JP2021522249A - Ｎｌｒｐ３修飾因子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2021522249

(式中、全ての可変基は、本明細書において定義されている)の化合物を提供する。これらの化合物は、ＮＬＲＰ３の修飾因子であり、対象(例えば、ヒト)における癌などの増殖性障害の治療のための医薬として使用され得る。

Description

(技術分野)
本願は、例えば、ヒトなどの対象における、症状、疾患または障害(例えば、低いＴ細胞浸潤を示す癌)の病変および／または症候および／または進行および/または治療難治性症状に関与している症状、疾患または障害(ここで、ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路活性の増加により、自然免疫活性における不足が補足され得る)を治療するために有用な、ＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群、例えば、化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせを特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
背景技術
ヌクレオチド-結合オリゴマー化ドメイン様受容体(“ＮＬＲ”)は、病原体関連分子型(“ＰＡＭＰ”)および内因性分子を検出するイントラセルラー受容体ファミリーを包含する(例えば、Ting, J. P. Y. et al.,“The NLR gene family：a standard nomenclature,”Immunity, vol. 28, no. 3, pp. 285-287, 2008を参照されたい)。
ＮＬＲＰとは、ピリンドメインを包含しており、かつタンパク質群、例えばＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７およびＮＬＲＰ１２などにより構成されているＮＬＲのサブファミリーを示す。ＮＬＲＰは、インフラマソームと呼ばれる複数のタンパク質複合体の形成に関連すると考えられている(例えば、Chaput, C. et al.,“NOD-like receptors in lung diseases,” Frontiers in Immunology, 4：article 393, (2013)を参照されたい)。これらの複合体は、通常、１または２つのＮＬＲタンパク質、アダプター分子であるＣＡＲＤドメイン含有アポトーシス関連スペック様タンパク質(ＡＳＣ)およびプロカスパーゼ-１Ｆファミリーを包含する(例えば、Bauernfeind, F and Hornung, V.“Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome,”EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826,(2013)を参照されたい)。
ある１つの前記インフラマソームは、ＮＬＲＰ３スキャホルド、ＡＳＣアダプターおよびプロ−カスパーゼ−１により形成されており(例えば、Hirota, J. A., et al.,“The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammatory is activated by urban particulate matter,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 129, no. 4, pp. 1116.e6-1125.e6, 2012を参照されたい)、その発現は、骨髄性細胞およびヒト気管支上皮細胞(Ｉｄ.)において炎症性サイトカインおよびＴＬＲアゴニストにより誘導されると考えられている。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロ−ＩＬ−１βおよびプロ−ＩＬ−１８をＩＬ−１βおよびＩＬ−１８に変換するカスパーゼ−１依存性の変換を媒介すると考えられている。さらに、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、様々な癌種の治療において重要な役割を果たすことが示されている(例えば、Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) and Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)を参照されたい)。ＩＬ−１８は、大腸癌動物腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが判っている(Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. (2016)DOI：10.1158/1078-0432. CCR-15-1655を参照されたい)。
(発明の要旨)
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2021522249
 (式中、全ての可変基は、本明細書において下記に規定される)
の化合物に関する。
本発明に含まれる範囲のものは、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物である。
本発明は、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は、１以上の本発明の化合物を用いて癌を治療する方法に関する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体および溶媒和物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明の化合物は、治療に使用されてもよい。
本発明の化合物は、癌の治療のための医薬製造のために使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、または１以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
(本発明の化合物)
第一態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：
Figure 2021522249
 [式中、
Figure 2021522249
 は、
Figure 2021522249
から独立して選択され；

Ｒ１は、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである)；
(ｉｖ)１〜６個のＦで置換されたＣ１−６アルキル；
(ｖ)０〜６個のＦで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
(ｖｉ)(Ｃ１−３アルキレン)−アリール：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；または
(ｖｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；

Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、０〜６個のＦで置換されたＣ１−６アルキルであるか、または０〜６個のＦで置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；

Ｒ２は、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)−Ｙ−Ｒ６；
(ｉｉｉ)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６：
式中、
・Ｙは、独立して、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、各々独立して、下記の基：Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＳＯ１−２Ｒｈ、
Figure 2021522249
または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
(ｉｖ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ７：
式中、
・ｎは、独立して、０、１または２であり；
・ｐは、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、独立して、０〜４個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、ここで該１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、該ヘテロシクロアルキレンは、０〜４個のＲｇで置換されており；および
・Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜４個のＲｇで置換されており；
(ｖ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ８：
式中、
・Ｚ１は、０〜６個のＦで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または-Ｓ−であり；
・Ｚ３は、０〜６個のＦで置換されたＣ２−５アルキレンであり；および
・Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；

Ｒ３は、独立して、ハロまたは−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、１〜４個の環炭素原子ならびにＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから各々独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されているが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；

Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＳＯ１−２Ｒｈおよび０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；

Ｒａは、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
(ｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル：ここで該シクロアルキルは、０〜４個のＲｇで置換されている；
(ｉｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)０−２から選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されている；
(ｉｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜５個のＲｄで置換されている；または
(ｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；

Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＲａであり；

Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)および−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、

ＲｂおよびＲｃは、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されており；

Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲｈＲｊ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；

Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＮＲｂＲｃおよび−ＣＯＮＲｂＲｋから選択され；

Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニルから選択され；

Ｒｇは、各々独立して、オキソまたはＲｄであり；

Ｒｈは、各々独立して、０〜２個のＲｎで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；

ＲｊおよびＲｍは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；

Ｒｋは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(Ｃ０−２アルキレン)−フェニルから選択され；

Ｒｎは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋおよび−ＣＯＮＲｊＲｋから選択され；および

Ｒｐは、各々独立して、０〜４個のＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル；３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル(該１〜３個の環原子は、各々独立して、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている)；０〜３個のＲｎで置換されたフェニル；ならびに５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール(該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されている)から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
一実施態様において、Ｒ１ａは、独立して、０〜６個のＦで置換されたＣ１−６アルキルまたは０〜６個のＦで置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
一実施態様において、Ｒ３は、独立して、ハロまたは−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、１〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されている。
一実施態様において、Ｒ６は、独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されており、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。
一実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから独立して選択される。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、
Figure 2021522249
は、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；

Ｒ１は、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)ハロ；
(ｉｉｉ)Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは、非分枝鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである)；
(ｉｖ)(Ｃ１−３アルキレン)−アリール：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；または
(ｖ)(Ｃ１−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；

Ｒ２は、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)Ｈ；
(ｉｉ)−Ｙ−Ｒ６；
(ｉｉｉ)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６：
式中、
・Ｙは、独立して、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−８アルキレンであり；および
・Ｒ６は、各々独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
(ｉｖ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ７：
式中、
・ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３は、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
・Ｙ２は、独立して、０〜４個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキレンであるか、または３〜８個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで該１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、該ヘテロシクロアルキレンは、０〜４個のＲｇで置換されている；および
・Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜４個のＲｇで置換されている；または
(ｖ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ８：
式中、
・Ｚ１は、０〜６個のＦで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または-Ｓ−であり；
・Ｚ３は、０〜６個のＦで置換されたＣ２−５アルキレンであり；および
・Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；

Ｒ３は、独立して、ハロまたは−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、１〜４個の環炭素原子ならびにＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから各々独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されているが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；

Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＳＯ１−２Ｒｈおよび０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；

Ｒａは、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
(ｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル：ここで該シクロアルキルは、０〜４個のＲｇで置換されており；
(ｉｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されている；
(ｉｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜５個のＲｄで置換されているか；または
(ｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；

Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＲａであり；

Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、

ＲｂおよびＲｃは、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されており；

Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲｈＲｊ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；

Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＮＲｂＲｃおよび−ＣＯＮＲｂＲｋから選択され；

Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニルから選択され；

Ｒｇは、各々独立して、オキソまたはＲｄであり；

Ｒｈは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；

ＲｊおよびＲｍは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；

Ｒｋは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(Ｃ０−２アルキレン)−フェニルから選択され；

Ｒｎは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋおよび−ＣＯＮＲｊＲｋから選択され；および

Ｒｐは、各々独立して、０〜４個のＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル；３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル(該１〜３個の環原子は、各々独立して、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている)；０〜３個のＲｎで置換されたフェニル；ならびに５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール(該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されている)から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第二の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供するものであって、第一態様の範囲内において、
Ｒ３は、独立して、−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびにＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから各々独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されており；ならびに
Ｒ６は、各々独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供するものであって、第一態様の範囲内において、
Ｒ３は、独立して、−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびにＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから各々独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されており；および
Ｒ６は、各々独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。
第三態様において、本発明は、第一または第二態様の範囲内における式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、(ＩＩｅ)、(ＩＩｆ)、(ＩＩｇ)、(ＩＩｈ)または(ＩＩｉ)：
Figure 2021522249
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一または第二態様の範囲内における式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、(ＩＩｅ)、(ＩＩｆ)、(ＩＩｇ−１)または(ＩＩｈ)：
Figure 2021522249
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一または第二態様の範囲内における式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)または(ＩＩｅ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第四態様において、本発明は、第一、第二または第三態様の範囲内における式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、(ＩＩｅ)、(ＩＩｆ)、(ＩＩｇ)、(ＩＩｈ)または(ＩＩｉ)：式中、
Ｒ１は、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｙ−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−(ＣＨ２)０−２−Ｙ２−Ｒ７および
Figure 2021522249
 から選択され；
Ｙは、独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ３は、各々独立して、−(Ｃ０−２アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｇで置換されるが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、
−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
および５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 から独立して選択される；
Ｒａは、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
(ｉｉ)０〜２個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
(ｉｉｉ)−(Ｃ０−２アルキレン)−４〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されている；
(ｉｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄであるか；または
(ｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)および−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、
ＲｂおよびＲｃは、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、フェニルおよび５〜６個の環原子を含んでいるヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)から選択され；
Ｒｇは、各々独立して、オキソまたはＲｄであり；
Ｒｈは、独立して、０〜２個のＲｎで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
Ｒｎは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
一実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(Ｃ０−２アルキレン)−フェニルから独立して選択される。
一実施態様において、Ｒｅは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される。
一実施態様において、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルから独立して選択される。
一実施態様において、Ｒｇは、独立して、ＯＨまたはＣ１−４アルコキシである。
一実施態様において、Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。
別の態様において、本発明は、第一、第二または第三態様の範囲内における式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)または(ＩＩｅ)：
式中、
Ｒ１は、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から選択され；
Ｒ３は、独立して、−(Ｃ０−２アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｇで置換されている；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６は、各々独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含んでいるヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、下記の基であり：
(ｉ)０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
(ｉｉ)０〜２個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
(ｉｉｉ)−(Ｃ０−２アルキレン)−４〜１０個の環原子を含んでいるヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されている；
(ｉｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；または
(ｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(Ｃ０−２アルキレン)−フェニルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)および−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、
ＲｂおよびＲｃは、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されていてもよい；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
Ｒｎは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第五態様において、本発明は、第一から第四態様における式(ＩＩａ)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３は、独立して、５員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、３〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、ＮＨおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでいるが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；
Ｒ４は、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｈ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
(式中、各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている)から選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは０〜２個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ここで該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されている；
Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；および
Ｒｎは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、第一から第四態様において、本発明は、式(ＩＩａ)：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３は、独立して、５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、３〜４個の環炭素原子ならびにＮ、ＮＨおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでおり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｈ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
(式中、各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている)から選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含んでいるヘテロアリールから独立して選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
Ｒｎは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一から第四態様における式(ＩＩａ)：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３は、独立して、５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、３〜４個の環炭素原子ならびに各々独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含み；
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｈ、
Figure 2021522249
および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
 (式中、各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている)
から独立して選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；

Ｒｃは、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
Ｒｎは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第六態様において、本発明は、第一から第五態様における式(ＩＩａ)：
式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３は、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｐｈ、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７は、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
(式中、各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている)
から独立して選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは０〜２個のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ，−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；
Ｒｎは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一から第五態様のいずれかの範囲内において、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３が、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 −ＮＨ(ピリジル)および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
−Ｙ２−Ｒ７が、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａが、各々独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
から選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている；
Ｒｂが、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されていてもよい；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒｆが、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｋが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
Ｒｎが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
式(ＩＩａ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一から第五態様のいずれかの範囲内において、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３が、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
−Ｙ２−Ｒ７が、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａが、各々独立して、０〜１個のＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
Figure 2021522249
 (式中、各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている)から選択され；
Ｒｂが、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
Ｒｆが、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；および
Ｒｎが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
式(ＩＩａ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第七態様において、本発明は、第一から第六態様のいずれかの範囲内において、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨ(ＣＨ２)１−２(０〜１個のＲｄで置換されたフェニル)、−Ｎ(Ｃ１−２アルキル)Ｂｎ、−ＮＨ(ピリジル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 ならびにヘテロアリール(これは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
−Ｙ２−Ｒ７が、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａが、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されており；

