TW202014420A

TW202014420A - Nlrp3 調節劑

Info

Publication number: TW202014420A
Application number: TW108114491A
Authority: TW
Inventors: 後補後補; 阿斯凡尼克瑪Ｖ高法; 安德魯Ｆ唐尼爾; 舒米爾高許; 威廉 R 羅許; 普拉撒那斯華拉卡山姆; 史蒂芬Ｐ賽斯; 杰Ａ馬克華德勒
Original assignee: 美商英能腫瘤免疫股份有限公司
Priority date: 2018-04-25
Filing date: 2019-04-25
Publication date: 2020-04-16
Also published as: EP3784670B1; CO2021006672A2; EP3784670A1; JP7351850B2; CL2020002719A1; CO2020013155A2; ZA202007307B; CA3097865A1; WO2019209896A1; CN112074516A; MX2020011234A; AU2019261582A1; JP2024001030A; SG11202010463TA; KR20210005106A; IL278173A; CN112521387B; EP4353235A2; JP2021522249A; BR112020021539A2

Abstract

本發明提供式(I)化合物：

Description

NLRP3　調節劑

本發明之特徵在於調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體例如適用於治療NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症，該先天性免疫活性之缺陷有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如，具有低T細胞浸潤之癌症)之病變及/或症狀及/或進展及/或治療難治癒狀態。本發明之特徵亦在於組合物以及使用及製備其之其他方法。

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(「NLR」)包括檢測病原體相關分子模式(「PAMP」)及內源性分子之細胞內受體家族(參見例如Ting, J. P. Y.等人, 「The NLR gene family: a standard nomenclature」,Immunity , 28(3):285-287, (2008))。

NLRP表示包括Pyrin結構域且由諸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7及NLRP12之蛋白質構成之NLR子族。認為NLRP涉及稱為炎性小體(inflammasome)之多蛋白複合物之形成(參見例如Chaput, C.等人, 「NOD-like receptors in lung diseases」,Frontiers in Immunology , 4: article 393, (2013))。此等複合物通常包括一或兩種NLR蛋白質、含有CARD結構域之接頭分子細胞凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)及促凋亡蛋白酶-1 F (參見例如Bauernfeind, F及Hornung, V. 「Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome」,EMBO Molecular Medicine , 5(6):814-826, (2013))。

一種此類炎性小體由NLRP3骨架、ASC接頭及促凋亡蛋白酶-1形成(參見例如Hirota, J. A., 等人, 「The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter」,Journal of Allergy and Clinical Immunology , 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012))，且認為其表現係藉由骨髓細胞及人類支氣管上皮細胞中之發炎細胞介素及TLR促效劑誘導(同上)。認為NLRP3炎性小體介導促IL-1β及促IL-18至IL-1β及IL-18之凋亡蛋白酶-1依賴性轉化。此外，IL-1β及IL-18在各種類型癌症之治療中具有潛能(參見例如Chen, L-C.等人,EMBO Mol Med ., 4(12):1276-1293 (2012)及Tse, B. W-C.等人,PLoS One , 6(9):e24241 (2011))。已顯示IL-18在結腸癌動物腫瘤模型中超馳檢查點抑制劑之抗性(參見例如Ma, Z.等人,Clin. Cancer Res . Jan 11. (2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。

本發明係關於式(I)化合物：

其中所有變數如下文所定義。

式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及溶劑合物亦在本發明之範疇內。

本發明亦係關於包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物。本發明亦係關於使用一或多種本發明化合物治療癌症之方法。

本發明亦提供用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及溶劑合物之方法及中間物。

本發明化合物可用於療法中。

本發明化合物可用於製造供治療癌症用之藥劑。

本發明化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。

本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。

本發明化合物在第一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：

獨立地選自：

； R¹ 在每次出現時獨立地為： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) X-R⁵ ，其中X為C_1-6 伸烷基，且R⁵ 為H、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k ； (iv) 經1至6個F取代之C_1-6 烷基； (v) 經0至6個F取代之C_3-6 環烷基； (vi) (C_1-3 伸烷基)-芳基，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (vii) 包括5至6個環原子之(C_1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^1a 獨立地為H、經0至6個F取代之C_1-6 烷基或經0至6個F取代之C_3-6 環烷基； R² 在每次出現時獨立地為： (i) H； (ii) -Y-R⁶ ； (iii) -C(O)-Y-R⁶ ；其中： ● Y獨立地為經0至4個R^e 取代之C_1-8 伸烷基；且 ● R⁶ 在每次出現時獨立地為：H、OH、CN、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO_1-2 R^h 、

或包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； (iv) -(Y¹ )_n -Y² -(Y³ )_p -R⁷ ，其中： ● n獨立地為0、1或2； ● p獨立地為0或1； ● Y¹ 及Y³ 各自獨立地為經0至2個R^e 取代之C_1-3 伸烷基； ● Y² 獨立地為經0至4個R^g 取代之C_3-6 伸環烷基或包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )及O，且其中伸雜環烷基經0至4個R^g 取代，且 ● R⁷ 為H、OH、-OR^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且其中雜芳基經0至4個R^g 取代；或 (v) -Z¹ -Z² -Z³ -R⁸ ，其中： ● Z¹ 為經0至6個F取代之C_1-3 伸烷基； ● Z² 為-N(R^f )-、-O-或-S-； ● Z³ 為經0至6個F取代之C_2-5 伸烷基；且 ● R⁸ 為OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a ；-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R³ 獨立地為鹵基或-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括1至4個環碳原子及1至4個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 獨立地選自：H、鹵基、氰基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OR^a 、-NR^j R^k 、-C(O)NR^j R^k 、-SO_1-2 R^h 以及經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至3個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) -(C_0-3 伸烷基)-C_3-6 環烷基，其中環烷基經0至4個R^g 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S(O)_0-2 ，其中雜環基經0至4個R^g 取代； (iv) -(C_0-3 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至5個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或R^a ； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)及包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至4個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 、-N(R^m )C(O)(C_1-4 烷基)、-N(R^m )C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、-S(O)_1-2 NR^h R^j 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-OC(O)R^h 、-NR^b R^c 及-CONR^b R^k ； R^f 在每次出現時獨立地選自：H、OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)(C_1-4 鹵烷基)、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 及-(C_0-3 伸烷基)-苯基； R^g 在每次出現時獨立地為側氧基或R^d ； R^h 在每次出現時獨立地選自經0至2個Rⁿ 取代之C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^j 及R^m 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基及-(C_0-2 伸烷基)-苯基； Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、氰基、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 及-CONR^j R^k ；且 R^p 在每次出現時獨立地選自：經0至4個C_1-4 烷基取代之C_3-6 環烷基；包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜環基經0至4個獨立選擇之C_1-4 烷基取代；經0至3個Rⁿ 取代之苯基；及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代。

在一個實施例中，R^1a 獨立地為經0至6個F取代之C_1-6 烷基或經0至6個F取代之C_3-6 環烷基。

在一個實施例中，R³ 獨立地為鹵基或-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括1至4個環碳原子及1至4個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代。

在一個實施例中，R⁶ 獨立地為：OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。

在一個實施例中，R^h 獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基及-(C_0-3 伸烷基)-R^p 。

在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物：或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：

獨立地選自：

； R¹ 在每次出現時獨立地為： (i) H； (ii) 鹵基； (iii) X-R⁵ ，其中X為非分支鏈C_1-6 伸烷基，且R⁵ 為H、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k ； (iv) (C_1-3 伸烷基)-芳基，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (v) 包括5至6個環原子之(C_1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R² 在每次出現時獨立地為： (i) H； (ii) -Y-R⁶ ； (iii) -C(O)-Y-R⁶ ；其中： ● Y獨立地為經0至4個R^e 取代之C_1-8 伸烷基；且 ● R⁶ 在每次出現時獨立地為：OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； (iv) -(Y¹ )_n -Y² -(Y³ )_p -R⁷ ，其中： ● n及p各自獨立地為0或1； ● Y¹ 及Y³ 各自獨立地為經0至2個R^e 取代之C_1-3 伸烷基； ● Y² 獨立地為經0至4個R^g 取代之C_3-6 伸環烷基或包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )及O，且其中伸雜環烷基經0至4個R^g 取代，且 ● R⁷ 為H、OH、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且其中雜芳基經0至4個R^g 取代；或 (v) -Z¹ -Z² -Z³ -R⁸ ，其中： ● Z¹ 為經0至6個F取代之C_1-3 伸烷基； ● Z² 為-N(R^f )-、-O-或-S-； ● Z³ 為經0至6個F取代之C_2-5 伸烷基；且 ● R⁸ 為OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a ；-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R³ 獨立地為鹵基或-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括1至4個環碳原子及1至4個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 獨立地選自：H、鹵基、氰基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OR^a 、-NR^j R^k 、-C(O)NR^j R^k 、-SO_1-2 R^h 以及經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) -(C_0-3 伸烷基)-C_3-6 環烷基，其中環烷基經0至4個R^g 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，其中雜環基經0至4個R^g 取代； (iv) -(C_0-3 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至5個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或R^a ； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至4個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 、-N(R^m )C(O)(C_1-4 烷基)、-N(R^m )C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、-S(O)_1-2 NR^h R^j 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-OC(O)R^h 、-NR^b R^c 及-CONR^b R^k ； R^f 在每次出現時獨立地選自：H、OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 及-(C_0-3 伸烷基)-苯基； R^g 在每次出現時獨立地為側氧基或R^d ； R^h 在每次出現時獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^j 及R^m 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基及-(C_0-2 伸烷基)-苯基； Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、氰基、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 及-CONR^j R^k ；且 R^p 在每次出現時獨立地選自：經0至4個C_1-4 烷基取代之C_3-6 環烷基；包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜環基經0至4個獨立選擇之C_1-4 烷基取代；經0至3個Rⁿ 取代之苯基；及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代。

在第二態樣中，在第一態樣之範疇內，本發明提供式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R³ 獨立地為-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；且 R⁶ 在每次出現時獨立地選自：OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO₂ (C_1-4 烷基)及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。

在另一態樣中，在第一態樣之範疇內，本發明提供式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R³ 獨立地為-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；且 R⁶ 在每次出現時獨立地為：OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。

在第三態樣中，在第一或第二態樣之範疇內，本發明提供式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，在第一或第二態樣之範疇內，本發明提供式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg-1)或式(IIh)之化合物：

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，在第一或第二態樣之範疇內，本發明提供式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)或式(IIe)之化合物：

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在第四態樣中，在第一、第二或第三態樣之範疇內，本發明提供式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R² 在每次出現時獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-Y-R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-(CH₂ )_0-2 -Y² -R⁷ 及

； Y獨立地為經0至3個R^e 取代之C_1-6 伸烷基； R³ 在每次出現時獨立地為-(C_0-2 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，其中雜芳基經0至2個R^g 取代；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、CN、OR^a 、-C(O)R^a 、NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、

； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至3個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) 經0至2個R^g 取代之C_3-6 環烷基； (iii) 包括4至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，其中雜環基經0至3個R^g 取代； (iv) -(C_0-2 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或R^a ； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)₂ R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)及包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至3個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：OH、鹵基、CN、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-CONH₂ 、-CONH(C_1-4 烷基)、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、CN、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-CONH₂ 及-CONH(C_1-4 烷基)； R^f 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基、-C(O)C_1-4 烷基及-C(O)(C_1-4 鹵烷基)； R^g 在每次出現時獨立地為側氧基或R^d ； R^h 獨立地為經0至2個Rⁿ 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在一個實施例中，R^b 獨立地選自H、C_1-4 烷基及-(C_0-2 伸烷基)-苯基。

在一個實施例中，R^e 獨立地選自：鹵基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基。

在一個實施例中，R^f 獨立地選自H、C_1-4 烷基及-C(O)C_1-4 烷基。

在一個實施例中，R^g 獨立地為OH或C_1-4 烷氧基。

在一個實施例中，R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基。

在另一態樣中，在第一、第二或第三態樣之範疇內，本發明提供式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)或式(IIe)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R² 在每次出現時獨立地選自：H、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為-(C_0-2 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，其中雜芳基經0至2個R^g 取代； R⁴ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 在每次出現時獨立地選自：OH、OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自

； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) 經0至2個R^g 取代之C_3-6 環烷基； (iii) 包括4至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，其中雜環基經0至3個R^g 取代； (iv) -(C_0-2 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基及-(C_0-2 伸烷基)-苯基； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)₂ R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)及包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至3個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、CN、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在第五態樣中，在第一至第四態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 獨立地選自H、F及C_1-4 烷基； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為5員雜芳基，其中雜芳基包括3至4個環碳原子及1至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、NH及S；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NR^b R^k 、-NHC(O)OR^a 、-NHC(O)NR^j R^k 、-NHS(O)₂ R^h 、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、

； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、

、苯基、苯甲基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H、C_1-4 烷基或經0至2個F取代之苯基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，在第一至第四態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 獨立地選自H、F及C_1-4 烷基； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為5員雜芳基，其中雜芳基包括3至4個環碳原子及1至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、NH及S； R⁴ 獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHR^k 、-NHC(O)OR^a 、-NHC(O)NR^j R^k 、-NHS(O)₂ R^h 、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自

； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，在第一至第四態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 獨立地選自H、F及C_1-4 烷基； R² 獨立地選自：-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為5員雜芳基，其中雜芳基包括3至4個環碳原子及1至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、NH、O及S； R⁴ 獨立地選自H、F及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHR^k 、-NHC(O)OR^a 、-NHC(O)NR^j R^k 、-NHS(O)₂ R^h 、

； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至1個OH取代之C_1-4 烷基、四氫-2H-哌喃基、苯基、苯甲基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在第六態樣中，在第一至第五態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地選自

； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NR^b R^k 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)OPh、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)Ph、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H、C_1-4 烷基或經0至2個F取代之苯基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基； Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，在第一至第五態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地選自

； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHR^k 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

、-NH(吡啶基)及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，在第一至第五態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地選自

； R⁴ 為H； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NH(C_1-4 烷基)、-C(O)NHPh、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：

；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。

在第七態樣中，在第一至第六態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為

； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-NH(CH₂ )_1-2 (經0至1個R^d 取代之苯基)、-N(C_1-2 烷基)Bn、-NH(吡啶基)、-NR^b C(O)R^a 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)OPh、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)Ph、-C(O)NH₂ 、-C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-C(O)NH(C_3-6 環烷基)、-C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

以及選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基之雜芳基，其中雜芳基經0至2個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、

、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 獨立地為H或C_1-2 烷基； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-C(O)O(C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及吡啶基；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，在第一至第六態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基或-(CH₂ )_2-3 -R⁶ ； R³ 獨立地為

； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NR^b C(O)R^a 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)Ph、C(O)NH₂ 、-C(O)NHPh、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

、-NH(吡啶基)以及選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基之雜芳基，其中雜芳基經0至2個R^d 取代； R^a 在每次出現時獨立地選自：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、

、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 獨立地為H或C_1-2 烷基；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、苯甲醯氧基、苯基及吡啶基。

在另一態樣中，在第一至第六態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIa)化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 為H； R² 為-(CH₂ )_2-3 -R⁶ ； R³ 獨立地為

； R⁴ 為H； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHPh、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、

及經0至2個R^d 取代之吡唑-1-基； R^a 在每次出現時獨立地選自：C_1-4 烷基、四氫-2H-哌喃基、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 獨立地為H或C_1-2 烷基；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、苯甲醯氧基及吡啶基。

在第八態樣中，本發明提供式(IIIa-1)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ (C_1-4 烷氧基)、-(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-3 OR^a 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )Bn、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )C(O)Ph、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)OPh、-(CH₂ )₂ C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 SO₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CONH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CON(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 NH(CH₂ )_1-2 (經0至1個R^d 取代之苯基)、-(CH₂ )_2-3 NH(吡啶基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(吡啶基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NHSO₂ (C_1-4 烷基)、

及-(CH₂ )_1-3 -(雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R³ 獨立地為

； R^a 獨立地選自：C_3-6 環烷基、

、苯基、噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基；其中各環部分經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、NH₂ 、-C(O)O(C_1-4 烷基)、苯基及苯甲醯氧基；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIa-1)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )₂ C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 SO₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NH(吡啶基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、

及-(CH₂ )_1-3 (雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R³ 獨立地為

； R^a 獨立地選自：C_3-6 環烷基、

、苯基、噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及苯基。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIa-1)化合物：

； R^a 獨立地選自：C_3-6 環烷基、苯基、噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及苯基。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 、

及

； R^a 獨立地選自：苯基、噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在第九態樣中，在第八態樣之範疇內，本發明提供式(IIIa)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地為經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )₂ C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-(CH₂ )_1-3 (雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R^a 獨立地選自：噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-甲基-咪唑基、吡啶基及吡嗪基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及苯基。

在另一態樣中，在第八態樣之範疇內，本發明提供式(IIIa)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 為-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a ； R^a 獨立地選自：噁唑基、噻唑基、N-甲基-咪唑基、吡啶基及吡嗪基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl及C_1-4 烷基。

在第十態樣中，在第九態樣之範疇內，本發明提供式(IIIa)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl、CH₃ 及OCH₃ 。

在另一態樣中，在第九態樣之範疇內，本發明提供式(IIIa)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl及CH₃ 。

在第十一態樣中，本發明提供式(IIIb-1)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )_1-3 OCF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-5 OH、-(CH₂ )_2-5 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-C(CH₃ )₂ (CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-4 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ O(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-2 烷基)(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )C(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及-(CH₂ )_1-3 -(包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S)，且該雜芳基經0至2個R^d 取代； R³ 獨立地為

； R⁴ 獨立地為H或F； R^a 獨立地為經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基、經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、

、苯基或選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)及苯基； R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基；且 R^f 在每次出現時獨立地選自：H、C_1-4 烷基、-C(O)(C_1-4 烷基)及-C(O)(C_1-4 鹵烷基)。

在第十二態樣中，在第十一態樣之範疇內，本發明提供式(IIIb-1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )_1-3 OCF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-C(CH₃ )₂ (CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-4 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ O(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-2 烷基)(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及-(CH₂ )_1-2 (雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基及噠嗪基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R^a 獨立地為經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基、

、苯基或選自噁唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在第十三態樣中，在第十一或第十二態樣之範疇內，本發明提供式(IIIb-1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R³ 獨立地為

。

在第十四態樣中，本發明提供式(IIIb-2)化合物，

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、

；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。

在第十五態樣中，本發明提供式(IIIb-2)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、-CH₂ CHF₂ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-CH₂ CH(CH₃ )OH、-CH₂ C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )(CH₂ )₂ OH、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ OH、-CH₂ CH(OCH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OCH₃ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₃ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ CH₃ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH(CH₃ )₂ )、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(CH₃ )、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)NH(CH(CH₃ )₂ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(CH₃ )₂ 、-CH₂ C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-CH(CH₃ )C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-C(CH₃ )₂ C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ )₂ OH、-CH(CH₃ )C(O)NH(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(C(CH₃ )₂ CH₂ OH)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ )₂ OCH₃ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(CH₂ )₂ OCH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)(CH₃ )、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ CH₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ CH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (環丙基)、

。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIb)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)(C_1-4 烷基)、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)CF(CH₃ )₂ 、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )C(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、

； R^a 獨立地為C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、

、苯基或選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及苯基；且 R^f 在每次出現時獨立地選自：H、C_1-4 烷基、C(O)(C_1-4 烷基)及C(O)(C_1-4 鹵烷基)。

在另一態樣中，在上述態樣之範疇內，本發明提供式(IIIb)化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自H、C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CHF₂ 、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及

；且 R^a 獨立地為C_1-4 烷基、

、苯基或選自噁唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代。

在另一態樣中，在上述兩個態樣中任一者之範疇內，本發明提供式(IIIb)化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R³ 獨立地為

。

在第十六態樣中，本發明提供式(IIIf)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )₂ N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_2- -OR^a 、-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 及

； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、

以及選自噻唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在第十七態樣中，本發明提供式(IIIg-1)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R¹ 獨立地為H、Cl或C_1-4 烷基； R^1a 獨立地為H或C_1-4 烷基； R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-4 -OH、-(CH₂ )_1-2 -OR^a 、-(CH₂ )_1-2 NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 NH(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2- -NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ Ph、

； R³ 獨立地為

； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、

以及選自噻唑基、噁唑基、N-C_1-4 烷基-咪唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及-NHC(O)(C_1-4 烷基)；且 R^e 獨立地選自F、OH、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIg-1)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R^1a 為H； R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-4 -OH、

；且 R³ 獨立地為

。

在第十八態樣中，本發明提供式(IIIg)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-2 NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 NH(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2- -NHC(O)R^a ； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、

以及選自噻唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基；且 R^e 獨立地選自F、OH、OCH₃ 、CHF₂ 及CF₃ 。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIg)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )₂ N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_2- -OR^a 、-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 及

； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、

在第十九態樣中，本發明提供式(IIIh)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CHF₂ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-CH₂ CH(CH₃ )(CH₂ )_0-2 OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ CH₃ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )₂ (吡啶基)、

；且 R³ 獨立地為

。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIh)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )_2-4 OH、-CH₂ CH(CH₃ )(CH₂ )_0-2 OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ CH₃ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH及-(CH₂ )₂ O(CH₂ )_1-2 OH；且 R³ 獨立地為

。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIh)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CHF₂ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-CH₂ CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )₂ (吡啶基)、

、

、

、

、

及

；且 R³ 獨立地為

。

在第20態樣中，本發明提供式(IIIi)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地選自：-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 及-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a ； R^a 獨立地為C_3-6 環烷基、

、苯基或選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。

在另一態樣中，本發明提供式(IIIi)化合物：或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R² 獨立地為-(CH₂ )_2-4 OH或-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)。

在另一態樣中，本發明提供選自所例示實例之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自實例1至151之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自實例1至285之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自實例1至624之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供選自任何化合物子清單之化合物或選自上述態樣中任一者之範疇內的所例示實例之單一化合物。

在一些實施例中，本發明提供式(IIa)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIb)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIc)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IId)化合物：

或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIe)化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIf)化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIg)化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIg-1)化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIh)化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供式(IIi)化合物：

，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R¹ 為H或X-R⁵ ，其中X為非分支鏈C_1-6 伸烷基，且R⁵ 為H、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k 。在其他實施例中，R¹ 為H或鹵基。在其他實施例中，R¹ 為H。在其他實施例中，R¹ 為H或X-R⁵ ，其中X為非分支鏈C_1-6 伸烷基，且R⁵ 為H、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k 。

在其他實施例中，R¹ 為(C_1-3 伸烷基)-芳基，其中芳基經0至3個R^d 取代；或包括5至6個環原子之(C_1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R¹ 為(C_1-3 伸烷基)-芳基，其中芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R¹ 為包括5至6個環原子之(C_1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R¹ 為H、鹵基或C_1-4 烷基。在其他實施例中，R¹ 為H、F或C_1-4 烷基。

在一些實施例中，R² 為H、-Y-R⁶ 或-C(O)-Y-R⁶ ；其中：Y獨立地為經0至4個R^e 取代之C_1-8 伸烷基；且R⁶ 在每次出現時獨立地為：H、OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R² 為-Y-R⁶ 或-C(O)-Y-R⁶ 。在其他實施例中，R² 為-Y-R⁶ 。在其他實施例中，R² 為-(Y¹ )_n -Y² -(Y³ )_p -R⁷ ，其中：n及p各自獨立地為0或1；Y¹ 及Y³ 各自獨立地為經0至2個R^e 取代之C_1-3 伸烷基；Y² 獨立地為經0至4個R^g 取代之C_3-6 伸環烷基或包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )及O，且其中伸雜環烷基經0至4個R^g 取代；且R⁷ 為H、OH、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且其中雜芳基經0至4個R^g 取代。在其他實施例中，R² 為-Z¹ -Z² -Z³ -R⁸ ，其中：Z¹ 為經0至6個F取代之C_1-3 伸烷基；Z² 為-N(R^f )-、-O-或-S-；Z³ 為經0至6個F取代之C_2-5 伸烷基；且R⁸ 為OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a ；-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。

在一些實施例中，R² 為H、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 或-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ 。在其他實施例中，R² 為-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 或-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ 。在其他實施例中，R² 為-(CH₂ )_2-3 -R⁶ 。在其他實施例中，R² 為-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 、

。在其他實施例中，R² 為-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 。

在一些實施例中，R³ 為-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代。在其他實施例中，R³ 為-(C_0-2 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個R^g 取代。在其他實施例中，R³ 為5員雜芳基，其中雜芳基包括3至4個環碳原子及1至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、NH、O及S。在其他實施例中，R³ 為

。在其他實施例中，R³ 為

。在其他實施例中，R³ 為

。

在一些實施例中，R⁴ 為H、鹵基或C_1-4 烷基。在其他實施例中，R⁴ 為H、F或C_1-4 烷基。

在一些實施例中，R⁶ 為OH、OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R⁶ 為OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHR^k 、-NHC(O)OR^a 、-NHC(O)NR^j R^k 、-NHS(O)₂ R^h 、

或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R⁶ 為OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NH(C_1-4 烷基)、-C(O)NHPh、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、

或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。在其他實施例中，R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NHPh、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、

及經0至2個R^d 取代之吡唑-1-基。在其他實施例中，R⁶ 為OH、OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k 。在其他實施例中，R⁶ 為-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k 。

熟習此項技術者將認識到，本文所描述之一些化學結構可藉由一或多種其他共振形式展現在論文上；或可以一或多種其他互變異構形式存在，即使在以動力學方式表示時，技術人員認識到，此類互變異構形式僅表示此類化合物之樣品之極小部分。儘管本文未明確地展現此類共振形式或互變異構體，但此類化合物明顯地涵蓋在本發明範疇內。

本發明之其他態樣及實施例在一個態樣中，用於調節(例如，促效、部分促效、拮抗) NLRP3活性之方法之特徵在於，其包括使NLRP3與本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)接觸。在較佳實施例中，用於調節NLRP3活性之方法係促效及部分促效的。在某些實施例中，用於調節NLRP3活性之方法係促效的。在某些實施例中，用於調節NLRP3活性之方法係部分促效的。方法包括活體外方法，例如使包括包含NLRP3之一或多種細胞(例如，THP-1細胞)之樣品與化學實體接觸。方法亦可包括活體內方法；例如向患有NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷之疾病的個體(例如人類)投與化學實體，該先天性免疫活性之缺陷有助於疾病(例如，癌症；例如難治癒之癌症)之病變及/或症狀及/或進展。

在一些實施例中，本發明化合物適用於治療NLRP3活性之降低有助於個體(例如人類)之病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症(例如，與受抑制或受損NLRP3信號傳導相關之病狀、疾病或病症)。

當癌症對癌症治療沒有反應(或具有抵抗性)時，其被稱為難治癒的。難治癒之癌症亦稱為抵抗性癌症。

在另一態樣中，治療癌症之方法之特徵在於，其包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)。在一些實施例中，癌症可為難治癒之癌症。

在另一態樣中，治療NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷之疾病的方法之特徵在於，其包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病變及/或症狀及/或進展。

在另一態樣中，治療方法之特徵在於，其包括向患有NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的疾病之個體投與有效量的本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病變及/或症狀及/或進展。

在另一態樣中，治療方法之特徵在於，其包括向個體投與本文所描述之化學實體(例如，本文一般或專門描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之組合物)，其中化學實體以有效地治療NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的疾病的量投與，籍此治療該疾病，該先天性免疫活性之缺陷有助於該疾病之病變及/或症狀及/或進展。

實施例可包括以下特徵中之一或多者。

化學實體可與一或多種其他癌症療法(例如，手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、超低溫療法或基因療法或其組合)；例如與包括投與一或多種(例如，兩種、三種、四種、五種、六種或更多種)其他抗癌劑之癌症療法組合投與。其他抗癌劑(化學治療劑)之非限制性實例選自：烷基化劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin))；抗代謝物(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)及/或巰基嘌呤(mercaptopurine))；萜類(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloid)及/或紫杉烷(taxane)；例如長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)及/或長春地辛(Vindesine)、紫杉醇(Taxol)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)及/或多烯紫杉醇(Docetaxel))；拓樸異構酶(例如，I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼(camptothecins)，諸如伊立替康(irinotecan)及/或拓朴替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)及/或替尼泊甙(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如，放線菌素(actinomycin)、蒽環黴素(anthracyclines)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)及/或絲裂黴素(mitomycin))；激素(例如，釋放促黃體激素之激素促效劑；例如亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)及/或尼魯米特(nilutamide))；抗體(例如，阿昔單抗(Abciximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿利珠單抗(Atlizumab)、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝利單抗(Belimumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、本妥昔單抗(Bretuximab vedotin)、康納單抗(Canakinumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、Ceertolizumab pegol、達利珠單抗(Daclizumab)、地諾單抗(Denosumab)、依庫麗單抗(Eculizumab)、依法利珠單抗(Efalizumab)、吉妥單抗(Gemtuzumab)、戈利木單抗(Golimumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔單抗(Infliximab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、莫羅單抗-CD3 (Muromonab-CD3)、那他珠單抗(Natalizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumuab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、托西莫單抗(Tositumomab)及/或曲妥珠單抗(Trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞介素；血栓形成劑；生長抑制劑；驅蟲劑；及靶向選自以下之免疫檢查點受體之免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏液素3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸 - TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG3)、II類MHC - LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體 - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白(Butyrophilins)，包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸 - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素(Neuropilin)、CD160、CD30及CD155 (例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)及其他免疫調節劑，諸如介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、轉型生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。

個體可患有癌症；例如個體已經歷及/或正經歷及/或將經歷一或多種癌症療法。

癌症之非限制性實例包括急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌(hypopharngeal cancer)、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇與口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口腔癌、口部癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。

