JP7104633B2 - Nlrp3修飾因子 - Google Patents
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Description
本願は、2016年4月19日に提出した米国仮出願番号第62/324,626号および2017年2月17日に提出した米国仮出願番号第62/460,519号の利益を求めるもので、この各出願は出典明示により本明細書に組み込まれる。
本願は、有用な、例えばNLRP3活性の低下(例えば、抑圧性または障害性STINGシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒト)における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用な、NLRP3を調節する化学物質群[前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
本願は、有用な、例えばNLRP3活性の低下(例えば抑圧性または障害性NLRP3シグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、例えば、対象(例えば、ヒトなど)における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用な、NLRP3を調節する化学物質群[例えば、化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
受容体に影響を与える特定の化合物は、RaとRiの比率(Ra/Ri)を変えることができる。例えば、完全アゴニストは、Ra/Riの比を増加させて、「最大」の飽和効果をもたらし得る。部分アゴニストは、その受容体に部分アゴニストが結合した場合に、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘起された応答よりも低い応答を提供する。従って、この部分アゴニストに対するRa/Riは、完全アゴニストの比率よりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストの効力よりも高くても、または低くてもよい。
本明細書に記載の化学物質群は、1以上の別の癌の治療方法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法またはそれらの組み合わせ;例えば、1以上の、例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上の追加の化学療法剤を投与することを含む化学療法)と組み合わせて、投与され得る。別の化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン);および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン);テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン;例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル);トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/またはII型トポイソメラーゼ;例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカン;アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシド);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン);ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト;例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド);抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ);血管新生抑制剤;サイトカイン;血栓剤;成長阻害剤;抗寄生虫剤;およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞イムノグロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン9-TIM3、フォスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン-タイプレクチン(Siglec)ファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、フォスファチジルセリン、TIM3、フォスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30およびCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)およびその他の免疫調節剤、例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73およびCXCR4-CXCL12から選択される。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および/または特許請求の範囲を包含する。
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられている。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。明細書および添付書類を通して言及される特許、出願、公報および他の出版物の各々は、その全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
本願は、NLRP3活性の低下(例えば、抑圧性または障害性NLRP3シグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)が、対象(例えば、ヒトなど)における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するために有用であるNLRP3を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化学物質群[例えば、化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または前記化合物の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
一局面において、式Iの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩は、下記を特徴とする:
[式中:
R1は、次の通りであり:
(i)水素;
(ii)X-R5
式中:
Xは、非分枝C2-6アルキレンであり、R5は、水素、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRbRc、シアノまたは-NRbRcである;
(iii)(C1-3アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよいか;または
(iv)(C1-3アルキレン)ヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは1~3つのRdで所望により置換されていてもよい;
R2は、次の通りであり:
(i)Y-R6
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか;または
(ii)-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよく;
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか;または
(iii)-Z1-Z2-Z3-R7
式中:
・Z1は、C1-3アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよい;
・Z2は、-N(Rf)-、-O-または-S-であり;
・Z3は、C2-5アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよく;そして
・R7は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;
R3およびR4は、各々独立して、下記からなる群から選択され:
(i)水素;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(iv)CO2Ra;
(v)CONRbRc;
(vi)C1-4アルキル;
(vii)C1-4ハロアルキル;
(viii)C1-4アルコキシ;および
(ix)C1-4ハロアルコキシ;
Raは、
(i)H;
(ii)-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-N(H)(C(=O)C1-3アルキル)またはシアノから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル;
(iii)C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1~4個の置換基で所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;または
(iv)ベンジルであり、前記フェニル部分は、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRkおよび-NRjRkから独立して選択される1~4個の置換基で所望により置換されていてもよい;
RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-S(O)1-2(Rh)、-C(O)NRjRk、-OHおよびC1-4アルコキシからなる群から選択されるか;または、
RbおよびRcは、それらが各々結合している窒素原子と共に、3~10個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよい;
各Rdは、独立して、下記からなる群から選択され:
(i)ハロ;
(ii)シアノ;
(iii)-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル;
(iv)C2-6アルケニル;
(v)C2-6アルキニル;
(vi)C1-4ハロアルキル;
(vii)C1-4アルコキシ;
(viii)C1-4ハロアルコキシ;
(ix)-(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキル(1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい);