Ｒｂが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよびピリジルから選択され；ならびに
Ｒｅが、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される、
式(ＩＩａ)の化合物または互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一から第六態様のいずれかの範囲内において、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキルまたは−(ＣＨ２)２−３−Ｒ６から独立して選択され；
Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｐｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＰｈ、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 、−ＮＨ(ピリジル)およびヘテロアリール(これは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択される)から選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルから選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されている；
Ｒｂが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ベンゾキシ、フェニルおよびピリジルから選択される、
式(ＩＩａ)の化合物または互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第一から第六態様のいずれかの範囲内において、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、−(ＣＨ２)２−３−Ｒ６であり；
Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 および０〜２個のＲｄで置換されたピラゾール−１−イルから独立して選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルおよびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルから選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されており；
Ｒｂが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ベンゾキシおよびピリジルから選択される、
式(ＩＩａ)の化合物または互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第八態様において、本発明は、式(ＩＩＩａ−１)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２(Ｃ１−４アルコキシ)、−(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−３ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｂｎ、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｐｈ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＯＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＯＮ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(ＣＨ２)１−２(０〜１個のＲｄで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
および−(ＣＨ２)１−３−(ヘテロアリール)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルから独立して選択され、各環基は、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニルおよびベンゾキシから選択され；および
Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される]
の化合物、あるいは互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩａ−１)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、
Figure 2021522249
 および−(ＣＨ２)１−３(ヘテロアリール)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されている；ならびに
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびフェニルから選択される]
の化合物あるいは互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩａ−１)：
Figure 2021522249
[式中：
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、
Figure 2021522249
 および−(ＣＨ２)１−３(ヘテロアリール)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されている；ならびに
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびフェニルから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩａ)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルから独立して選択され、各環基は０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第九態様において、本発明は、第八態様の範囲内において、
Ｒ２が、独立して、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)１−３(ヘテロアリール)であり、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルである、
式(ＩＩＩａ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、第八態様の範囲において、
Ｒ２が、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａであり；
Ｒａが、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されており；ならびに
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−４アルキルから選択される、
式(ＩＩＩａ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十態様において、本発明は、第九態様の範囲において、
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３から選択される、
式(ＩＩＩａ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３から選択される、式(ＩＩＩａ)あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十一態様において、本発明は、式(ＩＩＩｂ−１)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)１−３ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−５ＯＨ、−(ＣＨ２)２−５ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−４アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
Figure 2021522249
および−(ＣＨ２)１−３−(５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒ４は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒａは、独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)およびフェニルから選択され；
Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；および
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十二態様において、本発明は、第十一態様の範囲内において、
Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)１−３ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−４アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
Figure 2021522249
Figure 2021522249
および−(ＣＨ２)１−２(ヘテロアリール)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが、独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択された)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；ならびに
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される、
式(ＩＩＩｂ−１)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十三態様において、本発明は、第十一または十二態様の範囲内において、Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 である、式(ＩＩＩｂ−１)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十四態様において、本発明は、式(ＩＩＩｂ−２)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
Figure 2021522249
から独立して選択され；ならびに
Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十五態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(シクロプロピル)、
Figure 2021522249
 から独立して選択される、
式(ＩＩＩｂ−２)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩｂ)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
および−(ＣＨ２)１−３(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)から独立して選択され、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびフェニルから選択され；および
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)およびＣ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)から選択される]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、上記態様の範囲内において、本発明は、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；および
Ｒａが、独立して、Ｃ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であって、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている、
式(ＩＩＩｂ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、上記２つの態様のいずれかの範囲内において、Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 である、式(ＩＩＩｂ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十六態様において、本発明は、式(ＩＩＩｆ)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ２は、−(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２−−ＯＲａ、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 およびヘテロアリール(これは、チアゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十七態様において、本発明は、式(ＩＩＩｇ−１)：
Figure 2021522249
 [式中：
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−４−ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２−ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２Ｐｈ、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 であり；
Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 およびヘテロアリール(これは、チアゾリル、オキサゾリル、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−イミダゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
Ｒｅは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａが、Ｈであり；
Ｒ２が、−(ＣＨ２)１−４−ＯＨ、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；および
Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 である、
式(ＩＩＩｇ−１)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十八態様において、本発明は、式(ＩＩＩｇ)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａから独立して選択され；
Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 およびヘテロアリール(これは、チアゾリルおよびピリジルから選択される)であって、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；および
Ｒｅは、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、−(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２−−ＯＲａ、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび
Figure 2021522249
 から独立して選択され；
Ｒａが、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
Figure 2021522249
 およびヘテロアリール(これは、チアゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される、
式(ＩＩＩｇ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第十九態様において、本発明は、式(ＩＩＩｈ)：
Figure 2021522249
[式中、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２(ピリジル)、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；および
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨおよび−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)１−２ＯＨから独立して選択され；および
Ｒ３が、独立して、
Figure 2021522249
 である、
式(ＩＩＩｈ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩｈ)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２(ピリジル)、
Figure 2021522249
 から独立して選択され；および
Ｒ３は、独立して、
Figure 2021522249
 である]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
第二十態様において、本発明は、式(ＩＩＩｉ)：
Figure 2021522249
 [式中、
Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａから独立して選択され；
Ｒａは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、
Figure 2021522249
 、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される]
の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、独立して、−(ＣＨ２)２−４ＯＨまたは−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である、式(ＩＩＩｉ)の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、例示した実施例から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例１〜１５１から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例１〜２８５から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、実施例１〜６２４から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
 から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
 から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
 から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
Figure 2021522249
 から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、
Figure 2021522249
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内において、例示した実施例から選択される複数の化合物いずれかのサブセットリストから選択される化合物または１つの化合物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩａ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｂ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｃ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｄ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｅ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｆ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｇ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｇ−１)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｈ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式(ＩＩｉ)：
Figure 2021522249
 の化合物、あるいはその互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、Ｒ１は、ＨまたはＸ−Ｒ５であり、ここで、Ｘは、非分枝鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはハロである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＸ−Ｒ５であり、ここで、Ｘは、非分枝鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである。別の実施形態において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)−アリールであって、該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；または(Ｃ１−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)−アリールであり、該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、(Ｃ１−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＦまたはＣ１−４アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、−Ｙ−Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６であり；ここで、Ｙは、独立して、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−８アルキレンであり；およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｙ−Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｙ−Ｒ６である。別の実施形態において、Ｒ２は、−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ７であり；ここで、ｎおよびｐは、各々独立して０または１であり；Ｙ１およびＹ３は、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−３アルキレンであり；Ｙ２は、独立して、０〜４個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、該１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、該ヘテロシクロアルキレンは、０〜４個のＲｇで置換されており；およびＲ７は、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜４個のＲｇで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ８であり：ここで、Ｚ１は、０〜６個のＦで置換されたＣ１−３アルキレンであり；Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または-Ｓ−であり；Ｚ３は、０〜６個のＦで置換されたＣ２−５アルキレンであり；およびＲ８は、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａまたは−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７である。別の実施形態において、Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａまたは−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７である。別の実施形態において、Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−３−Ｒ６である。別の実施形態において、Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、
Figure 2021522249
である。別の実施形態において、Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａである。
ある実施態様において、Ｒ３は、−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であり、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３は、−(Ｃ０−２アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であり、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｇで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３は、５員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、３〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでいる。別の実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2021522249
 である。別の実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2021522249
 である。別の実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2021522249
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣ１−４アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｈ、
Figure 2021522249
 または５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
Figure 2021522249
 または５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであり、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)
Figure 2021522249
 およびピラゾール−１−イル(０〜２つのＲｄで置換された)から独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである。別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである。
当業者は、本明細書に記載されたいくつかの化学構造が、紙面上では、１つまたは複数の別の共鳴形態で表されている可能性があること、または反応速度的にそのような互変異性体がその化合物の試料のごく一部を表すに過ぎない場合であっても、１つまたは複数の別の互変異性体の形態で存在している可能性があることを認識するであろう。そのような共鳴形態または互変異性体は、本明細書において明記されていないが、かかる化合物は、本開示の範囲内であると明確に理解されるであろう。
(本発明の別の態様および実施態様)
一実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するため(アゴナイズすること、および部分的にアゴナイズするため)の方法は、本明細書に具体的に記載の化学物質群(例えば、本明細書に一般的または具体的に記述した化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらを含む組成物)とＮＬＲＰ３を接触させることを特徴とする。好ましい実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、アゴナイズすること、および部分的にアゴナイズすることである。特定の実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、アゴナイズすることである。特定の実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節するための方法は、部分的にアゴナイズすることである。方法には、インビトロ方法；例えば、ＮＬＲＰ３(例えば、ＴＨＰ−１細胞)を含む１以上の細胞を含めた試料を、化学物質群と接触させることが含まれる。方法は、インビボの方法；例えば、化学物質群を、疾患[この疾患は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加により、疾患(例えば、難治性癌などの癌)の病変および／または症候および／または進行に関与する自然免疫活性の不足が補足され得る]を有する対象(例えば、ヒト)に投与することも含み得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３活性の低下が(例えば、抑制性または障害性ＮＬＲＰ３シグナル伝達と関連のある症状、疾患または障害)、対象(例えば、ヒト)における症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症状および／または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用である。
癌は、癌治療に癌が反応しない(または耐性である)場合に難治性であり得ると言われる。難治性癌は、耐性癌として知られる。
別の態様において、癌を治療する方法は、本明細書に記載の有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩または化合物を含有する組成物)を、かかる処置が必要な対象に投与することを包含することを特徴とする。ある実施態様において、癌は難治性癌であり得る。
更なる局面において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加により、疾患の病変および／または症状および／または進行に関与する自然免疫活性の不足が補足され得る疾患の治療方法は、かかる治療が必要な対象に、本明細書中に記載された有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩または該化合物を含有する組成物)を投与することを包含することを特徴とする。
別の態様において、治療方法は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達経路の増加により、自然免疫活性の不足が補足され得る病変および／または症状および／または疾患の進行に関与する疾患を有する対象に、本明細書に記載した有効量の化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩、またはそれらを含む組成物)を投与することを包含することを特徴とする。
更なる局面において、本明細書に記載した化学物質(例えば、本明細書において一般的または具体的に記載された化合物またはその医薬的に許容される塩ならびにそれらを含有する組成物)を、対象に投与することを包含する治療方法を特徴とし、該化学物質は、ＮＬＲＰ３のシグナル伝達の増加が、病変および／または症状および／または疾患の進行に関与する疾患を治療するために有効な量で投与されることにより、該疾患を治療する。
実施態様は、１以上の以下の態様を包含し得る。
本明細書に記載の化学物質群は、１以上の別の癌の治療方法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法またはそれらの組み合わせ)；例えば、１以上(例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上)の追加の抗がん剤を投与することを含む癌の治療方法)と組み合わせて投与され得る。別の抗癌剤(化学療法剤)の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシン、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／またはＩＩ型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシド)；抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；血管新生抑制剤；サイトカイン；血栓剤；成長阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン(ＢＴＮＬ２を含む)、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)およびその他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される。
対象とは、癌を有する可能性がある；例えば、前記対象とは、１以上の癌の治療を、受けてきた、および／または受けているおよび／または受ける予定があるものである。
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
別の実施態様において、哺乳類は、癌または感染症に罹患していると同定される。代表的な前記感染症は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト−ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症(E.ewingii感染症)、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
本明細書に記載の化学物質群は、腫瘍内に投与され得る。
化学物質群は、全身(経口、皮下、筋肉内、静脈内)に投与され得る。
方法には、対象を同定することもさらに包含され得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および／または特許請求の範囲を包含する。
(定義)
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられている。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、本開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。
別段の記載が無ければ、単数形の表示は、複数形の表示も含んでいる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１または１以上を指し得る。
別段の記載が無ければ、結合価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると考えられる。
明確化の目的のために、かつ当技術分野において用いられる慣習に従って、記号：
Figure 2021522249
 は、構造中心/母核への基または置換基の結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式および表において用いられる。
更に、明確化の目的のために、置換基が、２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「−」を有する場合；これは、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＯＣＨ３は酸素原子を介して結合される。
本明細書において使用されるとおり、用語「ＮＬＲＰ３」は、後記に限定するものではないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログおよび／またはオルトログＮＬＲＰ３分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異株、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種およびそれらの活性なフラグメントを包含することを意味する。
ＮＬＲＰ３の「アゴニスト」とは、タンパク質レベルで、ＮＬＲＰ３の活性を増大するように、ＮＬＲＰ３に、直接結合するか、または調節する(例えば、活性化、安定化、分布変化など)化合物を包含する。
ＮＬＲＰ３の完全アゴニストよりも低い程度にＮＬＲＰ３をアゴナイズする本明細書に記載した特定の化合物は、アッセイにおいてアンタゴニストならびにアゴニストとして機能し得る。これらの化合物は、ＮＬＲＰ３完全アゴニストによりＮＬＲＰ３の活性化をアンタゴナイズする。この理由は、それらがＮＬＲＰ３相互作用の全ての効果を防止するためである。しかし、この化合物は、化合物自体で、ある程度ＮＬＲＰ３活性を活性化するが、通常、対応する量のＮＬＲＰ３完全アゴニストよりも低い。このような化合物は、「ＮＬＲＰ３の部分アゴニスト」と呼ばれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３のアゴニスト(例えば、完全アゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＮＬＲＰ３の部分アゴニストである。
一般的に、受容体は、活性型(Ｒａ)および不活性型(Ｒｉ)で存在する。
受容体に影響を与える特定の化合物は、ＲａとＲｉの比率(Ｒａ／Ｒｉ)を変えることができる。例えば、完全アゴニストは、Ｒａ／Ｒｉの比を増加させて、「最大」の飽和効果をもたらし得る。部分アゴニストは、その受容体に部分アゴニストが結合した場合に、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘起された応答よりも低い応答を提供する。従って、この部分アゴニストに対するＲａ／Ｒｉは、完全アゴニストの比率よりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストの効力よりも高くても、または低くてもよい。
本明細書において使用されるとおり、製剤、組成物または成分に関して、用語「許容され得る」とは、治療される対象の一般的な健康状態に対して持続的に有害な効果を示さないことを意味する。
「ＡＰＩ」は、医薬活性成分を示す。
本明細書において使用されるとおり、用語「有効量」または「治療上の有効量」とは、治療される疾患または症状の１以上の症候をある程度まで緩和する、投与される化学物質群(例えば、ミトコンドリア脱共役剤として活性を示す化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドなどの化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドアナログなどの化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶)の十分な量を指す。その結果として、疾患の症候、症状または病因の低下および／または緩和、あるいはその他の目的とする生化学システムの変化が挙げられる。例えば、治療用途のための「有効量」とは、疾患の兆候における臨床学的に有意な低下をもたらすために必要な本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。いずれの個々のケースにおいても、適切な「有効な」量は、任意の適切な技術、例えば用量漸増試験を用いて決定される。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容され得る賦形剤」は、医薬的に許容し得る物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル剤を意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題や合併症が無く、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比に見合うという意味において「医薬的に許容し得る」成分である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe et al., Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Excipients：(2009)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：(2007)；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, (2009)を参照されたい。
用語「医薬的に許容される塩」とは、それが投与される生物に対して、顕著な刺激をもたらさず、また生物学的活性および化合物の特性を損なわない化合物の製剤をいう。ある例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。幾つかの例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載した酸性基を有する化合物を、塩基と反応させて、塩(例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩)を形成させることによるか、または予め決定された他の方法により得ることができる。薬理学的に許容され得る塩は、医薬に使用され得る限り、特に限定されるものではない。本明細書に記載された化合物が塩基と共に形成する塩の例には、以下のものが挙げられる：無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムとのその塩；有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンとのその塩；塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびオルニチンとのその塩；およびアンモニウム塩。塩は、酸付加塩であってもよく、具体的には、以下の酸：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸：有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸；酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸との酸付加塩が例示される。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物とその他の化学成分(本明細書においては「賦形剤」と総称される)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または増粘剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物を生物への投与を容易にする。当分野において存在する化合物を投与する複数の技術は、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含むが、これらに限定されない。
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいうが、これらに限定するものではない。用語「対象」および「患者」は、本明細書において、例えば、哺乳類対象、例えばヒトと互換的に使用される。
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、疾患または障害を治療するという意味において、障害、疾患または症状、あるいは前記障害、疾患または症状に関連する１以上の症候；あるいは、疾患、障害または症状あるいはそれらの１以上の症候の進行、拡散または悪化を、緩和または消失させることを意味する。「癌の治療」とは、１以上の後記の効果をいう：(１)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(ｉ)増殖のスローダウンおよび(ｉｉ)増殖の完全な停止；(２)腫瘍細胞数の低減；(３)腫瘍サイズの維持；(４)腫瘍サイズの低下；(５)阻害、例えば末梢組織への腫瘍細胞浸潤の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(６)阻害、例えば転移の(ｉ)低下、(ｉｉ)スローダウンまたは(ｉｉｉ)完全な防止；(７)抗腫瘍免疫応答の増強、これにより(ｉ)腫瘍サイズの維持、(ｉｉ)腫瘍サイズの低下、(ｉｉｉ)腫瘍増殖の速度低下、(ｉｖ)浸潤の減少、速度低下または防止をもたらし得る、および／または(８)障害に関連がある１以上の兆候のある程度の重症度または数の緩和。
用語「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)をいう。
用語「アルキル」は、提示された炭素原子数を含有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−１０は、１〜１０個の(含み得る)炭素原子を鎖中に有し得ることを指す。非限定的な例には、メチル、エチル、イソ-プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
用語「アルキレン」は、分枝鎖または非分枝鎖の二価アルキル(例えば、-ＣＨ２-)を指す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル(ここで、１以上の水素原子は、独立して選択されるハロで置換されている)を指す。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基(例えば、−ＯＣＨ３)を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定された炭素原子数を有する上記に規定された−Ｏ−ハロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図する。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２-トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシを包含するが、これに限定するものではない。
用語「アルケニル」は、１以上の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルケニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６は、この基が、その基内で２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルキニル基部分は、炭素原子の提示された数を含有する。例えば、Ｃ２−６とは、この基が、その基内で２〜６個の(含み得る)炭素原子を有し得ることを示す。
用語「芳香族性」は、一般的に、共鳴安定性の４ｎ＋２ｐｉ電子(式中、ｎは１または２などの整数である)の環配置を包含する環である。芳香族基は、アリールおよびヘテロアリール基を包含する。用語「非芳香族基」は、「芳香族基」の定義内には入らないあらゆる基を表す。
用語「アリール」は、６個の炭素の単環式、１０個の炭素の二環式または１４個の炭素の三環式の芳香環系を指し、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、ある置換基により置換されていてもよく、ここで単環式基を含む前記環は芳香族であって、かつ二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族、例えばテトラヒドロナフチルである。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとおり、３〜１０個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を包含し、ここで前記シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含するが、これらに限定するものではない。本明細書に使用されるとおり、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルをいう。
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式、スピロまたは架橋系ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、あるいは三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族性の５〜８員単環式系、７〜１２員二環式系または架橋系、または１１〜１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳ(例えば、単環式、二環式または三環式の各々であれば、炭素原子および１〜３、１〜６または１〜９個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を有する)から選択され、ここで各環の０、１、２、３または４個の原子は、置換基により置換されていてもよく、単環式基を含む該環は芳香族であり、二環式または三環式基を含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族である(しかし、芳香族は、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えばテトラヒドロイソキノリニル)。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども包含する。
用語「ヘテロサイクリル」は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族性の５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系をいい、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され(例えば、炭素原子と、各々単環式、二環式または三環式である場合にはＮ、ＯまたはＳのなかで１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子を有する)、ここで各環の０、１、２または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基の例示には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロサイクリルをいう。
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、かかる原子の全ての同位体形態を包含することが意図される。本明細書において使用される同位体は、同一原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子を包含する。一般的な例として、また限定せずに、水素の同位体には、トリチウムおよびデュートリウムが挙げられ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
発明の１以上の実施態様の詳細は、添付の図面や以下の説明に示される。本発明の他の特徴および利点は、本明細書および請求の範囲から明らかであろう。
本願は、対象(例えば、ヒト)における、症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症候および／または進行に関与しているＮＬＲＰ３シグナル伝達経路活性の増加により、自然免疫活性の不足が補足され得る症状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答と関連がある症状、疾患または障害)を治療するために有用なＮＬＲＰ３を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群(例えば、前記化合物の医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶物および／または薬剤の組み合わせ)を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
医薬組成物および投与
いくつかの実施態様において、化学物質群(例えば、ＮＬＲＰ３を調節する、例えばアゴナイズまたは部分的にアゴナイズする化合物またはその医薬的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬剤組み合わせ)は、本明細書に記述するように、前記化学物質群および１以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により１以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある実施態様において、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施態様において、化学物質群は、１以上の従来の医薬用賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容され得る賦形剤は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(ＳＥＤＤＳ)(例えば、ｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート)、医薬投薬形態に使用される界面活性剤(例えば、ツイーン、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマー系送達マトリシス)、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂を包含するが、これらに限定するものではない。シクロデキストリン、例えば、α-、βおよびγ-シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体は、本明細書に記載した化合物の送達を増強するためにも使用することができる。非毒性賦形剤から構成されるバランスにて本明細書に記載した化学物質群を０.００５％〜１００％の範囲で含有する投薬形態または組成物が製造され得る。目的とする組成物は、本明細書において提供される化学物質群を０.００１％〜１００％、一実施態様においては０.１〜９５％、別の実施態様においては７５〜８５％、さらなる実施態様においては２０〜８０％を含有する。前記投薬形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
投与経路および組成物成分
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、許容されるあらゆる投与経路により、その必要のある対象に投与され得る。許容され得る投与経路は、舌下、皮膚、頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜間内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、これらに限定するものではない。特定の実施態様において、好ましい投与経路は全身投与である。
組成物は、非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射用に製剤され得る。通常、かかる組成物は、注射剤、液体溶液または懸濁液として製造され得る；注射する前に液体を加えて、溶液または懸濁液を調製するための用途に適切な固体形態も製剤され得る；また前記製剤は乳化されてもよい。前記製剤の製造は、本発明から当業者には理解される。
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または散剤；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを包含する製剤；ならびに滅菌注射用溶液または散剤の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下のもとで、安定であって、かつ微生物(例えば、バクテリアおよび真菌)の汚染混入から保護されるべきである。
担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油を含有する。適度な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用により、散剤の場合には所望の粒子サイズの保持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより提供され得る。
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入した後、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般的には、散剤は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビヒクル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合には、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、前記したその滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望成分を加えた粉末を得る。
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al.,“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Deliver Systems”Neoplasia. 10:788-795 (2006)において議論されている。
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤は、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(ＰＥＧ軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、パラベン／フェノキシエタノール、ナトリウムメチルｐ−オキシベンゾエート、ナトリウム プロピル ｐ−オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ−メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタビスルファイトカリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥおよび酢酸カリウムのいずれか１以上のものを包含するが、これに限定するものではない。
ある実施態様において、坐剤は、本明細書に記載した化学物質群を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性な化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体投薬形態)により、消化管またはＧＩ管に局所送達するために適切である。
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤を包含する。かかる固体投薬形態において、化学物質群は、１以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および／または：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセリン、ｄ)崩壊剤、例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ) 溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、投薬形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。
一実施態様において、組成物は、単位投薬形態、例えばピルまたは錠剤の形態をとり、そのため組成物は、本明細書において提供される化学物質群と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、ガムアカシア、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有してもよい。別の固体投薬形態において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。本明細書において提供される１以上の化学物質群または追加の活性剤が物理的に分離されている単位投薬形態には、例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)；２層錠剤；２区分ゲルカプセルなどが意図される。腸溶性または遅延性放出用の経口投薬形態もまた意図される。
他の生理学的に許容できる化合物は、微生物の成長または作用を阻止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤を包含する。様々な保存剤は、よく知られており、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。
ある実施態様において、賦形剤は、滅菌性であって、かつ一般的には、望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口投薬形態用賦形剤、例えば錠剤およびカプセルのためには、無菌性は求められない。ＵＳＰ/ＮＦ基準は、通常有効である。
特定の実施態様において、固体の経口投薬形態は、組成物を、胃または下部ＧＩ；例えば、上行性大腸および／または横行性大腸および／または遠位大腸および／または小腸への化学物質群の送達を、科学的および／または構造的に容易にする１以上の成分を更に包含し得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記述されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
例示として、上部ＧＩターゲティング技術、例えば、Accordion Pill (Intec Pharma)、フローティングカプセルおよび粘膜壁との結合可能な物質が挙げられる。
その他の例には、下部ＧＩ標的化技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、幾つかの腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、通常、特定のｐＨ範囲で溶解または崩壊する(erode)ように設計されたポリマーであり、目的とする薬物放出のＧＩ領域に拠り選択される。これらの物質は、酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が刺激性である場合には、上部ＧＩへの暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、コアテリック(Coateric)(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、オードラジット類(Eudragit)(メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体)およびMarcoat)。その他の技術は、消化管内の消化管内の局所フローラに反応する投薬形態、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapを包含する。
眼用組成物は、ビスコーゲン(viscogens)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、ベンザルコニウム塩化物、ＥＴＤＡ、Sofzia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体；Allergan, Inc.))のいずれか１以上のものを包含し得るが、これらに限定するものではない。
局所用組成物は、軟膏剤およびクリームを包含し得る。軟膏剤は半固体製剤であって、通常、ペトロラタムまたは他のペトロラタム誘導体を基にした半固体製剤である。選択された活性物質を含有するクリームは、通常、粘性液体または半固体エマルジョンであり、多くは油中水型または水中油型いずれかである。クリーム基剤は、通常、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は、「内部」相と呼ばれることもあるが、一般的には、鉱油および脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールを含んで成り；水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の容量を超えており、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載した医薬組成物は、１以上の以下のもの：脂質、内部二層型架橋性マルチラメラ液胞、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ-ラクト-コ-グリコール酸)[ＰＬＧＡ]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子およびナノ多孔質粒子支持型脂質二層を包含し得る。
投薬量
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日を通して、分割されても、少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約５００ｍｇ/Ｋｇ(例えば、約０.００１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ；約０.０１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約２００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１００ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１０ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約５ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約１ｍｇ/Ｋｇ；約０.１ｍｇ/Ｋｇ〜約０.５ｍｇ/Ｋｇ)の投薬量で投与される。
治療方法
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠るか(例えば、単回用量として、または２以上の分割用量として)、または一日あたりではない基準量(例えば、隔日、２日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に１回、月に１回)にて投与され得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。実施態様において、治療用化合物は、ある一定期間の後に、ある期間をおいて個人に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間、第一期間後の第二期間(投与が第二期間中に中止される)、その後の第三期間(治療化合物の投与が開始される)、その後の第三期間後の第四期間(投与が中止される)に対して投与される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。
治療方法
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症状および／または進行に関与しているＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加により自然免疫活性における不足が補正され得る症状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する症状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
適応症
本明細書に記述したいずれかの方法において、対象は癌を有する可能性がある。本明細書に記述したいずれかの方法の内のいくつかの例では、哺乳類は、癌に罹患していると同定されているか、または癌に罹患していると診断されている。
癌の非限定的な例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
特定の実施態様において、癌の非限定的な例には、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌が挙げられる。
対象が癌を有すると診断するための方法または哺乳類が癌を有すると同定するための方法は、当分野において良く知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタントまたは技術者)は、哺乳類における１以上の癌の症状を観察することにより、哺乳類における癌を診断し得る。癌の症状の非限定的な例には、疲労、皮膚下の肥厚したフェルト状の塊または領域、体重変化、黄疸、皮膚の黒ずみまたは発赤、治癒しないただれ、存在している黒子に対する変化、腸または膀胱の機能変化、持続性の咳または呼吸困難、嚥下障害、嗄声、持続性消化不良または食後不快感、持続性で原因不明の筋肉痛または関節痛、持続性で原因不明の熱または寝汗、原因不明の出血または痣が挙げられる。対象が癌を有すると診断する方法または対象が癌を有すると同定する方法は、１以上の診断試験を実施(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断試験の実施)することを更に包含し得る。
本明細書に記載したいずれかの方法の幾つかの例において、対象は、癌を有する対象、癌を有すると診断された対象、または癌の治療前歴に対して無反応であった癌を有すると同定された対象であってもよい。癌を有すると診断するための診断試験または哺乳類が癌を有すると同定するための診断試験は、当業者には既知である。
ある実施態様において、症状、疾患または障害(例えば、癌)の病変および／または症状および／または進行に関与するＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、自然免疫活性における不足を補正し得る(例えば、不十分な免疫応答と関連のある症状、疾患または障害)症状、疾患または障害を有する対象を治療する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、癌を治療する方法を提供するものであり、前記癌は、最適な自然免疫系の応答を誘起しないあらゆる癌であり得る。
自然免疫系は、抗原非特異的方法において、感染または癌のような生物に対する脅威に反応し、かつ後天性の抗原特異的免疫システムを刺激する細胞から構成する免疫システムの一部をいう。一般的に、脅威の完全な排除および持続的保護(＝免疫性)が、自然免疫系による刺激に依存する後天性の抗原-特異的免疫システムの活性を必要とする。
ある実施態様において、本発明は癌を治療する方法を提供するものであり、前記癌は、Ｔ細胞チェックポイント阻害に対する耐性に基づいて選択されるか、癌種とは独立して、以前のＴ細胞チェックポイント阻害剤治療への応答不全に基づいて選択されるか、またはＴ細胞チェックポイント阻害剤治療に一般的に耐性である癌種(例えば、ホルモン受容体陽性乳房癌、マイクロサテライト安定性の大腸癌または直腸癌、膵臓癌および前立腺癌)に基づいて選択される。
特定の他の実施態様において、本発明は、低いＣＤ８＋Ｔ−細胞浸潤を伴う非炎症性腫瘍を治療し、腫瘍免疫原性を増強し、炎症応答を促進するために、本発明のＮＬＰＲ３アゴニストを含む癌を治療する方法を提供する。例えば、この組合せを、低いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤またはＣＤ８＋Ｔ−細胞により産生された低い遺伝子発現を示した生検の結果に基づいて固形腫瘍を治療するために用いてもよい。
Ｔ細胞チェックポイント阻害に対する耐性とは、個々の癌に対する応答基準(例えば、殆どの固形腫瘍に対してはＲＥＣＩＳＴ１.１)に従って、治療６か月以内の、治療時の癌の進行または応答不全をいう。
Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検試験片の免疫組織化学による全有核細胞のうちのＴ−細胞の割合をいう。
ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検試験片の免疫組織化学による全有核細胞のうちのＣＤ８＋細胞の割合をいう。
生検試験片内のＣＤ８＋Ｔ−細胞を定量するための免疫組織化学に加えて、ＣＤ８＋Ｔ細胞により産生されたインターフェロン−γ様の遺伝子発現は、例えば次世代遺伝子決定法を用いるｍＲＮＡを定量することにより実測され、またＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤についての情報を与える。ｍＲＮＡの定量技術である免疫組織化学による低いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤および高いＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤についての閾値は、様々なグループにより開発されており、癌および特定癌に対するＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤の範囲が考慮されている。
本明細書に記載した方法のいずれかにおいて、対象は感染症を有し得る。本明細書に記載した方法のいずれかの幾つかの例において、対象は、感染症を有するものとして同定されるか、または感染症を有するとして診断されている。例えば、感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウムを原因とし得る。
本明細書に記載したいずれかの方法において、対象は感染症を有し得る。本明細書に記述された全ての方法の幾つかの例において、対象は、感染症を有すると同定されているか、または感染症を有すると診断されている。例えば、感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウム属により引き起こされ得る。
感染症の非限定的な例は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛感染症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス菌、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂窩織炎、シャーガス病、軟性下疳症、水痘、チクングニア熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクローシスによる食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒト−ボカウイルス感染、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、糸状虫症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器合抱体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、手掌黒色癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ症、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス熱、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱病および接合菌症を包含するが、これらに限定するものではない。
感染症を有する対象を診断する方法または感染症を有する対象を同定する方法は、当分野ではよく知られている。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタントまたは技術者)は、対象における１以上の感染症の症状を観察することにより、対象における感染症を診断できる。感染症の症状の非限定的な例には、熱、下痢、疲労および筋肉痛が挙げられる。感染症を有している哺乳類の診断方法または感染症を有する対象の同定方法は、１以上の診断試験を実施すること(例えば、生検または血液試料に対する１以上の診断試験を実施すること)を更に包含し得る。感染症を有する対象を診断するための診断試験または感染症を有する対象を同定するための診断試験は、当分野では既知である。
併用療法
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の治療剤(例えば、１以上の追加の治療剤および／または１以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、１以上の別の癌の治療剤を投与することを更に包含し得る。
１以上の別の癌の治療法は、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、癌用ワクチン[例えば、ＨＰＶワクチン、肝炎Ｂワクチン、オンコファージ(Oncophage)、プロベンジ(Provenge)]および遺伝子治療、ならびにその組み合わせを包含し得るが、これらに限定するものではない。免疫療法とは、養子細胞治療、肝細胞および／または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄および／またはその他の処置、例えば腫瘍凍結を包含するが、これらに限定するものではない。
いくつかの実施態様において、１以上の別の癌の治療法は、化学療法であり、これは１以上の別の化学療法剤を投与することを包含し得る。