在其他實施例中，哺乳動物已經鑑定為患有癌症或傳染病。代表性的傳染病包括(但不限於)不動桿菌(Acinobacter )感染、放線菌病(actinomycosis)、非洲昏睡病、後天免疫缺乏症候群、變形蟲症(amebiasis)、邊蟲病(anaplasmosis)、炭疽(anthrax)、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum )感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麴菌病(aspergillosis)、星狀病毒(astrovirus)感染、焦蟲病(babesiosis)、蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus )感染、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌(Bacteroides )感染、纖毛蟲症(balantidiasis)、拜林蛔線蟲(Baylisascaris )感染、BK病毒感染、黑毛結節病、人芽囊原蟲(Blastocystic hominis )感染、芽生菌病(blastomycosis)、玻利維亞出血熱、肉毒中毒、巴西出血熱、布氏桿菌病(brucellosis)、腺鼠疫(bubonic plaque)、伯克霍爾徳菌(Burkholderi )感染、布魯里潰瘍(Buruli ulcer)、杯狀病毒(Calicivirus )感染、彎曲桿菌病(camptobacteriosis)、念珠菌病(candidiasis)、貓爪病(cat-scratch disease)、蜂窩組織炎、南美錐蟲病(Chagas disease)、軟下疳(chancroid)、水痘、基孔肯亞熱(chikungunya)、披衣菌(chlamydia)、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumoniae )感染、霍亂(cholera)、產色釀母菌病(chromoblastomycosis)、支睾吸蟲病(clonorchiasis)、艱難梭菌(Clostridium difficile )感染、球黴菌病(coccidioidomycosis)、科羅拉多蜱熱、普通感冒、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克里米亞-岡果(Crimean-Congo)出血熱、隱球菌病(crytococcosis)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、皮膚幼蟲移行症、環孢子蟲病(cyclosporiasis)、囊蟲病(cysticercosis)、細胞巨大病毒(cytomegalovirus)感染、登革熱(dengue fever)、柵藻(Desmodesmus )感染、雙核阿米巴病(deintamoebiasis)、白喉、裂頭絛蟲病(diphyllobothriasis)、龍線蟲病(dracunculiasis)、埃博拉(ebola)出血熱、包蟲病(echinococcosis)、埃里希體病(ehrlichiosis)、蟯蟲病、腸球菌(Enterococcus )感染、腸道病毒(Enterovirus )感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、幼兒急疹、薑片蟲病(fasciolopsiasis)、肝片吸蟲病(fasciolosis)、致命性家族性失眠症、絲蟲病(filariasis)、梭狀芽孢桿菌性肌壞死(Clostridium myonecrosis )引起之食物中毒、自由生活阿米巴感染(free-living amebic infection)、梭桿菌(Fusobacterium )感染、氣性壞疽、地黴菌病(geotrichosis)、Gerstmann-Sträussler-Scheinker症候群、梨形鞭毛蟲症(giardiasis)、鼻疽、齶口線蟲病(gnathostomiasis)、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )感染、手足口病、漢坦病毒(hantavirus)肺症候群、Heartland病毒病、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori )感染、溶血性尿毒症候群、腎症候群出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織漿菌症(histoplasmosis)、鉤蟲感染、人類博卡病毒感染(human bocavirus infection)、人類伊氏埃里希體病(human ewingii ehrlichiosis)、人類粒細胞邊蟲病、人類偏肺病毒感染(human metapneuomovirus infection)、人類單核細胞埃里希體病、人類乳頭狀瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜樣絛蟲病(hymenolepiasis)、E-B病毒(Epstein-Barr virus)感染性單核白血球增多症、流行性感冒、等孢球蟲病(isosporiasis)、川崎病(Kawasaki disease)、角膜炎、金格桿菌(Kingella kingae )感染、庫魯病(kuru)、拉沙熱(lassa fever)、軍團菌病(Legionnaires' disease)、龐蒂亞克熱(Pontiac fever)、利什曼病(leishmaniasis)、麻風病、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、李斯特菌病(listeriosis)、萊姆病(lyme disease)、淋巴絲蟲病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬爾堡(Marburg)出血熱、麻疹、中東呼吸症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病(meningococcal disease)、偏殖器吸蟲病(metagonimiasis)、微孢子蟲病(microsporidiosis)、傳染性軟疣、猴痘、腮腺炎、鼠型斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌病(mycetoma)、蠅蛆病、新生兒結膜炎、變異型庫賈氏病、奴卡菌病(nocardiosis)、蟠尾絲蟲病(onchocerciasis)、副球孢子菌病(paracoccidioidomycosis)、並殖吸蟲病(paragonimiasis)、巴氏桿菌症(pasteurellosis)、頭蝨病、體虱病、陰虱病、盆腔炎、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰白質炎、普氏菌(Prevotella )感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡病(psittacosis)、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道合胞病毒感染、鼻芽孢蟲病(rhinosporidiosis)、鼻病毒感染、立克次體感染(rickettsial infection)、痘立克次體(rickettsialpox)、裂谷熱(Rift Valley Fever)、落基山斑疹熱(Rocky Mountain spotted fever)、輪狀病毒(rotavirus)感染、風疹、沙門氏桿菌症(salmonellosis)、嚴重急性呼吸道症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病(shigellosis)、帶狀疱疹(shingles)、天花、孢子絲菌病(sporothrichosis)、葡萄球菌(staphylococcal)食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病(strongyloidiasis)、亞急性硬化性全腦炎、梅毒、絛蟲病、破傷風、顏面癬(tinea barabe)、頭癬、體癬、股癬、手癬、黑癬、足癬、甲癬、花斑癬、蛔蟲症(toxocariasis)、沙眼、弓蟲症(toxoplasmosis)、旋毛蟲症(trichinosis)、滴蟲病(trichomoniasis)、鞭蟲症(trichuriasis)、肺結核、土拉菌病(tularemia)、傷寒、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )感染、溪谷熱(valley fever)、委內瑞拉(Venezuelan)出血熱、病毒性肺炎、西尼羅熱(West Nile fever)、白毛結節菌病(white piedra)、假結核耶爾森氏菌(Yersinia psuedotuberculosis )感染、耶爾森菌病(yersiniosis)、黃熱病及接合菌病(zygomycosis)。

可腫瘤內投與化學實體。

可全身性地(包括但不限於口服、皮下、肌肉內、靜脈內)投與化學實體。

該等方法可進一步包括鑑別個體。

其他實施例包括描述於實施方式及/或申請專利範圍中之實施例。

定義為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義許多額外術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。

除非本文中另外特定陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個或一或多個。

除非另外指明，否則具有不飽和價數之任何雜原子假定具有足以使價數飽和之氫原子。

出於清楚之目的及根據此項技術中之標準約定，符號

在式及表中用於顯示該鍵為該部分或取代基連至該結構之核心/核的連接點。

另外，出於清楚之目的，在取代基具有不位於兩個字母或符號之間之短劃(-)的情況下，此用於指示取代基之連接點。舉例而言，-OCH₃ 經由氧原子連接。

如本文所使用，術語「NLRP3」意謂包括(但不限於)核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直系同源NLRP3分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種及其活性片段。

NLRP3之「促效劑」包括例如藉由活化、穩定化、經改變分佈或以其他方式在蛋白質層級直接結合或改變NLRP3而使得NLRP3活性增加的化合物。

與NLRP3完全促效劑相比在更小程度上促效NLRP3之本文所描述之某些化合物可在分析中用作拮抗劑以及促效劑。此等化合物拮抗藉由NLRP3完全促效劑之NLRP3活化，因為其防止NLRP3相互作用之完全作用。然而，化合物亦獨立地活化一些NLRP3活性，通常小於NLRP3完全促效劑之對應量。此類化合物可稱作「NLRP3之部分促效劑」。

在一些實施例中，本文所述之化合物為NLRP3之促效劑(例如完全促效劑)。在其他實施例中，本文所述之化合物為NLRP3之部分促效劑。

一般而言，受體以活性(Ra)及非活性(Ri)組態存在。影響受體之某些化合物可改變Ra與Ri之比(Ra/Ri)。舉例而言，完全促效劑增加Ra/Ri之比且可產生「最大」飽和作用。當結合於受體時，部分促效劑產生低於由完全促效劑(例如，內源性促效劑)引發之反應的反應。因此，部分促效劑之Ra/Ri小於完全促效劑之Ra/Ri。然而，部分促效劑之效能可大於或小於完全促效劑之效能。

如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。

「API」係指活性醫藥成分。

如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與化學實體(例如，作為粒線體解偶劑展現活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體；例如，諸如氯硝柳胺類似物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體)的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療之疾病或病狀的症狀中之一或多者。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因或發生生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量遞增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。

術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: (2007)；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之生物產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；N -甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸的鹽及其類似物。醫藥學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所描述之化合物與鹼形成的鹽的實例包括以下：其與無機鹼，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁的鹽；其與有機鹼，諸如甲胺、乙胺及乙醇胺的鹽；其與基礎胺基酸，諸如離胺酸及鳥胺酸的鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其藉由使用以下之酸加成鹽來特定例示：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。

術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括但不限於：經直腸、口服、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。

術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體(諸如人類)時可互換使用。

在治療疾病或病症之情況下，術語「治療(treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。「癌症治療」係指以下作用中之一或多者：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括(i)減緩及(ii)完全的生長阻止；(2)減少腫瘤細胞數目；(3)維持腫瘤尺寸；(4)減小腫瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止腫瘤細胞浸潤於周邊器官中；(6)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止癌轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，其可(i)維持腫瘤尺寸，(ii)減小腫瘤尺寸，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或防止侵襲及/或(8)在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀之嚴重性或數目。

術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之可為直鏈或分支鏈的烴鏈。舉例而言，C_1-10 指示基團可在其中具有1至10個(包括端點)碳原子。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。

術語「伸烷基」係指分支鏈或非分支鏈二價烷基(例如，-CH₂ -)。

術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換之烷基。

術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH₃ )。

術語「鹵烷氧基」係指指定數目個碳原子經由氧橋連接的如上文所定義之-O-鹵烷基。舉例而言，「C_1-6 鹵烷氧基」意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。

術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之可為直鏈或分支鏈之烴鏈。烯基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C_2-6 指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。

術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之可為直鏈或分支鏈之烴鏈。炔基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C_2-6 指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。

術語「芳族」一般係指包括共振穩定之4n + 2 π電子環陣列之環，其中n為整數(例如，1或2)。芳族部分包括芳基及雜芳基。術語「非芳族」描述不屬於「芳族」之定義的任何部分。

術語「芳基」係指6碳單環、10碳雙環或14碳三環芳環系統，其中各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包含單環基團之環係芳族的，且其中包含雙環或三環基團之稠合環中之至少一者係芳族的，例如四氫萘基。芳基之實例亦包括苯基、萘基及其類似基團。

如本文所使用，術語「環烷基」包括具有3至10個碳、較佳3至8個碳且更佳3至6個碳之飽和環烴基團，其中環烷基可視情況經取代。較佳環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。如本文所使用，術語「伸環烷基」係指二價環烷基。

術語「雜芳基」係指芳族5員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統，且若為單環則具有1至3個雜原子，若為雙環則具有1至6個雜原子，或若為三環則具有1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，若分別為單環、雙環或三環，則分別具有碳原子及1至3、1至6或1至9個N、O或S雜原子)，其中各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代，且其中包含單環基團之環係芳族的，且其中包含雙環或三環基團之稠合環中之至少一者係芳族的(但不一定必須為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基)。雜芳基之實例亦包括吡啶基、呋喃基(furyl/furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基及其類似基團。

術語「雜環基」係指非芳族5員至8員單環、7員至12員雙環或橋連或者11員至14員三環環系統，若為單環則具有1至3個雜原子，若為雙環、螺或橋連則具有1至6個雜原子，或若為三環則具有1至9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，若分別為單環、雙環或三環，則分別具有碳原子及1至3、1至6或1至9個N、O或S雜原子)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、四氫呋喃基以及類似基團。術語「伸雜環烷基」係指二價雜環基。

另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例而言且不限於此，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括¹³ C及¹⁴ C。

本發明之一或多個實施例的詳情闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵及優勢將自本說明書及附圖以及申請專利範圍顯而易知。

本發明之特徵在於調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)，該等化學實體例如適用於治療NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)，該先天性免疫活性之缺陷有助於個體(例如人類)之該病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展。本發明之特徵亦在於組合物以及使用及製備其之其他方法。

醫藥組合物及投與在一些實施例中，化學實體(例如，調節(例如，促效或部分地促效) NLRP3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)係作為醫藥組合物投與，該醫藥組合物包括化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況選用之如本文所描述之一或多種其他治療劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物或其鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽；以醫藥劑型使用的界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似的聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物性脂肪酸之部分甘油酯混合物；水、鹽或電解液，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%-100%之本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1-95%，在另一實施例中75-85%，在另一實施例中，20-80%。製備此類劑型的實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。

投藥途徑及組合物組分 在一些實施例中，本文所描述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何可接受的投藥途徑投與有需要個體。可接受的投藥途徑包括但不限於頰內、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜上、間隙、腹部內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、口服、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投藥途徑為非經腸(例如，腫瘤內)。在某些實施例中，較佳之投藥途徑係全身性的。

組合物可經調配用於非經腸投藥，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且製備亦可乳化。此類調配物之製備將根據本發明為熟習此項技術者所已知。

適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須係無菌的且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。

載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇或其類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在多數情況下，將較佳地包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射組合物之吸收。

無菌可注射溶液係如下製備：將所要量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。

腫瘤內注射液論述於例如Lammers等人，「Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems 」Neoplasia . 10:788-795 (2006)中。

可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或經直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任何一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇凡士林之脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙基胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素諸如維生素A及E以及乙酸鉀。

在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學實體與適合的非刺激賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於經直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。

在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於經口投與(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。

用於經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，化學實體係與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者混合：a)填充劑或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑諸如甘油，d)崩解劑諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑諸如石蠟，f)吸收促進劑諸如第四銨化合物，g)濕潤劑諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。

在一個實施例中，組合物將採取單位劑型諸如丸劑或錠劑的形式，且因此除了本文所提供之化學實體以外，組合物可含有稀釋劑諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋本文所提供之一或多種化學實體或額外活性劑在物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或於膠囊中之錠劑)；雙層錠劑；雙室膠囊錠等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。

其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。各種防腐劑已為所熟知且包括例如酚及抗壞血酸。

在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含非所要物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。

在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃或下部GI；例如升結腸及/或橫結腸及/或遠側結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人,Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013,13 , 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。

實例包括上部GI靶向技術，例如，Accordion Pill (Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。

其他實例包括下部GI靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。基於所需藥物釋放之GI區域來選擇，此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物。此等物質亦起作用以在活性成分可能刺激上部GI之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液或極限暴露破壞(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。

眼部組合物可包括但不限於以下任一者中之一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定之氧氯複合物；Allergan, Inc.))。

局部組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選擇活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，經常係水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇諸如十六醇或十八醇；儘管不必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性及不敏感的。

在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。

劑量劑量可視患者需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。每日總劑量可劃分為多份且全天內數份投與或藉由提供連續遞送之手段投與。

在一些實施例中，本文所描述之化合物之投藥劑量係約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。

療程前述劑量可以每日劑量(例如，單次劑量或兩個或更多個分次劑量)或非每日劑量(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物之投藥時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投藥之時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，在一時間段裏向個人投與治療性化合物，隨後為一獨立的時間段。在另一實施例中，在第一時段及第一時段後的第二時段裏投與治療性化合物，其中在第二時段期間投藥停止，隨後為開始投與治療性化合物之第三時段，且接著在第三時段後為停止投藥之第四時段。在此實施例之一態樣中，將繼之以停止投藥之時段的治療性化合物投與時段重複經確定或未經確定之時間段。在另一實施例中，投藥時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投藥之時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、8週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。

治療方法在一些實施例中，提供用於治療患有NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)之個體之方法，該先天性免疫活性之缺陷有助於病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展。

適應症 在本文所描述之任一方法中，個體可患有癌症。在本文所描述之任一方法之一些實例中，哺乳動物已經鑑別為患有癌症或已經診斷為患有癌症。

癌症之非限制性實例包括急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇與口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、口腔癌、口部癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。

在某些實施例中，癌症之非限制性實例包括：乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。

用於將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，醫學專業人員(例如，醫師、醫師助理或技術員)可藉由觀測哺乳動物之癌症之一或多種症狀來診斷哺乳動物之癌症。癌症之症狀之非限制性實例包括：疲勞、皮膚下感覺到之腫塊或變厚區域、體重變化、黃疸、皮膚變黑或發紅、不會癒合之瘡、現有痣之變化、腸道或膀胱習慣之變化、持久性咳嗽或呼吸困難、吞咽困難、嘶啞、進食後持久性消化不良或不適、不可解釋的持久性肌肉或關節痛、不可解釋的持久性發熱或盜汗以及不可解釋的出血或擦傷。將個體診斷為患有癌症或將個體鑑別為患有癌症之方法可進一步包括進行一或多項診斷測試(例如，對活體組織切片或血液樣品進行一或多項診斷測試)。

在本文所描述之任一方法之一些實例中，個體可為患有癌症之個體、診斷為患有癌症之個體或鑑別為患有癌症之已經對針對癌症之先前投與治療無反應的個體。用於將個體診斷為患有癌症或將哺乳動物鑑別為患有癌症之診斷測試係此項技術中已知的。

在一些實施例中，提供用於治療患有NLRP3信號傳導之增加可糾正先天性免疫活性之缺陷的病狀、疾病或病症(例如，與不足的免疫反應相關之病狀、疾病或病症)之個體之方法，該先天性免疫活性之缺陷有助於病狀、疾病或病症(例如，癌症)之病變及/或症狀及/或進展。

在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其中該癌症可為不誘發最佳先天性免疫系統反應之任何癌症。

先天性免疫系統係指由如下細胞組成之免疫系統的一部分：以抗原非特異性方式對針對生物體之威脅如感染或癌症反應，且刺激適應性之抗原特異性免疫系統。一般而言，對威脅及長效保護(=免疫性)之完全移除需要適應性之抗原特異性免疫系統之活性，其繼而視藉由先天性免疫系統之刺激而定。

在一些實施例中，本發明提供治療病例之方法，癌症基於對T細胞檢查點抑制之抗性來選擇，獨立於癌症類型且基於未能對先前T細胞檢查點抑制劑療法起反應，或基於一般對T細胞檢查點抑制劑療法具抗性之癌症類型，諸如激素受體陽性乳癌、微小衛星體穩定性結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。

在某些其他實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含本發明之NLPR3促效劑，以治療具有低CD8+ T細胞浸潤之非發炎腫瘤，以增強腫瘤免疫原性且促進發炎反應。舉例而言，基於證實低CD8+ T細胞浸潤或CD8+ T細胞所產生之基因之低表現的活體組織切片結果，組合可用以治療實體腫瘤。

對T細胞檢查點抑制之抗性係指根據各別癌症之共同反應準則，諸如針對大多數實體腫瘤之RECIST1.1，在療法6個月內對療法之癌症進展或缺乏反應。

T細胞浸潤係指藉由腫瘤活體組織切片樣本之免疫組織化學的所有有核細胞之T細胞百分比。

CD8+ T細胞浸潤係指藉由腫瘤活體組織切片樣本之免疫組織化學的所有有核細胞之CD8+細胞百分比。

除用於量化活體組織切片樣本中之CD8+ T細胞之免疫組織化學以外，藉由CD8+ T細胞產生之基因之表現如干擾素-γ可藉由使用例如下一代測序量化mRNA來量測且告知有關CD8+ T細胞浸潤。藉由mRNA量化技術之免疫組織化學的低及高CD8+ T細胞浸潤之臨限值正由各個組開發，且將貫穿癌症以及針對特定癌症之CD8+ T細胞浸潤之光譜考慮在內。

在本文所描述之任一方法中，個體可患有傳染病。在本文所描述之任一方法之一些實例中，個體已經鑑別為患有傳染病，或已經診斷為患有傳染病。舉例而言，傳染病可由細菌、病毒、真菌、寄生物或分支桿菌引起。

傳染病之非限制性實例包括：不動桿菌感染、放線菌病、非洲昏睡病、後天免疫缺乏症候群、變形蟲症、邊蟲病、炭疽、溶血隱秘桿菌感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麴菌病、星狀病毒感染、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌感染、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌感染、纖毛蟲症、拜林蛔線蟲感染、BK病毒感染、黑毛結節病、人芽囊原蟲感染、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒中毒、巴西出血熱、布氏桿菌病、腺鼠疫、伯克霍爾徳菌感染、布魯里潰瘍、杯狀病毒感染、彎曲桿菌病、念珠菌病、貓爪病、蜂窩組織炎、南美錐蟲病、軟下疳、水痘、基孔肯亞熱、披衣菌、肺炎嗜衣原體感染、霍亂、產色釀母菌病、支睾吸蟲病、艱難梭菌感染、球黴菌病、科羅拉多蜱熱、普通感冒、庫賈氏病、克里米亞-岡果出血熱、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症、環孢子蟲病、囊蟲病、細胞巨大病毒感染、登革熱、柵藻感染、雙核阿米巴病、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、埃博拉出血熱、包蟲病、埃里希體病、蟯蟲病、腸球菌感染、腸道病毒感染、流行性斑疹傷寒、紅斑感染、幼兒急疹、薑片蟲病、肝片吸蟲病、致命性家族性失眠症、絲蟲病、梭狀芽孢桿菌性肌壞死引起之食物中毒、自由生活阿米巴感染、梭桿菌感染、氣性壞疽、地黴菌病、Gerstmann-Sträussler-Scheinker症候群、梨形鞭毛蟲症、鼻疽、齶口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌感染、手足口病、漢坦病毒肺症候群、Heartland病毒病、幽門螺桿菌感染、溶血性尿毒症候群、腎症候群出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織漿菌症、鉤蟲感染、人類博卡病毒感染、人類伊氏埃里希體病、人類粒細胞邊蟲病、人類偏肺病毒感染、人類單核細胞埃里希體病、人類乳頭狀瘤病毒感染、人類副流行性感冒病毒感染、膜樣絛蟲病、E-B病毒感染性單核白血球增多症、流行性感冒、等孢球蟲病、川崎病、角膜炎、金格桿菌感染、庫魯病、拉沙熱、軍團菌病、龐蒂亞克熱、利什曼病、麻風病、鉤端螺旋體病、李斯特菌病、萊姆病、淋巴絲蟲病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬爾堡出血熱、麻疹、中東呼吸症候群、類鼻疽、腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、傳染性軟疣、猴痘、腮腺炎、鼠型斑疹傷寒、支原體肺炎、足菌病、蠅蛆病、新生兒結膜炎、變異型庫賈氏病、奴卡菌病、蟠尾絲蟲病、副球孢子菌病、並殖吸蟲病、巴氏桿菌症、頭蝨病、體虱病、陰虱病、盆腔炎、百日咳、瘟疫、肺炎、脊髓灰白質炎、普氏菌感染、原發性阿米巴腦膜腦炎、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道合胞病毒感染、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染、痘立克次體、裂谷熱、落基山斑疹熱、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏桿菌症、嚴重急性呼吸道症候群、疥瘡、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病、帶狀疱疹、天花、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性全腦炎、梅毒、絛蟲病、破傷風、顏面癬、頭癬、體癬、股癬、手癬、黑癬、足癬、甲癬、花斑癬、蛔蟲症、沙眼、弓蟲症、旋毛蟲症、滴蟲病、鞭蟲症、肺結核、土拉菌病、傷寒、解脲支原體感染、溪谷熱、委內瑞拉出血熱、病毒性肺炎、西尼羅熱、白毛結節菌病、假結核耶爾森氏菌感染、耶爾森菌病、黃熱病及接合菌病。

用於將個體診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法在此項技術中已熟知。舉例而言，醫學專業人員(例如，醫師、醫師助理或技術員)可藉由觀測個體之傳染病之一或多種症狀來診斷個體之傳染病。傳染病之症狀之非限制性實例包括：發熱、腹瀉、疲勞及肌肉疼痛。將哺乳動物診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之方法可進一步包括進行一或多項診斷測試(例如，對活體組織切片或血液樣品進行一或多項診斷測試)。用於將個體診斷為患有傳染病或將個體鑑別為患有傳染病之診斷測試係此項技術中已知的。

組合療法 本發明涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。

在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括與投與本文所述化合物組合投與一或多種其他療法(例如，一或多種其他治療劑及/或一或多種治療方案)。

在某些實施例中，本文所描述之方法可進一步包括投與一或多種其他癌症療法。

一或多種其他癌症療法可包括(但不限於)手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、超低溫療法、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)及基因療法以及其組合。免疫療法包括但不限於授受細胞療法、幹細胞及/或樹突狀細胞之衍生、輸血、灌洗及/或其他治療，包括但不限於凍結腫瘤。

在一些實施例中，一或多種其他癌症療法係化學療法，其可包括投與一或多種其他化學治療劑。

在某些實施例中，其他癌症療法(化學治療劑)包含免疫調節部分，例如免疫檢查點抑制劑。在某些此等實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向選自以下之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、T細胞免疫球蛋白及黏液素3 (TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9 - TIM3、磷脂醯絲胺酸 - TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG3)、II類MHC - LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體 - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白，包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸 - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155 (例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)及其他免疫調節劑，諸如介白素-2 (IL-2)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、IL-10、轉型生長因子-β (TGFβ)、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73及CXCR4-CXCL12。參見例如Postow, M.J. Clin. Oncol .33 , 1 (2015)。

在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向選自以下之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1及PD-1 - PD-L2。

在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗(nivolumab) (亦稱為「OPDIVO」；以前稱為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為「KEYTRUDA」、蘭利珠單抗(lambrolizumab)及MK-3475；參見WO 2008/156712)、PDR001 (Novartis；參見WO 2015/112900)、MEDI-0680 (AstraZeneca；AMP-514；參見WO 2012/145493)、色米匹單抗(cemiplimab) (REGN-2810) (Regeneron；參見WO 2015/112800)、JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA；參見Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、BGB-A317 (Beigene；參見WO 2015/35606及US 2015/0079109)、INCSHR1210 (SHR-1210；Jiangsu Hengrui Medicine；參見WO 2015/085847；Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、TSR-042 (ANB011；Tesaro Biopharmaceutical；參見WO2014/179664)、GLS-010 (WBP3055；Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；參見Si-Yang Liu 等人,J. Hematol. Oncol. 10 :136 (2017))、AM-0001 (Armo)、STI-1110 (Sorrento Therapeutics；參見WO 2014/194302)、AGEN2034 (Agenus；參見WO 2017/040790)、MGD013 (Macrogenics)；IBI308 (Innovent；參見WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540)；BMS-936559 (以前稱為12A4或MDX-1105；參見例如美國專利第7,943,743號及WO 2013/173223)、MPDL3280A (亦稱為RG7446、阿特珠單抗(atezolizumab)及TECENTRIQ；US 8,217,149；亦參見Herbst等人 (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000)、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI；MEDI-4736；AstraZeneca；參見WO 2011/066389)、阿維魯單抗(avelumab) (Pfizer；MSB-0010718C；BAVENCIO；參見WO 2013/079174)、STI-1014 (Sorrento；參見WO2013/181634)、CX-072 (Cytomx；參見WO2016/149201)、KN035 (3D Med/Alphamab；參見Zhang等人,Cell Discov. 7 :3 (2017年3月)、LY3300054 (Eli Lilly Co.；參見例如WO 2017/034916)、CK-301 (Checkpoint Therapeutics；參見Gorelik等人, AACR:Abstract 4606 (2016年4月))；優瑞路單抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里木單抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗(lirilumab)、IPH2201、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、INCB024360、高倫替布(galunisertib)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐單抗(bevacizumab)、MNRP1685A、伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY；美國專利第6,984,720號)、MK-1308 (Merck)、AGEN-1884 (Agenus Inc.；WO 2016/196237)及曲美木單抗(tremelimumab) (以前稱為替西單抗(ticilimumab)、CP-675,206；AstraZeneca；參見例如WO 2000/037504及Ribas,Update Cancer Ther. 2(3) : 133-39 (2007))。

在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗、派姆單抗、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、優瑞路單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里木單抗、BMS-986016、伊匹單抗、AGEN-1884及曲美木單抗。

在某些此等實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：優瑞路單抗、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里木單抗、CP-870893、派姆單抗(PD1)、納武單抗(PD1)、阿特珠單抗(以前稱為MPDL3280A) (PDL1)、MEDI4736 (PD-L1)、阿維魯單抗(PD-L1)、PDR001 (PD1)、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗、IPH2201、艾瑪圖單抗、INCB024360、高倫替布、尤洛庫單抗、BKT140、巴維昔單抗、CC-90002、貝伐單抗及MNRP1685A。

在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗、伊匹單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗。

在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自：納武單抗及伊匹單抗。

在某些實施例中，其他抗癌劑(化學治療劑)係STING促效劑。舉例而言，STING促效劑可包括環二核苷酸，諸如cAMP、cGMP及cGAMP，以及包括以下修飾特徵中之一或多者之經修飾環二核苷酸：(2'-O/3'-O鍵聯、硫代磷酸酯鍵聯、腺嘌呤及/或鳥嘌呤類似物、2'-OH修飾(例如，-OCH₃ 或替代物，例如，-F或N₃ ))。參見例如WO 2014/189805。

在某些實施例中，其他化學治療劑係烷基化劑。如此命名烷基化劑係由於其能夠在存在於包括但不限於癌細胞之細胞中之條件下烷基化許多親核官能基。在另一實施例中，烷基化劑包括但不限於順鉑、卡鉑、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一實施例中，烷基化劑可藉由與生物學上重要的分子中之胺基、羧基、硫氫基及磷酸酯基形成共價鍵而削弱細胞功能來起作用，或其可藉由修飾細胞DNA來工作。在另一實施例中，烷基化劑係合成物、半合成物或衍生物。