(x)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい;
(xi)-(C0-3アルキレン)-フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい);
(xii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
(xiii)-S(O)1-2(Rh);および
(xiv)-NRbRc;
各Reは、独立して、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-OC(O)Rh、-CONRbRcおよび-NRbRcからなる群から選択され;
各Rfは、独立して、H、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NRjRk、-S(O)1-2Rh、-OHおよびC1-4アルコキシからなる群から選択され;
各Rgは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択され;
各Rhは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(3~10個の環原子を含有しており、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
RjおよびRkの各々は、独立して、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;および
各Rmは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、CO2Ra、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択される。
[式中、
R1は、次の通りであり:
(i)H
(ii)X-R5
式中:
Xは、非分枝C1-6アルキレンであり、R5は、水素、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRbRc、シアノまたは-NRbRcである;
(iii)(C1-3アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよいか;または
(iv)(C1-3アルキレン)ヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよい;
R2は、次の通りであり:
(i)Y-R6
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか;または
(ii)-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、Y2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよく;
・R6'は、H、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここでY2が1~4つのRgで所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキレンである場合、R6'はHであることはない;または
(iii)-Z1-Z2-Z3-R7
式中:
・Z1は、C1-3アルキレンであり、これは1~6個のFで所望により置換されていてもよく;
・Z2は、-N(Rf)-、-O-または-S-であり;
・Z3は、1~6個のFで所望により置換されていてもよいC2-5アルキレンであり;かつ
・R7は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である;
R3およびR4は、各々独立して、
(i)水素;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(iv)CO2Ra;
(v)CONRbRc;
(vi)-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-4アルキル;
(vii)C1-4ハロアルキル;
(viii)C1-4アルコキシ;
(ix)C1-4ハロアルコキシ;
(x)-(C1-3アルキレン)y-C5-8シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRgにより所望により置換されていてもよく、yは0または1である;
(xi)-(C1-3アルキレン)y-ヘテロサイクリル(5~8個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、オキソおよびRgから独立して選択される1~4個の置換基により所望により置換されていてもよく、yは0または1である;
(xii)-(C1-3アルキレン)y-フェニル(1~4つのRdで所望により置換されていてもよい)であり、ここでyは0または1である;
(xiii)-(C1-3アルキレン)y-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよく、yは0または1である;
(xiv)-Y-(C6-C10アリール)(1~4つのRdで所望により置換されていてもよい)、ここでYはOまたはSであり;
(xv)-Y-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよく、YはOまたはSである;
(xvi)-SO2(C1-6アルキル);および
(xvii)-NRbRc
からなる群から選択される;
Raは、次の通りであり:
(i)H;
(ii)-OH、-NRjRk、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRkまたはシアノから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル;
(iii)C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-NRjRk、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRk、-OH、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1~4つの置換基で所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;または
(iv)ベンジルであり、前記フェニル基部分は、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、シアノ、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRkおよび-NRjRkから独立して選択される1~4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
(v)1~3つのRmで所望により置換されていてもよいC6-10アリール;
(vi)ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
RbおよびRcの各々は、独立して、Ra、-C(O)(Ra)、-C(O)O(Ra)、-S(O)1-2(Rh)および-C(O)NRjRkからなる群から選択されるか;または、
RbおよびRcは、それらが各々結合している窒素原子と共に、3~10個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよい;
各Rdは、独立して、下記からなる群から選択される:
(i)ハロ;
(ii)シアノ;
(iii)-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2つの置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル;
(iv)C2-6アルケニル;
(v)C2-6アルキニル;
(vi)C1-4ハロアルキル;
(vii)C1-4アルコキシ;
(viii)C1-4ハロアルコキシ;
(ix)-(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキル(1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい);
(x)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい;
(xi)-(C0-3アルキレン)-フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい);
(xii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
(xiii)-S(O)1-2(Rh);および
(xiv)-NRbRc;
(xv)-OH;
(xvi)-S(O)1-2(NRbRc);および
(xvii)-C1-4チオアルコキシ;
各Reは、独立して、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-OC(O)Rh、-CONRbRcおよび-NRbRcからなる群から選択され;
各Rfは、独立して、H、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NRjRk、-S(O)1-2Rh、-OHおよびC1-4アルコキシからなる群から選択され;
各Rgは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択され;
各Rhは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択される;
RjおよびRkの各々は、独立して、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
各Rmは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、CO2Ra、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択される;および
(i)但し、Y1がCH2である場合、R1は、(C1-3アルキレン)ヘテロアリール(5個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよい)であることはない]。
-Y-R 6
いくつかの実施態様において、R2はY-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
いくつかの実施態様において、R2は、-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'であり、
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよい;