ある実施態様において、別の癌療法には、(化学療法剤)免疫修飾因子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含む。これらの実施態様のある態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞イムノグロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスＩＩ−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン、例えば、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、フォスファチジルセリン、ＴＩＭ３、フォスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５；例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)ならびにその他の免疫修飾剤、例えばインターロイキン−２−(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３、アデノシン-ＣＤ９３-ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えば、Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1を参照されたい。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、下記から選択される：ニボルマブ(「ＯＰＤＩＶＯ」としても知られており；正式には５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と指定されている)、ペムブロリズマブ(「ＫＥＹＴＲＵＤＡ」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られている。WO2008/156712を参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；WO2015/112900を参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；AMP-514；WO 2012/145493を参照)、セミプリマブ(ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ)(ＲＥＧＮ−２８１０)(Regeneron；WO2015/112800を参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene;WO2015/35606およびUS2015/0079109を参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(SHR-1210;Jiangsu Hengrui Medicine；WO2015/085847を参照；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１；Tesaro Biopharmaceutical；WO2014/179664を参照)、ＧＬＳ−０１０(ＷＢＰ３０５５；Wuxi/Harbin Gloria pharmaceuticals；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい)、ＡＭ−０００１(Ａｒｍｏ)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；WO 2014/194302を参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；WO 2017/040790を参照されたい)、ＭＧＤ０１３(Macrogenics)；ＩＢＩ３０８(Innovent；WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540を参照)；ＢＭＳ−９３６５５９(正式には、１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５；例えば、米国特許第7,943,743号およびWO 2013/173223を参照されたい)、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６、アテゾリズマブおよびＴＥＣＥＮＴＲＩＱとしても知られている；US 8,217,149；Herbst et al. (2013)J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照されたい)、デュルバルマブ(ＩＭＦＩＮＺＩ；ＭＥＤＩ−４７３６；AstraZeneca；WO 2011/066389を参照されたい)、アベルマブ(Pfizer；ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ；WO 2013/079174を参照されたい)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；WO2013/181634を参照されたい)、ＣＸ−０７２(Cytomx；WO2016/149201を参照されたい)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照されたい、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；参照、例えばWO 2017/034916)、ＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照されたい)；ウレルマブ、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、イピリムマブ(YERVOY；米国特許第6,984,720号)、ＭＫ−１３０８(Ｍｅｒｃｋ)、ＡＧＥＮ−１８８４(Agenus Inc.；WO2016/196237)およびトレメリムマブ(正式には、チシリムマブ、ＣＰ−６７５,２０６；AstraZeneca；例えばWO 2000/037504およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3)：133-39 (2007)を参照されたい)。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＪＳ００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＧＬＳ−０１０、ＳＴＩ−１１１０、ＭＧＤ０１３、ＩＢＩ３０８、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ−１０１４、ＣＸ−０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＣＫ−３０１、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＢＭＳ-９８６０１６、イピリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４およびトレメリムマブから選択される。
これらの実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ(Urelumab)、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ(Varlilumab)、ＣＰ-８７０８９３、ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ＰＤ１)、ニボルマブ(Nivolumab)(ＰＤ１)、アテゾリズマブ(Atezolizumab)(正式には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ)(ＰＤＬ１)、ＭＥＤＩ４７３６(ＰＤ-Ｌ１)、アベルマブ(Avelumab)(ＰＤ-Ｌ１)、ＰＤＲ００１(ＰＤ１)、ＢＭＳ-９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ７(Lirilumab)、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ(Emactuzumab)、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ(Ulocuplumab)、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ(Bavituximab)、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブおよびＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブおよびイピリムマブから選択される。
特定の実施態様において、追加の抗癌剤(化学療法剤)は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびｃＧＡＭＰならびに１以上の以下の修飾形態(２'−Ｏ／３'−Ｏ結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび／またはグアニンアナログ、２'-ＯＨ修飾(例えば、-ＯＣＨ３または置換、例えば、−ＦまたはＮ３)を含む改変された環状ジヌクレオチドを包含し得る。例えば、ＷＯ２０１４/１８９８０５を参照されたい。
ある実施態様において、別の化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞(癌細胞を包含するが、これに限定しない)内に存在する条件下において、多くの求核官能基をアルキル化するその能力から、そのように呼ばれている。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリルおよびリン酸基との共有結合を形成することで細胞を機能不全とすることにより機能し得るか、またはそれらは細胞ＤＮＡを改変することにより機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成、半合成または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンとして見せかけて、一般的に、これらの物質を「Ｓ」期(細胞サイクルの)中にＤＮＡに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、ＲＮＡ合成にも影響し得る。実施態様において、代謝拮抗剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドである。これらのアルカロイド類は、植物由来のものであり、細胞分裂を妨害し、一般的には、微小管の機能を阻止する。実施態様において、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンである。ビンカアルカロイド類は、一般的には、チューブリン上の特異的な部位に結合して、細胞サイクルのＭ期中にチューブリンの微小管へのアセンブリを阻害する。実施態様において、ビンカアルカロイドは、マダガスカル・ペリウィンクル(Madagascar periwinkle)、カタランタス・ローザ(Catharanthus roseus)(以前は、ビンカ・ローザ(Vinca rosea)として知られていた)から得られる。実施態様において、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンを包含するが、これに限定するものではない。実施態様において、タキサンには、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルが包含されるが、これに限定されるものではない。さらなる実施態様において、植物アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドを包含するが、これに限定されるものではない。実施態様において、タキサンは、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルであるが、これに限定するものではない。実施態様において、癌の治療剤は、トポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジーを維持する重要な酵素である。Ｉ型またはＩＩ型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なＤＮＡスーパーコイル形成を乱してＤＮＡの転写および複製の双方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤またはＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤であるが、これに限定するものではない。実施態様において、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、カンプトテシンは、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７(ＡＲ６７)および／またはＳＴ１４８１であるが、これに限定するものではない。実施態様において、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および／またはテニポシドであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出される物を包含する、例えばアメリカハッカクレン(American Mayapple)(ポドフィルム・ペトラタム：Podophyllum peltatum)の根を起源とする天然物質であるエピポドフィロトキシンを包含する。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、レスベラトロール、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α−ビニフェリン、アンペロシンＡ、アンペロシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、ε-ビニフェリン、フレクスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレイアノールＤ、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンＢ、アストリンジン、ピセイドおよびジプトインドネシンＡを包含するが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、抗腫瘍性抗生物質である。実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２-デオキシグルコースおよび／またはクロファジミンであるが、これに限定するものではない。実施態様において、アクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンＥ)および／またはポリミキシンＢであるが、これに限定するものではない。別の実施態様において、アントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンであるが、これに限定するものではない。さらなる実施態様において、抗腫瘍性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンギオレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン誘導性の抗血管形成因子(ツムスタチン、カンスタチンまたはアレスタチン)、抗血管形成抗トロンビンＩＩＩ、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(ＣＤＩ)、ＣＤ５９補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、グロβ、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(ｈＣＧ)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(ＩＰ-１０)、インターロイキン-１２、クリングル５(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(ＴＩＭＰ)、２-メトキシエストラジオール、胎児性リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板因子-４(ＰＦ４)、プロラクチン１６ｋＤフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(ＰＲＰ)、様々なレチノイド類、テトラヒドロコルチゾール-Ｓ、トロンボスポンジン-１(ＴＳＰ-１)、トランスフォーミング増殖因子-β(ＴＧＦ-β)、バスキュロスタチン(vasculostatin)、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、ヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-４-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ,Ｎ−ジメチル-Ｌ-バリル-Ｌ-バリル-Ｎ-メチル-Ｌ-バリル-Ｌ-プロリル-１-Ｌプロリン-ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３',４'-ジデヒドロ-４'-デオキシ-８'-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、５-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシウレアタキサン、イホスファミド、リアロゾル、ロニダミン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニマスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩およびビンフルニンから選択される。
ある実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、５-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール-ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。追加の薬剤は、ｍＴＯＲの阻害剤(ラパマイシンの哺乳類標的物)、例えばデホロリムスを包含するが、これに限定するものではない。
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許第７,９２７,６１３号に詳述されたものから選択され得る。
また別の実施形態において、この方法には、さらに、(ｉ)１以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸およびペルーバルサムからなる群から選択される)ならびに(ｉｉ)１以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ペニシリンＧ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、カルブラネート、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリムおよびテイクソバクチン)の一方または両方を投与することを含み得る。
ある実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を、接触させる前または投与する前に(例えば、約１時間前または約６時間前または約１２時間前または約２４時間前または約４８時間前または約１週間前または約１ヶ月前)、対象に投与される。
他の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触させる時または投与する時とほぼ同時に対象に投与される。例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、同一投薬形態で同時に対象に提供される。別の例として、第二の治療剤または治療法および化学物質群は、対象に、別々の投薬形態で同時に提供される。
さらに別の実施態様において、第二の治療剤または治療法は、化学物質群を接触させた後または投与した後に(例えば、約１時間後または約６時間後、あるいは約１２時間後または約２４時間後、あるいは約４８時間後または約１週間後または約１ヶ月後)、対象に投与される。
患者の選択
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３タンパク質は、特定の癌種のためのバイオマーカーとして機能し得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化学物質群、方法および組成物は、ある治療耐性患者の集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性がある患者)に投与され得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、治療に使用され得る。特定の実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々に、または連続的に使用するために、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の治療薬(複数も含む)の組み合わせ製剤を提供する。
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらを含む医薬組成物を、医薬として使用され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌治療のための医薬品製造のために使用される。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３活性を調節するための医薬製造のために使用され得る。ある実施形態において、この調節には、ＮＬＲＰ３をアゴナイズすることが含まれる。
製造方法
当業者には理解される通り、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には明らかであろう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、１以上の本明細書に記載した方法を用いて、および／または例えば、ＵＳ２０１５/００５６２２４に記述された方法を用いて合成され得る：この文献にある各々の内容は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な合成化学的変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989)；T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものが挙げられる。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認められる代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロウンデカ-７-エン、２,６-ジ-ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、１Ｈ ＮＭＲ、異核ＮＭＲ、質量スペクトル分析法、液体クロマトグラフィーおよび赤外分光法を認識している。前記方法は、当業者が利用できる特性分析方法の一部であり、限定することを意図しない。
以下の略語は、示された意味を表す：
Figure 2021522249
Figure 2021522249
本発明の化合物は、有機合成の技術に熟練した者によく知られた多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の技術分野で知られている合成方法、または当業者に理解されているようなそのバリエーションと一緒に、以下に記載されている方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、本セクションに記述された反応および技術を用いて製造され得る(例えば、スキーム１〜１１)。
化合物１０は、スキーム１に概説された合成手順により製造され得る。インドール１(Ｈａｌ基が、ブロミドなどのハライドである場合)は、試薬(例えば、エチル ２−クロロ−２−オキソアセテート)を用いて中間体２に変換され得る。中間体２を、酸(例えば、酢酸)の存在下において、適切に官能化されたヒドラジン(ＮＨ２−ＮＨ−ＰＧ１)による処理により、中間体３を得た後、塩素化試薬(例えば、ＰＯＣｌ３)を用いて中間体４に変換する。中間体４にアンモニアまたは適切に官能化されたアミン(ＮＨ２−ＰＧ２)を加えて、中間体５を得た。中間体５の脱保護は、当業者には既知の幾つかの方法で達成され得る。例えば、ＰＧ１＝ＰＧ２＝ＰＭＢである場合、中間体ｄ５を、ＴＦＡなどの試薬で処理して、中間体６を得ることができる。適切な触媒反応により、中間体６およびカップリング試薬７をカップリングすることにより、中間体８を得ることができる。例えば、この工程は、触媒(例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２)の存在下において、中間体６を、適切な臭素化エステル、例えば３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールを用いて処理することにより、中間体８を得ることができる。別法として、この工程は、中間体６を、銅触媒(例えば、ヨウ化銅(Ｉ))およびリガンド(例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エチレンジアミン)の存在下において、適切なヘテロシクロ、例えばピラゾールで処理することにより達成され、中間体８を得ることができる。スキーム１の最終工程において、化合物１０を、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下において、中間体８を、適切に官能化されたアルキル化試薬(Ｒ２−Ｘ)(式中、Ｘが、ハライドなどの脱離基である)で処理することにより製造できる。適切には、Ｒ３が保護基を含んでいるならば、適切な条件下において、この段階で除去され得る。例えば、Ｒ３−Ｍが、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールである場合、テトラヒドロピラン基は、試薬(例えば、ＴＦＡ)を用いる処理により除去され得る。
Figure 2021522249
 別法として、中間体６を、アルキル化試薬(Ｒ２−Ｘ)で最初に官能化して、化合物１０ａを得て、その後、スキーム２に示された通り触媒の作用下において、適切なカップリングパートナー：Ｒ３−Ｍを用いて、化合物１０に変換し得る。
Figure 2021522249
 中間体８の別の合成は、スキーム３に示した２工程の手順により達成され得る。最初の工程において、中間体５(スキーム１の通りに製造した)を、適切な触媒の作用により、適切なカップリング試薬(Ｒ３−Ｍ)とカップリングさせて、中間体１１を得て、その後ＴＦＡなどの酸を用いて脱保護して、中間体８を得ることができる。
Figure 2021522249
 アナログ、例えば、化合物１３ａおよび１３ｂを、スキーム４に図示された合成経路に従って製造され得る。適切な条件を用いて、１２(スキーム１または２の通りに製造した)から保護基を除去して、化合物１３ａを提供できる。例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、試薬(例えば、ＴＦＡ)で処理することにより達成され得る。Ｒ３が保護基を含有している場合、保護基をこの工程で除去してもよい。例えば、Ｒ３がテトラヒドロピランで保護されたピラゾール含んでいる場合、ＴＦＡなどの試薬を用いる処理により、保護基が除去され得る。その後、化合物１３ａは、適切な試薬を用いる処理により目的の最終生成物に変換され得る。例えば、１３ａは、適切なカップリング試薬(例えば、ＨＡＴＵ)および塩基(例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下において、適切に置換されたカルボン酸で処理することで、アミドに変換され得る。別法として、化合物１３ａを、塩基(例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下において、メチル ２−(ブロモメチル)ベンゾエートなどの試薬または適切に置換されたそのアナログで処理することにより、イソインドリノンに変換できる。別法として、化合物１３ａを、適切な還元剤(例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下において、適切に置換されたアルデヒドまたはケトンを用いる処理によりアルキル化してもよい。別法として、化合物１３ａを、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下において、適切に置換された塩化スルホニルを用いる処理により、スルホンアミドに変換できる。別法として、化合物１３ａを、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下において、適切に置換されたイソシアネートまたは塩化カルバモイルを用いる処理によりウレアに変換できる。別法として、化合物１３ａを、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下において、適切に置換されたクロロホルメートを用いて処理することにより、カルバメートに変換できる。
Figure 2021522249
 化合物１５ａおよび１５ｂなどのアナログを、スキーム５に図示した合成経路に従って製造できる。適切な条件を用いて、中間体１４(スキーム１または２の通りに製造される)から保護基が除去されて、化合物１５ａを得ることができる。例えば、ＰＧ＝ＴＢＳである場合、これをＴＢＡＦなどの試薬で処理することにより達成され得る。次いで、適切な試薬を用いる処理により、化合物１５ａを化合物１５ｂに変換できる。例えば、化合物１５ａを、適切な試薬、例えばＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下において、適切に置換されたフェノールを用いる処理によりアリールまたはヘテロアリールエーテルに変換できる。最終工程において、Ｒ３が保護基を含んでいるならば、適切な条件を用いて除去され得る。例えば、Ｒ３がテトラヒドロピランで保護されたピラゾールを含んでいるならば、ＴＦＡなどの試薬を用いる処理により、この基を除去することができる。
Figure 2021522249
 化合物２２は、スキーム６に概説した合成手順により製造され得る。中間体１７は、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下において、適切なハロゲン化試薬(例えば、ヨウ素)でキノリン１６を処理することにより製造され得る。次いで、適切なＰｄ(Ｐｈ３)４などの触媒の作用下のもとで、中間体１７を、適切に置換されたアルキン１８とカップリングさせて、環化生成物１９を得ることができる。更に、化合物２１は、先ず中間体１９を適切な酸化剤(例えば、ｍ−ＣＰＢＡ)で処理してオキシド２０を得て、この２０を、試薬(例えば、塩化トシルなど)およびアミン(例えば、アンモニアなど)を用いて化合物２１に変換することよる２工程の手順にて達成され得る。その後、触媒作用による化合物２１と適切なカップリングパートナーとのクロスカップリング反応により、次いで化合物２２を得ることができる。
Figure 2021522249
化合物２９などのアナログを、スキーム７に図示した合成経路に従って製造できる。スキーム７において、適切なカップリング試薬(例えば、ＨＡＴＵの)存在下において、中間体２３と酸２４とのアミド結合の形成により、中間体２５を得ることができる。中間体２５を、適切な試薬、例えばＣ２Ｃｌ６およびＰＰｈ３の存在下において、環化反応に付して、中間体２６を得ることができる。更に、中間体２６を適切な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡで処理することにより、オキシド２７を得て、このオキシド２７を、試薬(例えば、塩化トシル)およびアミン(例えば、アンモニア)を用いて化合物２８に変換することによる２工程の手順により化合物２８を得ることができる。化合物２８と適切なカップリングパートナーとの触媒作用によるクロスカップリング反応後に、化合物２９を得ることができる。
Figure 2021522249
 化合物３３などのアナログを、スキーム８に図示した合成経路に従って製造できる。スキーム８において、塩基(例えば、ピリジン)の存在下において、ローソン試薬などの適切な試薬を用いて、中間体２５(スキーム７に示される通りに製造した)を中間体３０に変換できる。更に、化合物３０を適切な酸化剤、例えば、ｍ−ＣＰＢＡで先ず処理することによりオキシド３１を得て、これを試薬(例えば、塩化トシル)およびアミン(例えば、アンモニア)を用いてオキシド３１を化合物３２へと変換し得ることによる２工程の手順により、化合物３３を得ることができる。化合物３２と適切なカップリングパートナーとの触媒作用によるクロスカップリング反応後に、化合物３３を得ることができる。
Figure 2021522249
 化合物４０などのアナログを、スキーム９に図示した合成経路に従って製造できる。スキーム９において、化合物３４(ＷＯ２０１３／０４５４００に従って製造した)を、適切な保護基(例えば、ＰＭＢ)で保護して、中間体３５を得ることができる。次いで、中間体３５を、塩素化試薬(例えば、ＰＯＣｌ３)を用いて中間体３６に変換した。アンモニアまたは適切に官能化されたアミン(ＮＨ２−ＰＧ２)を中間体３６に加えて、中間体３７を得る。中間体３７の脱保護は、当業者には既知のいくつかの方法で達成され得る。例えば、ＰＧ１＝ＰＧ２＝ＰＭＢである場合、化合物５を、ＴＦＡなどの試薬で処理して、中間体３８を得ることができる。塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下において、中間体３８を適切に官能化されたアルキル化試薬(Ｒ２−Ｘ)(式中、Ｘは、ハライドなどの脱離基である)を用いて処理することにより、化合物３９を製造できる。化合物３９とカップリング試薬との適切な触媒作用によるカップリングにより、化合物４０を得る。所望により、Ｒ３が保護基を含んでいる場合、この段階で適切な条件を用いて除去されてもよい。例えば、Ｒ３−Ｍが１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールであるならば、テトラヒドロピラン基は、ＴＦＡなどの試薬を用いる処理により除去され得る。
Figure 2021522249
Figure 2021522249
化合物５２を、スキーム１０に概説した合成手順により製造できる。スキーム１０において、キノリン４１(式中、Ｈａｌ１基は、ブロミドなどのハライドである)を、置換されたアミン４２(式中、Ｒ１ｂはＨである)、保護基(例えば、ＰＭＢまたはＲ１ａ)で処理することにより、化合物４３を得る。化合物４３をヨウ化試薬(例えば、ＮＩＳ)で処理することにより、化合物４４を得て、適切な触媒(例えば、Ｐｄ(Ｐｈ３)２Ｃｌ２およびＣｕＩ)の作用により、化合物４４を適切に置換されたアルキン４５とカップリングさせて、化合物４６を得ることができる。化合物４６の環化は、塩基(例えば、ＮａＯＨ)の作用により達成され、化合物４７を得ることができる。化合物４８への変換は、化合物４７を、ｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で処理することにより達成することができる。化合物４８を、試薬(例えば、塩化トシル)およびアミン(例えば、アンモニア)用いて処理することにより、化合物４９を得る。化合物４９とカップリング試薬５０との適切な触媒の作用によるカップリングにより、化合物５１を得る。例えば、この工程は、化合物４９を、触媒の存在下において(例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２)、適切なホウ素化エステル、例えば３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールで処理することにより達成され、化合物５１を得る。別法として、この工程は、化合物４９を、銅触媒(例えば、ヨウ化銅(Ｉ)およびリガンド(例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エチレンジアミン)の存在下において、適切なヘテロシクロ(例えば、ピラゾール)で処理することにより達成され、化合物５１を得ることができる。スキーム１０の最終工程において、化合物５２は、ＴＦＡなどの適切な試薬を用いて化合物５１の脱保護することにより製造できる。
Figure 2021522249
 化合物６１を、スキーム１１に概説した合成手順により製造できる。スキーム１１において、(４−メトキシベンジル)ヒドラジンなどの適切に置換されたヒドラジンを用いるキノリン５３(式中、Ｈａｌ１基は、クロリドなどのハライドである)の処理により、化合物５４を得る。化合物５４を適切な試薬、例えばＰＣｌ３を用いて、適切な溶媒、例えばトルエン中で処理することにより、化合物５５を得る。化合物５６への変換は、化合物５５を、適切な酸化剤(例えば、ＭＴＯ)で処理することにより達成され得る。次いで、化合物５６を、適切な試薬(例えば、ＰＯＣｌ３)を用いて、化合物５７に更に変換し得る。化合物５７をアミン(例えば、アンモニア)で処理することにより、化合物５８を得る。化合物５８の脱保護は、酸(例えば、ＴＦＡ)の作用により達成され、化合物５９を得ることができる。化合物５９と適切なカップリング試薬を、適切な触媒作用によりカップリングすることで、化合物６０を得ることができる。例えば、この工程は、触媒(例えば、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２)の存在下において、化合物５９を適切なボロン酸エステル、例えば３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールで処理して、化合物６０を得ることにより達成され得る。化合物６１は、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下において、化合物６０を適切に官能化されたアルキル化試薬(Ｒ２−Ｘ)(式中、Ｘは、ハライドなどの脱離基である)を用いて適切に処理することにより製造され得る。所望により、Ｒ２またはＲ３が保護基を含んでいる場合、適切な条件を用いてこの段階で保護基を除去してもよい。例えば、Ｒ３−Ｍが、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールである場合、このテトラヒドロピラン基は、ＴＦＡなどの試薬を用いる処理により除去され得る。
前述の内容をさらに説明するために、下記の非限定的で例示的な合成スキームを包含する。特許請求の範囲におけるこれらの例示の変形は、当業者の理解の範囲内であり、本明細書に記載されている発明の範囲内であると考えられる。本開示が提供されれば、熟練した当業者、および当技術分野の熟練者が、全ての例示が無くとも本願発明の化合物を製造し、かつ使用できることを認識するであろう。
実施例１．３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
工程１．エチル ２−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−オキソアセテート
１５０ｍＬ丸底フラスコ内に、６−ブロモ−１Ｈ−インドール(１.１５ｇ，５.８９ｍｍｏｌ，１.００等量)／Ｅｔ２Ｏ(３０ｍＬ)を入れた。次いで、エチル ２−クロロ−２−オキソアセテート(９２２ｍｇ，６.７８ｍｍｏｌ，１.１５等量)およびピリジン(３ｍＬ)を加えた。得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチした。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：３)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、エチル ２−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−オキソアセテート(９００ｍｇ，６０％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９６.１[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程２．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−オン
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、エタノール(２５ｍＬ)および酢酸(３ｍＬ)中のエチル ２−(６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−オキソアセテート(１.７ｇ，５.７４ｍｍｏｌ，１.００等量)および[(４−メトキシフェニル)メチル]ヒドラジン(１.００７ｇ，６.６２ｍｍｏｌ，１.１５等量)の溶液を入れた。得られる溶液を、８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチした。得られる溶液を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(４：１)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−オン(１.５ｇ，６８％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程３．７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−オン(１.３ｇ，３.３８ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(１０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、ＤＭＦ(０.５ｍＬ)およびＰＯＣｌ３(１.０３１ｇ，６.７２ｍｍｏｌ，２.００等量)を加えた。得られる溶液を、２５℃で６時間攪拌した。反応溶液を、次いでＫ２ＨＰＯ４水溶液の添加によりクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン(１.１７ｇ，８６％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０２.３[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程４．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
５０ｍＬの密封管内に、７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン(１８０ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ，１.００等量)およびアンモニア(３ｍＬ，５.００等量)／ジオキサン(３ｍＬ)の溶液を入れた。得られる溶液を、８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチして、得られる溶液を、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ(５：１)で抽出して、有機層を合わせて、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１４０ｍｇ，８１％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８３.２[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程５.７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
３０ｍＬの密封管内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４００ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ，１.００等量)／トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)の溶液を入れた。得られる溶液を、８０℃で終夜攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１２：１)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２５０ｍｇ，９２％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６３.１[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程６．２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
１００ｍＬの密封管内に、７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(６８８ｍｇ，２.６２ｍｍｏｌ，１.００等量)／ＤＭＦ(８ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.０２９ｇ，３.１６ｍｍｏｌ，１.２０等量)および[(３−ブロモプロポキシ)メチル]ベンゼン(６２４.２４ｍｇ，２.７２ｍｍｏｌ，１.１０等量)を加えた。得られる溶液を、終夜２５℃で攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチして、得られる溶液を、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ(５：１)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(２０：１)を用いるシリカゲルカラムで精製して、２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(５００ｍｇ，４６％)を暗赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１.３[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程７．２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾール[５,４−ｃ]キノリン−４−アミン
５０ｍＬの密封管内に、ジオキサン／水(１０：１，１１ｍＬ)中の２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモ−[１,３]オキサゾール[５,４−ｃ]キノリン−４−アミン(５００ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ，１.００等量)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(４７２ｍｇ，２.４３ｍｍｏｌ，２.００等量)およびＣｓ２ＣＯ３(１.１９３ｍｇ，３.００等量)の溶液を入れた。溶液に、窒素下において、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＤＣＭ(１９９.３ｍｇ，０.２０等量)を加えた。得られる溶液を、１００℃で終夜攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ(５：１)で抽出して、有機層を合わせた。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１５：１)を用いるシリカゲルカラムで精製して、２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾール[５,４−ｃ]キノリン−４−アミン(３００ｍｇ，６２％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９９.２[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程８．３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール
５０ｍＬの密封管内に、２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１００ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ，１.００等量)／トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)の溶液を入れた。得られる溶液を、終夜７０℃で攪拌した。反応溶液を、次いで水の添加によりクエンチした。得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９ｘ２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(９分以内で２０.０％ＡＣＮを５５.０％まで)；検出器，ＵＶ２５４／２１０ｎｍ。これにより、３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(１１.６ｍｇ，１５％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.68 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０９.１ [Ｍ＋Ｈ]＋.
実施例２．２−(３−フェノキシプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−２−(３−フェノキシプロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１６.９ｍｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２１４μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(２５.１ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)、次いで(３−ブロモプロポキシ)ベンゼン(１５.２ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、７−ブロモ−２−(３−フェノキシプロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１７.１ｍｇ，６７％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９７／３９９[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程２．２−(３−フェノキシプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
ジオキサン(３８７μｌ)およびＨ２Ｏ(４３.０μｌ)の混合物中の７−ブロモ−２−(３−フェノキシプロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１７.１ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１６.７ｍｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(４２.１ｍｇ，０.１２９ｍｍｏｌ)の室温の混合溶液に、Ｎ２で５分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(６.３ｍｇ，８.６μｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１００℃で２１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間１６％Ｂで保持し、２０分かけて１６〜５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(３−フェノキシプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(３.６ｍｇ，２２％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.42 (m, 2H), 4.62 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 2.41 (quin, J=6.4 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３８５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.３９分。
実施例３および４．７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロピル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンおよび１−{３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロピル}−１,２−ジヒドロピリジン−２−オンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(２４０ｍｇ，０.６３６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２１２１μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(６２２ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ)、次いで(３−ブロモプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１６２μｌ，０.７００ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、〜５％の位置異性体生成物が混在した７−ブロモ−２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２１４ｍｇ，７７％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H), 4.49 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.14 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)；LC-MS m/z 435 [M+H]+.
工程２．２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２１４ｍｇ，０.４９１ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２０５ｍｇ，０.７３７ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(４８０ｍｇ，１.４７４ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(４４２３μｌ)およびＨ２Ｏ(４９１μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１７.９８ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２４２ｍｇ，９７％)を褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 - 0.01 (m, 6H)；LC-MS m/z 507 [M+H]+.
工程３．３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オール
２−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１８２ｍｇ，０.３５９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１７９６μｌ)の室温の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)(４３１μｌ，０.４３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オール(１２８ｍｇ，９１％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (br s, 2H), 6.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.45 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.94 (br s, 1H), 1.79 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 3H)；LC-MS m/z 393[M+H]+．
工程４．７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロピル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンおよび１−{３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロピル}−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン
３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オール(４０ｍｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)、ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１０.７ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３２.１ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０１９μｌ)の０℃の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(２４.１μｌ，０.１２２ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(２５０μＬ)に溶解して、ＴＦＡ(２５０μＬ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中に移して、再度濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間３％Ｂで保持、２０分かけて３〜４３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(２８.５ｍｇ，５６％)および１−(３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン,ＴＦＡ(１１.６ｍｇ，２３％)を得た。
７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロピル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡについての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３８６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１８分。
１−(３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン,ＴＦＡについての特性分析データ：.78 (br s, 1H), 6.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.24 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.55 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 4.01 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３８６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ１.０３分。
実施例５〜９を、適切な出発物質から、実施例３に記述した方法と類似の合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．
Figure 2021522249
実施例１０．２−(２−エトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン(２.４２８ｇ，６.０３ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２０.１０ｍｌ)の室温の溶液に、(４−メトキシフェニル)メタンアミン(１.５７６ｍｌ，１２.０６ｍｍｏｌ)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１５ｍｌ，１８.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２ｘ２５０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、褐色油状物を得た。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２.８８０ｇ，９５％)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.96 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)； LC-MS m/z 503/505 [M+H]+.
工程２．Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
ピラゾール(９７ｍｇ，１.４３ｍｍｏｌ)、７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(６００ｍｇ，１.１９ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１１.３５ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)および(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(３３.９ｍｇ，０.２３８ｍｍｏｌ)／トルエン(２.５ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(３６２ｍｇ，２.６２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、Ｎ２でパージして、１２０℃で２４時間攪拌した。反応溶液を、次いで室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４９５ｍｇ，８５％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９１.４[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程３．７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(５０１ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(３９３４μｌ，５１.１ｍｍｏｌ)の溶液に、アニソール(１１１６μｌ，１０.２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、８０℃で終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、真空濃縮した。粗製物質を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、次いで濾過して、７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ塩(３５０ｍｇ，９４％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H)； LC-MS m/z 251.1 [M+H]+.
工程４．２−(２−エトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
１−ブロモ−２−エトキシエタン(９.１７ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)および７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１５ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(７８ｍｇ，０.２４０ｍｍｏｌ)を得た。反応溶液を、室温で１２時間攪拌した後に、それを濾過した。粗生成物を、以下の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間、６％Ｂで保持し、２５分かけて６〜４６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−エトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(６.９ｍｇ，２６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.60 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ ３２３.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.０３分。
実施例１１〜１９を、適切な出発物質から、実施例１０に記述した合成方法に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ方法：カラム：Waters XBridge C18, 2.1mm x 50 mm, 1.7 μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例２０．２−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(２.９８８ｇ，７.９２ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３.３１ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(５.０５ｇ，２３.８ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いでジオキサン(３３.０ｍｌ)およびＨ２Ｏ(６.６０ｍｌ)と混合した。得られる懸濁液を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(０.３１２ｇ，０.３９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(４００ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(４００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)と混合して、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ１０ｍＬ)で洗い、７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１.８６５ｇ，７０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 13.20 (m, 1H), 8.82 - 8.51 (m, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 6.93 (br s, 2H), 6.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H)；LC-MS m/z 335 [M+H]+.
工程２．２−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１６.３ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１６２μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(４７.６ｍｇ，０.１４６ｍｍｏｌ)、次いで４−(２−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩(１４.７ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００μＬ)およびＴＦＡ(２００μＬ)と混合して、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間６％Ｂで保持し、２０分かけて６〜４６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分(２つの観察された位置異性体生成物のうちでより極性が高いもの)を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−モルホリノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１０.８ｍｇ，５９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 2.88 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３６３.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.８４分。
実施例２１〜２８を、適切な出発物質から、実施例２０に記述した方法に類似した合成方法に従って製造した。実施例２７については、反応溶液は５０℃で４時間攪拌された。この反応について、ＨＰＬＣにより２つの位置異性体ピークが観察された場合、生成物は、通常、主要なピークであり、使用したＨＰＬＣ条件下で観察された２つのピークのうちでより極性が高いものであった。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例２９．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]−Ｎ−エチルアセトアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−２−(２−ブロモエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２ｇ，７.６０ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＭＦ(７０ｍＬ，９５７.６７ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(５.０ｇ，１５.２０ｍｍｏｌ，２等量)および１,２−ジブロモエタン(２.１ｇ，１１.４０ｍｍｏｌ，１.５等量)を入れた。得られる溶液を、５時間室温で攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ(３５０ｍＬ)で希釈した。得られる混合物を、Ｈ２Ｏ(２ｘ１００ｍＬ)および塩水(２ｘ１００ｍＬ)で洗った。次いで、混合物を濃縮して、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(０〜７０％)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２−(２−ブロモエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１.５ｇ，５３％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋＝３６８.９.
工程２．７−ブロモ−２−[２−(エチルアミノ)エチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
３０ｍＬの密封管内に、７−ブロモ−２−(２−ブロモエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(５００ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ，１等量)、ＡＣＮ(１０ｍＬ，０.２４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３７３.５ｍｇ，２.７０ｍｍｏｌ，２等量)、ＫＩ(２２.４ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ，０.１等量)およびエタンアミン(６０９.２ｍｇ，１３.５１ｍｍｏｌ，１０等量)を入れた。得られる溶液を、６５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２−[２−(エチルアミノ)エチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２５０ｍｇ，５５％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋＝３３４.１.
工程３．Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−Ｎ−エチルアセトアミド
不活性窒素でパージされ、不活性窒素が保持されている２５ｍＬの３首丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[２−(エチルアミノ)エチル]−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２５０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(１０ｍＬ，１５７.３０ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(２２７.１ｍｇ，２.２４ｍｍｏｌ，３等量)およびＡｃ２Ｏ(９１.６ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ，１.２等量)を得た。得られる溶液を、５時間室温で攪拌した。得られる混合物を真空濃縮して、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−Ｎ−エチルアセトアミド(２００ｍｇ，７１％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋＝３７６.１.
工程４．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]−Ｎ−エチルアセトアミド
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ジオキサン(５ｍＬ，０.０６ｍｍｏｌ)およびＨ２Ｏ(１.２５ｍＬ，６２０.０８ｍｍｏｌ)中のＮ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−Ｎ−エチルアセトアミド(２００ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ，１等量)、Ｎａ２ＣＯ３(１１２.７ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ，２等量)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２０６.３ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ，２等量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６１.４ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ，０.１等量)を入れた。得られる溶液を、湯浴中において８０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮して、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムで精製した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム １９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分間で１３％Ｂから４０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６.５５分。これにより、Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]−Ｎ−エチルアセトアミド(８２.６ｍｇ，４３％)を白色固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, DMSO-d6, ppm)：δ 13.33-12.84 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94-7.64 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.65-4.54 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.02-0.94 (m, 3H). ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ３.０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０．６０分間９５％Ｂで保持した；流量：１.２ｍＬ／分。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６.３．ＬＣ ＲＴ：１.０３０分。
実施例３０．２−(２−{ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル}エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−２−(２−[ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル]エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
３０ｍＬの密封管内に、ＡＣＮ(１０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ，０.２２５等量)中の７−ブロモ−２−(２−ブロモエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４００ｍｇ，１.０８ｍｍｏｌ，１等量)、Ｋ２ＣＯ３(２９８.８ｍｇ，２.１６ｍｍｏｌ，２等量)、ＫＩ(１７.９ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ，０.１等量)およびヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール(６１１.６ｍｇ，５.４０ｍｍｏｌ，５等量)を入れた。得られる溶液を、６５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を、濾過して、濾液を、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−２−(２−[ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル]エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１２０ｍｇ，２８％)を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０２.１。
工程２．２−(２−[ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル]エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
３０ｍＬの密封管内に、ジオキサン(４ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１ｍＬ)中の７−ブロモ−２−(２−[ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル]エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１２０ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ，１等量)、Ｎａ２ＣＯ３(６３.２ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ，２等量)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１１５.８ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ，２等量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３４.５ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ，０.１等量)を入れた。得られる溶液を、８０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムで精製した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより再度精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム １９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相Ａ：Ｗａｔｅｒ(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７.５分かけて１５％Ｂ〜４０％Ｂ；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：６.９０分。これにより２−(２−[ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル]エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(２７.９ｍｇ，２４％)を固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, DMSO-d6, ppm)：δ 13.28-12.85 (m, 1H), 8.74 (s, 1H),7.91-7.63 (m, 4H), 6.77-6.74 (m, 3H), 4.56-4.51 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 2H). ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO 3.0 mm x 50 mm, 2.6 μm 粒子；移動相Ａ：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６０分間９５％Ｂで保持した；流量：１.２ｍＬ／分．ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０.２. ＬＣ ＲＴ：１.０３０分。