在某些實施例中，其他化學治療劑係抗代謝物。抗代謝物偽裝成DNA之構造片段嘌呤或嘧啶，且通常在(細胞週期之)「S」期的期間防止此等物質併入DNA中，阻止正常發育及分裂。抗代謝物亦可影響RNA合成。在一實施例中，抗代謝產物包括但不限於硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤。在另一實施例中，抗代謝物係合成物、半合成物或衍生物。

在某些實施例中，其他化學治療劑係植物生物鹼及/或萜類。此等生物鹼來源於植物且通常藉由防止微管功能而阻斷細胞分裂。在一實施例中，植物生物鹼及/或萜類係長春花生物鹼、鬼臼毒素(podophyllotoxin)及/或紫杉烷。一般而言，在細胞週期之M期的期間，長春花生物鹼一般與微管蛋白上之特異性位點結合，抑制微管蛋白組裝成微管。在一實施例中，長春花生物鹼衍生於(但不限於)四時花(Madagascar periwinkle)、日日春(Catharanthus roseus) (以前稱為長春花(Vinca rosea))。在一實施例中，長春花生物鹼包括但不限於長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱及/或長春地辛。在一實施例中，紫杉烷包括但不限於紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇。在另一實施例中，植物生物鹼或萜類係合成物、半合成物或衍生物。在另一實施例中，鬼臼毒素為(但不限於)依託泊苷及/或替尼泊甙。在一實施例中，紫杉烷為(但不限於)多烯紫杉醇及/或奧他賽(ortataxel)。在一實施例中，癌症治療劑為拓樸異構酶。拓樸異構酶係維持DNA之拓樸的必需酶。藉由擾亂恰當的DNA超螺旋化，I型或II型拓樸異構酶之抑制干擾DNA之轉錄及複製兩者。在另一實施例中，拓樸異構酶係(但不限於) I型拓樸異構酶抑制劑或II型拓樸異構酶抑制劑。在一實施例中，I型拓樸異構酶抑制劑為(但不限於)喜樹鹼。在另一實施例中，喜樹鹼為(但不限於)依喜替康(exatecan)、伊立替康、勒托替康(lurtotecan)、拓朴替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)及/或ST 1481。在一實施例中，II型拓樸異構酶抑制劑為(但不限於)表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。在另一實施例中，表鬼臼毒素為(但不限於)安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊甙。在另一實施例中，拓樸異構酶係合成物、半合成物或衍生物，包括自然界中發現之彼等物質，諸如但不限於表鬼臼毒素，其係天然存在於美國鬼臼(American Mayapple) (盾葉鬼臼(Podophyllum peltatum))之根中之物質。

在某些實施例中，其他化學治療劑係芪類。在另一實施例中，芪類包括(但不限於)白藜蘆醇(Resveratrol)、白皮杉醇(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、紫檀芪(Pterostilbene), α-葡萄素(Alpha-Viniferin)、白蘞素A(Ampelopsin A)、白蘞素E、Diptoindonesin C、Diptoindonesin F、ε-葡萄素、Flexuosol A、Gnetin H、Hemsleyanol D、Hopeaphenol、Trans-Diptoindonesin B、Astringin、雲杉新甙(Piceid)及Diptoindonesin A。在另一實施例中，芪類係合成物、半合成物或衍生物。

在某些實施例中，其他化學治療劑係細胞毒性抗生素。在一實施例中，細胞毒性抗生素係(但不限於)放射菌素、蒽二酮、蒽環黴素、沙立度胺(thalidomide)、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯苯吩嗪。在一實施例中，放射菌素係(但不限於)放線菌素D、枯草菌素、可利斯汀(colistin) (多黏菌素E)及/或多黏菌素B。在另一實施例中，蒽二酮係(但不限於)米托蒽醌(mitoxantrone)及/或匹蒽醌(pixantrone)。在另一實施例中，蒽環黴素為(但不限於)博萊黴素、阿黴素(阿德力黴素(Adriamycin))、道諾黴素(柔紅黴素(daunomycin))、表柔比星、艾達黴素、絲裂黴素、普卡黴素及/或伐柔比星。在另一實施例中，細胞毒性抗生素係合成物、半合成物或衍生物。

在某些實施例中，其他化學治療劑係選自內皮生長抑素、血管生成素、血管生長抑素、趨化激素、血管抑素、血管生長抑素(纖維蛋白溶酶原片段)、基底膜膠原蛋白衍生之抗血管生成因子(腫瘤抑制素、血管能抑制素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III、信號轉導抑制劑、軟骨源抑制劑(CDI)、CD59補體片段、纖維結合蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六醣片段、人絨膜促性腺激素(hCG)、干擾素α/β/γ、干擾素誘導型蛋白質(IP-10)、介白素-12、半光胺酸捲曲區5 (纖維蛋白溶酶原片段)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、2-甲氧雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4 (PF4)、促乳素16 kD片段、增殖蛋白相關蛋白質(PRP)、各種類視黃素、四氫皮質醇-S、血小板反應蛋白-1 (TSP-1)、轉型生長因子-β (TGF-β)、血管抑制素、血管新生抑制素(鈣網蛋白片段)及其類似物。

在某些實施例中，其他化學治療劑係選自乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春花鹼(anhydrovinblastine)、奧瑞他汀(auristatin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博萊黴素、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-1-脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素、西馬多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-諾維斯汀(3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine)、多烯紫杉醇(docetaxol)、多西他賽、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、順鉑、克瑞托欣(cryptophycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、放線菌素D、道諾黴素、地西他濱海兔毒素(decitabine dolastatin)、阿黴素(阿德力黴素)、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄安(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基脲(hydroxyurea)及羥基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、異環磷醯胺、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、MDV3100、甲基二(氯乙基)胺(氮芥)、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、根瘤菌素(rhizoxin)、塞尼氟(sertenef)、鏈脲菌素(streptozocin)、絲裂黴素、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉烷、尼魯胺(nilutamide)、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸斯穆斯汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、紫杉醇、維甲酸(tretinoin)、長春鹼、長春新鹼、硫酸長春地辛及長春氟寧(vinflunine)。

在某些實施例中，其他化學治療劑係鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱、長春地辛、依託泊苷及替尼泊甙、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊甙、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、甲胺喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉烷、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、絲裂黴素C、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、艾達黴素、氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌、異環磷醯胺及阿黴素。其他藥劑包括mTOR (哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)之抑制劑，包括但不限於雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)及德佛利姆(deforolimus)。

在其他實施例中，其他化學治療劑可選自敍述於美國專利7,927,613中之彼等治療劑。

在另一實施例中，方法可進一步包括投與以下中之一者或兩者：(i)一或多種抗真菌劑(例如，選自以下之群組：聯苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、盧立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奧莫康唑(omoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾菲康唑(efinaconazole)、艾泊康唑(epoziconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、普克利(propiconazole)、拉伐康唑(ravusconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬淨(abafungin)、阿莫羅芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬淨(anidulafungin)、卡泊芬淨(caspofungin)、米卡芬淨(micafungin)、苯甲酸、環吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵苯炔醚(haloprogin)、托萘酯(tolnaflate)、十一碳烯酸及秘魯香脂(balsam of peru))及(ii)一或多種抗生素(例如，選自以下之群組：阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替黴素(netilmicin)、托普黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、鏈黴素、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳頭孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢菌素(cefalothin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素(vancomycin)、特拉萬星(telavancin)、達巴黴素(dalbavancin)、奧利萬星(oritavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林可黴素(lincomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、安曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈唑胺(linezolid)、泊斯唑胺(posizolid)、雷德唑胺(radezolid)、特地佐利(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青黴素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(piperacillin)、青黴素G、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸(calvulanate)、安比西林(ampicillin)、舒巴坦(subbactam)、哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、替卡西林(ticarcillin)、棒酸鹽(clavulanate)、枯草菌素、可利斯汀、多黏菌素B、環丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺二甲氧嗪、磺胺甲基異噁唑、胺苯磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧苄啶-磺胺甲基異噁唑、磺胺柯衣汀(sulfonamideochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、二甲胺四環素、氧四環素、四環素、氯法齊明(clofazimine)、胺苯碸(dapsone)、卷麯黴素(dapreomycin)、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸胺、異菸肼、吡嗪醯胺、立複黴素(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素、阿斯凡納明(arsphenamine)、氯黴素、磷黴素、梭鏈孢酸、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普丁(quinupristin)、達羅普丁(dalopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、替加環素(tigecycyline)、磺甲硝咪唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)及特巴汀(teixobactin))。

在某些實施例中，第二治療劑或療程在與化學實體接觸或投與化學實體之前(例如，約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前)向個體投與。

在其他實施例中，第二治療劑或療程在與化學實體接觸或投與化學實體大約相同的時間向個體投與。藉助於實例，第二治療劑或療程及化學實體以同一劑型同時提供至個體。作為另一實例，第二治療劑或療程及化學實體以獨立劑型同時提供至個體。

在其他實施例中，第二治療劑或療程在與化學實體接觸或投與化學實體之後(例如，約一小時後、或約6小時後、或約12小時後、或約24小時後、或約48小時後、或約1週後、或約1個月後)向個體投與。

患者選擇 在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括鑑別需要此類治療之個體(例如，患者)之步驟(例如，藉助於切片檢查、內視鏡檢法或此項技術中已知之其他習知方法)。在某些實施例中，NLRP3蛋白質可充當某些癌症類型之生物標記物。

在一些實施例中，本文所描述之化學實體、方法及組合物可投與至某些耐治療性患者群體(例如，對檢查點抑制劑具耐性之患者)。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於療法中。在某些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑之組合製劑，以供在療法中同時、分開或依序使用。

在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之醫藥組合物可用作藥劑。在某些實施例中，本發明化合物可用於製造供治療癌症用之藥劑。在某些實施例中，本發明化合物可用於製造供調節NLRP3活性用之藥劑。在某些實施例中，調節包含促效NLRP3。

製備方法如熟習此項技術者可瞭解，合成本文之式之化合物的方法對於一般熟習此項技術者而言將係顯而易見的。舉例而言，本文所描述之化合物可例如使用本文所描述之一或多種方法及/或使用(例如) US 2015/0056224中所描述之方法來合成，該等文獻中每一者之內容在此以全文引用之方式併入。適用於合成本文所描述之化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)係此項技術中已知的，且包括例如諸如描述於以下中之彼等者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH出版社(1989)；T. W. Greene及RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；以及 L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。用於製備本發明化合物之起始物質係已知的、藉由已知方法製備或可商購。熟習此項技術者亦將認識到，本文所描述之條件及試劑可與替代的此項技術中公認的等效物互換。舉例而言，在許多反應中，三乙胺可與其他鹼，諸如非親核鹼(例如，二異丙胺、1,8-二氮雜雙環十一-7-烯、2,6-二第三丁基吡啶或四丁基磷氮烯)互換。

熟習此項技術者將認識到可用以表徵本文所描述之化合物之各種分析方法，包括例如¹ H NMR、雜核NMR、質譜法、液相層析法及紅外光譜法。前述清單係可供熟習此項技術者使用之表徵方法之子集且不意欲為限制性的。

以下縮寫具有指定含義： ACN = 乙腈 AcOH = 乙酸 CDCl₃ = 氯仿-d CD₃ OD = 甲醇-d CH₂ Cl₂ = 二氯甲烷 CH₃ ReO₃ = 甲基三側氧基錸 Cs₂ CO₃ = 碳酸銫 CuI = 碘化銅(I) d = 二重峰 DCM = 二氯甲烷 DIEA =N,N -二乙基異丙胺 DMF =N,N -二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲亞碸 ES = 電噴霧電離 Et₂ O = 二乙醚 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 equiv = 當量 g = 公克 h或hr = 小時 HCl = 鹽酸(通常呈溶液形式) H₂ O = 水 H₂ O₂ = 過氧化氫 HATU = 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC = 高效液相層析 I₂ = 碘 K₂ CO₃ = 碳酸鉀 K₂ HPO₄ = 磷酸氫二鉀 KI = 碘化鉀 LC/MS = 液相層析質譜儀 LiBH₄ = 硼氫化鋰 m = 多重峰 m/z = 質荷比 M = 莫耳 m-CPBA = 間氯過氧苯甲酸 mg = 毫克 MeOH = 甲醇 MHz = 兆赫茲 mL = 毫升 mmol = 毫莫耳 MTO = 甲基三側氧基錸 NaHCO₃ = 碳酸氫鈉 Na₂ CO₃ = 碳酸鈉 NaOH = 氫氧化鈉 Na₂ SO₄ = 硫酸鈉 NEt₃ 及TEA = 三甲胺 NH₄ OH或NH₃ H₂ O = 氫氧化銨 NH₄ HCO₃ = 碳酸氫銨 nm = 奈米 PdCl₂ (PPh₃ )₂ = 雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) Pd(dppf)Cl₂ = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 Pd(dppf)Cl₂ DCM = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯甲烷錯合物 Pd(OH)₂ = 氫氧化鈀 PMB = 對甲氧基苯甲基 POCl₃ = 氧氯化磷 ppm = 百萬分之一 Pt = 鉑 Pt/C = 鉑/碳 rt = 室溫 RT = 滯留時間 s = 單重峰 t = 三重峰 TFA = 三氟乙酸 TLC = 薄層層析 TosMIC = 甲苯磺醯基甲基胩 TsCl = 對甲苯磺醯氯 ℃ = 攝氏度 µmol = 微莫耳

本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)以下所描述之方法。

本發明化合物可使用此部分(例如，流程1至11)中所描述之反應及技術來製備。

可藉由流程1中概述之合成順序來製備化合物10。可藉由諸如2-氯-2-側氧基乙酸乙酯之試劑將吲哚1 (其中Hal基團為鹵基，諸如溴離子)轉化為中間物2。在酸(諸如乙酸)存在下用適當官能化之肼(NH₂ -NH-PG¹ )處理中間物2，得到中間物3，其隨後可藉由諸如POCl₃ 之氯化試劑而轉化為中間物4。向中間物4中添加氨或適當官能化之胺(NH₂ -PG² )，得到中間物5。可以熟習此項技術者已知之若干方式實現中間物5之去保護。舉例而言，在PG¹ = PG² = PMB時，可用諸如TFA之試劑處理中間物5，得到中間物6。藉由適合催化劑之作用使中間物6與偶合試劑7偶合，得到中間物8。舉例而言，此步驟可藉由以下方式實現：在諸如Pd(dppf)Cl₂ 之催化劑存在下，用諸如3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H -吡唑之適合

酸酯處理中間物6，得到中間物8。替代地，此步驟可藉由以下方式實現：在諸如碘化銅(I)之銅催化劑以及諸如N,N'-二甲基乙二胺之配位體存在下，用諸如吡唑之適合雜環處理中間物6，得到中間物8。在流程1之最後一步中，可藉由在諸如碳酸鉀之鹼存在下，用適當官能化之烷基化試劑(R² -X) (其中X為脫離基，諸如鹵基)處理中間物8來製備化合物10。視情況，若R³ 含有保護基，則可在此階段在適合條件下移除該保護基。舉例而言，若R³ -M為1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑，則可藉由用諸如TFA之試劑進行處理而移除四氫哌喃基。流程1

替代地，可首先藉由烷基化試劑R² -X使中間物6官能化，得到化合物10a，且其隨後在催化劑之作用下藉由適合的偶合搭配物R³ -M轉化為化合物10，如流程2中所展示。流程2

中間物8之替代合成可藉由如流程3中所描繪之兩步順序實現。在第一步驟中，中間物5 (如流程1中所製備)可藉由適合催化劑之作用而與適合的偶合試劑R³ -M偶合，得到中間物11，其隨後可藉由諸如TFA之酸進行去保護，得到中間物8。流程3

可根據流程4中所說明之合成途徑製備諸如化合物13a及13b之類似物。可使用適合的條件實現保護基自12 (如流程1或2中所製備)之移除，得到化合物13a。舉例而言，若PG = Boc，則此可藉由用諸如TFA之試劑進行處理而實現。若R³ 含有保護基，則在此步驟中亦可移除該保護基。舉例而言，若R³ 含有四氫哌喃受保護之吡唑，則用諸如TFA之試劑進行處理可移除此基團。化合物13a隨後可藉由用適當試劑處理而轉化為所要最終產物。舉例而言，13a可藉由在諸如HATU之適合的偶合試劑以及諸如N,N -二異丙基乙胺之鹼存在下，用經適當取代之羧酸處理而轉化為醯胺。替代地，化合物13a可藉由在諸如N,N -二異丙基乙胺之鹼存在下，用諸如2-(溴甲基)苯甲酸甲酯或其經適當取代之類似物之試劑處理而轉化為異吲哚啉酮。替代地，化合物13a可藉由在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之適合還原劑存在下，用經適當取代之醛或酮處理而烷基化。替代地，化合物13a可藉由在諸如三乙胺之鹼存在下，用經適當取代之磺醯氯處理而轉化為磺醯胺。替代地，化合物13a可藉由在諸如三乙胺之鹼存在下，用經適當取代之異氰酸酯或胺甲醯氯處理而轉化為脲。替代地，化合物13a可藉由在諸如三乙胺之鹼存在下，用經適當取代之氯甲酸酯處理而轉化為胺基甲酸酯。流程4

可根據流程5中所說明之合成途徑製備諸如化合物15a及15b之類似物。可使用適合的條件實現保護基自中間物14 (如流程1或2中所製備)之移除，得到化合物15a。舉例而言，若PG = TBS，則此可藉由用諸如TBAF之試劑進行處理而實現。化合物15a隨後可藉由用適當試劑處理而轉化為化合物15b。舉例而言，化合物15a可藉由在諸如DIAD及三苯基膦之適合試劑存在下，用經適當取代之酚處理而轉化為芳基醚或雜芳基醚。在最後一步中，若R³ 含有保護基，則可使用適合的條件移除該保護基。舉例而言，若R³ 含有四氫哌喃受保護之吡唑，則用諸如TFA之試劑進行處理可移除此基團。流程5

可藉由流程6中概述之合成順序來製備化合物22。可藉由在諸如氫氧化鈉之鹼存在下，用諸如碘之適當鹵化試劑處理喹啉16來製備中間物17。中間物17隨後可在諸如Pd(Ph₃ )₄ 之適合催化劑之作用下與經適當取代之炔烴18偶合，得到環化產物19。可藉由如下兩步順序實現至化合物21之進一步加工：首先用諸如m -CPBA之適合氧化劑處理中間物19，得到氧化物20，其可藉由諸如甲苯磺醯氯之試劑及諸如氨之胺而轉化為化合物21。藉由催化劑之作用使化合物21與適合的偶合搭配物進行交叉偶合反應，得到化合物22。流程6

可根據流程7中描繪之合成途徑製備諸如化合物29之類似物。在流程7中，在諸如HATU之適合的偶合試劑存在下，使中間物23與酸24進行醯胺鍵形成，得到中間物25。中間物25可在諸如C₂ Cl₆ 及PPh₃ 之適合試劑存在下進行環化反應，得到中間物26。可藉由如下兩步順序實現至化合物28之進一步加工：首先用諸如m -CPBA之適合氧化劑處理中間物26，得到氧化物27，其隨後可藉由諸如甲苯磺醯氯之試劑及諸如氨之胺而轉化為化合物28。藉由催化劑之作用使化合物28與適合的偶合搭配物進行交叉偶合反應，得到化合物29。流程7

可根據流程8中描繪之合成途徑製備諸如化合物33之類似物。在流程8中，中間物25 (如流程7中所示製備)可在諸如吡啶之鹼存在下，藉由諸如勞森試劑(Lawesson's reagent)之適合試劑轉化為中間物30。可藉由如下兩步順序實現至化合物32之進一步加工：首先用諸如m -CPBA之適合氧化劑處理化合物30，得到氧化物31，其可藉由諸如甲苯磺醯氯之試劑及諸如氨之胺而轉化為化合物32。藉由催化劑之作用使化合物32與適合的偶合搭配物進行交叉偶合反應，得到化合物33。流程8

可根據流程9中描繪之合成途徑製備諸如化合物40之類似物。在流程9中，可藉由諸如PMB之適合保護基對化合物34 (根據WO2013/045400製備)進行保護，得到中間物35。中間物35隨後可藉由諸如POCl₃ 之氯化試劑轉化為中間物36。向中間物36中添加氨或適當官能化之胺(NH₂ -PG² )，得到中間物37。可以熟習此項技術者已知之若干方式實現中間物37之去保護。舉例而言，在PG¹ = PG² = PMB時，可用諸如TFA之試劑處理化合物5，得到中間物38。可藉由在諸如碳酸鉀之鹼存在下，用適當官能化之烷基化試劑(R² -X) (其中X為脫離基，諸如鹵基)處理中間物38來製備化合物39。藉由適合的催化劑之作用使化合物39與偶合試劑偶合，得到化合物40。視情況，若R³ 含有保護基，則可在此階段使用適合的條件移除該保護基。舉例而言，若R³ -M為1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑，則可藉由用諸如TFA之試劑進行處理而移除四氫哌喃基。流程9

流程10

可藉由流程10中概述之合成順序來製備化合物52。在流程10中，用經取代之胺42處理喹啉41 (其中Hal¹ 基團為鹵基，諸如溴離子)，得到化合物43 (其中R^1b 為H、諸如PMB之保護基或R^1a )。用諸如NIS之碘化試劑處理化合物43，得到化合物44，其可藉由諸如Pd(Ph₃ )₂ Cl₂ 及CuI之適合催化劑之作用與經適當取代之炔烴45偶合，得到化合物46。可藉由諸如NaOH之鹼之作用實現化合物46之環化，得到化合物47。可藉由用諸如m -CPBA之適合氧化劑處理化合物47來實現至化合物48之轉化。用諸如甲苯磺醯氯之試劑及諸如氨之胺處理化合物48，得到化合物49。藉由適合的催化劑之作用使化合物49與偶合試劑50偶合，得到化合物51。舉例而言，此步驟可藉由以下方式實現：在諸如Pd(dppf)Cl₂ 之催化劑存在下，用諸如3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H -吡唑之適合

酸酯處理化合物49，得到化合物51。替代地，此步驟可藉由以下方式實現：在諸如碘化銅(I)之銅催化劑以及諸如N,N'-二甲基乙二胺之配位體存在下，用諸如吡唑之適合雜環處理化合物49，得到化合物51。在流程10之最後一步中，可藉由用諸如TFA之適合試劑對化合物51進行去保護而製備化合物52。

流程11

可藉由流程11中概述之合成順序來製備化合物61。在流程11中，用經適當取代之肼(諸如(4-甲氧基苯甲基)肼)處理喹啉53 (其中Hal¹ 基團為鹵基，諸如氯離子)，得到化合物54。於諸如甲苯之適合溶劑中，用諸如PCl₃ 之適合試劑處理化合物54，得到化合物55。可藉由用諸如MTO之適合氧化劑處理化合物55來實現至化合物56之轉化。化合物56隨後可藉由諸如POCl₃ 之適合試劑而進一步轉化為化合物57。用諸如氨之胺處理化合物57，得到化合物58。可藉由諸如TFA之酸之作用實現對化合物58之去保護，得到化合物59。藉由適合的催化劑之作用使化合物59與適合的偶合試劑偶合，得到化合物60。舉例而言，此步驟可藉由以下方式實現：在諸如Pd(dppf)Cl₂ 之催化劑存在下，用諸如3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H -吡唑之適合

酸酯處理化合物59，得到化合物60。可藉由在諸如碳酸鉀之鹼存在下，用適當官能化之烷基化試劑(R² -X) (其中X為脫離基，諸如鹵基)處理化合物60來製備化合物61。視情況，若R² 或R³ 含有保護基，則可在此階段使用適合的條件移除該保護基。舉例而言，若R³ -M為1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑，則可藉由用諸如TFA之試劑進行處理而移除四氫哌喃基。

實例為進一步說明前述內容，包括以下非限制性的例示性合成流程。此等實例在申請專利範圍之範疇內的變化形式處於熟習此項技術者之眼界內，且視為屬於如本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本發明且熟習此項技術之熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。

實例1. 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙-1-醇之製備

步驟1. 2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯向150 mL圓底燒瓶中放入含6-溴-1H-吲哚(1.15 g，5.89 mmol，1.00當量)之Et₂ O (30 mL)。隨後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(922 mg，6.78 mmol，1.15當量)及吡啶(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得溶液且真空濃縮經合併之有機層。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離，得到呈固體狀之2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(900 mg，60%)。LC-MSm/z 296.1 [M+H]⁺ 。

步驟2. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,4H,5H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-酮向250 mL圓底燒瓶中放入2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(1.7 g，5.74 mmol，1.00當量)及[(4-甲氧基苯基)甲基]肼(1.007 g，6.62 mmol，1.15當量)於乙醇(25 mL)及乙酸(3 mL)中之溶液。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(4:1)在矽膠管柱上純化，得到呈固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,4H,5H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-酮(1.5 g，68%)。LC-MSm/z 384.1 [M+H]⁺ 。

步驟3. 7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,4H,5H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-酮(1.3 g，3.38 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。向溶液中添加DMF (0.5 mL)及POCl₃ (1.031 g，6.72 mmol，2.00當量)。將所得溶液在25℃攪拌6 h。隨後藉由添加K₂ HPO₄ 水溶液來淬滅反應物。用二氯甲烷萃取所得溶液，並且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉(1.17 g，86%)。LC-MSm/z 402.3 [M+H]⁺ 。

步驟4. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向50 mL密封試管中放入7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉(180 mg，0.45 mmol，1.00當量)及氨(3 mL，5.00當量)於二噁烷(3 mL)中之溶液。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。用二氯甲烷:CH₃ OH (5:1)萃取所得溶液，且真空濃縮經合併之有機層。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(10:1)純化，得到呈固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(140 mg，81%)。LC-MSm/z 383.2 [M+H]⁺ 。

步驟5. 7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向30 mL密封試管中放入7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(400 mg，1.04 mmol，1.00當量)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液。將所得溶液在80℃攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(12:1)純化，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(250 mg，92%)。LC-MSm/z 263.1 [M+H]⁺ 。

步驟6. 2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向100 mL密封試管中放入7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(688 mg，2.62 mmol，1.00當量)於DMF (8 mL)中之溶液。向溶液中添加Cs₂ CO₃ (1.029 g，3.16 mmol，1.20當量)及[(3-溴丙氧基)甲基]苯(624.24 mg，2.72 mmol，1.10當量)。將所得溶液在25℃攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。用二氯甲烷:CH₃ OH (5:1)萃取所得溶液，並且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(20:1)純化，得到呈深紅色固體狀之2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(500 mg，46%)。LC-MSm/z 411.3 [M+H]⁺ 。

步驟7. 2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-c]喹啉-4-胺向50 mL密封試管中放入2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-溴-[1,3]噁唑并[5,4-c]喹啉-4-胺(500 mg，1.21 mmol，1.00當量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(472 mg，2.43 mmol，2.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.193 mg，3.00當量)於二噁烷/水(10:1，11 mL)中之溶液。在氮氣下向溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ DCM (199.3 mg，0.20當量)。將所得溶液在100℃攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。用二氯甲烷:CH₃ OH (5:1)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(15:1)純化，得到呈固體狀之2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[5,4-c]喹啉-4-胺(300 mg，62%)。LC-MSm/z 399.2 [M+H]⁺ 。

步驟8. 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙-1-醇向50 mL密封試管中放入2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(100 mg，0.25 mmol，1.00當量)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液。將所得溶液在70℃攪拌隔夜。隨後藉由添加水來淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (9 min內20.0% ACN直至55.0%)；偵測器，UV 254/210 nm。得到呈白色固體狀之3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(11.6 mg，15%)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD-d₄ ) δ 8.55 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.68 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H)。LC-MSm/z 309.1 [M+H]⁺ 。

實例2. 2-(3-苯氧基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-2-(3-苯氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(16.9 mg，0.064 mmol)於DMF (214 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(25.1 mg，0.077 mmol)，接著添加(3-溴丙氧基)苯(15.2 mg，0.071 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h。將反應物用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到7-溴-2-(3-苯氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(17.1 mg，67%)。LC-MSm/z 397/399 [M+H]⁺ 。

步驟2. 2-(3-苯氧基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺將7-溴-2-(3-苯氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(17.1 mg，0.043 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(16.7 mg，0.086 mmol)及碳酸銫(42.1 mg，0.129 mmol)於二噁烷(387 µl)及H₂ O (43.0 µl)之混合物中之室溫混合物用N₂ 鼓泡5 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (6.3 mg，8.6 µmol)。將反應物密封且在100℃攪拌21 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在16% B保持0分鐘，16-56% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(3-苯氧基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(3.6 mg，22%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 - 8.66 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd,J =8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.42 (m, 2H), 4.62 (t,J =7.0 Hz, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 2.41 (quin,J =6.4 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 385.3 [M+H]⁺ ；RT：1.39 min。

實例3及4. 7-(1H-吡唑-3-基)-2-[3-(吡啶-2-基氧基)丙基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺及1-{3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙基}-1,2-二氫吡啶-2-酮之製備

步驟1. 7-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (240 mg，0.636 mmol)於DMF (2121 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(622 mg，1.91 mmol)，接著添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(162 µl，0.700 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌16 h。將反應物用EtOAc (50 mL)及H₂ O (50 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (50 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(24 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之7-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(214 mg，77%)，其與約5%之區位異構產物混合。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 7.85 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H), 4.49 (t,J =7.1 Hz, 2H), 3.63 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.14 (quin,J =6.6 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)；LC-MSm/z 435 [M+H]⁺ 。

步驟2. 2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺將7-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(214 mg，0.491 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(205 mg，0.737 mmol)及碳酸銫(480 mg，1.474 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(4423 µl)及H₂ O (491 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (17.98 mg，0.025 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋，用H₂ O (50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈棕色泡沫狀之2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(242 mg，97%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.76 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.48 (d,J =1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t,J =7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.64 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 - 0.01 (m, 6H)；LC-MSm/z 507 [M+H]⁺ 。

