CN116854706A - 稠环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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CN116854706A CN202310820031.0A CN202310820031A CN116854706A CN 116854706 A CN116854706 A CN 116854706A CN 202310820031 A CN202310820031 A CN 202310820031A CN 116854706 A CN116854706 A CN 116854706A
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何云
蔡家强
李桂英
游泽金
田强
宋宏梅
薛彤彤
王晶翼
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Abstract

本发明涉及式X所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。作为NLRP3调节剂(例如激动剂或部分激动剂)，这些化合物可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。

Description

稠环化合物、其制备方法及用途
本申请是申请日为2019年4月18日、发明名称为“稠环化合物、其制备方法及用途”、申请号201910313420.8的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一类新的稠环化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物作为NLRP3调节剂(例如激动剂或部分激动剂)，可用于细胞增殖异常性疾病(例如癌症)的治疗。
背景技术
NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)属于NOD样受体家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，主要表达于巨噬细胞和嗜中性粒细胞，参与机体固有免疫，抵抗病原体感染和应激损伤。NLRP3炎症小体在炎性和代谢类疾病中作用十分明确，其过度活化会导致2型糖尿病、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化等免疫性疾病。然而，近年来的研究表明NLRP3有抑制肿瘤生长和转移的抗肿瘤作用。
NLRP3蛋白在识别病原相关分子模式(PAMP)或内源性的损伤相关分子模式(DAMP)后，其NOD结构域发生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白，形成具有功能的NLRP3炎症小体。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后，caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18使之转化成活性形式IL-1β和IL-18并释放到胞外，放大炎性反应。激动的NLRP3炎症小体可以显著提高肿瘤微环境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平，启动天然免疫杀伤以及后续的获得性免疫应答以发挥其抗肿瘤作用。具体的，IL-1β可诱导CD8+T细胞分泌干扰素γ(IFN-γ)，也可诱导CD4+细胞分泌IL-17，导致有效的抗肿瘤免疫效应；而IL-18则能够促进NK细胞成熟，激活免疫细胞内STAT1下游信号通路，增强免疫细胞的杀伤功能。临床研究显示，NLRP3的下调与肝癌病人的预后呈显著负相关。临床前研究也显示，NLRP3缺陷小鼠结直肠肿瘤的形成率更高且结直肠癌肝转移更加恶化。由此可见，NLRP3在肿瘤微环境中起着重要作用，可以作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点，也可作为肿瘤预后标志物。
尽管NLRP3激动剂有肿瘤免疫治疗的潜能，但目前仅有一个化合物处于临床I期研究、四篇公开的化合物专利申请(WO2017184746、WO2017184735、WO2018152396，WO2019014402)。因此，需要开发新的、高效低毒的NLRP3激动剂来满足临床治疗需求。
发明内容
本发明的发明人通过创造性的劳动，得到了一类新的稠环化合物，其可作为NLRP3调节剂(例如激动剂)，在蛋白水平上直接结合或修饰NLRP3，通过活化、稳定、改变NLRP3分布或其它方式来增强NLRP3炎症小体的功能，从而提供了下述发明：
在一个方面，本发明提供了具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中：
X2为C、N、O或S，且满足下列条件：
(1)当X2为O或S时，R2和R6不存在；
(2)当X2为N时，R2和R6不同时存在；
R6选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R2选自H、C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基，所述C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-12芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；
R3选自H、卤素、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、9-12元杂芳基并环烷基、CO2R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OR37、SR37、C(O)R30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、C(＝NR38)NR31R32、NR33C(＝NR38)NR31R32、＝NNR31R32、P(R39)2、P(OR39)2、P(O)R39R40、P(O)OR39OR30；
R4选自C1-15烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基；所述C1-15烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C2-8亚杂烷基、C3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-12亚芳基、5-10元亚杂芳基、O、S、NR33、SO、SO2、CO、C(R36aR36b)；所述C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C2-8亚炔基、C1-8亚烷氧基、C1-8羟亚烷基、C2-8亚杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12亚芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、NR31R32；
n、p、q各自独立地选自0、1或2；当n为2时，两个L1可以相同或不同；当p为2时，两个L2可以相同或不同；当q为2时，两个L3可以相同或不同；
选自(I)/>其中，R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基；所述C1-8烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、S(O)R35、S(O)2R35、OR37、SR37；
R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、NR31R32；
m为0、1或2；
和(II)其中，R1定义如式(I)所述；X1为CR7或N，R7选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R30、R37、R39、R40各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33、R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；或者R31和R32以及与其连接的N原子一起形成含有3-8元杂环基；或者R33和R34与各自连接的C或N原子一起形成4-8元杂环基；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；
R35选自C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；其中，R31、R32、R33、R34如上所定义；
R36a和R36b相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2；或R36a和R36b相连，与它们连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或4-7元杂环基；
R38选自H、OH、CN、NO2、S(O)R35和S(O)2R35；
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
在某些实施方案中，R1选自C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；所述C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
在某些实施方案中，R2选自H、C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基，所述C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；
在某些实施方案中，R3选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基、9-12元杂芳基并环烷基、-CO2R30、-C(O)R30、-C(O)NR31R32、-NR33C(O)R34、-NR31R32、NR33C(O)NR31R32、-S(O)2R35、-OR37；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并环烷基或9-12元杂芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、CO2R30、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、NR31R32、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32、OR37、SR37、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)OR30；
在某些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基；所述C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
在某些实施方案中，R7选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂烷基、4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基。
在某些实施方案中，R5选自卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、NR31R32；当多个R5同时存在时，各R5可以相同或不同；
在某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4羟亚烷基、C2-6亚杂烷基、C3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、O、S、-NR33、SO、SO2、CO、-C(R36aR36b)；所述C1-8亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4羟亚烷基、C2-6亚杂烷基、C3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、5-6元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、NR31R32；
其中，R30、R31、R32、R33、R34、R35、R37、R36a、R36b如上文所定义。
在某些实施方案中，X1为CR7，R7选自H、卤素、C1-4烷基、C2-6杂烷基，任选地，所述C1-4烷基或C2-6杂烷基被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，X2为N或C，优选为N，且R2选自H、C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基，所述C1-8烷基、C2-8杂烷基、或C1-4羟烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、4-7元杂环基、OR37、NR31R32。
在某些实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、C2-6杂烷基、C1-4羟烷基，所述C1-4烷基、C2-6杂烷基或C1-4羟烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、4-7元杂环基、OR37、NR31R32。
在某些实施方案中，R1选自C6-12芳基和5-10元杂芳基，所述C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
在某些实施方案中，R1选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4羟烷基。
在某些实施方案中，R3选自H、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-CO2R30、-C(O)R30、-S(O)2R35、-OR37、-NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)R34；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-8元含氮杂环基、4-8元含氧杂环基、苯基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、卤素、CN、C3-8环烷基、C1-3烷氧基、OH、-S(O)2R35、-C(O)R30、-NR31R32、NR33C(O)NR31R32或NR33C(O)R34。
在某些实施方案中，R4选自C1-4烷基、C3-6环烷基，所述C1-4烷基或C3-6环烷基可任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，R5选自卤素、C1-4烷基，m为0或1。
在某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-4亚烷基、C2-6亚杂烷基、4-7元亚杂环基、O、S、NR33、C1-4亚烷氧基、CO；所述C1-4亚烷基、C2-6亚杂烷基、4-7元亚杂环基或C1-4亚烷氧基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、NR31R32。
n、p、q各自独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，R30选自H和C1-4烷基；优选地，R30选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基。
在某些实施方案中，R37选自H、C1-8烷基(例如C1-4烷基)、4-10元杂环基(例如4-7元杂环基)；所述C1-8烷基或4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34；在某些实施方案中，R37选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基；其中，R31、R32、R33、R34如上文所定义。
在某些实施方案中，R31、R32、R33、R34各自独立地选自H、C1-8烷基(例如C1-4烷基)、C1-8羟烷基(例如C1-4羟烷基)、C1-8烷氧基(例如C1-4烷氧基)、4-10元杂环基(例如4-7元杂环基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基或4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基(例如4-7元含1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的单杂环基)；在某些实施方案中，R33选自H和C1-4烷基；优选地，R33选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基。
在某些实施方案中，R31、R32和与它们相连的N原子一起形成3-8元杂环基(例如4-7元杂环基)，或者R33、R34和与二者分别连接的C或N原子一起形成4-8元杂环基(例如4-7元杂环基)，所述3-8元杂环基或4-8元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基(例如4-7元杂环基)。
在某些实施方案中，R35选自C1-8烷基(例如C1-4烷基)，所述C1-8烷基(例如C1-4烷基)可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、NR31R32；在某些实施方案中，R35选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基。
在某些实施方案中，R36a和R36b各自独立地选自H、C1-6烷基(例如C1-4烷基)，所述C1-6烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2。在某些实施方案中，R36a、R36b和与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-6环烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2。
在某些实施方案中，R38选自H、CN和S(O)2R35。
在某些实施方案中，X1为CH。
在某些实施方案中，X2为N，R6不存在，R2为H或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R1选自苯基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。在某些实施方案中，R1为吡唑基，例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-1-基。
在某些实施方案中，R2选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基。
在某些实施方案中，R3选自H、C1-4烷基、环丙基、4-7元杂环基(例如哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基)、苯基、5-6元杂芳基(例如吡啶基、吡唑基)、OR37；所述C1-4烷基、环丙基、4-7元含氮杂环基、苯基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)甲基、F、Cl、CN、C1-3烷氧基、OH、S(O)2R35或C(O)R30取代。
在某些实施方案中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、O、NR33、C1-4亚烷氧基、CO。
在某些实施方案中，R4选自甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基。
在某些实施方案中，R7选自H、F、Cl、甲基、环丙基。
在某些实施方案中，R5选自F、Cl、C1-4烷基。
在某些实施方案中，m为0或1；优选地，m为0。
在某些实施方案中，n、p、q各自独立地为0、1或2。
在某些实施方案中，-L-R3选自：甲基、
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式III或式IV所示的结构：
R1、R3、R4、R5、X1、L、m如上文对式X所定义；X2为O或S时，R2不存在；X2为N时,R2如上文对式X所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式V或式VI所示的结构：
R1、R2、R3、R4、R5、X1、L、m如上文对式X所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式V-A或式VI-A所示的结构：
R1、R2、R3、R4、L如上文对式X所定义。
本发明的实施方案中，本发明的化合物选自，但不限于：
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如细胞增殖异常性疾病，例如肿瘤疾病)。
任选地，本发明的药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂包括治疗肿瘤等疾病的其他药物。
在另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如细胞增殖异常性疾病，例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体的活性。
在一些实施方案中，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以增加受试者体内细胞中的NLRP3炎症小体活性；或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以增加细胞中NLRP3炎症小体的活性。
在另一方面，本发明提供了一种调节(例如增加)细胞中NLRP3炎症小体活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于调节(例如增加)NLRP3炎症小体活性的试剂盒，所述的试剂盒包括本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的制剂。
另一方面，本发明提供了预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或如上所述的药物组合物，或如上所述的制剂。
任选地，所述方法还包括给有此需要的受试者施用一种或多种第二治疗剂。在一些实施方案中，所述第二治疗剂包括治疗肿瘤等疾病的其他药物。
本发明中，所述肿瘤疾病包括但不限于：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤。
在一些实施方案中，本发明的化合物为全激动剂(full agonists)；在一些实施方案中，本发明的化合物为部分激动剂(partial agonists)。
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“激动剂(agonist)”指的是一种与受体结合并将其激活而引发下游的生物学效应(biological effect或response)的化合物，包括全激动剂(full agonist)和部分激动剂(partial agonist)。全激动剂能激活受体并产生最大的效应(maximal effect或Emax)。部分激动剂可以和受体结合并将其激活，但相对于完全激动剂而言，只产生部分的效应(partial effect)。当全激动剂和部分激动剂共存时，部分激动剂有时可以通过与全激动剂竞争受体上的结合位点或其他机制而成为部分拮抗剂。一个部分激动剂的效力(potency，可由EC50(产生50％的Emax时的化合物浓度)衡量)有可能高于或低于于一个全激动剂的效力。本发明的NLRP3激动剂包括NLRP3全激动剂和NLRP3部分激动剂。
术语“NLRP3”的全称是NLR family pyrin domain containing 3，是一种炎症小体。本发明中，当提及“NLRP3”时，所指的含义包括NLRP3的核酸、多聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义多聚核苷酸链、互补序列、短肽、多肽、蛋白、同源或异源分子、亚型、前体、突变体、变体、衍生物、各种剪接体、等位基因、不同种属以及活化片段等。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”是指被卤素原子所取代，所述“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C1-15烷基”“C1-8烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别指具有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。所述烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷基”指从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基，其含有指定的碳原子数目。例如1至8个碳原子的亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等；所述亚烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
术语“羟烷基”是指烷基的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3等，所述烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烯基”指含有一个或多个碳-碳双键的的二价直链或支链脂肪烃基团，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，例如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-等，所述亚烯基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基，包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等，所述炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的二价直链或支链烃基，其含有指定的碳原子数目，例如2到8个碳原子，包括但不限于 等，所述亚炔基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子的基团，优选为C1-8烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基。C1-C6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“亚烷氧基”指二价的烷氧基，例如-OCH2-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2O-等，所述亚烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
术语“杂烷基”指可任选地被取代的含两个碳或两个碳原子以上的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。所给出数值范围是指链中的碳数目，例如C2-8杂烷基含有2-8个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3、-CH2NHCH2CH3或-CH2N(Me)CH2CH3被称为C3杂烷基。术语“亚杂烷基”表示相应的二价基团,例如，-CH2OCH2CH2-。
术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，例如，“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，也可以是双环烷基，例如C3-8螺环烷基、C3-8桥环烷基、C3-8稠环烷基、C3-6螺环烷基、C3-6桥环烷基、C3-6稠环烷基。本发明中，环烷基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(即形成C＝O)。
术语“亚环烷基”指如本文定义的环烷基，其具有自母体环烷基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环己烯基等。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-12芳基”意指含有6至12个碳原子的芳基，例如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
术语“亚芳基”指如本文定义的芳基，其具有自母体芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基和亚萘基。
术语“芳基并环烷基”是指芳基与环烷基(例如单环烷基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环基团，其中，与其他基团的连接点可以在芳基上或在环烷基上。术语“9-12元芳基并环烷基”是指共计包含9-12个环原子的芳基并环烷基，例如苯基并环戊基、苯基并环己基，例如，
术语“杂环基”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。例如3-14元杂环基”意指含有3-14个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。3-14元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、等
术语“亚杂环基”指如本文定义的杂环基，其具有自母体杂环基的相同碳原子或两个不同碳原子、一个碳原子和一个杂原子、或是两个杂原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如/>等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。
术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如 所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其与其他基团的连接点在可以在芳基或杂环基上。其中，芳基和杂环基如上文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，包括但不限于9-10元苯并杂环基，例如苯基并5-8元杂环基，例如苯基并5-6元杂环基，例如苯并5-6元单杂环基、苯并5-6元含氮单杂环基、苯并5-6元含氧单杂环基、苯并5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
其实例包括但不限于：吲唑基、
术语“杂芳基”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子可任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。例如“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，5-6元单杂芳基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单杂芳基、5-6元含氧单杂芳基、5-6元含硫单杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单杂芳基”、“含氧单杂芳基”、“含硫单杂芳基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
术语“亚杂芳基”是指如上所述的杂芳基，其具有自母体杂芳基的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子或是自碳原子上去除一个氢原子且自氮原子上去除一个氢原子而得到的两个单价基团中心。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基，(单)杂芳基并(单)杂环基，和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基，5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
术语“芳基并杂芳基”是指芳基(例如单环芳基，例如苯基)与杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在芳环上，也可以在杂芳环上。所述“芳基并杂芳基”包括但不限于单环芳基并单杂芳基。术语“9-12元芳基并杂芳基”是指含有共计9-12个环原子的芳基并杂芳基，例如苯并5-6元含氮单杂芳基。
术语“杂芳基并环烷基”是指杂芳基(例如单杂芳基，例如5-6元单杂芳基)与环烷基(例如C4-6环烷基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在杂芳环上，也可以在环烷基上。所述“杂芳基并环烷基”包括但不限于单杂芳基并单环烷基。术语“9-10元杂芳基并环烷基”是指含有共计9-10个环原子的杂芳基并环烷基，例如4-6元含氮单杂芳基并C4-6单环烷基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。术语“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物中的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代所形成的稳定的化合物。
术语“立体异构体”表示化合物由于含有至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体)、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体或其混合物的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如盐酸盐、六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、瘤内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这对应为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的；此外，可在耐受的情况下采用较大剂量，或将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻或缓解、抑制这样的术语所应用的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即给药本发明的化合物在体内经氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等反应形成的物质。本发明也包括如下化合物，即，使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间所得到的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可通例如过使用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
本文用表示结构式中的键为单键或双键。
本文用表示双键位置不确定，但仍保证其所在的环具有芳香性。
本文用“------”表示结构式中的键存在或不存在。
本文中所述“室温”是指15-30℃。
制备方法
化合物V-A的合成方法
R1、R2、R3、R4、L如上述式V所定义，但L中的n+p+q不为0，且在R3-L-COOH和R3-L-COCl中，-L-R3以碳原子与-COOH或-COCl相连，从而，V-A中的-L-R3以碳原子与咪唑环相连。
第一步：化合物V-A-1发生硝化反应生成化合物V-A-2。
在某些实施方案中，可使用浓硝酸或发烟硝酸等硝化剂进行硝化反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、丙酸或丁酸等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至150℃。
第二步：化合物V-A-2被氯代生成化合物V-A-3。
在某些实施方案中，可使用POCl3、PCl3或PCl5等氯化剂进行氯代反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM或DCE等。在某些实施方案中，所述反应在无溶剂条件下进行。在某些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第三步：化合物V-A-3与R2NH2在碱作用下发生取代反应生成化合物V-A-4。
在某些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为NMP或DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至153℃。
第四步：化合物V-A-4被还原为化合物V-A-5。
在某些实施方案中，可使用连二亚硫酸钠、SnCl2、Fe、Zn或Pd/C等还原剂进行还原反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF或1,4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第五步：化合物V-A-5在缩合剂下与碱作用下与R3-L-COOH进行缩合反应生成化合物V-A-6，或者化合物V-A-5在碱作用下直接与R3-L-COCl反应生成化合物V-A-6。
在某些实施方案中，可使用的缩合剂为HATU、DCC/NHS、EDCI/HOBt或HBTU等。在某些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第六步：化合物V-A-6在碱性条件下关环生成化合物V-A-7。
在某些实施方案中，可使用TEA或DIPEA等碱进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至100℃。
第七步：化合物V-A-7被氧化为化合物V-A-8。
在某些实施方案中，可使用m-CPBA、H2O2或CH3COOOH等氧化剂进行氧化反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM、DCE、CHCl3或DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第八步：化合物V-A-8与R4MgX反应生成化合物V-A-9，
其中，X选自氯、溴、碘。
在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂选自THF、1,4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第九步：化合物V-A-9与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物V-A。
在某些实施方案中，可使用Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等催化剂进行反应。在某些实施方案中，可使用选自Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3和K2CO3等的碱进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂选自1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O和甲苯/H2O等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至180℃。
化合物VI-A的合成方法
R1、R2、R3、R4、L如上述式VI所定义，但L中的n+p+q不为0，且在R3-L-COOH和R3-L-COCl中，-L-R3以碳原子与-COOH或-COCl相连，从而，V-A中的-L-R3以碳原子与咪唑环相连。
第一步：化合物VI-A-1发生硝化反应生成化合物VI-A-2。
在某些实施方案中，可使用选自浓硝酸、发烟硝酸等的硝化剂进行硝化反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为乙酸、丙酸或丁酸等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至150℃。
第二步：化合物VI-A-2被氯代生成化合物VI-A-3。
在某些实施方案中，可使用POCl3、PCl3或PCl5等氯化剂进行氯代反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM或DCE等。在某些实施方案中，所述反应在无溶剂条件下进行。在某些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第三步：化合物VI-A-3与R2NH2在碱作用下发生取代反应生成化合物VI-A-4。
在某些实施方案中，可使用的碱选自TEA、DIPEA等。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂选自NMP、DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至153℃。
第四步：化合物VI-A-4被还原为化合物VI-A-5。
在某些实施方案中，可使用连二亚硫酸钠、SnCl2、Fe、Zn或Pd/C等还原剂进行还原反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF或1,4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为rt至110℃。
第五步：化合物VI-A-5在缩合剂下与碱作用下与R3-L-COOH进行缩合反应生成化合物VI-A-6，或者化合物VI-A-5在碱作用下直接与R3-L-COCl反应生成化合物VI-A-6。
在某些实施方案中，可使用的缩合剂为HATU、DCC/NHS、EDCI/HOBt或HBTU等。在某些实施方案中，可使用的碱为TEA或DIPEA等。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第六步：化合物VI-A-6在碱性条件下关环生成化合物VI-A-7。
在某些实施方案中，可使用TEA或DIPEA等碱进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为MeOH、EtOH、THF、CH3CN或1,4-二氧六环等。在某些实施方案中，反应温度为60℃至100℃。
第七步：化合物VI-A-7被氧化为化合物VI-A-8。
在某些实施方案中，可使用m-CPBA、H2O2或CH3COOOH等氧化剂进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂为DCM、DCE、CHCl3或DMF等。在某些实施方案中，反应温度为0℃至160℃。
第八步：化合物VI-A-8与R4MgX反应生成化合物VI-A-9，
其中，X选自氯、溴、碘。
在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂选自THF、1,4-二氧六环、甲苯等。在某些实施方案中，反应温度为-20℃至100℃。
第九步：化合物VI-A-9经溴化反应生成化合物VI-A-10。
在某些实施方案中，可使用选自溴素、NBS和二溴海因等的溴化剂进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行，可使用的溶剂选自乙酸、1,4-二氧六环、DMF和EA等。在某些实施方案中，所述反应温度为-20℃至100℃。
第十步：化合物VI-A-10与R1-硼酸或R1-硼酸酯或R1-有机锡化合物(例如R1Sn(n-Bu)3)经偶联反应(例如Suzuki反应、Stille反应)，生成化合物VI-A。
在某些实施方案中，可使用选自Pd(PPh3)4和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2等的催化剂进行反应。在某些实施方案中，可使用选自Cs2CO3、K3PO4、Na2CO3、AcOK、NaHCO3和K2CO3等的碱进行反应。在某些实施方案中，所述反应在溶剂中进行,可使用的溶剂选自1,4-二氧六环/H2O、DMF/H2O、DMSO/H2O、CH3CN/H2O和甲苯/H2O等。在某些实施方案中，所述反应温度为60℃至180℃。
有益效果
本发明化合物对NLRP3及其信号通路有明显的激动活性，无明显毒副作用，可用于与NLRP3炎症小体活性相关的疾病(例如肿瘤)的治疗。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本发明中的缩写具有以下含义：
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)来确证。
反应的监测采用硅胶薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
1H NMR波谱：Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。薄层色谱法采用为硅胶GF 254为固定相。
LC/MS质谱仪：Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole
本发明化合物可通过层析硅胶板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
Prep-HPLC使用Agilent 1260制备液相色谱，检测波长：214nm、254nm；色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；柱温：25℃。
洗脱条件：
条件1：10％-90％乙腈和90％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)；0-16min；流速：25mL/min；
条件2：30％-90％乙腈和70％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)；0-16min；流速：25mL/min；
条件3：10％-90％乙腈和90％-10％碳酸氢铵水溶液(0.05％)；0-16min；流速：20mL/min；
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)为固定相。洗脱剂体系A：二氯甲烷和甲醇；洗脱剂体系B：石油醚和乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
快速柱层析使用Biotage快速柱色谱仪。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：2-(3-(苄氧基)丙基)-1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶(1)
3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙醇(2)
第一步：化合物(4-苄氧基)-(7-(甲基氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶基-6-基)丁酰胺的合成(1b)
将DIPEA(1.44g，11.16mmol)、HATU(1.06g，2.79mmol)依次加入到4-苄氧基丁酸(541.80mg，2.79mmol)、化合物1a(500mg，2.79mmol)的DMF(4mL)中，然后保持室温搅拌反应5hr。加水淬灭反应，加二氯甲烷萃取。有机层干燥浓缩后得到化合物1b(850mg)。
MS(ESI,m/z):356.1[M+H]+
第二步：化合物2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶的合成(1c)
将氢氧化钠(184.55mg，4.61mmol)加入到化合物1b(820mg，2.31mmol)的乙醇(4mL)中。然后升温到90℃反应2hr。减压浓缩，加水、乙酸乙酯萃取。有机层干燥浓缩后，柱层析纯化(洗脱剂体系A)得到化合物1c(500mg)。
MS(ESI，m/z):338.1[M+H]+
第三步：化合物2-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2，5-氧化物的合成(1d)
将间氯过氧苯甲酸(382.29mg，2.22mmol)分批次加入到化合物1c(500mg，1.48mmol)的DCM(5mL)中，室温搅拌反应4hr。加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩后，柱层析纯化(洗脱剂体系A)得到化合物1d(400mg)。MS(ESI，m/z):354.1[M+H]+
第四步：化合物(2-(3-(苄氧基)丙基)-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶的合成(1e)
将化合物1d(500mg，1.41mmol)加入无水THF(4mL)中，然后将甲基溴化镁(2.5M，5.66mL)缓慢加入到反应体系中。保持室温反应1hr。缓慢加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层干燥、浓缩后，柱层析分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物1e(400mg)。MS(ESI，m/z):352.1[M+H]+。
第五步：化合物(2-3(苄氧基)丙基)-7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶的合成(1f)
将NBS(405.12mg，2.28mmol)分批次加入到化合物1e(400mg，1.14mmol)的醋酸(1mL)氯仿(1mL)中。室温搅拌反应2hr后，加二氯甲烷、水萃取。有机层干燥浓缩，通过柱层析分离纯化(洗脱剂体系B)得到化合物1f(300mg)。MS(ESI，m/z):430.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(s,1H),7.16–7.07(m,5H),4.40(s,2H),3.85(s,3H),3.64(t,J＝5.8Hz,2H),3.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(s,3H),2.22–2.11(m,2H).
第六步：化合物2-(3-(苄氧基)丙基)-1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶的合成(1)
将Pd(dppf)Cl2(101.91mg，139.42μmol)、碳酸铯(181.24mg，557.67μmol)加入到化合物1k(64.93mg，334.60μmol)、化合物1f(120mg，278.84μmol)的水/二氧六环中。N2保护下升温到100℃反应16hr。浓缩后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂体系A)得到化合物1(50mg)。MS(ESI，m/z):418.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,2H),7.35–7.22(m,5H),6.87(s,1H),4.50(s,2H),3.97(d,J＝8.1Hz,3H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(s,3H),2.16–2.05(m,2H).
第七步：化合物3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙醇的合成(2)
室温下，将三溴化硼(47.90mg，191.60μmol)缓慢地加入到化合物1(40mg，95.80μmol)的DCM(5mL)中。室温搅拌反应五分钟后，加乙酸乙酯、水稀释，调节pH＝8，乙酸乙酯萃取。有机层干燥、浓缩后，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)得到化合物2(3mg)。
MS(ESI，m/z):328.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),7.84(s,2H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),4.66(s,1H),3.97(s,3H),3.55(d,J＝4.3Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,3H),1.97(dd,J＝14.3,6.7Hz,2H).
实施例2：1,4-二甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(3)
1,4-二甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶盐酸盐(3a)
第一步：3-(7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基-1-醇(2a)
将化合物1f(320mg,0.74mmol)加入3mL三氟乙酸中，加热至80℃搅拌反应16h。将反应液浓缩，复溶于3mL MeOH，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9.0，继续搅拌反应30min。经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物2a(180mg)。MS(ESI,m/z):340.0[M+H]+.
第二步：7-溴-2-(3-氯丙烷)-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(2b)
将化合物2a(180mg,0.53mmol)、DMF(4mg,0.05mmol)加入4mL二氯亚砜/四氢呋喃(1:1)中，室温下搅拌反应12h。旋干反应溶剂后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物2b(150mg)。MS(ESI,m/z):358.0[M+H]+.
第三步：7-溴-1,4-二甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(2c)
将化合物2b(150mg,0.42mmol)、N-甲基哌嗪(9mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(29mg,0.08mmol)、DIPEA(109mg,0.84mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干反应溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物2c(140mg)。MS(ESI,m/z):422.1[M+H]+.
第四步：1,4-二甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(3)
将化合物2c(140mg,0.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(128mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(70mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)，得到化合物3。MS(ESI,m/z):410.2[M+H]+
第五步：1,4-二甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶盐酸盐(3a)
在第四步所得的化合物3的Prep-HPLC分离纯化搜集液中加入0.5mL 6N盐酸，然后冻干，得到化合物3a(24mg)。
MS(ESI,m/z):410.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.07(s,1H),11.93–11.82(m,2H),7.93–7.82(m,2H),6.86(s,1H),3.99(s,3H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.51–2.24(m,10H),2.07(s,3H),2.05–1.92(m,2H).
实施例3：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(5)
第一步：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(3a)
将化合物2b(50mg,0.14mmol)、杂氮环丁烷(48mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(10mg,0.03mmol)、TEA(85mg,0.84mmol)加入3mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应16h。旋干反应溶剂得到化合物3a(53mg)，粗品直接用于下一步。MS(ESI,m/z):379.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(5)
将化合物3a(53mg,0.13mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(61mg,0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)、碳酸钠(40mg,0.38mmol)加入4mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至100℃搅拌反应4h。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件3)，冻干得到化合物5(16mg)
MS(ESI,m/z):367.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),7.85(d,J＝3.4Hz,2H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),4.00–3.96(m,3H),3.04(m,4H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),1.98–1.90(m,2H),1.84–1.72(m,2H).
实施例4：3-(4-异丙基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-醇(6)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙基)-4-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(4a)
将化合物1d(400mg,1.13mmol)、异丙基溴化镁(830mg,5.65mmol)加入8mL无水四氢呋喃中，25℃搅拌反应8h。将反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物4a(310mg)。MS(ESI,m/z):380.2[M+H]+.
第二步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-4-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(4b)
将化合物4a(310mg,0.82mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(292mg,1.64mmol)、加入6mL氯仿/冰醋酸(1:1)的混合溶剂中，室温下搅拌反应2h。将反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物4b(290mg)。MS(ESI,m/z):458.1[M+H]+.
第三步：3-(7-溴-4-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基-1-醇(4c)
将化合物4b(290mg,0.63mmol)加入3mL三氟乙酸中，加热至80℃搅拌反应16h。将反应液浓缩溶剂至干，复溶于3mL MeOH，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9.0，继续搅拌反应30min。再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物4c(150mg)。MS(ESI,m/z):368.1[M+H]+.
第四步：3-(4-异丙基-1-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-醇(6)
将化合物4c(31mg,0.085mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(33mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)、碳酸钠(18mg,0.17mmol)加入2.5mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离得到化合物6(5mg)
MS(ESI,m/z):356.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.05(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,1H),6.88(s,1H),4.65(t,J＝5.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.88–3.74(m,1H),3.65–3.52(m,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.03–1.88(m,2H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例5：4-(3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)-2,2二甲基吗啉(7)
第一步：4-(3-(7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)-2,2-二甲基吗啉(5b)
室温下，将化合物2b(40mg,111.52μmol)、化合物5a(12.84mg,111.52μmol)、TEA(11.28mg,111.52μmol)、四丁基碘化铵(41.19mg,111.52μmol)加入甲苯(2mL)中，升温到99℃反应16h。加乙酸乙酯过滤，母液浓缩干，通过制备板分离纯化(洗脱体系A)得到化合物5b(35mg)。MS(ESI,m/z):439.1[M+H]+
第二步：4-(3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)-2,2二甲基吗啉(7)
室温下，将Pd(dppf)Cl2(2.92mg,4.00μmol)、碳酸钾(22.09mg,160.04μmol)加入到化合物5b(15.53mg,80.02μmol)、5c(35mg,80.02μmol)的二氧六环(2mL)/水(0.5mL)的混合溶剂中。N2保护下升温到90℃反应3hr。加乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩后得到粗品。通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离得到化合物7(5mg)
MS(ESI,m/z):425.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.07(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,2H),6.86(s,1H),3.99(s,3H),3.58–3.52(m,2H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.74(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(s,2H),2.16(s,2H),2.00–1.93(m,2H),1.14(s,6H).
实施例6：3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)丙烷-1-醇(8)
第一步：2-(3-苄氧基)丙基-7-溴-1-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉5-氧化物(6b)
将化合物6a(607mg,1.48mmol)、mCPBA(385mg,2.23mmol)加入10mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应4h，加冰水淬灭，经二氯甲烷萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物6b(494mg)。MS(ESI,m/z):428.1[M+H]+.
第二步：(2-3(苄氧基)丙基)-7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6c)
将化合物6b(494mg,1.16mmol)加入8mL无水四氢呋喃中，然后加入甲基溴化镁(691mg,5.81mmol)，25℃搅拌反应1h，加冰水淬灭，经二氯甲烷萃取后浓缩有机相，再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物6c(140mg)。MS(ESI,m/z):426.1[M+H]+.
第三步：2-(3-(甲氧基)丙基)-1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(6d)
将化合物6c(140mg,0.33mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸酯(128mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(56mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应6h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩反应溶剂至干，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物6d(45mg).MS(ESI,m/z):412.2[M+H]+.
第四步：3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)丙烷-1-醇(8)
将化合物6d(45mg,0.33mmol)加入5mL三氟乙酸中，65℃搅拌10hr，减压浓缩，用甲醇再次溶解后用饱和碳酸氢钠调pH至8～9，过滤，滤液浓缩,通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)分离得到化合物8(15mg).
MS(ESI,m/z):322.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),8.50-8.59(m,2H),8.07-8.14(m,1H),7.86-7.87(m,1H),6.95(s,1H),4.66-4.67(m,1H),4.24(s,3H),3.59-3.60(m,2H),3.11-3.13(m,2H),2.91(s,3H),1.95-1.98(m,2H).
实施例7：1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(9)
第一步：7-溴-1,4-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(7a)
将化合物2b(30mg,0.08mmol)、四氢吡咯(34mg,0.48mmol)、四丁基碘化铵(15mg,0.04mmol)、TEA(48mg,0.48mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物7a(20mg)。MS(ESI,m/z):393.1[M+H]+.
第二步：1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(9)
将化合物7a(20mg,0.05mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(20mg,0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)、碳酸钠(70mg,0.66mmol)加入2.5mL DMF和0.5mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)分离得到化合物9(6mg)
MS(ESI,m/z):381.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(s,1H),7.93–7.82(m,2H),6.86(s,1H),3.99(s,3H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.80–2.64(m,9H),2.13–1.96(m,2H),1.74(s,4H).
实施例8：4-异丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(10)
第一步：7-溴-2-(3-氯丙烷)-4-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(8a)
将化合物4c(150mg,0.41mmol)、DMF(3mg,0.04mmol)加入4mL二氯亚砜/四氢呋喃(1:1)的混合溶剂中，室温下搅拌反应12h。旋干溶剂后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物8a(125mg)。
MS(ESI,m/z):386.0[M+H]+.
第二步：7-溴-4-异丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(8b)
将化合物8a(125mg,0.32mmol)、N-甲基哌嗪(20mg,1.92mmol)、四丁基碘化铵(22mg,0.06mmol)、TEA(194mg,1.92mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物8b(130mg)。MS(ESI,m/z):450.1[M+H]+.
第三步：4-异丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(10)
将化合物8b(75mg,0.17mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66mg,0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)、碳酸钠(36mg,0.34mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件2)分离得到化合物10(20mg)
MS(ESI,m/z):438.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.05(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),6.88(s,1H),3.98(m,3H),3.86–3.74(m,1H),2.94(t,J＝7.3Hz,2H),2.45–1.86(m,15H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例9：4-(3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(11)
第一步：4-(3-(7-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(9a)
将化合物2b(150mg,0.42mmol)、吗啉(7mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(29mg,0.08mmol)、DIPEA(109mg,0.84mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干溶剂经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物9a(140mg)。MS(ESI,m/z):409.1[M+H]+.
第二步：4-(3-(1,4-二甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(11)
将化合物9a(140mg,0.34mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(77mg,0.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(58mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离，冻干得到化合物11(10mg)
MS(ESI,m/z):397.1[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.09(s,1H),7.88–7.84(m,2H),6.86(s,1H),3.98(s,3H),3.53(m,4H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.49–2.31(m,6H),1.99(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例10：4-(3-(4-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(12)
第一步：2-(3-(甲氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-5-氧化物(10b)
将化合物10a(657mg,1.48mmol)、mCPBA(385mg,2.23mmol)加入10mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应4h。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取后浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物20b(534mg)。MS(ESI,m/z):460.2[M+H]+.
第二步：2-(3-(甲氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶(20c)
将化合物10b(534mg,1.16mmol)加入8mL无水四氢呋喃中，然后加入甲基溴化镁(691mg,5.81mmol)，25℃搅拌反应8h。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取后浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物10c(388mg)。MS(ESI,m/z):458.2[M+H]+.
第三步：3-(7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-醇(10d)
将化合物10c(388mg,0.85mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(300mg,1.70mmol)、加入6mL二氯甲烷/冰醋酸(2:1)中，25℃下搅拌反应2h。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物10d(320mg)。MS(ESI,m/z):448.0[M+H]+.
第四步：7-溴-2-(3-氯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(10e)
将化合物10d(237mg,0.53mmol)、DMF(4mg,0.05mmol)加入4mL二氯亚砜/四氢呋喃(1:1)的混合溶剂中，室温下搅拌反应12h。旋干溶剂后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物10e(195mg)。MS(ESI,m/z):466.0[M+H]+.
第五步：4-(3-(7-溴-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(10f)
将化合物10e(195mg,0.42mmol)、吗啉(73mg,0.84mmol)、四丁基碘化铵(29mg,0.08mmol)、DIPEA(109mg,0.84mmol)加入5mL DMF中，N2保护下加热至100℃反应12h。旋干溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物10f(170mg)。
MS(ESI,m/z):517.1[M+H]+.
第六步：4-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(10g)
将化合物10f(170mg,0.33mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸酯(128mg,0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.07mmol)、碳酸钠(56mg,0.66mmol)加入5mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应6h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物10g(55mg).MS(ESI,m/z):503.2[M+H]+.
第七步：4-(3-(4-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑[4,5-d]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙基)吗啉(12)
将化合物10g(55mg,0.11mmol)加入5mL三氟乙酸中，65℃搅拌10hr，减压浓缩，用甲醇再次溶解后用饱和碳酸氢钠调pH至8～9，过滤，滤液浓缩后通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离得化合物12(13mg).
MS(ESI,m/z):383.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.03(s,2H),7.78-7.83(m,2H),6.81(s,1H),3.53-3.55(m,4H),2.90-2.92(m,2H),2.73(s,3H),2.34-2.35(m,6H),1.95-2.02(m,2H).
实施例11：4-环丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(13)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙基)-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(11a)
将化合物1d(200mg,0.56mmol)、异丙基溴化镁(410mg,2.83mmol)加入5mL无水四氢呋喃中，25℃搅拌反应16h。将反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取后浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11a(150mg)。MS(ESI,m/z):378.2[M+H]+.
第二步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(11b)
将化合物11a(150mg,0.40mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(106mg,0.60mmol)、加入10mL氯仿/冰醋酸(1:1)中，室温下搅拌反应16h。
将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11b(140mg)。MS(ESI,m/z):456.1[M+H]+.
第三步：3-(7-溴-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)丙基-1-醇(11c)
将化合物11b(100mg,0.22mmol)加入5mL三氟乙酸中，加热至80℃搅拌反应16h。将反应液浓缩，复溶于3mL MeOH，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9.0，搅拌30min。经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11c(70mg)。MS(ESI,m/z):366.0[M+H]+.
第四步：7-溴-2-(3-氯丙烷)-4-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(11d)
将化合物11c(70mg,0.19mmol)、5mL二氯亚砜加入5mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应3h。旋干溶剂后经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11d(55mg)。MS(ESI,m/z):386.0[M+H]+.
第五步：7-溴-4-环丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(11e)
将化合物11d(50mg,0.13mmol)、N-甲基哌嗪(65mg,0.65mmol)、18-冠-6(14mg,0.06mmol)、TEA(66mg,0.65mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应16h。旋干溶剂再经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物11e(30mg)。MS(ESI,m/z):448.1[M+H]+.
第六步：4-环丙基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶(13)
将化合物11e(30mg,0.067mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(26mg,0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg,0.013mmol)、碳酸钠(21mg,0.20mmol)加入4mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。减压浓缩溶剂，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离得到化合物13(12mg)。
MS(ESI,m/z):436.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.04(s,1H),7.84(s,2H),6.86(s,1H),3.98(s,3H),2.98–2.90(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.49–2.11(m,10H),2.08(s,3H),2.02–1.93(m,2H),1.22–1.11(m,2H),1.09–0.99(m,2H).
实施例12：1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(22)
第一步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧(12a)
0℃下将化合物6b(1.9g,4.46mmol)、三氟甲基三甲基硅烷(1.9g,13.37mmol)、氟化铯(177mg,2.67mmol)、三加入50mL无水四氢呋喃中，0℃搅拌反应12h。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物12a(1.1g)。MS(ESI,m/z):494.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(苄氧基)丙基)-7-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(12b)
将化合物12a(500mg,1.01mmol)、锌粉(106mg,0.60mmol)、氯化铵(106mg,0.60mmol)、5mL四氢呋喃、5mL水加入反应瓶中，室温下反应3h。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物12b(300mg)。MS(ESI,m/z):478.1[M+H]+.
第三步：3-(7-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)丙基-1-醇(12c)
将化合物12b(300mg,0.63mmol)加入5mL三氟乙酸中，加热至80℃搅拌反应16h。将反应液浓缩，复溶于3mL MeOH，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9.0，搅拌30min。经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物12c(215mg)。MS(ESI,m/z):388.0[M+H]+.
第四步：7-溴-2-(3-氯丙烷)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(12d)
将化合物12c(215mg,0.55mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mg,0.277mmol)、3mL二氯亚砜、3mL二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应3h。旋干溶剂，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物12d(180mg)。MS(ESI,m/z):408.0[M+H]+.
第五步：7-溴-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(12e)
将化合物12d(70mg,0.17mmol)、N-甲基哌嗪(100mg,0.86mmol)、四丁基碘化铵(13mg,0.04mmol)、TEA(87mg,0.86mmol)加入5mL甲苯中，N2保护下加热至100℃反应16h。旋干溶剂，经快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物12e(60mg)。MS(ESI,m/z):470.1[M+H]+.
第六步：1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-7-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(22)
将化合物12e(60mg,0.13mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50mg,0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.038mmol)、碳酸钠(41mg,0.38mmol)加入4mL DMF和1mL水的混合溶剂中，N2保护下加热至110℃搅拌反应3h。反应结束后，减压浓缩反应溶剂至干，通过Prep-HPLC分离纯化(洗脱条件1)分离得到化合物22(18mg)
MS(ESI,m/z):458.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.58(s,0.25H),13.07(s,0.75H),8.77–8.58(m,2H),8.40–8.31(m,0.75H),8.28–8.18(m,0.25H),7.88(s,0.75H),7.62(s,0.25H),7.09–7.01(m,1H),4.27(s,3H),3.11–3.01(m,2H),2.45–1.88(m,15H).
生物学评价
实验例1.本发明化合物对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达的激动作用。
本实验采用HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法，测试本发明化合物对NLRP3下游细胞因子IL-1β水平的影响，以评估化合物在细胞水平上对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路的激动作用。
试剂：RPMI 1640(Hyclone)；热灭活的FBS(胎牛血清)(Gibco)；PMA(十四烷酰佛波醇乙酸酯)(碧云天)
细胞：THP-1(南京科佰)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP-1细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％ CO2的细胞培养箱中培养24h后，用1μM PMA诱导THP-1悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24h后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL，取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度，取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将96孔板放置于37℃、5％ CO2的细胞培养箱中培养6h，收集上清液，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合。结果见表一。
实验例2.本发明化合物对PMA诱导分化后NLRP3缺失的THP1细胞(THP1-defNLRP3细胞)中的IL-1β表达的激动作用
本实验采用HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法，测试本发明化合物对THP1-defNLRP3细胞中IL-1β水平的影响，以评估化合物对hNLRP3炎症小体或hNLRP3炎症小体通路激动作用的特异性。
所用试剂：如实验例1所述
细胞：THP1-defNLRP3(InvivoGen)
试剂盒：IL-1βassay kit(CISBIO)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的THP1-defNLRP3细胞以5×105个/孔的密度接种于T75培养瓶中，置于37℃、5％ CO2的培养箱中培养24h后，用1μM PMA诱导THP1-defNLRP3悬浮细胞成为贴壁状态的巨噬细胞。培养基为包含10％热灭活FBS和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640。
2)细胞诱导培养24h后，胰酶消化贴壁细胞，1000rpm离心5min，然后去上清液，使用包含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基重悬细胞密度至2×106个/mL，取50μL/孔的细胞重悬液铺至96孔板，每孔细胞数目为1×105个。
3)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用含2％热灭活FBS的RPMI 1640培养基配制成2×测试浓度，取50μL/孔稀释液加至96孔板的细胞中，充分混匀后，将板放置于37℃、5％ CO2的细胞培养箱中培养6h，收集上清液，按照IL-1β检测试剂盒说明书测量IL-1β的水平。
4)EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合。结果见表一。
实验例3：本发明化合物对hTLR7的激动作用
本实验通过检测HEK-hTLR7-NF-κB-报告基因细胞中的荧光素酶来测试本发明化合物对TLR7信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；Bright-GloTM Luciferase检测试剂盒(Promega)
细胞：HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase基因细胞(人源TLR7 NF-κB-荧光素酶报告基因细胞)(南京科佰)
1)将处于对数生长期的HEK-hTLR7-NF-κB-Luciferase细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度，加入50μL/孔细胞重悬液于96孔板中，每孔细胞数为1×106个。取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃、5％ CO2的培养箱中培养16h。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，加入100μL/孔Bright-GloTM Luciferase检测试剂，室温孵育5min，酶标仪读取相对荧光酶活性单位(Relative Luciferase Unit，RLU)。
3)所测试化合物对hTLR7的刺激作用EC50通过GraphPad软件log(agonist)vs.response--Variable slope四参数法拟合。结果见表一。
实验例4：本发明化合物对hTLR8的激动作用
本实验通过检测HEK-Blue细胞株中碱性磷酸酶的分泌量来测试本发明化合物对TLR8信号通路的激活作用，以评估化合物对NLRP3通路激动作用的特异性。
试剂：DMEM(High glucose)；FBS(胎牛血清)(Gibco)；QUANTI-Blue/InvivoGen/rep-qb2；
细胞：HEK-BlueTM hTLR8细胞(人源TLR 8细胞)(InvivoGen)
实验步骤：
1)将处于对数生长期的HEK-BlueTM hTLR8细胞胰酶消化，用培养基重悬至2×106个/mL的浓度，加入50μL/孔细胞悬液于96孔板中；取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，用培养基配制成2×测试浓度，加50μL/孔至96孔板的细胞中，将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养16h。培养基为包含10％FBS的DMEM(High glucose)。
2)细胞孵育结束后，取10μL细胞培养上清液转移至96孔板中，加入90μL/孔的QUANTI-Blue检测溶液，37℃孵育3h，酶标仪OD620读数。结果见表1。
表1.本发明化合物对hNLRP3的激动活性和特异性
结果表明，本发明化合物(例如化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、13、22)对PMA诱导分化后的THP-1细胞中的IL-1β表达有明显的激动作用，而对THP1-defNLRP3细胞中的IL-1β表达在最高化合物测试浓度(27μM)无激动作用，对hTLR7和hTLR8在最高化合物测试浓度(100μM)无明显激活。综上，本发明化合物(例如化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、13、22)对hNLRP3及其信号通路有明显的激动活性。
实验例5：hERG试验
采用PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit(生产厂家：ThermoFisher)，按照试剂盒说明测试化合物(浓度为10μM)对hERG钾离子通道的抑制作用，试验结果见表2。
表2.化合物对hERG的抑制试验结果
化合物编号 IC50(μM)
1 >10
2 >10
6 >10
7 >10
11 >10
结果表明，本发明以化合物1、2、6、7和11为代表的化合物对hERG无明显的抑制作用，导致心脏QT间期延长的可能性小。
实验例6：CYP酶抑制试验
CYP450是药物代谢中最重要的酶系统，参与代谢的酶与药物相互作用，其中最主要的为CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。
在用荧光法测试对CYP450酶的抑制的试验中，采用P450-GloTM CYP1A2 ScreeningSystem、CYP2D6 Cyan Screening Kit和/>CYP3A4 Red Screening Kit，按照试剂盒说明分别测定化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的抑制活性。测试结果见表3。
表3.化合物对CYP酶的抑制试验结果
结果表明，本发明以化合物2、3、6、9、10、11、12为代表的化合物对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4酶无明显抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (16)

1.具有式X所示结构的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中:
X2为C、N、O或S，且满足下列条件：
(1)当X2为O或S时，R2和R6不存在；
(2)当X2为N时，R2和R6不同时存在；
R6选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述C1-6烷基和C3-8环烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、NO2、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R2选自H、C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基，所述C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、4-7元杂环基、CN、NO2、OR37、SR37、C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33C(O)R34、C(O)OR30、OC(O)R30、OC(O)NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR31R32；
R3选自H、CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-8元含氮杂环基、4-8元含氧杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-CO2R30、-C(O)R30、-S(O)2R35、-OR37、-NR31R32、NR33C(O)NR31R32、NR33C(O)R34；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-8元含氮杂环基、4-8元含氧杂环基、苯基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C1-4烷基、卤素、CN、C3-8环烷基、C1-3烷氧基、OH、-S(O)2R35、-C(O)R30、-NR31R32、NR33C(O)NR31R32或NR33C(O)R34；
R4选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基；所述C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基；
L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-8亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4羟亚烷基、C2-6亚杂烷基、C3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、O、S、NR33、SO、SO2、CO、C(R36aR36b)；所述C1-8亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4羟亚烷基、C2-6亚杂烷基、C3-6亚环烷基、4-7元亚杂环基、5-6元亚杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、NR31R32；
n、p、q各自独立地选自0、1或2；当n为2时，两个L1可以相同或不同；当p为2时，两个L2可以相同或不同；当q为2时，两个L3可以相同或不同；
选自(I)/>其中，R1选自C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基；所述C3-6环烷基、4-7元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R5选自卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、NR31R32；当多个R5同时存在时，各R5可以相同或不同；
m为0、1或2；
和(II)其中，R1定义如式(I)所述；X1为CR7或N，R7选自H、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂烷基、4-7元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-6杂烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基；
R30、R37、R39、R40各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)R35、S(O)2R35、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；
R31、R32、R33、R34各自独立地选自H、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基、4-10元杂环基；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8烷氧基或4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基；优选地，R33选自H和C1-4烷基；更优选地，R33选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基；
或者，R31、R32和与它们相连的N原子一起形成3-8元杂环基，或者R33、R34和与二者分别连接的C或N原子一起形成4-8元杂环基，所述3-8元杂环基或4-8元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-10元杂环基；
R35选自C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、C1-8烷基-C6-12芳基、C1-8烷基-(5-10元杂芳基)；所述C1-8烷基、C1-8羟烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C2-8杂烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、卤素、C1-4卤代烷氧基、CO2(C1-6烷基)、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34、S(O)Me、S(O)2Me、S(O)NR31R32、S(O)2NR31R32；其中，R31、R32、R33、R34如上所定义；
R36a和R36b各自独立地选自H、C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2；
或者，R36a、R36b和与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或4-7元杂环基，所述C3-6环烷基或4-7元杂环基可任选地被下列基团中的一个或多个取代：OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2；
R38选自：H、OH、CN、NO2、S(O)R35、S(O)2R35；
当多个R30同时存在时，各R30可以相同或不同；
当多个R31同时存在时，各R31可以相同或不同；
当多个R32同时存在时，各R32可以相同或不同；
当多个R33同时存在时，各R33可以相同或不同；
当多个R34同时存在时，各R34可以相同或不同；
当多个R35同时存在时，各R35可以相同或不同；
当多个R37同时存在时，各R37可以相同或不同；
当多个R38同时存在时，各R38可以相同或不同；
当多个R39同时存在时，各R39可以相同或不同；
当多个R40同时存在时，各R40可以相同或不同。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，
其中，X1为CR7，R7选自H、卤素、C1-4烷基、C2-6杂烷基，任选地，所述C1-4烷基或C2-6杂烷基被一个或多个卤素取代。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
X2为N，且R2选自H、C1-8烷基、C2-8杂烷基、C1-4羟烷基，所述C1-8烷基、C2-8杂烷基或C1-4羟烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、4-7元杂环基、OR37、NR31R32。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物具有以下特征中的一个或多个：
(1)R30选自H和C1-4烷基；
(2)R37选自H、C1-8烷基和4-10元杂环基；所述C1-8烷基或4-10元杂环基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、CONR31R32、NR31R32、NR33C(O)R34；
(3)R35选自C1-8烷基，所述C1-8烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：OH、-NR31R32；
(4)R38选自：H、CN、S(O)2R35。
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
(1)R30选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基；
(2)R37选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基；
(3)R35选自H、甲基、乙基、丙基和叔丁基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自C1-4亚烷基、C2-6亚杂烷基、4-7元亚杂环基、C1-4亚烷氧基、CO、O、S、NR33；所述C1-4亚烷基、C2-6亚杂烷基、4-7元亚杂环基或C1-4亚烷氧基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、-NR31R32。
7.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L为-(L1)n-(L2)p–(L3)q-，其中，L1、L2和L3相同或不同，并且各自独立地选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、O、NR33、C1-4亚烷氧基、CO。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
R3选自H、C1-4烷基、环丙基、4-7元含氮杂环基(例如哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基)、苯基、5-6元杂芳基(例如吡啶基、吡唑基)、OR37；所述C1-4烷基、环丙基、4-7元含氮杂环基、苯基、5-6元杂芳基可任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)甲基、F、Cl、CN、C1-3烷氧基、OH、S(O)2R35或C(O)R30取代。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
-L-R3选自：甲基、
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物具有式III或式IV所示的结构：
R1、R3、R4、R5、X1、L、m如权利要求1-9任一项所定义；X2为O或S时，R2不存在；X2为N时,R2如权利要求1-9任一项所定义；
优选地，所述化合物具有式V或式VI所示的结构：
R1、R2、R3、R4、R5、X1、L、m如权利要求1-9任一项所定义；
优选地，所述化合物具有式V-A或式VI-A所示的结构：
R1、R2、R3、R4、L如权利要求1-9任一项所定义。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，所述化合物选自：
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
13.一种药物制剂，其包含权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如权利要求12所述的药物组合物。
14.如权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如权利要求12所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗与NLRP3炎症小体活性相关的疾病。
15.如权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如权利要求12所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗细胞增殖异常性疾病。
16.如权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如权利要求12所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗肿瘤疾病。
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