実施例３１．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(３.００ｇ，７.９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２２.７３ｍｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(７.７８ｇ，２３.８７ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモエチル)カルバメート(１.９６１ｇ，８.７５ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、ｒｔで２０時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)およびＨ２Ｏ(３００ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(３００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。セライトを加えて、混合物を、真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２５ｇ固体ロードカートリッジを用いて８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(２.０６ｇ，６４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (br s, 2H), 4.45 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)；LC-MS m/z 406/408 [M+H]+.
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(１.０１ｇ，２.４９ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.０３７ｇ，３.７３ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２.４３０ｇ，７.４６ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(２２.３７ｍｌ)およびＨ２Ｏ(２.４８６ｍｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(０.０９１ｇ，０.１２４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(１５０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(１.２ｇ，ｑｕａｎｔ．)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.35 (s, 9H)；LC-MS m/z 478 [M+H]+.
工程３．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(１.２ｇ，２.５ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(６.１７ｍｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(６.１７ｍｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量を取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(７５ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(３ｘ１０ｍＬ)で洗い、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(１.１２１ｇ，８７％)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 - 12.94 (m, 1H), 9.85 - 9.68 (m, 1H), 9.38 - 9.22 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (br s, 2H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H)；LC-MS m/z 294 [M+H]+.
工程４．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミド
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)および５−フルオロピコリン酸(１０.８ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３８４μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５３.５μｌ，０.３０７ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(２９.２ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間２％Ｂで保持して、２０分かけて２〜４２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−フルオロピコリンアミド,２ＴＦＡ(１５.８ｍｇ，３１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.71 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ ４１７.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１３分。
Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−５−フルオロピリジン−２−カルボキシアミドの製造のための別法
５−フルオロピコリン酸(２９.８ｍｇ，０.２１１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４７９μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６６.８μｌ，０.３８４ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(７２.９ｍｇ，０.１９２ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(１００ｍｇ，０.１９２ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１００μｌ，０.５７５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４７９μｌ)の溶液に滴加した。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、１０％ＬｉＣｌ水溶液(２ｘ５０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中に移して、Ｃｅｌｉｔｅを加えて、混合物を、真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィー(５ｇ固体ロードカートリッジを用いて２４ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−フルオロピコリンアミド(３３.７ｍｇ，４２％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.77 (m, 1H), 9.04 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.74 (br s, 2H), 4.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.88 (q, J=6.2 Hz, 2H)；LC-MS m/z 417 [M+H]+.
実施例３２〜１０１を、適切な出発物質から、実施例３１に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
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実施例１０２．２−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(５０ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４７９μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８４μｌ，０.４８ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(ブロモメチル)ベンゾエート(２２.０ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)イソインドリン−１−オン(６.５ｍｇ，１６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.86 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.52 (m, 5H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 4.73 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (br t, J=5.5 Hz, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ４１０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１１分。
実施例１０３．２−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(５０ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４７９μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８４μｌ，０.４８ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾエート(２３.７ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：４％Ｂで０分間保持、２０分かけて４〜４４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−６−フルオロイソインドリン−１−オン,ＴＦＡ(１６.１ｍｇ，３０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (br t, J=5.5 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ４２８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.３５分。
実施例１０４．２−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(５０ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４７９μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８４μｌ，０.４７９ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(ブロモメチル)−４−クロロベンゾエート(２５.３ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：１１％Ｂで０分間保持、２０分かけて１１〜５１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−クロロイソインドリン−１−オン(１１.９ｍｇ，２８％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.89 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 4H), 7.50 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.74 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (br t, J=5.4 Hz, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ４４４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.３７分。
実施例１０５．２−(２−{[(２−メチルフェニル)メチル]アミノ}エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(３５ｍｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３３６μｌ)の室温の溶液に、２−メチルベンズアルデヒド(１０.１μｌ，０.０８７ｍｍｏｌ)、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４２.７ｍｇ，０.２０１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(１００μＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２５分かけて０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−((２−メチルベンジル)アミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(１７.５ｍｇ，４０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.92 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.44 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.91 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３９８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.０８分。
実施例１０６〜１１２を、適切な出発物質から、実施例１０５について記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。実施例１０６および１０８については、トリエチルアミン(２.５等量)を、出発物質に加えた後、その他の試薬を加えた。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例１１３．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}メタンスルホンアミドの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(３５ｍｇ，０.０６７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２２４μｌ)の室温の溶液に、トリエチルアミン(３７.４μｌ，０.２６９ｍｍｏｌ)、次いでメタンスルホニルクロリド(８.１ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：１３％Ｂで０分間保持、２５分かけて１３〜３６％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃．画分の回収はＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド,ＴＦＡ(６.１ｍｇ，１９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.33 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.62 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 2.90 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ ３７２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９４分。
実施例１１４．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2021522249
 ２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(５１ｍｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３２６μｌ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(５４.５μｌ，０.３９１ｍｍｏｌ)、次いでベンゼンスルホニルクロリド(１３.１μｌ，０.１０３ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して((２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：１１％Ｂで０分間保持、２０分かけて１１〜５１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(３４.３ｍｇ，８０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 2H), 4.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.40 (br t, J=6.1 Hz, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ ４３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１分。
実施例１１５．３−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−１−フェニルウレアの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３８４μｌ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(４２.８μｌ，０.３０７ｍｍｏｌ)、次いでフェニルイソシアネート(８.３μｌ，０.０７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、０℃で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：８％Ｂで０分間保持し、２０分かけて８〜４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、１−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−３−フェニルウレア(１６.５ｍｇ，５２％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.62 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.33 - 6.29 (m, 1H), 4.53 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H). カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍx５０ｍｍ, １.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ４１３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１４分。
実施例１１６．１−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−３,３−ジメチルウレアの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３８４μｌ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(４２.８μｌ，０.３０７ｍｍｏｌ)、次いでジメチルカルバミルクロリド(７.１μｌ，０.０７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、０℃で３０分間攪拌して、次いで室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間１％Ｂで保持、２０分かけて１〜４１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、３−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−１,１−ジメチルウレア(２０.５ｍｇ，７３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.94 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 2H), 6.73 (br s, 3H), 6.50 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.47 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 2.75 (s, 6H)．分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ３６５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.８９分。
実施例１１７．フェニル Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}カルバメートの製造
Figure 2021522249
 ２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３８４μｌ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(４２.８μｌ，０.３０７ｍｍｏｌ)、次いでフェニルクロロホルメート(９.６μｌ，０.０７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈し、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間５％Ｂで保持、２０分かけて５〜４５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、フェニル(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート,ＴＦＡ(４.９ｍｇ，１２％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 - 9.67 (m, 1H), 9.34 - 9.20 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.96 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.92 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.30 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流量：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ：２２０ｎｍ．ｍ／ｚ４１４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.２６分。
実施例１１８．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}カルバメートの製造
Figure 2021522249
 ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３９ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３７.３ｍｇ，０.１９２ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(９４ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(８６４μｌ)およびＨ２Ｏ(９６μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(６.２６ｍｇ，９.６０μｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(３０ｍＬ)で洗った。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(３０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間７％Ｂで保持、２５分間にわたり７〜４５％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間９％Ｂで保持、２０分かけて９〜４９％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(５.７ｍｇ，１５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.47 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３９４.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１８分。
実施例１１９．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(５１３ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４５３４μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(１３３０ｍｇ，４.０８ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル(２−クロロエチル)(メチル)カルバメート(２９０ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)およびリチウムブロミド(１１.８ｍｇ，０.１３６ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１９時間攪拌して、次いで５０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、１０％ａｑ．ＬｉＣｌ(２ｘ５０ｍＬ)で洗い、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを加えて、混合物を、真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングして、フラッシュクロマトグラフィー(２５ｇ固体ロードカートリッジを用いて４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート(３２１ｍｇ，５６％)を黄色の泡状物として得た。ＮＭＲはロタマーが〜２：１比であることと一致する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.64 (m, 1H), 7.85 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 4.54 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.70 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 1.29 (br s, 3H), 1.01 (s, 6H). LC-MS m/z 420/422 [M+H]+.
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート(３２０ｍｇ，０.７６１ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３１８ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(７４４ｍｇ，２.２８ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(６８５２μｌ)およびＨ２Ｏ(７６１μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(２７.９ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート(３０５ｍｇ，８１％)を黄色の泡状物として得た。ＮＭＲはロタマーが〜２：１比であることと一致する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.01 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.32 (br s, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 6H). LC-MS m/z 492 [M+H]+.
工程３．２−(２−(メチルアミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)(メチル)カルバメート(３０４ｍｇ，０.６１８ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１５４６μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(１５４６μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｎ２ストリーム下にて約半分量まで濃縮して、それをＥｔ２Ｏ(２０ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(３ｘ２ｍＬ)で洗い、２−(２−(メチルアミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２７２ｍｇ，８２％)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 - 12.93 (m, 1H), 9.84 - 9.66 (m, 1H), 9.45 - 9.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.93 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.85 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.70 (br s, 3H). LC-MS m/z 308 [M+H]+.
工程４．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−(メチルアミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２０ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０８μｌ)の室温の溶液に、酢酸(２.１３６μｌ，０.０３７ｍｍｏｌ)、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２６.０μｌ，０.１４９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４.２０ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して((２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収はＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−Ｎ−メチルアセトアミド,ＴＦＡ(１４.１ｍｇ，８０％)を得た。ＮＭＲはロタマーが〜２：１比であることと一致する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (br dd, J=8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (br t, J=5.9 Hz, 0.67H), 4.61 (br t, J=6.1 Hz, 1.33H), 3.92 - 3.86 (m, 0.67H), 3.83 (br t, J=6.1 Hz, 1.33H), 2.87 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.91 (s, 1H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ：２２０ｎｍ。ｍ／ｚ ３５０.３ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.８７分。
実施例１２０．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
Figure 2021522249
安息香酸(１２.６ｍｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＭＦ中で０.５Ｍ溶液)(０.３７４ｍＬ，０.１８７ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(ＤＭＦ中で０.４Ｍ 溶液)(０.２３３ｍＬ，０.０９３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−(メチルアミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(０.７５Ｍ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で０.２５Ｍ溶液)(０.３７４ｍＬ，０.０９３ｍｍｏｌ)の溶液に滴加した。透明なオレンジ色の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して((２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間７％Ｂで保持、２０分かけて７〜４７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−Ｎ−メチルベンズアミド(３０.５ｍｇ，７９％)を得た。ＮＭＲはロタマーが〜２：１比であることと一致する。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br s, 0.67H), 8.63 - 8.54 (m, 0.33H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.12 (m, 4H), 6.94 - 6.56 (m, 4H), 4.74 - 4.68 (m, 1.33H), 4.60 - 4.54 (m, 067H), 4.01 - 3.95 (m, 1.33H), 3.82 - 3.75 (m, 0.67H), 3.02 (br s, 1H), 2.74 (br s, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ ４１２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.２１分。
実施例１２１．２−{２−[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
２−(２−(メチルアミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２０ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１８７μｌ)の室温の溶液に、ベンズアルデヒド(５.０μｌ，０.０４９ｍｍｏｌ)、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２３.８ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(１００μＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：１２％Ｂで０分間保持、２５分かけて１２〜３７％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−(ベンジル(メチル)アミノ)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(１０.０ｍｇ，５０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.23 - 3.97 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ：２２０ｎｍ．ｍ／ｚ３９８[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.０３分。
実施例１２２．１−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ピロリジン−２−オンの製造
Figure 2021522249
工程１．Ｎ−(２−[７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−４−クロロブタンアミド
１００ｍＬの３首丸底フラスコ内に、２−(２−アミノエチル)−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(９００ｍｇ，２.９４ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(３０ｍＬ)、ピリジン(６９７.６ｍｇ，８.８２ｍｍｏｌ，３等量)および４−クロロブタノイルクロリド(８２９.０ｍｇ，５.８８ｍｍｏｌ，２等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、次いでＭｅＯＨを加えてクエンチした。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いてシリカゲルカラム上にロードして、Ｎ−(２−[７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−４−クロロブタンアミド(２４０ｍｇ，２１％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０.１。
工程２．１−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)ピロリジン−２−オン
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)−４−クロロブタンアミド(３００ｍｇ，０.７３ｍｍｏｌ，１等量)／ＴＨＦ(７ｍＬ)を入れた。次いで、ｔ−ＢｕＯＫ(１６３.９ｍｇ，１.４６ｍｍｏｌ，２等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)の添加によりクエンチした。得られる溶液を、酢酸エチル(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いてシリカゲルカラム上にロードして、１−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)ピロリジン−２−オン(２００ｍｇ，７３％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７４.１。
工程３．１−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピロリジン−２−オン
不活性雰囲気の窒素を用いてパージして、不活性雰囲気を維持した２０ｍＬの密封管内に、１−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)ピロリジン−２−オン(２００ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ，１等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(３４８.３ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ，２等量)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２０７.４ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ，２等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３９.１ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ，０.１等量)／ジオキサン(５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１.２５ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、８０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いてシリカゲルカラム上にロードした。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(７分間で１５％相Ｂを４０％まで)；検出器：ＵＶ。これにより、１−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピロリジン−２−オン(３５.４ｍｇ，１８％)を白色固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, DMSO-d6, ppm)：δ 13.32-12.85 (m br, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.90-7.52 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H),3.74-3.71 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H)．ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６０分間９５％Ｂで保持した；流速：１.２ｍＬ／分。ｍ／ｚ３６２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ＲＴ：０.９３９分。
実施例１２３．Ｎ−{３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロピル}ベンズアミドの製造
Figure 2021522249
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(０.４０ｇ，１.０６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３.５４ｍｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(１.０３７ｇ，３.１８ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル(３−ブロモプロピル)カルバメート(０.２７８ｇ，１.１７ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で４０時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート(３７９ｍｇ，８５％)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.04 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS m/z 420/422 [M+H]+.
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート(３７８ｍｇ，０.８９９ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３７５ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(８７９ｍｇ，２.７０ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(８０９４μｌ)およびＨ２Ｏ(８９９μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３２.９ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート(４７４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．)を褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.97 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.38 (s, 9H). LC-MS m/z 492 [M+H]+.
工程３．２−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)カルバメート(４４２ｍｇ，０.８９９ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２２４８μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(２２４８μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(５０ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏで洗い(３ｘ２ｍＬ)、２−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４２３ｍｇ，８８％)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (br s, 1H), 9.86 - 9.70 (m, 1H), 9.29 - 9.17 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H). LC-MS m/z 308 [M+H]+.
工程４．Ｎ−{３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]プロピル}ベンズアミド
２−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)および安息香酸(９.１ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３７４μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５２.１μｌ，０.２９９ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(２８.４ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間７％Ｂで保持、２０分かけて７〜４７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)プロピル)ベンズアミド(１０.４ｍｇ，３４％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 6.99 - 6.76 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ４１２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１７分。
実施例１２４〜１２６を、適切な出発物質から、実施例１２３に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
実施例１２７．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}カルバメートの製造
Figure 2021522249
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(４００ｍｇ，０.９８５ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３１０ｍｇ，１.４８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(９６２ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(８８６１μｌ)およびＨ２Ｏ(９８５μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(３６.０ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３９６ｍｇ，９８％)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=3.6, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.0, 3.6 Hz, 1H), 7.07 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.46 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.49 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)； LC-MS m/z 410 [M+H]+.
実施例１２８．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−２−メチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
工程１．２−(２−アミノエチル)−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３７６ｍｇ，０.９１８ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２２９５μｌ)の室温の懸濁液に、ＴＦＡ(２２９５μｌ)を加えると、混合物が橙色溶液となった(急速にガスが発生することに留意)。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量を取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(２５ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(３ｘ１０ｍＬ)で洗い、２−(２−アミノエチル)−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４２８.６ｍｇ，８７％)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 - 9.10 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H)； LC-MS m/z 310 [M+H]+.
工程２．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−２−メチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシアミド
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸(１３.０ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＭＦ中で０.５Ｍ溶液)(０.３３５ｍＬ，０.１６７ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(ＤＭＦ中で０.４Ｍ溶液)(０.２０９ｍＬ，０.０８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５分間攪拌して、次いで２−(２−アミノエチル)−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(０.７５Ｍ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で０.２５Ｍ)(０.３３５ｍＬ，０.０８４ｍｍｏｌ)の懸濁液に滴加した。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間１６％Ｂで保持し、２０分かけて１６〜５６％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−２−メチルオキサゾール−４−カルボキシアミド(２２.９ｍｇ，５９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (dd, J=5.0, 3.9 Hz, 1H), 4.61 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.80 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ４１９[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.３４分。
実施例１２９〜１３１を、適切な出発物質から、実施例１２８に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
実施例１３２．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ベンズアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(０.４９８ｇ，１.２３ｍｍｏｌ)、１Ｈ−ピラゾール(０.１２５ｇ，１.８４ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(０.５２０ｇ，４.９０ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２で再充填し、次いでＤＭＳＯ(１２.２６ｍｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いでＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.３９６ｍｌ，３.６８ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.３５０ｇ，１.８４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２００ｍＬ)、１：１Ｈ２Ｏ水溶液ＮＨ４ＯＨ(２００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３９５ｍｇ，８２％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 2H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.46 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.49 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)； LC-MS m/z 394 [M+H]+.
工程２．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３９６ｍｇ，１.０１ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２５１６μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(２５１６μｌ)(ガスの発生に留意)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量を取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(２５ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により集めて、Ｅｔ２Ｏで洗い(３ｘ１０ｍＬ)、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４６４ｍｇ，８８％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 - 9.69 (m, 1H), 9.52 - 9.28 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.06 (m, 3H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.77 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51 (br d, J=3.8 Hz, 2H)；LC-MS m/z 294 [M+H]+.
工程３．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ベンズアミド
安息香酸(１１.６ｍｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＭＦ中で０.５Ｍ溶液)(０.３４５ｍＬ，０.１７３ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(ＤＭＦ中で０.４Ｍ 溶液)(０.２１６ｍＬ，０.０８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(０.７５Ｍ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で０.２５Ｍ)(０.３４５ｍＬ，０.０８６ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して((２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：８％Ｂで０分間保持、２５分かけて８〜４８％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ベンズアミド(２３.１ｍｇ，６７％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.54 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6.89 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相A：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相B：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ/分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３９８.１ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.２４分。
実施例１３３．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
ピコリン酸(１１.７ｍｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＭＦ中で０.５Ｍ溶液)(０.３４５ｍＬ，０.１７３ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(ＤＭＦ中で０.４Ｍ 溶液)(０.２１６ｍＬ，０.０８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(０.７５Ｍ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で０.２５Ｍ)(０.３４５ｍＬ，０.０８６ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈して、濾過(シリンジフィルター)し、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間８％Ｂで保持、２３分かけて８〜４８％Ｂ、次いで１００％Ｂで６分間保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ピコリンアミド(１１.４ｍｇ，３３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 3.90 (q, J=5.9 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３９９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９８分。
実施例１３４．メチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]メチル]カルバメート
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−オール(１０ｇ，４１.８３ｍｍｏｌ，１等量)、ＨＡＴＵ(２３.９ｇ，６２.７４ｍｍｏｌ，１.５等量)、２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸(７.３ｇ，４１.８３ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(１００ｍＬ)、ＤＩＥＡ(１６.２ｇ，１２５.３５ｍｍｏｌ，３.０等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる溶液を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で洗い、濾過した。濾液を、真空濃縮した。これにより、１５ｇ(９０.５％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]メチル]カルバメートを桃色の固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]メチル]カルバメート(２０ｇ，５０.４７ｍｍｏｌ，１等量)、ＴＨＦ(２５０ｍＬ)、ローソン試薬(１６.３ｇ，４０.３８ｍｍｏｌ，０.８等量)を入れた。得られる溶液を、３時間７０℃で攪拌した。反応溶液を、次いでＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ)を加えてクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。これにより、９ｇ(４５.２％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８６.１。
工程３．７−ブロモ−２−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン ５−オキシド
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート(１.３ｇ，３.３０ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(２０ｍＬ)、ｍ−ＣＰＢＡ(３.３ｇ，１３.１９ｍｍｏｌ，４等量，７０％)を入れた。得られる溶液を、室温で５時間攪拌した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(７０：１)を用いてシリカゲルカラム上にロードした。これにより、１ｇ(７３.９２％)の７−ブロモ−２−([[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２.１。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[７−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−([[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(７００ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(２０ｍＬ)、２−メチルプロパン−２−アミン(６２３.９ｍｇ，８.５３ｍｍｏｌ，５等量)、(４−メチルベンゼン)スルホニル ４−メチルベンゼン−１−スルホネート(１.１ｇ，３.４１ｍｍｏｌ，２等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２：１)により精製した。これにより、６８０ｍｇ(８５.６％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[７−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６６.２。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート
不活性窒素でパージして、不活性窒素が維持された３０ｍＬの密封管内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[７−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート(６８０ｍｇ，１.４６ｍｍｏｌ，１等量)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５６７.０ｍｇ，２.９２ｍｍｏｌ，２等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.４ｇ，４.３８ｍｍｏｌ，３等量)、ジオキサン(１０ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２１３.８ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ，０.２等量)を入れた。得られる溶液を、１００℃で１６時間攪拌した。得られる溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、真空濃縮した。粗生成物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１：２)により精製した。これにより、４２０ｍｇ(６３.５２％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５３.２。
工程６．メチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート(１５０ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ，１等量)／ＴＨＦ(１０ｍＬ)の溶液を入れた。ＮａＨ(２６.５ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ，２等量，６０％)を加えて、次いでクロロ炭酸メチル(６２.６ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ，２等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、次いでＭｅＯＨを加えてクエンチした。得られる混合物を濃縮して、ＭｅＯＨ中で２時間還流加熱した。反応溶液を、次いで室温に冷却して、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＥＡ：ＰＥ＝１：２)により精製した。これにより、８０ｍｇ(５８.８０％)のメチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートを淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１１.１。
工程７．メチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、メチル Ｎ−[[４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート(８０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ，１等量)およびＴＦＡ(５ｍＬ)を入れた。得られる溶液を７０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９ｘ２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(７分間で１０％相Ｂを６０％まで)；検出器，ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２５.９ｍｇ(３７.５０％)のメチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートを白色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２.６ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水−５ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２.１分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１.２ｍＬ／分．ＬＣ ＲＴ：１.０７３分。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５５.１．1H-NMR：(300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.45-12.97 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.57 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H).
実施例１３５．Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ベンズアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]エチル]カルバメート
ＤＣＭ(２００ｍＬ)中の３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−オール塩酸塩(２５ｇ，９０.７３ｍｍｏｌ，１等量)、３−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸(２０.６ｇ，１０８.８７ｍｍｏｌ，１.２０等量)、ＨＡＴＵ(５１.７ｇ，１３６.１０ｍｍｏｌ，１.５等量)およびＤＩＥＡ(３５.２ｇ，２７２.２０ｍｍｏｌ，３等量)を、２５℃で３時間攪拌した。得られる混合物を、水(２００ｍＬ)で希釈した。得られる混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(１ｘ２００ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で洗い、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]エチル]カルバメート(３５ｇ，９４.０２％)を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１０.１。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]エチル]カルバメート(３.７ｇ，９.０２ｍｍｏｌ，１等量)およびローソン試薬(３.６ｇ，８.９０ｍｍｏｌ，０.９９等量)／メチルベンゼン(３０ｍＬ)の溶液を、１００℃で１時間攪拌した。得られる混合物を、水(１００ｍＬ)で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８へと塩基性とした。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(１ｘ１００ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(５：１)を用いる溶出によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(８３０ｍｇ，２２.５４％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０８.０。1H-NMR：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程３．７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(８００ｍｇ，１.９６ｍｍｏｌ，１等量)およびｍ−ＣＰＢＡ(６７６.２ｍｇ，３.９２ｍｍｏｌ，２等量)／ＤＣＭ(２０ｍＬ)の溶液を、室温で４時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(５０：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(４３２ｍｇ，５１.９６％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２４.０。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート
７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(２ｇ，４.７１ｍｍｏｌ，１等量)およびＮＨ４ＯＨ(１０ｍＬ)／ＤＣＭ(３０ｍＬ)の攪拌溶液に、ＴｓＣｌ(１.８ｇ，９.４４ｍｍｏｌ，２.００等量)を加えた。得られる混合物を、室温で５時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１.２ｇ，６０.１４％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２３．０。H-NMR：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１.１ｇ，２.６０ｍｍｏｌ，１等量)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.１ｇ，５.６７ｍｍｏｌ，２.１８等量)およびＣｓ２ＣＯ３(２.５ｇ，７.８０ｍｍｏｌ，３等量)／ジオキサン(１５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１.５ｍＬ)の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下において、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.４ｇ，０.５２ｍｍｏｌ，０.２等量)を室温で加えた。得られる混合物を、窒素雰囲気下において、９０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメート(６９０ｍｇ，６４.６９％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１１.２。
工程６．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメート(８０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(４ｍＬ)、ＨＣｌ／ジオキサン(４ｍＬ)を入れた。得られる溶液を室温で６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，５ｕｍ，１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８分間で２０％相Ｂを４５％まで)；検出器，ＵＶ２１０／２５４ｎｍ。これにより、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(１５ｍｇ，２４.８０％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１１.０。H-NMR：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 - 12.91 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.62 (m, 3H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H).
工程７．Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ベンズアミド
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(８０ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ，１等量、ＤＣＭ(５ｍＬ)、ＴＥＡ(７８.２ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ，３等量)、塩化ベンゾイル(４３.５ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ，１.２等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１０ｕｍ，１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水(０.０５％ＴＦＡ)およびＣＡＮ(７分間１０％相Ｂを６０％まで)；検出器，ＵＶ２１０／２５４ｎｍ。これにより、１５.５ｍｇ(１１.３８％)のＮ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ベンズアミド ２,２,２−トリフルオロアセテートを淡桃色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ-Ｃ１８ ３.０ｍｍ×５０ｍｍ, ２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水／５ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２.１分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１.０ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：１.２３６分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１５.２。1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.29-9.08 (m, 1H), 8.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