步驟3. 3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙-1-醇向2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(182 mg，0.359 mmol)於THF (1796 µl)中之室溫溶液中添加氟化四丁基銨(於THF中之1 M溶液) (431 µl，0.431 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。粗物質藉由急驟層析(24 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-CH₂ Cl₂ ，隨後0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙-1-醇(128 mg，91%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.58 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (br s, 2H), 6.48 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (t,J =5.0 Hz, 1H), 4.52 (t,J =7.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.45 (q,J =6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (quin,J =6.6 Hz, 2H), 1.94 (br s, 1H), 1.79 (br d,J =12.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 3H)；LC-MSm/z 393 [M+H]⁺ 。

步驟4. 7-(1H-吡唑-3-基)-2-[3-(吡啶-2-基氧基)丙基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺及1-{3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙基}-1,2-二氫吡啶-2-酮向3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙-1-醇(40 mg，0.102 mmol)、吡啶-2(1H)-酮(10.7 mg，0.112 mmol)及三苯基膦(32.1 mg，0.122 mmol)於THF (1019 µl)中之0℃溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(24.1 µl，0.122 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。

將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (250 µL)中，且添加TFA (250 µL)。將反應物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ 中且再次濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在3% B保持0分鐘，3-43% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (28.5 mg，56%)及1-(3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(TFA) (11.6 mg，23%)。

7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.70 (t,J =6.7 Hz, 2H), 4.33 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 386.3 [M+H]⁺ ；RT：1.18 min。

1-(3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(TFA)之表徵資料：.78 (br s, 1H), 6.39 (d,J =9.1 Hz, 1H), 6.24 (t,J =6.2 Hz, 1H), 4.55 (br t,J =6.9 Hz, 2H), 4.01 (br t,J =6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 386.3 [M+H]⁺ ；RT 1.03 min。

根據與針對實例3所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例5至9。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例10. 2-(2-乙氧基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺向7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉(2.428 g，6.03 mmol)於DMSO (20.10 ml)中之室溫溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(1.576 ml，12.06 mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(3.15 ml，18.09 mmol)。將反應物在70℃攪拌18 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (500 mL)稀釋，用H₂ O (2 × 250 mL)及飽和NaCl水溶液(250 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到棕色油狀物。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之7-溴-N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(2.880 g，95%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.79 (s, 1H), 7.96 (t,J =6.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.66 (d,J =6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)；LC-MSm/z 503/505 [M+H]⁺ 。

步驟2.N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺向吡唑(97 mg，1.43 mmol)、7-溴-N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(600 mg，1.19 mmol)、碘化銅(I) (11.35 mg，0.060 mmol)及(1S ,2S )-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(33.9 mg，0.238 mmol)於甲苯(2.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(362 mg，2.62 mmol)。將反應物用N₂ 淨化且在120℃攪拌24 h。隨後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(495 mg，85%)。LC-MSm/z 491.4 [M+H]⁺ 。

步驟3. 7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺向N ,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H -吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(501 mg，1.02 mmol)於TFA (3934 µl，51.1 mmol)中之溶液中添加苯甲醚(1116 µl，10.2 mmol)。將反應物在80℃攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且真空濃縮。將粗物質用Et₂ O濕磨，且隨後過濾，得到7-(1H -吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(TFA鹽) (350 mg，94%)。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (d,J =2.3 Hz, 1H), 8.26 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd,J =8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d,J =1.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J =1.8 Hz, 1H)；LC-MSm/z 251.1 [M+H]⁺ 。

步驟4. 2-(2-乙氧基乙基)-7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺向1-溴-2-乙氧乙烷(9.17 mg，0.060 mmol)及7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(15 mg，0.060 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (78 mg，0.240 mmol)。將反應物在室溫下攪拌12 h，隨後過濾。粗產物經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在6% B保持0分鐘，6-46% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-乙氧基乙基)-7-(1H -吡唑-1-基)-2H -吡唑并[3,4-c ]喹啉-4-胺(6.9 mg，26%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.88 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.60 (t,J =5.3 Hz, 2H), 3.92 (t,J =5.3 Hz, 2H), 3.48 (q,J =6.9 Hz, 2H), 1.08 (t,J =6.9 Hz, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 323.2 [M+H]⁺ ；RT：1.03 min。

根據針對實例10所描述之合成程序，由適當的起始物質製備實例11至19。LC/MS方法：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例20. 2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺將7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (2.988 g，7.92 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(3.31 g，11.9 mmol)及磷酸三鉀(5.05 g，23.8 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後與二噁烷(33.0 ml)及H₂ O (6.60 ml)混合。將所得懸浮液用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (0.312 g，0.396 mmol)。將反應物在100℃攪拌2 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (400 mL)及H₂ O (400 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(400 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質與CH₂ Cl₂ (10 mL)混合，過濾，且用CH₂ Cl₂ (3 × 10 mL)洗滌，得到7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(1.865 g，70%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.59 - 13.20 (m, 1H), 8.82 - 8.51 (m, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 6.93 (br s, 2H), 6.49 (d,J =1.3 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (br d,J =13.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H)；LC-MSm/z 335 [M+H]⁺ 。

步驟2. 2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(16.3 mg，0.049 mmol)於DMF (162 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(47.6 mg，0.146 mmol)，接著添加4-(2-溴乙基)嗎啉(氫溴酸鹽) (14.7 mg，0.054 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。濃縮經合併之有機層。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (200 µL)及TFA (200 µL)混合，且在室溫下攪拌1.5 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在6% B保持0分鐘，6-46% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物(兩種所觀測區位異構產物中更具極性者)之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(N-嗎啉基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(10.8 mg，59%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 7.93 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.64 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 6.73 (d,J =1.9 Hz, 1H), 4.56 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 2.88 (br t,J =6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 363.9 [M+H]⁺ ；RT：0.84 min。

根據與針對實例20所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例21至28。針對實例27，將反應物在50℃攪拌4 h。對於藉由HPLC觀測到兩個區位異構峰值之反應物，產物通常為主要峰值，且為在所用HPLC條件下所觀測到的兩個峰值中更具極性者。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例29.N -[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c ]喹啉-2-基]乙基]-N-乙基乙醯胺之製備

步驟1. 7-溴-2-(2-溴乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 g，7.60 mmol，1當量)、DMF (70 mL，957.67 mmol)、Cs₂ CO₃ (5.0 g，15.20 mmol，2當量)及1,2-二溴乙烷(2.1 g，11.40 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌5 h且隨後用EtOAc (350 mL)稀釋。將所得混合物用H₂ O (2 × 100 mL)及鹽水(2 × 100 mL)洗滌。隨後濃縮混合物，且將殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(0-70%)在矽膠管柱上純化，得到呈固體狀之7-溴-2-(2-溴乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(1.5 g，53%)。LC-MSm/z [M+H]⁺ = 368.9。

步驟2. 7-溴-2-[2-(乙胺基)乙基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向30 mL密封試管中放入7-溴-2-(2-溴乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(500 mg，1.35 mmol，1當量)、ACN (10 mL，0.24 mmol)、K₂ CO₃ (373.5 mg，2.70 mmol，2當量)、KI (22.4 mg，0.14 mmol，0.1當量)及乙胺(609.2 mg，13.51 mmol，10當量)。將所得溶液在65℃攪拌16 h。過濾反應物且真空濃縮濾液。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(0-10%)純化，得到呈固體狀之7-溴-2-[2-(乙胺基)乙基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(250 mg，55%)。LC-MSm/z [M+H]⁺ = 334.1。

步驟3. N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-N-乙基乙醯胺向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之25 mL 3頸圓底燒瓶中放入7-溴-2-[2-(乙胺基)乙基]-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(250 mg，0.75 mmol，1當量)、DCM (10 mL，157.30 mmol)、TEA (227.1 mg，2.24 mmol，3當量)及Ac₂ O (91.6 mg，0.90 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌5 h。真空濃縮所得混合物，且將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(0-10%)純化，得到呈固體狀之N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-N-乙基乙醯胺(200 mg，71%)。LC-MSm/z [M+H]⁺ = 376.1。

步驟4. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]-N-乙基乙醯胺向25 mL圓底燒瓶中放入含N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-N-乙基乙醯胺(200 mg，0.53 mmol，1當量)、Na₂ CO₃ (112.7 mg，1.06 mmol，2當量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(206.3 mg，1.06 mmol，2當量)、Pd(PPh₃ )₄ (61.4 mg，0.05 mmol，0.1當量)之二噁烷(5 mL，0.06 mmol)及H₂ O (1.25 mL，620.08 mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃攪拌16 h。濃縮所得混合物，且將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(10:1)純化。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在7 min內13% B至40% B；254/210 nm；RT：6.55 min。得到呈白色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]-N-乙基乙醯胺(82.6 mg，43%)。¹ H-NMR：(300 MHz, DMSO-d₆ , ppm)：δ 13.33-12.84 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94-7.64 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.65-4.54 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.02-0.94 (m, 3H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水+ 0.03% NH₃ H₂ O；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.60 min；流速：1.2 mL/min。m/z [M+H]⁺ = 336.3。LC RT：1.030 min。

實例30. 2-(2-{六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基}乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-2-(2-[六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向30 mL密封試管中放入含7-溴-2-(2-溴乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(400 mg，1.08 mmol，1當量)、K₂ CO₃ (298.8 mg，2.16 mmol，2當量)、KI (17.9 mg，0.11 mmol，0.1當量)及六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(611.6 mg，5.40 mmol，5當量)之ACN (10 mg，0.24 mmol，0.225當量)。將所得溶液在65℃攪拌16 h。過濾反應物且真空濃縮濾液。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(0-10%)純化，得到呈固體狀之7-溴-2-(2-[六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(120 mg，28%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 402.1。

步驟2. 2-(2-[六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向30 mL密封試管中放入含7-溴-2-(2-[六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(120 mg，0.30 mmol，1當量)、Na₂ CO₃ (63.2 mg，0.60 mmol，2當量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(115.8 mg，0.60 mmol，2當量)、Pd(PPh₃ )₄ (34.5 mg，0.03 mmol，0.1當量)之二噁烷(4 mL)及H₂ O (1 mL)。將所得溶液在80℃攪拌16 h。將所得混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上，使用二氯甲烷/甲醇(0-10%)純化。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件再次純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在7.5 min內15% B至40% B；210/254 nm；RT：6.90 min。得到呈固體狀之2-(2-[六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(27.9 mg，24%)。¹ H-NMR：(300 MHz, DMSO-d₆ , ppm)：δ 13.28-12.85 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.91-7.63 (m, 4H), 6.77-6.74 (m, 3H), 4.56-4.51 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 2H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水+ 0.03% NH₃ H₂ O；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.60 min；流速：1.2 mL/min。m/z [M+H]⁺ = 390.2。LC RT：1.030 min。

實例31. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-5-氟吡啶-2-甲醯胺之製備

步驟1. (2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (3.00 g，7.96 mmol)於DMF (22.73 ml)中之室溫溶液中添加碳酸銫(7.78 g，23.87 mmol)，接著添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.961 g，8.75 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌20 h。將反應物用EtOAc (300 mL)及H₂ O (300 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (100 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(300 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有25 g固體裝載濾筒之80 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.06 g，64%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br t,J =5.4 Hz, 1H), 6.98 (br s, 2H), 4.45 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 3.48 (q,J =6.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)；LC-MSm/z 406/408 [M+H]⁺ 。

步驟2. (2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.01 g，2.49 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.037 g，3.73 mmol)及碳酸銫(2.430 g，7.46 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(22.37 ml)及H₂ O (2.486 ml)。將所得混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.091 g，0.124 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (300 mL)稀釋，用H₂ O (150 mL)及飽和NaCl水溶液(150 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(80 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈黃色固體狀之(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，定量)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.62 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (br t,J =5.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.48 (d,J =1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (q,J =6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (br d,J =13.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (s, 9H)；LC-MSm/z 478 [M+H]⁺ 。

步驟3. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) 向(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，2.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (6.17 ml)中之室溫溶液中添加TFA (6.17 ml)。將反應物在室溫下攪拌2 h。濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (75 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 10 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (1.121 g，87%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.69 - 12.94 (m, 1H), 9.85 - 9.68 (m, 1H), 9.38 - 9.22 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (br s, 2H), 7.94 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.80 (d,J =2.1 Hz, 1H), 4.77 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H)；LC-MSm/z 294 [M+H]⁺ 。

步驟4. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-5-氟吡啶-2-甲醯胺向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)及5-氟吡啶甲酸(10.8 mg，0.077 mmol)於DMF (384 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(53.5 µl，0.307 mmol)，接著添加HATU (29.2 mg，0.077 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物用H₂ O (0.2 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在2% B保持0分鐘，2-42% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氟吡啶甲醯胺(2 TFA) (15.8 mg，31%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.06 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (d,J =2.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.71 (br t,J =5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 417.3 [M+H]⁺ ；RT：1.13 min。

用於製備 N-{2-[4- 胺基 -7-(1H- 吡唑 -3- 基 )-2H- 吡唑并 [3,4-c] 喹啉 -2- 基 ] 乙基 }-5- 氟吡啶 -2- 甲醯胺之 替代程序 向5-氟吡啶甲酸(29.8 mg，0.211 mmol)於DMF (479 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(66.8 µl，0.384 mmol)，接著添加HATU (72.9 mg，0.192 mmol)。將此溶液在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (100 mg，0.192 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(100 µl，0.575 mmol)於DMF (479 µl)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物用EtOAc (50 mL)及H₂ O (50 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (50 mL)萃取水層。經合併之有機層用10% LiCl水溶液(2 × 50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於MeOH-CH₂ Cl₂ 中，添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有5 g固體裝載濾筒之24 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-20% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氟吡啶甲醯胺(33.7 mg，42%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.33 - 12.77 (m, 1H), 9.04 (t,J =5.9 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.62 (d,J =2.7 Hz, 1H), 8.09 (dd,J =8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.74 (br s, 2H), 4.65 (t,J =6.2 Hz, 2H), 3.88 (q,J =6.2 Hz, 2H)；LC-MSm/z 417 [M+H]⁺ 。

根據與針對實例31所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例32至101。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例102. 2-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (50 mg，0.096 mmol)於DMF (479 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(84 µl，0.48 mmol)及2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.0 mg，0.096 mmol)。將反應物在室溫下攪拌17 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)異吲哚啉-1-酮(6.5 mg，16%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.86 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.52 (m, 5H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 4.73 (br t,J =5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (br t,J =5.5 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件，管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 410.0 [M+H]⁺ ；RT：1.11 min。

實例103. 2-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (50 mg，0.096 mmol)於DMF (479 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(84 µl，0.48 mmol)及2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(23.7 mg，0.096 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在4% B保持0分鐘，4-44% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-6-氟異吲哚啉-1-酮(TFA) (16.1 mg，30%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.96 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.61 (dd,J =8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (br t,J =5.5 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 428.3 [M+H]⁺ ；RT：1.35 min。

實例104. 2-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-5-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (50 mg，0.096 mmol)於DMF (479 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(84 µl，0.479 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(25.3 mg，0.096 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在11% B保持0分鐘，11-51% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氯異吲哚啉-1-酮(11.9 mg，28%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.89 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 4H), 7.50 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.74 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (br t,J =5.4 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 444.1 [M+H]⁺ ；RT：1.37 min。

實例105. 2-(2-{[(2-甲基苯基)甲基]胺基}乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (35 mg，0.067 mmol)於DMF (336 µl)中之室溫溶液中添加2-甲基苯甲醛(10.1 µl，0.087 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42.7 mg，0.201 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (100 µL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-60% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-((2-甲基苯甲基)胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (17.5 mg，40%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.02 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.92 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.44 (br d,J =7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.91 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 398.1 [M+H]⁺ ；RT：1.08 min。

根據與針對實例105所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例106至112。針對實例106及108，在添加其他試劑之前向起始物質中添加三乙胺(2.5當量)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例113. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}甲烷磺醯胺之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (35 mg，0.067 mmol)於DMF (224 µl)中之室溫溶液中添加三乙胺(37.4 µl，0.269 mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(8.1 mg，0.070 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。物質進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在13% B保持0分鐘，13-36% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)甲烷磺醯胺(TFA) (6.1 mg，19%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.97 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.90 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.33 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.62 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 372 [M+H]⁺ ；RT：0.94 min。

實例114. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}苯磺醯胺之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (51 mg，0.098 mmol)於DMF (326 µl)中之0℃溶液中逐滴添加三乙胺(54.5 µl，0.391 mmol)，接著逐滴添加苯磺醯氯(13.1 µl，0.103 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在11% B保持0分鐘，11-51% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)苯磺醯胺(34.3 mg，80%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 6.72 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 2H), 4.49 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.40 (br t,J =6.1 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 434.3 [M+H]⁺ ；RT：1 min。

實例115. 3-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-1-苯基脲之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)於DMF (384 µl)中之0℃溶液中添加三乙胺(42.8 µl，0.307 mmol)，接著添加異氰酸苯酯(8.3 µl，0.077 mmol)。將反應物在0℃攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.2 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在8% B保持0分鐘，8-48% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到1-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-3-苯基脲(16.5 mg，52%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.62 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.37 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 7.21 (t,J =8.0 Hz, 2H), 6.89 (t,J =7.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.73 (d,J =1.7 Hz, 1H), 6.33 - 6.29 (m, 1H), 4.53 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H)。管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 413.1 [M+H]⁺ ；RT：1.14 min。

實例116. 1-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-3,3-二甲基脲之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)於DMF (384 µl)中之0℃溶液中添加三乙胺(42.8 µl，0.307 mmol)，接著添加二甲基胺甲醯氯(7.1 µl，0.077 mmol)。將反應物在0℃攪拌30 min，隨後在室溫下攪拌1.5 h。將反應物用H₂ O (0.2 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在1% B保持0分鐘，1-41% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-1,1-二甲基脲(20.5 mg，73%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.64 (s, 1H), 7.94 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 2H), 6.73 (br s, 3H), 6.50 (br t,J =5.4 Hz, 1H), 4.47 (br t,J =5.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.75 (s, 6H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 365.3 [M+H]⁺ ；RT：0.89 min。

實例117. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}胺基甲酸苯酯之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)於DMF (384 µl)中之0℃溶液中添加三乙胺(42.8 µl，0.307 mmol)，接著添加氯甲酸苯酯(9.6 µl，0.077 mmol)。將反應物在0℃攪拌30 min。將反應物用H₂ O (0.2 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在5% B保持0分鐘，5-45% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸苯酯(TFA) (4.9 mg，12%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.95 - 9.67 (m, 1H), 9.34 - 9.20 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.96 (br t,J =5.9 Hz, 1H), 7.92 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.30 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (br t,J =5.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.0 mL/min；偵測：UV，220 nm。m/z 414.4 [M+H]⁺ ；RT：1.26 min。

實例118. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯之製備

將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(39 mg，0.096 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(37.3 mg，0.192 mmol)及碳酸銫(94 mg，0.29 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(864 µl)及H₂ O (96 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(6.26 mg，9.60 µmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋，且用H₂ O (30 mL)洗滌。用EtOAc萃取水層，且經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在7% B保持0分鐘，7-45% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持7分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。物質進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge Phenyl，200 mm × 19 mm，5 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在9% B保持0分鐘，9-49% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.7 mg，15%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (br d,J =6.6 Hz, 1H), 7.05 (br d,J =4.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.47 (br t,J =5.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 394.1 [M+H]⁺ ；RT：1.18 min。

實例119. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-N-甲基乙醯胺之製備

步驟1. (2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (513 mg，1.36 mmol)於DMF (4534 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(1330 mg，4.08 mmol)，接著添加(2-氯乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(290 mg，1.50 mmol)及溴化鋰(11.8 mg，0.136 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌19 h，隨後在50℃攪拌16 h。將反應物用EtOAc (100 mL)稀釋，用10% LiCl水溶液(2 × 50 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且過濾。添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有25 g固體裝載濾筒之40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈黃色泡沫狀之(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(321 mg，56%)。NMR與約2:1比率之旋轉異構體一致。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 - 8.64 (m, 1H), 7.85 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 7.58 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 4.54 (t,J =5.5 Hz, 2H), 3.70 (br d,J =3.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 1.29 (br s, 3H), 1.01 (s, 6H)。LC-MSm/z 420/422 [M+H]⁺ 。

步驟2. (2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg，0.761 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(318 mg，1.14 mmol)及碳酸銫(744 mg，2.28 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(6852 µl)及H₂ O (761 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (27.9 mg，0.038 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，用H₂ O (100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈黃色泡沫狀之(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(305 mg，81%)。NMR與約2:1比率之旋轉異構體一致。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.01 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.62 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd,J =8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (dd,J =9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.32 (br s, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 6H)。LC-MSm/z 492 [M+H]⁺ 。

步驟3. 2-(2-(甲胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(304 mg，0.618 mmol)於CH₂ Cl₂ (1546 µl)中之室溫溶液中添加TFA (1546 µl)。將反應物在室溫下攪拌2 h。在N₂ 流下濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (20 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 2 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之2-(2-(甲胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (272 mg，82%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.70 - 12.93 (m, 1H), 9.84 - 9.66 (m, 1H), 9.45 - 9.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.93 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.80 (d,J =2.0 Hz, 1H), 4.85 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.70 (br s, 3H)。LC-MSm/z 308 [M+H]⁺ 。

步驟4. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-N-甲基乙醯胺向2-(2-(甲胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (20 mg，0.037 mmol)於DMF (208 µl)中之室溫溶液中添加乙酸(2.136 µl，0.037 mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(26.0 µl，0.149 mmol)及HATU (14.20 mg，0.037 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-N-甲基乙醯胺(TFA) (14.1 mg，80%)。NMR與約2:1比率之旋轉異構體一致。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.86 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (br dd,J =8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.75 (br d,J =1.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (br t,J =5.9 Hz, 0.67H), 4.61 (br t,J =6.1 Hz, 1.33H), 3.92 - 3.86 (m, 0.67H), 3.83 (br t,J =6.1 Hz, 1.33H), 2.87 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.91 (s, 1H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.0 mL/min；偵測：UV，220 nm。m/z 350.3 [M+H]⁺ ；RT：0.87 min。

實例120. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-N-甲基苯甲醯胺之製備

向苯甲酸(12.6 mg，0.103 mmol)中添加N,N-二異丙基乙胺(於DMF中之0.5 M溶液) (0.374 mL，0.187 mmol)，接著添加HATU (於DMF中之0.4 M溶液) (0.233 mL，0.093 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-(甲胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA)之溶液(於含0.75 M N,N-二異丙基乙胺之DMF中之0.25 M溶液) (0.374 mL，0.093 mmol)中。將澄清的橙色溶液在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在7% B保持0分鐘，7-47% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(30.5 mg，79%)。NMR與約2:1比率之旋轉異構體一致。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.81 (br s, 0.67H), 8.63 - 8.54 (m, 0.33H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.12 (m, 4H), 6.94 - 6.56 (m, 4H), 4.74 - 4.68 (m, 1.33H), 4.60 - 4.54 (m, 067H), 4.01 - 3.95 (m, 1.33H), 3.82 - 3.75 (m, 0.67H), 3.02 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 412.1 [M+H]⁺ ；RT：1.21 min。

實例121. 2-{2-[苯甲基(甲基)胺基]乙基}-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

向2-(2-(甲胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (20 mg，0.037 mmol)於DMF (187 µl)中之室溫溶液中添加苯甲醛(5.0 µl，0.049 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(23.8 mg，0.112 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (100 µL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在12% B保持0分鐘，12-37% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(苯甲基(甲基)胺基)乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (10.0 mg，50%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.93 (dd,J =8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.78 (d,J =2.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.23 - 3.97 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.0 mL/min；偵測：UV，220 nm。m/ z 398 [M+H]⁺ ；RT：1.03 min。

實例122. 1-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}吡咯啶-2-酮之製備

步驟1. N-(2-[7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-4-氯丁醯胺向100 mL 3頸圓底燒瓶中放入2-(2-胺基乙基)-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(900 mg，2.94 mmol，1當量)、DCM (30 mL)、吡啶(697.6 mg，8.82 mmol，3當量)及4-氯丁醯氯(829.0 mg，5.88 mmol，2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。隨後藉由添加MeOH來淬滅反應物。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之N-(2-[7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-4-氯丁醯胺(240 mg，21%)。LC-MSm/z [M+H]⁺ = 390.1。

步驟2. 1-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)吡咯啶-2-酮向25 mL圓底燒瓶中放入含N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)-4-氯丁醯胺(300 mg，0.73 mmol，1當量)之THF (7 mL)。隨後添加t-BuOK (163.9 mg，1.46 mmol，2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。藉由添加H₂ O (20 mL)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取所得溶液。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)吡咯啶-2-酮(200 mg，73%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 374.1。

步驟3. 1-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]吡咯啶-2-酮向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之20 mL密封試管中放入含1-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)吡咯啶-2-酮(200 mg，0.53 mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (348.3 mg，1.07 mmol，2當量)、3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(207.4 mg，1.07 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl₂ (39.1 mg，0.05 mmol，0.1當量)之二噁烷(5 mL)及H₂ O (1.25 mL)。將所得溶液在80℃攪拌16 h。將所得混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10:1)之矽膠管柱上。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (7 min內15%相B直至40%)；偵測器，UV。得到呈白色固體狀之1-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]吡咯啶-2-酮(35.4 mg，18%)。¹ H-NMR：(300 MHz, DMSO-d₆ , ppm)：δ 13.32-12.85 (m br, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.90-7.52 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H)。LC方法：管柱：Kinetex EVO 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水+ 0.03% NH₃ H₂ O；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.60 min；流速：1.2 mL/min。m/z 362.2 [M+H]⁺ 。RT：0.939 min。

實例123. N-{3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙基}苯甲醯胺之製備

步驟1. (3-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (0.40 g，1.06 mmol)於DMF (3.54 ml)中之室溫溶液中添加碳酸銫(1.037 g，3.18 mmol)，接著添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.278 g，1.17 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌40 h。將反應物用EtOAc (50 mL)及H₂ O (50 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (50 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(24 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色泡沫狀之(3-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(379 mg，85%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (s, 1H), 7.83 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,J =8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.43 (t,J =7.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.04 (quin,J =6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC-MSm/z 420/422 [M+H]⁺ 。

步驟2. (3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯將(3-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(378 mg，0.899 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(375 mg，1.35 mmol)及碳酸銫(879 mg，2.70 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(8094 µl)及H₂ O (899 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.9 mg，0.045 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (200 mL)稀釋，用H₂ O (100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈棕色泡沫狀之(3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(474 mg，定量)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (br t,J =5.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.48 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (t,J =6.9 Hz, 2H), 4.04 (br d,J =9.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.97 (q,J =6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC-MSm/z 492 [M+H]⁺ 。

步驟3. 2-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) 向(3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(442 mg，0.899 mmol)於CH₂ Cl₂ (2248 µl)中之室溫溶液中添加TFA (2248 µl)。將反應物在室溫下攪拌2 h。濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (50 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 2 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之2-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (423 mg，88%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.51 (br s, 1H), 9.86 - 9.70 (m, 1H), 9.29 - 9.17 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.13 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd,J =8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (br d,J =9.2 Hz, 4H), 6.80 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.63 (t,J =6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H)。LC-MSm/z 308 [M+H]⁺ 。

步驟4. N-{3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]丙基}苯甲醯胺向2-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.075 mmol)及苯甲酸(9.1 mg，0.075 mmol)於DMF (374 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(52.1 µl，0.299 mmol)，接著添加HATU (28.4 mg，0.075 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物用H₂ O (0.2 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在7% B保持0分鐘，7-47% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)丙基)苯甲醯胺(10.4 mg，34%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (br t,J =5.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (br d,J =7.4 Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 6.99 - 6.76 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (br t,J =6.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 412.1 [M+H]⁺ ；RT：1.17 min。

根據與針對實例123所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例124至126。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例127. N-{2-[4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯之製備

將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.985 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(310 mg，1.48 mmol)及碳酸銫(962 mg，2.95 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(8861 µl)及H₂ O (985 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (36.0 mg，0.049 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，用H₂ O (100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈灰白色固體狀之(2-(4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(396 mg，98%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J =3.6, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd,J =5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =5.0, 3.6 Hz, 1H), 7.07 (br t,J =5.7 Hz, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.46 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 3.49 (q,J =6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)；LC-MSm/z 410 [M+H]⁺ 。

實例128. N-{2-[4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺之製備

步驟1. 2-(2-胺基乙基)-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) 向(2-(4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(376 mg，0.918 mmol)於CH₂ Cl₂ (2295 µl)中之室溫懸浮液中添加TFA (2295 µl)，使得混合物變成橙色溶液(注意有氣體快速逸出)。將反應物在室溫下攪拌30 min。濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (25 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 10 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (428.6 mg，87%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.95 - 9.10 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.13 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.83 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd,J =3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H)；LC-MSm/z 310 [M+H]⁺ 。

步驟2. N-{2-[4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲醯胺向2-甲基噁唑-4-甲酸(13.0 mg，0.092 mmol)中添加N,N-二異丙基乙胺(於DMF中之0.5 M溶液) (0.335 mL，0.167 mmol)，接著添加HATU (於DMF中之0.4 M溶液) (0.209 mL，0.084 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA)之懸浮液(0.25 M於含0.75 M N,N-二異丙基乙胺之DMF中) (0.335 mL，0.084 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在16% B保持0分鐘，16-56% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-2-甲基噁唑-4-甲醯胺(22.9 mg，59%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (br t,J =5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (dd,J =5.0, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 3.80 (q,J =5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 419 [M+H]⁺ ；RT：1.34 min。

根據與針對實例128所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例129至131。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例132. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}苯甲醯胺之製備

步驟1. (2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.498 g，1.23 mmol)、1H-吡唑(0.125 g，1.84 mmol)及碳酸鈉(0.520 g，4.90 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加DMSO (12.26 ml)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(0.396 ml，3.68 mmol)及碘化銅(I) (0.350 g，1.84 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在120℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫。將反應物用EtOAc (200 mL)稀釋，用H₂ O (200 mL)、1:1之H₂ O-NH₄ OH水溶液(200 mL)及飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(80 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(395 mg，82%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (br t,J =5.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.46 (br t,J =6.0 Hz, 2H), 3.49 (q,J =6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)；LC-MSm/z 394 [M+H]⁺ 。

