。作為另一實例，第二治療劑或方案及化學實體以獨立劑型同時提供至個體。 在另其他實施例中，第二治療劑或方案在與化學實體接觸或投與該化學實體之後(例如，約一小時之後，或約6小時之後，或約12小時之後，或約24小時之後，或約48小時之後，或約1週之後，或約1個月之後)投與至個體。患者選擇 在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑別需要此類治療之個體(例如，患者)之步驟(例如，藉助於切片檢查、內視鏡檢法或此項技術中已知之其他習知方法)。在某些實施例中，NLRP3蛋白質可充當某些癌症類型之生物標記物。 在一些實施例中，本文所描述之化學實體、方法及組合物可投與至某些耐治療性患者群體(例如，對檢查點抑制劑具耐性之患者)。 在一些實施例中，本發明化合物可用於療法中。在某些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另外治療劑的組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之醫藥組合物可用作藥物。在某些實施例中，本發明化合物可用於製造供治療癌症用之藥物。實例 如熟習此項技術者可瞭解，合成本文之式之化合物的方法對於一般熟習此項技術者而言將係顯而易見的。舉例而言，本文所描述之化合物可例如使用本文所描述之一或多種方法及/或使用描述於例如，US 2015/0056224中之方法來合成。適用於合成本文所描述之化合物之合成化學轉換及保護基方法(保護及去保護)係此項技術中已知的，且包括例如諸如描述於以下中之彼等者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH出版社(1989)；T. W. Greene及RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；以及 L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。用於製備本發明化合物之起始物質係已知的、藉由已知方法製備或可商購。熟習此項技術者亦將認識到，本文所描述之條件及試劑可與替代的此項技術中公認的等效物互換。舉例而言，在許多反應中，三乙胺可與其他鹼諸如非親核鹼(例如，二異丙胺、1,8-二氮雜雙環十一-7-烯、2,6-二第三丁基吡啶或四丁基磷氮烯)互換。 熟習此項技術者將認識到可用以表徵本文所描述之化合物之各種分析方法，包括例如¹ H NMR、雜核NMR、質譜法、液相層析及紅外光譜法。前述清單係可供熟習此項技術者使用之表徵方法之子集且不意欲為限制性的。 為進一步說明前述內容，包括以下非限制性例示性合成流程。此等實例在申請專利範圍之範疇內的變化形式處於熟習此項技術者之眼界內，且視為屬於如本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本發明且熟習此項技術之熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。 以下縮寫具有指定含義： ACN =乙腈 CH₂ Cl₂ =二氯甲烷 CH₃ ReO₃ = 甲基三側氧基錸 Cs₂ CO₃ =碳酸銫 d =雙重峰 DCM =二氯甲烷 DIEA =N,N -二乙基異丙胺 DMF =N,N -二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞碸 ES =電噴霧電離 EA、EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 equiv =當量 g = 公克 h =小時 HCl =鹽酸(通常呈溶液形式) H₂ O =水 H₂ O₂ =過氧化氫 HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC =高效液相層析 K₂ CO₃ =碳酸鉀 LC/MS =液相層析質譜儀 LiBH₄ =硼氫化鋰 m =多重峰 M = 莫耳濃度 m-CPBA =間氯過氧苯甲酸 mg =毫克 MeOH =甲醇 MHz =兆赫茲 mL =毫升 mmol =毫莫耳 NaHCO₃ =碳酸氫鈉 Na₂ CO₃ =碳酸鈉 NaOH =氫氧化鈉 Na₂ SO₄ =硫酸鈉 NEt₃ = 三甲胺 NH₃ =氨 NH₄ OH或NH₃ H₂ O =氫氧化銨 NH₄ HCO₃ =碳酸氫銨 nm =奈米 PdCl₂ (PPh₃ )₂ =二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) Pd(dppf)Cl₂ =[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PE =石油醚 PMB =對甲氧基苯甲基 POCl₃ =氧氯化磷 ppm =百萬分之一 Py =吡啶 s =單重峰 t =三重峰 T₃ P =2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物 TFA =三氟乙酸 TLC =薄層層析 TsCl =對甲苯磺醯氯 ℃ =攝氏度 µmol =微莫耳合成式 I 化合物之通用程序 本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於下文所描述之方法。 本發明化合物可使用此章節中所描述之反應及技術來製備。反應在適於所用試劑及物質且適用於實現轉化之溶劑中進行。另外，在以下所描述之合成方法的描述中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均經選擇為熟習此項技術者容易識別的該反應之標準條件。熟習有機合成項技術者應理解，分子各個部分上所存在之官能基必須與所提出之試劑及反應物相容。熟習此項技術者顯而易知對與反應條件相容之取代基的此等限制，且於是須使用替代方法。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦將認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述許多替代方式的權威性說明係Greene及Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis , 第三版, Wiley and Sons, 1999)。 式(I)化合物可藉由參考以下流程中所說明的方法來製備。如其中所示，最終產物係具有如式(I)之結構式的化合物。應理解，任何式(I)化合物可藉由該等流程、藉由在適當取代下適當選擇試劑來製備。一般熟習此項技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始物質可商購或易於由一般熟習此項技術者製備。化合物之各成分如本文所定義或說明書中別處所定義。 可使用流程1中所概述之方法進行式(I)化合物之合成。 流程1 步驟 1 ：流程1之第一步驟開始於適合的官能化喹啉醇(i)。必要時，基團R⁸ 及R⁹ 可為最終產物(xii)中所發現之基團R⁴ 及R⁵ 。替代地，R⁸ 及R⁹ 中之一或兩者可為可在合成後期改質之基團，諸如溴。流程1之第一步驟可藉由以下方式實現：在諸如丙酸之適合溶劑中在諸如130℃之適當溫度下，用諸如硝酸之適合硝化劑處理化合物(i)，以得到化合物(ii)。步驟 2 ：流程1之第二步驟可藉由以下方式實現：在諸如120℃之適當溫度下用諸如氧氯化磷之適合氯化劑處理化合物(ii)，以得到化合物(iii)。步驟 3 ：在流程1之第三步驟中，所安置之基團R¹⁰ 可為最終產物(xii)中所發現之所需基團R³ 。替代地，可在合成後期安置且移除保護基，諸如對甲氧基苯甲基。步驟3可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中在諸如室溫之適合溫度下，用諸如對甲氧基苯甲基胺之適合胺及諸如三乙胺之鹼處理化合物(iii)，以得到化合物(iv)。步驟 4 ：流程1之第四步驟可藉由以下方式實現：在諸如乙醇之溶劑中在諸如65℃之適當溫度下，用諸如氯化錫(II)之適合還原劑處理化合物(iv)，以得到化合物(v)。步驟 5 ：在流程1之第五步驟中，所安置之基團R¹¹ 及R¹² 可為最終產物(xii)中所需之基團R¹ 及R² 。替代地，其可為使得R¹ 及/或R² 在稍後步驟中安裝之基團，諸如Boc保護基。步驟5可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中在諸如室溫之適當溫度下，用諸如N - Boc-N -乙基甘胺酸之適合的官能化羧酸、諸如HATU之適合偶合劑及諸如三乙胺之適合胺處理化合物(v)，以得到化合物(vi)。步驟 6 ：流程1之第六步驟可藉由以下方式實現：在諸如乙醇之溶劑中在諸如70℃之適當溫度下，用諸如三乙胺之適合鹼處理化合物(vi)，以得到化合物(vii)。步驟 7 ：流程1之第七步驟可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中用諸如m -CPBA之適合氧化劑處理化合物(vii)，以得到化合物(viii)。步驟 8 ：流程1之第八步驟可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中用諸如甲苯磺醯氯之試劑及諸如氨之胺處理化合物(viii)，以得到化合物(ix)。 可視情況進行流程1之步驟9、10及11以將基團R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 中之一或多者轉化成最終產物(xii)中所需之基團R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 。熟習此項技術者將認識到，視早先在合成及所需最終產物中選擇之試劑而定，此等步驟中之一或多者可能非必需。此外，熟習此項技術者將認識到，視所需最終產物而定，此等步驟可以替代次序進行。步驟 9 ：可視情況進行流程1之第九步驟以將基團R⁸ 及R⁹ 中之一或兩者轉化成最終產物中所需之基團R⁴ 及R⁵ 。舉例而言，若R⁹ 係溴，且所需R⁵ 係3-吡唑基，則此轉化可藉由以下方式實現：在諸如Pd(dppf)Cl₂ 二氯甲烷錯合物之催化劑及諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如二噁烷/水之溶劑混合物中在諸如100℃之適合溫度下，用諸如3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H -吡唑之適合硼酸酯處理化合物(ix)，以得到化合物(x)。替代地，若R⁹ 係溴，且所需R⁵ 係1-吡唑基，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如碘化銅(I)之催化劑、諸如N,N'-二甲基伸乙基二胺之配位體及諸如碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二甲亞碸之溶劑中在諸如120℃之適當溫度下，用吡唑處理化合物(ix)，以得到化合物(x)。步驟 10 ：可視情況進行流程1之第十步驟以將基團R¹¹ 及R¹² 中之一或兩者轉化成最終產物中所需之基團R¹ 及R² 。若基團R¹¹ 及R¹² 中之一或兩者係諸如Boc之保護基，則可在適合之條件下諸如藉由用含HCl之二噁烷處理化合物(x)來移除此基團。若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係醯胺，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中，用諸如乙酸酐及三乙胺的適合之酐及鹼處理化合物(x)；或在諸如DMF之溶劑中，用諸如3-羥基-3-甲基丁酸、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物及許尼希氏鹼(Hunig's base)的適合之酸、偶合劑及鹼處理化合物(x)，以得到化合物(xi)。替代地，若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係胺，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如甲醇之溶劑中，用諸如異丁醛之適當的醛或酮及諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑處理化合物(x)，以得到化合物(xi)。替代地，若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係胺基甲酸酯，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如二氯甲烷之溶劑中，用諸如氯甲酸乙酯之適當氯甲酸酯及諸如三乙胺之適當鹼處理化合物(x)，隨後在諸如甲醇之醇溶劑中，用諸如三乙胺之適當鹼處理，以得到化合物(xi)。替代地，若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係脲，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如許尼希氏鹼之鹼存在下，在諸如DMF之溶劑中，用諸如嗎啉-4-碳醯氯之適當的胺甲醯氯或諸如異氰酸乙酯之適當異氰酸酯處理化合物(x)。替代地，若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係磺醯脲，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如DMF之溶劑中，用諸如二甲基胺磺醯氯之適當的胺磺醯氯及諸如許尼希氏鹼之鹼處理化合物(x)，以得到化合物(xi)。替代地，若R¹¹ 及/或R¹² 係H，且所需R¹ 及/或R² 係磺醯胺，則此步驟可藉由以下方式實現：在諸如DMF之溶劑中，用諸如2-丙磺醯氯及許尼希氏鹼之適當的磺醯氯及鹼處理化合物(x)。步驟 11 ：可視情況進行流程1之第十一步驟以將基團R¹⁰ 轉化成最終產物(xii)中所需之基團R³ 。舉例而言，若R¹⁰ 係諸如對甲氧基苯甲基之保護基，則其可在適當條件下，諸如在諸如70℃之適合溫度下用三氟乙酸處理來移除，以得到化合物(xii)。實例 1 ：合成 7 - 溴 - N⁴ -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 喹啉 - 3 , 4 - 二胺之程序 流程2 步驟 1. 製備 7 - 溴 - 3 - 硝基喹啉 - 4 - 醇 將7-溴喹啉-4-醇(4.5 g，20.0 mol)溶解於丙酸(34 mL)中。將混合物加熱至130℃，且添加硝酸(1.7 mL，70%)。在130℃(浴溫)下將反應物加熱4小時，此時將其冷卻至室溫並過濾。所得固體用水(3 × 20 mL)、2-丙醇 (20 mL)及己烷(20 mL)洗滌。隨後在高真空下乾燥產物，得到呈褐色粉末狀之3.8 g (70.6%)的7-溴-3-硝基喹啉-4-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H]+ = 269.2 / 271.3。步驟 2. 製備 7- 溴 -4- 氯 -3- 硝基喹啉 將7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(3.8 g，14.12 mmol)懸浮於POCl₃ (20 mL)中。添加無水DMF (1 mL)。接著在氮氣氛圍下將混合物加熱至120℃持續3小時，此時將反應物冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，且接著分配於CH₂ Cl₂ (60 mL)與飽和Na₂ CO₃ 水溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈米色固體狀之3.3 g (11.5 mmol，81%)之7-溴-4-氯-3-硝基喹啉。(ES, m/z): [M+H]+ = 287.1 / 288.9。註釋：發現若使用更高溫度及更長反應時間，則發生大量的Cl-Br交換，其獲得不經歷後續交叉偶合反應之中間物。步驟 3. 製備 7- 溴 -N-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 硝基喹啉 -4- 胺 將7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1.9 g，6.62 mmol)溶解於CH₂ Cl₂ (20 mL)中。添加4-甲氧基苯甲胺(0.85 mL，6.7mmol)，隨後添加NEt₃ (0.95 mL，6.7 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4小時，此時將其用CH₂ Cl₂ (30 mL)稀釋，用水洗滌，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並過濾。將所得溶液蒸發至乾燥，獲得呈黃色泡沫狀之(7-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(2.5 g，6.44 mmol，97%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 388.3 / 390.1。步驟 4. 製備 7- 溴 -N⁴ -(4- 甲氧基苯甲基 ) 喹啉 -3,4- 二胺 在室溫下將(7-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(2.5 g，6.44 mmol)溶解於乙醇(60 mL)中。一次性添加氯化錫(II)水合物(4.8 g，21.2 mmol)。在65℃下將混合物攪拌3小時，此時添加水(50 mL)，隨後添加飽和NaHCO₃ 水溶液至pH ~9。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取混合物，且合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，獲得7-溴-N⁴ -(4-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3,4-二胺(1.5 g，4.2 mmol，65%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H]+ = 357.9 / 360.1。實例 2 ： 其中 R¹ / R² = 烷基、乙醯基且 R⁵ = 芳基、雜芳基、雜環基或胺基之類似物之製備方法 流程3 步驟 1. 製備 ((7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 )( 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 向7-溴-N⁴ -(4-甲氧基-苯甲基)-喹啉-3,4-二胺(0.950 g，2.65 mmol，實例1)及(第三丁氧基羰基-乙基-胺基)-乙酸(0.600 g，2.92 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之溶液中添加HATU (1.1 g，2.65 mmol)及NEt₃ (0.4 mL，2.87 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12小時，此時其接著經濃縮以移除所有揮發物。添加EtOH (10 mL)，隨後添加NEt₃ (4 mL)。在70℃油浴中將混合物攪拌15小時且接著冷卻至室溫。在真空中蒸發大多數揮發物，且將所得殘餘物分配於CH₂ Cl₂ (30 mL)與水(30 mL)之間。將有機層進一步用水(30 mL)、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。粗物質((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.972 g，1.85 mmol，70%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 525.1 / 527.4。步驟 2. 製備 N-((7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙醯胺 向((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.972 g，1.85 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (10 mL，4 N於二噁烷中)。在室溫下將混合物攪拌4小時，此時其經濃縮以移除所有揮發物，接著溶解於CH₂ Cl₂ (20 mL)中。在冰水浴中攪拌混合物5分鐘，接著依序添加NEt₃ (0.4 mL，2.88 mmol)及Ac₂ O (0.25 mL，2.64 mmol)。在室溫下將混合物進一步攪拌30分鐘且接著用水(20 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(20 mL)、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。粗物質N-((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺(0.800 g，1.71 mmol，92%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 467.2 / 469.4步驟 3. 製備 7- 溴 -2-((N- 乙基乙醯胺基 ) 甲基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 5- 氧化物 向N-((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺(0.800 g，1.71 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之溶液中添加H₂ O₂ (10 mL)及間氯過氧苯甲酸(70%級，0.500 g，0.2 mmol)。在室溫下將混合物攪拌15小時，此時將其用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈淡棕色泡沫狀之粗7-溴-2-((N-乙基乙醯胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(0.800 g，1.65 mmol，96%產率)。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 483.2 / 485.5。步驟 4. 製備 N-((4- 胺基 -7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙醯胺 向7-溴-2-((N-乙基乙醯胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(0.800 g，1.65 mmol)及NH₄ OH (10 mL)於冰水浴中冷卻之二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(0.439 g，2.3 mmol)之CH₂ Cl₂ (10 mL)。添加完成後將所得溶液再攪拌30分鐘。添加水(20 mL)且分離各層。用CH₂ Cl₂ (30 mL)萃取水層。經由Na₂ SO₄ 墊過濾合併之有機層且在真空中濃縮濾液。殘餘物用EtOAc/己烷(1/3)濕磨且在高真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之N-((4-胺基-7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺(677 mg，1.4 mmol，85%產率)。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 482.3 / 484.2。步驟 5. 與芳基溴化物偶合 5a. 製備 N-((4- 胺基 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-7-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙醯胺 ( 用於 N - 雜環之厄爾曼偶合 ( Ullman Coupling ) 之通用程序 ) 向N-((4-胺基-7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺(25 mg，52 µmol)於無水DMSO (2 mL)中之溶液中添加N-雜環(2當量；上文實例中之吡唑)，隨後添加CuI (25 mg，2當量)及Na₂ CO₃ (30 mg，4當量)。使混合物脫氣，添加N,N'-二甲基伸乙基二胺(20 mg，3當量)，且在120℃下將混合物攪拌2小時。將冷卻之混合物用EtOAc稀釋，過濾，且蒸發溶劑。所得粗N-((4-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺不經進一步純化即用於去保護步驟中。 或5b. 安置芳基而非 N - 雜環之替代製備 ： 用於芳基硼酸及酯之鈴木偶合 ( Suzuki Coupling ) 之通用程序 向N-((4-胺基-7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺(25 mg，52 µmol)之溶液中添加芳基(雜芳基)硼酸(或芳基硼酸酯) (2當量)，隨後添加Pd(dppf)Cl₂ ·CH₂ Cl₂ (5 mg)及K₂ CO₃ 水溶液(1 mL，2M水溶液)。在Biotage Initiator微波反應器中在120℃下將混合物加熱10分鐘。用EtOAc稀釋有機層且分離，且用EtOAc洗滌水層。將合併之有機相過濾，蒸發，且產物殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 6. 通用去保護程序 - 製備 N-((4- 胺基 -7- 芳基 ( 雜芳基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 )-N- 乙基乙醯胺 將來自先前步驟之粗產物溶解於TFA (2 mL)中且在70℃下攪拌1小時，同時藉由LC/MS監測反應進展。一旦PMB保護基完全裂解，如由LC/MS指示，則蒸發溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈三氟乙酸鹽形式之N-((4-胺基-7-芳基(雜芳基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)-N-乙基乙醯胺。 根據上文合成程序製備表2中描繪之化合物。表 2. 實例 3 ： 其中 R¹ = H 、 R² = 烷基 且 R⁵ = 芳基、雜芳基、雜環基或胺基之類似物之實例製備方法 以下合成流程用以製備化合物101 及相關類似物、化合物463 、465 及468 。此等化合物之另外類似物可藉由例如用一系列另外取代基取代化合物101 之二級胺基之氫，藉助於例如醯化及磺醯化使用熟習此項技術者已知的轉換(如實例4中所描述)來製備。以這種方式製備之另外類似物包括例如化合物105 、109 、110 、112 (描述於實例4a中)、114 、118 、121 、123 、124 、125 、126 、133 、379 、383 、395 、406 、410 及411 。實例 3a. 製備 2-[( 乙基胺基 ) 甲基 ]-7-(1H - 吡唑 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -4- 胺鹽酸鹽 ( 化合物 101) 流程4 步驟 1.N -[[(4- 胺基 -7- 溴喹啉 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 ]-N - 乙基胺基甲酸第三丁酯 將7-溴喹啉-3,4-二胺(375 g，1.58 mol，1.00當量；Bioorg . Med . Chem . Lett ,2012 ,22 , 285)於乙酸乙酯(6 L)中之溶液置於用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之10 L 3頸圓底燒瓶中。向該溶液中添加吡啶(623 g，7.88 mol，5.00當量)、2-[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基乙酸(480 g，2.36 mol，1.50當量)及T₃ P (2004 g，3.15 mol，2當量)。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。用氫氧化鈉水溶液(3 × 10 L)及鹽水(2 × 10 L)洗滌所得混合物。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之592 g (89%)的N -[[(4-胺基-7-溴喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]-N -乙基胺基甲酸第三丁酯。步驟 2.N -([7- 溴 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N - 乙基胺基甲酸第三丁酯 將N -[[(4-胺基-7-溴喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]-N -乙基胺基甲酸第三丁酯(592 g，1.40 mol，1.00當量)於乙醇(6 L)中之溶液置於10 L圓底燒瓶中。向該溶液中添加氫氧化鈉(558 g，13.95 mol，10.00當量)。在油浴中在80℃下將所得溶液攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物且用5 L DCM稀釋。所得混合物用鹽水(5 × 10 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生呈黃色固體狀之400 g (71%)的N -([7-溴-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基)-N -乙基胺基甲酸第三丁酯。步驟 3. 7- 溴 -2-([[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 乙基 ) 胺基 ] 甲基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -5- 鎓 -5- 醇鹽 將N -([7-溴-1H-咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基)-N -乙基胺基甲酸第三丁酯(400 g，986.95 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(6 L)中之溶液置於用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之10 L 3頸圓底燒瓶中。向該溶液中添加mCPBA (342 g，1.98 mol，2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。所得混合物用碳酸鈉水溶液(3 × 10 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。用5 L乙酸乙酯洗滌殘餘物。藉由過濾收集固體。此產生呈淺黃色固體狀之218.6 g (純)及341 g(粗)的7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽。步驟 4.N -([4- 胺基 -7- 溴 -1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N - 乙基胺基甲酸第三丁酯 將7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(214 g，518.31 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3 L)及NH₃ -H₂ O (1 L)中之溶液置於5 L 3頸圓底燒瓶中。接著向該溶液中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(194 g，1.037 mol，2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌6小時。藉由過濾收集固體，用DCM (3 × 2 L)洗滌且乾燥。此產生呈淺黃色固體狀之188 g (86%)的N -([4-胺基-7-溴-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基)-N -乙基胺基甲酸第三丁酯。步驟 5.N -[[4- 胺基 -7-(1H - 吡唑 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 ]-N - 乙基胺基甲酸第三丁酯 將N -([4-胺基-7-溴-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基)-N -乙基胺基甲酸第三丁酯(156 g，371.16 mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷/H₂ O (3/0.3 L)中之溶液置於用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之5 L圓底燒瓶中。向該溶液中添加Cs₂ CO₃ (363 g，1.11 mol，3.00當量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H -吡唑(144 g，742.12 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl₂ 二氯甲烷錯合物(30 g，36.72 mmol，0.10當量)。在油浴中在100℃下將所得溶液攪拌24小時。將所得溶液冷卻至室溫且用3 L H₂ O稀釋。藉由過濾收集固體且將其與二氯甲烷/甲醇(20/1)施用於矽膠管柱上。此產生呈黃色固體狀之76.3 g (50%)的N -[[4-胺基-7-(1H -吡唑-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基]-N -乙基胺基甲酸第三丁酯。步驟 6. 化合物 101 將N -[[4-胺基-7-(1H -吡唑-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-基]甲基]-N -乙基胺基甲酸第三丁酯(75.6 g，185.54 mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷/HCl (2 L，4M)中之溶液置於5L圓底燒瓶中。在室溫下將所得溶液攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物製成於2 L DCM中之漿液且藉由過濾收集固體。重複此程序三次。接著乾燥所收集之固體且此產生呈黃色固體狀之75.7 g (粗)的2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H -吡唑-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-胺鹽酸鹽。LC/MS [M⁺ +H] 308.3。LC/MS方法條件：管柱：BEH C18 2.1 × 50 mm；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：50℃；梯度：在1.7分鐘內2-98% B；流量：0.8 mL/min；LC RT = 0.46 min。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.11 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (d,J =2.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.80 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.22 (t,J =7.2 Hz, 3H)。實例 3b. 製備 1- 乙基 -2-[( 乙基胺基 ) 甲基 ]-7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 胺 ( 化合物 464) 流程5 步 驟 1. 7- 溴 -N- 乙基 -3- 硝基 喹 啉 -4- 胺 將7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(20 g，62.61 mmol，1當量，90%)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液置於500 mL圓底燒瓶中。接著添加乙胺(4.23 g，93.91 mmol，1.5當量)及三乙胺(19.01 g，187.83 mmol，3當量)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。用3 × 100 ml二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生呈黃色粗固體狀之20 g 7-溴-N-乙基-3-硝基喹啉-4-胺。步驟 2. 7- 溴 -N⁴ - 乙基喹啉 -3,4- 二胺 將7-溴-N-乙基-3-硝基喹啉-4-胺 (20 g，67.54 mmol，1當量)於CH₃ CN (500 mL)中之溶液置於1000 mL圓底燒瓶中。向該溶液中添加Pt/C (3 g，15.38 mmol，0.23當量)。使所得溶液脫氣且再用H₂ 填充。在室溫下將所得溶液攪拌24小時。過濾固體。濃縮濾液，得到呈黃色粗油狀之19.7 g的7-溴-N⁴ -乙基喹啉-3,4-二胺。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 226.1步驟 3. (2-((7- 溴 -4-( 乙基胺基 ) 喹啉 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )( 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將7-溴-N⁴ -乙基喹啉-3,4-二胺(10 g，35.70 mmol，1當量，95%)及2-[[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]乙酸(10.88 g，53.54 mmol，1.5當量)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液置於1000 mL圓底燒瓶中。在此之後添加HATU (16.29 g，42.83 mmol，1.2當量)及DIEA (15.34 g，107.09 mmol，3當量)。在室溫下將所得溶液攪拌3小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。用3 × 100 ml二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生呈黃色油狀之40 g (粗)的N-([[7-溴-4-(乙基胺基)喹啉-3-基]胺甲醯基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯。步 驟 4. N-([7- 溴 -1- 乙基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 將N-[[(3-胺基-7-溴喹啉-4-基)(乙基)胺甲醯基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(40 g，88.62 mmol，1當量)於乙醇(500 mL)及水(20 mL)中之溶液置於1000 mL圓底燒瓶中。向該溶液中添加氫氧化鈉(35.45 g，886.20 mmol，10當量)。在100℃下將所得溶液攪拌2小時。濃縮所得混合物。用水稀釋殘餘物。接著用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生呈黃色油狀之34.8 g (粗)的N-([7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 433.3步驟 5. 7- 溴 -2-([[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 乙基 ) 胺基 ] 甲基 )-1- 乙基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -5- 鎓 -5- 醇鹽 將含N-([7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(6 g，13.85 mmol，1當量)之二氯甲烷(300 mL)置於1000 mL圓底燒瓶中。在此之後數份添加m-CPBA (3.58 g，20.77 mmol，1.5當量)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。接著藉由添加150 ml H₂ O來淬滅反應物。用DCM萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生呈黃色粗固體狀之7.5 g的7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽。步 驟 6. N-([4- 胺基 -7- 溴 -1- 乙基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 將含7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(6 g，13.35 mmol，1當量，粗物質)之二氯甲烷(250 mL)及NH₃ H₂ O (5 mL，20 mmol)置於500 mL圓底燒瓶中。在此之後，在攪拌下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(5.09 g，26.71 mmol，2當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。用二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生呈白色固體狀之2 g的N-([4-胺基-7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 448.1。¹ H-NMR: (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.5-1.29 (m, 12H), 1.09-0.89 (m, 3H)。步驟 7. N-[[4- 胺基 -1- 乙基 -7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 ]-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在N₂ 下，將N-([4-胺基-7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.30 mmol，1當量，90%)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(116.8 mg，0.60 mmol，2當量)於二噁烷(25 mL)中之溶液置於用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之100 mL圓底燒瓶中。向該溶液中添加Cs₂ CO₃ (294.3 mg，0.90 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl₂ (11.0 mg，0.02 mmol，0.05當量)。在100℃下將所得溶液攪拌24小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮所得混合物。將殘餘物施用於矽膠管柱上且用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離。此產生呈黃色固體狀之100 mg (76%)的N-[[4-胺基-1-乙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯。步驟 8. 合成化合物 465 將含N-[[4-胺基-1-乙基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol，1當量)之二氯甲烷(20 mL)置於250 mL圓底燒瓶中。在此之後，在攪拌下逐滴添加含HCl之二噁烷(1.5 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱：SunFire C18 OBD製備型管柱，100Å，5 µm，19 mm × 250 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內5% B至30% B；254/210 nm；Rt：7.03 min。此產生呈白色固體狀之18 mg (13.77%)的1-乙基-2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺雙(三氟乙酸)鹽。LC方法：管柱：Express C18 2.1 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內5% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：0.8 mL/min。LC滯留時間：0.81 min。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 336.3。¹ H-NMR: (300 MHz, CD₃ OD, ppm) δ 8.38-8.35 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.80-7.79 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 1.63 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 3c. 製備 1- 乙基 -2-(( 乙基胺基 ) 甲基 )-7-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 胺 ( 化合物 467) 流程6 步驟 1. 合成 1- 乙基 -2-[( 乙基胺基 ) 甲基 ]-7-(1H- 吡唑 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 胺 將含N-([4-胺基-7-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.33 mmol，1當量)、1H-吡唑(45.6 mg，0.67 mmol，2當量)及K₃ PO₄ (213.0 mg，1.00 mmol，3當量)之DMF (5 mL)置於用氮氣的惰性氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中。接著添加(1S , 2S )-環己烷-1,2-二胺(15.3 mg，0.13 mmol，0.4當量)及CuI (25.5 mg，0.13 mmol，0.4當量)。在N₂ 氛圍下在100℃下將所得溶液攪拌24小時。接著用水稀釋反應物。用3 × 50 ml乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10:1)施用於矽膠管柱上。此產生呈白色固體狀之100 mg (80.20%)的1-乙基-2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]⁺ = 436.2。步驟 2. 合成化合物 468 將N-[[4-胺基-1-乙基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液置於50 mL圓底燒瓶中。在此之後，在攪拌下逐滴添加含HCl之二噁烷(1.5 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC用以下條件純化粗產物：管柱：SunFire C18 OBD製備型管柱，100Å，5 µm，19 mm × 250 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在10分鐘內5% B至30% B；254/210 nm；Rt：9.20 min。此產生呈白色固體狀之33.5 mg (25.64%)的1-乙基-2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。LC-MS條件：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有5 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.79分鐘；流量：1 mL/min。LC滯留時間：1.01分鐘。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 336.3；1H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.46-8.40 (m, 2H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.54-3.08 (m, 2H), 1.62 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。實例 3d. 製 備 2-[4- 胺基 -2-[( 乙基胺基 ) 甲基 ]-7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -1- 基 ] 乙 -1- 醇 ( 化合物 462) 流程7 步驟 1. N-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7- 溴 -3- 硝基喹啉 -4- 胺 在氮氣氛圍下在室溫下，向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(20 g，69.57 mmol，1當量)及2-(苯甲氧基)乙-1-胺(12.0 g，79.30 mmol，1.14當量)於DCM (400 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (10.6 g，104.35 mmol，1.50當量)。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈黃色粗固體狀之N-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-3-硝基喹啉-4-胺(30 g)。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 402.2/404.2。步驟 2. N⁴ -[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7- 溴喹啉 -3,4- 二胺 在1000 mL圓底燒瓶中在氮氣氛圍下，向N-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-3-硝基喹啉-4-胺(30 g，74.58 mmol，1當量)於CH₃ CN (400 mL)中之溶液中添加Pt/C(2.9 g，14.87 mmol，0.20當量)。使用氫氣球，在氫氣氛圍下在室溫下使混合物氫化16小時，經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (20:1)溶離，獲得呈黃色固體狀之N4-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴喹啉-3,4-二胺(23.4g，84.28%)。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 372.3/374.2。步驟 3. N-[[(4-[[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 胺基 ]-7- 溴喹啉 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 ]-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在室溫下，向N4-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴喹啉-3,4-二胺(14.9 g，40.03 mmol，1當量)及2-[[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]乙酸(8.9 g，44.03 mmol，1.1當量)於DCM (500 mL)中之攪拌混合物中添加HATU (18.3 g，48.03 mmol，1.2當量)及DIEA (10.3 g，79.69 mmol，1.99當量)。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈紅色粗油狀之N-[[(4-[[2-(苯甲氧基)乙基]胺基]-7-溴喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(24g，107.56%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 557.2/559.2步驟 4. N-([1-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在65℃下，將N-[[(4-[[2-(苯甲氧基)乙基]胺基]-7-溴喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(23 g，41.26 mmol，1當量)及NaOH (3.3 g，82.51 mmol，2當量)於MeOH (250 mL)中之混合物攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1.5:1)溶離，獲得呈淺黃色固體狀之N-([1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(17.4g，78.18%)。LC-MS-: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 539.2/541.2 H-NMR:¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.23 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.00 (dd,J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (p,J = 1.8 Hz, 2H), 1.38 (d,J = 42.6 Hz, 9H), 0.99 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 5. N-([1-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛圍下在室溫下，將1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(2.1 g，3.78 mmol，1當量)及mCPBA (1.0 g，5.67 mol，1.5當量)於DCM (35 mL)中之混合物攪拌4小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (20:1)溶離，獲得呈灰白色固體狀之N-([1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(1.15 g，56.39%)。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 555.2/557.2。步驟 6. N-([4- 胺基 -1-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在室溫下，向1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基](乙基)胺基]甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(1.15 g，2.07 mmol，1當量)及NH₄ OH (5 mL)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中添加TsCl (0.8 g，4.20 mol，2.03當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (30:1)溶離，獲得呈灰白色固體狀之N-([4-胺基-1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(775 mg，67.51%)。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 554.2/556.2。步驟 7. N-([4- 胺基 -1-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 )-N- 乙基胺基甲酸第三丁酯 在氮氣氛圍下，向N-([4-胺基-1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(350 mg，0.63 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(245.0 mg，1.26 mmol，2.00當量)於二噁烷(8 mL)及H₂ O (0.8 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (261.7 mg，1.89 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ (103.1 mg，0.13 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌20小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (20:1)溶離，獲得呈棕色固體狀之N-([4-胺基-1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(250 mg，73.12%)。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 542.2。步驟 8. 化合物 463 在60℃下，將N-([4-胺基-1-[2-(苯甲氧基)乙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(210 mg，390 mmol，1當量)於含HCl之二噁烷(10 mL，4 mol/L)中之混合物攪拌24小時。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10MMOL/L NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在10分鐘內12% B至26% B；254/210 nm；Rt：8.63 min)純化粗產物，獲得呈白色固體狀之2-[4-胺基-2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙-1-醇(8.1 mg，5.95%)。LC方法：管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0 mm× 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內0% B至95% B，接著在95% B下保持0.7分鐘；流量：1.5 mL/min。LC滯留時間：0.76分鐘。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]⁺ = 352.3 H-NMR:¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.15 (m, 1H), 8.16 - 7.95 (m, 2H), 7.89 - 7.48 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.75 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.04 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 根據見於上文之程序製備表3中之化合物。表 3. LC方法：A ：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有5 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.79分鐘；流量：1 mL/min。B ：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有0.03% NH3H2O之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.60分鐘；流量：1.2 mL/min實例 4 ： 其中 R¹ / R² = H 、 烷基、乙醯基、磺醯基、羰基、醯胺基、羧基且 R⁵ = 芳基、雜芳基、雜環基或胺基之類似物之實例製備方法 實例 4a. 用於乙醯胺形成之實例程序 製備 N -[[4- 胺基 -7-(1H - 吡唑 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 ]-N - 乙基乙醯胺 ( 化合物 112) ： 將2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H -吡唑-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-胺(75.7 g，245.97 mmol，1.00當量，實例3a)於二氯甲烷(2 L)中之溶液置於5 L圓底燒瓶中。向該溶液中添加TEA (124 g，1.23 mol，5.00當量)及乙酸酐(50 g，490.20 mmol，2.00當量)。在室溫下將所得溶液攪拌6小時。接著在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於3 L MeOH中且使其在攪拌下再反應16小時，同時在油浴中將溫度維持在80℃。將反應混合物冷卻至室溫，且蒸發，得到粗產物。用2 L DCM攪拌粗物質且藉由過濾收集固體。重複此程序三次。用3 L水攪拌所得固體且藉由添加NH₃ 水溶液將pH調節至10。藉由過濾收集所沈澱固體。蒸發母液且藉由過濾(3×)收集所得沈澱物。將合併之固體溶解於甲醇中且在回流下用~10% Si-硫醇攪拌4-6小時，並過濾。蒸發濾液，得到粗產物。重複此程序直至所得產物中之Pd含量＜50 ppm。用3 × 250 mL水洗滌粗產物，藉由過濾收集且乾燥。此產生呈淺黃色固體狀之20.28 g (24%)的化合物 112 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD,ppm ) δ: 8.15-8.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.23 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H)；LC/MS [M⁺ +H] 350.1。LC/MS方法條件：管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0 × 50 mm，2.2 µm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：40℃；梯度：在3.8分鐘內5-100% B；流量：1.2 mL/min；5分鐘操作時間。LC RT 1.349 min。製備 N -[[4- 胺基 -7-(1H - 吡唑 -3- 基 )-1H - 咪唑并 [4,5-c ] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 ]-N - 乙基乙醯胺 ( 化合物 112 ，替代程序 ) ： 在室溫下攪拌2-[(乙基胺基)甲基]-7-(1H -吡唑-3-基)-1H -咪唑并[4,5-c ]喹啉-4-胺鹽酸鹽(107 g，311 mmol)及CH₂ Cl₂ (1.6 L)。在15至30分鐘內添加Et₃ N (130 mL，3當量)，溫度維持在15-25℃之間。在15至30分鐘內添加乙酸酐(41 mL，1.4當量)，且攪拌反應混合物90分鐘。添加CH₃ OH (54 mL)，且濃縮之前在減壓下攪拌反應物20分鐘。用MeOH (2.2 L)處理粗物質且在60-70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集粗產物且用CH₃ OH (220 mL)洗滌。在真空下乾燥所得固體且接著攪拌於正丁醇(5.4 L)及H₂ O (1.3 L)中。將混合物加熱至60℃且用20% Na₂ CO₃ 水溶液(~60mL)將pH調節至8。分離有機層且在60℃下用另外部分之正丁醇(540 mL)萃取水層。在50℃下將合併之有機層用鹽水(540 mL)洗滌15分鐘(2×)，且在減壓下濃縮。粗產物用CH₃ OH (7.6 L)及H₂ O (540 mL)處理且加熱至70℃。添加SiliaMetS硫醇(22 g)且攪拌混合物2小時，接著在60℃下過濾。用CH₃ OH (220 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液至約800 mL，且在室溫下攪拌2小時。過濾沈澱物且用MeOH (220 mL)及H₂ O (2 × 220 mL)洗滌。在真空及N₂ 下乾燥所得固體，接著轉移至100℃真空烘箱以完成乾燥過程。此得到83.5 g (77%)的化合物 112 。實例 4b. 用於醯胺形成之實例程序 製備 N-{[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 }-N- 乙基 -3- 羥基 -3- 甲基丁醯胺 ( 化合物 440) 向3-羥基-3-甲基丁酸(10.31 mg，0.087 mmol)及2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)於DMF (582 µl)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(25.4 µl，0.145 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%於DMF中) (37.2 µl，0.064 mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜，接著用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有0.1%三氟乙酸之5:95乙腈:水；移動相B：具有0.1%三氟乙酸之95:5乙腈:水；梯度：在13% B下保持0分鐘，在25分鐘內13-38% B，接著在100% B下保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之N-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-N-乙基-3-羥基-3-甲基丁醯胺(8.4 mg，22%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.78 (br d,J =14.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.12 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.03 - 4.73 (m, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.31 - 0.84 (m, 9H)。LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min。LC RT：0.933 min。M/Z= 408.3。實 例 4c. 用於胺基甲酸 酯 形成之實例程序 製備 N-{[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 }-N- 乙基胺基甲酸乙酯 ( 化合物 436) 在室溫下，將2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(15 mg，0.049 mmol)懸浮於CH₂ Cl₂ (488 µl)中。添加吡啶(15.79 µl，0.195 mmol)，隨後添加氯甲酸乙酯(9.37 µl，0.098 mmol)。在2天後，濃縮反應物且再溶解於MeOH中。添加TEA (13.60 µl，0.098 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌隔夜。反應物用MeOH稀釋且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在4% B下保持0分鐘，在20分鐘內4-44% B，接著在100% B下保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到N-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-N-乙基胺基甲酸乙酯(7.4 mg，39%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.12 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (br d,J =8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 1.08 (br t,J =6.9 Hz, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100 %B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min。LC RT：1.29 min。M/Z= 390.0。實 例 4d. 用於磺醯胺形成之實例程序 製備 N-{[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 }-N- 乙基丙烷 -2- 磺醯胺 ( 化合物 459) 向丙烷-2-磺醯氯(10.37 mg，0.073 mmol)於DMF (582 µl)中之溶液中添加2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)及許尼希氏鹼(25.4 µl，0.145 mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜，接著用DMF稀釋且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm ×19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有0.1%三氟乙酸之5:95乙腈:水；移動相B：具有0.1%三氟乙酸之95:5乙腈:水；梯度：在3% B下保持0分鐘，在30分鐘內3-43% B，接著在100% B下保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到N-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-N-乙基丙烷-2-磺醯胺(1.4 mg，4.6%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.28 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 1.24 (br d,J =6.4 Hz, 6H), 1.13 (br t,J =6.9 Hz, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min。LC RT：1.24 min。M/Z = 413.9。實例 4e. 使用胺甲醯氯之用於脲形成之實例程序 製備 N-{[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 }-N- 乙基嗎啉 -4- 甲醯胺 ( 化合物 455) 向2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)於DMF (582 µl)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(25.4 µl，0.145 mmol)及嗎啉-4-碳醯氯(10.18 µl，0.087 mmol)。在約1.5小時後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在0% B下保持0分鐘，在20分鐘內0-40% B，接著在100% B下保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到N-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-N-乙基嗎啉-4-甲醯胺(14.9 mg，60%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.09 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 1.90 (s, 4H), 1.10 (br t,J =6.7 Hz, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min。LC RT：0.914 min，M/Z= 421.4。實例 4f. 使用異氰酸酯之用於脲形成之實例程序 製備 1-{[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二乙基脲 ( 化合物 457) 向2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)於DMF (582 µl)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(25.4 µl，0.145 mmol)及異氰酸酯基乙烷(5.76 µl，0.073 mmol)。在1.5小時後，將反應物用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在0% B下保持0分鐘，在20分鐘內0-40% B，接著在100% B下保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到1-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-1,3-二乙基脲 (4.8 mg，21%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.13 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min。LC RT：0.82 min。M/Z = 379.3。實例 4g. 用於磺醯脲形成之實例程序 製備 2-{[( 二甲基胺磺醯基 )( 乙基 ) 胺基 ] 甲基 }-7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 胺 ( 化合物 458) 向2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)於DMF (582 µl)中之懸浮液中添加許尼希氏鹼(25.4 µl，0.145 mmol)及二甲基胺磺醯氯(10.44 mg，0.073 mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅，經由針筒過濾器過濾，且經由製備型LC/MS使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有0.1%三氟乙酸之5:95乙腈:水；移動相B：具有0.1%三氟乙酸之95:5乙腈:水；梯度：在16% B下保持0分鐘，在25分鐘內16-40% B，接著在100% B下保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之2-{[(二甲基胺磺醯基)(乙基)胺基]甲基}-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(13.5 mg，35%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.32 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.00 (br d,J =7.8 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 6.82 (d,J =1.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.43 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.17 (t,J =7.1 Hz, 3H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min。LC RT：1.17 min。M/Z= 415.04。實例 4h. 用於胺形成之實例程序 製備 2-{[ 乙基 (2- 甲基丙基 ) 胺基 ] 甲基 }-7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -4- 胺 ( 化合物 453) 向異丁醛(20.97 mg，0.291 mmol)及2-((乙基胺基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺HCl鹽(20 mg，0.058 mmol)於MeOH (582 µl)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(37.0 mg，0.175 mmol)。在4.5小時後，添加異丁醛(20.97 mg，0.291 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(37.0 mg，0.175 mmol)。在2.75小時後，部分地濃縮反應物，用水稀釋且用EtOAC萃取三次。濃縮有機層。將殘餘物溶解於DMF中，經由針筒過濾器過濾，且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在20% B下保持0分鐘，在25分鐘內20-44% B，接著在100% B下保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-{[乙基(2-甲基丙基)胺基]甲基}-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.1 mg，5.2%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.15 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 6.73 (d,J =1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.61 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.27 (d,J =7.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.06 (t,J =7.0 Hz, 3H), 0.86 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min；LC RT：1.36 min；M/Z =364.1。使用上文所概述之程序製備表4之化合物。LC/MS方法條件：管柱：BEH C18 2.1 × 50 mm；移動相A：具有0.05%TFA之水；移動相B：具有0.05%TFA之乙腈；溫度：50℃；梯度：在1.7分鐘內2-98% B；流量：0.8 mL/min。表 4. 使用上文所概述之程序製備表5之化合物。表 5. 表4之LC方法：A ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1 mL/min。B ：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：具有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：具有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.0 mL/min。C ：管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內0% B至95% B，接著在95% B下保持0.7分鐘；流量：1.5 mL/min。D ：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有0.03% NH3H2O之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.60分鐘；流量：1.2 mL/min。E ：管柱：XBridge BEH Shield RP18，2.1 mm × 50 mm，2.5 μm粒子；移動相A：具有6.5 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2.2分鐘內10% B至50% B，接著在0.60分鐘內至95% B，接著在95% B下保持0.70分鐘；流量：1 mL/min實例 5 ： 其中 R¹ / R² = 內醯胺且 R⁵ = 芳基之類似物之實例製備方法 流程8 步驟 1. 製備 1-((7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮 向7-溴-N⁴ -(4-甲氧基苯甲基)-喹啉-3,4-二胺(1 g，2.8 mmol)及(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙酸(0.450 g，3.15 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.4 g，3.68 mmol)及NEt₃ (0.78 mL，5.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，且接著在60℃油浴中加熱24小時。濃縮經冷卻之反應混合物以移除所有揮發物。添加水(30 mL)且過濾並乾燥沈澱物，得到粗1-((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟中。(1.4 g，＞ 100%產率) (ES, m/z): [M+H]⁺ = 465.2/467.1步驟 2. 製備 7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2-((2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 5- 氧化物 向1-((7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮(370 mg，1.01 mmol)於CHCl₃ (10 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(70% 級，263 mg，1.5 mmol)。在60℃下將混合物攪拌3小時，此時將經冷卻之混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用CH₂ Cl₂ (2 × 20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，得到呈淡棕色泡沫狀之粗N-氧化物(400 mg，1.05 mmol，99%)。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 481.2/483.1步驟 3. 製備 1-((4- 胺基 -7- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮 向7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(400 mg，1.05 mmol)及NH₄ OH (10 mL)於冰水浴中冷卻之二氯甲烷(20 mL)之溶液中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(300 mg，1.57 mmol)之CH₂ Cl₂ (10 mL)。在完成添加後將所得溶液再攪拌30分鐘。添加水(20 mL)且分離各層。再一次用CH₂ Cl₂ (30 mL)萃取水層。經由Na₂ SO₄ 墊過濾溶液且在真空中濃縮濾液。殘餘物用EtOAc/己烷(1/3)濕磨且在高真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之1-((4-胺基-7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮(317 mg，0.66 mmol，66%)。(ES, m/z): [M+H]⁺ = 480.3/482.2步驟 4. 製備 1-((4- 胺基 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-7- 芳基 ( 雜芳基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮 向1-((4-胺基-7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮(400 mg，833 µmol)之二噁烷溶液中依序添加芳基(雜芳基)硼酸(或芳基硼酸酯) (1.5當量)、Pd(dppf)Cl₂ ·CH₂ Cl₂ (50 mg)及K₂ CO₃ 水溶液(10 mL，2M)。在Biotage Initiator微波設備中在120℃下將混合物照射10分鐘。用EtOAc稀釋有機層且分離，且用EtOAc洗滌水層。將合併之有機層過濾，蒸發且在矽膠上用氯仿/甲醇溶離而進行急驟層析，獲得純1-((4-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-芳基(雜芳基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮。步驟 5. 去保護之通用程序 將來自先前步驟之產物溶解於TFA (20 mL)中且在70℃下攪拌1小時，此時LCMS分析指示PMB保護基完全裂解。蒸發混合物且在矽膠上用氯仿/甲醇溶離而進行急驟層析，得到呈游離鹼形式之產物。將該物質溶解於鹽酸(1 N)之甲醇溶液中，蒸發溶劑，且用乙醚洗滌所得固體並乾燥，獲得呈鹽酸鹽形式之1-((4-胺基-7-芳基(雜芳基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)甲基)吡咯啶-2-酮。 根據上文合成程序製備表6中描繪之化合物。表 6. 根據上文合成程序製備表7中描繪之化合物。表 7. LC方法：A ：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有5 mM碳酸氫銨之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.79分鐘；流量：1 mL/min；B ：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：具有0.03% NH3H2O之水；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內10% B至95% B，接著在95% B下保持0.60分鐘；流量：1.2 mL/min；C ：管柱：Express C18 2.1 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之水；移動相B：具有0.05% TFA之乙腈；溫度：40℃；梯度：在2分鐘內5% B至100% B，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：0.8 mL/min實例 6 ： 生物分析 . 量測 PMA 分化之 THP - 1 細胞中之 IL - 1β 產生 THP-1細胞購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且根據供應商之說明書繼代培養。在實驗之前，將細胞培養在含有10%熱不活化FBS、青黴素(100單位/毫升)及鏈黴素(100 μg/ml)之RPMI 1640中，且在實驗設置之前維持在對數期。在實驗之前，用佛波醇(Phorbol) 12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA) (10 μg/mL)處理THP-1 24小時。實驗當天，移除培養基且用胰蛋白酶處理附著細胞2分鐘，接著收集細胞，用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，短暫離心，以1 × 10⁶ 個細胞/毫升之濃度再懸浮於以RPMI配製之2%熱不活化FBS中，且將100 μl接種於96孔培養盤中。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中且添加至培養基中以實現所需濃度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育4小時。收集無細胞清液層且藉由ELISA評估IL-1β產生。僅媒劑之對照與各實驗同時操作。最終DMSO濃度係1%。化合物在PMA分化之THP-1細胞中展現IL-1β產生之劑量相關性增加。量測 PMA 分化之 THP - 1 細胞中之 IL - 1β 產生 ( 替代程序 ) THP-1細胞購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且根據供應商之說明書繼代培養。在實驗之前，將細胞培養在含有10%熱不活化FBS、青黴素(100單位/毫升)、鏈黴素(100 μg/ml)、HEPES (10 mM)及丙酮酸鈉(1 mM)之RPMI 1640中，且在實驗設置之前維持在對數期。在實驗之前，用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA) (20 μg/ml)處理THP-1細胞隔夜。實驗當天，移除培養基且用胰蛋白酶處理附著細胞2分鐘，接著收集細胞，用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，藉由離心造粒，且於384孔盤中以50,000個細胞/孔之濃度再懸浮於以RPMI配製之2%熱不活化FBS中。收集無細胞清液層且藉由ELISA評估IL-1β產生。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中且添加至培養基中以實現所需濃度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育2小時。僅媒劑之對照與各實驗同時操作。最終DMSO濃度係1%。化合物在PMA分化之THP-1細胞中展現IL-1β產生之劑量相關性增加。量測 IL - 1β 產生 - hTRF 方案 ( 第二替代程序 ) 使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以100奈升/孔添加至較小體積之384孔盤中，以在分析中實現10 µM之最終開始濃度。 在37℃下在5% CO₂ 下，使用50 ng/ml之最終濃度之佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA) (Sigma，P1585)，將T175燒瓶中密度為1 × 10⁶ 個細胞/毫升之具有10% FBS的RPMI (Gibco，11875)培養基中之THP-1細胞處理隔夜，以用於分化。在用dPBS沖洗孔之後的次日使用0.5%胰蛋白酶收集細胞。在具有2% FBS之RPMI培養基中，針對50微升/孔中之50,000個細胞，細胞溶液經製備具有1 × 10⁶ 個細胞/毫升。在Greiner 384孔黑色透明底部之組織培養處理盤(781090）中，使用多注式吸液管將細胞接種於化合物稀釋液上。在37℃培育箱中在5% CO₂ 下將該等盤培育2小時。 2小時培育之後，在離心機中將細胞盤以1200 rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8 µl清液層轉移至較小體積之384孔白色代理盤。(Perkin Elmer，6008230)。使用人類IL1β hTRF套組來分析清液層(CISBIO，62HIL1BPEG)。根據套組說明書製備IL1β標準曲線，且接著如套組指示，將來自套組之抗體按1:40而非1:20稀釋。一旦組合，在整個盤中以5微升/孔添加抗體。密封該等盤且在4℃下培育隔夜。接著在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF雷射以665/615 nm讀取該等盤。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。量測 IL - 1β 產生 - 人類全血分析 使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以100奈升/孔添加至較小體積之384孔盤中，以在分析中實現10 uM之最終開始濃度。 在潮濕之95%空氣/5% CO₂ 培育箱中在37℃下，用1ng/ml之LPS (Invivogen，目錄號tlrl-eblps)預處理獲自健康供體之人類靜脈全血四小時。將預致敏血液添加至化合物盤中且在37℃下再培育4小時。根據製造商的說明書使用AlphLISA套組(Cat#AL220)來量測清液層中之IL-1β。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。使用預致敏但未經處理的血液作為基線來確定EC50。量測 IL - 1β 產生 - 小鼠 hTRF 方案 來源於C57BL/6小鼠之永生化小鼠巨噬細胞獲自Ericke Latz，波恩大學(University of Bonn)/馬薩諸塞州(MA)的麻省大學沃斯特分校(University of Massachusetts Worchester)。使用0.05%胰蛋白酶收集細胞且用PBS洗滌。以25 ul以30,000個細胞/孔將細胞接種於補充有2% FBS之DMEM (Gibco，11965)中，且在37℃下在5% CO₂ 下培育10分鐘。以5微升/孔添加LPS-EB (Invivogen，tlr-eblps)至200 ng/ml之最終濃度，且在37℃下在5% CO₂ 下將細胞培育2小時。 使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以60奈升/孔添加至較小體積之384孔盤中之細胞中，以在分析中實現50 uM之最終開始濃度，且在37℃下在5% CO₂ 下與化合物一起再培育2小時。 2小時培育之後，在離心機中將細胞盤以1200 rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8 ul清液層轉移至較小體積之384孔白色代理盤。(Perkin Elmer，6008230)。使用人類IL1β hTRF套組來分析清液層(CISBIO，62MIL1BPEH)。根據套組說明書製備IL1β標準曲線(如套組指示，將來自套組之抗體按1:40而非1:20稀釋)。一旦組合，在整個盤中以5微升/孔添加抗體。密封該等盤且在4℃下培育隔夜。在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF雷射以665/615 nm讀取該等盤。接著將資料轉化成IL1β之每毫升之皮克數。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。活體外人類 TLR7 及 TLR8 結合報導子分析 將共表現TLR7或TLR8基因及NF-kB/AP1-誘導型SEAP (分泌性胚胎鹼性磷酸酶；Invivogen, San Diego, CA)報導基因之對數生長之人類HEK-Bule細胞添加至384孔盤之個別孔(15,000個細胞/20微升/孔)中，且在37℃、5% CO₂ 下維持24小時。次日，使用聲液體操作技術將測試化合物或DMSO分佈至獨立的孔(100奈升/孔)，且隨後在37℃、5% CO₂ 下將細胞培育18小時。在將新鮮製備之Quanti-Blue試劑(藉由以下製造商說明書製備；Invivogen, San Diego, CA)添加至HEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP細胞反應物中後三十分鐘，使用Envision盤讀取器來量測細胞SEAP產生。使用專屬資料分析軟體確定所有EC₅₀ 值(半最大有效濃度)。歸一化EC₅₀ 值=藉由使用來自用50 µM參考標準物處理之細胞之參考標準物相對光單位(RLU)值設定100% Ymax而確定之絕對值。活體內藥理學 在臨床前同基因型腫瘤模型諸如分別為MC38、CT26及4T1中，評估化合物之活體內功效。將腫瘤株皮下植入同基因型之免疫潛能小鼠中。針對化合物投與之腫瘤內(IT)途徑，利用遠位腫瘤模型。在遠位模型中，使用具有25 g針之1 mL結核菌素注射器皮下注射小鼠，其中0.1 mL細胞(1 × 10⁷ 個細胞/毫升)分別進入右側腹及左側腹。當各側上之腫瘤達至大約100 mm3時，對帶有腫瘤之動物進行分選並隨機分組。在右側腹中使用IT注射以適當之劑量及給藥頻率投與化合物，其單獨或與檢查點阻斷劑諸如抗PD-1及/或抗CTLA4組合。針對組合研究，以最佳之劑量及給藥頻率腹膜內(IP)投與檢查點阻斷劑。藉由分別監測經注射及遠位之腫瘤之腫瘤體積確定功效。 在遠位腫瘤模型中進行另外研究，以確定PK/PD關係以及評估腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)之概況。探索其他投藥途徑諸如靜脈內或肌肉內投藥途徑以及各種給藥方案以確定提供最佳功效之給藥途徑及方案。 上文描繪之表1包括使用上文程序中之一或多者分析之化合物的生物資料。 已描述許多本發明之實施例。儘管如此，應理解可在不背離本發明之精神及範疇之情況下進行各種修改。因此，其他實施例係在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (36)

1. 一種具有式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：其中R¹ 及R² 係根據下文( 1 ) 或( 2 ) 定義：(1) ：R¹ 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代之C_{1 - 6} 烷基、CHO、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d ；及-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 6} 烷基； 或(2) ：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 1-9個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0-3個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其中之每一者獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S；且 限制條件為該3-10個環原子中之至少一者係-C(O)-；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_1-6 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_1-4 烷氧基、-C_1-4 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5-6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1-3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群： (i ) 氫； (ii ) 鹵基； (iii ) 氰基； (iv ) -C(=O)OH； (v ) -C(=O)OR^a ； (vi ) -C(=O)NR^c R^d ； (vii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (viii ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (ix ) 視情況經1-4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (x ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代； (xi ) 視情況經1-4個R^g 取代之-Y-C₆ -C₁₀ 芳基，其中Y係O、N(R^e )或S； (xii ) 包括5-10個環原子之-Y-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代，其中Y係O、N(R^e )或S； (xiii ) -NR^{c '} R^{d '} ； (xiv ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (xv ) C_1-4 鹵烷基； (xvi ) C_1-6 烷氧基； (xvii ) C_1-4 鹵烷氧基； (xviii ) -S(O)_1-2 (R^b )； (xviv ) -S(O)_1-2 NR^c R^d ； (xx ) 包括3-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環烯基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； 限制條件為當R¹ 及R² 根據( 1 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者係H； 限制條件為當R¹ 及R² 根據( 2 ) 定義時，則R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H及未經取代之C_{1 - 2} 烷基；或R⁶ 及R⁷ 與各自所連接之碳原子一起形成C₃ -C₅ 環烷基，其視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代；R^a 係： (i ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iii ) 包括3-10個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 視情況經1-5個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或 (v ) 包括5-10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個獨立選擇之R^g 取代；R^b 係：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、視情況經1-3個R^g 取代之苯基，或包括5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；或R^c 及R^d 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^c 及R^d 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^{c '} 及R^{d '} 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、R^a 、-C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b )及-C(=O)NR^c R^d ；或R^{c '} 及R^{d '} 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-8個環原子之環，其中該環包括：(a ) 1-7個環碳原子，其中之每一者視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；及(b ) 0-3個環雜原子(除連接至R^{c '} 及R^{d '} 之氮原子以外)，其各自獨立地選自由以下組成之群：N(R^e )、O及S；R^e 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C_{1 - 4} 烷基；C_{3 - 6} 環烷基；苯基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；及-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；其中各C_{1 - 4} 烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代；各C_{3 - 6} 環烷基視情況經1-2個獨立選擇之R^f 取代；且各苯基視情況經1-2個獨立選擇之R^g 取代；R^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；C_{1 - 4} 鹵烷基；-OH；側氧基(oxo)；-F；-Cl；-N(R')(R'')；-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)；C_{1 - 4} 烷氧基；C_{1 - 4} 鹵烷氧基；-C(=O)(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)；氰基；包括5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1-3個R^g 取代；及視情況經1-4個R^g 取代之苯基；且其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；R^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： (i ) 鹵基； (ii ) 氰基； (iii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基； (iv ) C_2-6 烯基； (v ) C_2-6 炔基； (vi ) C_1-4 鹵烷基； (vii ) C_1-4 烷氧基； (viii ) C_1-4 鹵烷氧基； (ix ) 視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 6} 環烷基； (x ) 包括3-6個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1-3個環原子各自獨立地選自由以下組成之群：氮、氧及硫，其中該雜環基視情況經1-4個獨立選擇之C_{1 - 4} 烷基取代； (xi ) -S(O)_1-2 (C_1-6 烷基)； (xii) -NO₂ ； (xiii) -OH； (xiv) -N(R')(R'')； (xv) -N(R')(C(=O)C_1-3 烷基)； (xvi) -C(=O)(C_1-4 烷基)； (xvii) -C(=O)O(C_1-4 烷基)； (xviii) -C(=O)OH；及 (xix) -C(=O)N(R')(R'')； 其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；且R^h 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH、-OBn、-F、-N(R')(R'')、-N(R')(C(=O)C_{1 - 4} 烷基)、-N(R')(C(=O)OC_{1 - 4} 烷基)、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、-C(=O)O(C_{1 - 4} 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)N(R')(R'')、-S(O)_{1 - 2} (C_{1 - 4} 烷基)及氰基；其中R ^' 及R ^'' 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C_{1 - 4} 烷基；且 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-S(O)_{1 - 2} (R^b )； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括3-10個環原子之雜環基時，則R¹ 及R² 形成的雜環基之環原子中無一者係S； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 且R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成雜環基時，則R¹ 及R² 形成的雜環基不包括5個環原子； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起不形成； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 時，則R¹ 不為-C(=O)NR^c R^d ； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H或C_{1 - 4} 烷基； 限制條件為當R⁸ 係NR^{c '} R^{d '} 、R¹ 係-C(=O)NR^c R^d 且R^c 及R^d 中之一者係H時；則R^c 及R^d 中之另一者不選自H、Me或Et； 限制條件為式I化合物不選自： 。
2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式(II)化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹ 獨立地係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)_{1 - 2} (R^b ) 、-S(O)_{1 - 2} NR^c R^d 或-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地係H或未經取代之C_{1 - 6} 烷基；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5至6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (v ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (vi ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NHO及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (viii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代；R^a 係： (i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；或 (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代； (iii ) 包括3至10個環原子之-(C_{1 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 視情況經1至4個獨立選擇之R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-苯基；或 (v ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個獨立選擇之R^g 取代；R^b 係C_{1 - 6} 烷基；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^e 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基，或苯基，視情況經1至4個R^g 取代；R^g 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基或C_{1 - 4} 鹵烷氧基；且R^h 在每次出現時獨立地係-OH、F、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基或氰基。
3. 如請求項2之化合物，其中：R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁴ 獨立地係H或鹵基；R⁵ 獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (iv ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (v ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (v ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vi ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (vii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代。
4. 如請求項2至3中任一項之化合物，其中：R¹ 獨立地係未經取代之C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (R^b )或-C(=O)NR^c R^d ；R² 獨立地係H或未經取代之C_{1 - 3} 烷基；R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 4} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁵ 獨立地選自： (i ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 6} 環烷基； (ii ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基； (iii ) 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (iv ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (v ) 視情況經1至2個R^f 取代之C_{5 - 6} 環烯基；R^a 係H、視情況經OH取代之C_{1 - 4} 烷基、C_{3 - 6} 環烷基、苯基或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S；且R^b 係C_{1 - 4} 烷基。
5. 如請求項2或3之化合物，其中：R¹ 獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (CH₃ )或-C(=O)N(CH₃ )₂ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H、CH₃ 或-(CH₂ )₃ C(=O)OCH₃ ；R⁵ 獨立地係CH₃ 、環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 、環丙基或噻唑基。
6. 如請求項2或3之化合物，其中：R¹ 獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C(=O)R^a 、-C(=O)OR^a 、-S(O)₂ (CH₃ )或-C(=O)N(CH₃ )₂ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H或CH₃ ；R⁵ 獨立地係CH₃ 、環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或環丙基。
7. 如請求項2或3之化合物，其中：R¹ 獨立地係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或C(=O)R^a ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 係H；R⁵ 獨立地係環戊基、環戊烯基、苯基、吡唑-1-基或吡唑-3-基；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 或環丙基。
8. 如請求項2之化合物，其中：R¹ 係C(=O)R^a ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 獨立地係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ CH₂ OH；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係環戊基、環戊烯基、噻吩基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基或(經0-1個C_{1 - 4} 烷基取代之苯基)；且R^a 係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 、C(CH₃ )₃ 、-(CH)₂ CH(CH₃ )₂ 、環丙基、1-甲基-1H-吡咯-2-基或(經C_{1 - 4} 烷氧基或Cl取代之苯基)。
9. 如請求項2之化合物，其中：R¹ 獨立地係CH₃ 、CH₂ CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 或C(CH₃ )₃ ；R² 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R³ 獨立地係H、CH₃ 或CH₂ CH₃ ；R⁴ 係H；且R⁵ 獨立地係吡唑-1-基、吡唑-3-基或吡唑-5-基。
10. 如請求項2之化合物，其中該化合物係選自：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
11. 如請求項1之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代；及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且 限制條件為該5至6個環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係： (i ) H； (ii ) 未經取代之C_{1 - 2} 烷基； (iii )X-R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係-OH、C_{1 - 4} 烷氧基、-C_{1 - 4} 鹵烷氧基、CO₂ R^a 、-CONR^c R^d 、氰基或-NR^{c '} R^{d '} ； (iv ) (C_{1 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)，其中該芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；或 (v ) 包括5-6個環原子之(C_{1 - 3} 伸烷基)雜芳基，其中1-4個環原子各自獨立地選自N、N(R^e )、O及S，且其中該雜芳基視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及C_{1 - 4} 鹵烷氧基；R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自： (i ) H； (ii ) 鹵基； (iv ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至4個獨立選擇之R^f 取代； (v ) 包括3至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N(R^e )、O及S，其中該雜環基視情況經1至4個R^f 取代； (vi ) 視情況經1至4個R^g 取代之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-(C₆ -C₁₀ 芳基)； (vii ) 包括5至10個環原子之-(C_{0 - 3} 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (viii ) 視情況經1-2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (ix ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{4 - 10} 環烯基，其中該環烯基視情況經1至2個R^f 取代；R⁶ 及R⁷ 中之每一者獨立地係H或未經取代之C_{1 - 2} 烷基；R^a 係： (i ) 視情況經1至2個R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；或 (ii ) -(C_{0 - 3} 伸烷基)-C_{3 - 10} 環烷基，其中該環烷基視情況經1至2個R^f 取代；R^b 係C_{1 - 6} 烷基；R^c 及R^d 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^e 在每次出現時獨立地係H或C_{1 - 4} 烷基；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基，或苯基，視情況經1至4個R^g 取代；R^g 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、C_{1 - 4} 烷氧基或C_{1 - 4} 鹵烷氧基；且R^h 在每次出現時獨立地係-OH、F、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基或氰基。
12. 如請求項11之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )、O及S；且 限制條件為該等環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係：H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基、X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{1 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ R^a 或-CONR^c R^d ；R⁴ 獨立地係H或鹵基；R⁵ 獨立地選自： (i ) H； (ii) 鹵基； (iii) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 8} 環烷基； (iv ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基；及 (v ) 包括5至9個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、N(R^e )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代； (vi ) 視情況經1至2個獨立選擇之R^h 取代之C_{1 - 6} 烷基；及 (vii ) 視情況經1至2個R^f 取代之C_{5 - 6} 環烯基。
13. 如請求項11或12之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成包括5至6個環原子之飽和或不飽和環，其中該環包括： (a ) 3至5個環碳原子，其中之每一者視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代，及 (b ) 0至1個環雜原子(除連接至R¹ 及R² 之氮原子以外)，其獨立地選自：N、N(R^e )及O；且 限制條件為該等環原子中之一者係-C(O)-；R³ 係H、C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 6} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ (C_{1 - 4} 烷基)；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地選自： (i ) 鹵基； (ii) 視情況經1至2個獨立選擇之R^f 取代之C_{3 - 7} 環烷基； (iii ) 視情況經1至3個R^g 取代之苯基； (iv ) 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自：N、NH、O及S，其中該雜芳基視情況經1至3個R^g 取代；R^f 在每次出現時獨立地係C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 鹵烷基、-OH、F、Cl、C_{1 - 4} 烷氧基、C_{1 - 4} 鹵烷氧基、氰基或苯基。
14. 11及12中任一項之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成、、；R³ 係H、未經取代之C_{1 - 2} 烷基或X - R⁸ ，其中X 係非分支鏈C_{2 - 4} 伸烷基，且R⁸ 係CO₂ (C_{1 - 4} 烷基)；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係Br、C_{6 - 7} 環烷基、(視情況經一至兩個選自鹵基、C_{1 - 2} 烷基、C_{1 - 2} 烷氧基及CN之取代基取代之苯基)或(選自吡唑基、噻吩基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基中之每一者視情況經一至兩個選自鹵基、C_{1 - 2} 烷基、C_{1 - 2} 烷氧基及CN之取代基取代)；R⁶ 係H或未經取代之C_{1 - 2} 烷基；且R⁷ 係H。
15. 11及12中任一項之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成；R³ 係H；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係Br、環己基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、(視情況經一個選自F、Cl、CH₃ 、OCH₃ 及CN之取代基取代之苯基)或(視情況經一個選自F及Cl之取代基取代之吡啶-3-基)；R⁶ 係H或CH₃ ；且R⁷ 係H。
16. 如請求項11之化合物，其中：R¹ 及R² 與各自所連接之氮原子一起形成；R³ 獨立地係H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ CH₂ OH；R⁴ 係H；R⁵ 獨立地係環己基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、(視情況經一個選自F、Cl、CH₃ 、OCH₃ 及CN之取代基取代之苯基)或(視情況經一個選自F及Cl之取代基取代之吡啶-3-基)；R⁶ 係H；且R⁷ 係H。
17. 如請求項11之化合物，其中該化合物係選自： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
18. 如請求項1至3及9至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
20. 如請求項19之醫藥組合物，其用作藥物。
21. 一種用於調節NLRP3活性之方法，該方法包含活體內使NLRP3與如請求項1至17中任一項之化合物接觸。
22. 如請求項21之方法，其中該調節包含促效NLRP3。
23. 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其用於製造供調節NLRP3活性之藥物。
24. 如請求項23之用途，其中該調節包含促效NLRP3。
25. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療個體之癌症之藥物。
26. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌(hypopharngeal cancer)、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇及口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾(Merkel)細胞癌、間皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、口腔癌(oral cancer)、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌(throat cancer)、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
27. 如請求項25之用途，其中該癌症係難治癒之癌症。
28. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
29. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自激素受體陽性乳癌、微衛星(microsatellite)穩定結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
30. 如請求項25至29中任一項之用途，其中該藥物係與一或多種另外癌症療法組合投與。
31. 如請求項30之用途，其中該一或多種另外癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷療法(cryotherapy)或基因療法，或其組合。
32. 如請求項30之用途，其中該另外癌症療法包含一或多種選自以下之藥劑：納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、PDR001、MEDI-0680、西米匹單抗(cemiplimab)、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、優瑞路單抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里路單抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗(lirilumab)、IPH2201、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、INCB024360、高倫替布(galunisertib)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐單抗(bevacizumab)、MNRP1685A、伊匹單抗(ipilimumab)、MK-1308、AGEN-1884及曲美單抗(tremelimumab)。
33. 如請求項25至29中任一項之用途，其中該藥物係用於腫瘤內投藥。
34. 如請求項25至29中任一項之用途，其中該藥物係用於全身性投藥。
35. 如請求項25至29中任一項之用途，其中該治療進一步包含鑑別該個體。
36. 如請求項25至29中任一項之用途，其中該個體係人類。