実施例１３６〜１４１を、適切な出発物質から、実施例１３５に記述した方法に類似した合成方法に従って製造した。
実施例１３６．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピリジン−２−カルボキシアミド
Figure 2021522249
ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水／５ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：１.２０７分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１６.０。1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.42-12.94 (m, 1H), 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.98-7.56 (m, 4H), 6.98-6.81 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
実施例１３７．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]オキセタン−２−カルボキシアミド
Figure 2021522249
 ＬＣ方法：カラム：Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７分間保持；流速：１.０ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：０.８２９分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５.１。1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 6.98-6.82 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).
実施例１３８．２−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
Figure 2021522249
 ＬＣ方法：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１.５ｍＬ／分．ＬＣ ＲＴ：０.７７６分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２５.３。1H NMR：(400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 3H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H).
実施例１３９．Ｎ−[３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロピル]アセトアミド
Figure 2021522249
 ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：１.０２０分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６６.９５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.45-12.96 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 3H), 6.98-6.85 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
実施例１４０．Ｎ−{[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル}−Ｎ−エチルアセトアミド
Figure 2021522249
 ＬＣ方法：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜５０％Ｂ、０.３分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.４分間保持；流速：１.２ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：１.６７９分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６７.１。H-NMR：(CD3OD, ppm)：δ 8.061(s, 1H), 7.848-7.741(m, 3H), 6.785(s, 1H), 5.091-4.990(m, 2H), 3.654-3.572(m, 2H), 2.252(s, 3H), 1.301-1.166(m, 3H).
実施例１４１．２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
Figure 2021522249
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (br s, 1H), 7.81 (br s, 3H), 7.37 - 7.14 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.14 (m, 2H). ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１６.１。
実施例１４２．３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
２５ｍＬ丸底フラスコ中に、２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(２９０ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ，１.００等量)／エタノール(３０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(２９ｍｇ)を加えた。得られる溶液を脱気して、水素を用いて再度充填した。得られる溶液を、湯浴中において８０℃で２時間攪拌した。固体を濾取した。得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した(ＨＰＬＣ−１０)：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８分間で１０.０％ＡＣＮを３６.０％まで)；検出器，２５４／２１０ｎｍ。これにより、３５.７ｍｇ(１６％)の３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２６.０。H-NMR：(DMSO-d6, 300 MHz, ppm)：δ 8.02 (s, 1H), 7.82-7.58 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 3H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H).
実施例１４３．２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、２−(アミノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(５０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ，１等量)、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)、ＡｃＯＨ(０.１ｍＬ)、ＨＣＨＯ(４１.１ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ，３.００等量，３７％)、ＮａＢＨ４(１９.１ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ，３.００等量)を入れた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９ｘ２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８分間で２０％相Ｂを６０％まで)；検出器，ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１０.１ｍｇ(１８.４５％)の２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを白色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水／５ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：０.８１分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２５.０. 1H-NMR：(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.57 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.37 (s, 6H).
実施例１４４．２−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
２−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(７０ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ，１等量)、アセトアルデヒド(１４.３ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ，１.５等量)およびＮａＢＨ３ＣＮ(２７.１ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ，２等量)／ＣＨ３ＣＯＯＨ(０.５ｍＬ)およびＭｅＯＨ(１０ｍＬ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した(カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分かけて２５％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：８分)、２−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]チアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(９.８ｍｇ，１１.９４％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：１.７分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１.５ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：０.７５３分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１.４。1H-NMR：(300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 6H).
実施例１４５．２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[(７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル)カルバモイル]メチル]カルバメート(１０ｇ，２５.２４ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(２５０ｍＬ)、ＣＣｌ３ＣＣｌ３(９.０ｇ，３７.８６ｍｍｏｌ，１.５０等量)、ＴＥＡ(１０.２ｇ，１００.８０ｍｍｏｌ，３.９９等量)、ＰＰｈ３(９.９ｇ，３７.７５ｍｍｏｌ，１.５０等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を、水(２００ｍＬ)で希釈した。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ２００ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)を用いてシリカゲルカラムに重層して、５ｇ(５２.３８％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメートを桃色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７８.０。
工程２．７−ブロモ−２−([[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート(４.２ｇ，１１.１０ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(５０ｍＬ)、ｍ−ＣＰＢＡ(９.６ｇ，５５.６３ｍｍｏｌ，５.０１等量)を入れた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(５０：１)を用いてシリカゲルカラム上に重層した。得られる混合物を濃縮して、１.８ｇ(４１.１２％)の７−ブロモ−２−([[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９４.０。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート
１００ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモ−２−([[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(１.８ｇ，４.５７ｍｍｏｌ，１等量)／ＤＣＭ(５ｍＬ)およびＮＨ３Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)を入れた。次いで、ＴｓＣｌ(１.８ｇ，９.４４ｍｍｏｌ，２.０７等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(５０：１)を用いるシリカゲルカラム上に重層した。得られる混合物を、真空濃縮した。これにより、９５０ｍｇ(５２.９１％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメートを橙色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３.０。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、Ｎ２下において、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−([４−アミノ−７−ブロモ−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル)カルバメート(９００ｍｇ，２.２９ｍｍｏｌ，１等量)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.９ｇ，４.５８ｍｍｏｌ，２.００等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.２ｇ，６.８７ｍｍｏｌ，３.００等量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３３４.９ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ，０.２０等量)／ジオキサン(５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.５ｍＬ)を入れた。得られる混合物を、窒素雰囲気下において、１０５℃で終夜攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：４)を用いるシリカゲルカラムで精製して、６８０ｍｇ(７８.１０％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメートを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１.２。
工程５．２−(アミノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]メチル]カルバメート(１００ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ，１等量)／ＤＣＭ(５ｍＬ)およびＨＣｌ(４Ｎ)／ジオキサン(２ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、室温で１.５時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，５ｕｍ，１９ｘ１５０ｍｍ；移動相：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８分間で１５％相Ｂを３３％まで)；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、８.９ｍｇ(１２.０８％)の２−(アミノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８１.１。H-NMR：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.35 (m, 4H), 6.88 (d, J = 34.5 Hz, 3H), 4.16 (s, 2H), 1.24 (s, 1H).
工程６．２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、２−(アミノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(４０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ，１等量)、ＨＣＨＯ(１２.９ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ，３.０等量)／ＭｅＯＨ(２ｍＬ)およびＣＨ３ＣＯＯＨ(０.２ｍＬ)を入れた。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ(２６.９ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ，３.０等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７.５分間で５％Ｂ〜４０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：７.１分。これにより、１０ｍｇ(２２.７３％)の２−[(ジメチルアミノ)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを白色固体として得た。ＬＣ方法：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.６μｍ粒子；移動相Ａ：水／５ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分。ＬＣ ＲＴ：１.０３９分。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０９.１。1H-NMR：(300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.16 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 37.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.48 (s, 6H).
実施例１４６．２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン
Figure 2021522249
実施例１４６を、適切な出発物質から、実施例１４５に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H). ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４００.２。
実施例１４７．３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(２００ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ，１.００等量)／エタノール(３０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(１００ｍｇ)を加えた。得られる溶液を脱気して、水素を用いて再度充填した。得られる溶液を、湯浴中において７０℃で２日間攪拌した。固体を濾去した。溶液を真空濃縮した。残留物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬ(ＨＰＬＣ−１０)により精製した：カラム，Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９ｘ２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相：水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(８分間で１０.０％ＡＣＮを３６.０％まで)；検出器，ＵＶ２５４／２１０ｎｍ。これにより、４５ｍｇ(２９％)の３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１０.１。H-NMR：(CD3OD, 300 MHz, ppm)：δ 8.14-7.96 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H).
実施例１４８．３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
 工程１：７−ブロモ−４−ヨードキノリン−３−オール
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモキノリン−３−オール(２０００ｍｇ，８.９３ｍｍｏｌ，１.００等量)／２Ｎ ＮａＯＨ溶液(４０ｍＬ)の溶液を入れた。この混合物に、ヨウ素(４５３６ｍｇ，１７.８６ｍｍｏｌ)／２０％ヨウ化カリウム水溶液(４０ｍＬ)の溶液を滴加した。得られる溶液を、２５℃で３時間攪拌した。次いで、溶液のｐＨ値を、酢酸を用いて６〜７に調整した。固体を、濾取して、Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ)で３回洗った。これにより、２７４０ｍｇ(８８％)の７−ブロモ−４−ヨードキノリン−３−オールを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５０.０。
工程２．３−[７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、不活性窒素を用いてパージし、不活性雰囲気を維持して、７−ブロモ−４−ヨードキノリン−３−オール(１５７５ｍｇ，４.５０ｍｍｏｌ，１.００等量)／ＣＨ３ＣＮ(２０ｍＬ)およびＴＥＡ(１０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、ペンタ−４−イン−１−オール(３７８ｍｇ，４.５０ｍｍｏｌ，１.００等量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１５６ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ，０.０３等量)およびＣｕＩ(２７ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ，０.０３等量)を加えた。得られる溶液を、湯浴中において７０℃で１２時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(１／２)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、６８１ｍｇ(４９％)の３−[７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０６.２。
工程３：７−ブロモ−２−(３−ヒドロキシプロピル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、不活性窒素を用いてパージして、不活性雰囲気を維持して、３−[７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(６８１ｍｇ，２.２２ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(２０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(８２４ｍｇ，４.７７ｍｍｏｌ，２.１５等量)を加えた。得られる溶液を、２５℃で２時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(２５／１)を用いてシリカゲルカラム上に重層した。これにより、４７０ｍｇ(６６％)の７−ブロモ−２−(３−ヒドロキシプロピル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２２.２。
工程４：３−[４−アミノ−７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−(３−ヒドロキシプロピル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(４７０ｍｇ，１.４６ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジクロロメタン(２０ｍＬ)の溶液を入れた。溶液に、ＮＨ３−Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)およびＴｓＣｌ(４１６ｍｇ，２.１８ｍｍｏｌ，１.５０等量)を加えた。得られる溶液を、２５℃で２時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０／１)を用いてシリカゲルカラム上に重層した。これにより、３９０ｍｇ(８３％)の３−[４−アミノ−７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２１.２。
工程５：３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、不活性窒素を用いてパージして、不活性雰囲気を維持して、３−[４−アミノ−７−ブロモフロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(３９０ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ，１.００等量)／ジオキサン／水(１５／３ｍＬ)の溶液を入れた。この溶液に、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３５０ｍｇ，１.８０ｍｍｏｌ，１.４９等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(７８５ｍｇ，２.４５ｍｍｏｌ，２.０１等量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(２００ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ，０.２０等量)を加えた。得られる溶液を、湯浴中において１００℃で１２時間攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１０／１)を用いてシリカゲルカラムに重層した。得られる粗生成物(２５０ｍｇ)を、以下の条件(ＨＰＬＣ−１０)を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム，１９＊２５０ｍｍ，１０ｕｍ；移動相、水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＡＣＮ(９分間で１５.０％ＡＣＮを３５.０％まで)；検出器，ＵＶ２５４／２１０ｎｍ。これにより、７７ｍｇ(２１％)の３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)フロ[２,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０９.１。H-NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm)： δ 8.10-8.01 (m, 2H), 7.86-7.64 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H).
実施例１４９．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
工程１．７−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−２,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−オン
７−ブロモ−２,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−オン(２５６ｍｇ，０.９６９ｍｍｏｌ)(ＷＯ２０１３／０４５４００に従って製造した)／ＤＭＦ(９６９４μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸カリウム(４０２ｍｇ，２.９１ｍｍｏｌ)および１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１５８μｌ，１.１６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２日間攪拌した。反応溶液を、１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。更なる精製をせずに用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４／３８６[Ｍ＋Ｈ]＋。少量の位置異性体生成物が存在していることが明らかとなり、これを合成に関する次の３工程に付した。
工程２．７−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン
７−ブロモ−２−(４−メトキシベンジル)−２,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−オン(前記反応からの粗製物質)／ＣＨ２Ｃｌ２(４５４８μｌ)およびＤＭＦ(２２７μｌ)の０℃の混合物に、塩化ホスホリル(１０７μｌ，１.１４６ｍｍｏｌ)を滴加した。溶液を室温で１７時間攪拌した。更なるＰＯＣｌ３(５３.５μＬ)を加えて、室温で１.５時間攪拌した。更なるＤＭＦ(０.５ｍＬ)を加えて、３時間攪拌した。反応溶液を、攪拌された１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液(１００ｍＬ)にゆっくりと加えてクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅと混合して、真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィーにより再度精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２)、７−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン(１０８ｍｇ，２８％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０２／４０４[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３．７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−４−クロロ−２−(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン(１０８ｍｇ，０.２６８ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(８９４μｌ)の室温の溶液に、(４−メトキシフェニル)メタンアミン(７０.１μｌ，０.５３６ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１４０μｌ，０.８０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、８０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この物質を、更なる精製をせずに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０３／５０５[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４．７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ
７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１４３ｍｇ，０.２８４ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(５６８μｌ)の溶液を密封して、７０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ２ｍＬ)により濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍＬ)と混合して、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ０.５ｍＬ)で洗い、７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(９９ｍｇ，９２％)を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６３／２６５[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.95 (m, 1H), 9.81 - 9.57 (m, 1H), 8.95 - 8.56 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H).
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(９８ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(７４２μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(２５４ｍｇ，０.７８０ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモエチル)カルバメート(６４.１ｍｇ，０.２８６ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で３時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを加えて、混合物を、真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５ｇ固体ロードカートリッジを用いて２４ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(５４.２ｍｇ，５１％)を得た。生成物は、カラムから溶出する２つの観察された位置異性体ピークの二番目のものであった；それはＬＣ−ＭＳ条件の下で観察された低い極性の生成物であった。ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ ４０６／４０８ [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.43 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(５３.２ｍｇ，０.１３１ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５４.６ｍｇ，０.１９６ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１２８ｍｇ，０.３９３ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(１１７８μｌ)およびＨ２Ｏ(１３１μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いで[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(４.７９ｍｇ，６.５５μｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７８[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程７．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(６２.６ｍｇ，０.１３１ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(３２８μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(３２８μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量を取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(４ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(３ｘ１ｍＬ)で洗い、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(６４.３ｍｇ，９４％)を白色固体として得た。この物質の一部(１０ｍｇ)を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(７.１ｍｇ)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 9.52 - 8.98 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 6.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.73 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ２９４.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.５２分。
実施例１５０．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
ピコリン酸(７.０６ｍｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１７４μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１８.１７μｌ，０.１０４ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(１９.８４ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２７.２ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２７.３μｌ，０.１５７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１７４μｌ)の溶液に滴加した。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：４％Ｂで０分間保持、２０分かけて４〜４４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)ピコリンアミド(１４.２ｍｇ，６８％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (q, J=5.9 Hz, 2H). 分析ＬＣ/ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８, ２.１ｍｍ×５０ｍｍ, １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３９９．[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９２分。
実施例１５１．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−２−クロロ−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
 ２−クロロチアゾール−４−カルボン酸(９.３９ｍｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１３０μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１８.１７μｌ，０.１０４ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(１９.８４ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２７.２ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２７.３μｌ，０.１５７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１３０μｌ)の溶液に滴加した。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間７％Ｂで保持、２０分かけて７〜４７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−２−クロロチアゾール−４−カルボキシアミド(１４.７ｍｇ，６４％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.60 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ４３９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１６分。
実施例１５２．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
工程１．７−ブロモキノリン−４−アミンの合成
７−ブロモ−４−クロロキノリン(６.８ｇ，２８.０４ｍｍｏｌ，１等量)／アンモニア水溶液(２０ｍＬ)およびＣＨ３ＣＮ(５０ｍＬ)の溶液を、１２０℃で２日間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(５：１)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモキノリン−４−アミン(１.１ｇ，１７.５９％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２２３.０／２２５.０。
工程２．７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−アミンの合成
７−ブロモキノリン−４−アミン(１.１ｇ，４.９３ｍｍｏｌ，１等量)およびＮＩＳ(１０２９ｍｇ，５.９２ｍｍｏｌ，１.２等量)／ＣＨ３ＣＮ(２０ｍＬ)の溶液を、６５℃で２時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−アミン(８５０ｍｇ，４９％)を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４９.９／２５１.９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H).
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−ブロモキノリン−３−イル)ブタ−３−イン-１-イル]カルバメートの合成
７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−アミン(３ｇ，８.６ｍｍｏｌ，１等量)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(ブタ−３−イン−１−イル)カルバメート(１７４５ｍｇ，１０.３ｍｍｏｌ，１.２等量)、ＣｕＩ(１６３.７ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ，０.１等量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(６０３.４ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ，０.１等量)およびＴＥＡ(４３４９ｍｇ，４２.９ｍｍｏｌ，５等量)／Ｅｔ２Ｏ(３０ｍＬ)の溶液を、窒素雰囲気下において、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−ブロモキノリン−３−イル)ブタ―３−イン−１−イル]カルバメート(１.４ｇ，４１.７％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０.１／３９２.１。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−ブロモキノリン−３−イル)ブタ−３−イン−１−イル]カルバメート(１.８ｇ，４.６１２ｍｍｏｌ，１等量)およびＫＯＨ(５.１７ｇ，９.２ｍｍｏｌ，２.０等量)／ＤＭＦ(２０ｍＬ)の溶液を、４０℃で終夜、窒素雰囲気下において攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(５４０ｍｇ，３０％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９０.１／３９２.１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程５．７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(３６０ｍｇ，０.９２２ｍｍｏｌ，１等量)およびｍＣＰＢＡ(３１８.３ｍｇ，１.８５ｍｍｏｌ，２等量)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(１２０ｍｇ，３２％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０６.１／４０８.１。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２の合成
７−ブロモ−２−(２−[[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(１８０ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ，１等量)およびＴｓＣｌ(１６８.９ｍｇ，０.８８ｍｍｏｌ，２等量)／ＮＨ３Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)およびＤＣＭ(１５ｍＬ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(３０：１)で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１７５ｍｇ，９７.５％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５.１／４０７.１。
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１７５ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ，１等量)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４Ｈ−ピラゾール(１６７.６ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ，２.０等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６３.１９ｍｇ，０.０８６ｍｍｏｌ，０.２等量)およびＣｓ２ＣＯ３(４２２ｍｇ，１.２９５ｍｍｏｌ，３等量)／ジオキサン(１０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１ｍＬ)の溶液を、９０℃で終夜、窒素雰囲気下において攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０：１)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメート(１５２ｍｇ，８９.７％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３.２。
工程８．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(４Ｎ，５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]カルバメート(１５２ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ，１等量)溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を、真空濃縮して、次いで以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０％Ｂで１分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９３.０。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.55 (m, 1H), 8.23 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=0.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 3.42 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.14 (br d, J=7.6 Hz, 2H).
実施例１５３．２−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)およびＣＨ３ＣＯＯＨ(０.５ｍＬ)中の２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ，１等量)、ＨＣＨＯ(１５.４ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ，３等量)およびＮａＢＨ３ＣＮ(２１.５ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，２等量)の溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して(カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１０ｕｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)，移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分間で１５％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：６.３７分)、２−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン；ビス(トリフルオロ酢酸)(１３.４ｍｇ，１４.２９％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３２１.２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.17 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H).
実施例１５４．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}プロパンアミドの製造
Figure 2021522249
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ，１等量)、塩化プロパノイル(１９.０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ，１.２等量)およびＴＥＡ(３４.６ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，２等量)の溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬにより精製した(カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１０ｕｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分間で１５％Ｂ〜３０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６.３７分)、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−オール Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]プロパンアミド水和物(８.５ｍｇ，１０.３９％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４９.２. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１５５．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ，１等量)、ピリジン−２−カルボン酸(２５.２ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ，１.２等量)、ＨＡＴＵ(１３０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，２等量)およびＤＩＥＡ(６６.３ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ，３等量)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して(カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１０ｕｍ，１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡ)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分間で１５％Ｂ〜４０％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：７.５分)、Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピリジン−２−カルボキシアミド；ビス(トリフルオロ酢酸)(１１.１ｍｇ，１０.４％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９８.２。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4, ppm) δ 8.62 (s, 1H), 8.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
実施例１５６．２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−オールの合成
７−ブロモキノリン−４−オール(１１ｇ，４９.０９５ｍｍｏｌ，１等量)およびヨード(スルファニル)アミン(１０.２５ｇ，５８.９ｍｍｏｌ，１.２等量)／ＣＨ３ＣＮ(２００ｍＬ)の溶液を、６５℃で２時間攪拌した。沈殿した固体を濾取して、アセトニトリル(３ｘ１０ｍＬ)で洗った。これにより、７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３４９.９.
工程２．７−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードキノリンの合成
７−ブロモ−３−ヨードキノリン−４−オール(１５.７ｇ，４４.８ｍｍｏｌ，１等量)およびホスホリルトリクロリド(２０.６４ｇ，１３４.５９ｍｍｏｌ，３等量)／ジオキサン(４００ｍＬ，４７２１.６ｍｍｏｌ，１０５等量)の溶液を、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液を、水／氷でクエンチした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。沈殿した固体を濾取して、水(３ｘ１０ｍＬ)で洗った。これにより、７−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードキノリン(１６ｇ，９６.８％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６７.８。
工程３．７−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]キノリン−４−アミンの合成
７−ブロモ−４−クロロ−３−ヨードキノリン(１６ｇ，４３.４３ｍｍｏｌ，１等量)および１−(４−メトキシフェニル)メタンアミン(１１.９ｇ，８６.８ｍｍｏｌ，２等量)、ヒューニッヒ塩基(１８.６７ｇ，１３０.３ｍｍｏｌ，３等量)／ＤＭＦ(４００ｍＬ)の溶液を、８０℃で終夜攪拌した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ３００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(３ｘ３００ｍＬ)で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に溶解した。沈殿した固体を濾取して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で洗った。得られる混合物を減圧濃縮した。これにより、７−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]キノリン−４−アミン(７ｇ，３４.３６％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８.９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
工程４．７−ブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−３−[３−(オキソラン−２−イル)プロパ−１−イン−１−イル]キノリン−４−アミンの合成
７−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]キノリン−４−アミン(１ｇ，２.１ｍｍｏｌ，１等量)、２−(プロパ−２−イン−１−イル)オキソラン(７０４ｍｇ，６.４ｍｍｏｌ，３等量)、ＣｕＩ(４０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ，０.１等量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(７４８ｍｇ，１.０６ｍｍｏｌ，０.５等量)およびトリエチルアミン(１.０８ｇ，１０.６６ｍｍｏｌ，５等量)／エトキシエタン(２０ｍＬ)の溶液を、窒素雰囲気下において、室温で終夜攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−３−[３−(オキソラン−２−イル)プロパ−１−イン−１−イル]キノリン−４−アミン(５６０ｍｇ，５８.２％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５１.１.
工程５．７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリンの合成
７−ブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−３−[３−(オキソラン−２−イル)プロパ−１−イン−１−イル]キノリン−４−アミン(５６０ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ，１等量)およびｔ−ＢｕＯＫ(２７８.４４ｍｇ，２.４８ｍｍｏｌ，２等量)／１−メチルピロリジン−２−オン(５ｍＬ)の溶液を、窒素雰囲気下において、６５℃で終夜攪拌した。反応溶液を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)を用いてクエンチした。残留物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム，Ｃ１８シリカゲル；移動相：ＭｅＯＨ／水、１０分間で１０％〜５０％グラジエント；検出器，ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン(３２０ｍｇ，５７.１％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５１.１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (ddd, J = 12.1, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H).
工程６．７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートの合成
７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン(３２０ｍｇ，０.７１ｍｍｏｌ，１等量)およびｍＣＰＢＡ(３４９ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ，２等量，７０％)／ジクロロメタン(１０ｍＬ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０：１)により精製して、７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(２００ｍｇ，６０.４％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６７.１。
工程７．７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(２００ｍｇ，０.４２８ｍｍｏｌ，１等量)およびＮＨ４ＯＨ(３.００ｍＬ，８５.６０１ｍｍｏｌ，１８０.０３等量)／ジクロロメタン(９ｍＬ)の溶液を、室温で５分間攪拌した。次いで、ＴｓＣｌ(１６３.１７ｍｇ，０.８５６ｍｍｏｌ，２等量)を、上記混合物に加えて、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１)により精製して、７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(１６０ｍｇ，８０.１７％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６６.１。
工程８．１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
１,４−ジオキサン(５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の７−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(１６０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ，１等量)および３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１３３ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ，２等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(３３５ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ，３等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(５６ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ，０.２等量)の溶液を、９０℃で３時間、窒素雰囲気下において攪拌した。得られる混合物を減圧濃縮した。残留物を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８：１)により精製して、１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(１００ｍｇ，６４.２７％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４.２。
工程９．２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(４０ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ，１等量)およびトリフルオロメタンスルフィン酸(０.５ｍＬ)／２,２,２−トリフルオロアセトアルデヒド(２ｍＬ)の溶液を、窒素下において、室温で３時間攪拌した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に塩基性とした。得られる混合物を、減圧濃縮した。粗生成物(４０ｍｇ)を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬにより精製して(カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０Ｍ ｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０.１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ)；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分間で１５％Ｂ〜３５％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６.３７分)、２−[(オキソラン−２−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(３.７ｍｇ，１２.５８％)を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３４.２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H).
実施例１５７．Ｎ−{２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル}−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの製造
Figure 2021522249
工程１．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−３−イウム−３−オレートの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン(１０.６４ｇ，３７ｍｍｏｌ，１等量)およびＴＥＡ(２２.４７ｇ，２２２ｍｍｏｌ，６等量)／ＤＣＭ(２００ｍＬ)を入れて、次いで[(４−メトキシフェニル)メチル]ヒドラジン二塩酸塩(１２.５ｇ，５５.５ｍｍｏｌ，１.５等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１日攪拌した。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ２００ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、濃縮した。これにより、１１ｇ(７７％)の７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−３−イウム−３−オレートを赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５.２。
工程２．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリンの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−３−イウム−３−オレート(１１ｇ，２８.５ｍｍｏｌ，１等量)／トルエン(１００ｍＬ)およびＣＨＣｌ３(１００ｍＬ)を入れて、次いでＨＭＰＡ(２０ｍＬ)およびＰＣｌ３(３１.０７ｇ，２２８ｍｍｏｌ，８等量)を順に加えた。次に、得られる溶液を、１００℃で１日攪拌した。得られる混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３を用いて７〜８に調整した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル(３０：１)を用いて、シリカゲルカラムに重層した。これにより、５.７ｇ(５４％)の７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリンを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６９.２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
工程３．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン(６.８ｇ，１８.４ｍｍｏｌ，１等量)／ＭｅＯＨ(７０ｍＬ)およびＨ２Ｏ２(７０ｍＬ)を入れて、次いでＭＴＯ(２.３０ｇ，９.２ｍｍｏｌ，０.５０等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル(１５：１)を用いてシリカゲルカラムに重層した。これにより、５.７ｇ(８０％)の７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５.２。
工程４．７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリンの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−５−イウム−５−オレート(４.２ｇ，１０.９ｍｍｏｌ，１等量)およびＤＭＦ(２ｍＬ)／ＤＣＭ(１００ｍＬ)を入れて、次いでＰＯＣｌ３(２.５１ｇ，１６.３５４ｍｍｏｌ，１.５等量)を加えた。得られる溶液を、４０℃で１終夜攪拌した。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ１００ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、濃縮した。これにより、４.５ｇの７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリンを、粗製褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０３.０。
工程５．７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
密封管(２５０ｍＬ)内に、７−ブロモ−４−クロロ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン(４.５ｇ，１１.１４８ｍｍｏｌ，１等量)／ジオキサン(５０ｍＬ)およびＮＨ３Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、１１０℃で１終夜攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル(１０：１)を用いてシリカゲルカラムに重層した。得られる混合物を濃縮した。これにより、２.７ｇ(６３％)の７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８４.２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
工程６．７−ブロモ−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ内に、７−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(１.１２ｇ，２.９ｍｍｏｌ，１等量)およびＴＦＡ(３０ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、８０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。これにより、１.３の７−ブロモ−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを、粗製褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２６４.０。
工程７．７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、不活性窒素を用いてパージして維持した。７−ブロモ−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(１.３ｇ，４.９２３ｍｍｏｌ，１等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.８１ｇ，１４.７６８ｍｍｏｌ，３等量)、１−(オキサン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２.７４ｇ，９.８４５ｍｍｏｌ，２.００等量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２(８０４.００ｍｇ，０.９８５ｍｍｏｌ，０.２等量)／ジオキサン(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(４ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(８：１)を用いてシリカゲルカラム上に重層した。これにより、１.２ｇ(７２％)の７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを暗緑色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３３６.１。
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートの合成
５００ｍＬ丸底フラスコ内に、７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(１.５ｇ，４.４７ｍｍｏｌ，１等量)／ＤＭＦ(３０ｍＬ)を入れて、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−ブロモエチル)カルバメート(２.００ｇ，８.９ｍｍｏｌ，２等量)およびＣｓ２ＣＯ３(４.３７ｇ，１３.４ｍｍｏｌ，３等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。固体を濾取した。これにより、１.５ｇ(７０％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートを褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７９.２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).
工程９．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１.２ｇ，２.５０８ｍｍｏｌ，１等量)／ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(４Ｎ,２０ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。得られる溶液を、ジクロロメタン(３ｘ１００ｍＬ)で抽出して、水層を合わせた。これにより、１.１ｇの２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミンを、粗製褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９５.１。
工程１０．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ内に、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン(４０ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，１等量)および２−フルオロ−２−メチルプロパン酸(１４.４ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，１等量)／ＤＣＭ(４ｍＬ)を入れて、次いでＨＡＴＵ(１０３.３ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ，２等量)およびＤＩＥＡ(５２.６ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ，３等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ(４ｍＬ)に溶解して、ＮａＯＨ(１０.８ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ，２等量)を加えた。得られる溶液を、７０℃で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに重層して、ジクロロメタン／メタノール(１０：１)で溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いるＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０Ｍ ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分間で８％Ｂ〜４５％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６.４５分。これにより、４ｍｇ(７.７０％)のＮ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８３.４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 21.8 Hz, 6H).
実施例１５８〜１６２を、適切な出発物質から、実施例１５７に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：
Ａ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Ｂ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：３分間にわたり５％Ｂ〜５０％Ｂ、その後０.２分間９５％Ｂに、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Ｃ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：アセトニトリル(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Figure 2021522249