步驟2. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) 向(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(396 mg，1.01 mmol)於CH₂ Cl₂ (2516 µl)中之室溫溶液中添加TFA (2516 µl) (注意氣體逸出)。將反應物在室溫下攪拌30 min。濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (25 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (464 mg，88%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.94 - 9.69 (m, 1H), 9.52 - 9.28 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (d,J =2.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.06 (m, 3H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.85 (d,J =1.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.77 (t,J =5.6 Hz, 2H), 3.51 (br d,J =3.8 Hz, 2H)；LC-MSm/z 294 [M+H]⁺ 。

步驟3. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}苯甲醯胺向苯甲酸(11.6 mg，0.095 mmol)中添加N,N-二異丙基乙胺(於DMF中之0.5 M溶液) (0.345 mL，0.173 mmol)，接著添加HATU (於DMF中之0.4 M溶液) (0.216 mL，0.086 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA)之懸浮液(0.25 M於含0.75 M N,N-二異丙基乙胺之DMF中) (0.345 mL，0.086 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在8% B保持0分鐘，8-48% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持7分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)苯甲醯胺(23.1 mg，67%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.54 (br d,J =1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 398.1 [M+H]⁺ ；RT：1.24 min。

實例133. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺之製備

向吡啶甲酸(11.7 mg，0.095 mmol)中添加N,N-二異丙基乙胺(於DMF中之0.5 M溶液) (0.345 mL，0.173 mmol)，接著添加HATU (於DMF中之0.4 M溶液) (0.216 mL，0.086 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA)之懸浮液(0.25 M於含0.75 M N,N-二異丙基乙胺之DMF中) (0.345 mL，0.086 mmol)中。將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在8% B保持0分鐘，8-48% B歷時23分鐘，隨後在100% B保持6分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)吡啶甲醯胺(11.4 mg，33%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.07 (br t,J =6.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d,J =4.7 Hz, 1H), 8.52 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.85 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd,J =8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (br t,J =5.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 3.90 (q,J =5.9 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 399.0 [M+H]⁺ ；RT：0.98 min。

實例134. N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯之製備

步驟1. N-[[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯向500 mL圓底燒瓶中放入3-胺基-7-溴喹啉-4-醇(10 g，41.83 mmol，1當量)、HATU (23.9 g，62.74 mmol，1.5當量)、2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙酸(7.3 g，41.83 mmol，1當量)、DCM (100 mL)、DIEA (16.2 g，125.35 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。將所得溶液用30 mL EtOAc洗滌且過濾。真空濃縮濾液。得到15 g呈粉色固體狀之N-[[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(90.5%)。

步驟2. N-([7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯向500 mL圓底燒瓶中放入N-[[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(20 g，50.47 mmol，1當量)、THF (250 mL)、勞森試劑(16.3 g，40.38 mmol，0.8當量)。將所得溶液在70℃攪拌3 h。隨後藉由添加200 mL NaHCO₃ 水溶液來淬滅反應物。用EtOAc (500 mL)萃取混合物。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。得到9 g呈淡黃色固體狀之N-([7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(45.2%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 386.1。

步驟3. 7-溴-2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物向100 mL圓底燒瓶中放入N-([7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.3 g，3.30 mmol，1當量)、DCM (20 mL)、m-CPBA (3.3 g，13.19 mmol，4當量，70%)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(70:1)之矽膠管柱上。得到1 g呈淡黃色固體狀之7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(73.92%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 412.1。

步驟4. N-[[7-溴-4-(第三丁基胺基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯向100 mL圓底燒瓶中放入7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(700 mg，1.71 mmol，1當量)、DCM (20 mL)、2-甲基丙-2-胺(623.9 mg，8.53 mmol，5當量)、4-甲基苯-1-磺酸(4-甲基苯)磺醯酯(1.1 g，3.41 mmol，2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型TLC (PE/EA=2:1)純化。得到680 mg呈淡黃色固體狀之N-[[7-溴-4-(第三丁基胺基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(85.6%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 466.2。

步驟5. N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之30 mL密封試管中放入N-[[7-溴-4-(第三丁基胺基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(680 mg，1.46 mmol，1當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(567.0 mg，2.92 mmol，2當量)、Cs₂ CO₃ (1.4 g，4.38 mmol，3當量)、二噁烷(10 mL)、H₂ O (1 mL)、Pd(dppf)Cl₂ (213.8 mg，0.29 mmol，0.2當量)。將所得溶液在100℃攪拌16 h。用EtOAc萃取所得溶液且真空濃縮經合併之有機層。粗產物藉由製備型TLC (PE/EA=1:2)純化。得到420 mg呈淡黃色固體狀之N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(63.52%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 453.2。

步驟6. N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯向50 mL圓底燒瓶中放入N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.33 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液。添加NaH (26.5 mg，0.66 mmol，2當量，60%)，接著添加氯甲酸甲酯(62.6 mg，0.66 mmol，2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。隨後藉由添加MeOH來淬滅反應物。濃縮所得混合物，且將其於MeOH中在回流下加熱2 h。隨後將反應物冷卻至室溫且藉由製備型TLC (EA:PE=1:2)純化。得到80 mg呈淡黃色固體狀之N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯(58.80%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 411.1。

步驟7. N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯向25 mL圓底燒瓶中放入N-[[4-(第三丁基胺基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯(80 mg，0.19 mmol，1當量)及TFA (5 mL)。將所得溶液在70℃攪拌16 h。真空濃縮所得混合物，且藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (7 min內10%相B直至60%)；偵測器，UV 254 nm。得到25.9 mg呈白色固體狀之N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯(37.50%)。LC方法：管柱：Kinetex 2.6 μm EVO C18 100A 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水-5 mM NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2.1 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：1.073 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 355.1。1H-NMR：(300 MHz, DMSO-d₆ , ppm ) δ 13.45-12.97 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.57 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H)。

實例135. N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙基)苯甲醯胺之製備

步驟1. N-[2-[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯將3-胺基-7-溴喹啉-4-醇鹽酸鹽(25 g，90.73 mmol，1當量)、3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丙酸(20.6 g，108.87 mmol，1.20當量)、HATU (51.7 g，136.10 mmol，1.5當量)及DIEA (35.2 g，272.20 mmol，3當量)於DCM (200 mL)中之溶液在25℃攪拌3 h。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用CH₂ Cl₂ (2×200 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且真空濃縮。將殘餘物用EtOAc (3×100 mL)洗滌，得到呈紅色固體狀之N-[2-[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(35 g，94.02%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 410.1。

步驟2. N-(2-[7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯將N-[2-[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.7 g，9.02 mmol，1當量)及勞森試劑(3.6 g，8.90 mmol，0.99當量)於甲苯(30 mL)中之溶液在100℃攪拌1 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO₃ 水溶液將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-(2-[7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(830 mg，22.54%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 408.0。¹ H-NMR：¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.36 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。

步驟3. 7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽將N-(2-[7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(800 mg，1.96 mmol，1當量)及m-CPBA (676.2 mg，3.92 mmol，2當量)於DCM (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (50:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(432 mg，51.96%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 424.0。

步驟4. N-(2-[4-胺基-7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(2 g，4.71 mmol，1當量)及NH₄ OH (10 mL)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加TsCl (1.8 g，9.44 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-(2-[4-胺基-7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，60.14%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 423.0。H-NMR：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (d,J = 14.8 Hz, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

步驟5. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯在氮氣氛圍下在室溫下，向N-(2-[4-胺基-7-溴-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，2.60 mmol，1當量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.1 g，5.67 mmol，2.18當量)及Cs₂ CO₃ (2.5 g，7.80 mmol，3當量)於二噁烷(15 mL)及H₂ O (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ (0.4 g，0.52 mmol，0.2當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃攪拌16 h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (10:1之CH₂ Cl₂ /MeOH)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(690 mg，64.69%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 411.2。

步驟6. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺向25 mL圓底燒瓶中放入N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.19 mmol，1當量)、DCM (4 mL)、含HCl之二噁烷(4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌6 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (8 min內20%相B直至45%)；偵測器，UV 210/254 nm。得到呈淡黃色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(15 mg，24.80%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 311.0。H-NMR：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.04 - 12.91 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.62 (m, 3H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 3.29 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H)。

步驟7. N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙基)苯甲醯胺向25 mL圓底燒瓶中放入2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(80 mg，0.26 mmol，1當量)、DCM (5 mL)、TEA (78.2 mg，0.77 mmol，3當量)、苯甲醯氯(43.5 mg，0.31 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05% TFA)及CAN (7 min內10%相B直至60%)；偵測器，UV 210/254 nm。得到15.5 mg呈淡粉色固體狀之N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙基)苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(11.38%)。LC方法：管柱：Agilent Poroshell HPH-C₁₈ 3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水/5 mmol NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2.1 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1.0 mL/min。LC RT：1.236 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 415.2。¹ H-NMR：(400 MHz, DMSO-d ₆ ,ppm ) δ 9.29-9.08 (m, 1H), 8.78 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (t,J = 6.6 Hz, 2H)。

根據與針對實例135所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例136至141。

實例136. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺

LC方法：管柱：Kinetex EVO 3.0 mm×50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水/5 mmol NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：1.207 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 416.0。¹ H-NMR：(400 MHz, DMSO-d ₆ ,ppm ) δ 13.42-12.94 (m, 1H), 9.20 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.98-7.56 (m, 4H), 6.98-6.81 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.51 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。

實例137. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]氧雜環丁烷-2-甲醯胺

LC方法：管柱：Express C18 2.1 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+0.05% TFA；移動相B：乙腈+0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至100% B歷時2 min，隨後在100% B保持0.7 min；流速：1.0 mL/min。LC RT：0.829 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 395.1。¹ H-NMR：(400 MHz, DMSO-d ₆ ,ppm ) δ 13.34 (s, 1H), 8.39 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 6.98-6.82 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.41 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H)。

實例138. 2-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

LC方法：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1.5 mL/min。LC RT：0.776 min。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 325.3。¹ H NMR：(400 MHz, 甲醇-d ₄ ,ppm ) δ 8.01 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 3H), 6.77 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.26 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H)。

實例139. N-[3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙基]乙醯胺

LC方法：管柱：Kinetex EVO，3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水+ 10 mM NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：1.020 min。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 366.95。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ,ppm ) δ 13.45-12.96 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 3H), 6.98-6.85 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。

實例140. N-{[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-N-乙基乙醯胺

LC方法：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至50% B歷時2 min，50% B至100% B歷時0.3 min，隨後在100% B保持0.4 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：1.679 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]+ = 367.1。H-NMR：(CD₃ OD, ppm)：δ 8.061(s, 1H), 7.848-7.741(m, 3H), 6.785(s, 1H), 5.091-4.990(m, 2H), 3.654-3.572(m, 2H), 2.252(s, 3H), 1.301-1.166(m, 3H)。

實例141. 2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺.

¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.07 (br s, 1H), 7.81 (br s, 3H), 7.37 - 7.14 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.14 (m, 2H)。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]+ = 416.1。

實例142. 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇之製備

向25 mL圓底燒瓶中放入2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(290 mg，0.70 mmol，1.00當量)於乙醇(30 mL)中之溶液。向溶液中添加Pd(OH)₂ (29 mg)。將所得溶液脫氣且用氫氣回填。將所得溶液在油浴中在80℃攪拌2 h。藉由過濾收集固體。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (8 min內10.0% ACN直至36.0%)；偵測器，254/210 nm。得到35.7 mg呈白色固體狀之3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(16%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 326.0。H-NMR：(DMSO-d₆ , 300 MHz,ppm )：δ 8.02 (s, 1H), 7.82-7.58 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 3H), 4.65 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.23 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)。

實例143. 2-[(二甲胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之製備

向50 mL圓底燒瓶中放入2-(胺基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(50 mg，0.17 mmol，1當量)、MeOH (5 mL)、AcOH (0.1 mL)、HCHO (41.1 mg，0.51 mmol，3.00當量，37%)、NaBH₄ (19.1 mg，0.51 mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (8 min內20%相B直至60%)；偵測器，uv 254 nm。得到10.1 mg呈白色固體狀之2-[(二甲胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(18.45%)。LC方法：管柱：Kinetex EVO C18 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水/5 mmol NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：0.81 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 325.0。¹ H-NMR：(400 MHz, DMSO-d ₆ ,ppm ) δ 12.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.57 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.37 (s, 6H)。

實例144. 2-[3-(二乙胺基)丙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之製備

將2-(3-胺基丙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(70 mg，0.22 mmol，1當量)、乙醛(14.3 mg，0.32 mmol，1.5當量)及NaBH₃ CN (27.1 mg，0.43 mmol，2當量)於CH₃ COOH (0.5 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10 min內25% B至45% B；254/210 nm；RT：8 min)純化，得到呈灰白色固體狀之2-[3-(二乙胺基)丙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(9.8 mg，11.94%)。LC方法：管柱：Shim-pack XR-ODS 3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時1.7 min，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1.5 mL/min。LC RT：0.753 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 381.4。¹ H-NMR：(300 MHz, CD₃ OD,ppm ) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.78 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.23 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 6H)。

實例145. 2-[(二甲胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. N-([7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯向500 mL圓底燒瓶中放入N-[[(7-溴-4-羥基喹啉-3-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(10 g，25.24 mmol，1當量)、DCM (250 mL)、CCl₃ CCl₃ (9.0 g，37.86 mmol，1.50當量)、TEA (10.2 g，100.80 mmol，3.99當量)、PPh₃ (9.9 g，37.75 mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用3×200 mL二氯甲烷萃取所得溶液，並且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上，得到5 g呈粉色固體狀之N-([7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(52.38%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 378.0。

步驟2. 7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽向100 mL圓底燒瓶中放入N-([7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.2 g，11.10 mmol，1當量)、DCM (50 mL)、m-CPBA (9.6 g，55.63 mmol，5.01當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(50:1)之矽膠管柱上。濃縮所得混合物，得到1.8 g呈黃色固體狀之7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(41.12%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 394.0。

步驟3. N-([4-胺基-7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯向100 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-2-([[(第三丁氧基)羰基]胺基]甲基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(1.8 g，4.57 mmol，1當量)之DCM (5 mL)及NH₃ H₂ O (5 mL)。隨後添加TsCl (1.8 g，9.44 mmol，2.07當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(50:1)之矽膠管柱上。真空濃縮所得混合物。得到950 mg呈橙色固體狀之N-([4-胺基-7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(52.91%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 393.0。

步驟4. N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯在N₂ 下向50 mL圓底燒瓶中放入含N-([4-胺基-7-溴-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(900 mg，2.29 mmol，1當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(0.9 g，4.58 mmol，2.00當量)、Cs₂ CO₃ (2.2 g，6.87 mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl₂ (334.9 mg，0.46 mmol，0.20當量)之二噁烷(5 mL)及H₂ O (0.5 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在105℃攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物在矽膠管柱上，使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)純化，得到680 mg呈棕色固體狀之N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(78.10%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 381.2。

步驟5. 2-(胺基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺向25 mL圓底燒瓶中放入含N-[[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.26 mmol，1當量)之DCM (5 mL)及HCl (4 N)/二噁烷(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5 h。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (8 min內15%相B直至33%)；偵測器，uv 254 nm。得到8.9 mg呈黃色固體狀之2-(胺基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(12.08%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 281.1。H-NMR：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.96 (s, 1H), 8.35 (m, 4H), 6.88 (d,J = 34.5 Hz, 3H), 4.16 (s, 2H), 1.24 (s, 1H)。

步驟6. 2-[(二甲胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺向50 mL圓底燒瓶中放入含2-(胺基甲基)-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(40 mg，0.14 mmol，1當量)、HCHO (12.9 mg，0.43 mmol，3.0當量)之MeOH (2 mL)及CH₃ COOH (0.2 mL)。隨後添加NaBH₃ CN (26.9 mg，0.43 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )；移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7.5 min內5% B至40% B；254/210 nm；RT：7.1 min。得到10 mg呈白色固體狀之2-[(二甲胺基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(22.73%)。LC方法：管柱：Kinetex EVO C18 3.0 mm × 50 mm，2.6 μm粒子；移動相A：水/5 mmol NH₄ HCO₃ ；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1.2 mL/min。LC RT：1.039 min。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 309.1。¹ H-NMR：(300 MHz, CD₃ OD, ppm) δ 8.16 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d,J = 37.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.48 (s, 6H)。

實例146. 2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺

根據與針對實例145所描述之彼等程序類似的合成程序，使用適當的起始物質製備實例146。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d₄ ) δ 8.02 (br s, 1H), 7.97 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.64 (br d,J =1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.74 (d,J =1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.17 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 400.2。

實例147. 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇之製備

向100 mL圓底燒瓶中放入2-[3-(苯甲氧基)丙基]-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(200 mg，0.50 mmol，1.00當量)於乙醇(30 mL)中之溶液。向溶液中添加Pd(OH)₂ (100 mg)。將所得溶液脫氣且用氫氣回填。將所得溶液在油浴中在70℃攪拌2天。藉由過濾移除固體。真空濃縮溶液。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化：管柱，X Bridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (8 min內10.0% ACN直至36.0%)；偵測器，UV 254/210 nm。得到45 mg呈白色固體狀之3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-[1,3]噁唑并[4,5-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(29%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 310.1。H-NMR：(CD₃ OD, 300 MHz,ppm )：δ 8.14-7.96 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.74 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H)。

實例148. 3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇之製備

步驟1：7-溴-4-碘喹啉-3-醇向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴喹啉-3-醇(2000 mg，8.93 mmol，1.00當量)於2 N NaOH溶液(40 mL)中之溶液。向此混合物中逐滴添加碘(4536 mg，17.86 mmol)於20%碘化鉀水溶液(40 mL)中之溶液。將所得溶液在25℃攪拌3 h。隨後用乙酸將溶液之pH值調整至6至7。藉由過濾收集固體且用15 mL H₂ O洗滌三次。得到2740 mg呈黃色固體狀之7-溴-4-碘喹啉-3-醇(88%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 350.0。

步驟2. 3-[7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-4-碘喹啉-3-醇(1575 mg，4.50 mmol，1.00當量)於CH₃ CN (20 mL)及TEA (10 mL)中之溶液。向溶液中添加戊-4-炔-1-醇(378 mg，4.50 mmol，1.00當量)、Pd(PPh₃ )₄ (156 mg，0.14 mmol，0.03當量)及CuI (27 mg，0.14 mmol，0.03當量)。將所得溶液在油浴中在70℃攪拌12 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。得到681 mg呈黃色固體狀之3-[7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(49%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 306.2。

步驟3：7-溴-2-(3-羥丙基)呋喃并[2,3-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之250 mL圓底燒瓶中放入3-[7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(681 mg，2.22 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向溶液中添加m-CPBA (824 mg，4.77 mmol，2.15當量)。將所得溶液在25℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(25/1)之矽膠管柱上。得到470 mg呈黃色固體狀之7-溴-2-(3-羥丙基)呋喃并[2,3-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(66%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 322.2。

步驟4：3-[4-胺基-7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-2-(3-羥丙基)呋喃并[2,3-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(470 mg，1.46 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向溶液中添加NH₃ -H₂ O (10 mL)及TsCl (416 mg，2.18 mmol，1.50當量)。將所得溶液在25℃攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10/1)之矽膠管柱上。得到390 mg呈黃色固體狀之3-[4-胺基-7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(83%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 321.2。

步驟5：3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之100 mL圓底燒瓶中放入3-[4-胺基-7-溴呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(390 mg，1.21 mmol，1.00當量)於二噁烷/水(15/3 mL)中之溶液。向溶液中添加3-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(350 mg，1.80 mmol，1.49當量)、Cs₂ CO₃ (785 mg，2.45 mmol，2.01當量)及Pd(dppf)Cl₂ .DCM (200 mg，0.24 mmol，0.20當量)。將所得溶液在油浴中在100℃攪拌12 h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10/1)之矽膠管柱上。所得粗產物(250 mg)藉由製備型HPLC利用以下條件(HPLC-10)純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相，水(10 mM NH₄ HCO₃ )及ACN (9 min內15.0% ACN直至35.0%)；偵測器，UV 254/210 nm。得到77 mg呈白色固體狀之3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇(21%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 309.1。H-NMR (CD₃ OD, 400 MHz,ppm )：δ 8.10-8.01 (m, 2H), 7.86-7.64 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.69 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H)。

實例149. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-2-(4-甲氧基苯甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮向7-溴-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(256 mg，0.969 mmol) (根據WO 2013/045400製備)於DMF (9694 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸鉀(402 mg，2.91 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(158 µl，1.163 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2天。將反應物用10% MeOH-EtOAc (200 mL)稀釋，用H₂ O (200 mL)及飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。不經進一步純化即使用。LC-MSm/z 384/386 [M+H]⁺ 。似乎存在少量的區位異構產物，且其經歷接下來三個合成步驟。

步驟2. 7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉向7-溴-2-(4-甲氧基苯甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(來自前一反應之粗物質)於CH₂ Cl₂ (4548 µl)及DMF (227 µl)中之0℃混合物中逐滴添加磷醯氯(107 µl，1.146 mmol)。將溶液在室溫下攪拌17 h。添加另外的POCl₃ (53.5 µL)且在室溫下攪拌1.5 h。添加另外的DMF (0.5 mL)且攪拌3 h。藉由緩慢添加至經攪拌之1.5 M K₂ HPO₄ 水溶液(100 mL)中來淬滅反應物。用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取混合物。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ 及MeOH之混合物中，與矽藻土混合，且真空濃縮。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-CH₂ Cl₂ )再純化，得到呈灰白色固體狀之7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(108 mg，28%)。LC-MSm/z 402/404 [M+H]⁺ 。

步驟3. 7-溴-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向7-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(108 mg，0.268 mmol)於DMSO (894 µl)中之室溫溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(70.1 µl，0.536 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(140 µl，0.805 mmol)。將反應物在80℃攪拌22 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。此物質不經進一步純化即使用。LC-MSm/z 503/505 [M+H]⁺ 。

步驟4. 7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) 將7-溴-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(143 mg，0.284 mmol)於TFA (568 µl)中之溶液密封，且在70℃攪拌16 h。將反應物冷卻至室溫且真空濃縮。自CH₂ Cl₂ (2 × 2 mL)濃縮粗物質。將粗物質與CH₂ Cl₂ (0.5 mL)混合，過濾，且用CH₂ Cl₂ (3 × 0.5 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (99 mg，92%)。LC-MSm/z 263/265 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.26 - 12.95 (m, 1H), 9.81 - 9.57 (m, 1H), 8.95 - 8.56 (m, 2H), 8.18 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H)。

步驟5. (2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (98 mg，0.26 mmol)於DMF (742 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(254 mg，0.780 mmol)，接著添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(64.1 mg，0.286 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌3 h。用EtOAc (20 mL)及H₂ O (20 mL)稀釋反應物。分離各層且用EtOAc (20 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且過濾。添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有5 g固體裝載濾筒之24 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(54.2 mg，51%)。產物為自管柱溶離之兩種所觀測區位異構峰值中之第二者；其為在LC-MS條件下所觀測到的更小極性產物。LC-MSm/z 406/408 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.42 (s, 1H), 7.98 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.57 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd,J =8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (br t,J =5.6 Hz, 1H), 4.43 (br t,J =5.9 Hz, 2H), 3.43 (q,J =5.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。

步驟6. (2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯將(2-(4-胺基-7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(53.2 mg，0.131 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(54.6 mg，0.196 mmol)及碳酸銫(128 mg，0.393 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(1178 µl)及H₂ O (131 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (4.79 mg，6.55 µmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。LC-MSm/z 478 [M+H]⁺ .

步驟7. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向(2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(62.6 mg，0.131 mmol)於CH₂ Cl₂ (328 µl)中之室溫溶液中添加TFA (328 µl)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。濃縮反應物以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (4 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 1 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (64.3 mg，94%)。一部分此物質(10 mg)進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (7.1 mg)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 9.52 - 8.98 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.92 (br d,J =5.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 6.82 (d,J =2.1 Hz, 1H), 4.73 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 294.0 [M+H]⁺ ；RT：0.52 min。

實例150. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺之製備

向吡啶甲酸(7.06 mg，0.057 mmol)於DMF (174 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(18.17 µl，0.104 mmol)，接著添加HATU (19.84 mg，0.052 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (27.2 mg，0.052 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(27.3 µl，0.157 mmol)於DMF (174 µl)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在4% B保持0分鐘，4-44% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)吡啶甲醯胺(14.2 mg，68%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.10 (t,J =5.9 Hz, 1H), 8.62 (d,J =4.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d,J =2.1 Hz, 1H), 4.63 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.86 (q,J =5.9 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 399. [M+H]⁺ ；RT：0.92 min。

實例151. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]乙基}-2-氯-1,3-噻唑-4-甲醯胺之製備

向2-氯噻唑-4-甲酸(9.39 mg，0.057 mmol)於DMF (130 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(18.17 µl，0.104 mmol)，接著添加HATU (19.84 mg，0.052 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (27.2 mg，0.052 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(27.3 µl，0.157 mmol)於DMF (130 µl)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在7% B保持0分鐘，7-47% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)-2-氯噻唑-4-甲醯胺(14.7 mg，64%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.83 (br t,J =5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.76 (d,J =1.9 Hz, 1H), 4.60 (br t,J =5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 439.0 [M+H]⁺ ；RT：1.16 min。

實例152. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴喹啉-4-胺之合成將7-溴-4-氯喹啉(6.8 g，28.04 mmol，1當量)於氨水溶液(20 mL)及CH₃ CN (50 mL)中之溶液在120℃攪拌2天。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-溴喹啉-4-胺(1.1 g，17.59%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 223.0/225.0。

步驟2. 7-溴-3-碘喹啉-4-胺之合成將7-溴喹啉-4-胺(1.1 g，4.93 mmol，1當量)及NIS (1029 mg，5.92 mmol，1.2當量)於CH₃ CN (20 mL)中之溶液在65℃攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈棕黃色固體狀之7-溴-3-碘喹啉-4-胺(850 mg，49%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 249.9/251.9。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.28 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H)。

步驟3. N-[4-(4-胺基-7-溴喹啉-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯之合成將7-溴-3-碘喹啉-4-胺(3 g，8.6 mmol，1當量)、N-(丁-3-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1745 mg，10.3 mmol，1.2當量)、CuI (163.7 mg，0.86 mmol，0.1當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (603.4 mg，0.86 mmol，0.1當量)及TEA (4349 mg，42.9 mmol，5當量)於Et₂ O (30 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-[4-(4-胺基-7-溴喹啉-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，41.7%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 390.1/392.1。

步驟4. N-(2-[7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成將N-[4-(4-胺基-7-溴喹啉-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，4.612 mmol，1當量)及KOH (5.17 g，9.2 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在40℃攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-(2-[7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(540 mg，30%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 390.1/392.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

步驟5. 7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽之合成將N-(2-[7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(360 mg，0.922 mmol，1當量)及mCPBA (318.3 mg，1.85 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (20:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(120 mg，32%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 406.1/408.1。

步驟6. N-(2-[4-胺基-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成將7-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(180 mg，0.44 mmol，1當量)及TsCl (168.9 mg，0.88 mmol，2當量)於NH₃ H₂ O (5 mL)及DCM (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (30:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-(2-[4-胺基-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(175 mg，97.5%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 405.1/407.1。

步驟7. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯之合成將N-(2-[4-胺基-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(175 mg，0.43 mmol，1當量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-4H-吡唑(167.6 mg，0.86 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl₂ (63.19 mg，0.086 mmol，0.2當量)及Cs₂ CO₃ (422 mg，1.295 mmol，3當量)於二噁烷(10 mL)及H₂ O (1 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在90℃攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用CH₂ Cl₂ /MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(152 mg，89.7%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 393.2。

步驟8. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之合成將N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(152 mg，0.38 mmol，1當量)於含HCl之1,4-二噁烷(4 N，5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物，且隨後藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持1分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 293.0。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.94 - 8.55 (m, 1H), 8.23 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 8.17 (br d,J =0.8 Hz, 1H), 7.97 (br d,J =7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 3.42 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.14 (br d,J =7.6 Hz, 2H)。

實例153. 2-[2-(二甲胺基)乙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之製備

將2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(50 mg，0.17 mmol，1當量)、HCHO (15.4 mg，0.51 mmol，3當量)及NaBH₃ CN (21.5 mg，0.34 mmol，2當量)於MeOH (10 mL)及CH₃ COOH (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至30% B；254/210 nm；Rt：6.37 min)純化，得到呈灰白色固體狀之2-[2-(二甲胺基)乙基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(雙(三氟乙酸)) (13.4 mg，14.29%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ =321.2。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ,ppm ) δ 8.17 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dt,J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.36 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)。

實例154. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基}丙醯胺之製備

將2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(50 mg，0.17 mmol，1當量)、丙醯氯(19.0 mg，0.21 mmol，1.2當量)及TEA (34.6 mg，0.34 mmol，2當量)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至30% B；254/210 nm；RT：6.37 min)純化，得到呈灰白色固體狀之3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]丙醯胺水合物(8.5 mg，10.39%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+ H]⁺ = 349.2。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ,ppm ) δ 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.59 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.10 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

實例155. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺之製備

將2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(50 mg，0.17 mmol，1當量)、吡啶-2-甲酸(25.2 mg，0.21 mmol，1.2當量)、HATU (130 mg，0.34 mmol，2當量)及DIEA (66.3 mg，0.51 mmol，3當量)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：8 min內15% B至40% B；254/210 nm；RT：7.5 min)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺(雙(三氟乙酸)) (11.1 mg，10.4%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ =398.2。¹ H NMR (300 MHz, 甲醇-d ₄ ,ppm ) δ 8.62 (s, 1H), 8.09 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.77 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 3.86 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.18 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。