・R6'は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよい;
・R6'は、H、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここで、Y2が1~4つのRgで所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキレンである場合、R6'はHであることはない。
いくつかの実施態様において、R2は、-Z1-Z2-Z3-R7であり、
式中:
・Z1は、非分岐鎖または分岐鎖C1-3アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよい;
・Z2は、-N(Rf)-、-O-または-S-であり;
・Z3は、非分岐鎖または分岐鎖C2-5アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよい;
・R7は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である。
いくつかの実施態様において、R3およびR4は、各々独立して、
(i)水素;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(iv)CO2Ra;および
(v)CONRbRc、
からなる群から選択される。
(i)水素;
(ii)ハロ;および
(iv)CO2Ra
からなる群から選択される。
(i)H;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよく;および
(xiv)C1-4ハロアルキル、
からなる群から選択される。
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよく;
(viii) 1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよい;および
(xiv)C1-4ハロアルキルであり;もう一方(例えば、R4)はHである。
いくつかの実施態様において、R1は、水素である。
(iii)(C1-3アルキレン)アリールであり、前記アリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよいか;または
(iv)(C1-3アルキレン)ヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよい。
[1]いくつかの実施態様において:
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;および
R1は、水素である。
(i)H;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であって、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよい;および
(xiv)C1-4ハロアルキル、
からなる群から選択される。
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよい;および
(xiv)C1-4ハロアルキルであり;もう一方(例えば、R4)はHである。
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたは5~6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される;
R1は、水素であり;
R3およびR4は、各々独立して、
(i)水素;
(ii)ハロ;および
(iv)CO2Ra、
からなる群から選択される。
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;および
R1は、X-R5であり、Xは、非分岐鎖C2-6アルキレンであり、R5は、水素、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRbRc、シアノまたは-NRbRcである。
(i)H;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよく;および
(xiv)C1-4ハロアルキル、
からなる群から選択される。
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよい;および
(xiv)C1-4ハロアルキルであり;もう一方(例えば、R4)はHである。
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;
R1は、X-R5であって、式中、Xは非分岐鎖C2-6アルキレンであり、R5は、水素、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRbRc、シアノまたは-NRbRcであり;および
R3およびR4は、各々独立して、
(i)水素;
(ii)ハロ;および
(iv)CO2Ra、
からなる群から選択される。
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;および
R1は、
(iii)(C1-3アルキレン)アリールであり、前記アリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよいか;または
(iv)5~6個の環原子を含む(C1-3アルキレン)ヘテロアリールであり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、前記ヘテロアリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよい。
(i)H;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよく;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択され、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよい;および
(xiv)C1-4ハロアルキル、
からなる群から選択される。
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子が、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよく;および
(xiv)C1-4ハロアルキルであり;もう一方(例えば、R4)はHである。
R2は、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である;
R1は、
(iii)(C1-3アルキレン)アリールであり、前記アリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよいか;または
(iv)(C1-3アルキレン)ヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよい;
R3およびR4は、各々独立して、
(i)水素;
(ii)ハロ;および
(iv)CO2Ra、
からなる群から選択される。
R2は、-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'であり、
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、C1-3アルキレンであり、これは1~2つのReで所望により置換されていてもよく;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよく;
・R6'は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;および
R1は、水素である。
R2は、-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'であり、
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよく;
・R6'は、H、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であって、ここでY2が1~4つのRgで所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキレンである場合、R6'はHであることはない;ならびに、
R1は、水素または非置換C1-2アルキル(例えば、CH3)である。
(i)H;
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよく;および
(xiv)C1-4ハロアルキル、
からなる群から選択される。
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-(C0-3アルキレン)-C3-10シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(vii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロサイクリルは、1~4つの独立して選択されるRfで所望により置換されていてもよい;
(viii)1~4つのRgで所望により置換されていてもよい-(C0-3アルキレン)-C6-10アリール;
(ix)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Re)、OおよびSからなる群から選択される)であり、前記ヘテロアリールは、1~3つのRgで所望により置換されていてもよく;および
(xiv)C1-4ハロアルキルであり;もう一方(例えば、R4)はHである。
R6は、-OH、CO2Ra;または-NRbRcであり得る。
R6は、-NRbRcであり得る。
R5は、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシ、CO2Raまたは-NRbRcであり得る。
R5は、-OH、C1-4アルコキシ、-C1-4ハロアルコキシまたはCO2Raであり得る。
R5は、C1-4アルコキシまたは-C1-4ハロアルコキシ(例えば、C1-4アルコキシ、例えば、OCH3)であり得る。
R5は、CO2Raであり得る。Raは、-OH、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-N(H)(C(=O)C1-3アルキル)またはシアノで所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであってもよい;例えば、Raは、非置換C1-6アルキル(例えば、CH3またはCH2CH3)であり得る。
R5は、Hであり得る;例えば、R1は、非置換C1-2アルキル(例えば、CH3)であってもよい。
R1は、(C1-3アルキレン)アリールであり得て、前記アリールは、1~3個(例えば、2、1)のRdで所望により置換されていてもよい。
R1は、(C1-3アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、1~3個(例えば、2、1)のRdで所望により置換されていてもよい。
R1は、(C1-3アルキレン)アリールであり得て、前記アリールは、1~3個(例えば、2、1)のRdで置換されている。
R1は、(C1-3アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、1~3個(例えば、2、1)のRdで置換されている。
R1は、(C1-3アルキレン)フェニルであり得て、前記フェニルは、1つのRdで置換されている。
Rdまたは少なくとも1つのRdは、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-6(例えば、C1-4、C1-3、C1-2、C1)アルキルである。
および医薬的に許容し得る塩。
概要
いくつかの実施態様において、化学物質群[例えば、NLRP3を調節する(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズする)化合物またはその医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬剤組み合わせ]は、本明細書において記述したように、前記化学物質群および1以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により1以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、許容されるあらゆる投与経路により、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、その必要のある対象に投与され得る。許容され得る投与経路は、舌下、皮膚、頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜間内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑液嚢内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、これらに限定するものではない。特定の実施態様において、好ましい投与経路は全身投与である。
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定状況に対する適切な投薬量の決定は、当医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日全体で、分割されてもよく、また一日をとおして少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠るか(例えば、単回用量として、または2以上の分割用量として)、または一日あたりではない基準量(例えば、一日毎、2日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に1回、月に1回)に拠って投与され得る。
いくつかの実施態様において、NLRP3活性の低下または増加(例えば低下、例えば抑制または障害されたNLRP3シグナル伝達)が、症状、疾患または障害(例えば、免疫疾患、癌など)の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するための方法が提供される。
本明細書に記述したいずれかの方法において、対象は癌を有する可能性がある。本明細書に記述したいずれかの方法の内のいくつかの例において、哺乳類は、癌に罹患していると同定されているか、または癌に罹患していると診断されている。
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、1以上の別の治療剤(例えば、1以上の追加の治療剤および/または1以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、NLRP3タンパク質は、特定の癌種のためのバイオマーカーとして機能し得る。
当業者には理解されるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には理解されよう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、1以上の本明細書に記載した方法を用いて、および/または例えば、US2015/0056224に記述された方法(その内容は、出典明示によりその全てを本明細書に組み込まれる)を用いて合成され得る。合成化学は、本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989);T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものを包含する。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認識される代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
不活性窒素雰囲気でパージして維持された丸底フラスコ(250mL)中に、4-メトキシ-4-オキソブタン酸(1.98g,15.00mmol,1.00等量)、DIEA(2.9g,22.50mmol,1.50等量)およびHATU(8.55g,22.50mmol,1.50等量)/N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液を入れた。得られる溶液を、0℃で、水および氷浴中で1.5時間攪拌した。次いで、混合物に、キノリン-3,4-ジアミン(2.385g,15.00mmol,1.00等量)/N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液を加えた。得られる溶液を、室温で更に4時間攪拌した。得られる溶液を、DCM(100mL)で希釈した。固体を、濾過により回収して、減圧下においてオーブンで乾燥させた。この結果、メチル 3-[(3-アミノキノリン-4-イル)カルバモイル]プロパノエート[2.139g(62%)]を白色の固形物として得た。
LC-MS-PH-IFM-2-022-5:(ES,m/z):[M+H]+=274.1
丸底フラスコ(100mL)において、メチル 3-[(3-アミノキノリン-4-イル)カルバモイル]プロパノエート(2.139g,7.83mmol,1.00等量)/テトラヒドロフラン(50mL)の溶液を入れた。この溶液に、LiBH4(259mg,11.75mmol,1.50等量)を加えた。得られる溶液を、室温で3時間攪拌した。次いで、この反応を、ブラインの添加によりクエンチした。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてシリカゲルカラム上に重層して、クロマトグラフィーに供した。N-(3-アミノキノリン-4-イル)-4-ヒドロキシブタンアミド[1.674g(87%)]を、明黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-2-022-7:(ES,m/z):[M+H]+=246.1
丸底フラスコ(100mL)中に、N-(3-アミノキノリン-4-イル)-4-ヒドロキシブタンアミド(1.674g,6.82mmol,1.00等量)/エタノール/H2O(55mL,10:1)の溶液を入れた。この溶液に、NaOH(2.733g,68.33mmol,10.00等量)を加えた。得られる溶液を、湯浴中において、80℃で終夜攪拌した。得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を用いてシリカゲルカラムに重層して、クロマトグラフィーに供した。これにより、3-[1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]プロパン-1-オール[935mg(60%)]を明黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-2-022-11:(ES,m/z):[M+H]+=228.1
丸底フラスコ(50mL)中に、3-[1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]プロパン-1-オール(340g,1.50mol,1.00等量)/ジクロロメタン(5mL)の溶液を入れた。この溶液に、H2O2(5mL)およびCH3ReO3(50mg,0.20mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で1時間攪拌した。次いで、この反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。得られた混合物を、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラム上に重層して、クロマトグラフィーに供した。これにより、2-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-5-イウム-5-オレート[300mg]を明黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-2-022-12:(ES,m/z):[M+H]+=244.1
丸底フラスコ(50mL)中に、2-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-5-イウム-5-オレート(666mg,2.74mmol,1.00等量)/ジクロロメタン(8mL)の溶液を入れた。この溶液に、TsCl(781mg,4.11mmol,1.50等量)およびNH3H2O(8mL)を加えた。得られる溶液を、室温で1日攪拌した。溶媒を除去した後に、粗生成物を、以下の条件を用いて(Prep_HPLC_17)プレパラティブHPLCにより精製した:カラム,X Bridge C18 OBD Prep Column,10μm,19mm x 250mm;移動相,水(10M MOL/L NH4HCO3)およびACN(8.0%ACNを16.0%まで、15分以内で);検出器,UV254/220nm。これにより、3-[4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イル]プロパン-1-オール[103.7mg(16%)]を、白色の固形物として得た。
LC-MS-PH-IFM-2-022-0:(ES,m/z):[M+H]+=243.1
H-NMR-PH-IFM-2-022-0:(CD3OD,300MHz,ppm):δ 7.98-7.95(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.67-3.61(m,2H),3.06-2.96(m,2H),2.12-2.01(m,2H).
1.メチル 4-[[7-ブロモ-3-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン-4-イル]アミノ]ブタノエートの合成
丸底フラスコ(100mL)中に、メチル 4-[(3-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ]ブタノエート(900mg,2.66mmol,1.00等量)/ジクロロメタン(50mL)の溶液を入れた。この溶液に、3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパン酸(650mg,3.20mmol,1.20等量)、HATU(3g,7.89mmol,3.00等量)およびDIEA(1.7g,13.15mmol,5.00等量)を加えた。得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。得られる溶液を、H2Oで希釈した。得られる溶液を、ジクロロメタンで抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、プレパラティブTLC(ジクロロメタン/MeOH=10:1)により精製した。これにより、メチル 4-[[7-ブロモ-3-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン-4-イル]アミノ]ブタノエート[620mg(粗製)]を、黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-7-106-5:(ES,m/z):[M+H]+=523.4
丸底フラスコ(25mL)中に、メチル 4-[[7-ブロモ-3-(3-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパンアミド)キノリン-4-イル]アミノ]ブタノエート(350mg,0.67mmol,1.00等量)/メタノール(6mL)の溶液を入れた。この溶液に、DIEA(3mL)を加えた。得られる溶液を、80℃で終夜攪拌した。得られた混合物を、減圧濃縮した。残留物をPrep-TLC(ジクロロメタン/MeOH=10:1)により精製した。これにより、メチル 4-[7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]ブタノエート[170mg(50%)]を、黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-7-106-6:(ES,m/z):[M+H]+=505.4
丸底フラスコ(50mL)中に、メチル 4-[7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]ブタノエート(170mg,0.34mmol,1.00等量)/ジクロロメタン(25mL)の溶液を入れた。この溶液に、m-CPBA(125mg,1.50等量)を加えた。得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブTLC(ジクロロメタン/MeOH=10:1)により精製した。これにより、7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-5-イウム-5-オレート[120mg(68%)]を、黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-7-106-7:(ES,m/z):[M+H]+=521.2
丸底フラスコ(50mL)中に、7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1-(4-メトキシ-4-オキソブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-5-イウム-5-オレート(120mg,0.23mmol,1.00等量)/ジクロロメタン(10mL)の溶液を入れた。この溶液に、TsCl(66mg,0.35mmol,1.50等量)およびNH4OH(3mL)を加えた。得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。得られる混合物を、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブTLCにより精製した(ジクロロメタン/MeOH=6:1)。これにより、メチル 4-[4-アミノ-7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]ブタノエート[100mg]を、黄色固体として得た。
LC-MS-PH-IFM-7-106-8:(ES,m/z):[M+H]+=520.2
丸底フラスコ(25mL)中に、メチル 4-[4-アミノ-7-ブロモ-2-(2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]ブタノエート(100mg,0.19mmol,1.00等量)/4N 塩化水素/1,4-ジオキサン(10mL)の溶液を加えた。得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を、減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて、プレパラティブHPLCにより精製した:カラム:X Bridge Prep C18 OBD,19*150 mm 5um C-0013;移動相:相A:水(10MMOL/L NH4HCO3),相B:CAN(9分内で20%B~45%B)。これにより、メチル 4-[4-アミノ-7-ブロモ-2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]ブタノエート[33.8mg(42%)]を、白色の固形物として得た。
LC-MS-PH-IFM-7-106-0:(ES,m/z):[M+H]+=422.1
H-NMR-PH-IFM-7-106-0:1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),6.75(s,2H),4.55-4.50(m,2H),3.66(s,3H),3.04(t,J=6.3Hz,2H),2.95(t,J=6.3Hz,2H),2.58-2.54(m,2H),2.34(s,3H),2.09-2.02(m,2H).
1.7-ブロモ-3-ニトロキノリン-4-オール(400)の製造
7-ブロモキノリン-4-オール(4.5g,20.0mol)を、プロピオン酸(34mL)に溶解した。混合物を、130℃に加熱して、硝酸(1.7mL,70%)を加えた。反応を、130℃(浴温度)で4時間加熱して、この時点で、それを室温に冷却して、濾過した。得られる固体を、水(3x20mL)、2-プロパノール(20mL)およびヘキサン(20mL)で洗った。次いで、生成物を、高真空下で乾燥させて、7-ブロモ-3-ニトロキノリン-4-オール(400)[3.8g(70.6%)]を、褐色粉末として得て、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ES,m/z):[M+H]+=269.2/271.3.
7-ブロモ-3-ニトロキノリン-4-オール(400,3.8g,14.12mmol)を、POCl3(20mL)に懸濁させた。無水DMF(1mL)を加えた。次いで、混合物を、窒素雰囲気下において、120℃で3時間、加熱して、この時点で、反応を室温に冷却した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、次いでCH2Cl2(60mL)と飽和Na2CO3水溶液との間に分配した。有機層を、分離して、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、7-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(401)[3.3g(11.5mmol,81%)]を、肌色の固体として得た。(ES,m/z):[M+H]+=287.1/288.9.
注:より高温かつ長時間の反応が使用されるならば、有意量のCl-Br交換が起こることにより、その後のクロスカップリング反応を受けない中間体を得ることを見出した。
7-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロキノリン(401,1.9g,6.62mmol)を、CH2Cl2(20mL)に溶解した。4-メトキシベンジルアミン(0.85mL,6.7mmol)を加えて、次いでNEt3(0.95mL,6.7mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間攪拌して、この時点でCH2Cl2(30mL)で希釈して、水で洗い、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過した。得られる溶液を、蒸発乾固させて、(7-ブロモ-3-ニトロ-キノリン-4-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン(402)(2.5g,6.44mmol,97%)を、黄色泡状物として得た。この物質を、さらなる精製をせずに次工程で用いた。(ES,m/z):[M+H]+=388.3/390.1.
(7-ブロモ-3-ニトロ-キノリン-4-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン(402,2.5g,6.44mmol)を、室温でエタノール(60mL)に溶解して、塩化スズ(II)水和物(4.8g,21.2mmol)を一度に加えた。混合物を、65℃で3時間攪拌して、この時点で水(50mL)を加えて、次いで飽和NaHCO3水溶液をpH~9になるまで加えた。混合物を、EtOAC(3x60mL)で抽出して、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、7-ブロモ-N4-(4-メトキシ-ベンジル)-キノリン-3,4-ジアミン(403,1.5g,4.2mmol,65%)を得た。この物質を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。(ES,m/z):[M+H]+=357.9/360.1
1.2-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノロンの製造
7-ブロモ-N4-(4-メトキシ-ベンジル)-キノリン-3,4-ジアミン(403,1g,2.8mmol)および4-ベンジルオキシ-酪酸(0.5mL,2.82mmol))/CH2Cl2(10mL)の溶液に、HATU(1.2g,3.15mmol)およびNEt3(1mL,7.17mmol)を加えた。混合物を、室温で12時間攪拌して、この時点で、それを濃縮して、全ての揮発物質を除去した。EtOH(10mL)を加えて、その後NEt3(3mL)を加えた。混合物を、70℃の油浴中において15時間攪拌して、この時点で、それを室温に冷却した。殆どの揮発物質を、真空蒸発させて、残留物を、CH2Cl2(30mL)および水(30mL)の間に分配した。CH2Cl2層を、水(30mL)でさらに洗い、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗製2-(3-ベンジルオキシ-プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(1.2g,2.3mmol,80%)を、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ES,m/z):[M+H]+=516.4/518.1.
2-(3-ベンジルオキシ-プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(xx,1.2g,2.3mmol)/CH2Cl2(15mL)の溶液に、H2O2(6mL)およびm-メタクロロ過安息香酸(70%グレード,573mg,0.23mmol,0.10等量)を加えた。混合物を、室温で14時間攪拌して、この時点で、それを、飽和NaHCO3水溶液で希釈して、CH2Cl2(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、粗製2-(3-ベンジルオキシ-プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン 5-オキシド(1.1g,2mmol,89%)を、黄色味を帯びた泡状物として得た。(ES,m/z):[M+H]+=532.1/534.3
ジクロロメタン(25mL)中の2-(3-ベンジルオキシ-プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノロン-5-オキシド(1.1g,2mmol)およびNH4OH(25mL)の溶液に、氷水浴中で冷却して、p-トルエンスルホニルクロリド(850mg,4.45mmol)/CH2Cl2(5mL)を滴加した。得られる溶液を、滴加が完了した後に更に30分間攪拌した。水(20mL)を加えて、層を分離した。水層を、1回以上CH2Cl2(30mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4パッドを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物を、EtOAC/ヘキサン(1/3)でトリチュレートして、高真空下で乾燥させて、2-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを、黄色固体(880mg,1.64mmol,82%)として得た。(ES,m/z):[M+H]+=516.4/518.1.
a.アリールボロン酸およびエステルの鈴木カップリングのための一般方法
1-(4-メトキシベンジル)-2-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-7-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(40mg,75μmol)の溶液に、アリール(ヘテロアリール)ボロン酸(または、アリールボロネートエステル)(2等量)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(5mg)およびK2CO3水溶液(1mL,2M水溶液)を順に加えた。混合物を、120℃で10分間、Biotage開始剤マイクロウェーブ反応器内において加熱した。有機層を、EtOAcで希釈して、分離して、水層を、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、濾過して、蒸発させて、粗製残留物を、更なる精製をせずに脱保護工程において使用した。
2-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(25mg,47μmol)/乾燥DMSO(2mL)の溶液に、N-ヘテロサイクル(またはラクタムまたはアミン)(2等量)、CuI(25mg,2等量)およびNa2CO3(30mg,4等量)を順に加えた。混合物を、アルゴンを用いて脱気して、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(20mg,3等量)を加えた。得られた混合物を、120℃で2時間攪拌した。冷却した混合物を、EtOAcで希釈して、濾過して、溶媒を真空蒸発させた。粗製残留物を、更なる精製をせずに脱保護工程に使用した。
2-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-7-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(25mg,47μmol)およびアリール(ヘテロアリール)スタンナン(2等量)/乾燥1,4-ジオキサン(2mL)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(5mg)を加えた。得られた混合物を、窒素でパージして、110℃で終夜攪拌した。冷却した反応混合物を、EtOAcで希釈して、溶液を濾過して、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、さらなる精製をせずに脱保護工程に使用した。
前工程からの粗生成物を、TFA(2mL)に溶解して、反応の進行をLC/MSにより追跡しながら70℃でおおよそ3時間攪拌した。PMB保護基を完全に解裂してから、LC/MS(注:最初の第一級アルコールは、トリフルオロアセテートとして出現した)により示される通り、おおよそ50%の程度までベンジルを解裂して、混合物をエバポレートした。得られる残留物を、MeOHに溶解して、2M NaOH水溶液を用いて処理して、アルコールおよびベンジルエーテル生成物を含まない混合物を得た。酢酸を加えて、混合物を中性として、次いでこれを蒸発させて、HPLCにより精製して、アルコールとベンジルエーテルをそれら各々の塩酸塩として分離した。あるいは、上記TFA溶液を、前記ベンジル基が完全に解裂するまで、70℃で加熱して、完全に脱保護されたアルコールを得た。
PMAにより分化したTHP-1細胞におけるIL-1β産生の阻害
THP-1細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションより入手して、供給者の取扱い指示書に従い継代培養した。実験の前に、細胞を、RPMI 1640[10%熱不活化FBS、ペニシリン(100units/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含む]中で培養して、実験開始前に対数増殖期にて保持した。実験前に、THP-1を、PMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート)(10μg/ml)で24時間処理した。実験当日、培地を除いて、接着細胞をトリプシンで2分間処理して、その後細胞を集めて、PBS(リン酸塩緩衝生理食塩水)で洗い、遠心沈殿させて、2%の熱不活化FBSと共にRPMI中に(1x106細胞/mlの濃度で)再懸濁させて、100μlを96ウェルプレートに播種した。細胞を化合物と共に4時間インキュベートした。細胞不含の上清を集めて、IL-1β産生をELISAにより評価した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、所定の濃度となるように(例えば、100、30、10、3、1、0.3または0.1μM)、培養培地に加えた。ビヒクルのみのコントロールを、各実験と同時に行なった。DMSO終濃度は1%であった。化合物は、PMAにより分化したTHP-1細胞において用量依存性のIL-1β産生の増加を示した。
Claims (30)
- 式(I):
[式中:
R1は、Hであり;
R2は、次の通りであり:
(i)Y-R6
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;および
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であるか;または
(ii)-(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'
式中:
・nおよびpの各々は、独立して、0または1であり;
・Y1およびY3の各々は、独立して、1~2つのReで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Y2は、C3-6シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン(ここで該ヘテロシクロアルキレンは、3~8個の環原子を含んでおり、ここで1~2個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)および酸素からなる群から選択される)であり、かつY2は、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよく;
・R6'は、H、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり、ここでY2が1~4つのRgで所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキレンである場合、R6'はHであることはない;または
(iii)-Z1-Z2-Z3-R7
式中:
・Z1は、1~6個のFにより所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり;
・Z2は、-N(Rf)-、-O-または-S-であり;
・Z3は、1~6個のFで所望により置換されていてもよいC2-5アルキレンであり;および
・R7は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)であり;
R3およびR4の内の1つは、水素であり、もう一方が、下記からなる群から選択され:
(ii)ハロ;
(iii)シアノ;
(vi)-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-4アルキル;
(vii)C1-4ハロアルキル;
(viii)C1-4アルコキシ;
(ix)C1-4ハロアルコキシ;
(x)-(C1-3アルキレン)y-C5-8シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは、1~4つの独立して選択されるRgにより所望により置換されていてもよく、yは0または1であり;
(xi)-(C1-3アルキレン)y-ヘテロサイクリル(5~8個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)、ここで該ヘテロサイクリルは、オキソおよびRgから独立して選択される1~4個の置換基により所望により置換されていてもよく、yは0または1である;
(xii)-(C1-3アルキレン)y-フェニル(1~4つのRdで所望により置換されていてもよい)であり、yは0または1である;
(xiii)-(C1-3アルキレン)y-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)、ここで該ヘテロアリールは、所望により、1~3つのRdで所望により置換されていてもよく、yは0または1である;
(xiv)-O-(C6-C10アリール)(1~4つのRdで所望により置換されていてもよい)または-S-(C6-C10アリール)(1~4つのRdで所望により置換されていてもよい)であり;
(xv)-O-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)または-S-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)、ここで該ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよく;
(xvi)-SO2(C1-6アルキル);
Raは、次の通りであり:
(i)H;
(ii)-OH、-NRjRk、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRkまたはシアノから独立して選択される1~2個の置換基で所望により置換されていてもよいC1-6アルキル;
(iii)C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-NRjRk、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRk、-OH、C1-4アルコキシおよびC1-4ハロアルコキシから独立して選択される1~4つの置換基で所望により置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;または
(iv)ベンジル、ここで該ベンジルのフェニル部分は、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-N(H)(C(=O)C1-4アルキル)、-N(H)(C(=O)OC1-4アルキル)、シアノ、-CO2(C1-6アルキル)、-CONRjRkおよび-NRjRkから独立して選択される1~4つの置換基で所望により置換されていてもよい;
(v)1~3つのRmで所望により置換されていてもよいC6-10アリール;
(vi)ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)、ここで該ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
RbおよびRcの各々は、独立して、Ra、-C(O)(Ra)、-C(O)O(Ra)、-S(O)1-2(Rh)および-C(O)NRjRkからなる群から選択されるか;または、
RbおよびRcは、それらが各々結合している窒素原子と共に、3~10個の環原子を含むヘテロサイクリルを形成しており、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルは、所望により、1~4つのRgで更に置換されていてもよい;
各Rdは、独立して、下記からなる群から選択され:
(i)ハロ;
(ii)シアノ;
(iii)C1-6アルキル(-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、-CO2Ra、-CONRbRc、シアノおよび-NRbRcから独立して選択される1~2つの置換基で所望により置換されていてもよい);
(iv)C2-6アルケニル;
(v)C2-6アルキニル;
(vi)C1-4ハロアルキル;
(vii)C1-4アルコキシ;
(viii)C1-4ハロアルコキシ;
(ix)-(C0-3アルキレン)-C3-6シクロアルキル(1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい);
(x)-(C0-3アルキレン)-ヘテロサイクリル(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され)、ここで該ヘテロサイクリルは、1~4個の独立して選択されるC1-4アルキルで所望により置換されていてもよい;
(xi)-(C0-3アルキレン)-フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい);
(xii)-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリール(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)、ここで該ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
(xiii)-S(O)1-2(Rh);
(xiv)-NRbRc;
(xv)-OH;
(xvi)-S(O)1-2(NRbRc);および
(xvii)-C1-4チオアルコキシ;
各Reは、独立して、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-OC(O)Rh、-CONRbRcおよび-NRbRcからなる群から選択され;
各Rfは、独立して、H、C1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NRjRk、-S(O)1-2Rh、-OHおよびC1-4アルコキシからなる群から選択され;
各Rgは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CO2Ra、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択され;
各Rhは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、フェニル(1~3つのRmで所望により置換されていてもよい)およびヘテロアリール(3~10個の環原子を含んでおり、ここで1~3個の環原子が、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)からなる群から選択され、該ヘテロアリールは、1~3つのRmで所望により置換されていてもよい;
RjおよびRkの各々は、独立して、HおよびC1-4アルキルからなる群から選択され;
各Rmは、独立して、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、-OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ、-CONRjRkおよび-NRjRkからなる群から選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 - R3が、水素以外の置換基であり、R4が水素である、請求項1記載の化合物。
- R2が、Y-R6であり、
式中:
・Yは、1~4つのReで所望により置換されていてもよいC2-8アルキレンであり;
・R6は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である、請求項1または2に記載の化合物。 - R6が、-NRbRcである、請求項3記載の化合物。
- RbおよびRcの各々が、独立して、H、C1-4アルキルおよび-C(O)(C1-4アルキル)からなる群から選択される、請求項4記載の化合物。
- R2が、Z1-Z2-Z3-R7であり、
式中:
・Z1は、非分岐鎖または分岐鎖C1-3アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよい;
・Z2は、-N(Rf)-、-O-または-S-であり;
・Z3は、非分岐鎖または分岐鎖C2-5アルキレンであり、これは1~6個のFにより所望により置換されていてもよい;および
・R7は、-OH、CO2Ra、-CONRbRc、-NRbRcまたはヘテロアリール(5~6個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)である、
請求項1または2記載の化合物。 - Z1が、CH2である、請求項6記載の化合物。
- Z2が、-N(Rf)-である、請求項7記載の化合物。
- Z2が、-NH、-N(C1-4アルキル)または-NCO(C1-4アルキル)である、請求項7記載の化合物。
- Z3が、C2-3アルキレンであって、および/またはR7は、-OH、CO2Raまたは-NRbRcである、請求項6~9いずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4の内の1つが、-(C-30 アルキレン)-ヘテロアリール(5~10個の環原子を含んでおり、ここで1~4個の環原子は、各々独立して、N、N(Rf)、OおよびSからなる群から選択される)であり、該ヘテロアリールは、1~3つのRdで所望により置換されていてもよく;
もう一方がHである、
請求項1~10いずれか一項記載の化合物。 - R3およびR4の内の1つが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、所望により、1~2つのRdで置換されていてもよく;
もう一方がHである、
請求項1~11いずれか一項記載の化合物。 - R3およびR4の内の1つが、1~2つのRdで所望により置換されていてもよいピラゾリルであり;
もう一方がHである、
請求項1~12いずれか一項記載の化合物。 - 請求項1~14いずれか一項記載の化合物またはその塩、および1以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項1~14いずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物または請求項15記載の医薬組成物。
- 癌が、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭癌、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、口唇癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌からなる群から選択される、請求項16記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、所望により、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、凍結療法または遺伝子療法またはそれらの組合せから選択される1以上の別の癌の治療と組み合わせて投与されてもよい、請求項16または17記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、1以上の別の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項16、17または18記載の医薬組成物。
- 該化学療法剤が、アルキル化剤;代謝拮抗剤;テルペノイド;トポイソメラーゼ;抗腫瘍性抗生物質;ホルモン;抗体;血管新生抑制剤;サイトカイン;血栓剤;成長阻害剤;抗寄生虫剤;ならびに、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞イムノグロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、フォスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン-タイプレクチン(Siglec)ファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、フォスファチジルセリン、TIM3、フォスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30およびCD155からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤およびその他の免疫調節剤、から選択される、請求項19記載の医薬組成物。
- アルキル化剤が、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよびオキサリプラチンから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- 代謝拮抗剤が、アザチオプリンおよびメルカプトプリンから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- テルペノイドが、ビンカアルカロイドおよびタキサンから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- タキサンが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンタキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される、請求項23記載の医薬組成物。
- トポイソメラーゼが、I型トポイソメラーゼ、II型トポイソメラーゼ、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩およびテニポシドから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍性抗生物質が、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- ホルモンが、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよびニルタミドから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- 抗体が、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- CD155が、CTLA-4、PD1およびPD-L1から選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- その他の免疫調節剤が、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、CD39、CD73アデノシン-CD39-CD73およびCXCR4-CXCL12から選択される、請求項20記載の医薬組成物。
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