実施例１６３〜１８４を、適切な出発物質から、実施例２０、実施例３１または実施例１３２に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．
Figure 2021522249
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実施例１８５〜１９３を、適切な出発物質から、実施例２０、実施例３１または実施例１３２に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：
Ａ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Ｂ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Ｃ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例１７９および実施例１８０
ラセミ物質を、適切な出発物質から製造して、以下の条件を用いて分取キラルＳＦＣにより精製して、実施例１７９および実施例１８０を単一の未帰属のアイソマーとして得た：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＳ，３０ｘ２５０ｍｍ．５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例１７９(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：３.８７分。実施例１８０(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１２.５８分。
分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例１７９(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２.５分。実施例１８０(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：５.６分。
実施例１９４．７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
２−(２−アミノエチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４０ｍｇ，０.１０６ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(４４.９ｍｇ，０.４２４ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２を用いて再度充填して、次いでＤＭＳＯ(１０６０μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いで２−ブロモピリジン(１１.１２μｌ，０.１１７ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(３４.２μｌ，０.３１８ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(３０.３ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１２０℃で１８時間攪拌した。更なる２−ブロモピリジン(１１.１２μｌ，０.１１７ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。更に２−ブロモピリジン(２５μＬ)を加えて、反応溶液を、１２０℃で４時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で洗い、１：１Ｈ２Ｏ水溶液ＮＨ４ＯＨ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４.３ｍｇ，９％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程２．７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(４.３ｍｇ，９.４６μｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(０.１ｍＬ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(０.１ｍＬ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２分間１％Ｂで保持、２５分かけて１〜２３％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(２.６ｍｇ，４６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.73 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.94 (br t, J=5.8 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９２分。
実施例１９５．Ｎ−(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−フルオロピコリンアミドの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(０.５００ｇ，１.３２６ｍｍｏｌ)／ＣＨＣｌ３(１３.２６ｍｌ)の室温の懸濁液に、２−クロロ−１,３−ビス(メタオキシカルボニル)グアニド(０.３３３ｇ，１.５９１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２日間攪拌した。反応溶液を、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)で希釈して、それを飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ)で洗った。水層を、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを加えて、混合物を、真空濃縮した。この物質をカラムに重層して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２５ｇ固体ロードカートリッジを用いて８０ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(３１ｍｇ，８％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９７／２９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(３１ｍｇ，０.１０４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４１７μｌ)の室温の溶液に、炭酸セシウム(１０２ｍｇ，０.３１３ｍｍｏｌ)、次いでｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモエチル)カルバメート(２５.７ｍｇ，０.１１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。更に炭酸セシウム(５１ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル(２−ブロモエチル)カルバメート(１１.７ｍｇ，０.０５２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。セライトを加えて、混合物を真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５ｇ固体ロードカートリッジを用いて１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(３７ｍｇ，８１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.05 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 4.45 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−７−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(２０ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１５.１５ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(２８.９ｍｇ，０.１３６ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(１８９μｌ)およびＨ２Ｏ(３７.８μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(１.７８５ｍｇ，２.２６９μｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(１７.３ｍｇ，７５％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１２[Ｍ＋Ｈ]＋．
工程４．２−(２−アミノエチル)−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)カルバメート(１７.３ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１６９μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(１６９μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、濃縮して、約半分量を取り出して、次いでそれをＥｔ２Ｏ(２ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏで洗った(３ｘ１ｍＬ)。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解して、真空濃縮して、２−(２−アミノエチル)−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(１７.２ｍｇ，９２％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５．Ｎ−(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−フルオロピコリンアミド
５−フルオロピコリン酸(４.８０ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５５μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０.７８μｌ，０.０６２ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(１１.７７ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を、室温で５分間攪拌して、次いでそれを、２−(２−アミノエチル)−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(１７.２ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１６.１７μｌ，０.０９３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５５μｌ)の溶液に滴加した。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して(２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：１１％Ｂで０分間保持、２０分かけて１１〜５１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−８−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−５−フルオロピコリンアミド(４.２ｍｇ，２９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.92 (m, 1H), 9.06 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.36 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 4.65 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 (q, J=6.1 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ４５１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１５分。
実施例１９６〜２０４を、適切な出発物質から、実施例１５０および１５１に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例２０５．２−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−６−フルオロイソインドリン−１−オンの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３８４μｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６６.８μｌ，０.３８４ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(ブロモメチル)−５−フルオロベンゾエート(１８.９５ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１.５時間攪拌した。これを、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬの全量に)で希釈して、濾過し(シリンジフィルター)、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間２１％Ｂで保持、２０分かけて２１〜６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)−６−フルオロイソインドリン−１−オン(２３.１ｍｇ，７０％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 12.70 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.91 (br d, J=0.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.72 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (br t, J=5.7 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ４２８[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１８分。
実施例２０６．Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)メタンスルホンアミドの製造
Figure 2021522249
２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＴＦＡ(４０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２５６μｌ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(４２.８μｌ，０.３０７ｍｍｏｌ)およびメタンスルホニルクロリド(６.２３μｌ，０.０８１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)およびＤＭＦで希釈して((２ｍＬの全量に)、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：８％Ｂで０分間保持し、２０分かけて８〜４８％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エチル)メタンスルホンアミド(１８.３ｍｇ，６４％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.85 (d, J=2.4 Hz, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３７２.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９３分。
実施例２０７および２０８．２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンおよび１−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(０.９３２ｇ，２.４７ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.０３１ｇ，３.７１ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(１.５７４ｇ，７.４１ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２で再充填し、次いでそれを１,４−ジオキサン(１０.３０ｍｌ)およびＨ２Ｏ(２.０５９ｍｌ)と混合した。得られる懸濁液を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(０.０３９ｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈した。この混合物を濾過して、固体を、Ｈ２Ｏ(２ｘ２ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(２ｘ２ｍＬ)で洗い、次いで真空で乾燥させて、７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(６７０ｍｇ，８１％)を得た。ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ ３３５ [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br s, 1H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 3H).
工程２．２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンおよび１−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(２９ｍｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２８９μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(８５ｍｇ，０.２６０ｍｍｏｌ)、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル(８.９７μｌ，０.０９５ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、ｒｔで２０時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００μＬ)およびＴＦＡ(２００μＬ)と混合して、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間２％Ｂで保持して、２０分かけて２〜４２％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(７.３ｍｇ，２７％)を得た。もう一方の位置異性体も単離して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持して、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、１−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(３.８ｍｇ，９.８％)を得た。
２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(実施例２０７)についての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.64 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３０９.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.０２分。
１−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(実施例２０８)についての特性分析データ：1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64(s, 1H), 8.43(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.97(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85(br s, 1H), 6.86(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.97(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.88(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.18(s, 3H)。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３０９.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９７分。
実施例２０９．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オールの製造
Figure 2021522249
工程１．２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(８０ｍｇ，０.２３９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(７９７μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(２３４ｍｇ，０.７１８ｍｍｏｌ)、次いで(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(５６.５μｌ，０.２６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)を得た。二番目に溶出する位置異性体を単離して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(５８.５ｍｇ，５０％)を得た。ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ ４９３ [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.57 (br s, 1H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.07 (m, 2H), 6.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 9H), -0.13 (s, 6H).
工程２．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オール
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(５８ｍｇ，０.１１８ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２９４μｌ)の室温の懸濁液に、ＴＦＡ(２９４μｌ)を加えた。得られる透明なオレンジ色の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(５００μＬ)に移して、濃縮した。
この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)およびＭｅＯＨ(３００μＬ)の混合物に溶解して、炭酸カリウム(８１ｍｇ，０.５８９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)を加えた。層を分離して、有機層を、５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ(５ｘ１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(１０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅを加えた。混合物を、真空濃縮して、カラムにドライローディングして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５ｇ固体ロードカートリッジと共に１２ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント：０〜６０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オール(２３ｍｇ，６６％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 - 12.79 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.83 - 7.47 (m, 2H), 7.04 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 5.04 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.87 (q, J=5.2 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ｍ／ｚ ２９５.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.６２分。
実施例２１０．ｃｉｓ−３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)シクロペンタン−１−オールの製造
Figure 2021522249
工程１．２−(ｃｉｓ−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３０ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(２４.７１ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)およびｔｒａｎｓ−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタン−１−オール(２０.３９ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(８９７μｌ)の０℃の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(１７.６６μｌ，０.０９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、０℃で５分間攪拌して、次いで室温で１７時間攪拌した。追加のｔｒａｎｓ−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタン−１−オール(２０.３９ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(２４.７１ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(１７.６６μｌ，０.０９０ｍｍｏｌ)を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(１２ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)。二番目に溶出する位置異性体を単離して、２−(ｃｉｓ−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１７.６ｍｇ，３７％)を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３ [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 4.41 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (qd, J=7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 0.86 (d, J=1.0 Hz, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
工程２．ｃｉｓ−３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)シクロペンタン−１−オール
２−(ｃｉｓ−３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１７ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１６０μｌ)の室温の溶液に、ＴＦＡ(１６０μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)に溶解して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０μＬ)およびＭｅＯＨ(１５０μＬ)と混合して、炭酸カリウム(２２ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、１：１のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)で希釈して、濾過して、１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ０.５ｍＬ)で洗った。濾液を、真空濃縮して、次いでそれを、ＤＭＦ(２ｍＬ)と混合して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間３％Ｂで保持、２０分かけて３〜４３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、ｃｉｓ−３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)シクロペンタン−１−オール(６.３ｍｇ，５９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ３３５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.８７分。
実施例２０７および２０８、２０９または２１０に記述した方法と類似した合成方法に従って、実施例２１１〜２４６を、適切なアルキルハライド、メシレートまたはアルコール出発物質から製造した。アルキル化反応のための温度は、室温〜９０℃までの範囲であり、いくつかの場合には、アルキル化試薬の追加の等量を加えた。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例２３８および実施例２３９
適切な出発物質からラセミ体の実施例２３７を製造して、以下の条件を用いて分取キラルＳＦＣにより精製して、実施例２３８および実施例２３９を単一の未帰属のアイソマーとして得た：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，３０ｘ２５０ｍｍ, ５ミクロン；移動相：８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例２３８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２５.７３分。実施例２３９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：３０.３７分。
分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：８０％ＣＯ２／２０％ＩＰＡｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例２３８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１１.４分。実施例２３９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１３.３分。
実施例２４７．２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 ７−ブロモ−２−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３３ｍｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)、１Ｈ−ピラゾール(１０.４９ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(４３.６ｍｇ，０.４１１ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２を用いて再度充填して、次いでＤＭＳＯ(１０２７μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いでＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(３３.２μｌ，０.３０８ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(２９.４ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)、１：１Ｈ２Ｏ水溶液ＮＨ４ＯＨ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間３％Ｂで保持、２０分かけて３〜４３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−メトキシエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１７.４ｍｇ，５２％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３０８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１３分。
実施例２４８．２−(２−メトキシエチル)−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 ７−ブロモ−２−(２−メトキシエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３３ｍｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３２.４ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(６５.４ｍｇ，０.３０８ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いで１,４−ジオキサン(４２８μｌ)およびＨ２Ｏ(８６μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(２.０２１ｍｇ，２.５７μｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１００℃で２０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で洗った。水層を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で抽出して、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間１４％Ｂで保持し、２０分かけて１４〜５４％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(２−メトキシエチル)−７−(チオフェン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(２６.９ｍｇ，８１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 4.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.24 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ：３２５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.２８分。
実施例２４９および２５０．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オールおよび２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)エタン−１−オールの製造
Figure 2021522249
 工程１．Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１０２ｍｇ，０.２０３ｍｍｏｌ)、１Ｈ−ピラゾール(２０.６９ｍｇ，０.３０４ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(８６ｍｇ，０.８１０ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２を用いて再度充填して、次いでＤＭＳＯ(２０２６μｌ)を加えた。得られる混合物を、Ｎ２で１０分間スパージして、次いでＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(６５.４μｌ，０.６０８ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(５７.９ｍｇ，０.３０４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１分間スパージして、次いでそれを密閉して、１２０℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)、１：１Ｈ２Ｏ水溶液ＮＨ４ＯＨ(２０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２)、Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(８３.５ｍｇ，８４％)を白色固体として得た。LC-MS m/z 491 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 4H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
工程２．７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ
Ｎ,２−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(８２.５ｍｇ，０.１６８ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(３３６μｌ)の溶液を密封して、７０℃で１８時間攪拌して、次いでそれを室温に冷却して、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(４ｘ２ｍＬ)により濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてトリチュレートして、それをＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)と共に混合して、濾過して、次いでＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ１ｍＬ)で洗い、７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(５２.８ｍｇ，８６％)を、オフホワイトの固体として得た。LC-MS m/z 251 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 13.08 (m, 1H), 9.78 - 9.51 (m, 1H), 8.88 - 8.59 (m, 3H), 8.34 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.66 (br s, 1H).
工程３．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オールおよび２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)エタン−１−オール
７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(２６ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２３８μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(６９.８ｍｇ，０.２１４ｍｍｏｌ)、次いで２−ブロモエタン−１−オール(５.５６μｌ，０.０７９ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１８時間攪拌して、５０℃で６時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)エタン−１−オール,ＴＦＡ(４.１ｍｇ，１４％)を得た。もう一方の位置異性体も単離して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オール,ＴＦＡ(４ｍｇ，１３％)を得た。
２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)エタン−１−オール(実施例２４９)についての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.16 (br d, J=1.9 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.88 (br s, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ２９５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.８１分。
２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)エタン−１−オール(実施例２５０)についての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.86 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (br t, J=4.8 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)．ｍ／ｚ２９５.２[Ｍ＋Ｈ[＋；ＲＴ：０.９７分。
実施例２５１および２５２．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オールおよび３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン,ＴＦＡ(２６ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２３８μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(６９.８ｍｇ，０.２１４ｍｍｏｌ)、次いで(３−ブロモプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１８.１９μｌ，０.０７９ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、ｒｔで２時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、真空濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０μＬ)に溶解して、ＴＦＡ(１５０μＬ)を加えた。反応溶液を、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)により濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０μＬ)およびＭｅＯＨ(１５０μＬ)と混合して、炭酸カリウム(４９ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、１：１のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)で希釈して、濾過した(ピペットフィルター)。濾液を、真空濃縮して、次いでそれをＤＭＦ(２ｍＬ)と混合して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間１％Ｂで保持、２０分かけて１〜４１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。各生成物を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより更に精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２５分かけて０〜２０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オール,ＴＦＡ(１２.２ｍｇ，４１％)および３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)プロパン−１−オール,ＴＦＡ(４.１ｍｇ，１４％)を得た。
３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オール(実施例２５１)についての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.88 (m, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.95 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.08 (quin, J=6.4 Hz, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３０９.１[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ：０.８３分。
３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−１−イル)プロパン−１−オール(実施例２５２)についての特性分析データ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.85 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３０９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.７５分。
実施例２５３．２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールの製造
Figure 2021522249
 工程１．エチル ２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエートの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１００ｍｇ，０.２９９ｍｍｏｌ，１等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２９２ｍｇ，０.８９ｍｍｏｌ，３等量)、ＤＭＦ(５ｍＬ)、エチル ２−ブロモプロパノエート(６４.９ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ，１.２等量)を入れた。得られる溶液を、６５℃で２時間攪拌した。残留物を、Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ)に溶解した。得られる溶液を、酢酸エチル(２ｘ１５ｍＬ)で抽出して、濃縮した。これにより、１００ｍｇ(７７％)のエチル ２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３５.５。
工程２．エチル ２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエートの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル ２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエート(１００ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＣＭ(１０ｍＬ)、ＨＣｌ／ジオキサン(０.５ｍＬ，１６.４ｍｍｏｌ，７１.５等量)を入れた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。これにより、６０ｍｇ(７４％)のエチル ２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５１.４。
工程３．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オールの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ内に、エチル ２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]プロパノエート(６０ｍｇ，０.１７１ｍｍｏｌ，１等量)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)、ＮａＢＨ４(１６.２０ｍｇ，０.４２８ｍｍｏｌ，２.５等量)を入れた。得られる溶液を、０℃で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム，Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム，１０ｕｍ，１９ｘ２５０ｍｍ；移動相、水(０.０５％ＴＦＡ)およびＡＣＮ(９分間で１５％相Ｂを２５％まで)；検出器，２５４／２１０ｎｍ。これにより、２０ｍｇ(２７％)の２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)プロパン−１−オールを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３０９.２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.36-8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.77-7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.69-1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２５４〜２８５を、適切な出発物質から、実施例１５０、１５１、２０９または２５３に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：
Ａ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｂ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｃ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｄ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８，２.１ｍｍｘ３０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：１.７分かけて５％Ｂ〜３５％Ｂ、次いで０.５分かけて１００％まで、次いで１００％Ｂで０.６分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｅ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜３０％Ｂ、次いで０.２分かけて９５％、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｆ：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＨＳＳ Ｔ３，４.６ｍｍｘ１００ｍｍ，３.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：６.０分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで２.０分間１００％Ｂで保持；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ．
Ｇ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.０分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｈ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：３分かけて５％Ｂ〜５０％、次いで０.３分かけて９５％Ｂ、次いで０.４分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｉ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：３分かけて５％Ｂ〜４０％、次いで０.３分かけて１００％Ｂまで、次いで０.４分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｊ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：３.２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｋ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：３.０分かけて５％Ｂ〜４０％Ｂ、次いで０.２分かけて９５％Ｂまで、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｌ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：１.７分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｍ：カラム：Ｔｉｔａｎ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.９μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.２分かけて５％Ｂ〜５０％、次いで０.８分かけて１００％Ｂ、次いで０.８分間９５％Ｂで保持；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｎ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.０分かけて５％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.８分間９５％Ｂで保持；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｏ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８，２.１ｍｍｘ３０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：０.８分かけて５％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Figure 2021522249
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実施例２８６
Figure 2021522249
工程１．エチル(２Ｚ)−３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−２−シアノプロパ−２−エノエートの製造
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド(８ｇ，３４.８ｍｍｏｌ，１等量)、Ｈ２Ｏ(４０ｍＬ)、エチル ２−シアノアセテート(４.３３ｇ，３８.２ｍｍｏｌ，１.１等量)、モルホリン(０.３０ｇ，３.４ｍｍｏｌ，０.１等量)を加えた。得られる溶液を、室温で１時間攪拌した。得られる溶液を、Ｈ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈した。得られる溶液を、酢酸エチル(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を、塩水(２ｘ２００ｍＬ)で洗った。得られる溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、１１ｇ(９７.３％)のエチル(２Ｚ)−３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−２−シアノプロパ−２−エノエートを黄色固体として得た。
工程２．４−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの製造
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、エチル(２Ｚ)−３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−２−シアノプロパ−２−エノエート(１２ｇ，３６.９ｍｍｏｌ，１等量)、ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)を入れた。これに、５℃で３０分間攪拌しながらＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ(１６.７ｍＬ，４４.７ｍｍｏｌ，１.２等量)を滴加した。これに、５℃で２０分間攪拌しながらＴｏｓＭＩＣ(８.６５ｇ，４４.３ｍｍｏｌ，１.２等量)／ＤＣＭ(５０ｍＬ)の溶液を加えた。得られる溶液を、２５℃で２時間攪拌した。得られる溶液を、Ｈ２Ｏ(５００ｍＬ)で希釈した。溶液のｐＨ値を、濃ＨＣｌを用いて８に調整した。得られる溶液を、ＤＣＭ(３ｘ５００ｍＬ)で抽出した。得られる混合物を、塩水(２ｘ５００ｍＬ)で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル(１：３)と共にシリカゲルカラム上に重層した。これにより、６.８ｇ(６３.１％)の４−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝291.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H).
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル]エチル]カルバメートの製造
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、４−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(１.８ｇ，６.２ｍｍｏｌ，１等量)、ＤＭＦ(１５ｍＬ)、Ｃｓ２ＣＯ３(６.０２ｇ，１８.５ｍｍｏｌ，３等量)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−ブロモエチル)カルバメート(２.０７ｇ，９.２ｍｍｏｌ，１.５等量)を入れた。得られる溶液を、８０℃で３時間攪拌した。得られる溶液を、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)で希釈した。得られる溶液を、酢酸エチル(３ｘ１００ｍＬ)で抽出した。得られる混合物を、塩水(３ｘ１００ｍｌ)で洗った。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、２.１ｇ(７８.３％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル]エチル]カルバメートを黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３５.１。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートの製造
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[２−[３−(４−ブロモ−２−ニトロフェニル)−４−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル]エチル]カルバメート(２.１ｇ，４.８ｍｍｏｌ，１等量)、ＨＯＡｃ(２０ｍＬ)を入れた。これに、Ｆｅ(１.３５ｇ，２４.３ｍｍｏｌ，５等量)を数回に分けて５０℃で加えた。得られる溶液を、５０℃で２時間攪拌した。得られる溶液を、ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)で希釈した。固体を濾去した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１５：１)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１.８ｇ(９２.１％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５.１．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 6.91 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、不活性窒素を用いてパージして、維持し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−ブロモ−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１.８ｇ，４.４４１ｍｍｏｌ，１等量)、１−(オキサン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.８５ｇ，６.６６２ｍｍｏｌ，１.５等量)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.３４ｇ，１３.３２４ｍｍｏｌ，３等量)、ジオキサン(２０ｍＬ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(０.７３ｇ，０.８８８ｍｍｏｌ，０.２等量)、Ｈ２Ｏ(０.５ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１２：１)を用いるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１.８ｇ(８５％)のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ(ＥＳ，ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４７７.２
工程６．２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(２−[４−アミノ−７−[１−(オキサン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル)カルバメート(１.６ｇ，３.３５７ｍｍｏｌ，１等量)、ＨＣｌ(ｇａｓ)／１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)を入れた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。これにより、１.４ｇの２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミンを黄色固体として得た。ＬＣ-ＭＳ-ＰＨ-ＢＭＳ-Ｌ１５-００１−６：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９３.１．1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13-8.04 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.80-7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
工程７．Ｎ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピリジン−２−カルボキシアミドの製造
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、２−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−４−アミン(１５０ｍｇ，０.２８２ｍｍｏｌ，１等量，５５％)、ＤＣＭ(５ｍＬ)、ＨＡＴＵ(１６１ｍｇ，０.４２３ｍｍｏｌ，１.５０等量)、ＤＩＥＡ(１２９ｍｇ，０.９９８ｍｍｏｌ，３.５４等量)、ピリジン−２−カルボン酸(３５ｍｇ，０.２８４ｍｍｏｌ，１.０１等量)を入れた。得られる溶液を、室温で２時間攪拌した。得られる混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水(１０Ｍ moＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７.５分間で１５％Ｂ〜２７％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：６.８７分。これにより、１４.９ｍｇ(１３.１３％)のＮ−[２−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]キノリン−２−イル]エチル]ピリジン−２−カルボキシアミドを淡黄色固体として得た。ＬＣ-ＭＳ：(ＥＳ, ｍ／ｚ)：[Ｍ＋Ｈ]+＝３９８.３．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 - 12.74 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57-8.65 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-7.94 (m, 5H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.61-7.74 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78-3.96 (m, 2H).
実施例２８７および２８８
Figure 2021522249
 工程１．エチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)ブタノエート
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１００ｍｇ，０.２９９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２９２ｍｇ，０.８９７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(９９７μｌ)の懸濁液に、エチル ３−ブロモブタノエート(８７ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、７０℃で３時間攪拌した。追加のエチル ３−ブロモブタノエート(８７ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、７０℃で２時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、エチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)ブタノエート(８５.８ｍｇ，０.１９１ｍｍｏｌ，６４.０％収率)を白色固体として得た。
ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ ４４９ [Ｍ＋Ｈ]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.29 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.58 (br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55 (br t, J=8.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).
工程２．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)ブタン−１−オール
エチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)ブタノエート(８５ｍｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１８９５μｌ)の０℃の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液)(２８４μｌ，０.５６９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。追加の水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液)(２８４μｌ，０.５６９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、メタノール(４６.１μｌ，１.１３７ｍｍｏｌ)を滴加した後に、室温で１.２５時間攪拌した。反応溶液を、室温で３時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(４ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ(６３０μＬ)に溶解して、４Ｍ 塩化水素／ジオキサン(４７.４μｌ，０.１９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、ＭｅＯＨ(１.５ｍＬ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１.５ｍＬ)(透明な溶液を得る)で希釈して、シリカ固定化炭素(ＳｉｌｉＢｏｎｄ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ，Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，０.５１ｍｍｏｌ／ｇ)(１.５ｇ，０.７６５ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、室温で１時間攪拌した。この混合溶液を濾過して、５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(３ｘ６ｍＬ)で洗った。セライトを、濾液(５ｇロードカートリッジを充たすのに十分な)に加えた。混合物を真空濃縮した。この物質を、カラムにドライローディングし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５ｇ固体ロードカートリッジと共に１２ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜７０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)ブタン−１−オール(３８ｍｇ，５５％)を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３.６[Ｍ＋Ｈ]＋。
ラセミ体化合物を、次いで、以下の条件を用いて分取キラルＳＦＣにより精製して、実施例２８７および２８８を単一の未帰属アイソマーとして得た：機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ：カラム：ＣｈｉｒａｌＣＥＬ ＹＭＣ ＳＢ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ；フロー条件：８５ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例２８７(最初に溶出するアイソマー)。実施例２８８(二番目に溶出するアイソマー)。
分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ 分析ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ ＳＢ，４.６ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例２８７(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：３０.９分。実施例２８８(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：３３.４分。
実施例２８７：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 12.74 (m, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00 - 6.94 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (br t, J=4.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.58 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例２８８：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 - 12.85 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 - 6.91 (m, 5H), 6.76 (br s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.61 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例２８９．(２Ｒ)−３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル]−２−メトキシプロパン−１−オール，ＨＣｌの製造
Figure 2021522249
 工程１．２−((Ｒ)−２−メトキシ−３−(トリチルオキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン
(Ｒ)−２−メトキシ−３−(トリチルオキシ)プロパン−１−オール(１５６ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(９９７μＬ)の０℃の溶液に、トリエチルアミン(１２５μｌ，０.８９７ｍｍｏｌ)、次いでメタンスルホニルクロリド(３４.７μｌ，０.４４９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ２ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＤＭＦ(９９７μｌ)に溶解して、７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１００ｍｇ，０.２９９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２９２ｍｇ，０.８９７ｍｍｏｌ)の混合物に加えた。懸濁液を、室温で２時間、次いで４０℃で３時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(３０ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(３０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、２−((Ｒ)−２−メトキシ−３−(トリチルオキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(８０ｍｇ，４０％)を白色固体として得た。生成物は、カラムから溶出する２つの観察された位置異性体ピークの二番目のものであった。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６５[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 6H), 7.36 - 7.29 (m, 7H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H).
工程２．(Ｒ)−３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メトキシプロパン−１−オール，ＨＣｌ
２−((Ｒ)−２−メトキシ−３−(トリチルオキシ)プロピル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(８０ｍｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(４０１μｌ)の室温の溶液に、４Ｍ 塩酸／ジオキサン(９０μｌ，０.３６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、Ｅｔ２Ｏ(６ｍＬ)に加えて、得られる固体を真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(３ｘ２ｍＬ)で洗った。固体を１：１ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ(２ｍＬ)に溶解して、濾過して、−７８℃で凍結させて、凍結乾燥させて、(Ｒ)−３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メトキシプロパン−１−オール，ＨＣｌ(３４ｍｇ，７５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 9.81 - 9.66 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (td, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ｍ／ｚ ３３９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.５２分。
実施例２９０〜実施例３０２を、適切な出発物質から、実施例１５０および１５１に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。実施例３００および２９９を、以下の条件を用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体の精製により単一の未帰属アイソマーとして製造した：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ，２１ｘ２５０ｍｍ．５ミクロン；移動相：６０％ＣＯ２／４０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：６０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３００(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：７.５０分。実施例２９９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：９.９１分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３００(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：５.３分。実施例２９９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：６.８分。
Figure 2021522249
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実施例３０３〜実施例４０６を、適切なアルキルハライド、メシレート、トシレート、エポキシドまたはアルコールの出発物質から(ある場合においては、適切な保護基を含有していてもよい)、実施例２０７および実施例２０８、実施例２０９、実施例２１０または実施例２１０に記述した方法と類似した合成方法に従って製造した。アルキル化反応についての温度は、室温から９０℃の範囲であり、いくつかの場合、追加の等量のアルキル化試薬を加えた。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
以下の実施例を、ラセミ体の精製により、以下の条件を用いて、キラルＳＦＣによりラセミ体の精製により単一の未帰属アイソマーとして製造した：
実施例３１５および３１６：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３１５(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１０.６１分。実施例３１６(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１４.９７分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３１５(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：５.２分。実施例３１６(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：７.０分。
実施例３１８および３１９：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３１８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：５.４７分。実施例３１９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１１.５３分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３１８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２.６分。実施例３１９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：５.２分。
実施例３２４および３２５：機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ ＳＦＣ ３０Ｘ２５０ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７８／１８ＣＯ２／(０.５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ)；フロー条件：６５ｍＬ／分；検出波長：２７０ｎｍ。実施例３２４(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：６０分。実施例３２５(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：６５分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ 分析ＳＦＣ；カラム：ＡＳ カラム４.６Ｘ２５０ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８５／１５ＣＯ２／(０.５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ)；フロー条件：２ｍＬ／分。実施例３２４(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：４４.０分。実施例３２５(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：４８.４分。
実施例３２７および３２８：機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ ＭＧＩＩ；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＹＭＣ ＳＢ ＳＦＣ ３０Ｘ２５０ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：７８／１８ ＣＯ２／(０.５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ)；フロー条件：８５ｍＬ／分；検出波長：２６５ｎｍ。実施例３２７(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：５５分。実施例３２８(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：６１分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ 分析ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ ＳＢ カラム ４.６Ｘ２５０ｍｍ ＩＤ，５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ２／(０.５％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ)；フロー条件：２ｍＬ／分。実施例３２７(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２２.３分。実施例３２８(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２５.５分。
実施例３３７および３３８：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＪ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３３７(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１６.３６分。実施例３３８(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２６.８分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＪ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：９０％ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３３７(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：９.９分。実施例３３８(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１４.３分。
実施例３４１および３４２：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，３０ｘ２５０ｍｍ, ５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ−ＡＣＮ ５０−５０ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４１(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１７.９１分。実施例３４２(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２２.６４分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ−ＡＣＮ ５０−５０ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４１(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：７.２分。実施例３４２(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：８.８分。
実施例３４４および３４５：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ，３０ｘ２５０ｍｍ, ５ミクロン；移動相：８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４４(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２３.９１分。実施例３４５(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２９.１５分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：８０％ＣＯ２／２０％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４４(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：８.０分。実施例３４５(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：９.８分。
実施例３４６および３４７：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，３０ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４６(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２１.９９分。実施例３４７(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２６.０３分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＡＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３４６(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１０.８分。実施例３４７(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１２.９分。
実施例３７６および３７７：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ，２１ｘ２５０ｍｍ．５ミクロン；移動相：７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：６０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３７６(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２６.４３分。実施例３７７(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：３０.３０分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＩＣ，４.６ｘ１５０ｍｍ，５ミクロン；移動相：７５％ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３７６(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：１９.６分。実施例３７７(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：２１.９分。
実施例３７８および３７９：機器：Ｗａｔｅｒｓ １００ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ，３０ｘ２５０ｍｍ．５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：１００ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３７８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：６.９８分。実施例３７９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：１０.１７分。分析キラルＳＦＣ条件：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ ＳＦＣ；カラム：キラルＯＤ，４.６ｘ１００ｍｍ，５ミクロン；移動相：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ ｗ／０.１％ＤＥＡ；フロー条件：２ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ。実施例３７８(最初に溶出するアイソマー)ＲＴ：２.４分。実施例３７９(二番目に溶出するアイソマー)ＲＴ：３.０分。
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実施例４０７．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−１−オール,ＴＦＡの製造
Figure 2021522249
工程１．エチル ２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエート
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(５０ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４９８μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(１４６ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ)、次いでエチル ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート(２４.１４μｌ，０.１６４ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、ｒｔで２０時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、該水層を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、エチル ２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエート(５０.１ｍｇ，７５％収率)を白色固体として得た。LC-MS m/z 449 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.79 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
工程２．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−１−オール,ＴＦＡ
エチル ２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエート(５０.１ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１００５μｌ)の懸濁液に、ＭｅＯＨ(１１２μｌ)を加えて、透明な無色溶液を得た。溶液を、０℃に冷却して、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液)(１６８μｌ，０.３３５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、０℃で１５分間攪拌して、次いで室温で１時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００μＬ)およびＴＦＡ(２００μＬ)と混合して、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)に溶解して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過して(Ａｃｒｏｄｉｓｃ ０.４５μｍナイロンシリンジフィルター)、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間０％Ｂで保持し、２０分かけて０〜３０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン−１−オール,ＴＦＡ(３０.８ｍｇ，６３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br s, 1H), 9.60 - 9.42 (m, 1H), 9.03 - 8.99 (m, 1H), 8.83 - 8.61 (m, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H)；2つのＣＨプロトンは、おそらく水の抑制ピークと重複するために観察されなかった。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３２３.０ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.９分。
実施例４０８〜実施例４０９を、実施例４０７に記述した方法と類似した合成方法に従って適切な塩化アルキルまたはメシレート出発物質から製造した。アルキル化反応のための温度は、室温から５０℃の範囲であった。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
実施例４１０．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−３−メチルブタン−１−オール,ＴＦＡの製造
Figure 2021522249
 工程１．メチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−３−メチルブタノエート
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３０ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２９９μｌ)の室温の懸濁液に、炭酸セシウム(８８ｍｇ，０.２６９ｍｍｏｌ)、次いでメチル ３−メチルブタ−２−エノエート(１２.９０μｌ，０.０９９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、ｒｔで１９時間攪拌した。反応溶液を、５０℃で２時間攪拌した。追加のメチル ３−メチルブタ−２−エノエート(２５.８μＬ，０.１９８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、５０℃で２２時間攪拌した。追加のメチル ３−メチルブタ−２−エノエート(５０μＬ)を加えた。反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。追加のメチル ３−メチルブタ−２−エノエート(５０μＬ)を加えた。反応溶液を、室温で４時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、メチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−３−メチルブタノエートを、未反応の出発物質との混合物(２０ｍｇ)として得た。この物質を、更なる精製をせずに使用した。
工程２．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−３−メチルブタン−１−オール,ＴＦＡ
先の工程からの物質を、ＴＨＦ(４０１μｌ)に懸濁して、次いでＭｅＯＨ(４４.６μｌ)を加えた。混合物を０℃に冷却して、水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液)(６６.９μｌ，０.１３４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、室温で５時間攪拌した。追加のＬｉＢＨ４(６７μＬ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。追加のＬｉＢＨ４(１３４μＬ)を加えた。反応溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を、Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０μＬ)およびＴＦＡ(１５０μＬ)と混合して、反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)に溶解して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０μＬ)およびＭｅＯＨ(１５０μＬ)と混合して、トリエチルアミン(３１.１μｌ，０.２２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２(３００μＬ)に溶解して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過して(Ａｃｒｏｄｉｓｃ ０.４５μｍナイロンシリンジフィルター)、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間１％Ｂで保持、２０分かけて１〜４１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−３−メチルブタン−１−オール,ＴＦＡ(１０.２ｍｇ，５０％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 - 13.01 (m, 1H), 9.59 - 9.35 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 - 8.72 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.29 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ３３７.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１分。
実施例４１１．２−[(モルホリン−４−イル)メチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 工程１．７−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)プロパ−１−イン−１−イル)キノリン−４−アミン
７−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−(４−メトキシベンジル)キノリン−４−アミン(４.８９ｇ，１０.４２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３４.７ｍｌ)の室温の懸濁液に、トリエチルアミン(５.８１ｍｌ，４１.７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド(０.１４６ｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０９９ｇ，０.５２１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２で２分間スパージして、次いで２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.７５３ｇ，１２.５１ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、室温で１９時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈して、ＬｉＣｌ水溶液(３ｘ２００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、Ｅｔ２Ｏ(５０ｍＬ)と混合して、固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(４ｘ１０ｍＬ)で洗った。濾液を、真空濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)。クロマトグラフィーからの生成物を、濾過により得た固体と合わせて、７−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)プロパ−１−イン−１−イル)キノリン−４−アミン(４.６２ｇ，９２％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８１／４８３[Ｍ＋Ｈ]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.09 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H).
工程２．７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン
７−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−(３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)プロパ−１−イン−１−イル)キノリン−４−アミン(３.５４０ｇ，７.３５ｍｍｏｌ)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１.６５０ｇ，１４.７１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３６.８ｍｌ)の混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ(２００ｍＬ)の添加によりクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン(２.８７ｇ，８１％)を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８１／４８３ [Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.90 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 3.74 (ddd, J=11.2, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 5H), 1.28 - 1.19 (m, 1H).
工程３．７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン ５−オキシド
７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン(２.８７ｇ，５.９６ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２９.８ｍｌ)の室温の溶液に、３−クロロ過オキシ安息香酸(＜７７％)(１.７３７ｇ，７.７５ｍｍｏｌ)を数回に分けて加えた。透明なオレンジ色の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)で希釈して、１：１の１０％ｗ／ｗ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(２ｘ２００ｍＬ)の混合物で洗い、次いでＨ２Ｏ(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)。画分を混合して、フラッシュクロマトグラフィーにより再度精製した(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)。両方のカラム由来の生成物を含有する画分を合わせて、７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン ５−オキシド(２.５９１ｇ，８７％)をオレンジ色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９７／４９９[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 3H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 5H), 1.28 - 1.20 (m, 1H).
工程４．７−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−１−(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン ５−オキシド(２.５９０ｇ，５.２１ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(２６.０ｍｌ)の室温の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.７２ｍｌ，１５.６２ｍｍｏｌ)、４−メトキシベンジルアミン(０.８１６ｍｌ，６.２５ｍｍｏｌ)およびＰｙＢｒｏＰ(２.９１ｇ，６.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で５時間攪拌した。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、７−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(２.４１４ｇ，７５％)を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１６／６１８[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.80 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.67 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 5H), 1.29 - 1.21 (m, 1H).
工程５．Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン
７−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(２.４１４ｇ，３.９２ｍｍｏｌ)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.４１６ｇ，５.０９ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(２.４９３ｇ，１１.７５ｍｍｏｌ)の混合物をエバキュエートして、Ｎ２で再充填し、次いでそれを１,４−ジオキサン(１６.３１ｍｌ)およびＨ２Ｏ(３.２６ｍｌ)と混合した。得られる混合物を、Ｎ２で１５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(０.０６２ｇ，０.０７８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(３ｘ２００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(２.６４４ｇ，９８％)をオレンジ色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６８８[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.20 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 8H), 1.30 - 1.21 (m, 1H).
工程６．(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール
Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５００ｍｇ，０.７２７ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(７２６９μｌ)の室温の懸濁液に、４Ｍ 塩酸／１,４−ジオキサン(３６３μｌ，１.４５４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、透明な黄色溶液となるまで超音波処理した。反応溶液を、室温で４５分間攪拌して、懸濁液とした。反応溶液を、Ｅｔ２Ｏ(７０ｍＬ)に加えて、固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(２ｘ４ｍＬ)で洗った。固体を、２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２００ｍＬ)および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ)と混合した。層を分離して、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール(３６１ｍｇ，９６％)を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２０[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.80 (m, 1H), 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.79 (br s, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
工程７．１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−カルボアルデヒド
(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール(０.３６１ｇ，０.６９５ｍｍｏｌ)／ＣＨ２Ｃｌ２(１９.８５ｍｌ)の室温の懸濁液に、デス・マーティン・ペルヨージナン(０.５８９ｇ，１.３９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１０分間攪拌した。反応溶液を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１０ｍＬ)および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)の混合物を添加してクエンチして、それを３０分間しっかり攪拌して、次いでそれを１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)、黄色固体として４−メトキシベンジルアミノ基の１つを含まない対応する微量物質が混合した１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−カルボアルデヒドを得て(３０９ｍｇ，８６％)、これを更なる精製をせずに用いた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１８[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程８および９．２−(モルホリノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＡｃＯＨ
１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−カルボアルデヒド(４７.７ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)／ＤＣＥ(４６１μｌ)の室温の懸濁液に、モルホリン(１１.９２μｌ，０.１３８ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリメチル(８１μｌ，０.７３７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌して、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３９.１ｍｇ，０.１８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。追加の三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２０ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(４ｍＬ)で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ４ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。
粗製物質を、ＴＦＡ(４１５μＬ)に溶解して、ＴｆＯＨ(４６μＬ)を加えた。反応溶液を密封して、４０℃で２.５時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、Ｅｔ２Ｏ(１５ｍＬ)に滴加した。得られる固体を、真空濾過により回収した。この物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した(３回 １ｍＬインジェクション)(カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ １９×１００ｍｍ；直線グラジエント：１０分かけて１０〜９０％Ｂ−Ａ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ(１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む)；流速：３０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ)。生成物を含有する画分を、−７８℃で凍結して、凍結乾燥させて、２−(モルホリノメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン,２ＡｃＯＨ(２１.６ｍｇ，５０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 - 11.95 (m, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.59 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 1.88 (s, 6H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ｍ／ｚ ３４９.２ [Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：０.４５分。
実施例４１２〜実施例４２２を、実施例１５０、実施例１５１および実施例４１１に記述した方法と類似した合成方法に従って適切な出発物質から製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
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Figure 2021522249
実施例４２３．２,３−ジメチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
工程１．３−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン
Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５１０ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４９４３μＬ)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１３９ｍｇ，０.７７９ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、Ｈ２Ｏ(２ｘ１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇシリカゲル；直線グラジエント０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)、３−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５０６ｍｇ，８９％)を黄色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６６／７６８[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.18 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 4H), 6.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.20 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.75 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 8H), 1.25 - 1.18 (m, 1H).
工程２．Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−３−メチル−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン
３−ブロモ−Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(２６８ｍｇ，０.３５０ｍｍｏｌ)、メチルボロン酸(２７.２ｍｇ，０.４５４ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(ＩＩＩ)(２２３ｍｇ，１.０４９ｍｍｏｌ)の混合物を、エバキュエートし、Ｎ２で再充填し、次いでそれを１,４−ジオキサン(１９４２μｌ)およびＨ２Ｏ(３８８μｌ)と混合した。混合物を、Ｎ２で２５分間スパージして、次いでクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(１３.７５ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を密封して、１００℃で３０分間攪拌した。追加のメチルボロン酸(２７.２ｍｇ，０.４５４ｍｍｏｌ)およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１'−ビフェニル)[２−(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル)]パラジウム(ＩＩ)(１３.７５ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、１００℃で３０分間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して(１００ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１００ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０ｇＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ シリカゲル；直線グラジエント：０〜７５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２)、Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−３−メチル−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(１７３ｍｇ，７１％)を黄色の泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７０２[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.73 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.19 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 5H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.34 (m, 8H), 1.27 - 1.20 (m, 1H)
工程３．(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−３−メチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール
Ｎ,１−ビス(４−メトキシベンジル)−３−メチル−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−(((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)メチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(１７２ｍｇ，０.２４５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２４５１μＬ)の室温の懸濁液に、４Ｍ 塩酸／１,４−ジオキサン(１２３μＬ，０.４９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、Ｅｔ２Ｏ(２０ｍＬ)に加えて、固体を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏ(２ｘ３ｍＬ)で洗った。固体を、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３(１００ｍＬ)と混合した。層を分離して、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−３−メチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール(１０４ｍｇ，８０％)を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３４[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 12.80 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 5.81 (br s, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
工程４．２,３−ジメチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン
(１−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)アミノ)−３−メチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−２−イル)メタノール(２４ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(２０２μｌ)の室温の溶液に、トリエチルシラン(３５.９μｌ，０.２２５ｍｍｏｌ)およびＴｆＯＨ(２２.４９μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ(３００μＬ)中に移して、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過(シリンジフィルター)して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：０分間２％Ｂで保持して、２０分かけて２〜４２％Ｂ、次いで０分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２,３−ジメチル−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]キノリン−４−アミン(５.８ｍｇ，４７％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.63 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ２７８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ＲＴ：１.１２分。
実施例４２４〜実施例４５６を、実施例１５０、１５１、２０９、２５３または２８６に記述した方法と類似した合成方法に従って、適切な出発物質から製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：
Ａ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｂ：カラム：ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０９％ＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.１％ＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｃ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｄ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８，２.１ｍｍｘ３０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：１.２分かけて５％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.６分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｅ：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２分かけて１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで０.６分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｆ：カラム：ＰｏｒｏＳｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム)；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：３分かけて５％Ｂ〜６０％Ｂ、次いで０.２分かけて９５％、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｇ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，２.５μｍ粒子；移動相Ａ：０.１ＮＨ３.Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；グラジエント：２.２分かけて１０％Ｂ〜５０％Ｂ、次いで０.６分かけて９５％まで、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ．
Ｈ：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.０分かけて５％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.７分間保持；流速：１.５ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｉ：カラム：Ｔｉｔａｎ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.９μｍ粒子；；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.０分かけて１０％Ｂ〜９５％、次いで０.６５分間９５％Ｂで保持；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Ｊ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，３.０ｍｍｘ５０ｍｍ，２.２μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％ＴＦＡを含む)；温度：４０℃；グラジエント：２.５分かけて５％Ｂ〜３０％、次いで０.７分かけて９５％Ｂへ、次いで１.０分間９５％Ｂで保持；流速：１.２ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ。
Figure 2021522249
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Figure 2021522249
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Figure 2021522249
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実施例４５７．７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミンの製造
Figure 2021522249
 ７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３０ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１５０μｌ)の室温の懸濁液に、ＴＦＡ(１５０μｌ)を加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ(３００μＬ)中に移して、濃縮して、次いでそれをＤＭＦ(２ｍＬ)に溶解して、濾過して(Ａｃｒｏｄｉｓｃ ０.４５μｍナイロンシリンジフィルター)、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(１３.６ｍｇ，６０.６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 - 13.89 (m, 1H), 13.24 - 12.82 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.03 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H). 分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ｍ／ｚ ２５０.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ：０.８９分。
実施例４５８．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド,ＴＦＡの製造
Figure 2021522249
ＤＭＦ(１ｍＬ)中の７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(３４ｍｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(８３ｍｇ，０.２５４ｍｍｏｌ)および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２４.７２ｍｇ，０.２０３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、室温で３時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈して、水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、次いでＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)に移した。４Ｎ ＨＣＬ／ジオキサン(０.５ｍＬ)を加えた。得られる混合物を、室温で３０分間攪拌して、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０％Ｂで５分間保持、２５分かけて０〜２８％Ｂ、次いで０分間１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳシグナルにより開始された。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。分析ＬＣ／ＭＳを用いて、最終純度を決定した。インジェクション１の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ：３３６.２６；保持時間：１.０４分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.94 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを製造するための別法
Figure 2021522249
 工程１．エチル ２−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)アセテート
７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(７００ｍｇ，２.０９３ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１７０５ｍｇ，５.２３ｍｍｏｌ)およびエチル ２−クロロアセテート(５１３ｍｇ，４.１９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(６ｍＬ)の懸濁液を、室温で３時間攪拌したこの時点でＬＣＭＳにより完全な変換が示された。反応溶液を、水(１０ｍＬ)でクエンチして、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，２Ｎ ＮＨ３)、目的のアイソマー(５５０ｍｇ．６２.５％)を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋＝３９３.３。
工程２．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)酢酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１，１２ｍＬ)中の工程１からの酸の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液(２Ｎ,２ｍＬ)に加えた。混合物を、室温で３時間攪拌して、それを真空濃縮した。ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏの溶液(２Ｎ，８ｍＬ)を、次いで加えた。得られる懸濁液を、室温で３０分間攪拌して、それを濃縮した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨ＝６に中和した。生成物を、真空濾過により回収して、Ｅｔ２Ｏおよび水で洗い、真空乾燥して、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)酢酸を白色固体(３５０ｍｇ，８５％)として得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋＝３０９.２. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) シフト9.06 - 8.68 (m, 2H), 8.28 - 7.59 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 5.36 (s, 2H).
工程３．２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)酢酸(２０ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(６８.０μｌ，０.３８９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.８ｍＬ)の懸濁液を、２分間超音波処理を行い、ジメチルアミン(９７μｌ，０.１９５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で２Ｍ)およびＨＡＴＵ(２４.６７ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌して、追加のＨＡＴＵ(２４.６７ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で３０分間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝３３６.１。
実施例４５９〜実施例４８７を、先の実施例について記述した方法と類似した合成方法に従って、適切な出発物質から製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
Figure 2021522249
Figure 2021522249
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Figure 2021522249
Figure 2021522249
実施例４８８．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパンアミド,ＴＦＡの製造
Figure 2021522249
 工程１．メチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエートの製造
ＤＭＦ(１.９９４ｍｌ)中の７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−４−アミン(０.２ｇ，０.５９８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(０.５８５ｇ，１.７９４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、短時間攪拌し(〜２分間)、次いでメチル(Ｒ)−３−ブロモ−２−メチルプロパノエート(０.１７８ｇ，０.９６ｍｏｌ)で処理した。反応溶液を、次いで６０℃に温めて、攪拌した。５時間後に、反応溶液を、０.１ｇ以上の炭酸セシウムおよび０.１ｇ以上のメチル(Ｒ)−３−ブロモ−２−メチルプロパノエートで処理した。６０℃で攪拌を、終夜続けた後に、反応溶液を水に注ぎ入れて、ｐＨを〜６に調整した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ＴＨＦ−ヘキサン)、メチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエート(１９５ｍｇ，０.４４９ｍｍｏｌ，７５％収率)を無色ガラス状物として得た。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ＲＴ：０.６９分。ｍ／ｚ ４３５.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２．３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン酸の製造
メチル ３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパノエート(１９０ｍｇ，０.４３７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２.２ｍＬ)の溶液を、水酸化リチウム水溶液(２.１８６ｍＬ，２.１８６ｍｍｏｌ)、次いでＭｅＯＨ(０.６ｍＬ)で処理した。反応溶液を、６０℃に温めて、３時間攪拌した。大部分の有機溶媒を、窒素流下において除去して、残留物を、水(２ｍＬ)で希釈して、濾過した。濾液を、氷酢酸ＨＯＡｃを用いてｐＨ〜５.５にし、得られる沈殿物を濾過して、水でリンスして、風乾して、３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン酸(１３５ｍｇ，０.３２１ｍｍｏｌ，７３.４％収率)を白色粉末として得た。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ＲＴ：０.６３分。ｍ／ｚ ４２１.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３．３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパンアミド,ＴＦＡの製造
３−(４−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−２−メチルプロパン酸(１８ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ)およびジメチルアミン(ＴＨＦ中で２Ｍ，８６μｌ，０.１７１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２１４μｌ)の溶液を、ＢＯＰ(２２.７２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)で処理して、得られる溶液を、１時間室温で攪拌した。反応溶液を、次いで１：１ＴＦＡ−ＤＣＭ(０.８ｍＬ)で処理して、２時間室温で攪拌した。反応溶液を、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分の濃縮により、３−(４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]キノリン−２−イル)−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパンアミド,ＴＦＡ(１０ｍｇ，４９％)を無色固体として得た。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。ＲＴ：０.５６分。ｍ／ｚ ３６４.１[Ｍ＋Ｈ]＋。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.63 (ABq, JAB=13.3 Hz, JAX=9.4 Hz, JBX=4.9 Hz, Δν＝109 Hz, 2H),3.77-3.87 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例４８９〜実施例６２４を、先の実施例に記述した方法と類似した合成方法に従って、適切な出発物質から製造した。分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.５０分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ)。
実施例４８９および６１２についての分析ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８，２.１ｍｍｘ５０ｍｍ，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：アセトニトリル(０.０５％トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：１分かけて２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５０分間保持；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２５４ｎｍ)。
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生物化学アッセイの評価
ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞中でのＩＬ−１β産生の測定
ＴＨＰ−１細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(the American Type Culture Collection)から購入して、供給者からの指示書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、ＲＰＭＩ １６４０[１０％熱不活性化ＦＢＳ、ペニシリン(１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ)およびストレプトマイシン(１００μｇ／ｍｌ)を含有]中で培養して、実験開始前にｌｏｇ期で維持した。実験の前に、ＴＨＰ−１を、ＰＭＡ(ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート)(１０μｇ／ｍｌ)で２４時間処理した。実験の日に、培地を除いて、結合している細胞を、２分間トリプシン処理して、次いで細胞を回収して、ＰＢＳ(リン酸緩衝液生理食塩水)で洗い、沈殿させて、１ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度にて２％熱不活性化ＦＢＳ(ＲＰＭＩを含む)に再懸濁させて、１００μｌを、９６ウェルプレートに播種した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、培養培地に加えて、目的の濃度を達成した(例えば、１００、３０、１０、３、１、０.３または０.１μＭ)。細胞を、化合物と共に４時間インキュベートした。細胞不含の上清を回収して、ＩＬ−１βの産生をＥＬＩＳＡにより評価した。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と共に同時に行った。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。化合物は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞中でのＩＬ−１β産生の用量依存的増加を示す。
ＰＭＡ−分化ＴＨＰ−１細胞(別法)中のＩＬ−１β産生の測定
ＴＨＰ−１細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入して、供給者からの指示書に従って継代培養した。実験前に、細胞を、ＲＰＭＩ １６４０[１０％熱不活性化ＦＢＳ、ペニシリン(１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ)、ストレプトマイシン(１００μｇ／ｍｌ)、ＨＥＰＥＳ(１０ｍＭ)およびピルビン酸ナトリウム(１ｍＭ)を含有]中で培養して、実験開始前にｌｏｇ期で維持した。実験の前に、ＴＨＰ−１細胞を、ＰＭＡ(ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート)(２０μｇ／ｍｌ)で終夜処理した。実験の日に、培地を除いて、結合した細胞を、２分間トリプシンで処理して、次いで細胞を収集して、ＰＢＳ(リン酸緩衝液生理食塩水)で洗い、遠心分離によりペレット化して、３８４ウェルプレート中で５０,０００細胞／ウェルの濃度にて、ＲＰＭＩと共に２％熱不活性化ＦＢＳ中に懸濁した。細胞不含の上清を集めて、ＩＬ−１βの産生をＥＬＩＳＡにより評価した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して、培養培地に加えて、目的の濃度とした(例えば、１００、３０、１０、３、１、０.３または０.１μＭ)。細胞を、化合物と共に２時間インキュベートした。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と同時に行った。最終ＤＭＳＯ濃度が１％であった。化合物は、ＰＭＡ分化したＴＨＰ−１細胞中のＩＬ−１β産生の用量依存的増加を示す。
ＩＬ−１β産生−ｈＴＲＦプロトコール(第二の別法)の測定
ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、低用量の３８４ウェルプレートに１００ｎｌ／ウェルにて加えて、アッセイにおいて１０μＭの最終の開始濃度とした。
Ｔ１７５フラスコ内で１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で、ＲＰＭＩ(Ｇｉｂｃｏ，１１８７５)培地中(１０％ＦＢＳを含む)のＴＨＰ−１細胞を、分化のために、終夜３７℃、５％ＣＯ２にて、終濃度５０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート(ＰＭＡ)(Ｓｉｇｍａ，Ｐ１５８５)を用いて処理した。細胞を、次の日に、０.５％トリプシンを用いてｄＰＢＳで十分にリンスした後に、回収した。細胞溶液を、ＲＰＭＩ培地(２％ＦＢＳを含む)中で、５０μｌ／ウェル中に５０,０００細胞として、１ｘ１０６細胞／ｍｌを調整した。細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェル(黒色で透明な底の組織培養物処理用プレート(７８１０９０))中の化合物希釈物上にマルチチャンネルピペットを用いて播種した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２時間インキュベートした。
２時間のインキュベーション後に、細胞プレートを、５分間１２００ｒｐｍにて遠心分離器で回転させた。Ｆｅｌｉｘ(ＣｙＢｉｏ)を用いて、この上清(８μｌ)を、３８４ウェル：低用量の白色プロキシプレート(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ, ６００８２３０)に移した。ヒトＩＬ１β ｈＴＲＦキットを使用して、上清を分析した(ＣＩＳＢＩＯ, ６２ＨＩＬ１ＢＰＥＧ)。キットの指示書に従って、ＩＬ１β標準曲線を調整して、次いでキットの抗体を、キットの指示書通りに１：２０ではなく１：４０に希釈した。結合した後に、抗体を、５μｌ／ウェルにてプレート全体に加えた。プレートを密封して、４℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを、ｈＴＲＦレーザーを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上にて６６５／６１５ｎｍで読み取った。化合物は、ＩＬ−１β産生の用量依存的増加を示した。
ＩＬ−１β産生−ヒト全血アッセイの測定
化合物／ＤＭＳＯの連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、１００ｎｌ／ウェルにて低用量３８４ウェルプレートに加えて、アッセイにおいて最終開始濃度を１０ｕＭとした。
健康なドナーから得たヒト静脈全血を、湿度９５％空気／５％ＣＯ２のインキュベーター内において３７℃で４時間、１ｎｇ／ｍｌにてＬＰＳ(Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ ｔｌｒｌ−ｅｂｌｐｓ)を用いて前処理した。初回刺激を受けた血液を、化合物のプレートに加えて、３７℃で更に４時間インキュベートした。上清中のＩＬ−１βを、製造者指示書に従ってＡｌｐｈＬＩＳＡ ｋｉｔ(Ｃａｔ＃ＡＬ２２０)を用いて測定した。化合物を、ＩＬ−１β産生に関する用量依存的増加を示した。ＥＣ５０を、ベースラインとしての非処理血液以外は初回刺激された血液を用いて決定した。
ＩＬ−１β産生の測定−マウスｈＴＲＦプロトコールの測定
Ｃ５７ＢＬ／６マウスから得た不死化マウスのマクロファージを、ボン大学(University of Bonn)/マサチューセッツ大学(University of Massachusetts Worchestel, MA)のＥｒｉｃｋｅ Ｌａｔｚ氏より得た。細胞を、０.０５％トリプシンを用いて収集して、ＰＢＳで洗った。細胞を、２５ｕｌのＤＭＥＭ(Ｇｉｂｃｏ, １１９６５)(２％ＦＢＳを含有する)において３０,０００細胞/ウェルにて播種して、３７℃で１０分間、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＬＰＳ−ＥＢ(Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒ-ｅｂｌｐｓ)を、５ｕｌ/ウェルで２００ｎｇ／ｍｌの終濃度まで加えて、細胞を、３７℃で５％ＣＯ２にて２時間インキュベートした。
化合物／ＤＭＳＯの連続希釈物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティック分注器(Ｌａｂｃｙｔｅ)を用いて、６０ｎｌ／ウェルにて低用量３８４ウェルプレート中の細胞に加えて、アッセイにおいて５０ｕＭの最終開始濃度とし、３７℃で５％ＣＯ２にて更に２時間、化合物と共にインキュベートした。
２時間のインキュベーション後、細胞プレートを、５分間１２００ｒｐｍで遠心分離にて回転させた。Ｆｅｌｉｘ(ＣｙＢｉｏ)を用いて、上清(８ｕｌ)を、３８４ウェル(低用量の白色プロキシプレート)(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ, ６００８２３０)に移した。ヒトＩＬ１β ｈＴＲＦキットを使用して、上清を分析した(ＣＩＳＢＩＯ, ６２ＭＩＬ1ＢＰＥＨ)。キットの指示書に従い、ＩＬ１β標準曲線を作成した(キット指示書に従い、キットの抗体を１：２０ではなくむしろ１：４０に希釈した)。結合した後に、抗体を、５ｕｌ/ウェルにてプレート全体に加えた。プレートを密封して、４℃で終夜インキュベートした。このプレートを、ｈＴＲＦレーザーを用いて、６６５/６１５ｎｍにてＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取った。次いで、データを、ＩＬ１βｐｇ／ｍｌに変換した。化合物は、ＩＬ−１β産生の用量依存的増加を示した。
インビトロのヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８結合リポーターアッセイ
対数増殖期のヒトＨＥＫ−Ｂｌｕｅ細胞共発現ＴＬＲ７またはＴＬＲ８遺伝子およびＮＦ−ｋＢ／ＡＰ１−誘導性ＳＥＡＰ(分泌型胚性アルカリフォスファタ-ゼ；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ)レポーター遺伝子を、３８４ウェルプレート(１５,０００細胞/２０ μL/ウェル)の各ウェルに加えて、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間維持した。試験化合物またはＤＭＳＯを、アコースティック液体分注器(１００ｎＬ/ウェル)を用いて、次の日に各ウェルに分配して、次いで細胞を、３７℃で５％ＣＯ２、１８時間インキュベートした。新たに調整したＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅ試薬(製品指示書に従って製造した；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＣＡ)をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ ＴＬＲ Ｎｆ−ｋＢ−ＳＥＡＰ細胞反応物に加えた後に、細胞のＳＥＡＰ産生を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート・リーダー機器を用いて３０分間測定した。全てのＥＣ５０値(最大有効濃度の半分)を、占有データ分析ソフトウェアを用いて決定した。正規化されたＥＣ５０値＝絶対値を、５０μＭの参照標準で処理した細胞由来の参照標準のＲＬＵ(相対発光量)を用いて１００％Ｙ最大を設定することにより決定した。
表１は、１以上の上記方法を用いてアッセイされた化合物の生物化学データを包含する。活性に対する重要な範囲：Ａ＝＜１μＭ；Ｂ＝＞１μＭ、＜２０μＭ；Ｃ＝＞２０μＭ、＜１００μＭ；Ｄ＝＞１００μＭ。
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本発明の多くの実施態様が記載されてきた。しかしながら、様々な変更は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに為され得ることが理解されよう。従って、その他の実施態様は、後記クレームの範囲内である。

Claims (31)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2021522249
     [式中、
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     は、
    Figure 2021522249
    から独立して選択され；
    Ｒ１は、各々独立して、下記の基であり：
    (ｖｉ)Ｈ；
    (ｖｉｉ)ハロ；
    (ｖｉｉｉ)Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは、Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋである)；
    (ｉｘ)１〜６個のＦで置換されたＣ１−６アルキル；
    (ｘ)０〜６個のＦで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
    (ｖｉ)(Ｃ１−３アルキレン)−アリール：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；または
    (ｖｉｉ)(Ｃ１−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
    Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、０〜６個のＦで置換されたＣ１−６アルキルまたは０〜６個のＦで置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、各々独立して、下記の基であり：
    (ｉ)Ｈ；
    (ｉｉ)−Ｙ−Ｒ６；
    (ｉｉｉ)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６：
    式中、
    ・Ｙは、独立して、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−８アルキレンであり；および
    ・Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＳＯ１−２Ｒｈ、
    Figure 2021522249
     または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
    (ｉｖ)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ７:
    式中、
    ・ｎは、独立して、０、１または２であり；
    ・ｐは、独立して、０または１であり；
    ・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
    ・Ｙ２は、独立して、０〜４個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８個の環原子を含むヘテロシクロアルキレンであって、ここで該１〜２個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、該ヘテロシクロアルキレンは、０〜４個のＲｇで置換されており；および
    ・Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜４個のＲｇで置換されており；または
    (ｖ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ８：
    式中、
    ・Ｚ１は、０〜６個のＦで置換されたＣ１−３アルキレンであり；
    ・Ｚ２は、−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    ・Ｚ３は、０〜６個のＦで置換されたＣ２−５アルキレンであり；および
    ・Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋまたは５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
    Ｒ３は、独立して、ハロまたは−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、１〜４個の環炭素原子ならびにＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから各々独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されているが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＳＯ１−２Ｒｈおよび０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒａは、各々独立して、下記の基であり：
    (ｉ)０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
    (ｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル：ここで該シクロアルキルは、０〜４個のＲｇで置換されており；
    (ｉｉｉ)−(Ｃ０−３アルキレン)−３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)０−２から選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されている；
    (ｉｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜５個のＲｄで置換されている；または
    (ｖ)−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
    Ｒｂは、各々独立して、ＨまたはＲａであり；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)および−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、
    ＲｂおよびＲｃは、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個のＲｇで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｍ)(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ、−Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲｈＲｊ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈ、−ＮＲｂＲｃおよび−ＣＯＮＲｂＲｋから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニルから選択され；
    Ｒｇは、各々独立して、オキソまたはＲｄであり；
    Ｒｈは、各々独立して、０〜２個のＲｎで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｒｐから選択され；
    ＲｊおよびＲｍは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｋは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(Ｃ０−２アルキレン)−フェニルから選択され；
    Ｒｎは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｊＲｋおよび−ＣＯＮＲｊＲｋから選択され；および
    Ｒｐは、各々独立して、０〜４個のＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル；３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル(該１〜３個の環原子は、各々独立して、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている)；０〜３個のＲｎで置換されたフェニル；ならびに５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール(該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されている)から選択される]
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ３が、独立して、−(Ｃ０−３アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であって、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、かつ０〜３個のＲｇで置換されており；および
    Ｒ６が、各々独立して、ＯＨ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. 式(ＩＩａ)、(ＩＩｂ)、(ＩＩｃ)、(ＩＩｄ)、(ＩＩｅ)、(ＩＩｆ)、(ＩＩｇ)、(ＩＩｈ)または(ＩＩｉ)：
    Figure 2021522249
    Figure 2021522249
    である、請求項１または２記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２が、各々独立して、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｙ−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−(ＣＨ２)０−２−Ｙ２−Ｒ７および
    Figure 2021522249
     から選択され；
    Ｙが、独立して、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキレンであり；
    Ｒ３が、各々独立して、−(Ｃ０−２アルキレン)−(５員ヘテロアリール)であり、該ヘテロアリールは、２〜４個の環炭素原子ならびに各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)およびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含んでおり、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｇで置換されているが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；
    Ｒ４が、各々独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ６が、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
    Figure 2021522249
     および５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
    −Ｙ２−Ｒ７が、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒａが、各々独立して、下記の基であり：
    (ｉ)０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル；
    (ｉｉ)０〜２個のＲｇで置換されたＣ３−６シクロアルキル；
    (ｉｉｉ)−(Ｃ０−２アルキレン)−４〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリル：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されている；
    (ｉｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)：ここで該アリールは、０〜３個のＲｄで置換されているか；または
    (ｖ)−(Ｃ０−２アルキレン)−５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：ここで該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、かつ該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されている；
    Ｒｂが、各々独立して、ＨまたはＲａであり；
    Ｒｃが、各々独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｈ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜４個のＲｎで置換されたフェニル)および−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；あるいは、
    ＲｂおよびＲｃが、各々に結合している窒素原子と一体となって、３〜１０個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、該１〜３個の環原子は、各々独立して、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロサイクリルは、０〜３個のＲｇで置換されており；
    Ｒｄが、各々独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
    Ｒｅが、各々独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)から選択され；
    Ｒｇが、各々独立して、オキソまたはＲｄであり；
    Ｒｈが、独立して、０〜２個のＲｎで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒｊが、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｋが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
    Ｒｎが、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
    請求項１〜３いずれか一項記載の化合物。
  5. 式(ＩＩａ)：
    Figure 2021522249
    [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
    Ｒ３は、独立して、５員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、３〜４個の環炭素原子ならびに各々独立してＮ、ＮＨおよびＳから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含んでいるが；但し、Ｒ３がフラニルである場合、Ｒ２はＣ１−４アルキル以外である；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ６は、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｈ、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
    Figure 2021522249
    および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
    −Ｙ２−Ｒ７は、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒａは、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
    Figure 2021522249
    から選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されており；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは０〜２個のＦで置換されたフェニルであり；
    Ｒｃは、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、ハロ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
    Ｒｅは、各々独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｈは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒｊは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから独立して選択され；および
    Ｒｎは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される]
    である、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、Ｈであり；
    Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
    Ｒ３が、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
    Ｒ６が、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｋ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｐｈ、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
    Figure 2021522249
    および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｄで置換されており；
    −Ｙ２−Ｒ７が、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒａが、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニル、ベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルおよび
    Figure 2021522249
     から選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されており；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたは０〜２個のＦで置換されたフェニルであり；
    Ｒｃが、独立して、Ｃ１−４アルキル、−(Ｃ０−３アルキレン)−(０〜３個のＲｎで置換されたフェニル)または−(Ｃ０−３アルキレン)−５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、該１〜４個の環原子は、各々、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜３個のＲｎで置換されており；
    Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよび５〜６個の環原子を含むヘテロアリールから選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｎで置換されており；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｋが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；
    Ｒｎが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、
    請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈであり；
    Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−３−Ｒ６、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび−(ＣＨ２)１−２−Ｙ２−Ｒ７から独立して選択され；
    Ｒ３が、独立して、
    Figure 2021522249
     であり；
    Ｒ４が、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
    Ｒ６が、独立して、ＯＨ、ＯＲａ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨ(ＣＨ２)１−２(０〜１個のＲｄで置換されたフェニル)、−Ｎ(Ｃ１−２アルキル)Ｂｎ、−ＮＨ(ピリジル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
    Figure 2021522249
     およびヘテロアリール(これは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択される)から選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている；
    −Ｙ２−Ｒ７が、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒａが、各々独立して、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルおよびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルから選択され；ここで各環基は、０〜３個のＲｄで置換されており；
    Ｒｂが、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキルであり；
    Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾキシ、フェニルおよびピリジルから選択され；および
    Ｒｅが、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される、
    請求項５または６記載の化合物。
  8. 式(ＩＩＩａ−１)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２(Ｃ１−４アルコキシ)、−(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−３ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｂｎ、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｐｈ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)ＯＰｈ、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＯＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＯＮ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(ＣＨ２)１−２(０〜１個のＲｄで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ピリジル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、
    Figure 2021522249
    −(ＣＨ２)１−３−(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒ３は、独立して、
    Figure 2021522249
     であり；
    Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)−ベンズイミダゾリルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、フェニルおよびベンゾキシから選択され；および
    Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される]
    である請求項５〜７いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  9. Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、独立して、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜１個のＦで置換されたフェニル)、−(ＣＨ２)１−３(ヘテロアリール)であり、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびピリジルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、ピリジルおよびピラジニルから独立して選択され；ここで各環基は、０〜２個のＲｄで置換されており；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびフェニルから選択される］
    である請求項５〜７いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  10. Ｒｄが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯＣＨ３から選択される、請求項９記載の化合物。
  11. 式(ＩＩＩｂ−１)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)１−３ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−５ＯＨ、−(ＣＨ２)２−５ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−４アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
    Figure 2021522249
    、−(ＣＨ２)１−３−(５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール)から独立して選択され、ここで該１〜４個の環原子は、各々独立して、Ｎ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒ３は、独立して、
    Figure 2021522249
     であり；
    Ｒ４は、独立して、ＨまたはＦであり；
    Ｒａは、独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であって、ここで該フェニルおよび該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)およびフェニルから選択され；
    Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；および
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４ハロアルキル)から選択される］
    である請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｆ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨＦ２、−(ＣＨ２)１−３ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−４アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
    Figure 2021522249
    Figure 2021522249
     および−(ＣＨ２)１−２(ヘテロアリール)から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒａは、独立して、０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される］
    である請求項１１記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  13. Ｒ３が、独立して、
    Figure 2021522249
     である、請求項１１または請求項１２記載の化合物。
  14. 式(ＩＩＩｂ−２)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、Ｈ、０〜３個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−(ＣＨ２)１−２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルキル)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(Ｃ１−２アルコキシ)(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ３−６シクロアルキル)、
    Figure 2021522249
     から選択され；および
    Ｒｅは、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される]
    である、請求項１１〜１３いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−１Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)０−１ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２ＣＨＦ２)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２−３ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ)、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ３)、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(シクロプロピル)、
    Figure 2021522249
     から独立して選択される]
    である請求項１４記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  16. 式(ＩＩＩｆ)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、−(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２−−ＯＲａ、−(ＣＨ２)２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａおよび
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
    Figure 2021522249
    およびヘテロアリール(これは、チアゾリルおよびピリジルから選択される)から選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される]
    である、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  17. 式(ＩＩＩｇ−１)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１ａは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−４−ＯＨ、−(ＣＨ２)１−２−ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨＳ(Ｏ)２Ｐｈ、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；
    Ｒ３は、独立して、
    Figure 2021522249
     であり；
    Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
    Figure 2021522249
     およびヘテロアリール(これは、チアゾリル、オキサゾリル、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−イミダゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され；および
    Ｒｅは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される]
    である、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  18. 式(ＩＩＩｇ)：
    Figure 2021522249
    [式中、
    Ｒ２は、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ２、−(ＣＨ２)１−２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)１−２ＮＨ(０〜１個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)１−２−−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａから独立して選択され；
    Ｒａは、０〜２個のＦで置換されたＣ１−４アルキル、
    Figure 2021522249
     およびヘテロアリール(これは、チアゾリルおよびピリジルから選択される)から独立して選択され、該ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；および
    Ｒｅは、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２およびＣＦ３から選択される］
    請求項１７記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  19. 式(ＩＩＩｈ)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−２ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、
    −ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２)０−２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)１−２ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)１−２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２(ピリジル)、
    Figure 2021522249
     から独立して選択され；および
    Ｒ３は、独立して、
    Figure 2021522249
     である]
    である、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  20. 式(ＩＩＩｉ)：
    Figure 2021522249
     [式中、
    Ｒ２は、−(ＣＨ２)２−４ＯＨ、−(ＣＨ２)２−４Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)２−３Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および−(ＣＨ２)２−３ＮＨＣ(Ｏ)Ｒａから独立して選択され；
    Ｒａは、独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、
    Figure 2021522249
     、フェニルまたはヘテロアリール(これは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択される)であり、該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
    Ｒｄは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される］
    である、請求項１〜４いずれか一項記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  21. 化合物が、実施例１〜６２４またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに１以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 癌の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または請求項２２記載の医薬組成物。
  25. 癌が、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌から選択される、請求項２４記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは医薬組成物。
  26. 癌が、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２４記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  27. 癌が、ホルモン受容体陽性乳癌、マクロサテライト安定性大腸または直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２４記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  28. 化合物が、１以上の別の癌療法と組合せて投与される、請求項２３〜２７のいずれか一項記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  29. １以上の別の癌治療が、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫治療、凍結療法または遺伝子治療、あるいはその組み合わせを含む、請求項２８記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  30. 別の癌治療が、ニボルマブ(ｎｉｖｏｌｕｍａｂ)、ペムブロリズマブ(ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ)、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ−０６８０、セミプリマブ(ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ)、ＪＳ００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＧＬＳ−０１０、ＡＭ−０００１、ＳＴＩ−１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＤ０１３、ＩＢＩ３０８、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ(ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ)、デュルバルマブ(ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ)、アベルマブ(ａｖｅｌｕｍａｂ)、ＳＴＩ−１０１４、ＣＸ−０７２、ＬＹ３３０００５４、ＣＫ−３０１、ウレルマブ(ｕｒｅｌｕｍａｂ)、ＰＦ-０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ(ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ)、ＣＰ−８７０８９３、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ(ｌｉｒｉｌｕｍａｂ)、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ(ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ)、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ(ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ)、ウロクプルマブ(ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ)、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ(Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ)、ＣＣ-９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、イピリムマブ(ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ)、ＭＫ−１３０８、ＡＧＥＮ−１８８４およびトレメリムマブ(ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ)から選択される１以上の薬剤を含む、請求項２８記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  31. 別の癌治療が、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される１以上の薬剤を含む、請求項２８記載の使用のための、化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
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