實例156. 2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-3-碘喹啉-4-醇之合成將7-溴喹啉-4-醇(11 g，49.095 mmol，1當量)及碘(硫烷基)胺(10.25 g，58.9 mmol，1.2當量)於CH₃ CN (200 mL)中之溶液在65℃攪拌2 h。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙腈(3×10 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之7-溴-3-碘喹啉-4-醇(15.7 g，91.4%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 349.9。

步驟2. 7-溴-4-氯-3-碘喹啉之合成將7-溴-3-碘喹啉-4-醇(15.7 g，44.8 mmol，1當量)及膦醯三氯(20.64 g，134.59 mmol，3當量)於二噁烷(400 mL，4721.6 mmol，105當量)中之溶液在100℃攪拌2 h。用水/冰淬滅反應物。用飽和NaHCO₃ 水溶液將混合物中和至pH 8。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3×10 mL)洗滌。得到呈黃色固體狀之7-溴-4-氯-3-碘喹啉(16 g，96.8%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 367.8。

步驟3. 7-溴-3-碘-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺之合成將7-溴-4-氯-3-碘喹啉(16 g，43.43 mmol，1當量)及1-(4-甲氧基苯基)甲胺(11.9 g，86.8 mmol，2當量)、許尼希氏鹼(Hunig's base) (18.67 g，130.3 mmol，3當量)於DMF (400 mL)中之溶液在80℃攪拌隔夜。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用水(3×300 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EtOAc (3×10 mL)洗滌。減壓濃縮所得混合物。得到呈黃色固體狀之7-溴-3-碘-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(7 g，34.36%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 468.9。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (s, 1H), 8.21 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。

步驟4. 7-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-(氧雜環戊烷-2-基)丙-1-炔-1-基]喹啉-4-胺之合成將7-溴-3-碘-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(1 g，2.1 mmol，1當量)、2-(丙-2-炔-1-基)氧雜環戊烷(704 mg，6.4 mmol，3當量)、CuI (40 mg，0.21 mmol，0.1當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (748 mg，1.06 mmol，0.5當量)及三乙胺(1.08 g，10.66 mmol，5當量)於乙氧乙烷(20 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EtOAc (2:1)溶離，得到呈黃色固體狀之7-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-(氧雜環戊烷-2-基)丙-1-炔-1-基]喹啉-4-胺(560 mg，58.2%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 451.1。

步驟5. 7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉之合成將7-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-(氧雜環戊烷-2-基)丙-1-炔-1-基]喹啉-4-胺(560 mg，1.24 mmol，1當量)及t-BuOK (278.44 mg，2.48 mmol，2當量)於1-甲基吡咯啶-2-酮(5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在65℃攪拌隔夜。在0℃用飽和NH₄ Cl (水溶液)淬滅反應物。殘餘物藉由逆相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。得到呈黃色固體狀之7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(320 mg，57.1%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 451.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.12 (s, 1H), 8.21 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.16 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 5.8, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (ddd,J = 12.1, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H)。

步驟6. 7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽之合成將7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(320 mg，0.71 mmol，1當量)及mCPBA (349 mg，1.42 mmol，2當量，70%)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (30:1之CH₂ Cl₂ /MeOH)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(200 mg，60.4%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 467.1。

步驟7. 7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之合成將7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(200 mg，0.428 mmol，1當量)及NH₄ OH (3.00 mL，85.601 mmol，180.03當量)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液在室溫下攪拌5 min。隨後向上述混合物中添加TsCl (163.17 mg，0.856 mmol，2當量)，在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (10:1之CH₂ Cl₂ /MeOH)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(160 mg，80.17%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 466.1。

步驟8. 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之合成將7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(160 mg，0.34 mmol，1當量)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(133 mg，0.68 mmol，2當量)、Cs₂ CO₃ (335 mg，1.0 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂ Cl₂ (56 mg，0.069 mmol，0.2當量)於1,4-二噁烷(5 mL)、水(0.5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在90℃攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (8:1之CH₂ Cl₂ /MeOH)純化，得到呈黃色固體狀之1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(100 mg，64.27%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 454.2。

步驟9. 2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之合成將1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(40 mg，0.088 mmol，1當量)及三氟甲烷亞磺酸(0.5 mL)於2,2,2-三氟乙醛(2 mL)中之溶液在氮氣下在室溫下攪拌3 h。用飽和Na₂ CO₃ 水溶液將殘餘物鹼化至pH 8。減壓濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7 min內15% B至35% B；254/210 nm；RT：6.37 min)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(3.7 mg，12.58%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 334.2。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H)。

實例157. N-{2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基}-2-氟-2-甲基丙醯胺之製備

步驟1. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-3-鎓-3-醇鹽之合成向500 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(10.64 g，37 mmol，1當量)及TEA (22.47 g，222 mmol，6當量)之DCM (200 mL)，隨後添加[(4-甲氧基苯基)甲基]肼二鹽酸鹽(12.5 g，55.5 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1天。用3×200 mL二氯甲烷萃取所得溶液，並且合併有機層且濃縮。得到11 g呈紅色固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-3-鎓-3-醇鹽(77%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 385.2。

步驟2. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉之合成向500 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-3-鎓-3-醇鹽(11 g，28.5 mmol，1當量)之甲苯(100 mL)及CHCl₃ (100 mL)，隨後相繼添加HMPA (20 mL)及PCl₃ (31.07 g，228 mmol，8當量)。將所得溶液在100℃攪拌1天。濃縮所得混合物。用NaHCO₃ 將溶液之pH值調整至7至8。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/乙酸乙酯(30:1)之矽膠管柱上。得到5.7 g呈棕色固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(54%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 369.2。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.80 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.74 (s, 3H)。

步驟3. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽之合成向500 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(6.8 g，18.4 mmol，1當量)之MeOH (70 mL)及H₂ O₂ (70 mL)，隨後添加MTO (2.30 g，9.2 mmol，0.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/乙酸乙酯(15:1)之矽膠管柱上。得到5.7 g呈黃色固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(80%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 385.2。

步驟4. 7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉之合成向500 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-5-鎓-5-醇鹽(4.2 g，10.9 mmol，1當量)及DMF (2 mL)之DCM (100 mL)，隨後添加POCl₃ (2.51 g，16.354 mmol，1.5當量)。將所得溶液在40℃攪拌1隔夜。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，並且合併有機層且濃縮。得到4.5 g呈棕色粗固體狀之7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 403.0。

步驟5. 7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之合成向250 mL密封試管中放入含7-溴-4-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉(4.5 g，11.148 mmol，1當量)之二噁烷(50 mL)及NH₃ H₂ O (50 mL)。將所得溶液在110℃攪拌1隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1)之矽膠管柱上。濃縮所得混合物。得到2.7 g呈棕色固體狀之7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(63%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 384.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.40 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。

步驟6. 7-溴-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之合成向250 mL圓底燒瓶中放入7-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.12 g，2.9 mmol，1當量)及TFA (30 mL)。將所得溶液在80℃攪拌16小時。濃縮所得混合物。得到1.3g呈棕色粗固體狀之7-溴-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 264.0。

步驟7. 7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之合成向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之100 mL圓底燒瓶中放入含7-溴-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.3 g，4.923 mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (4.81 g，14.768 mmol，3當量)、1-(氧雜環己烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(2.74 g，9.845 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ (804.00 mg，0.985 mmol，0.2當量)之二噁烷(20 mL)及H₂ O (4 mL)。將所得溶液在90℃攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(8:1)之矽膠管柱上。得到1.2 g呈深綠色固體狀之7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(72%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 336.1。

步驟8. N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成向500 mL圓底燒瓶中放入含7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(1.5 g，4.47 mmol，1當量)之DMF (30 mL)，隨後添加N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，8.9 mmol，2當量)及Cs₂ CO₃ (4.37 g，13.4 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮所得混合物。藉由過濾收集固體。得到1.5 g呈棕色固體狀之N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(70%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 479.2。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.18 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.07 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.79 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.58 (t,J = 7.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 9H)。

步驟9. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺之合成向100 mL圓底燒瓶中放入含N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，2.508 mmol，1當量)的含HCl之1,4-二噁烷(4 N，20 mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併水層。得到1.1 g呈棕色粗固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 295.1。

步驟10. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]-2-氟-2-甲基丙醯胺之合成向100 mL圓底燒瓶中放入含2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(40 mg，0.13 mmol，1當量)及2-氟-2-甲基丙酸(14.4 mg，0.13 mmol，1當量)之DCM (4 mL)，隨後添加HATU (103.3 mg，0.27 mmol，2當量)及DIEA (52.6 mg，0.4 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮所得混合物。將粗產物溶解於MeOH (4 mL)中，添加NaOH (10.8 mg，0.27 mmol，2當量)。將所得溶液在70℃攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離之矽膠管柱上，得到粗產物。粗產物進一步藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內8% B至45% B；254/210 nm；RT：6.45 min。得到4 mg呈白色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙基]-2-氟-2-甲基丙醯胺(7.70%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M +H]⁺ = 383.4。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.91 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.45 (d,J = 21.8 Hz, 6H)。

根據與針對實例157所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例158至162。分析型LC/MS條件： A：管柱：Ascentis Express C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：水+ 0.05%三氟乙酸；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1.5 mL/min；偵測：MS及UV。 B：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：乙腈+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：水+ 5 mM碳酸氫銨；溫度：40℃；梯度：5% B至50% B歷時3 min，隨後0.2 min內到達95% B，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 C：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：乙腈+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：水+ 5 mM碳酸氫銨；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。

根據與針對實例20、實例31或實例132所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例163至184。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

根據與針對實例20、實例31或實例132所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例185至193。分析型LC/MS條件： A：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 B：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 C：管柱：Kinetex EVO C18，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。

實例179及實例180 由適當的起始物質製備外消旋物質，且經由製備型對掌性SFC利用以下條件純化，得到呈單一未指定異構體形式之實例179及實例180：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AS，30 × 250 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例179 (第一溶離異構體) RT：3.87 min。實例180 (第二溶離異構體) RT：12.58 min。

分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiralpak AS，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例179 (第一溶離異構體) RT：2.5 min。實例180 (第二溶離異構體) RT：5.6 min。

實例194. 7-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺將2-(2-胺基乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(40 mg，0.106 mmol)及碳酸鈉(44.9 mg，0.424 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加DMSO (1060 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加2-溴吡啶(11.12 µl，0.117 mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(34.2 µl，0.318 mmol)及碘化銅(I) (30.3 mg，0.159 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在120℃攪拌18 h。添加另外的2-溴吡啶(11.12 µl，0.117 mmol)，且將反應物在120℃攪拌1 h。添加另外的2-溴吡啶(25 µL)，且將反應物在120℃攪拌4 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)、1:1之H₂ O-NH₄ OH水溶液(20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(4.3 mg，9%)。LC-MSm/z 455 [M+H]⁺ 。

步驟2. 7-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(4.3 mg，9.46 µmol)於CH₂ Cl₂ (0.1 mL)中之室溫溶液中添加TFA (0.1 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ 中且濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在1% B保持2分鐘，1-23% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持2分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到7-(1H-吡唑-3-基)-2-(2-(吡啶-2-基胺基)乙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (2.6 mg，46%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.96 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (br d,J =6.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 6.77 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.73 (t,J =5.9 Hz, 2H), 3.94 (br t,J =5.8 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 371.1 [M+H]⁺ ；RT：0.92 min。

實例195. N-(2-(4-胺基-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氟吡啶甲醯胺之製備

步驟1. 7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺向7-溴-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(TFA) (0.500 g，1.326 mmol)於CHCl₃ (13.26 ml)中之室溫懸浮液中添加2-氯-1,3-雙(甲氧羰基)胍(0.333 g，1.591 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2天。將反應物用10% MeOH-CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋，且將其用飽和NaHCO₃ 水溶液(200 mL)洗滌。用10% MeOH-CH₂ Cl₂ (3×100 mL)萃取水層。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有25 g固體裝載濾筒之80 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-7% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(31 mg，8%)。LC-MSm/z 297/299 [M+H]⁺ 。

步驟2. (2-(4-胺基-7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯向7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(31 mg，0.104 mmol)於DMF (417 µl)中之室溫溶液中添加碳酸銫(102 mg，0.313 mmol)，接著添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(25.7 mg，0.115 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16 h。添加另外的碳酸銫(51 mg，0.16 mmol)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(11.7 mg，0.0522 mmol)。將反應物在40℃攪拌2 h。用EtOAc (20 mL)及H₂ O (20 mL)稀釋反應物。分離各層且用EtOAc (20 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且過濾。添加矽藻土，且真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載至管柱上且藉由急驟層析(具有5 g固體裝載濾筒之12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之(2-(4-胺基-7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(37 mg，81%)。LC-MSm/z [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.05 (br t,J =5.8 Hz, 1H), 4.45 (br t,J =6.0 Hz, 2H), 3.47 (q,J =5.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。

步驟3. (2-(4-胺基-8-氯-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯將(2-(4-胺基-7-溴-8-氯-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(20 mg，0.045 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(15.15 mg，0.054 mmol)及磷酸三鉀(28.9 mg，0.136 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(189 µl)及H₂ O (37.8 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (1.785 mg，2.269 µmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到(2-(4-胺基-8-氯-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(17.3 mg，75%)。LC-MSm/z 512 [M+H]⁺ 。

步驟4. 2-(2-胺基乙基)-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) 向(2-(4-胺基-8-氯-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(17.3 mg，0.034 mmol)於CH₂ Cl₂ (169 µl)中之室溫溶液中添加TFA (169 µl)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。濃縮反應物，以移除約一半體積，隨後將其逐滴添加至Et₂ O (2 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 1 mL)洗滌。將固體溶解於CH₂ Cl₂ -MeOH中且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (17.2 mg，92%)。LC-MSm/z 328 [M+H]⁺ 。

步驟5. N-(2-(4-胺基-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氟吡啶甲醯胺向5-氟吡啶甲酸(4.80 mg，0.034 mmol)於DMF (155 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(10.78 µl，0.062 mmol)，接著添加HATU (11.77 mg，0.031 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌5 min，隨後將其逐滴添加至2-(2-胺基乙基)-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (17.2 mg，0.031 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.17 µl，0.093 mmol)於DMF (155 µl)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌15 min。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在11% B保持0分鐘，11-51% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-8-氯-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-2-基)乙基)-5-氟吡啶甲醯胺(4.2 mg，29%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.33 - 12.92 (m, 1H), 9.06 (t,J =6.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d,J =2.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (td,J =8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.36 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 4.65 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 3.88 (q,J =6.1 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 451.0 [M+H]⁺ ；RT：1.15 min。

根據與針對實例150及151所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例196至204。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例205. 2-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)-6-氟異吲哚啉-1-酮之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)於DMF (384 µl)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(66.8 µl，0.384 mmol)及2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(18.95 mg，0.077 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在21% B保持0分鐘，21-61% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)-6-氟異吲哚啉-1-酮(23.1 mg，70%產率)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.30 - 12.70 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.91 (br d,J =0.7 Hz, 2H), 6.75 (d,J =1.5 Hz, 1H), 4.72 (br t,J =5.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (br t,J =5.7 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 428 [M+H]⁺ ；RT：1.18 min。

實例206. N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)甲烷磺醯胺之製備

向2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(2 TFA) (40 mg，0.077 mmol)於DMF (256 µl)中之0℃溶液中添加三乙胺(42.8 µl，0.307 mmol)及甲烷磺醯氯(6.23 µl，0.081 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (0.1 mL)及DMF稀釋(至2 mL之總體積)，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在8% B保持0分鐘，8-48% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到N-(2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙基)甲烷磺醯胺(18.3 mg，64%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.76 (d,J =1.1 Hz, 1H), 4.50 (br t,J =5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.85 (d,J =2.4 Hz, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 372.2 [M+H]⁺ ；RT：0.93 min。

實例207及208. 2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺及1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺之製備.

步驟1. 7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺將7-溴-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (0.932 g，2.47 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.031 g，3.71 mmol)及磷酸三鉀(1.574 g，7.41 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後與1,4-二噁烷(10.30 ml)及H₂ O (2.059 ml)混合。將所得懸浮液用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (0.039 g，0.049 mmol)。將反應物在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (10 mL)及H₂ O (10 mL)稀釋。過濾此混合物，且將固體用H₂ O (2 × 2 mL)及EtOAc (2 × 2 mL)洗滌，隨後真空乾燥，得到7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(670 mg，81%)。LC-MSm/z 335 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.32 (br s, 1H), 8.19 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.37 (br d,J =7.7 Hz, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.52 (d,J =1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd,J =9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d,J =12.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 3H)。

步驟2. 2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺及1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(29 mg，0.087 mmol)於DMF (289 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(85 mg，0.260 mmol)，接著添加2-溴乙基甲基醚(8.97 µl，0.095 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌20 h。將反應物用H₂ O (2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。濃縮經合併之有機層。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (200 µL)及TFA (200 µL)混合，且在室溫下攪拌2 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在2% B保持0分鐘，2-42% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(7.3 mg，27%)。亦分離另一區位異構體，且進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (3.8 mg，9.8%)。

2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(實例207)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (br d,J =7.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.64 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 309.2 [M+H]⁺ ；RT：1.02 min。

1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(實例208)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.97 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.86 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.97 (t,J =5.1 Hz, 2H), 3.88 (t,J =5.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 309.0 [M+H]⁺ ；RT：0.97 min。

實例209. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇之製備.

步驟1. 2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(80 mg，0.239 mmol)於DMF (797 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(234 mg，0.718 mmol)，接著添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(56.5 µl，0.263 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。用EtOAc (20 mL)及H₂ O (20 mL)稀釋反應物。用EtOAc (20 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(24 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化。分離第二溶離之區位異構體，得到2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(58.5 mg，50%)。LC-MSm/z 493 [M+H]⁺ ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 位移 8.57 (br s, 1H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.07 (m, 2H), 6.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 9H), -0.13 (s, 6H)。

步驟2. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇向2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(58 mg，0.118 mmol)於CH₂ Cl₂ (294 µl)中之室溫懸浮液中添加TFA (294 µl)。將所得澄清的橙色溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (500 µL)中且濃縮。

將此物質溶解於CH₂ Cl₂ (300 µL)及MeOH (300 µL)之混合物中，且添加碳酸鉀(81 mg，0.589 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15 min。將反應物用EtOAc (20 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)稀釋。分離各層且用5% MeOH-EtOAc (5 × 10 mL)萃取有機層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於MeOH-CH₂ Cl₂ 中且添加矽藻土。真空濃縮混合物，將其乾燥裝載至管柱上，且藉由急驟層析(具有5 g固體裝載濾筒之12 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-60% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇(23 mg，66%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.38 - 12.79 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.83 - 7.47 (m, 2H), 7.04 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 5.04 (t,J =5.3 Hz, 1H), 4.45 (t,J =5.1 Hz, 2H), 3.87 (q,J =5.2 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。m/z 295.0 [M+H]⁺ ；RT：0.62 min。

實例210. 順-3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)環戊-1-醇之製備.

步驟1. 2-(順-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(30 mg，0.090 mmol)、三苯基膦(24.71 mg，0.094 mmol)及反-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊-1-醇(20.39 mg，0.094 mmol)於DMF (897 µl)中之0℃懸浮液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(17.66 µl，0.090 mmol)。將反應物在0℃攪拌5 min，隨後在室溫下攪拌17 h。添加另外的反-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊-1-醇(20.39 mg，0.094 mmol)、三苯基膦(24.71 mg，0.094 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(17.66 µl，0.090 mmol)，且在室溫下攪拌1 h。將反應物用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g RediSep gold矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化。分離第二溶離之區位異構體，得到2-(順-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(17.6 mg，37%)。LC-MSm/z 533 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd,J =8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.50 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (quin,J =7.7 Hz, 1H), 4.41 (quin,J =5.8 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (qd,J =7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 0.86 (d,J =1.0 Hz, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。

步驟2. 順-3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)環戊-1-醇. 向2-(順-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(17 mg，0.032 mmol)於CH₂ Cl₂ (160 µl)中之室溫溶液中添加TFA (160 µl)。將反應物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (300 µL)中且真空濃縮。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (150 µL)及MeOH (150 µL)混合，且添加碳酸鉀(22 mg，0.16 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌15 min。將反應物用1:1之MeOH-CH₂ Cl₂ (1 mL)稀釋，過濾，且用1:1之MeOH-CH₂ Cl₂ (2 × 0.5 mL)洗滌。真空濃縮濾液，隨後將其與DMF (2 mL)混合，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在3% B保持0分鐘，3-43% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到順-3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)環戊-1-醇(6.3 mg，59%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.07 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (d,J =1.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/.z 335.2 [M+H]⁺ ；RT：0.87 min。

根據與針對實例207及208、209或210所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的烷基鹵化物、甲磺酸鹽或醇起始物質製備實例211至246。烷基化反應之溫度介於室溫至90℃之範圍內，且在一些情況下，添加另外當量的烷基化試劑。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例238及實例239 由適當的起始物質製備外消旋物質實例237，且經由製備型對掌性SFC利用以下條件純化，得到呈單一未指定異構體形式之實例238及實例239：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米；移動相：80% CO₂ /20% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例238 (第一溶離異構體) RT：25.73 min。實例239 (第二溶離異構體) RT：30.37 min。

分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiralpak AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：80% CO₂ /20% IPA + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例238 (第一溶離異構體) RT：11.4 min。實例239 (第二溶離異構體) RT：13.3 min。

實例247. 2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺之製備

將7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(33 mg，0.103 mmol)、1H-吡唑(10.49 mg，0.154 mmol)及碳酸鈉(43.6 mg，0.411 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加DMSO (1027 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(33.2 µl，0.308 mmol)及碘化銅(I) (29.4 mg，0.154 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在120℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)、1:1之H₂ O-NH₄ OH水溶液(20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在3% B保持0分鐘，3-43% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(17.4 mg，52%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.52 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.57 (t,J =5.0 Hz, 2H), 3.81 (t,J =5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 308.9 [M+H]⁺ ；RT：1.13 min。

實例248. 2-(2-甲氧基乙基)-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺之製備

將7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(33 mg，0.103 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(32.4 mg，0.154 mmol)及磷酸三鉀(65.4 mg，0.308 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加1,4-二噁烷(428 µl)及H₂ O (86 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (2.021 mg，2.57 µmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在100℃攪拌20 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，且用H₂ O (20 mL)洗滌。用EtOAc (20 mL)萃取水層，且經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在14% B保持0分鐘，14-54% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(2-甲氧基乙基)-7-(噻吩-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(26.9 mg，81%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (dd,J =5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 4.56 (t,J =4.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z ：325.2 [M+H]⁺ ；RT：1.28 min。

實例249及250. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇及2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)乙-1-醇之製備.

步驟1. N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺將7-溴-N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(102 mg，0.203 mmol)、1H-吡唑(20.69 mg，0.304 mmol)及碳酸鈉(86 mg，0.810 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後添加DMSO (2026 µl)。將所得混合物用N₂ 鼓泡10 min，隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(65.4 µl，0.608 mmol)及碘化銅(I) (57.9 mg，0.304 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡1 min，隨後將其密封且在120℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋，用H₂ O (20 mL)、1:1之H₂ O-NH₄ OH水溶液(20 mL)及飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(83.5 mg，84%)。LC-MSm/z 491 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.61 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.95 (br t,J =5.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J =7.8 Hz, 4H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (d,J =5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。

步驟2. 7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) 將N,2-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(82.5 mg，0.168 mmol)於TFA (336 µl)中之溶液密封且在70℃攪拌18 h，隨後將其冷卻至室溫且真空濃縮。自CH₂ Cl₂ (4 × 2 mL)濃縮粗物質。藉由將粗物質與CH₂ Cl₂ (1 mL)混合而用CH₂ Cl₂ 濕磨，過濾，且隨後用CH₂ Cl₂ (3 × 1 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (52.8 mg，86%)。LC-MSm/z 251 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.35 - 13.08 (m, 1H), 9.78 - 9.51 (m, 1H), 8.88 - 8.59 (m, 3H), 8.34 (br d,J =7.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.66 (br s, 1H)。

步驟3. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇及2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)乙-1-醇向7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (26 mg，0.071 mmol)於DMF (238 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(69.8 mg，0.214 mmol)，接著添加2-溴乙-1-醇(5.56 µl，0.079 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌18 h，且在50℃攪拌6 h。將反應物用H₂ O (2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。真空濃縮經合併之有機層。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)乙-1-醇(TFA) (4.1 mg，14%)。亦分離另一區位異構體，且進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-40% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇(TFA) (4 mg，13%)。

2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙-1-醇(實例249)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (br d,J =9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.16 (br d,J =1.9 Hz, 1H), 4.50 (br t,J =5.0 Hz, 2H), 3.88 (br s, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m.z 295.1 [M+H]⁺ ；RT：0.81 min。

2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)乙-1-醇(實例250)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.98 (dd,J =8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J =1.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J =1.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.86 (br t,J =5.1 Hz, 2H), 3.93 (br t,J =4.8 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 295.2 [M+H[₊ ；RT：0.97 min。

實例251及252. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丙-1-醇及3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)丙-1-醇之製備

向7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(TFA) (26 mg，0.071 mmol)於DMF (238 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(69.8 mg，0.214 mmol)，接著添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(18.19 µl，0.079 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。真空濃縮經合併之有機層。

將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (150 µL)中，且添加TFA (150 µL)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h。真空濃縮反應物。自CH₂ Cl₂ (300 µL)濃縮粗物質。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (150 µL)及MeOH (150 µL)混合，且添加碳酸鉀(49 mg，0.36 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌15 min。將反應物用1:1之MeOH-CH₂ Cl₂ (1 mL)稀釋且過濾(吸管過濾器)。真空濃縮濾液，隨後將其與DMF (2 mL)混合，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+ 10 mM乙酸銨；梯度：在1% B保持0分鐘，1-41% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。各產物進一步經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-20% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丙-1-醇(TFA) (12.2 mg，41%)及3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(TFA) (4.1 mg，14%)。

3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丙-1-醇(實例251)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.90 - 8.88 (m, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.26 (d,J =8.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.95 (br d,J =8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 3.45 (br t,J =6.0 Hz, 2H), 2.08 (quin,J =6.4 Hz, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 309.1 [M+H]⁺ ，RT：0.83 min。

3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(實例252)之表徵資料：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J =1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd,J =8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 309.2 [M+H]⁺ ；RT：0.75 min。

實例253. 2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙-1-醇之製備

步驟1. 2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯之合成向25 mL圓底燒瓶中放入7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(100 mg，0.299 mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (292 mg，0.89 mmol，3當量)、DMF (5 mL)、2-溴丙酸乙酯(64.9 mg，0.36 mmol，1.2當量)。將所得溶液在65℃攪拌2小時。將殘餘物溶解於15 mL H₂ O中。將所得溶液用2×15 mL乙酸乙酯萃取且濃縮。得到100 mg呈黃色固體狀之2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯(77%)。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 435.5。

步驟2. 2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯之合成向25 mL圓底燒瓶中放入2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯(100 mg，0.23 mmol，1當量)、DCM (10 mL)、含HCl之二噁烷(0.5 mL，16.4 mmol，71.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。得到60 mg呈黃色固體狀之2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯(74%)。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 351.4。

步驟3. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丙-1-醇之合成向25 mL圓底燒瓶中放入2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]丙酸乙酯(60 mg，0.171 mmol，1當量)、MeOH (10 mL)、NaBH₄ (16.20 mg，0.428 mmol，2.5當量)。將所得溶液在0℃攪拌2小時。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，10 μm，19×250 mm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (9 min內15%相B直至25%)；偵測器，254/210 nm。得到20 mg呈白色固體狀之2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丙-1-醇(27%)。LC-MS：(ES, m/z)：[M+H]⁺ = 309.2。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.82 (s, 1H), 8.36-8.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.77-7.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.69-1.68 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。

根據與針對實例150、151、209或253所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例254至285。分析型LC/MS條件： A：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 B：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 C：管柱：Kinetex EVO C18，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 D：管柱：Kinetex XB-C18，2.1 mm × 30 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至35% B歷時1.7 min，隨後歷時0.5 min達到100%，隨後在100% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 E：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：0% B至30% B歷時3 min，隨後歷時0.2 min達到95%，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 F：管柱：XSelect HSS T3，4.6 mm × 100 mm，3.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時6.0 min，隨後在100% B保持2.0 min；流速：1.5 mL/min；偵測：UV。 G：管柱：Ascentis Express C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2.0 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1.5 mL/min；偵測：MS及UV。 H：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至50%歷時3 min，且隨後歷時0.3 min達到95% B，隨後在95% B保持0.4 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 I：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至40%歷時3 min，且隨後歷時0.3 min達到100% B，隨後在95% B保持0.4 min；流速：1.2 mL/min；偵測：MS及UV。 J：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時3.2 min，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 K：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至40% B歷時3.0 min，隨後歷時0.2 min達到95% B，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 L：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時1.7 min，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 M：管柱：Titan C18，2.1 mm × 50 mm，1.9 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至50%歷時2.2 min，隨後歷時0.8 min達到100% B，隨後在95% B保持0.8 min；流速：0.7 mL/min；偵測：MS及UV。 N：管柱：Ascentis Express C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至100% B歷時2.0 min，隨後在95% B保持0.8 min；流速：1.5 mL/min；偵測：MS及UV。 O：管柱：Kinetex XB-C18，2.1 mm × 30 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至100% B歷時0.8 min，隨後在100% B保持0.5 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。

實例286

步驟1. (2 Z)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基丙-2-烯酸乙酯之製備向100 mL圓底燒瓶中添加4-溴-2-硝基苯甲醛(8 g，34.8 mmol，1當量)、H₂ O (40 mL)、2-氰基乙酸乙酯(4.33 g，38.2 mmol，1.1當量)、嗎啉(0.30 g，3.4 mmol，0.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。用50 mL H₂ O稀釋所得溶液。用2 × 200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2 × 200 mL鹽水洗滌有機層。所得溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。得到11 g呈黃色固體狀之(2Z)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基丙-2-烯酸乙酯(97.3%)。

步驟2. 4-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈之製備向250 mL圓底燒瓶中放入(2Z)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基丙-2-烯酸乙酯(12 g，36.9 mmol，1當量)、EtOH (100 mL)。接著在30 min內，在5℃在攪拌下逐滴添加含EtONa之EtOH (16.7 mL，44.7 mmol，1.2當量)。在20 min內，在5℃在攪拌下向其中逐滴添加TosMIC (8.65 g，44.3 mmol，1.2當量)於DCM (50 mL)中之溶液。將所得溶液在25℃攪拌2小時。用500 mL H₂ O稀釋所得溶液。用濃HCl將溶液之pH值調整至8。用3 × 500 mL DCM萃取所得溶液。用2 × 500 mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。得到6.8 g呈黃色固體狀之4-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(63.1%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 291.9。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.41 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 11.7 Hz, 1H)。

步驟3. N-[2-[3-(4-溴-2-硝基苯基)-4-氰基-1H-吡咯-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯之製備向50 mL圓底燒瓶中放入4-(4-溴-2-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(1.8 g，6.2 mmol，1當量)、DMF (15 mL)、Cs₂ CO₃ (6.02 g，18.5 mmol，3當量)、N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.07 g，9.2 mmol，1.5當量)。將所得溶液在80℃攪拌3小時。用100 mL H₂ O稀釋所得溶液。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用3 ×100 ml鹽水洗滌所得混合物。混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。得到2.1 g呈黃色油狀物之N-[2-[3-(4-溴-2-硝基苯基)-4-氰基-1H-吡咯-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(78.3%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 435.1¹ H NMR (300 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.06 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。

步驟4. N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯之製備向100 mL圓底燒瓶中放入N-[2-[3-(4-溴-2-硝基苯基)-4-氰基-1H-吡咯-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(2.1 g，4.8 mmol，1當量)、HOAc (20 mL)。接著在50℃逐份添加Fe (1.35 g，24.3 mmol，5當量)。將所得溶液在50℃攪拌2小時。用100 mL MeOH稀釋所得溶液。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(15:1)之矽膠管柱上。得到1.8 g呈黃色固體狀之N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(92.1%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 405.1¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 6.91 (m, 3H), 4.21 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。

步驟5. N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之50 mL圓底燒瓶中放入N-(2-[4-胺基-7-溴-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，4.441 mmol，1當量)、1-(氧雜環己烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.85 g，6.662 mmol，1.5當量)、Cs₂ CO₃ (4.34 g，13.324 mmol，3當量)、二噁烷(20 mL)、Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ (0.73 g，0.888 mmol，0.2當量)、H₂ O (0.5 mL)。將所得溶液在90℃攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(12:1)之矽膠管柱上。得到1.8 g呈黃色固體狀之N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(85%)。LC-MS (ES,m/z )：[M+H]⁺ = 477.2

步驟6. 2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4-胺向50 mL圓底燒瓶中放入N-(2-[4-胺基-7-[1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，3.357 mmol，1當量)、含HCl (氣體)之1,4-二噁烷(20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。得到1.4 g呈黃色固體狀之2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4-胺。LC-MS-PH-BMS-L15-001-6：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 293.1。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.13-8.04 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.80-7.75 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。

步驟7. N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺之製備向50 mL圓底燒瓶中放入2-(2-胺基乙基)-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-4-胺(150 mg，0.282 mmol，1當量，55%)、DCM (5 mL)、HATU (161 mg，0.423 mmol，1.50當量)、DIEA (129 mg，0.998 mmol，3.54當量)、吡啶-2-甲酸(35 mg，0.284 mmol，1.01當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7.5 min內15% B至27% B；254/210 nm；RT：6.87 min。得到14.9 mg呈淡黃色固體狀之N-[2-[4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉-2-基]乙基]吡啶-2-甲醯胺(13.13%)。LC-MS：(ES,m/z )：[M+H]⁺ = 398.3¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.78 - 12.74 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.09 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.57-8.65 (m, 2H), 8.13 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 5H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.61-7.74 (m, 1H), 6.76 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.78-3.96 (m, 2H)。

實例287及288

步驟1. 3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丁酸乙酯向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(100 mg，0.299 mmol)及碳酸銫(292 mg，0.897 mmol)於DMF (997 µl)中之懸浮液中添加3-溴丁酸乙酯(87 mg，0.449 mmol)。將懸浮液在70℃攪拌3 h。添加另外的3-溴丁酸乙酯(87 mg，0.449 mmol)。將反應物在70℃攪拌2 h，且隨後冷卻至室溫。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丁酸乙酯(85.8 mg，0.191 mmol，64.0%產率)。LC-MSm/z 449 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J =5.1, 1.6 Hz, 2H), 7.31 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.50 (d,J =1.7 Hz, 1H), 5.29 (br d,J =9.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.58 (br t,J =9.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.55 (br t,J =8.6 Hz, 3H), 1.09 (t,J =7.1 Hz, 3H)。

步驟2. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丁-1-醇向3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丁酸乙酯(85 mg，0.190 mmol)於THF (1895 µl)中之0℃懸浮液中逐滴添加硼氫化鋰(於THF中之2 M溶液) (284 µl，0.569 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。逐滴添加另外的硼氫化鋰(於THF中之2 M溶液) (284 µl，0.569 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.25 h，之後逐滴添加甲醇(46.1 µl，1.137 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3天。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (4 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於MeOH (630 µL)中，且添加含4 M鹽酸之二噁烷(47.4 µl，0.190 mmol)。將反應物用MeOH (1.5 mL)及CH₂ Cl₂ (1.5 mL)稀釋(得出澄清溶液)，且添加矽石支撐之碳酸酯(SiliBond Carbonate，Silicycle，0.51 mmol/g) (1.5 g，0.765 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1 h。過濾混合物且用50% MeOH-CH₂ Cl₂ (3 × 6 mL)洗滌。向濾液中添加矽藻土(足以填充5 g裝載濾筒)。真空濃縮混合物。將此物質乾燥裝載且藉由急驟層析(具有5 g固體裝載濾筒之12 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-70% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)丁-1-醇(38 mg，55%)。LCMSm/z 323.6 [M+H]⁺ 。

外消旋化合物隨後經由製備型對掌性SFC利用以下條件純化，得到呈單一未指定異構體形式之實例287及288：儀器：Berger SFC MGII：管柱：ChiralCEL YMC SB，30 × 250 mm，5微米；移動相：85% CO₂ /15% MeOH + 0.1% NH₄ OH；流動條件：85 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例287 (第一溶離異構體)。實例288 (第二溶離異構體)。

分析型對掌性SFC條件：儀器：Agilent分析型SFC；管柱：YMC SB，4.6 × 250 mm，5微米；移動相：85% CO₂ /15% IPA + 0.1% NH₄ OH；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例287 (第一溶離異構體) RT：30.9 min。實例288 (第二溶離異構體) RT：33.4 min。

實例287：LC-MSm/z 323 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.47 - 12.74 (m, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.11 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.00 - 6.94 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (br t,J =4.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.58 (br d,J =6.6 Hz, 3H)。

實例288：LC-MSm/z 323 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.41 - 12.85 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.10 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.99 - 6.91 (m, 5H), 6.76 (br s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (t,J =4.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (d,J =6.6 Hz, 3H)。

實例289. (2R)-3-[4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基]-2-甲氧基丙-1-醇(HCl)之製備

步驟1. 2-((R)-2-甲氧基-3-(三苯甲氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺向(R)-2-甲氧基-3-(三苯甲氧基)丙-1-醇(156 mg，0.449 mmol)於CH₂ Cl₂ (997 µL)中之0℃溶液中添加三乙胺(125 µl，0.897 mmol)，接著添加甲烷磺醯氯(34.7 µl，0.449 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (2 mL)稀釋且用CH₂ Cl₂ (2 × 2 mL)萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。

將粗物質溶解於DMF (997 µl)中，且將其添加至7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(100 mg，0.299 mmol)及碳酸銫(292 mg，0.897 mmol)之混合物中。將懸浮液在室溫下攪拌2 h，隨後在40℃攪拌3 h，且隨後在室溫下攪拌隔夜。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(24 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之2-((R)-2-甲氧基-3-(三苯甲氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(80 mg，40%)。產物為自管柱溶離之兩個所觀測區位異構峰值中之第二者。LC-MSm/z 665 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 6H), 7.36 - 7.29 (m, 7H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H)。

步驟2. (R)-3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲氧基丙-1-醇(HCl) 向2-((R)-2-甲氧基-3-(三苯甲氧基)丙基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(80 mg，0.120 mmol)於MeOH (401 µl)中之室溫溶液中添加含4 M鹽酸之二噁烷(90 µl，0.361 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15 min。將反應物添加至Et₂ O (6 mL)中，並且藉由真空過濾收集所得固體且用Et₂ O (3 × 2 mL)洗滌。將固體溶解於1:1之MeCN-H₂ O (2 mL)中，過濾，在-78℃冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲氧基丙-1-醇(HCl) (34 mg，75%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.16 (s, 1H), 9.81 - 9.66 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 1H), 8.20 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.92 (dd,J =8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.82 (d,J =2.3 Hz, 1H), 4.67 (dd,J =14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (dd,J =14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (td,J =8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (d,J =5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。m/z 339.2 [M+H]⁺ ；RT：0.52 min。

根據與針對實例150及151所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例290至實例302。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。藉由經由對掌性SFC利用以下條件純化外消旋物質而製備呈單一未指定異構體形式之實例300及299：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性IC，21 × 250 mm，5微米；移動相：60% CO₂ /40% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：60 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例300 (第一溶離異構體) RT：7.50 min。實例299 (第二溶離異構體) RT：9.91 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：85% CO₂ /15% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例300 (第一溶離異構體) RT：5.3 min。實例299 (第二溶離異構體) RT：6.8 min。

根據與針對實例207及實例208、實例209、實例210或實例210所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的烷基鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、環氧化物或醇起始物質製備實例303至實例406，該等起始物質在一些情況下可能含有適當的保護基。烷基化反應之溫度介於室溫至90℃之範圍內，且在一些情況下，添加另外當量的烷基化試劑。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

藉由經由對掌性SFC利用以下條件純化外消旋物質而製備呈單一未指定異構體形式之以下實例：實例315及316：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米；移動相：75% CO₂ /25% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例315 (第一溶離異構體) RT：10.61 min。實例316 (第二溶離異構體) RT：14.97 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiralpak AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：75% CO₂ /25% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例315 (第一溶離異構體) RT：5.2 min。實例316 (第二溶離異構體) RT：7.0 min。實例318及319：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例318 (第一溶離異構體) RT：5.47 min。實例319 (第二溶離異構體) RT：11.53 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：Chiralpak AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例318 (第一溶離異構體) RT：2.6 min。實例319 (第二溶離異構體) RT：5.2 min。實例324及325：儀器：Berger SFC MGII；管柱：CHIRALCEL AS SFC 30 × 250 mm ID，5 μm；移動相：78/18 CO₂ /(MeOH + 0.5% DEA)；流動條件：65 mL/min；偵測器波長：270 nm。實例324 (第一溶離異構體) RT：60 min。實例325 (第二溶離異構體) RT：65 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Agilent分析型SFC；管柱：AS管柱4.6 × 250 mm ID，5 μm；移動相：85/15 CO₂ /(MeOH + 0.5% DEA)；流動條件：2 mL/min。實例324 (第一溶離異構體) RT：44.0 min。實例325 (第二溶離異構體) RT：48.4 min。實例327及328：儀器：Berger SFC MGII；管柱：CHIRALCEL YMC SB SFC 30 × 250 mm ID，5 μm；移動相：78/18 CO₂ /(MeOH + 0.5% DEA)；流動條件：85 mL/min；偵測器波長：265 nm。實例327 (第一溶離異構體) RT：55 min。實例328 (第二溶離異構體) RT：61 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Agilent分析型SFC；管柱：YMC SB管柱4.6 × 250 mm ID，5 μm；移動相：80/20 CO₂ /(MeOH + 0.5% DEA)；流動條件：2 mL/min。實例327 (第一溶離異構體) RT：22.3 min。實例328 (第二溶離異構體) RT：25.5 min。實例337及338：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性OJ，30 × 250 mm，5微米；移動相：90% CO₂ /10% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例337 (第一溶離異構體) RT：16.36 min。實例338 (第二溶離異構體) RT：26.8 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性OJ，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：90% CO₂ /10% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例337 (第一溶離異構體) RT：9.9 min。實例338 (第二溶離異構體) RT：14.3 min。實例341及342：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA-ACN 50-50 + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例341 (第一溶離異構體) RT：17.91 min。實例342 (第二溶離異構體) RT：22.64 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA-ACN 50-50 + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例341 (第一溶離異構體) RT：7.2 min。實例342 (第二溶離異構體) RT：8.8 min。實例344及345：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性OD，30 × 250 mm，5微米；移動相：80% CO₂ /20% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例344 (第一溶離異構體) RT：23.91 min。實例345 (第二溶離異構體) RT：29.15 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性OD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：80% CO₂ /20% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例344 (第一溶離異構體) RT：8.0 min。實例345 (第二溶離異構體) RT：9.8 min。實例346及347：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性AD，30 × 250 mm，5微米；移動相：85% CO₂ /15% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例346 (第一溶離異構體) RT：21.99 min。實例347 (第二溶離異構體) RT：26.03 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性AD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：85% CO₂ /15% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例346 (第一溶離異構體) RT：10.8 min。實例347 (第二溶離異構體) RT：12.9 min。實例376及377：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性IC，21 × 250 mm，5微米；移動相：75% CO₂ /25% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：60 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例376 (第一溶離異構體) RT：26.43 min。實例377 (第二溶離異構體) RT：30.30 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性IC，4.6 × 150 mm，5微米；移動相：75% CO₂ /25% MeOH + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例376 (第一溶離異構體) RT：19.6 min。實例377 (第二溶離異構體) RT：21.9 min。實例378及379：儀器：Waters 100 Prep SFC；管柱：對掌性OD，30 × 250 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA + 0.1% DEA；流動條件：100 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例378 (第一溶離異構體) RT：6.98 min。實例379 (第二溶離異構體) RT：10.17 min。分析型對掌性SFC條件：儀器：Shimadzu Nexera UC SFC；管柱：對掌性OD，4.6 × 100 mm，5微米；移動相：65% CO₂ /35% IPA + 0.1% DEA；流動條件：2 mL/min；偵測器波長：220 nm。實例378 (第一溶離異構體) RT：2.4 min。實例379 (第二溶離異構體) RT：3.0 min。

實例407. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-醇(TFA)之製備

步驟1. 2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸乙酯向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(50 mg，0.150 mmol)於DMF (498 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(146 mg，0.449 mmol)，接著添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(24.14 µl，0.164 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌20 h。將反應物用EtOAc (20 mL)及H₂ O (20 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (10 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈白色固體狀之2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(50.1 mg，75%產率)。LC-MSm/z 449 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.50 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.29 (dd,J =10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (q,J =7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.79 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.12 (t,J =7.1 Hz, 3H)。

步驟2. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-醇(TFA) 向2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(50.1 mg，0.112 mmol)於THF (1005 µl)中之懸浮液中添加MeOH (112 µl)，得到澄清的無色溶液。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加硼氫化鋰(於THF中之2 M溶液) (168 µl，0.335 mmol)。將反應物在0℃攪拌15 min，隨後在室溫下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (200 µL)及TFA (200 µL)混合，且在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (300 µL)中且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(Acrodisc 0.45 µm耐綸針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持0分鐘，0-30% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙-1-醇(TFA) (30.8 mg，63%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.22 (br s, 1H), 9.60 - 9.42 (m, 1H), 9.03 - 8.99 (m, 1H), 8.83 - 8.61 (m, 1H), 8.22 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.92 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 6.82 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H)；兩個CH質子不可見，可能由於與經抑制之水峰值重疊。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 323.0 [M+H]⁺ ；RT：0.9 min。

根據與針對實例407所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的烷基氯化物或甲磺酸鹽起始物質製備實例408至實例409。烷基化反應之溫度介於室溫至50℃之範圍內。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例410. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-3-甲基丁-1-醇(TFA)之製備

步驟1. 3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-3-甲基丁酸甲酯向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(30 mg，0.090 mmol)於DMF (299 µl)中之室溫懸浮液中添加碳酸銫(88 mg，0.269 mmol)，接著添加3-甲基丁-2-烯酸甲酯(12.90 µl，0.099 mmol)。將反應物在室溫下攪拌19 h。將反應物在50℃攪拌2 h。添加另外的3-甲基丁-2-烯酸甲酯(25.8 µL，0.198 mmol)。將反應物在50℃攪拌22 h。添加另外的3-甲基丁-2-烯酸甲酯(50 µL)。將反應物在室溫下攪拌16 h。添加另外的3-甲基丁-2-烯酸甲酯(50 µL)。將反應物在室溫下攪拌4 h。將反應物用EtOAc (20 mL)及H₂ O (20 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (10 mL)萃取水層。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(12 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈與未反應起始物質之混合物形式的3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(20 mg)。此物質不經進一步純化即使用。

步驟2. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-3-甲基丁-1-醇(TFA) 將來自前一步驟之物質懸浮於THF (401 µl)中，且隨後添加MeOH (44.6 µl)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加硼氫化鋰(於THF中之2 M溶液) (66.9 µl，0.134 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 h。添加另外的LiBH₄ (67 µL)。將反應物在室溫下攪拌30 min。添加另外的LiBH₄ (134 µL)。將反應物在室溫下攪拌18 h。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (150 µL)及TFA (150 µL)混合，且將反應物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (300 µL)中且真空濃縮。

將粗物質與CH₂ Cl₂ (150 µL)及MeOH (150 µL)混合，且添加三乙胺(31.1 µl，0.223 mmol)。將反應物在室溫下攪拌15 min。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (300 µL)中且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(Acrodisc 0.45 µm耐綸針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在1% B保持0分鐘，1-41% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-3-甲基丁-1-醇(TFA) (10.2 mg，50%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.22 - 13.01 (m, 1H), 9.59 - 9.35 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 - 8.72 (m, 1H), 8.21 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.92 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.82 (d,J =1.9 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.29 (br t,J =6.8 Hz, 2H), 2.19 (t,J =6.9 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 337.2 [M+H]⁺ ；RT：1.1 min。

實例411. 2-[(嗎啉-4-基)甲基]-7-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 7-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)喹啉-4-胺向7-溴-3-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)喹啉-4-胺(4.89 g，10.42 mmol)於DMF (34.7 ml)中之室溫懸浮液中添加三乙胺(5.81 ml，41.7 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.146 g，0.208 mmol)及碘化銅(I) (0.099 g，0.521 mmol)。將混合物用N₂ 鼓泡2 min，隨後逐滴添加2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(1.753 g，12.51 mmol)。將反應物在室溫下攪拌19 h。將反應物用EtOAc (300 mL)稀釋，用LiCl水溶液(3 × 200 mL)及飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質與Et₂ O (50 mL)混合，並且藉由真空過濾收集固體且用Et₂ O (4 × 10 mL)洗滌。真空濃縮濾液，且藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物。將來自層析之產物與來自過濾之固體合併，得到呈黃色固體狀之7-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)喹啉-4-胺(4.62 g，92%)。LC-MSm/z 481/483 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (dd,J =9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.09 (d,J =6.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H)。

步驟2. 7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉將7-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)喹啉-4-胺(3.540 g，7.35 mmol)及第三丁醇鉀(1.650 g，14.71 mmol)於THF (36.8 ml)中之混合物在室溫下攪拌24 h。藉由添加至飽和NH₄ Cl水溶液(200 mL)中來淬滅反應物，且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(80 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(2.87 g，81%)。LC-MSm/z 481/483 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 8.23 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.90 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 3.74 (ddd,J =11.2, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 5H), 1.28 - 1.19 (m, 1H)。

步驟3. 7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉5-氧化物向7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(2.87 g，5.96 mmol)於CH₂ Cl₂ (29.8 ml)中之室溫溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(＜77%) (1.737 g，7.75 mmol)。將澄清的橙色溶液在室溫下攪拌2 h。將反應物用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋，用10% w/w Na₂ S₂ O₃ 水溶液與飽和NaHCO₃ 水溶液之1:1混合物(2 × 200 mL)洗滌，且隨後用H₂ O (200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化。混合之溶離份藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )再純化。合併來自兩個管柱的含有產物之溶離份，得到呈橙色泡沫狀之7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉5-氧化物(2.591 g，87%)。LC-MSm/z 497/499 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.12 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 3H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.88 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 5H), 1.28 - 1.20 (m, 1H)

步驟4. 7-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺向7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉5-氧化物(2.590 g，5.21 mmol)於CH₂ Cl₂ (26.0 ml)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.72 ml，15.62 mmol)、4-甲氧基苯甲基胺(0.816 ml，6.25 mmol)及PyBroP (2.91 g，6.25 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 h。將反應物用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋，用H₂ O (200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(80 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(2.414 g，75%)。LC-MSm/z 616/618 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.80 (t,J =6.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.69 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd,J =8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.80 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.72 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.67 (t,J =3.4 Hz, 1H), 4.61 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 5H), 1.29 - 1.21 (m, 1H)。

步驟5. N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺將7-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(2.414 g，3.92 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.416 g，5.09 mmol)及磷酸三鉀(2.493 g，11.75 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後將其與1,4-二噁烷(16.31 ml)及H₂ O (3.26 ml)混合。將所得混合物用N₂ 鼓泡15 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (0.062 g，0.078 mmol)。將反應物在100℃攪拌1 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (200 mL)稀釋，用H₂ O (3 × 200 mL)及飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(80 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈橙色泡沫狀之N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(2.644 g，98%)。LC-MSm/z 688 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.91 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.54 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.12 (dd,J =8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.47 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.20 (br d,J =9.8 Hz, 1H), 4.83 (d,J =12.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (br d,J =12.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 8H), 1.30 - 1.21 (m, 1H)。

步驟6. (1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇向N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(500 mg，0.727 mmol)於MeOH (7269 µl)中之室溫懸浮液中添加含4 M鹽酸之1,4-二噁烷(363 µl，1.454 mmol)。將混合物用音波處理直至其變成澄清的黃色溶液。將反應物在室溫下攪拌45 min，變成懸浮液。將反應物添加至Et₂ O (70 mL)中，並且藉由真空過濾收集固體且用Et₂ O (2 × 4 mL)洗滌。將固體與20% MeOH-CH₂ Cl₂ (200 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(200 mL)混合。分離各層，且有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇(361 mg，96%)。LC-MSm/z 520 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.26 - 12.80 (m, 1H), 7.95 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.79 (br s, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。

步驟7. 1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醛向(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇(0.361 g，0.695 mmol)於CH₂ Cl₂ (19.85 ml)中之室溫懸浮液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(0.589 g，1.390 mmol)。將反應物在室溫下攪拌10 min。藉由添加10% Na₂ S₂ O₃ 水溶液(10 mL)與飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)之混合物來淬滅反應物，且將其劇烈攪拌30 min，隨後用10% MeOH-CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g矽膠；線性梯度0-10% MeOH-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈黃色固體狀、與少量不具有4-甲氧基苯甲基胺基中之一者的對應物質混合的1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醛(309 mg，86%)，其不經進一步純化即使用。LC-MSm/z 518 [M+H]⁺ 。

步驟8及9. 2-((N-嗎啉基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(2 AcOH) 向1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-甲醛(47.7 mg，0.092 mmol)於DCE (461 µl)中之室溫懸浮液中添加嗎啉(11.92 µl，0.138 mmol)及原甲酸三甲酯(81 µl，0.737 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(39.1 mg，0.184 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。添加另外的三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，0.094 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(4 mL)稀釋且用CH₂ Cl₂ (2 × 4 mL)萃取。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。

將粗物質溶解於TFA (415 µL)中，且添加TfOH (46 µL)。將反應物密封且在40℃攪拌2.5 h。將反應物冷卻至室溫且逐滴添加至Et₂ O (15 mL)中。藉由真空過濾收集所得固體。此物質藉由製備型HPLC (三次1 mL注射) (管柱：Waters XBridge 19 × 100 mm；線性梯度10-90% B-A歷時10 min；溶劑A = 5% MeCN-H₂ O + 10 mM NH₄ OAc；溶劑B = 95% MeCN-H₂ O + 10 mM NH₄ OAc；流動速率：30 mL/min；偵測器波長：220 nm)純化。將含有產物之溶離份在-78℃冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之2-((N-嗎啉基)甲基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(2 AcOH) (21.6 mg，50%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.05 - 11.95 (m, 1H), 8.15 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.59 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 1.88 (s, 6H)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。m/z 349.2 [M+H]⁺ ；RT：0.45 min。

根據與針對實例150、實例151及實例411所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例412至實例422。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例423. 2,3-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺之製備

步驟1. 3-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺向N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(510 mg，0.741 mmol)於DMF (4943 µL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(139 mg，0.779 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30 min。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用H₂ O (2 × 100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(24 g矽膠；線性梯度0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈黃色泡沫狀之3-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(506 mg，89%)。LC-MSm/z 766/768 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.96 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.18 (dd,J =8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 4H), 6.50 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.20 (br d,J =9.7 Hz, 1H), 4.88 (dd,J =12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.75 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 8H), 1.25 - 1.18 (m, 1H)。

步驟2. N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺將3-溴-N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(268 mg，0.350 mmol)、甲基

酸(27.2 mg，0.454 mmol)及磷酸三鉀(223 mg，1.049 mmol)之混合物抽成真空且用N₂ 回填，隨後將其與1,4-二噁烷(1942 µl)及H₂ O (388 µl)混合。將混合物用N₂ 鼓泡25 min，隨後添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (13.75 mg，0.017 mmol)。將反應物密封且在100℃攪拌30 min。添加另外的甲基

酸(27.2 mg，0.454 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (13.75 mg，0.017 mmol)。將反應物在100℃攪拌30 min。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，用H₂ O (100 mL)及飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(40 g RediSep Gold矽膠；線性梯度0-75% EtOAc-CH₂ Cl₂ )純化，得到呈黃色泡沫狀之N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(173 mg，71%)。LC-MSm/z 702 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.91 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd,J =8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.73 (t,J =6.0 Hz, 1H), 6.47 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.19 (br d,J =9.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 5H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.34 (m, 8H), 1.27 - 1.20 (m, 1H)

步驟3. (1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇向N,1-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(172 mg，0.245 mmol)於MeOH (2451 µL)中之室溫懸浮液中添加含4 M鹽酸之1,4-二噁烷(123 µL，0.490 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30 min。將反應物添加至Et₂ O (20 mL)中，並且藉由真空過濾收集固體且用Et₂ O (2 × 3 mL)洗滌。將固體與10% MeOH-CH₂ Cl₂ (100 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)混合。分離各層，且有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇(104 mg，80%)。LC-MSm/z 534 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.25 - 12.80 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。

步驟4. 2,3-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺向(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)甲醇(24 mg，0.045 mmol)於TFA (202 µl)中之室溫溶液中添加三乙基矽烷(35.9 µl，0.225 mmol)及TfOH (22.49 µl)。將反應物在室溫下攪拌30 min。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於MeOH (300 µL)中且真空濃縮。將粗物質溶解於DMF (2 mL)中，過濾(針筒過濾器)，且經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水+乙酸銨；梯度：在2% B保持0分鐘，2-42% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到2,3-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(5.8 mg，47%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.84 (br s, 1H), 8.02 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.63 (br d,J =8.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J =1.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/ z 278.2 [M+H]⁺ ；RT：1.12 min。

根據與針對實例150、151、209、253或286所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例424至實例456。分析型LC/MS條件： A：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 B：管柱：CORTECS C18，2.1 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.09% FA；移動相B：乙腈+ 0.1% FA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 C：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 D：管柱：Kinetex XB-C18，2.1 mm × 30 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至100% B歷時1.2 min，隨後在100% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 E：管柱：Kinetex EVO C18，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至95% B歷時2 min，隨後在95% B保持0.6 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 F：管柱：PoroShell HPH C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 5 mM碳酸氫銨；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：5% B至60% B歷時3 min，隨後歷時0.2 min達到95%，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 G：管柱：Xbridge BEH Shield RP18，2.1 mm × 50 mm，2.5 μm粒子；移動相A：0.1 NH₃ .H₂ O；移動相B：乙腈；溫度：40℃；梯度：10% B至50% B歷時2.2 min，隨後歷時0.6 min達到95%，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV。 H：管柱：Ascentis Express C18，3.0 mm × 50 mm，2.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至95% B歷時2.0 min，隨後在95% B保持0.7 min；流速：1.5 mL/min；偵測：MS及UV。 I：管柱：Titan C18，2.1 mm × 50 mm，1.9 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：10% B至95%歷時2.0 min，隨後在95% B保持0.65 min；流速：0.7 mL/min；偵測：MS及UV。 J：管柱：Shim-pack XR-ODS，3.0 mm × 50 mm，2.2 μm粒子；移動相A：水+ 0.05% TFA；移動相B：乙腈+ 0.05% TFA；溫度：40℃；梯度：5% B至30%歷時2.5 min，且隨後歷時0.7 min達到95% B，隨後在95% B保持1.0 min；流速：1.2 mL/min；偵測：MS及UV。

實例457. 7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺之製備

向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(30 mg，0.09 mmol)於DCM (150 µl)中之室溫懸浮液中添加TFA (150 µl)。將反應物在室溫下攪拌2 h。真空濃縮反應物。將粗物質溶解於DCM (300 µL)中且濃縮，隨後將其溶解於DMF (2 mL)中，過濾(Acrodisc 0.45 µm耐綸針筒過濾器)，且藉由製備型HPLC純化，得到7-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(13.6 mg，60.6%)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 14.35 - 13.89 (m, 1H), 13.24 - 12.82 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.13 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.03 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H)。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。m/z 250.9 [M+H]+；RT：0.89 min。

實例458. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(TFA)之製備

向7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(34 mg，0.102 mmol)、碳酸銫(83 mg，0.254 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(24.72 mg，0.203 mmol)於DMF (1 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌3 h。將反應物用EtOAc (10 mL)稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。隨後用EtOAc (1 mL)溶解殘餘物。添加含4 N HCl之二噁烷(0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min且真空濃縮。粗物質經由製備型LC/MS利用以下條件純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；梯度：在0% B保持5分鐘，0-28% B歷時25分鐘，隨後在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。使用分析型LC/MS測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。LCMS M+H：336.26；滯留時間：1.04 min。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.94 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。

製備2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺之替代方法

步驟1. 2-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙酸乙酯將7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(700 mg，2.093 mmol)、碳酸銫(1705 mg，5.23 mmol)及2-氯乙酸乙酯(513 mg，4.19 mmol)於DMF (6 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌3 h，此時LCMS顯示完全轉化。將反應物用水(10 mL)淬滅，用5% MeOH/DCM萃取(3×)。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，真空濃縮，且藉由急驟層析(0-20% MeOH/DCM，2 N NH₃ )純化，得到所需異構體(550 mg，62.5%)。LCMS M+= 393.3。

步驟2. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙酸向步驟1之酸於THF/MeOH (1:1，12 mL)中之懸浮液中添加NaOH水溶液(2 N，2 mL)。將混合物在室溫下攪拌3 h，之後真空濃縮。隨後添加HCl於Et₂ O (2 N，8 mL)中之溶液。將所得懸浮液在室溫下攪拌30 min，之後濃縮，且用NaHCO₃ 水溶液中和至pH=6。藉由真空過濾收集產物，用Et₂ O及水洗滌，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙酸(350 mg，85%)。LCMS M+=309.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 位移 9.06 - 8.68 (m, 2H), 8.28 - 7.59 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 5.36 (s, 2H)。

步驟3. 2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺將2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)乙酸(20 mg，0.065 mmol)、許尼希氏鹼(68.0 µl，0.389 mmol)於DMF (0.8 mL)中之懸浮液用音波處理2 min，隨後添加二甲胺(97 µl，0.195 mmol，2 M於THF中)及HATU (24.67 mg，0.065 mmol)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加另外的HATU (24.67 mg，0.065 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30 min且隨後真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到2-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺。LC/MS M+ = 336.1。

根據與針對先前實例所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例459至實例487。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例488. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(TFA)之製備

步驟1. 3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸甲酯之製備將7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-胺(0.2 g，0.598 mmol)及碳酸銫(0.585 g，1.794 mmol)於DMF (1.994 ml)中之懸浮液簡單攪拌一下(約2 min)，隨後用(R)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.178 g，0.96 mol)處理。隨後使反應物升溫至60℃並攪拌。5 h後，用0.1 g另外的碳酸銫及0.1 g另外的(R)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯處理反應物。在60℃繼續攪拌隔夜，之後將反應物傾入水中，且將pH調整至約6。將所得混合物用EtOAc萃取兩次，且經合併之有機萃取物經乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(50-100% THF-己烷)純化，得到呈無色玻璃狀之3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(195 mg，0.449 mmol，75%產率)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。RT：0.69 min。m/z 435.3 [M+H]⁺ 。

步驟2. 3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸之製備將3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(190 mg，0.437 mmol)於THF (2.2 mL)中之溶液用氫氧化鋰水溶液(2.186 mL，2.186 mmol)處理，接著用0.6 mL MeOH處理。使反應物升溫至60℃且攪拌3 h。在氮氣流下移除大部分有機溶劑，並且將殘餘物用2 mL水稀釋且過濾。用冰HOAc使濾液達至pH約5.5，且過濾所得沈澱，用水沖洗並風乾，得到呈白色粉末狀之3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸(135 mg，0.321 mmol，73.4%產率)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。RT：0.63 min。m/z 421.2 [M+H]⁺ 。

步驟3. 3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(TFA)之製備將3-(4-胺基-7-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-2-甲基丙酸(18 mg，0.043 mmol)及二甲胺((2 M於THF中)，86 µl，0.171 mmol)於DMF (214 µl)中之溶液用BOP (22.72 mg，0.051 mmol)處理，且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。隨後將反應物用0.8 mL 1:1之TFA-DCM處理且在室溫下攪拌2 h。真空濃縮反應物。藉由製備型HPLC純化粗產物。濃縮適當溶離份，得到呈無色固體狀之3-(4-胺基-7-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉-2-基)-N,N,2-三甲基丙醯胺(TFA) (10 mg，49%)。分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。RT：0.56 min。m/z 364.1[M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.79 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.63 (ABq,J _AB =13.3 Hz,J _AX =9.4 Hz,J _BX =4.9 Hz, Δν= 109 Hz, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H)。

根據與針對先前實例所描述之彼等程序類似的合成程序，由適當的起始物質製備實例489至實例624。分析型LC/MS條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 µm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B歷時3 min，隨後在100% B保持0.50 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。

實例489及612之分析型LC/MS條件：管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：水+ 0.05%三氟乙酸；移動相B：乙腈+ 0.05%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：2% B至98% B歷時1 min，隨後在98% B保持0.50 min；流速：0.8 mL/min；偵測：MS及UV (254 nm)。

生物活性之評估量測PMA分化之THP-1細胞中之IL-1β產生 THP-1細胞購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且根據供應商之說明書繼代培養。在實驗之前，將細胞培養在含有10%熱不活化FBS、青黴素(100單位/毫升)及鏈黴素(100 μg/ml)之RPMI 1640中，且在實驗設置之前維持在對數期。在實驗之前，用PMA (佛波醇(Phorbol) 12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯) (10 μg/ml)處理THP-1 24小時。實驗當天，移除培養基且用胰蛋白酶處理附著細胞2分鐘，接著收集細胞，用PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌，短暫離心，以1 × 10⁶ 個細胞/毫升之濃度再懸浮於具有RPMI之2%熱不活化FBS中，且將100 μl接種於96孔培養盤中。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且添加至培養基中以得到所要濃度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育4小時。收集無細胞清液層且藉由ELISA評估IL-1β產生。僅媒劑之對照與各實驗同時操作。最終DMSO濃度為1%。化合物在PMA分化之THP-1細胞中展現IL-1β產生之劑量相關性增加。

量測PMA分化之THP-1細胞中之IL-1β產生(替代程序) THP-1細胞購自美國典型培養物保藏中心且根據供應商之說明書繼代培養。在實驗之前，將細胞培養在含有10%熱不活化FBS、青黴素(100單位/毫升)、鏈黴素(100 μg/ml)、HEPES (10 mM)及丙酮酸鈉(1 mM)之RPMI 1640中，且在實驗設置之前維持在對數期。在實驗之前，用PMA (佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯) (20 μg/ml)處理THP-1細胞隔夜。實驗當天，移除培養基且用胰蛋白酶處理附著細胞2分鐘，接著收集細胞，用PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌，藉由離心造粒，且以384孔盤中50,000個細胞/孔之濃度再懸浮於具有RPMI之2%熱不活化FBS中。收集無細胞清液層且藉由ELISA評估IL-1β產生。將化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且添加至培養基中以得到所要濃度(例如，100、30、10、3、1、0.3或0.1 μM)。將細胞與化合物一起培育2小時。僅媒劑之對照與各實驗同時操作。最終DMSO濃度為1%。化合物在PMA分化之THP-1細胞中展現IL-1β產生之劑量相關性增加。

量測IL-1β產生 - hTRF方案(第二替代程序) 使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以100奈升/孔添加至較小體積之384孔培養盤中，以在分析中實現10 μM之最終開始濃度。

在37℃下在5% CO₂ 下，使用50 ng/ml之最終濃度之佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA) (Sigma，P1585)，將T175燒瓶中密度為1 × 10⁶ 個細胞/毫升之具有10% FBS的RPMI (Gibco，11875)培養基中之THP-1細胞處理隔夜，以用於分化。在用dPBS沖洗孔之後的次日使用0.5%胰蛋白酶收集細胞。在具有2% FBS之RPMI培養基中，針對50微升/孔中之50,000個細胞，製備1 × 10⁶ 個細胞/毫升之細胞溶液。在Greiner 384孔黑色透明底部之組織培養處理盤(781090)中，使用多注式吸液管將細胞接種於化合物稀釋液上。在37℃培育箱中在5% CO₂ 下將培養盤培育2小時。

2小時培育之後，在離心機中將細胞培養盤以1200 rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8 µl清液層轉移至較小體積之384孔白色代理培養盤。(Perkin Elmer，6008230)。使用人類IL1β hTRF套組來分析清液層(CISBIO，62HIL1BPEG)。根據套組說明書製備IL1β標準曲線，且接著如套組指示，將來自套組之抗體按1:40而非1:20稀釋。一旦組合，即在整個培養盤中以5微升/孔添加抗體。密封該等培養盤且在4℃培育隔夜。接著在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF雷射以665/615 nm讀取該等培養盤。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。

量測IL-1β產生 - 人類全血分析使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以100奈升/孔添加至較小體積之384孔培養盤中，以在分析中實現10 μM之最終開始濃度。

在潮濕之95%空氣/5% CO₂ 培育箱中在37℃下，用1 ng/ml之LPS (Invivogen，目錄號tlrl-eblps)預處理獲自健康供體之人類靜脈全血四小時。將預致敏血液添加至化合物培養盤中且在37℃再培育4小時。根據製造商的說明書使用AlphLISA套組(目錄號AL220)來量測清液層中之IL-1β。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。使用預致敏但未經處理的血液作為基線來確定EC50。

量測IL-1β產生 - 小鼠hTRF方案來源於C57BL/6小鼠之永生化小鼠巨噬細胞獲自Ericke Latz，波恩大學(University of Bonn)/馬薩諸塞州(MA)的麻省大學沃斯特分校(University of Massachusetts Worchester)。使用0.05%胰蛋白酶收集細胞且用PBS洗滌。以25 μl以30,000個細胞/孔將細胞接種於補充有2% FBS之DMEM (Gibco，11965)中，且在37℃在5% CO₂ 下培育10分鐘。以5微升/孔添加LPS-EB (Invivogen，tlr-eblps)至200 ng/ml之最終濃度，且在37℃在5% CO₂ 下將細胞培育2小時。

使用ECHO 550聲分配器(Labcyte)將化合物於DMSO中之連續稀釋液以60奈升/孔添加至較小體積之384孔培養盤中之細胞中，以在分析中實現50 μM之最終開始濃度，且在37℃在5% CO₂ 下與化合物一起再培育2小時。

2小時培育之後，在離心機中將細胞培養盤以1200 rpm旋轉5分鐘。使用Felix (CyBio)，將8 µl清液層轉移至較小體積之384孔白色代理培養盤。(Perkin Elmer，6008230)。使用人類IL1β hTRF套組來分析清液層(CISBIO，62MIL1BPEH)。根據套組說明書製備IL1β標準曲線(如套組指示，將來自套組之抗體按1:40而非1:20稀釋)。一旦組合，即在整個培養盤中以5微升/孔添加抗體。密封該等培養盤且在4℃培育隔夜。在Perkin Elmer EnVision上使用hTRF雷射以665/615 nm讀取該等培養盤。接著將資料轉換成Il1β之每毫升之皮克數。化合物展現IL-1β產生之劑量相關性增加。

活體外人類TLR7及TLR8結合報導子分析將共表現TLR7或TLR8基因及NF-kB/AP1-誘導型SEAP (分泌性胚胎鹼性磷酸酶；Invivogen, San Diego, CA)報導基因之對數生長之人類HEK-Blue細胞添加至384孔培養盤之個別孔(15,000個細胞/20微升/孔)中，且在37℃、5% CO₂ 下維持24 h。次日，使用聲液體操作技術將測試化合物或DMSO分佈至獨立的孔(100奈升/孔)，且隨後在37℃、5% CO₂ 下將細胞培育18 h。在將新鮮製備之Quanti-Blue試劑(藉由以下製造商說明書製備；Invivogen, San Diego, CA)添加至HEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP細胞反應物中後三十分鐘，使用Envision盤讀取器來量測細胞SEAP產生。使用專屬資料分析軟體確定所有EC₅₀ 值(半最大有效濃度)。標準化EC₅₀ 值 = 藉由使用來自用50 μM參考標準物處理之細胞之參考標準物RLU (相對光單位)值設定100% Ymax而確定之絕對值。

表1包括使用上文程序中之一或多者分析之化合物的生物資料。活性範圍的關鍵：A = ≤1 μM；B = ＞1 μM，≤20 μM；C = ＞20□μM，≤100 μM；D = ＞100 μM。表1

已描述本發明之多個實施例。儘管如此，應理解可在不背離本發明的精神及範疇的情況下進行各種修改。因此，其他實施例係在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims

一種式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
獨立地選自：

； R¹ 在每次出現時獨立地為： (vi) H； (vii) 鹵基； (viii) X-R⁵ ，其中X為C_1-6 伸烷基，且R⁵ 為H、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 或-C(O)NR^b R^k ； (ix) 經1至6個F取代之C_1-6 烷基； (x) 經0至6個F取代之C_3-6 環烷基； (vi) (C_1-3 伸烷基)-芳基，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (vii) 包括5至6個環原子之(C_1-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^1a 獨立地為H、經0至6個F取代之C_1-6 烷基或經0至6個F取代之C_3-6 環烷基； R² 在每次出現時獨立地為： (i) H； (ii) -Y-R⁶ ； (iii) -C(O)-Y-R⁶ ；其中： Y獨立地為經0至4個R^e 取代之C_1-8 伸烷基；且 R⁶ 在每次出現時獨立地為：H、OH、CN、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO_1-2 R^h 、
或包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； (iv) -(Y¹ )_n -Y² -(Y³ )_p -R⁷ ，其中： n獨立地為0、1或2； p獨立地為0或1； Y¹ 及Y³ 各自獨立地為經0至2個R^e 取代之C_1-3 伸烷基； Y² 獨立地為經0至4個R^g 取代之C_3-6 伸環烷基或包括3至8個環原子之伸雜環烷基，其中1至2個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )及O，且其中伸雜環烷基經0至4個R^g 取代，且 R⁷ 為H、OH、-OR^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且其中雜芳基經0至4個R^g 取代；或 (v) -Z¹ -Z² -Z³ -R⁸ ，其中： Z¹ 為經0至6個F取代之C_1-3 伸烷基； Z² 為-N(R^f )-、-O-或-S-； Z³ 為經0至6個F取代之C_2-5 伸烷基；且 R⁸ 為OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a ；-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 或包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R³ 獨立地為鹵基或-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括1至4個環碳原子及1至4個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 獨立地選自：H、鹵基、氰基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OR^a 、-NR^j R^k 、-C(O)NR^j R^k 、-SO_1-2 R^h 以及經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至3個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) -(C_0-3 伸烷基)-C_3-6 環烷基，其中環烷基經0至4個R^g 取代； (iii) 包括3至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S(O)_0-2 ，其中雜環基經0至4個R^g 取代； (iv) -(C_0-3 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至5個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或R^a ； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)及包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至4個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 、-N(R^m )C(O)(C_1-4 烷基)、-N(R^m )C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 、-S(O)_1-2 NR^h R^j 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、氰基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)OR^a 、-OC(O)R^h 、-NR^b R^c 及-CONR^b R^k ； R^f 在每次出現時獨立地選自：H、OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、-C(O)(C_1-4 烷基)、-C(O)(C_1-4 鹵烷基)、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)_1-2 R^h 及-(C_0-3 伸烷基)-苯基； R^g 在每次出現時獨立地為側氧基或R^d ； R^h 在每次出現時獨立地選自經0至2個Rⁿ 取代之C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、及-(C_0-3 伸烷基)-R^p ； R^j 及R^m 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基及-(C_0-2 伸烷基)-苯基； Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-6 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷氧基、氰基、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-NR^j R^k 及-CONR^j R^k ；且 R^p 在每次出現時獨立地選自：經0至4個C_1-4 烷基取代之C_3-6 環烷基；包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜環基經0至4個獨立選擇之C_1-4 烷基取代；經0至3個Rⁿ 取代之苯基；及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、NH、N(C_1-4 烷基)、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代。
如請求項1之化合物，其中： R³ 獨立地為-(C_0-3 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子且1至3個環雜原子各自獨立地選自N、N(R^f )及S，且雜芳基經0至3個R^g 取代；且 R⁶ 在每次出現時獨立地選自：OH、OR^a 、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO₂ (C_1-4 烷基)及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)或式(IIi)：

。
如請求項1或2之化合物，其中： R¹ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R² 在每次出現時獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-Y-R⁶ 、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-(CH₂ )_0-2 -Y² -R⁷ 及
； Y獨立地為經0至3個R^e 取代之C_1-6 伸烷基； R³ 在每次出現時獨立地為-(C_0-2 伸烷基)-(5員雜芳基)，其中雜芳基包括2至4個環碳原子及1至3個環雜原子，其各自獨立地選自N、N(R^f )及S，其中雜芳基經0至2個R^g 取代；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 在每次出現時獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、CN、OR^a 、-C(O)R^a 、NR^b R^c 、-C(O)NR^b R^k 、-SO₂ (C_1-4 烷基)、
及包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、
； R^a 在每次出現時獨立地為： (i) 經0至3個R^e 取代之C_1-6 烷基； (ii) 經0至2個R^g 取代之C_3-6 環烷基； (iii) 包括4至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，其中雜環基經0至3個R^g 取代； (iv) -(C_0-2 伸烷基)-(C_6-10 芳基)，其中芳基經0至3個R^d 取代；或 (v) 包括5至10個環原子之-(C_0-2 伸烷基)-雜芳基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H或R^a ； R^c 在每次出現時獨立地選自：H、-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^j R^k 、-S(O)₂ R^h 、經0至2個R^e 取代之C_1-6 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至4個Rⁿ 取代之苯基)及包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代；或者，R^b 及R^c 與其各自所連接之氮原子一起形成包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子各自獨立地選自N(R^f )、O及S，且其中雜環基經0至3個R^g 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：OH、鹵基、CN、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-CONH₂ 、-CONH(C_1-4 烷基)、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、苯基、及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、CN、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-CONH₂ 及-CONH(C_1-4 烷基)； R^f 在每次出現時獨立地選自H、C_1-4 烷基、-C(O)C_1-4 烷基及-C(O)(C_1-4 鹵烷基)； R^g 在每次出現時獨立地為側氧基或R^d ； R^h 獨立地為經0至2個Rⁿ 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIa)：
其中： R¹ 獨立地選自H、F及C_1-4 烷基； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為5員雜芳基，其中雜芳基包括3至4個環碳原子及1至2個環雜原子，其各自獨立地選自N、NH及S；其限制條件為當R³ 為呋喃基時，R² 不為C_1-4 烷基； R⁴ 獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NR^b R^k 、-NHC(O)OR^a 、-NHC(O)NR^j R^k 、-NHS(O)₂ R^h 、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、
； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、
、苯基、苯甲基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及
；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H、C_1-4 烷基或經0至2個F取代之苯基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：鹵基、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：鹵基、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^h 獨立地為C_1-4 烷基或苯基； R^j 獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基；且 Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：鹵基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。
如請求項5之化合物，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-3 O(CH₂ )_2-3 OR^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地選自
； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、NR^b R^c 、-NR^b C(O)R^a 、-C(O)NR^b R^k 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)OPh、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)Ph、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、
； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、
、苯基、苯甲基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及
；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 在每次出現時獨立地為H、C_1-4 烷基或經0至2個F取代之苯基； R^c 獨立地為C_1-4 烷基、-(C_0-3 伸烷基)-(經0至3個Rⁿ 取代之苯基)或包括5至6個環原子之-(C_0-3 伸烷基)-雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至3個Rⁿ 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-C(O)O(C_1-4 烷基)、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)、-NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-S(O)₂ (C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S，其中雜芳基經0至2個Rⁿ 取代； R^e 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及C_1-4 鹵烷氧基； R^f 在每次出現時獨立地為H或C_1-4 烷基； R^k 獨立地選自H、C_1-4 烷基及苯基； Rⁿ 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。
如請求項5之化合物，其中： R¹ 為H； R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-3 -R⁶ 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 及-(CH₂ )_1-2 -Y² -R⁷ ； R³ 獨立地為
； R⁴ 獨立地為H、F或Cl； R⁶ 獨立地選自：OH、OR^a 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NH(C_1-4 烷基)、-NH(CH₂ )_1-2 (經0至1個R^d 取代之苯基)、-N(C_1-2 烷基)Bn、-NH(吡啶基)、-NR^b C(O)R^a 、-NHC(O)O(C_1-6 烷基)、-NHC(O)OPh、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-NHC(O)N(C_1-4 烷基)Ph、-C(O)NH₂ 、-C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-C(O)NH(C_3-6 環烷基)、-C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-SO₂ (C_1-4 烷基)、

以及選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基之雜芳基，其中雜芳基經0至2個R^d 取代； -Y² -R⁷ 獨立地選自：經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、
； R^a 在每次出現時獨立地選自：經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、
、苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、吡唑-1-基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基；其中各環部分經0至3個R^d 取代； R^b 獨立地為H或C_1-2 烷基； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、-CH₂ OH、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、-CONH₂ 、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-C(O)O(C_1-4 烷基)、苯甲醯氧基、苯基及吡啶基；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。
如請求項5之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIa-1)：
其中： R² 獨立地選自：H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ (C_1-4 烷氧基)、-(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-3 OR^a 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OCH₃ )CH₂ OH、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)CH₂ OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )Bn、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )C(O)Ph、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)OPh、-(CH₂ )₂ C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 SO₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CONH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CON(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 NH(CH₂ )_1-2 (經0至1個R^d 取代之苯基)、-(CH₂ )_2-3 NH(吡啶基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(吡啶基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NHSO₂ (C_1-4 烷基)、
、

及-(CH₂ )_1-3 -(雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R³ 獨立地為
； R^a 獨立地選自：C_3-6 環烷基、
、苯基、噁唑基、噻唑基、N-(C_1-4 烷基)-吡唑基、N-(C_1-4 烷基)-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及N-(C_1-4 烷基)-苯并咪唑基；其中各環部分經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、C_1-4 鹵烷氧基、NH₂ 、-C(O)O(C_1-4 烷基)、苯基及苯甲醯氧基；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。
如請求項5之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIa)：
其中： R² 獨立地為經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )₂ C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至1個F取代之苯基)、-(CH₂ )_1-3 (雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R^a 獨立地選自：噁唑基、異噁唑基、噻唑基、N-甲基-咪唑基、吡啶基及吡嗪基；其中各環部分經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及苯基。
如請求項9之化合物，其中： R^d 在每次出現時獨立地選自F、Cl、CH₃ 及OCH₃ 。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIb-1)：
其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )_1-3 OCF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-5 OH、-(CH₂ )_2-5 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-C(CH₃ )₂ (CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-4 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ O(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-2 烷基)(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 N(CH₃ )C(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、

、
、
、
、
、
、
、
、

及-(CH₂ )_1-3 -(包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子各自獨立地選自N、N(R^f )、O及S)，且該雜芳基經0至2個R^d 取代； R³ 獨立地為
； R⁴ 獨立地為H或F； R^a 獨立地為經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基、經0至2個R^d 取代之C_3-6 環烷基、
、苯基或選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基、NH₂ 、N(C_1-4 烷基)₂ 、-NHC(O)(C_1-4 烷基)及苯基； R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基；且 R^f 在每次出現時獨立地選自：H、C_1-4 烷基、-C(O)(C_1-4 烷基)及-C(O)(C_1-4 鹵烷基)。
如請求項11之化合物，其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ F、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 CH(OH)CH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCHF₂ 、-(CH₂ )_1-3 OCF₃ 、-(CH₂ )_1-2 OCH₂ CF₃ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-C(CH₃ )₂ (CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-4 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ O(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-2 烷基)(CH₂ )₂ O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)R^a 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、

、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及-(CH₂ )_1-2 (雜芳基)，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基及噠嗪基，且雜芳基經0至2個R^d 取代； R^a 獨立地為經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基、
、苯基或選自噁唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。
如請求項11之化合物，其中： R³ 獨立地為
。
如請求項11之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIb-2)：
其中： R² 獨立地選自H、經0至3個F取代之C_1-4 烷基、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-(CH₂ )_1-2 CH(CH₃ )OH、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)(C_1-4 烷基)、-CH(CH₃ )(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷基)(CH₂ )_1-2 OH、-CH₂ CH(C_1-2 烷氧基)(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(經0至2個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )S(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_3-6 環烷基)、
、
、
、
、

；且 R^e 獨立地選自F、OH及C_1-4 烷氧基。
如請求項14之化合物，其中： R² 獨立地選自H、-CH₂ CHF₂ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 CN、-CH₂ CH(CH₃ )OH、-CH₂ C(CH₃ )₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )(CH₂ )₂ OH、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ OH、-CH₂ CH(OCH₃ )CH₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OCH₃ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ NH₂ 、-(CH₂ )_1-3 C(O)NH₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₂ CONH₂ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₃ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ CH₃ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH(CH₃ )₂ )、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )(CH₂ )_0-1 C(O)NH(CH₃ )、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)NH(CH(CH₃ )₂ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )₂ 、-(CH₂ )_0-1 CH(CH₃ )C(O)N(CH₃ )₂ 、-CH₂ C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-CH(CH₃ )C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-C(CH₃ )₂ C(O)NH(CH₂ CHF₂ )、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ )₂ OH、-CH(CH₃ )C(O)NH(CH₂ )_2-3 OH、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(C(CH₃ )₂ CH₂ OH)、-(CH₂ )_1-2 C(O)NH(CH₂ )₂ OCH₃ 、-(CH₂ )_1-2 C(O)N(CH₃ )(CH₂ )₂ OCH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )NHC(O)(CH₃ )、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 S(O)₂ CH₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ CH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )NHS(O)₂ CH₃ 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (環丙基)、

。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIf)：
其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )₂ N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_2- -OR^a 、-(CH₂ )_2- -NHC(O)R^a 及
； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、
以及選自噻唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIg-1)：
其中： R¹ 獨立地為H、Cl或C_1-4 烷基； R^1a 獨立地為H或C_1-4 烷基； R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-4 -OH、-(CH₂ )_1-2 -OR^a 、-(CH₂ )_1-2 NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 NH(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2- -NHC(O)R^a 、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ (C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NHS(O)₂ Ph、

； R³ 獨立地為
； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、
以及選自噻唑基、噁唑基、N-C_1-4 烷基-咪唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代； R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、OH、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵烷基及-NHC(O)(C_1-4 烷基)；且 R^e 獨立地選自F、OH、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。
如請求項17之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIg)：
其中： R² 獨立地選自-(CH₂ )_1-2 NH₂ 、-(CH₂ )_1-2 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )_1-2 NH(經0至1個R^e 取代之C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_1-2- -NHC(O)R^a ； R^a 獨立地選自：經0至2個F取代之C_1-4 烷基、
以及選自噻唑基及吡啶基之雜芳基，其中該雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基；且 R^e 獨立地選自F、OH、OCH₃ 、CHF₂ 及CF₃ 。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIh)：
其中： R² 獨立地選自C_1-4 烷基、-(CH₂ )_1-2 CHF₂ 、-(CH₂ )_2-4 OH、-CH₂ CH(CH₃ )(CH₂ )_0-2 OH、-CH₂ CH(OH)CH₂ CH₃ 、-(CH₂ )_1-2 C(CH₃ )₂ OH、-(CH₂ )₂ O(CH₂ )_1-2 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-CH₂ CH(OH)(CH₂ )_1-2 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 NH(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 、-(CH₂ )₂ (吡啶基)、

、
、
、
、
及
；且 R³ 獨立地為
。
如請求項1或2之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIi)：
其中： R² 獨立地選自：-(CH₂ )_2-4 OH、-(CH₂ )_2-4 O(C_1-4 烷基)、-(CH₂ )_2-3 N(C_1-4 烷基)₂ 及-(CH₂ )_2-3 NHC(O)R^a ； R^a 獨立地為C_3-6 環烷基、
、苯基或選自噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基及吡嗪基之雜芳基，其中該苯基及雜芳基經0至2個R^d 取代；且 R^d 在每次出現時獨立地選自：F、Cl、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自實例1至624。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項22之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療癌症用之藥劑。
如請求項23之用途，其中該癌症係選自急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓增生性贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、膽管癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌(hypopharngeal cancer)、胰臟癌、腎癌、喉癌、慢性骨髓性白血病、唇與口腔癌、肺癌、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口腔癌、口部癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
如請求項23之用途，其中該癌症係選自乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
如請求項23之用途，其中該癌症係選自激素受體陽性乳癌、微小衛星體穩定性結腸或直腸癌、胰臟癌及前列腺癌。
如請求項23至26中任一項之用途，其中該化合物係與一或多種其他癌症療法組合投與。
如請求項27之用途，其中該一或多種其他癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、超低溫療法或基因療法或其組合。
如請求項27之用途，其中該其他癌症療法包含一或多種選自以下之藥劑：納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、PDR001、MEDI-0680、色米匹單抗(cemiplimab)、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、優瑞路單抗(urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里木單抗(varlilumab)、CP-870893、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗(lirilumab)、IPH2201、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、INCB024360、高倫替布(galunisertib)、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、BKT140、巴維昔單抗(Bavituximab)、CC-90002、貝伐單抗(bevacizumab)、MNRP1685A、伊匹單抗(ipilimumab)、MK-1308、AGEN-1884及曲美木單抗(tremelimumab)。
如請求項27之用途，其中該其他癌症療法包含一或多種選自以下之藥劑：納武單抗、伊匹單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗。