CN1842336A - 芳氧基和芳基亚烷氧基取代的咪唑并喹啉 - Google Patents

Abstract

本发明公开在6，7，8，或9位带有芳氧基或芳基亚烷氧基或羟基取代基的咪唑并喹啉化合物，含有该化合物的药物组合物，中间体，使用这些化合物作为免疫调节剂来调节动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性疾病)的方法。

Description

芳氧基和芳基亚烷氧基取代的咪唑并喹啉

相关申请

本发明要求在2003年8月27日提交的美国临时申请60/498270和2004年6月18日提交的美国临时申请60/581254的优先权，在此引入这两个专利作为参考。

背景

近年来，做出了很多努力来寻找能够调节免疫系统的化合物。这种化合物的例子包括某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氢萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和噁唑并化合物，它们被证实具有细胞因子诱导和免疫调节活性，从而使它们可用于治疗各种疾病。

尽管做出了各种努力来寻找免疫调节化合物，但在重要科学和医学方面仍需要其他化合物，它们能够通过诱导或抑制细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的各方面。

概述

现在发现一类用于调节细胞因子生物合成的新化合物。在一个方面中，本发明提供下式(I)的化合物和其药物可接受的盐：

其中R，n，R′，R″和R₃按如下所定义的。

由于式I的化合物和/或盐具有调节细胞因子生物合成的能力(例如，诱导或抑制一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且当给药至动物时具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。这使得这些化合物或盐可用于治疗各种病症，如病毒性疾病和肿瘤性疾病，这些病症都响应于免疫反应中的变化。

在另一方面，本发明提供含有有效量的本发明化合物或盐的药物组合物，及通过将有效量的一种或多种式I化合物和/或其药物可接受的盐给服至动物，来调节(例如，诱导或抑制)动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒性疾病和治疗动物肿瘤性疾病的方法。

在另一方面，本发明提供合成式I化合物及用于合成这些化合物的中间体化合物的方法。这些中间体化合物中的一些，例如下面所述的式VII的化合物，已被发现可用作上述免疫反应调节剂。因此，本发明提供含有有效量的一种或多种化合物和/或其盐的药物组合物，及通过将有效量的一种或多种化合物和/或其药物可接受的盐给服至动物，来调诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性感染和/或治疗动物中肿瘤性疾病的方法。

本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。

说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变体不是限制意义。

本发明的上面概述不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更特别地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供了指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为限制内容。

发明示例性实施方案详细说明

在一个方面中，本发明提供下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键，亚烷基，亚链烯基，和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

R₄选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；及

n是0或1。

在一个实施方案中，本发明提供下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键，亚烷基，亚链烯基，和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键，-C(O)-，和S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在另一个实施方案中，本发明提供下式(III)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R_3-1是-Z-Ar；

Z选自键，亚烷基，亚链烯基，和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

X′选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在另一个方面中，本发明提供式VII，IX，和XI的中间体化合物。

在一个实施方案中，本发明提供下式(VII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R_1-1选自：

-R_4-1，

-X′-R_4-1，

-X-Y′-R₄，

-X′-Y′-X-Y-R₄，和

-X′-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

X′选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R_4-1选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，杂芳基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-；-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R_1-1是氢或2-甲基丙基时，R₂不是氢，且进一步条件是当R_1-1是2-甲基丙烯基或2-羟基-2-甲基丙基时，R₂不是甲基，乙氧基甲基，和羟甲基。

在另一个实施方案中，本发明提供下式(IX)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R_1-1选自：

-R_4-1，

-X′-R_4-1，

-X′-Y′-R₄，

-X′-Y′-X-Y-R₄，和

-X′-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

X′选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R_4-1选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，杂芳基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键，-C(R₆)-，-(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在另一个实施方案中，本发明提供下式(XI)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键，亚烷基，亚链烯基，和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢，烷基烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键，-C(R₆)-，-(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

每个W独立地选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

本文中，术语″烷基″、″链烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团，即环烷基和环链烯基。除非另有所指，这些基团含有1～20个碳原子，其中链烯基含有2～20个碳原子，炔基含有2～20个碳原子。在某些实施方案中，这些基团总共有10个碳原子，8个碳原子，6个碳原子，或4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。

除非另有所指，″亚烷基(alkylene)″、″亚链烯基(alkenylene)″、″-亚链烯基-(-alkenylene-)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″链烯基″和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″，″亚链烯基″，和″亚炔基″分别被取代时，使用术语″亚烷基″，″亚链烯基″，″亚炔基″。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。

术语″卤代烷基″包括于烷基，该烷基被一种或多种卤素原子所取代，包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适合卤代烷基的实例是氯甲基，三氟甲基等。

本文中术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。

术语″杂原子″指原子O，S，或N。

术语″杂芳基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的芳香环或环系。适合杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，萘啶基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。

术语″杂环基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)非芳香环或环系，包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，异噻唑啉基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基(homopiperidinyl)，高哌嗪基(homopiperazinyl)等。

术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″，″亚杂芳基″，和″亚杂环基″分别被取代时使用术语″亚芳基″，″亚杂芳基″和″亚杂环基″。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。

当在任何式中，基团(或取代基或变体)出现多于一次时，不论是否被具体说明，每个基团(或取代基或变体)独立地被选择。例如，对于式-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，每个R₈独立地被选择。在另一例子中，当R₂和R₃都含有R₄时，每个R₄独立地被选择。在另一个例子中，当存在多于一个Y基团时(即R₂和R₃都含有Y)，且每个Y都含有一个或多个R₈，那么每个Y基团独立地被选择，每个R₈也独立地被选择。

本发明包括任何药物可接受形式的化合物及其盐，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，溶剂化物，多晶型等。特别地，如果化合物是光学活性的，那么本发明具体包括每个化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。

本领域所属技术人员可以理解，对于所述的任何化合物而言，在任何实施方案中的下面变体(例如，R，R′，R″，R₁，R₂，R₃，n，A，X，Z等)中的每一个都可以与任何实施方案中的任何一个或多个其他变体组合。变体的每种组合也是本发明的实施方案。

在一些实施方案中，R₃选自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R₄，-Z-Ar′-X-Y-R₄，-Z-Ar′-R₅，及-Z-Ar′-X-R₅。在一些实施方案中，R₃选自-Z-Ar，-Z-Ar′-X-Y-R₄，及-Z-Ar′-Y-R₄。在一些实施方案中，R₃或R_3-1是-Z-Ar。在一些实施方案中，Ar是苯基或杂芳基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，卤素，羟烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，和噻吩基。在这些实施方案的一些中，杂芳基选自苯并噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，噁二唑基，吡嗪基，吡啶基，吡咯基，噻唑基，和噻吩基。在这些实施方案的一些中，Z是键，亚烷基，或插入有-O-的亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是C_1-3亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是键。

在一些实施方案中，R₃或R_3-1是苄基，吡啶-3-基甲基，4-氯苄基，4-氟苄基，或3-吡啶-3-基丙基。

在一些实施方案中，R₃是-Z-Ar′-Y-R₄，或-Z-Ar′-X-Y-R₄。在这些实施方案的一些中，X是C_1-2亚烷基；Y是-N(R₈)-S(O)₂-，-S(O)₂-，-C(R₆)-，或-C(R₆)-O-；及R₄是烷基或苯基。在这些实施方案的一些中，X是C_1-2亚烷基；Y是-NH-S(O)₂-，-S(O)₂-，-C(O)-，或-C(O)-O-；及R₄是C_1-4烷基或苯基。在这些实施方案的一些中，Z是键，亚烷基，或插入有-O-的亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是C_1-3亚烷基。在这些实施方案的一些中，Z是键。

在一些实施方案中，R₃是-Z-Ar′-Y-R₄。在这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)₂-和-C(O)O-，和R₄是C_1-4烷基，例如，甲基。在这些实施方案的一些中，Ar′是亚苯基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，硝基，氰基，卤素，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，和三氟甲氧基。

在一些实施方案中，R，R′，和R″中的每一个独立地是非干扰取代基。对于某些实施方案而言，每个R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基。本文中，″非干扰″指化合物的免疫调节活性(例如，诱导一种或多种细胞因子生物合成的能力，或抑制一种或多种细胞因子生物合成的能力)不会被破坏。

在一些实施方案中，R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基。

在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，n是0或1。

在一些实施方案中，R′选自氢和非干扰取代基。

在一些实施方案中，R′选自-R₄，-X-R₄，-X-Y-R₄，-X-Y-X-Y-R₄，及-X-R₅。

在一些实施方案中，R′选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基，-X-Y-R₄，及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

R₄是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，烷氧基，卤素，或二烷氨基；及R₅是

或

在一些实施方案中，R′选自2-羟基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R′选自丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R₁选自-R₄，-X-R₄，-X-Y-R₄，-X-Y-X-Y-R₄，及-X-R₅。

在一些实施方案中，R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，二羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基，-X-Y-R₄，及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

R₄是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，烷氧基，卤素，或二烷氨基；及R₅是

或

在一些实施方案中，R₁选自2-羟基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R₁选自丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R_1-1选自-R_4-1，-X′-R_4-1，-X′-Y′-R₄，-X′-Y′-X-Y-R₄，及-X′-R₅。

在一些实施方案中，R_1-1选自烷基，芳基亚烷基，羟烷基，二羟烷基，其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基，-X′-Y′-R₄，及-X′-R₅。在这些实施方案的一些中，X′是亚烷基；Y′是-N(R₈)-Q-；Q是-C(R₆)-，-S(O)₂-，或-C(R₆)-N(R₈)-W-；R₄是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，烷氧基，卤素，或二烷氨基；及R₅是

或

在一些实施方案中，R_1-1选自2-羟基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R_1-1选自丙基，2，3-二羟基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

在一些实施方案中，R″是氢或非干扰取代基。

在一些实施方案中，R″选自-R₄，-X-R₄，-X-Y-R₄，及-X-R₅。

在一些实施方案中，R″选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，及-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄。在这些实施方案的一些中，X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。在这些实施方案的一些中，X是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，R″选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲基氨基羰基氨基甲基。在这些实施方案的一些中，R″选自乙基，丙基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。在这些实施方案的一些中，R″选自乙基，丙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

在一些实施方案中，R₂选自-R₄，-X-R₄，-X-Y-R₄，及-X-R₅。

在一些实施方案中，R₂选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，及-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄。在这些实施方案的一些中，X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。在这些实施方案的一些中，X是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，R₂选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲基氨基羰基氨基甲基。在这些实施方案的一些中，R₂选自乙基，丙基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。在这些实施方案的一些中，R₂选自乙基，丙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

在一些实施方案中，R₄选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R₄是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，烷氧基，卤素，或二烷氨基。在一些实施方案中，R₄是烷基或苯基。在一些实施方案中，R₄是C_1-4烷基或苯基。在一些实施方案中，R₄是C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R_4-1选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，杂芳基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的。在一些实施方案中，R_4-1是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基，烷氧基，卤素，或二烷氨基。在一些实施方案中，R_4-1是烷基或苯基。在一些实施方案中，R_4-1是C_1-4烷基或苯基。在一些实施方案中，R_4-1是C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R₅选自：

和

在一些实施方案中，R₅是

或

在一些实施方案中，R₅是

或

在一些实施方案中，R₅是

在一些实施方案中，R₆选自＝O和＝S。在一些实施方案中，R₆是＝O。在一些实施方案中，R₆是＝S。

在一些实施方案中，R₇是C_2-7亚烷基。在一些实施方案中，R₇是C3-4亚烷基。在一些实施方案中，R₇是亚丙基。

在一些实施方案中，R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基。在一些实施方案中，R₈是氢或烷基。在一些实施方案中，R₈是氢。

在一些实施方案中，R₉选自氢和烷基。

在一些实施方案中，R₁₀独立地是C_3-8亚烷基。

在一些实施方案中，Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，亚甲二氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基。在一些实施方案中，Ar是苯基或杂芳基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，卤素，羟烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，和噻吩基。在这些实施方案的一些中，杂芳基选自苯并噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，噁二唑基，吡嗪基，吡啶基，吡咯基，噻唑基，和噻吩基。在一些实施方案中，Ar是苯基。

在一些实施方案中，Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，羟烷基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，杂环基亚烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基。在一些实施方案中，Ar′是亚苯基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，硝基，氰基，卤素，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，和三氟甲氧基。

在一些实施方案中，A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，及-N(R₄)-。在一些实施方案中，A是-O-。

在一些实施方案中，Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，及-C(R₆)-N(OR₉)-。在一些实施方案中，Q是-C(R₆)-，-S(O)₂-，或-C(R₆)-N(R₈)-W-。在一些实施方案中，Q是-S(O)₂-。在一些实施方案中，Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-。

在一些实施方案中，V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-。

在一些实施方案中，W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-。在一些实施方案中，W是键。

在一些实施方案中，X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团。在一些实施方案中，X是亚烷基。在一些实施方案中，X是C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，X是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，X′选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基。在一些实施方案中，X′是亚烷基。在一些实施方案中，X′是C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，X′是C_1-2亚烷基。

在一些实施方案中，Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

在一些实施方案中，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

在一些实施方案中，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，或-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-。在一些实施方案中，Y是-N(R₈)-S(O)₂-，-S(O)₂-，-C(R₆)-，或-C(R₆)-O-。在一些实施方案中，Y是-NH-S(O)₂-，-S(O)₂-，-C(O)-，或-C(O)-O-。在一些实施方案中，Y是-S(O)₂-或-C(O)O-。

在一些实施方案中，Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

在一些实施方案中，Y′是-N(R₈)-C(R₆)-，-N(R₈)-S(O)₂-，或-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-W-。在一些实施方案中，Y′是-N(R₈)-C(O)-。在一些实施方案中，Y′是-N(R₈)-S(O)₂-。在一些实施方案中，Y′是-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-。

在一些实施方案中，Z选自键，亚烷基，亚链烯基，和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-。在一些实施方案中，Z是键，亚烷基，或插入有-O-的亚烷基。在某些实施方案中，Z是C_1-3亚烷基。在某些实施方案中，Z是键。

在一些实施方案中，a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。在一些实施方案中，a和b每一个是整数2。

在式I-III和XI的一些实施方案中，R₃-O-或R_3-1-O-在7-或8位。在一些实施方案中，R₃-O-或R_3-1-O-在7位。在一些实施方案中，R₃-O-或R_3-1-O-在8位。

在式VII和IX的一些实施方案中，HO-在7-或8位。在一些实施方案中，HO-在7位。在一些实施方案中，HO-在8位。

在一些实施方案中，本发明的化合物诱导一种或多种细胞因子(例如IFN-α和/或TNF-α)的生物合成。本发明的化合物包括例如式I，II，III，和VII的化合物，及实施方案中所述的任何化合物。

在一些实施方案，式I，II，III或实施方案中所述的化合物抑制一种或多种细胞因子(例如TNF-α)的生物合成。

制备化合物

本发明的化合物可根据反应方案I来制备，其中R，R₁，R₂，和n按如上所定义的。在反应方案I的步骤(1)中，用从2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯产生的缩合产物处理式XV的苄氧基苯胺以提供式XVI的亚胺。通过将式XV的苄氧基苯胺的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加热混合物中，并在高温下如45℃加热反应，可以容易地进行反应。使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(2)中，式XVI的亚胺发生热解和环化以提供式XVII的苄氧基喹啉-4-醇。反应可以在200～250℃下在介质如DOWTHERM A传热流体中方便地进行。使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(3)中，在常规硝化条件下硝化式XVII的苄氧基喹啉-4-醇，以提供式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇。通过将硝酸加到，在适合溶剂如丙酸中的式XVII的苄氧基喹啉-4-醇中，并在高温下如125℃加热混合物可方便地进行反应。使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(4)中，常规氯化方法氯化式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，以提供式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉。通过在适合溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷处理式XVIII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，可方便地进行反应。反应可以在高温如100℃下进行，使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(5)中，用式R₁-NH₂的胺处理式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺。几种式R₁-NH₂的胺是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制备。在叔胺如三乙胺存在下，通过将式R₁-NH₂的胺加到式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉在适合溶剂如二氯甲烷或甲醇的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温如溶剂的回流温度下进行。使用常规方法分离反应产物。

在反应方案I的步骤(6)中，还原式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺。使用多相氢化催化剂如铂炭通过氢化进行反应。通过在适合溶剂如甲苯，甲醇或乙腈中在Parr装置中方便地进行氢化。反应可以在环境温度下或在高温下如55℃进行，使用常规方法分离产物。

可选择地，步骤(6)的还原可以使用从硼氢化钠和氯化镍(II)原位制备的硼化镍来进行。通过将在适合溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷/甲醇中的式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺加到甲醇中的过量硼氢化钠和催化性氯化镍(II)的混合物中，可方便地进行还原。反应可在环境温度下进行。使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(7)中，用羧酸等效物处理式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。适合的羧酸等效物包括式R₂C(O-烷基)₃的原酸酯，式R₂C(O-烷基)₂(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基链烷酸酯，和式R₂C(O)Cl的酰氯。根据R₂位的所需取代基决定羧酸等效物。例如，原甲酸三乙酯可以提供R₂是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以提供R₂是丁基的化合物。通过将羧酸等效物加到在适合溶剂如甲苯或二甲苯中的式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺中，可方便地进行反应。可选择地，可以加入催化吡啶盐酸盐。反应需要在足够高的温度下进行，以在反应中除去醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark阱收集挥发物。

可选择地，当式R₂C(O)Cl的酰氯用作羧酸等效物时，反应方案I的步骤(7)分两步进行。通过将酰氯加到式XXI的苄氧基喹啉-3，4-二胺在适合溶剂如二氯甲烷或乙腈的溶液中，方便地进行步骤(7)的部分(i)，得到酰胺。可选择地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶，或4-二甲基氨基吡啶。反应可以在环境温度下或在高温下进行。可以使用常规技术分离酰胺产物，并可选择地纯化。步骤(7)的部分(ii)包括加热部分(i)中制备的酰胺，以提供式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在适合溶剂如甲苯中，在足以除去反应中形成的水的温度下，可方便地进行反应。在步骤(7)的部分(ii)中，在溶剂如乙醇或甲醇中，在碱如三乙胺或氢氧化钠水溶液存在下，也可以进行咪唑环形成反应。可以使用常规方法分离式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

在一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包括步骤(1)提供用一个苄氧基和可选择地用一个R基团在5-，6-，7-，或8位取代的3-酰胺基-4-氨基喹啉，其中酰胺基是-NH-C(O)-R₂，氨基是-NH-R₁，R，R₁，和R₂按如上所定义的；(2)制备包括醇和步骤(1)中得到的化合物的混合物；及(3)使步骤(2)的混合物与碱接触，得到在1位用R₁，在2位用R₂；及在5-，6-，7-，或8位用一个苄氧基和可选择地用一个R基团所取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；其中碱是氢氧化钠水溶液或三乙胺。在某些实施方案中，醇是甲醇，乙醇，或其混合物。在某些实施方案中，碱是氢氧化钠水溶液。

在反应方案I的步骤(8)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式XXIII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式XXII的化合物在溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。

在反应方案I的步骤(9)中，氨化式XXIII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亚类。步骤(9)通过如下步骤进行：通过转化成酯，然后使酯与氨化剂反应来活化式XXIII的N-氧化物。适合的活化剂包括烷基-或芳基磺酰氯如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或对甲苯磺酰氯。适合的氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。可以通过将氢氧化铵加到式XXIII的N-氧化物在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。可以通过将氢氧化铵和对甲苯磺酰氯加到步骤(8)的反应混合物中来进行反应，而不用分离出式XXIII的N-氧化物。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

可选择地，可通过使式XXIII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物与三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后水解得到的中间体，得到式XXIV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，从而进行步骤(9)。可在两个步骤中方便地进行反应(i)将三氯乙酰基异氰酸酯加入到式XXIII的N-氧化物在溶剂如二氯甲烷中的溶液中，并在环境温度下搅拌，得到可分离的酰胺中间体。在步骤(ii)中，在环境温度下，用碱如甲醇钠或氢氧化铵处理中间体在甲醇中的溶液。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                      反应方案I

对于某些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案I中的化合物。例如，式R₁-NH₂的胺可以被羟基或仲氨基取代，并可在反应方案I的步骤(6)之前进一步功能化，其中R₁是R₄。例如，其中R₁是具有羟基取代基的R₄的式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，可以使用常规氯化剂氯化，随后与硫代烷醇盐反应，以提供式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R₁是-X-Y-R₄，其中X和R₄按如上所定义的，Y是-S-。通过将亚硫酰氯加到式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺在溶剂如二氯甲烷中的溶液中，并在高温下加热反应，可方便地进行氯化反应，其中R₁是具有羟基取代基的R₄。通过将硫代烷醇盐如硫代甲醇钠加到式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺在溶剂如DMF中的溶液中，可方便地引入硫醚基团，其中R₁是具有氯取代基的R₄。反应可以在环境温度下或在高温下进行。由此引入的硫醚基团可以在反应方案I的步骤(8)中用过量氧化剂氧化成砜基团，得到式XXIII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其中R₁是-X-Y-R₄，其中Y是-S(O)₂-。

式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R₁是具有氨基取代基的R₄，也可使用常规方法在反应方案I的步骤(6)之前进一步功能化。例如，式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R₁是具有氨基取代基的R₄，可以与式R₄-S(O)₂Cl的磺酰氯或式(R₄-S(O)₂)₂O的磺酸酐反应，得到式XX的化合物，其中R₁是-X-Y-R₄，其中Y是-N(R₈)-S(O)₂-，其中R₈按如上所定义的。许多磺酰氯和磺酸酐是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。可以通过将磺酸酐加到式XX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺和碱如三乙胺在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中，方便地进行反应，其中R₁是具有氨基取代基的R₄。反应在环境温度下进行。然后根据反应方案I的步骤(6)-(9)处理产物。

在一些实施方案中，根据反应方案II进一步修饰R₁，其中R，R₂，R₄，R₅，X，Q，和n按如上所定义的。反应方案II的步骤(1)中，用Boc-保护的式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的二胺处理式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到式XXV的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺。几种Boc-保护的式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的二胺是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制备。在叔胺如三乙胺存在下，通过将Boc-保护的式(CH₃)₃CO-C(O)-NH-X-NH₂的二胺加到式XIX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉在适合溶剂如二氯甲烷或水中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下或在高温例如溶剂的回流温度下进行。使用常规方法分离产物。

在反应方案II的步骤(2)-(5)中，首先还原式XXV的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺，得到式XXVI的苄氧基喹啉-3，4-二胺，再通过与羧酸等效物反应转化成式XXVII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。然后氧化式XXVII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式XXVIII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式XXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亚类。反应方案II的步骤(2)，(3)，(4)，和(5)可分别使用反应方案I的步骤(6)，(7)，(8)，和(9)进行，得到式XXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是步骤(5)形成的产物。在步骤(5)中，优选的氨化条件是通过转化成酯，然后使酯与氨化剂反应来活化式XXVIII的N-氧化物。可以通过将氢氧化铵加到式XXVIII的N-氧化物在适合溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，并在环境温度下搅拌，可方便地进行步骤(5)。使用常规方法分离产物。

在反应方案II的步骤(6)中，除去式XXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的Boc-保护基团，得到式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亚类。通过将盐酸在乙醇中的溶液加到式XXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中，可方便地进行反应。反应可在高温例如溶剂的回流温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案II的步骤(7)中，使用常规方法将式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成式XXXI的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基化合物。例如，式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以与式R₄C(O)Cl的酰氯反应，以提供式XXXI的化合物，其中Q是-C(O)-。此外，式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以与式R₄S(O)₂Cl的磺酰氯或式(R₄S(O)₂)₂O的磺酸酐反应，以提供式XXXI的化合物，其中Q是-S(O)₂-。许多式R₄C(O)Cl的酰氯，式R₄S(O)₂Cl的磺酰氯，和式(R₄S(O)₂)₂O的磺酸酐是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。通过将式R₁C(O)Cl的酰氯，式R₁S(O)₂Cl的磺酰氯，或式(R₄S(O)₂)₂O的磺酸酐加到式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和碱如三乙胺在适合溶剂如氯仿，二氯甲烷，或乙腈中的冷溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

式XXXI的脲，其中Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-，其中R₆是＝O，R₈按如上所定义的，W是键，可以通过使式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R₄N＝C＝O的异氰酸酯或式R₄N-(R₈)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反应来制备。许多式R₄N＝C＝O的异氰酸酯或式R₄N-(R₈)-C(O)Cl的氨基甲酰氯是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。通过将异氰酸酯或氨基甲酰氯加到式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和碱如三乙胺在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的冷溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下或在低于环境温度如0℃下进行。可选择地，用式R₄(CO)N＝C＝O的异氰酸酯，式R₄N＝C＝S的硫代异氰酸酯，式R₄S(O)₂N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯，处理式XXX的化合物，得到式XXXI的化合物，其中Q是-C(R₆)-N(R₈)-W-，其中R₆，R₈，和W按如上所定义的。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

按反应方案II的步骤(7a)所示的，将式XXX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺也可转化成式XXXIa的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基化合物，其中R₅是

或

其中V是-N(R₈)-C(R₆)-，和a，b，R₆，R₇，R₈，和A按如上所定义的。

在步骤(7)所述的条件下用下式

的氨基甲酰氯处理式XXX的化合物，得到式XXXIa的化合物，其中R₅是

其中V是-NH-C(O)-，A按如上所定义的。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在步骤(7a)中，式XXX的化合物与式Cl-R₇S(O)₂Cl的氯烷烃磺酰氯或式Cl-R₇C(O)Cl的氯烷酰氯反应，其中R₇按如上所定义的。在环境温度下，在碱如三乙胺存在下，通过将氯烷烃磺酰氯或氯烷酰氯加到胺在适合溶剂如氯仿或二氯甲烷的溶液中，可方便地进行反应。然后，在环境温度下，在适合溶剂如DMF中，用碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯处理可分离的中间体氯烷烃磺酰胺或氯烷酰胺，进行环化，得到式XXXIa的化合物，其中R₅是

或

使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在有些情况下，需要以不同顺序进行反应方案II的各步骤。例如，可根据步骤(6)使式XXVII的化合物脱保护，在步骤(4)和(5)的氧化和氨化之前，可在步骤(7)或(7a)中使得到的胺官能化。

                        反应方案II

例如，在反应方案I的步骤(7)中所用的酰氯含有保护的羟基或氨基或卤素的情况下，与反应方案II的步骤(7)和(7a)相似的那些合成转化也可在式XXIV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的R₂处进行。几种酰氯，例如乙酰氧基乙酰氯和氯乙酰氯，可从商业上得到；可以使用公知的合成方法制备其他的，如5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氯。然后处理按此方式引入的R₂官能团，露出氨基，其可根据反应方案II的步骤(7)和(7a)所述的方法转化成各种官能团。例如，在反应方案I的步骤(7)中，可以使用氯乙酰氯引入氯甲基-取代的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，根据反应方案I的步骤(8)和(9)氧化和氨化。在适合溶剂如甲醇中，用氨水处理得到的氯甲基-取代的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到氨基甲基-取代的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，根据反应方案II的步骤(7)或(7a)所述的方法处理，得到各种化合物。

本发明的化合物也可以根据反应方案III来制备，其中R，R₁，R₂，和n按如上所定义的，R₃是-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R₄，或-Z-Ar′-X-Y-R₄，其中Z，Ar，Ar′，X，Y，和R₄按如上所定义的。在反应方案III的步骤(1)中，式XXIV的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的苄基被解离，以提供式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。使用适合的多相催化剂如钯碳，在如乙醇的溶剂中，在氢解条件下，在Parr装置上，这种解离可方便地进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(2)中，使用Williamson型醚合成法将式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇转化成式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在碱存在下，通过用式卤化物-Z-Ar，卤化物-Z-Ar′-Y-R₄，或卤化物-Z-Ar′-X-Y-R₄的芳基或烷基卤化物处理式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇来进行反应。多种烷基或芳基卤化物是商业上可得到的，包括取代的苄基溴和氯，取代或未取代的芳基亚烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常规合成方法可以制备这些式的其他烷基或芳基卤化物。在适合的碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在溶剂如DMF中，通过混合式卤化物-Z-Ar，卤化物-Z-Ar′-Y-R₄，或卤化物-Z-Ar′-X-Y-R₄的试剂与式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，可方便地进行反应。可选择地，可以加入催化性四丁基溴化铵。反应可以在环境温度下进行或在高温下进行，例如65℃或85℃，这取决于式卤化物-Z-Ar，卤化物-Z-Ar′-Y-R₄，或卤化物-Z-Ar′-X-Y-R₄试剂的反应活性。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

可选择地，使用Ullmann醚合成法进行步骤(2)，其中在铜盐存在下，式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇的碱金属芳基氧化物与芳基卤化物反应，以提供式II的化合物，其中R₃是-Z-Ar或-Z-Ar′-Y-R₄，和Z是键。

可选择地，可通过在Mitsunobu反应条件下，用式HO-Z-Ar的醇处理式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，进行反应方案III的步骤(2)。该式的一些醇，如3-吡啶基甲醇和3-呋喃甲醇，是商业上可得到的，其他的可以使用常规合成方法制备。通过将三苯基膦和式HO-Z-Ar的醇加到式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在适合溶剂如四氢呋喃中的溶液中，然后缓慢加入偶氮二羧酸二异丙基酯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。使用常规方法分离产物。

                     反应方案III

本发明的化合物也可以根据反应方案IV来制备，其中R，R₁，R₂，和n按如上所定义的，R₃是-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R₄，或-Z-Ar′-X-Y-R₄，其中Z，Ar，Ar′，X，Y，和R₄按如上所定义的。在反应方案IV的步骤(1)中，式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的苄基被解离，得到式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。反应可按反应方案III步骤(1)所述的进行，或通过在适合的氢化催化剂存在下，通过转移氢化进行反应。在催化剂如钯炭存在下，通过将甲酸铵加到式XXII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在适合溶剂如乙醇中的溶液中，转移氢化方便地进行。反应在高温下进行，例如，在溶剂的回流温度下。

在反应方案IV的步骤(2)中，用式卤化物-Z-Ar，卤化物-Z-Ar′-Y-R₄，或卤化物-Z-Ar′-X-Y-R₄的芳基或烷基卤化物处理式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，得到式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应按反应方案III步骤(2)所述的进行。

在反应方案IV的步骤(3)和(4)中，氧化式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(3)和(4)分别按反应方案I步骤(8)和(9)所述的进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                     反应方案IV

可以进一步修饰反应方案III或IV中制备的式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，或反应方案IV中的中间体式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。例如，式II化合物上的芳基或杂芳基上的硝基取代基，其中R₃是-Z-Ar，可以使用常规方法还原成氨基。按反应方案I步骤(6)所述的方法进行还原。式II或XI化合物的芳基或杂芳基上得到的氨基取代基，可按下述方法进一步修饰，其中R₃是-Z-Ar。

式II或XI化合物上的芳基或杂芳基上的氨基取代基，其中R₃是-Z-Ar，可与醛反应，得到可使用常规方法还原的亚胺，得到式II或XI的化合物或其药物可接受的盐，其中R₃是-Z-Ar′-N(R₈)-H，R₈按如上所定义的。式II或XI的化合物，其中R₃是-Z-Ar′-N(R₈)-H，可根据反应方案II的步骤(7)或(7a)所述的方法进行处理，得到式II或XI的化合物，其中R₃是-Z-Ar′-N(R₈)-Q-R₄或-Z-Ar′-R₅，其中Q，R₄，和R₈按如上所定义的，R₅是

或

其中V是-N(R₈)-C(R₆)-，和a，b，R₆，R₇，R₈，和A按如上所定义的。使用反应方案IV步骤(3)和(4)中的方法，式XI的化合物，其中R₃是-Z-Ar′-N(R₈)-Q-R₄或-Z-Ar′-R₅，可转化成式II的化合物或其药物可接受的盐。

可选择地，式II的化合物，其中R，R₁，R₂，和n按如上所定义的，R₃是-Z-Ar或-Z-Ar′-Y-R₄，其中Z是键，Ar，Ar′，Y，和R₄按如上所定义的，可按反应方案V和反应方案VI来制备，其中Hal是卤素。使用Ullmann醚合成法进行反应方案V和反应方案VI的步骤(1)，其中在铜盐存在下，式ArOH或HOAr-Y-R₄的芳基醇的碱金属芳基氧化物与式XXXIV的卤素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或式XXXV的卤素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉反应。式XXXTV和XXXV的多种化合物是已知的。参见，例如，美国专利4,689,338；4,929,624；5,268,376；5,346,905；5,389,640；5,756,746；6,331,539；6,451,810；6,541,485；6,545,016；6,660,747；6,683,088；6,656,938；6,664,264；及6,664,260；欧洲专利申请1104764；及日本专利申请9-255926。其他的可使用公知合成方法制备。参见，例如，美国专利4,988,815；5,175,296；5,367,076；5,395,937；及5,741,908。几种式ArOH或HOAr-Y-R₄的芳基醇是已知的；其他的可使用公知合成方法制备。在反应方案I中，在Ullmann条件下，使式XXXIV的卤素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺反应，可得到式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

                         反应方案V

在反应方案VI中，使式XXXV的卤素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉反应，可得到式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在反应方案VI的步骤(2)和(3)中，氧化式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应方案VI的步骤(2)和(3)可按反应方案IV的步骤(3)和(4)进行。

                     反应方案VI

本发明的化合物可根据反应方案VII来制备，其中Ar，R，R₁，R₂，和n按如上所定义的。

在反应方案VII的步骤(1)中，用式Br-(CH₂)_m-C≡CH的溴化物烷基化式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，得到式XXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基醚。在碳酸铯存在下，将将式XXXII化合物和溴化物混合在适合溶剂如DMF中。反应在环境温度下进行。

在反应方案VII的步骤(2)中，使用Sonogashira反应条件，使式XXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉与式卤化物-Ar的卤化物偶联，得到式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其是式II的亚类。在适合溶剂如DMF中，在碘化铜(I)存在下，使式XXXVI的化合物与卤化物，二氯双(三苯基膦)钯(II)，和过量三乙胺混合。反应优选在高温下(60-80℃)进行。

在反应方案VII的步骤(3)中，还原式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的炔键，得到式IIb的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其是式II的亚类。使用常规多相氢化催化剂如钯碳进行氢化反应来进行还原。在适合溶剂如乙醇中，在Parr装置中，可方便地进行氢化。反应在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                     反应方案VII

药物组合物和生物活性

本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物及药物可接受的载体。

术语″治疗有效量″或″有效量″是指化合物的量足以诱导治疗或预防作用，如细胞因子诱导，细胞因子抑制，免疫调节，抗肿瘤活性，和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物的精确量会根据本领域所属技术人员公知的因素改变，如化合物的物理和化学性能，载体的性能及给药方案，但是可以预料的是，本发明应含有足量的活性成分，以将约100纳克/千克(ng/kg)～约50毫克/千克(mg/kg)，优选约10微克/千克(μg/kg)～约5mg/kg的化合物提供给受试者。可以使用各种剂量形式，如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、皮贴剂、膜贴等。

在治疗方案中，本发明的化合物可按单一治疗药给药，或者本发明的化合物可以与另一种化合物或与其他活性药一起给药，包括额外的免疫反应调节剂，抗病毒性，抗生素，抗体，蛋白，肽，寡核苷酸等。

在根据下面测试进行的实验中，本发明的化合物表现出可以诱导某些细胞因子的制备，而某些本发明的化合物可以抑制某些细胞因子的制备。这些结果表明该化合物可以用作免疫反应调节剂，能够以多种方式调节免疫反应，从而使它们可用于治疗各种病症。

可以通过给服本发明的化合物诱导其制备的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通过本发明的化合物诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中，这些和其他的细胞因子能够抑制病毒产物和肿瘤细胞生长，从而使化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本发明提供诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给服至动物。给服化合物或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，给服所述化合物可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物给服至动物，从而给服化合物可以提供预防性治疗。

本发明的化合物除了具有诱导细胞因子的制备的能力外，还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如，由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性。该化合物也可以活化巨噬细胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制备额外的细胞因子。此外，该化合物可以引起B-淋巴细胞的增殖和分化。

本发明的化合物对后天的免疫反应也有影响。例如，经给服该化合物可间接诱导T辅助型1(TH1)细胞因子IFN-γ的制备，并抑制T辅助型2(TH₂)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制备。

可以通过给服本发明的某些化合物抑制其制备的其他细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制备可预防或治疗性治疗动物疾病，其中TNF被介导，从而使所述化合物可用于治疗例如自体免疫疾病。由此，本发明提供抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给服至动物。给服化合物或组合物以抑制TNF-α生物合成的动物可能患有下述疾病，例如自体免疫疾病，给服所述化合物可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物给服至动物，从而给服化合物可以提供预防性治疗。

不论是对于疾病的预防或治疗性治疗，和对于影响先天或后天免疫性而言，化合物或组合物都可以单独给服，或与一种或多种活性成分一起给服，例如，疫苗佐剂。当与其他成分一起给服时，化合物和其他成分或成分可以单独给服；一起给服，但分别在例如溶液中；或一起给服，并且彼此相关，如(a)共价连接或(b)非共价连接，例如，在胶体悬浮液中。

本文中所述的IRM的条件可用于治疗，包括但不限于：

(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒传染所患的疾病：腺病毒，疱疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或传染性软疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠状病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黄病毒(例如，C型肝炎病毒或登革热病毒)，或逆转录酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；

(b)细菌性疾病，例如，因如下细菌传染所患的疾病，例如，埃希氏菌属(Escherichia)，肠细菌属(Enterobacter)，]沙门氏菌属(Salmonella)，葡萄状球菌属(Staphylococcus)，志贺氏菌属(Shigella)，李斯特菌属(Listeria)，气杆菌属(Aerobacter)，Helicobacter，Klebsiella，变形杆菌属(Proteus)，假单胞菌属(Pseudomonas)，链球菌属(Streptococcus)，衣原体(Chlamydia)，支原体(Mycoplasma)，肺炎球菌属(Pneumococcus)，Neisseria，梭菌属(Clostridium)，杆状菌属(Bacillus)，棒状杆菌属(Corynebacterium)，分支杆菌属属(Mycobacterium)，Campylobacter，弧菌属(Vibrio)，沙雷氏菌属(Serratia)，Providencia，色素细菌属(Chromobacterium)，布鲁氏菌属(Brucella)，耶尔森氏菌属(Yersinia)，嗜血杆菌属(Haemophilus)，或博尔德氏杆菌(Bordetella)；

(c)其他传染性疾病，如衣原体疾病，真菌疾病(如念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎)，或寄生性疾病(如疟疾，卡氏肺囊虫肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病和锥体虫传染)；

(d)肿瘤性疾病，如上皮肉瘤形成，子宫颈细胞病变，光化性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞白血病，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，肾细胞癌，白血病(如骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症)；及

(e)TH2-介导的疾病，遗传性过敏性和自体免疫疾病，如异位性皮炎或湿疹，嗜曙红血球增多，哮喘，敏感症，过敏性鼻炎，全身红斑性狼疮，原发性血小板增生症，多发性硬化症，Ommen综合症，盘状红斑狼疮，斑秃，疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制，增强伤口愈合(包括慢性创伤)。

本文所述的IRM也可与可引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂，例如，活性病毒性，细菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于肿瘤的，原生动物的，源于有机体的，真菌性，或细菌性免疫原，类毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；重组蛋白；等；用作如下疾病的佐剂，例如，BCG，霍乱，瘟疫，伤寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小儿麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，b型流行感冒嗜血杆菌感染，肺结核，脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，细胞巨化病毒，登革热，猫白血病，真性鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪瘟，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，刺瘤病毒，黄热病和Alzheimer疾病。

IRM也特别适和于免疫功能受损的个体。例如，IRM化合物可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后的机会性传染和肿瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。

因此，一种或多种上述疾病或上类疾病，例如病毒性疾病，肿瘤性疾病，可通过将治疗有效量的本发明化合物或其盐或其组合给服至动物来治疗有需要的动物(患有这种疾病)。也可通过将有效量的本发明化合物或其盐或其组合给服至动物作为疫苗佐剂来使动物接种。

可以有效地诱导细胞因子生物合成的化合物量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞，巨噬细胞，枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，产生的细胞因子相对于背景水平升高。精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给服至动物。

有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一种或多种降低的量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性疾病的化合物量是指引起肿瘤大小或肿瘤焦距大小减小的量。同样，精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。

在某些实施方案中，提供一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给服有效量的所述的化合物或盐至所述动物。在另一个实施方案中，提供一种治疗动物中病毒性疾病的方法，包括给服治疗有效量的所述的化合物或盐至所述动物。在另一个实施方案中，提供一种治疗动物中肿瘤性疾病的方法，包括治疗给服有效量的所述的化合物或盐至所述动物。

实施例

实施例1

7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将原甲酸三乙酯(92mL，0.55mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(75.3g，0.522mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加热90分钟，然后冷却至45℃。于45分钟内将3-苄氧基苯胺(100.2g，0.5029mol)的甲醇(200mL)溶液缓慢加到反应中，同时保持反应温度低于50℃。然后反应在45℃下加热1小时，冷却至室温，并搅拌过夜。反应混合物冷却至1℃，并过滤分离产物，用冷乙醇(～400mL)洗涤，直到滤液无色。分离出5-{[(3-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(170.65g)，棕褐色粉末状固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)。

部分B

将5-{[(3-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(170.65g，0.483mol)和DOWTHERM A传热流体(800mL)的混合物加热至100℃，然后在40分钟内缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1.3L，加热210℃)的烧瓶中。在加入过程中，反应温度不低于207℃。加入后，反应在210℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1.7L)和丙酮(0.5L)洗涤，在烘箱中干燥，得到76.5g 7-苄氧基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)。

部分C

剧烈搅拌下，将7-苄氧基喹啉-4-醇(71.47g，0.2844mol)和丙酸(700mL)的混合物加热至125℃。于30分钟内缓慢加入硝酸(23.11mL，16M)，同时保持反应温度为121℃～125℃。加入后，反应在125℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。过滤分离得到的固体，用水洗涤，在烘箱中干燥1.5天，得到69.13g 7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，浅灰色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ812.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)。

部分D

将N，N-二甲基甲酰胺(100mL)(DMF)冷却至0℃，滴加三氯氧磷(27.5mL，0.295mol)。得到的溶液搅拌25分钟，然后滴加到7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87g，0.2459mol)在DMF(400mL)中的混合物中。加入后，反应在100℃下加热5分钟，冷却至环境温度，搅拌下倒进冰水中。形成棕褐色沉淀，过滤分离，溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到72.9g 7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，浅棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ89.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H)。

部分E

将三乙胺(38.6mL，0.277mol)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(72.9g，0.232mol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后加入异丁基胺(25.24mL，0.2540mol)，在环境温度下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2×)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到67.4g(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺，棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ89.29(t，J＝4.8Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.42(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.32(m，4H)，7.27(dd，J＝2.6，9.3Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00(septet，J＝6.7Hz，1H)，0.96(d，J＝6.3Hz，6H)。

部分F

分次将硼氢化钠(29.0g，0.767mol)加到氯化镍(II)(22.8g，0.096mol)在甲醇(1.25L)中的溶液中。将(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(67.4g，0.192mol)在甲醇(300mL)中的溶液和二氯甲烷(300mL)加到得到的混合物中。出现沉淀，加入二氯甲烷(500mL)溶解。再分次加入硼氢化钠(～10g)，直到(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺消耗完。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗涤。滤液减压浓缩，用水和二氯甲烷处理黑色油状残渣。有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。滤液用活性炭处理，过滤，并减压浓缩，得到55.4g 7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，油状棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.26(s，1H)，7.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92(t，J＝7.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，1.75(septet，J＝6.8Hz，1H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。

部分G

分三次将原丁酸三甲酯(29.75mL，0.1859mol)加到7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(54.6g，0.170mol)在甲苯(795mL)中的溶液中。然后加入吡啶盐酸盐(1.96g)，反应在105℃下加热，搅拌4小时。然后再加入原丁酸三甲酯(7mL，40mmol)，反应搅拌3小时。反应冷却至环境温度，减压除去溶剂。油状残渣用氯仿处理，减压除去残余甲苯，然后再用氯仿(1.2L)稀释。得到的溶液用5％碳酸氢钠水溶液，水，和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；及减压浓缩，得到60.3g 7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油状棕色固体，含有少量甲苯(0.93当量)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.15(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53-7.12(m，6H)，5.31(s，2H)，4.42(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.09(m，1H)，1.90(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。

部分H

分次将3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，22.9g，79.6mmol)(mCPBA)加到7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(27.0g，72.3mmol)在二氯甲烷(1L)的溶液中，反应搅拌30分钟。加入水(1L)，搅拌得到的混合物30分钟。有机层用1％碳酸钠水溶液(2×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。

部分I

将部分H的材料溶解在二氯甲烷(800mL)中，加入浓氢氧化铵(300mL)。分次将对甲苯磺酰氯(16.6g，86.8mmol)加到得到的混合物中，反应搅拌30分钟，然后用水稀释。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙腈重结晶，得到21.4g 7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，羽毛状白色晶体，mp 206.2-208.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ87.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.20(s，2H)，4.28(d，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.83(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，6H)。

MS(CI)m/z 420.2042(420.2036，计算值：C₂₄H₂₈N₄O，M+H)。

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O：％C，74.20；％H，7.26；％N，14.42。测量值：％C，74.21；％H，7.09；％N，14.48。

从部分H和I得到的少量材料用于得到这些表征数据。

实施例2

7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

按实施例1部分A-F所述的制备7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。将乙氧基乙酰氯(12.2g，99.2mmol)的浓溶液滴加到7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(29g，90mmol)在50∶50的甲苯∶吡啶中的溶液中。反应温度到达40℃，形成沉淀。加入三乙胺(15-20g)和吡啶以溶解沉淀。反应加热回流3小时，然后冷却至环境温度过夜。减压除去溶剂，黑色残渣溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用碳酸钠水溶液(150mL)洗涤几次，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到29.2g 7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕褐色固体。

部分B

使用7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(29.2g，78.2mmol)代替7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉进行实施例1的部分H和I中所述的一般方法。粗产物用乙腈研制，过滤分离，在68℃真空烘箱中干燥18小时，得到16.3g 7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp：201.0-203.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.31(m，5H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.54(br s，2H)，5.21(s，2H)，4.73(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.1，152.2，148.4，146.9，137.2，133.4，128.3，127.6，127.4，125.0，121.6，111.7，108.9，108.6，67.0，65.2，64.1，51.6，28.4，19.2，14.8；

MS(APCI)m/z 405(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O₂：％C，71.26；％H，6.98；％N，13.85。测量值：％C，71.12；％H，7.11；％N，13.76。

实施例3

7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

按实施例1部分A-F所述的制备7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。在氮气保护下，将原乙酸三乙酯(4.59mL，25.0mmol)加到7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(8.05g，25.0mmol)在二甲苯(130mL)中的溶液中，得到的溶液加热回流(160℃)过夜。使用Dean-Stark阱使溶液体积降低至70mL。几天内，形成沉淀。加入乙醚，过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，得到6.81g 7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色粉末。

部分B

搅拌下分两次将mCPBA(65％纯，2.31g，8.70mmol)加到7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.01g，8.71mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中，反应搅拌4小时。薄层色谱(TLC)分析表明，反应不完全，再加入mCPBA。搅拌溶液，直到根据TLC测定反应完成，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣使用时未纯化。

部分C

在氮气保护下，将三氯乙酰基异氰酸酯(1.60mL，13.4mmol)滴加到部分B的材料在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，反应搅拌1小时。减压除去溶剂。残渣用甲醇稀释，缓慢加入甲醇钠(3.06mL，13.4mmol，在甲醇中25％)的溶液。反应搅拌过夜，形成沉淀。过滤分离沉淀，用冷己烷洗涤(3×)，用乙腈重结晶，60℃干燥2天，得到1.15g 7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp171.9℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.29(m，3H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.27(heptet，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(ESI)m/z 361.2030(计算值：C₂₂H₂₄N₄O361.2028，M+H)；

分析：计算值：C₂₂H₂₄N₄O：％C，73.31；％H，6.71；％N，15.54。测量值：％C，73.29；％H，6.67；％N，15.54。

实施例4

7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例3部分A所述的一般方法。将原丙酸三乙酯(7.66mL，58.1mmol)代替原乙酸三乙酯加到7-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(18.68g，58.11mmol)在二甲苯(200mL)中的溶液中。反应结束后，分3次收集沉淀，得到7.16g 7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色固体，mp 127℃。

分析：计算值：C₂₃H₂₅N₃O：％C，76.85；％H，7.01；％N，11.69。测量值：％C，76.86；％H，7.10；％N，11.77。

部分B

使用7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉作为原料，进行实施例3部分B所述的一般方法的改进；反应在4小时内完成。反应产物在高真空下干燥过夜，得到1.38g 7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，泡沫状橙色固体。

部分C

使用实施例3部分C所述的一般方法，将7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.38g，3.67mmol)转化成0.460g 7-苄氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到白色固体，mp 193.2-193.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.20(s，2H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(q，J＝6.9Hz，2H)，2.15(septet，J＝6.9，1H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)；

MS(ESI)m/z 375.2179(计算值：C₂₃H₂₆N₄O 375.2185，M+H)；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₄O：％C，73.77；％H，7.00；％N，14.96。测量值：％C，73.54；％H，6.93；％N，15.00。

实施例5

4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇

将按实施例1制备的7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.4g，55.1mmol)溶解在回流的乙醇(2L)中，将10％钯碳(5.4g，5.1mmol)加到热溶液中。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下过夜。过滤除去催化剂，用热乙醇(500mL)和甲醇(400mL)洗涤。滤液减压浓缩，得到14.5g白色固体。少量固体用2-丙醇重结晶，得到4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色晶体，mp＞265℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.44(br s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.29(br s，2H)，4.26(d，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(septet，J＝7.1Hz，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.1，152.3，151.9，146.9，133.1，126.5，121.2，111.9，109.9，108.4，51.3，28.8，28.7，21.0，19.3，13.9；

MS(APCI)m/z 299(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₂N₄O：％C，68.43；％H，7.43；％N，18.78。测量值：％C，68.38；％H，7.27；％N，18.74。

实施例6

4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇

将按实施例2制备的7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(16.3g，40.3mmol)溶解在回流乙醇(1.5L)中，将10％钯碳(4.3g，4.0mmol)加到热溶液中。冷却至环境温度形成沉淀。反应混合物置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下过夜。过滤除去催化剂，用热乙醇(500mL)和沸腾DMF洗涤。减压浓缩滤液，得到11.5g白色固体。少量固体用2-丙醇重结晶，得到4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色晶体，mp＞265℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.50(br s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.44(br s，2H)，4.72(s，2H)，4.36(d，J＝7.7Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.15(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.3，152.0，148.0，147.1，133.6，124.6，121.5，111.8，109.7，107.9，65.1，64.5，51.6，28.4，19.2，14.8；

MS(APCI)m/z 315(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₂N₄O₂：％C，64.95；％H，7.05；％N，17.82。测量值：％C，64.73；％H，6.99；％N，17.62。

实施例7-20

将按实施例5制备的4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1g，3mmol)在DMF(25-50mL)中的热溶液冷却至约0℃。加入固体碳酸铯(2当量)，反应成为浅黄色。缓慢加入下表中所示的苄基卤化物(1.1当量)，反应升至室温，搅拌过夜或直到经高效液相色谱(HPLC)分析确定反应完成。反应倒进去离子水(500-750mL)中，并搅拌几分钟。过滤分离形成沉淀。下表列出每个实施例产物的纯化和表征。

实施例7

7-(3-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物用乙腈重结晶，过滤分离，用少量乙腈洗涤，得到750mg 7-(3-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 200-203℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7．87(d，J＝9．1Hz，1H)，7．29-7.27(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.98(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.43(brs，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 403(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O：％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。测量值：％C，74.32；％H，7.54；％N，13.97。

实施例8

7-(4-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物用硅胶柱色谱纯化(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用热乙腈研制，过滤分离，用少量乙腈洗涤，在65℃真空烘箱中干燥2小时，得到1.16g 7-(4-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮白色晶体，mp 215-217℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(dd，J＝8.9；2.6Hz，1H)，6.10(br s，2H)，5.19(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.7，153.6，152.8，147.3，137.4，133.8，133.2，130.0，129.2，126.3，122.0，112.7，110.6，110.4，69.6，52.3，29.6，29.5，21.5，20.0，14.5；

MS(APCI)m/z 423(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇ClN₄O：％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。测量值：％C，67.84；％H，6.39；％N，13.14。

实施例9

7-(4-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物用硅胶柱色谱纯化(相继用99∶1和98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用乙腈(36mL/g)重结晶，过滤分离，用少量乙腈洗涤，最后在65℃真空烘箱中干燥2天，得到1.12g 7-(4-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮白色晶体，mp 205-207℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.39(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.2，153.0，152.3，146.8，137.3，134.6，133.1，129.3，128.0，125.5，121.6，112.1，109.5，109.0，69.3，51.6，29.1，28.9，21.3，21.1，19.5，14.2；

MS(APCI)m/z 403(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O：％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。测量值：％C，74.57；％H，7.42；％N，13.89。

实施例10

7-(3，4-二氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物用硅胶柱色谱纯化(用比例为99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用2-丙醇重结晶，过滤分离，在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到1.11g 7-(3，4-二氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 183-184℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.42(brs，2H)，5.23(s，2H)，4.29(d，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.7，153.0，152.4，146.7，139.0，133.1，131.4，131.0，130.5，129.6，128.0，125.6，121.7，112.0，109.7，109.1，67.8，51.5，29.1，28.9，21.2，19.5，14.1；

MS(APCI)m/z 458(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₆Cl₂N₄O：％C，63.02；％H，5.73；％N，12.25。测量值：％C，62.77；％H，5.71；％N，12.17。

实施例11

7-(3-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到1.00g 7-(3-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 182-183℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.39(m，3H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.42(br s，2H)，5.23(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.9，153.0，152.4，146.8，140.3，133.4，133.1，130.7，128.0，127.4，126.3，125.5，121.6，112.0，109.7，109.1，68.5，51.5，29.1，28.9，21.2，19.5，14.1；

MS(APCI)m/z 423(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇ClN₄O：％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。测量值：％C，67.89；％H，6.43；％N，13.08。

实施例12

1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苄氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

进行实施例7-20所述的一般过程，除了反应搅拌过夜后，冷却并再加入4-硝基苄基溴和碳酸铯。反应搅拌4小时，并倒进去离子水(～450mL)中，形成棕色乳状沉淀。过滤分离沉淀；HPLC分析表明，滤液含有原料。产物按实施例10所述的纯化，然后在70℃真空烘箱中干燥1.5天，得到320mg 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苄氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.42(br s，2H)，5.39(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.2，152.6，151.9，146.8，146.2，145.2，132.6，127.9，125.1，123.5，121.2，111.5，109.3，108.6，67.8，51.1，28.6，28.4，20.8，19.0，13.7；

MS(APCI)m/z 434(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇N₅O₃：％C，66.50；％H，6.28；％N，16.15。测量值：％C，66.48；％H，6.34；％N，15.91。

实施例13

7-[4-(叔丁基)苄氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到820mg 7-[4-(叔丁基)苄氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp203.5-205.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42-7.39(m，4H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.44(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.28(s，9H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.7，152.4，151.8，150.0，146.2，134.1，132.6，127.3，125.06，125.04，121.1，111.6，109.0，108.4，68.7，51.1，34.1，31.0，28.6，28.4，20.7，19.0，13.7；

MS(APCI)m/z 445(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₈H₃₆N₄O：％C，75.64；％H，8.16；％N，12.60。测量值：％C，75.37；％H，8.36；％N，12.56。

实施例14

7-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到900mg 7-(4-氟苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，片状晶体，mp198.0-199.7℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.43(br s，2H)，5.19(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 407(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇FN₄O：％C，70.91；％H，6.69；％N，13.78。测量值：％C，70.66；％H，6.72；％N，13.79。

实施例15

1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[4-(三氟甲基)苄氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到1.14g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[4-(三氟甲基)苄氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，片状晶体，mp 191.8-193.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.46(br s，2H)，5.34(s，2H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 457(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₇F₃N₄O：％C，65.78；％H，5.96；％N，12.27。测量值：％C，65.76；％H，5.94；％N，12.18。

实施例16

1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到1.15mg 1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮黄色固体，mp175-176℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.35(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，8.22-8.17(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.50(br s，2H)，5.38(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.7Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.3，152.6，151.8，147.7，146.0，139.6，133.8，132.6，129.9，125.0，122.5，121.7，121.3，111.6，109.2，108.4，67.7，51.1，28.6，28.4，20.7，19.0，13.7；

MS(APCI)m/z 434(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇N₅O₃：％C，66.50；％H，6.28；％N，16.15。测量值：％C，66.23；％H，6.38；％N，16.03。

实施例17

7-(2-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物用硅胶柱色谱纯化(用比例为99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用热2-丙醇研制，过滤分离，在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到980mg 7-(2-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 227.5-228.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ87.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23-7.17(m，4H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.04(br s，2H)，5.18(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.6，152.1，151.3，146.0，135.8，134.7，132.4，129.5，127.8，127.2，125.1，124.9，120.5，111.2，109.1，108.9，67.7，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，17.7，13.0；

MS(APCI)m/z 403(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O：％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。测量值：％C，74.42；％H，7.81；％N，13.99。

实施例18

7-(2-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

产物按实施例10所述的纯化，得到1.16g 7-(2-氯苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp216.0-217.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.06(br s，2H)，5.26(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26-2.12(m，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.3，152.2，146.0，151.4，134.1，132.4，131.9，129.2，129.0，128.7，126.6，120.6，124.9，111.1，108.9，109.3，66.5，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，13.0；

MS(APCI)m/z 423(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇ClN₄O：％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。测量值：％C，68.14；％H，6.42；％N，13.13。

实施例19

7-(2-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例7-20的一般过程做出如下变化。滴加2-甲氧基苄基氯(578mg，3.69mmol)后，加入四丁基溴化铵(110mg，0.34mmol)。反应搅拌过夜。产物用硅胶柱色谱纯化(相继用99∶1和98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用2-丙醇(28mL/g)重结晶，过滤分离，在65℃真空烘箱中干燥2天，得到950mg 7-(2-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 205.0-206.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.04(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.19(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.7，156.5，152.1，151.3，146.1，132.4，128.5，128.2，124.88，124.86，120.5，119.8，111.3，110.8，109.0，108.8，64.3，55.2，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，13.1；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₂：％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。测量值：％C，71.80；％H，7.25；％N，13.36。

实施例20

7-(4-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

用4-甲氧基苄基氯(551mg，3.52mmol)代替2-甲氧基苄基溴对实施例19进行变化。反应搅拌6小时，再加入少量4-甲氧基苄基溴。纯化后，得到750mg 7-(4-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 186.5-188.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97-6.93(m，3H)，6.40(brs，2H)，5.11(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.8，156.7，152.4，151.8，146.3，132.6，129.2，129.0，125.0，121.0，113.7，111.7，109.0，108.5，68.7，54.9，51.1，28.6，28.4，20.8，19.0，13.7；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₂：％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。测量值：％C，71.66；％H，7.17；％N，13.32。

实施例21

7-(3-氨基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将按实施例16制备的1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(700mg，1.6mmol)与乙腈(35mL)混合，加入催化的5％铂炭。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下3小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用热甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到600mg固体。固体用硅胶柱色谱纯化(用比例为99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)，用75∶25的乙腈：2-丙醇重结晶，过滤分离，在真空烘箱中干燥，得到270mg 7-(3-氨基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 228.0-230.0℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.03(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.87-6.83(m，2H)，6.66-6.62(m，1H)，5.43(br s，2H)，5.09(s，2H)，4.2(d，J＝7.5Hz，2H)，3.73(br s，2H)，2.86(t，J＝8.3Hz，2H)，2.34(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.8，153.0，151.4，146.6，146.4，138.1，133.8，129.5，125.5，120.7，117.6，114.6，114.1，113.5，109.8，108.7，70.0，52.4，29.6，29.0，21.4，19.7，14.0；

MS(APCI)m/z 404(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O：％C，71.44；％H，7.24；％N，17.36。测量值：％C，71.67；％H，7.08；％N，17.22。

实施例22-32

对实施例7-20所述的一般方法进行如下变化。将按实施例6制备的4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1g，3mmol)在DMF(50mL)中的热溶液冷却至室温，然后加入碳酸铯(2当量)。使用选自下表中的卤化物(1.1当量)。除非下表中另有所示，使用实施例10所述的纯化方法。下表包括每个实施例的产物的表征数据。

实施例22

2-乙氧基甲基-7-(4-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例22-32所述的一般方法进行如下的变化。加入4-甲基苄基溴(630mg，3.40mmol)后，反应搅拌6小时。HPLC分析反应不完全，再加入少量4-甲基苄基溴。产物用硅胶柱色谱纯化(先用氯仿洗脱，然后用比例为99∶1～97∶3的氯仿∶甲醇洗脱)，用2-丙醇重结晶，过滤分离，在65℃真空烘箱中干燥2天，得到1.06g 2-乙氧基甲基-7-(4-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 209.0-210.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.57(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.73(s，2H)，4.38(d，J＝7.7Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.6，152.6，148.9，147.3，137.3，134.5，133.8，129.3，128.0，125.4，122.0，112.2，109.3，109.1，69.3，65.6，64.6，52.0，28.9，21.1，19.6，15.2；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₂：％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。测量值：％C，71.59；％H，7.21；％N，13.17。

实施例23

2-乙氧基甲基-7-(3-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例22-32所述的一般方法进行如下的变化。加热下将4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(310mg，0.97mmol)溶解在DMF(15mL)中，但当冷却至室温时从溶液中沉淀出来。加入3-甲基苄基溴(197mg，1.07mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入固体碳酸铯(643mg，1.97mmol)。将N-甲基吡咯烷酮(1mL)加到反应中，反应搅拌过夜。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用氯仿∶甲醇洗脱)，用乙腈研制，过滤分离，得到175mg 2-乙氧基甲基-7-(3-甲基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp207.0-208.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.61(brs，2H)，5.17(s，2H)，4.74(s，2H)，4.39(d，J＝7.5Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.16(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.1，152.2，148.4，146.8，137.4，137.0，133.3，128.2，128.2，127.9，124.9，124.5，121.5，111.6，108.8，108.5，69.0，65.1，64.1，51.5，28.4，20.9，19.1，14.8；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₂：％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。测量值：％C，71.41；％H，7.43；％N，13.27。

实施例24

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[4-(三氟甲基)苄氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物(1.07g)，白色固体，mp 181.3-182.7℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.50(br s，2H)，5.24(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 473(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₇F₃N₄O₂：％C，63.55；％H，5.76；％N，11.86。测量值：％C，63.43；％H，5.68；％N，11.79。

实施例25

2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物(710mg)，白色固体，mp 144.0-145.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.08-7.03(m，3H)，6.89-6.84(m，1H)，5.50(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ159.8，158.1，151.7，148.7，146.9，138.4，134.6，129.5，125.5，121.2，119.7，113.6，113.5，112.9，109.8，108.8，69.8，66.1，65.3，55.2，52.7，28.9，19.7，15.0；

MS(APCI)m/z 435(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₃：％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。测量值：％C，69.26；％H，6.82；％N，12.93。

实施例26

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(三氟甲基)苄氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

得到产物(990mg)，白色固体，mp 151.0-152.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67-7.48(m，3H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.59(br s，2H)，5.22(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 473(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₇F₃N₄O₂：％C，63.55；％H，5.76；％N，11.86。测量值：％C，63.50；％H，5.69；％N，11.74。

实施例27

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例22-32所述的一般方法进行如下的变化。加入碳酸铯，然后将4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇在DMF中的溶液冷却至室温。得到产物，2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g)，浅黄色固体，mp 162.5-164.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.63(br s，2H)，5.26(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.4，151.9，148.9，148.4，146.9，139.1，134.5，133.0，129.4，125.6，122.8，122.0，121.4，113.3，110.1，108.7，68.4，66.1，65.2，52.7，28.9，19.7，14.9；

MS(APCI)m/z 450(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇N₅O₄：％C，64.13；％H，6.05；％N，15.58。测量值：％C，64.19；％H，5.88；％N，15.56。

实施例28

7-(3，5-二甲氧基苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

按实施例22-32所述的一般方法的一半量进行反应。得到产物(370mg)，白色固体，mp 130.0-131.0℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.64(d，J＝2.3Hz，2H)，6.42(t，J＝2.3Hz，1H)，5.47(br s，2H)，5.13(s，2H)，4.80(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.80(s，6H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ160.9，158.1，151.7，148.8，146.9，139.2，134.6，125.5，121.2，113.6，109.8，108.9，105.2，99.9，69.9，66.1，65.3，55.3，52.7，28.9，19.8，15.0；

MS(APCI)m/z 465(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₂N₄O₄：％C，67.22；％H，6.94；％N，12.06。测量值：％C，67.17；％H，7.27；％N，11.91。

实施例29

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例22-32所述的一般方法进行如下的变化。从烧瓶中倾析出去离子水中的反应混合物，留下粗产物，用水漂洗，干燥。色谱纯化后，产物用乙腈重结晶。干燥产物后，得到730mg 2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-cJ喹啉-4-胺，白色固体，mp 160.0-162.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.67(t，J＝2.1Hz，2H)，6.13(t，J＝2.1Hz，2H)，5.51(br s，2H)，4.80(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46-2.21(m，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.0，151.7，148.7，146.9，134.6，125.5，121.2，120.6，113.2，109.8，108.5，108.1，66.1，65.3，64.3，52.7，46.0，31.2，28.9，19.7，15.0；

MS(APCI)m/z 422(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₃₁N₅O₂：％C，68.38；％H，7.41；％N，16.61。测量值：％C，68.35；％H，7.35；％N，16.66。

实施例30

7-(2-氯苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例22-32所述的一般方法进行如下的变化。加入碳酸铯(1.55g，4.77mmol)，然后将4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(0.750g，2.39mmol)在DMF(50mL)中的溶液冷却至室温。得到产物，7-(2-氯苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(810mg)，白色固体，mp 211.0-212.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.43-7.23(m，4H)，7.09(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.45(brs，2H)，5.29(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.9，151.7，148.8，146.9，134.6，134.67，132.63，129.3，128.8，128.6，126.8，125.5，121.2，113.4，110.0，109.0，67.2，66.1，65.3，52.7，28.9，19.8，15.0；

MS(APCI)m/z 439(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇ClN₄O₂：％C，65.67；％H，6.20；％N，12.76。测量值：％C，65.82；％H，6.38；％N，12.69。

实施例31

2-乙氧基甲基-7-(4-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用4-甲氧基苄基氯(548mg，3.50mmol)代替2-甲氧基苄基氯对实施例19做出变化。得到产物(1.04g)，白色固体，mp 181.0-182.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.57(br s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ159.3，158.1，151.7，148.6，146.9，134.6，129.2，128.8，125.4，121.1，113.9，113.6，109.7，108.7，69.6，66.0，65.2，55.2，52.6，28.8，19.7，14.9；

MS(APCI)m/z 435(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₃：％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。测量值：％C，69.20；％H，6.95；％N，12.83。

实施例32

2-乙氧基甲基-7-(2-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

对实施例19作出变化，反应搅拌2晚。进行实施例10所述的纯化方法，得到820mg 2-乙氧基甲基-7-(2-甲氧基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 206.0-207.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，5.44(br s，2H)，5.25(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.4，156.8，151.6，148.7，146.9，134.7，128.8，128.4，125.4，125.2，121.1，120.5，113.7，110.2，109.7，108.9，66.1，65.3，65.2，55.3，52.7，28.9，19.7，15.0；

MS(APCI)m/z 435(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₃：％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。测量值：％C，69.14；％H，7.26；％N，12.82。

实施例33

7-(3-氨基苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将按实施例27制备的2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(980mg，2.2mmol)与乙腈(30mL)混合，加入5％铂炭(～25mg)。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下过夜。液相色谱/质谱(LC/MS)分析表明存在原料；再加入5％铂炭(～25mg)。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下3小时。LC/MS分析表明，反应不完全；加入甲醇(100mL)和5％铂炭(200mg)。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下过夜。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用热甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到固体。固体用硅胶柱色谱纯化(45g，用比例为99∶1～95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)，得到两种产物。第一种产物用2-丙醇重结晶，得到90mg 7-(3-氨基苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 228.0-230.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.67-6.48(m，5H)，5.11(br s，2H)，5.05(s，2H)，4.73(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.23(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.7，152.6，149.1，148.8，147.3，138.2，133.8，129.2，125.4，122.0，115.1，113.6，112.9，112.1，109.2，109.0，69.9，65.6，64.6，52.0，28.9，19.6，15.3；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O₂：％C，68.71；％H，6.97；％N，16.69。测量值：％C，68.70；％H，7.02；％N，16.52。

实施例34

2-乙氧基甲基-7-(3-乙基氨基苄氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

实施例33的第二种产物色谱纯化后，分离出棕褐色固体，mp60.0-65.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.98(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.65-6.60(m，4H)，6.49(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，5.57(t，J＝5.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.73(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.29-2.15(m，1H)，1.17-1.11(m，6H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.8，152.5，149.4，148.9，147.0，138.1，133.9，129.3，125.3，122.0，114.9，112.2，111.5，111.2，109.2，108.9，70.0，65.6，64.5，52.0，37.6，28.9，19.6，15.3，14.7；

MS(APCI)m/z 448(M+H)⁺。

实施例35-40

部分A

按实施例1部分A-G制备的7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(60.3g，0.188mol)和10％钯碳(10g)与乙醇(500mL)混合。然后加入甲酸铵(101.53g，1.61mol)和乙醇(500mL)，反应混合物加热回流2小时。混合物缓慢冷却至环境温度，搅拌过夜。反应混合物用一层CELITE过滤助剂过滤，滤饼用乙醇(1L)，甲醇(2L)和二氯甲烷(2L)洗涤。合并滤液，减压浓缩，得到棕褐色固体，用冷乙醇研制，过滤分离，得到30g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，棕褐色粒状固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.89(s，1H)，9.00(s，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，4.36(d，J＝7.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.10(m，1H)，1.88(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，6H)。

部分B

在DMF中搅拌1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1当量)和碳酸铯(1.6当量)。一次性加入下表中所示的氟苯(1.6当量)，反应在65℃下加热16小时。减压除去溶剂，残渣在水和二氯甲烷间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到黑色油。油用硅胶柱色谱纯化(用50∶50的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到固体。

部分C

将mCPBA(1.2当量)加到部分B的材料在氯仿中的溶液中。反应搅拌1小时，然后倒进饱和碳酸钠水溶液中，并搅拌20分钟。水层用氯仿萃取。合并有机溶液，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。

部分D

将部分C的残渣溶解在二氯甲烷中。加入氢氧化铵，然后加入对甲苯磺酰氯(1.5当量)。反应搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释。有机层用氢氧化铵水溶液(100mL)洗涤。合并水性馏份，用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。下表列出每个实施例的产物的纯化和表征。

实施例35

1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用2.00g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇进行实施例35-40所述一般方法的部分B，以提供2.33g 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体。使用下面的过程代替实施例35-40所述一般方法的C部分和D部分。一次性将mCPBA(0.853g，2.97mmol)加到1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.00g，2.47mmol)在氯仿(17mL)中的溶液中，反应搅拌30分钟。然后加入氢氧化铵(17mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(0.710g，3.70mmol)。反应搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取。合并有机溶液，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色固体。固体用乙腈重结晶，得到0.680g 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，略带红色的棕色结晶固体，mp 209-211℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.29-8.24(m，2H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.08(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.35(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.86(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。

MS(ESI)m/z 420.2042(420.2036，计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃，M+H)。

分析：计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃：％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。测量值：％C，65.47；％H，5.79；％N，17.00。

实施例36

1-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用与梯度泵系统，254nm UV检测器和组分收集器(ISCOCOMBIFLASH Sg100c系统)相连的35g硅胶柱(RediSep，ISCO，230-400目，13.5cm×2.7cm直径)用快速色谱纯化粗产物。用二氯甲烷平衡柱子，将反应混合物注射到柱子上。使用5分钟内由100％二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷构成的线性梯度程序，以35mL/分钟的速率洗脱混合物，然后在2％甲醇/二氯甲烷下保持5分钟，然后用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，直到不再检测到化合物。用TLC检测组分，合并含有所需化合物的那些组分，并浓缩。色谱纯化后，产物用乙腈重结晶，得到0.079g 1-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色针状体，mp 207-208.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.09(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.26(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.32(ad，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.85(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.0Hz，6H)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ154.2，153.3，152.4，149.0，146.2，141.4，134.9，132.3，126.0，125.5，124.3，122.1，121.5，113.5，112.6，111.7，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。

MS(ESI)m/z 420.2028(420.2036，计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃，M+H)。

分析：计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃：％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。测量值：％C，65.74；％H，5.83；％N，16.78。

实施例37

1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

粗产物用乙腈重结晶，得到1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色结晶固体，mp 198-200℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.77(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.60(s，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.86(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.8，153.5，153.3，152.4，148.8，146.4，132.4，131.3，126.1，124.8，122.3，117.9，115.1，113.5，112.2，112.1，51.2，28.8，28.6，20.9，19.1，13.8。

MS(ESI)m/z 420.2052(420.2036，计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃，M+H)。

分析：计算值：C₂₃H₂₅N₅O₃：％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。测量值：％C，65.61；％H，5.91；％N，16.60。

实施例38

2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苄腈

粗产物用乙醇重结晶，得到2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苄腈，棕褐色晶体，mp 230-232℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.04(d，J＝9.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.32(at，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.61(s，2H)，4.34(ad，J＝7.4Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.85(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.1Hz，6H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ158.7，153.4，153.3，152.4，146.3，135.2，134.1，132.3，126.1，123.8，122.2，118.2，115.9，114.6，113.2，112.1，103.1，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。

MS(ESI)m/z 400.2143(400.2137，计算值：C₂₄H₂₅N₅O，M+H)。

分析：计算值：C₂₄H₂₅N₅O：％C，72.16；％H，6.31；％N，17.53。测量值：％C，71.93；％H，6.35；％N，17.61。

实施例39

4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苄腈

粗产物用乙醇重结晶，得到4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苄腈，棕褐色晶体，mp 223-225℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.05(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.61(s，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.86(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.2Hz，6H)。

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ161.1，153.4，152.7，152.4，146.3，134.5，132.3，126.1，122.2，118.7，118.2，115.7，113.8，112.3，105.0，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。

MS(ESI)m/z 400.2138(400.2137，计算值：C₂₄H₂₅N₅O，M+H)。

分析：计算值：C₂₄H₂₅N₅O：％C，72.16；％H，6.31；％N，17.53。测量值：％C，71.90；％H，6.32；％N，17.37。

实施例40

甲基2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苯甲酸酯

粗产物用硅胶柱色谱纯化(用比例为98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到甲基2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苯甲酸酯，棕褐色晶体，mp167-168.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ87.97-7.94(m，1H)，7.87(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.4，7.4，1.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.48(s，2H)，4.31(d，J＝7.5Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(septet，J＝7.0Hz，1H)，1.84(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ155.9，154.9，153.0，152.2，146.2，134.0，132.5，131.3，125.7，124.1，123.3，121.7，121.5，112.5，110.8，52.0，51.2，28.7，28.5，20.9，19.1，13.8。

MS(ESI)m/z 433.2238(433.2240，计算值：C₂₅H₂₈N₄O₃，M+H)。

分析：计算值：C₂₅H₂₈N₄O₃·0.6H₂O：％C，67.73；％H，6.64；％N，12.64。测量值：％C，67.75；％H，6.40；％N，12.66。

实施例41

7-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

将氯化镍(II)(0.044g，0.34mmol)加到按实施例35制备的1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.436g，1.04mmol)在20∶80的二氯甲烷∶甲醇(30mL)中的溶液中。分次将硼氢化钠(0.300g)加到得到的溶液中，反应搅拌25分钟。反应中形成固体，过滤除去，减压浓缩滤液。残渣溶解在氯仿中，得到的溶液用水洗涤。将有机溶液与AMBERLITE IRA-756离子交换树脂搅拌30分钟，然后过滤除去树脂。减压浓缩滤液，得到棕色油，使用与梯度泵，254nm UV检测器和组分收集器(ISCO COMBIFLASH Sg100c系统)相连的10g硅胶柱(RediSep，ISCO，230-400目)用快速色谱纯化。用二氯甲烷中的1％甲醇平衡柱子，将反应混合物注射到柱子上。使用5分钟内由二氯甲烷中的1％甲醇到5％甲醇/二氯甲烷构成的线性梯度程序，以35mL/分钟的速率洗脱混合物，然后在5％甲醇/二氯甲烷下保持5分钟，以洗脱出所需的化合物。用TLC检测组分，合并含有所需化合物的那些组分，并浓缩。然后用乙腈重结晶产物，得到0.242g 7-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色结晶固体，mp 190-191℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.9-6.79(m，4H)，6.64-6.59(m，2H)，6.39(s，2H)，4.98(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.84(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。

MS(ESI)m/z 390.2290(390.2294，计算值：C₂₃H₂₇N₅O，M+H)。

分析：计算值：C₂₃H₂₇N₅O：％C，70.93；％H，6.99；％N，17.98。测量值：％C，70.70；％H，6.81；％N，17.88。

实施例42

7-(2-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用按实施例36制备的1-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺代替1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，对实施例41所述的一般方法进行变化。当反应完成时，反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用甲醇和甲醇∶二氯甲烷洗涤。用离子交换树脂处理后，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用比例为98∶2～94∶6的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。得到白色蜡状固体，用乙腈重结晶，得到0.150g 7-(2-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色晶体，mp 197-199℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-6.82(m，5H)，6.58(ddd，J＝7.5，7.5，1.8Hz，1H)，6.41(s，2H)，4.89(s，2H)，4.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.0Hz，6H)。

MS(APCI)m/z 390(M+H)⁺。

分析：计算值：C₂₃H₂₇N₅O：％C，70.93；％H，6.99；％N，17.98。测量值：％C，70.91；％H，7.06；％N，17.70。

实施例43

7-(3-乙基氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

在乙醇(10mL)中，搅拌按实施例37制备的1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.254g，0.606mmol)，加入5％铂炭(0.025g)。反应置于正氢压力下，搅拌1小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱纯化(用比例为98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。产物用乙腈重结晶，得到0.032g 7-(3-乙基氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，正方橙色晶体，mp 168-174℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.95(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.46(s，2H)，6.37-6.33(m，1H)，6.24(m，2H)，5.71-5.68(m，1H)，4.30(d，J＝7.6Hz，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，6H)。

MS(ESI)m/z 418.2614(418.2607，计算值：C₂₅H₃₁N₅O，M+H)。

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O：％C，71.91；％H，7.48；％N，16.77。测量值：％C，71.80；％H，7.49；％N，16.89。

实施例44

7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

进行实施例1所述的一般方法。在部分E中使用丙基胺代替异丁基胺，在部分G中使用乙氧基乙酰氯代替原丁酸三甲酯。粗产物用乙腈重结晶，得到7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，絮状白色固体，mp 188-189℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.21(s，2H)，4.74(s，2H)，4.49-4.44(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.3，152.3，148.1，146.9，137.2，133.4，128.4，127.7，127.6，124.9，121.3，111.9，108.9，108.7，69.1，65.3，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7。

MS(ESI)m/z 391.2134(391.2117，计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂，M+H⁺).。

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂：％C，70.75；％H，6.71；％N，14.35。测量值：％C，70.49；％H，6.57；％N，14.22。

实施例45

4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇

将实施例44制备的7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.9g，9.99mmol)与乙醇混合，并加到充入有在乙醇中的10％钯碳(0.390g)的Parr烧瓶中。将烧瓶置于氢压力下，摇动18个小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用温DMF洗涤。减压浓缩滤液，残渣用甲醇重结晶，得到2.4g 4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固体，mp＞250℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.73(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.4，152.1，147.7，147.1，133.6，124.5，121.2，112.0，109.8，107.9，65.2，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7；

分析：计算值：C₁₆H₂₀N₄O₂：％C，63.98；％H，6.71；％N，18.65。测量值：％C，63.71；％H，6.48；％N，18.53。

实施例46

7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将三乙胺(8.93mL，64.1mmol)加到在实施例1A-D部分制备的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(13.45g，42.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。于10分钟内滴加2-苯氧基乙基胺(6.15mL，47.0mmol)，在环境温度下反应混合物搅拌3小时。将蒸馏水(200mL)加到溶液中，水层用二氯甲烷(2×200mL)洗涤。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体。固体用己烷洗涤，过滤分离，减压干燥，得到17.14g(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，黄色固体。

部分B

加热下将(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺(14.24g，34.28mmol)溶解在甲苯(900mL)中，并加到充入有5％铂炭(6.7g，34.28mmol)和甲苯(100mL)的Parr容器中。容器置于氢压力(35psi，2.4×10⁵Pa)，摇动2小时。过滤除去催化剂，用己烷和二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，残渣用甲醇重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，高真空干燥，得到13.82g 7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，固体。

部分C

在氮气保护下，将乙酸二乙氧基甲酯(3.0mL，18mmol)滴加到7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(3.0g，7.8mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，反应加热回流3小时。减压浓缩反应混合物，直到残余少量溶剂。加入己烷，在冰箱中冷却得到的混合物20分钟。形成沉淀，过滤分离，用己烷洗涤，减压干燥过夜，得到3.12g 7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，固体。

部分D

对实施例3部分B所述的一般方法进行变化。分次于30分钟内将mCPBA(1.5g，5.1mmol，60％纯)加到7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.1mmol)在氯仿(80mL)中的溶液中，反应搅拌24小时。处理后，得到1.59g 7-苄氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分E

对实施例3部分C所述的一般方法进行变化，以处理7-苄氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.59g，3.86mmol)。加入氯仿(10mL)，以使原料处于溶液中。与三氯乙酰基异氰酸酯(0.6mL，5mmol)反应，搅拌4.5小时。与甲醇钠反应后，形成棕褐色沉淀，过滤分离，用己烷洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。然后固体与水搅拌过夜，过滤分离，在真空烘箱中干燥，得到0.94g 7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色粉末，mp 200.3-200.9℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.14(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.23(m，2H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.53(s，2H)，5.22(s，2H)，5.00(t，J＝5.1Hz，2H)，4.41(t，J＝5.1Hz，2H)；

¹³C NMR(500MHz，DMSO-d₆)158.2，157.7，152.8，147.1，142.9，137.6，132.8，129.9，128.8，128.1，128.0，127.0，122.2，121.4，114.8，112.1，109.5，108.9，69.5，66.7，46.3；

MS(EI)410.1749(410.1743，计算值：C₂₅H₂₂N₄O₂)；

分析：计算值：C₂₅H₂₂N₄O₂·0.25H₂O：％C，72.36；％H，5.47；％N，13.50。测量值：％C，72.26；％H，5.35；％N，13.47。

实施例47

7-苄氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

在氮气保护下，将原戊酸三甲酯(2.7mL，16mmol)滴加到按实施例46A部分和B部分制备的7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(3.0g，7.8mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中，反应加热回流24小时。反应混合物冷却至环境温度；形成沉淀，过滤分离，用己烷洗涤，在真空烘箱中干燥2小时，得到2.96g 7-苄氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分B

使用实施例46D部分所述的一般方法，使用7-苄氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，2.2mmol)转化成1.0g 7-苄氧基-2-丁基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分C

使用变化的实施例3的C部分所述一般方法处理7-苄氧基-2-丁基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，2.1mmol)。TLC分析表明，2小时后与三氯乙酰基异氰酸酯(1.35mL，11.3mmol)的反应不完全，再加入三氯乙酰基异氰酸酯(1mL)，搅拌1小时。与甲醇钠反应后，形成棕褐色沉淀，混合物搅拌2天。过滤分离沉淀，用乙醇重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，在真空烘箱中干燥过夜，得到0.63g7-苄氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，结晶固体，mp 188.0-189.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.19(m，7H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98-6.87(m，4H)，6.36(s，2H)，5.20(s，2H)，4.91(t，J＝4.8Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，2.96(m，2H)，1.84(m，2H)，1.46(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ158.2，157.3，153.5，152.3，146.9，137.7，133.3，129.9，128.8，128.1，128.0，125.4，121.7，121.4，114.6，112.1，109.5，109.0，69.5，66.7，44.6，29.8，26.6，22.4，14.2；

MS(EI)m/z 466.2362(466.2369，计算值：C₂₉H₃₀N₄O₂)。

分析：计算值：C₂₉H₃₀N₄O₂·0.2H₂O：％C，74.08；％H，6.52；％N，11.92。测量值：％C，74.11；％H，6.43；％N，11.88。

实施例48

7-苄氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

使用苯乙基胺(9.8g，81mmol)代替2-苯氧基乙基胺进行实施例46部分A所述的一般方法。反应搅拌6小时，处理后得到9.9g(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(苯乙基)胺。

部分B

使用实施例46部分B所述的一般方法使(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(苯乙基)胺(6.2g，16mmol)转化成7-苄氧基-N⁴-(苯乙基)喹啉-3，4-二胺。

部分C

在氮气保护下，将B部分材料在二氯甲烷(150mL)中溶液的冷却至～0℃，加入吡啶(10mL)。然后滴加甲氧基乙酰氯(1.67g，15.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，反应升至室温，搅拌，直到TLC分析表明原料消失。减压除去溶剂，残渣与甲苯混合，在安装有Dean-Stark阱的烧瓶中加热回流，直到TLC分析表明反应完成。减压除去甲苯，残渣在二氯甲烷(300mL)和水(100mL)间分配。减压浓缩有机层。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用含有少量三乙胺的乙酸乙酯∶甲醇95∶5洗脱)，得到4.1g 7-苄氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分D

使用变化的实施例3部分B所述一般方法使7-苄氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.1g，9.7mmol)转化成7-苄氧基-2-甲氧基甲基-5-氧化-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。二氯甲烷(50mL)作为溶剂，反应在4小时后终止。材料使用时未纯化。

部分E

使用部分D的材料进行实施例3的C部分所述的一般方法。过滤分离反应的沉淀，用甲醇洗涤，用甲醇重结晶，得到1.7g 7-苄氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp195-197℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.44-7.26(m，6H)，7.18-7.14(m，3H)，7.06(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.62(s，2H)，5.23(s，2H)，4.75(t，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.28(s，3H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)；

MS(APCI)m/z 439(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₇H₂₆N₄O₂：％C，73.95；％H，5.98；％N，12.78。测量值：％C，74.05；％H，5.80；％N，12.64。

实施例49

N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}-N′-苯基脲

部分A

在氮气保护下，将5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(1.50g，6.91mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液冷却至-25℃。加入三乙胺(2.40mL，17.2mmol)和戊酰氯(0.85mL，6.91mmol)，反应搅拌3小时，此期间温度升至-10℃。一次性加入按实施例46的A-B部分制备的7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(0.850g，2.20mmol)，然后加入少量4-二甲基氨基吡啶。反应升至室温，搅拌过夜，然后加热回流3小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠，水(2×)，和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用98∶2和95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)，得到固体。固体用乙醚处理，并减压浓缩，得到1.03g叔丁基{4-[7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯，白色粉末。

部分B

在氮气保护下，将mCPBA(77％纯，0.36g，1.6mmol)加到叔丁基{4-[7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(0.89g，1.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，反应在氮气保护下搅拌2.5小时。再加入mCPBA(150mg)，反应搅拌2晚。溶液用水，饱和碳酸氢钠水溶液，水，和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到0.90g叔丁基{4-[7-苄氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基丁基}氨基甲酸酯，棕褐色泡沫。

部分C

使用叔丁基{4-[7-苄氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(0.890g，1.53mmol)作为原料进行实施例1部分I所述的一般方法。处理后，得到叔丁基{4-[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(823mg)，使用时未纯化。

部分D

将盐酸溶液(5mL，乙醇中1.5M)加到叔丁基{4-[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(823mg，1.41mmol)和乙醇的混合物中。反应加热回流30分钟，变均匀。减压除去溶剂。残渣用甲醇重结晶，过滤分离，用洗涤乙醚，减压干燥，得到534mg 2-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色晶体。

部分E

在氮气保护下，将2-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，0.83mmol)和吡啶(10mL)的混合物冷却至0℃，加入苯基异氰酸酯(91μL，0.84mmol)。反应搅拌1小时，再加入苯基异氰酸酯(10μL)。反应搅拌1小时，然后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)，用甲苯重结晶，在真空烘箱中干燥，得到150mg N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}-N’-苯基脲，白色结晶固体，mp186.3-186.9℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.41(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.23-7.18(m，4H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，2H)，6.42(s，2H)，6.19(t，J＝5.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.93(s，2H)，4.39(m，2H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，2H)；

MS(CI)m/z 601.2935(计算值：C₃₆H₃₆N₆O₃601.2927，M+H)。

实施例50

N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

部分A

将叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(22.01g，116.9mmol)加到实施例1的A-D部分中制备的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(36.80g，116.9mmol)在蒸馏水中的溶液中。反应在80℃下加热1.5小时，然后室温搅拌4小时。反应未完成，加入三乙胺(16mL，115mmol)。反应在室温下搅拌过夜。形成沉淀，过滤分离，用己烷洗涤，得到39.92g叔丁基[4-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，黄色固体。

部分B

将叔丁基[4-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(39.92g，85.57mmol)溶解在甲苯(1700mL)中，并加到充入有5％铂炭(3.9g)和少量甲苯的Parr容器中。容器置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下。氢被置换3次，反应摇动过夜。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用乙醇(700mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到28.62g叔丁基{4-[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，棕色固体。

部分C

在氮气保护下，将叔丁基{4-[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(28.62g，65.5mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液冷却至～0℃；加入三乙胺(10.0mL，72.1mmol)。滴加甲氧基丙酰氯(8.57mL，78.6mmol)，反应在环境温度下搅拌2小时。减压除去挥发物，残渣溶解在乙醇(840mL)中。加入三乙胺(33mL)，反应加热回流过夜，冷却至环境温度。减压除去挥发物，得到30.77g叔丁基{4-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，棕色油，使用时未纯化。

部分D

使用叔丁基{4-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(9.08g，17.9mmol)代替7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉对实施例3部分B所述的一般方法进行变化。28小时内，加入3当量mCPBA。处理后，得到8.07g叔丁基{4-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯。

部分E

使用叔丁基{4-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(8.07g，15.5mmol)作为原料进行实施例1部分I所述的一般方法。处理后，得到叔丁基{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(8.00g)，透明棕色油，使用时未纯化。

部分F

将盐酸的乙醇溶液(9.25mL，2M)加到叔丁基{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(2g，4mmol)中，反应在70℃下加热5小时。反应冷却至环境温度，使氮气鼓泡通过溶液过夜。减压除去溶剂，残渣用乙醚研制，得到粘性固体，溶解在水中，用浓氢氧化铵处理，直到pH为11。溶液用二氯甲烷萃取几次，合并萃取物，减压浓缩，得到1-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，深棕色油。

部分G

将三乙胺(0.89mL，6.4mmol)加到1-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.55g，6.07mmol)在无水乙腈(255mL)中的溶液中，加热混合物，直到均匀。反应冷却至环境温度，缓慢加入甲烷磺酸酐(1.11g，6.38mmol)。反应在环境温度下搅拌4小时，减压除去溶剂。残渣溶解在乙酸乙酯中，得到的溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯洗涤水溶液1次，合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙醇重结晶，在85℃真空烘箱中干燥24小时，得到0.350g N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，棕色固体，mp144.5-147.6℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，2H)，7.38(m，3H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.47(s，2H)，5.20(s，2H)，4.48(t，J＝7.5Hz，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.16(t，J＝6.9Hz，2H)，2.97(q，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.81(pentet，J＝7.8Hz，2H)，1.59(pentet，J＝7.5Hz，2H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.4，152.2，150.2，146.7，137.6，133.0，128.8，128.1，127.9，125.4，121.5，112.3，109.3，108.8，70.5，69.4，58.4，44.8，42.4，39.5，27.4，27.3，26.7；

MS(ESI)m/z 498.2159(计算值：C₂₅H₃₁N₅O₄S 498.2175，M+H)；

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₄S：％C，60.34；％H，6.28；％N，14.07。测量值：％C，60.45；％H，6.16；％N，13.69。

实施例51

N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲

使用按实施例50部分A-D制备的叔丁基{4-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(17.18g，33.00mmol)作为原料进行实施例3部分C所述的一般方法。与甲醇钠反应后，过滤分离反应的沉淀，得到0.267g N-{4-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲，黄色粉末，mp169.6-170.70℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.127(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝9；2.7Hz，1H)，6.45(s，2H)，5.94(t，J＝5.7Hz，1H)，5.39(br s，2H)，5.20(s，2H)，4.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.35(br s，3H)，3.15(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(q，J＝6.6Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.49(pentet，J＝8.1Hz，2H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ159.0，157.3，152.3，150.2，146.8，137.7，133.0，128.8，128.1，127.9，125.4，121.4，112.3，109.3，108.9，70.5，69.4，58.4，44.9，27.5，27.5；

MS(APCI)m/z 463(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₆O₃：％C，64.92；％H，6.54；％N，18.17。测量值：％C，64.26；％H，6.52；％N，17.66。

实施例52

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺

部分A

使用实施例1部分E所述的一般方法处理7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.5g，46.0mmol)。使用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(5.29mL，50.6mmol)代替异丁基胺。处理后，粗产物通过一层硅胶(相继用氯仿和96∶4的氯仿∶甲醇的洗脱)，得到12.4g(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺，黄色固体。

部分B

在氮气保护下，将(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(12.4g，33.9mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液冷却至0℃。相继加入三乙胺(9.43mL，67.8mmol)和甲烷磺酸酐(5.90g，33.9mmol)，反应在环境温度下搅拌2小时。HPLC分析表明反应不完全，再加入甲烷磺酸酐(1.4g，8.0mmol)。反应搅拌90分钟，再加入甲烷磺酸酐(0.7g，4mmol)。反应搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。有机层中开始形成沉淀，分离，并减压浓缩，得到黄色固体。加热下用水(200mL)研制固体，过滤分离，用水(3×100mL)和乙醚(3×50mL)洗涤，真空干燥过夜，得到14.8g N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺，黄色粉末。

部分C

将N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺(14.8g，33.3mmol)与乙腈(300mL)混合，并加到Parr烧瓶中；加入5％铂炭(2g)。反应用氮气冲洗，并置于氢压力(40psi，2.8×10⁵Pa)下5.5小时，2小时后置换氢。TLC分析表明存在原料。再加入乙腈(200mL)和5％铂炭(2g)，反应置于氢压力过夜。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用乙腈洗涤。减压浓缩滤液。加入甲苯和二氯甲烷，减压除去两次，得到12.6g N-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，泡沫。

部分D

使用N-[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(12.6g，30.4mmol)代替叔丁基{4-[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，使用乙氧基乙酰氯(3.33mL，30.4mmol)代替甲氧基丙酰氯，对实施例50部分C所述的一般方法进行变化。粗产物溶解在二氯甲烷中(300mL)中，得到的溶液用水(2×100mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色油。油用硅胶柱色谱纯化(用97.5∶2.5的氯仿∶甲醇洗脱)，得到12.4g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，米色泡沫。

部分E

使用N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.71g，3.55mmol)代替叔丁基{4-[7-苄氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯，对实施例49部分B所述的一般方法进行变化。反应在2.5小时时完成，得到1.75g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，浅棕色固体。

部分F

快速搅拌下将浓氢氧化铵(3～4mL)加到N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.75g，3.51mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。加入对甲苯磺酰氯(670mg，3.51mmol)。反应搅拌1小时；形成沉淀。加入水(100mL)，减压除去二氯甲烷。然后快速搅拌下加入二氯甲烷(5mL)，过滤分离得到的粉末，溶解在90∶10的氯仿∶甲醇(200mL)中。减压浓缩得到的溶液，残渣用热乙酸丙酯(50mL)研制，过滤分离，减压干燥，得到1.45g N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，棕褐色粉末。

部分G

使用N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.00g，2.01mmol)代替7-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，进行实施例5所述的一般方法。粗产物用甲醇重结晶(20mL)。分三次收集晶体，用甲醇和乙酸乙酯洗涤。合并晶体，用硅胶柱色谱纯化(用89.1∶9.9∶1的氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，得到330mg N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 255-256℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆350K)δ9.18(br s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(br s，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.84(s，2H)，4.81(s，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.29(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ156.6，152.5，149.6，147.8，135.0，125.0，122.5，111.7，110.1，108.7，65.7，65.1，57.7，54.5，44.7，25.8，15.3；

MS(APCI)m/z 408(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₅N₅O₄S：％C，52.43；％H，6.11；％N，16.94。测量值：％C，52.34；％H，6.03；％N，16.79。

实施例53

7-(4-甲烷磺酰基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用实施例1部分A-G所述的一般方法制备7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分E中使用丙基胺代替异丁基胺，在部分G中使用甲氧基丙酰氯代替原丁酸三甲酯。根据实施例35-40部分A-D所述的一般方法处理7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分B中，使用的氟苯是4-氟苯基甲基砜。色谱纯化后，产物用乙腈重结晶，得到0.890g 7-(4-甲烷磺酰基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，深棕褐色针状体，mp 210-212℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.06(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.51-4.46(m，2H)，3.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.21-3.17(m，5H)，1.90-1.77(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；

MS(CI)m/z 455.1746(455.1753，计算值：C₂₃H₂₆N₄O₄S，M+H)；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₄O₄S：％C，60.78；％H，5.77；％N，12.33；％S，7.05。测量值：％C，60.43；％H，5.73；％N，12.48；％S，7.00。

实施例54

1-[4-氨基-7-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

部分A

将三乙胺(81.3g，0.803mol)加到实施例1部分A-D制备的230.0g(0.731mol)7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(230.0g，0.731mmol)在甲醇(1.84L)中的溶液中。然后于5分钟内加入羟基异丁基胺(71.6g，0.803mol)；加入过程中温度从30℃升至39℃。反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。过滤分离固体产物，用乙醇(1L)洗涤，55℃真空干燥，得到261.2g 1-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇。

部分B

将1-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(245.0g，0.667mol)在甲醇(3L)中的溶液加到含有5％铂炭(7.35g)的压力容器中。在55℃下，容器置于氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下5小时。反应冷却至40℃，加入二氯甲烷(2.5L)。然后在30-40℃下用CLARCEL过滤助剂过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液至体积为1.5L，冷却至5-10℃，并搅拌2小时。形成固体。过滤分离，用少量甲醇洗涤，50℃真空干燥，得到199.4g 1-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。

部分C

在氮气保护下，将1-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(45.0g，0.133mol)和乙腈(180mL)的混合物加热至40℃。15分钟内将乙酰氧基乙酰氯(21.8g，0.160mol)加到得到的灰色悬浮液中，加入过程中保持温度为55±5℃。加入后，形成沉淀，反应在55℃下加热15分钟。然后反应混合物冷却至～0℃，并过滤分离产物，相继用少量乙腈和丙酮洗涤，50℃真空干燥，得到57.6g 2-({7-苄氧基-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}氨基)-2-氧乙基乙酸酯盐酸盐。

部分D

将2-({7-苄氧基-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}氨基)-2-氧乙.基乙酸酯盐酸盐(54.0g，0.114mol)和甲醇(270mL)的混合物加热至55℃，得到溶液。然后于5分钟内加入氢氧化钠(9.2g，0.23mol)在水(90mL)中的溶液，同时加热回流反应混合物。加入后，用水(10mL)漂洗加料漏斗，反应混合物加热回流1小时。然后反应混合物冷却至～0℃，和过滤分离固体产物，用甲醇，去离子水，和少量丙酮洗涤，50℃真空干燥，得到42.1g 1-[7-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体。

部分E

在安装有氯化钙干燥管的反应烧瓶中，将1-[7-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(39.0g，0.133mol)，吡啶(390mL)，和乙酸酐(195mL)的混合物在35±5℃下加热1小时。反应混合物倒进冰(2.5kg)和去离子水的混合物中，搅拌约15分钟。形成沉淀，过滤分离，用去离子水(500mL)洗涤，50℃真空干燥，得到41.8g[7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。

部分F

将氢氟酸(7.5g 48％，0.18mol)加到[7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(40.0g，0.0953mol)在DMF(910mL)和甲醇(300mL)中的溶液中。然后一次性加入mCPBA(60.6g，0.200mol，57％纯)，反应在环境温度下搅拌5.5小时。然后将冰和去离子水(4L)的混合物加到反应混合物中，剧烈搅拌得到的混合物30分钟。过滤分离固体产物，用去离子水洗涤，50℃真空干燥。然后用乙醚(500mL)研制固体1小时，过滤分离，用乙醚(400mL)洗涤，40℃真空干燥，得到41.7g[7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。

部分G

将[7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(40.0g，0.0918mol)在二氯甲烷(650mL)中的溶液冷却至0℃；加入氢氧化铵(250mL，28％)。于12分钟内加入对甲苯磺酰氯(29.1g，0.153mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，同时保持反应温度低于5.5℃。然后反应混合物升至室温，搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，有机层用去离子水(2×400mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。然后用活性炭处理溶液1小时，用CELITE过滤助剂层过滤，减压浓缩，在60℃下真空干燥，得到40.1g[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。

部分H

加热回流[4-氨基-7-苄氧基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(34.0g，0.0782mol)在甲醇(150mL)中的溶液，于5分钟内加入氢氧化钠水溶液(50mL，1.7M)。形成白色沉淀，反应加热回流1小时。反应混合物冷却至室温，搅拌约3小时。过滤分离沉淀，用去离子水和甲醇洗涤，然后50℃真空干燥，得到24.9g粗产物。粗产物(6.0g)用2-丙醇∶乙酸的9∶1(470mL)混合物重结晶；热溶液用活性炭处理，用CELITE过滤助剂层过滤。晶体过滤分离，用少量2-丙醇∶乙酸洗涤，50℃真空干燥。产物与氢氧化钠水溶液(200mL，0.15M)搅拌3小时，过滤分离，用去离子水洗涤，用甲醇(100mL)搅拌1小时，过滤分离，用甲醇洗涤，60℃真空干燥。最后，用DMF重结晶产物(4.5g)，过滤分离，真空干燥，得到1-[4-氨基-7-苄氧基-2-(羟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp284.5-285.5℃。

分析：计算值：C₂₂H₂₄N₄O₃：％C，67.33；％H，6.16；％N，14.28。测量值：％C，66.58；％H，6.33；％N，14.25。

实施例55

(4-氨基-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇

根据实施例1部分G的一般方法，用原甲酸三乙酯代替原丁酸三甲酯处理按实施例54部分A和B制备的1-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。根据实施例1部分H和I的一般方法处理产物，(7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，得到(4-氨基-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp254-257℃。

分析：计算值：C₂₁H₂₂N₄O₂·0.5H₂O：％C，67.91；％H，6.24；％N，15.08。测量值：％C，68.38；％H，5.98；％N，15.15。

实施例56

(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇

根据实施例54部分C和D所述的一般方法，用乙氧基乙酰氯代替部分C中的乙酰氧基乙酰氯处理按实施例54部分A和B制备的1-{[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。根据实施例54部分F和G的一般方法处理产物，(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，得到(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp215.1-215.5℃。

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O₃：％C，68.55；％H，6.71；％N，13.32。测量值：％C，68.52；％H，6.71；％N，13.30。

实施例57

8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

对实施例1部分A所述的一般过程进行下面的变化。使用4-苄氧基苯胺(100g，0.5mol)在甲醇(150mL)中的溶液代替3-苄氧基苯胺的溶液。在1小时内加入溶液，同时保持温度为57-60℃。分离出反应产物，5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(136.7g)，黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.23(d，J＝15.2Hz，1H)，8.46(d，J＝14.3Hz，1H)，7.53-7.30(m，7H)，7.10-7.04(m，2H)，5.13(s，2H)，1.66(s，6H)。

部分B

将5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(127.2g，0.360mol)和DOWTHERM A传热流体(500mL)的溶液加热至100℃，然后于90分钟内，缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1L，加热250℃)的烧瓶中。加入过程中，反应温度不低于245℃。加入后，反应在250℃下搅拌30分钟，然后冷却至环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1L)和丙酮(250mL)洗涤，真空干燥2小时，得到65.7g 6-苄氧基喹啉-4-醇，黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.72(s，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.59(m，8H)，5.98(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)。

部分C

使用6-苄氧基喹啉-4-醇(65.7g，0.261mol)代替7-苄氧基喹啉-4-醇进行实施例1部分C所述的一般方法。过滤分离反应沉淀；用丙酸(600mL)，异丙醇(500mL)和乙醚(500mL)洗涤；真空干燥2天，得到46.01g 6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，棕褐色粉末，含有5％6-苄氧基喹啉-4-醇。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.98(s，1H)，9.12(s，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.30(m，6H)，5.25(s，2H)。

部分D

使用实施例1部分D所述的一般方法使6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(13.26g，44.7mmol)转化成13.74g 6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，分离得到棕褐色固体。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)，5.39(s，2H)。

部分E

将甲基胺(40％水溶液，21mL，0.25mol)加到6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(13.74g，43.65mmol)在蒸馏水(300mL)中的悬浮液中，反应在100℃下搅拌1.5小时。反应冷却至环境温度，搅拌3小时。形成沉淀，过滤分离，用蒸馏水(3×)洗涤，用2-丙醇(44.2mL/g)重结晶。过滤分离晶体，用冷己烷(2×100mL)洗涤，得到11.36g N-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺，橙色晶体。

部分F

使用N-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺(11.36g，36.7mmol)代替(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺进行实施例46部分B所述的一般方法。得到6-苄氧基-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺(7.91g)，深黄色油，使用时未纯化。

部分G

使用6-苄氧基-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺(7.91g，28.3mmol)代替7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，使用原丙酸三乙酯(12.69mL，56.6mmol)代替原戊酸三甲酯，进行实施例47部分A所述的一般方法。分离2次分离生成的沉淀，得到7.56g 8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体，mp 168.2-169.0℃。

部分H

对实施例3部分B所述的一般方法作出变化。分次将mCPBA(60％纯，1.39g，47.3mmol)加到8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.5g，47mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中，反应搅拌5.5小时。处理过程中，合并洗涤液，用二氯甲烷萃取，从溶液中沉淀出产物。合并二氯甲烷和氯仿溶液，减压浓缩，直到形成晶体，然后静置过夜。过滤分离晶体。水溶液用氯仿萃取，合并萃取物，用水(2×)洗涤，减压浓缩到小体积。加入己烷，过滤分离得到的晶体。减压浓缩母液，得到固体，用2-丙醇重结晶。合并3批晶体，得到1.30g 8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分I

使用实施例3部分C一般方法的变化。将氯仿(10mL)加到8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.30g，3.90mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中，以提高溶解度。加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.633mL，5.31mmol)后，反应搅拌3.5小时。在第二步中，将氯仿(10mL)加到甲醇(30mL)的悬浮液中。与甲醇钠反应后，反应搅拌2晚，过滤分离沉淀，用己烷洗涤，用甲醇(278mL/g)重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，在真空烘箱中干燥2天。从母液得到的第二次晶体与第一次晶体合并，得到0.95g 8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，mp 238.4-238.9℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.66(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，7.17(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.17(s，2H)5.24(s，2H)，4.07(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ154.5，153.0，150.6，140.0，137.8，133.4，128.8，128.1，127.7，126.8，116.9，115.6，103.5，70.1，20.4，12.2；

MS(EI)m/z 332.1630(332.1637，计算值：C₂₀H₂₀N₄O)；

分析：计算值：C₂₀H₂₀N₄O·0.4H₂O：％C，70.73；％H，6.16；％N，16.50。测量值：％C，70.56；％H，6.12；％N，16.44。

实施例58

8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

在氮气保护下，将按实施例57部分A-F制备的6-苄氧基-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺(7.88g，28.2mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液冷却至～0℃；加入三乙胺(4.2mL，30.3mmol)。于5分钟内滴加甲氧基丙酰氯(3.3mL，30.6mmol)，反应在环境温度下搅拌90分钟。减压除去挥发物，残渣溶解在乙醇(300mL)和三乙胺(13mL)中，并在75℃下加热2晚。减压除去挥发物，残渣溶解在氯仿中。得到的溶液用去离子水(3×200mL)洗涤，减压浓缩。加入少量己烷和二氯甲烷，形成白色沉淀，过滤分离，用己烷洗涤，得到3.76g 8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体。

部分B

使用实施例3部分B所述的一般方法使8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.8mmol)转化成8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到浅橙色固体，使用时未纯化。

部分C

使用实施例3部分C所述的一般方法使8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.09g，5.76mmol)转化成8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。粗产物(1.6g)用乙酸甲酯(3L)重结晶。溶液减压浓缩至600mL，过滤分离得到的第一次晶体，在真空烘箱中干燥。减压浓缩母液至300mL，过滤分离得到的第二次晶体。合并晶体，得到0.91g 8-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 192-194℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.67(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，7.18(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.25(s，2H)，4.09(s，3H)，3.78(t，J＝6.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.19(t，J＝6.7Hz，2H)；

¹³C NMR(300MHz，DMSO-d₆)152.7，151.0，150.0，139.2，137.4，133.0，128.4，127.7，127.6，127.1，126.5，116.7，115.1，103.1，70.0，69.6，58.0，33.1，27.2；

MS(EI)m/z 362.1734(362.1743，计算值：C₂₁H₂₂N₄O₂)；

分析：计算值：C₂₁H₂₂N₄O₂·0.4H₂O：％C，68.24；％H，6.22；％N，15.16。测量值：％C，68.40；％H，6.13；％N，15.06。

实施例59

8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

使用按实施例57部分A-F制备的6-苄氧基-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺(1.53g，5.48mmol)代替7-苄氧基-N⁴-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，进行实施例47部分A所述的一般方法。反应加热回流3天。过滤分离反应中生成的沉淀，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱纯化(相继用98：2的二氯甲烷∶甲醇和97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。反应沉淀物和色谱后的产物共得到0.89g 8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固体。

部分B

使用实施例3部分B所述的一般方法的变化使8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.500g，1.44mmol)转化成0.50g 8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应1小时后完成，高真空下干燥产物过夜。

部分C

使用实施例3部分C所述的一般方法氨化8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.50g，1.4mmol)。从反应中分离出固体，用甲醇重结晶，得到0.32g 8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 197.9-199.1℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.19(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.28(s，2H)，5.24(s，2H)，4.06(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.42(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.6，153.0，150.5，139.7，137.8，133.4，128.8，128.14，128.08，127.5，126.8，116.9，115.5，103.5，70.0，33.3，29.8，26.6，22.2，14.1；

MS(EI)m/z 360.1960(计算值：C₂₂H₂₄N₄O360.1950)；

分析：计算值：C₂₂H₂₄N₄O：％C，73.31；％H，6.71；％N，15.54。测量值：％C，73.08；％H，6.62；％N，15.33。

实施例60

8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

除了乙醇用作溶剂，使用实施例46部分B所述方法使按实施例57部分A-E制备的N-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺(9.9g，32mmol)转化成6-苄氧基-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺。

部分B

在氮气保护下，将部分A的材料和三乙胺(5.02g，49.6mmol)在二氯甲烷中的溶液冷却至～0℃，缓慢加入甲氧基乙氧基乙酰氯(6.99g，45.8mmol)。反应升至室温，搅拌，直到TLC分析表明没有原料。减压除去溶剂，残渣与甲苯混合，使用Dean-Stark阱加热回流。减压除去甲苯，残渣在二氯甲烷和水间分配。有机层用水(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的乙酸乙酯∶甲醇洗脱)。反应不完全，产物混合物溶解在甲苯中。加入吡啶盐酸盐，反应加热回流，直到TLC分析表明反应完全。重复上述的处理和纯化，得到6.3g 8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，固体，mp 128-132℃。

部分C

使用8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.4g，14mmol)代替7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，对实施例3部分B所述的一般方法进行变化。二氯甲烷(100mL)用作溶剂，3小时后，TLC分析表明反应不完全。再加入mCPBA(0.5当量)，1小时后反应终止。处理后，产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到1.5g 8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。

部分D

使用实施例48部分E中所述的实施例3部分C的变化使8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.4g，3.6mmol)转化成0.6g 8-苄氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到白色针状体，mp 159-162℃；

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.37(m，3H)，7.20(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.25(s，2H)，4.80(s，2H)，4.14(s，3H)，3.63(m，2H)，3.48(m，2H)，3.23(s，3H)；MS(APCI)m/z 393(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₄N₄O₃·0.5H₂O：％C，65.82；％H，6.27；％N，13.95。测量值：％C，65.97；％H，5.97；％N，13.70。

实施例61-66

部分A

将按实施例59部分A-C制备的8-苄氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(14.65g，42.4mmol)在乙醇(1.2L)中的溶液加到Parr容器中的10％钯碳(6.77g，63.6mmol)和少量乙醇中。反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下3.5小时。过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液至小体积。加入己烷，得到的混合物在冰箱中静置过夜。形成晶体，过滤分离，用己烷(500mL)洗涤，在高真空下干燥3天，得到9.40g 2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色固体，mp219-220.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.99(s，1H)，8.89(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.44(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。

MS(APCI)m/z 256(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₅H₁₇N₃O：％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。测量值：％C，70.60；％H，6.65；％N，16.38。

部分B

在氮气保护下，在85℃下加热2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(1当量，～1g)在DMF中的0.08M溶液，直到均匀。加热固体碳酸铯(2当量)，反应在85℃下搅拌20-40分钟。移走热源，加入下表中所示的烷基溴化物(1.2当量)在DMF(5-10mL)中的溶液。反应在85℃下搅拌2～45小时或直到TLC分析表明原料消耗完。可选择地，加入甲醇(1-2mL)，过滤反应混合物除去固体。减压除去挥发物，残渣溶解在乙酸乙酯中。得到的溶液用水洗涤，并减压浓缩，得到固体。

部分C

20分钟内，分4次将mCPBA(1当量，65％纯)加到部分B材料(1当量)在氯仿中的0.05-0.1M溶液中。对于实施例61，氯仿和DMF的1.5∶1混合物用作溶剂。反应在环境温度下搅拌4～28小时，可选择地，再分次加入mCPBA，直到TLC分析表明原料消耗完。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤溶液，并减压浓缩。对于实施例66，反应产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。下表中列出每个实施例的合成中最后步骤的说明，纯化，和表征。

对于实施例61，64，和66，通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化产物，通过UV触发器收集组份。使用Micromass Platform LC/MS分析制备性HPLC的组份，离心蒸发适合的组份，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。通过使用Phenomenex LUNA C18(2)柱进行反相色谱进行制备性HPLC分离。移动相是水和乙腈(0.05％三氟乙酸)的梯度混合物。分离条件如下表所示。

实施例	柱尺寸	粒径	流速	梯度
					61	21.2×60mm	10μm	30mL/min	5～95％乙腈，20min
64	10×50mm	5μm	16mL/min	5～95％乙腈，6.5min
					66	10×50mm	5μm	16mL/min	各种乙腈梯度

实施例61

2-丁基-1-甲基-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯

在氮气保护下，将三氯乙酰基异氰酸酯(0.9mL，7mmol)滴加到2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.5g，5.0mmol)在无水二氯甲烷(45mL)中的溶液中。反应搅拌5小时，然后加入4滴氢氧化铵(7wt.％，甲醇中)。反应搅拌过夜，减压除去大部分挥发物。将乙醚加到残余溶液中，固体沉淀。固体用上述制备性HPLC纯化，得到油，溶解在甲醇中。过滤得到的溶液，并减压浓缩，得到43.8mg 2-丁基-1-甲基-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯，白色蜡状物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.56(s，1H)，8.71(s，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.15-7.11(m，3H)，4.18(s，3H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.35(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.79-1.73(m，4H)，1.59-1.33(m，12H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；

MS(EI)m/z 503.3404(503.3386，计算值：C₃₁H₄₂N₄O₂)。

实施例62

2-丁基-1-甲基-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.360g，0.924mmol)作为原料对实施例3部分C所述的一般方法进行变化。与甲醇钠反应后，分2次收集反应产物。第一次产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到17.6mg 2-丁基-1-甲基-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.27(m，5H)，7.14(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.36(br s，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(s，3H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05(pentet，J＝8.1，2H)，1.73(pentet，J＝8.1，2H)，1.43(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.4，153.3，150.5，141.8，139.8，133.3，128.7，128.6，127.7，126.8，126.1，116.6，115.7，103.0，67.4，33.3，32.0，30.9，29.8，26.6，22.2，14.1；

MS(APCI)m/z 389(M+H)⁺。

实施例63

2-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用2-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.380g，0.853mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，进行实施例61所述的一般方法。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到93.9mg 2-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 219.4-220.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.65(d，J＝2.2Hz，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.54(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40(d，J＝0.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.6，3Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.28(s，2H)，4.07(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.42(sextet，J＝7.5，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，

MS(EI)m/z 445.1841(445.1851，计算值：C₂₃H₂₃F₃N₄O₂)。

实施例64

3-{[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苄腈三氟乙酸酯

在氮气保护下，将氢氧化铵(10mL)加到3-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苄腈(0.490g，1.26mmol)在无水二氯甲烷(46mL)中的溶液中，反应冷却至0℃，并快速搅拌。加入对甲苯磺酰氯(0.241g，1.26mmol)，反应缓慢升温，并搅拌3天。反应中出现沉淀。加入水，混合物搅拌4小时。过滤分离沉淀，用水洗涤，用甲醇重结晶，在真空烘箱中干燥过夜。固体用上述制备性HPLC进一步纯化，得到41.8mg 3-{[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苄腈三氟乙酸酯，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.72(br s，1H)，7.99(br s，1H)，7.86(m，2H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.37(br s，2H)，4.16(s，3H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76(pentet，J＝7.8Hz，2H)，1.44(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.0，155.0，148.2，138.8，135.6，132.8，132.2，131.4，130.2，124.7，120.4，119.0，118.8，114.2，111.9，105.7，69.0，33.8，29.5，26.6，22.1，14.1；

MS(EI)m/z 385.1910(385.1903，计算值：C₂₃H₂₃N₅O)。

实施例65

2-丁基-8-[(3-甲氧基苄基)氧]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

使用2-丁基-1-甲基-8-[3-(甲氧基苄基)氧]-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.420g，1.07mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，进行实施例61所述的一般方法。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到34mg2-丁基-8-[3-(甲氧基苄基)氧]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 191.6-192.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.65(d，J＝3.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.21(s，2H)，4.06(s，3H)，3.76(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75(pentet，J＝6.9Hz，2H)，1.45(sextet，J＝6.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ160.7，154.6，154.0，151.4，140.3，134.3，130.7，128.2，120.8，117.7，116.2，114.3，114.2，104.2，70.3，55.8，33.5，30.0，26.8，22.4，14.2；

MS(EI)m/z 391.2131(391.2134，计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂)；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂·0.8H₂O：％C，68.23；％H，6.87；％N，13.84。测量值：％C，68.40；％H，6.63；％N，13.75。

实施例66

2-丁基-1-甲基-8-(1-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯

使用2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-(2-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.150g，0.399mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，进行实施例61所述的一般方法。粗产物用上述制备性HPLC纯化，得到100mg 2-丁基-1-甲基-8-(1-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯，白色粉末，mp183.4-184.20℃。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.60(br s，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝6.9Hz，2H)，7.4-7.24(m，4H)，5.72(q，J＝6.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.64(d，J＝6.0Hz，3H)，1.42(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ156.5，154.0，147.6，142.5，135.1，128.6，127.9，127.6，125.7，124.1，119.7，119.3，113.6，106.0，75.6，33.3，28.9，26.1，24.1，21.7，13.6；

MS(ESI)m/z 375.2205(375.2185，计算值：C₂₃H₂₆N₄O，M+H)。

实施例67

8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

使用实施例1部分E所述的一般方法使按实施例57部分A-D制备的6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(16.0g，50.8mmol)转化成16.7g(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺。反应在30分钟完成，得到产物，橙色固体。

部分B

使用(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(4.6g，14mmol)代替(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，对实施例46部分B所述的一般过程进行变化。反应保持在氢压力下4小时，反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤。滤饼用甲苯洗涤后，浓缩滤液至100mL。

部分C

将原甲酸三乙酯(2.55g，17.2mmol)和催化量的吡啶盐酸盐加到部分B的溶液中。反应加热回流5小时，冷却至室温，并搅拌过夜。然后冷却反应混合物，形成沉淀。过滤分离沉淀，用己烷洗涤，得到3.74g 8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅黄色固体，mp129-133℃。

部分D

使用8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.3mmol)代替7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，进行实施例3部分B所述的一般方法。处理后，得到2.16g 8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体，使用时未纯化。

部分E

使用8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.8mmol)作为原料，对实施例3部分C所述的一般方法进行变化。1小时后TLC分析证实，与三氯乙酰基异氰酸酯的反应未完成。再加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.1当量)，反应搅拌1小时。与甲醇钠反应后，过滤分离固体产物，用乙醇重结晶。晶体在45℃真空烘箱中干燥过夜，得到1.6g 8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 214-216℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.56(d，1H)，7.40(m，6H)，7.20(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，5.24(s，2H)，4.37(d，J＝7.3Hz，2H)，2.15(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 347(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₂N₄O：％C，72.81；％H，6.40；％N，16.17。测量值：％C，72.74；％H，6.32；％N，16.11。

实施例68

8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

使用实施例67部分B所述一般方法的变化还原实施例67部分A中制备的(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(10.6g，30.2mmol)。氢化进行5小时。反应后，减压除去甲苯，得到9.1g 6-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，棕色油。

部分B

将乙氧基乙酰氯(3.81g，31.1mmol)缓慢加到6-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(9.1g，28.3mmol)在吡啶(60mL)中的冷溶液中。反应升至环境温度，然后加热回流3小时。减压除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷(200mL)中。得到的溶液用水(3×100mL)洗涤，并减压浓缩。浓溶液通过一层硅胶(用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱)，并减压浓缩，得到3.6g 8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。

部分C

使用实施例60部分C所述的一般方法的变化使8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.7g，9.4mmol)转化成2.6g 8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应在3小时内完成，产物使用时未纯化。

部分D

使用8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.6g，6.4mmol)作为原料和氯仿作为溶剂，进行实施例3部分C所述的一般方法。1小时后TLC分析表明与三氯乙酰基异氰酸酯的反应未完成。再加入三氯乙酰基异氰酸酯，反应搅拌过夜。与甲醇钠反应后，过滤分离固体产物，用甲醇二氯甲烷和水的混合物洗涤。过滤分离固体，用2-甲氧基乙基醚重结晶。晶体在高真空下干燥，得到8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 183-184℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.20(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，5.24(s，2H)，4.75(s，2H)，4.43(d，J＝7.3Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0，2H)，2.24(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 405(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O：％C，71.26；％H，6.98；％N，13.85。测量值：％C，70.96；％H，6.79；％N，13.54。

实施例69

8-苄氧基-2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

使用按实施例57部分A-D制备的6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(10.5g，34mmol)代替7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，使用5-氨基-1-戊醇(3.5g，34mmol)代替2-苯氧基乙基胺，对实施例46部分A所述的一般方法进行变化。反应加热回流2小时，然后缓慢冷却至环境温度，搅拌过夜。TLC分析表明存在原料，再加入5-氨基-1-戊醇(0.2当量)。反应加热回流，直到TLC分析表明反应完成。处理后，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到5.95g 5-{[6-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}戊-1-醇，黄色固体。

部分B

在氮气保护下，将亚硫酰氯(1.7mL，23mmol)加到5-{[6-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}戊-1-醇(5.95g，15.6mmol)和无水二氯甲烷(78mL)的混合物中。反应均匀，加热回流1.5小时，形成黄色沉淀。减压除去挥发物，残渣在碳酸钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(150mL)间分配。水层用二氯甲烷(50mL)洗涤，合并有机溶液，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到6.24g 6-苄氧基-N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺，黄色油。

部分C

在氮气保护下，将固体硫代甲醇钠(1.38g，18.7mmol，95％纯)加到6-苄氧基-N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.24g，15.6mmol)在DMF中的溶液中。反应在环境温度下搅拌30分钟，然后在80℃下加热1小时，形成黄色沉淀。反应混合物在水(390mL)和二氯甲烷(150mL)间分配。水层用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并有机馏份，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到红色油。核磁共振谱分析表明存在大量原料。反应产物溶解在DMF(78mL)中，用硫代甲醇钠处理，加热回流2小时。重复上述处理，粗产物用硅胶柱色谱纯化(用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到5.1g 6-苄氧基-N-[5-(甲基硫)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺，黄色油。

部分D

使用6-苄氧基-N-[5-(甲基硫)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(5.1g，12mmol)代替(7-苄氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，进行实施例46部分B所述的一般方法。反应保持在氢压力(49psi，3.4×10⁵Pa)下3小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用甲醇(100mL)和氯仿(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到6-苄氧基-N⁴-[5-(甲基硫)戊基]喹啉-3，4-二胺，黄色油，使用时未纯化。

部分E

将原乙酸三甲酯(1.7mL，14mmol)加到部分D材料在甲苯(41mL)中的溶液中。然后加入吡啶盐酸盐(0.1g)，反应加热回流1小时。使用Dean-Stark阱收集挥发物。反应冷却至环境温度，减压除去溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到5.03g 8-苄氧基-2-甲基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固体。

部分F

于13分钟内，分次将mCPBA(6.2g，27mmol，75％纯)加到8-苄氧基-2-甲基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.3g，8.1mmol)在氯仿(41mL)中的溶液中。反应搅拌15分钟，然后形成沉淀。再加入氯仿(41mL)，但是沉淀不溶解。然后将氢氧化铵(40mL)和对甲苯磺酰氯加到混合物中，反应搅拌10分钟。水层用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，合并有机溶液，减压浓缩，得到红色半固体。固体用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，用甲醇(80mL/g)重结晶，得到1.4g 8-苄氧基-2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，无色针状体，mp 215-217℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.33(m，6H)，7.17(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.23(bs，2H)，5.26(bs，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.59(s，3H)，1.81-1.65(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；

MS(APCI)m/z 453(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O₃S：％C，63.69；％H，6.24；％N，12.38。测量值：％C，63.76；％H，6.39；％N，12.45。

实施例70-73

部分A

将按实施例57部分A-D制备的6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.47g，46.29mmol)和三乙胺(8.4mL，60.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至0℃。加入叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(8.71g，46.3mmol)；反应在0℃搅拌15分钟，然后升至环境温度，搅拌5小时。TLC分析表明存在原料；因此，再加入叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(0.5mL，2.6mmol)。反应搅拌过夜，然后用水(2×200mL)洗涤。合并洗液，加入氯化钠后，用氯仿萃取。合并有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶(100mL)。晶体过滤分离，用冷己烷洗涤，得到17.62g叔丁基[4-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，橙色粉末。

部分B

加热下将叔丁基[4-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(17.62g，37.77mmol)溶解在甲苯(600mL)中，并加到充入有5％铂炭(2.20g)的Parr容器中。容器置于氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下3小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，减压浓缩滤液，得到15.5g叔丁基{4-[3-氨基-6-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，棕色固体。

部分C

对于实施例70-72，使用下面的过程。在氮气保护下，将下表中的试剂(1.5当量)和吡啶盐酸盐(0.01-0.02当量)加到叔丁基{4-[3-氨基-6-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(29-36mmol，1当量)在甲苯(200mL)中的溶液中，反应加热回流3～5小时。减压除去甲苯。残渣溶解在少量甲苯中，减压除去甲苯。重复3次。得到的固体在100℃高真空下干燥，得到叔丁基{4-(8-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，取代基如下表所示。

对于实施例73，使用叔丁基{4-[3-氨基-6-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(9.25g，21.2mmol)代替叔丁基{4-[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，使用乙氧基乙酰氯(2.86g，23.3mmol)代替甲氧基丙酰氯，对实施例50部分C所述的一般方法进行变化。环化反应后，减压除去溶剂，残渣溶解在氯仿(400mL)中。得到的溶液用水(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，减压浓缩，高真空干燥，得到棕色油。粗产物用硅胶柱色谱纯化(400g，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。得到的固体用乙醚研制，过滤分离，得到5.37g叔丁基{4-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，白色粉末。

部分D

将mCPBA(1当量，60％纯)加到部分C材料(1当量)在氯仿中的0.1M溶液中。反应在氮气保护下搅拌过夜。在反应过程中，如果反应出现中止，那么再加入mCPBA。反应然后用1％碳酸钠水溶液(2-3×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。

部分E

将过量氢氧化铵和对甲苯磺酰氯(1当量)加到部分D材料(1当量)在二氯乙烷中的0.5-2M溶液中。反应在70℃下加热1～2小时，然后冷却至室温。有机溶液用1％碳酸钠水溶液(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。对于实施例70，71，和73，材料使用时未纯化。对于实施例72，粗产物用硅胶柱色谱纯化(相继用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇和90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。

部分F

对实施例50部分F所述的一般方法进行变化。加热回流部分E的材料和盐酸在乙醇中的溶液30分钟至2小时。将反应中得到的盐溶解在水中，水溶液用氯仿洗涤。将浓氢氧化铵加到水溶液中，直到pH为碱性。过滤分离(实施例70)所需的产物，或用氯仿萃取(实施例71-73)。合并有机萃取物，用盐水或1％碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到下表所示的化合物。下表包括每个实施例的产物的表征。

实施例70

1-(4-氨基丁基)-8-苄氧基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

分离的固体在60℃真空烘箱干燥过夜中，得到1-(4-氨基丁基)-8-苄氧基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.161.2-163.6℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.33(m，7H)，7.19(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.23(s，2H)，5.25(s，2H)，4.45(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(br s，2H)，2.90(m，2H)，2.55(m，2H)，1.80(m，4H)，1.43(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.4，153.2，150.7，140.1，137.7，132.3，128.8，128.1，128.0，127.8，127.2，117.2，115.1，103.0，69.9，45.1，41.6，30.4，30.0，27.9，26.6，22.3，14.2；

MS(APCI)m/z 418(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O·0.15H₂O：％C，71.45；％H，7.51；％N，16.67。测量值：％C，71.22；％H，7.59；％N，16.52。

实施例71

1-(4-氨基丁基)-8-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

分离出产物，棕褐色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.33(m，7H)，7.18(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.25(s，2H)，4.43(m，2H)，3.25(brs，2H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.41(m，4H)，1.36(m，3H)。

实施例72

1-(4-氨基丁基)-8-苄氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

分离出产物，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.57-7.31(m，7H)，7.17(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.25(s，2H)，4.43(m，2H)，3.34(brs，2H)，2.58(s，3H)，2.55(m，2H)，1.76(m，2H)，1.40(m，2H)。

实施例73

1-(4-氨基丁基)-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

分离出产物，橙色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.59-7.32(m，7H)，7.22(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.27(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(m，2H)，3.56(m，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.47(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；

MS(APCI)m/z 420(M+H)⁺。

实施例74-77

在氮气保护下，将下表中所示的原料(1-2g)在下表中所示的溶剂中的0.50-0.1M溶液冷却至0℃。滴加苯基异氰酸酯(1当量)。反应在0℃搅拌15分钟，然后升至环境温度，搅拌2小时或过夜，此过程中形成沉淀。下表中列出每个化合物的纯化和表征。

实施例74

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基-N′-苯基脲

减压除去挥发物。残渣溶解在二氯甲烷中，用己烷稀释。过滤分离得到的沉淀，在60℃真空烘箱中干燥过夜。产物用硅胶柱色谱纯化(200g，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。纯化的产物在60℃真空烘箱中干燥，得到0.83g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，黄色微晶体，m.p.190-194℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.36(m，5H)，7.19(m，3H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.41(s，2H)，6.17(m，1H)，5.24(s，2H)，4.50(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(m，2H)，1.78(m，4H)，1.55(m，2H)，1.43(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ155.6，153.8，153.5，150.4，140.9，139.2，137.6，132.5，128.9，128.8，128.1，127.9，127.4，127.1，121.3，118.0，117.5，115.0，102.9，70.0，44.9，39.0，30.0，27.9，27.4，26.5，22.3，14.1；

MS(APCI)m/z 537(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₂H₃₆N₆O₂·0.50H₂O：％C，70.44；％H，6.84；％N，15.40。测量值：％C，70.17；％H，6.66；％N，15.32。

实施例75

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲盐酸盐

减压除去挥发物，将1M盐酸水溶液加到残渣中。反应加热回流2天。形成沉淀，过滤分离。产物用甲醇和少量二氯甲烷重结晶。晶体过滤分离，用冷甲醇洗涤，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.59g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲盐酸盐，黄色，结晶固体，mp＞250℃。减压浓缩母液后又得到0.66g。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.62(s，1H)，8.64(s，1H)，8.58(br s，2H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.42-7.34(m，5H)，7.18(m，2H)，6.87(m，1H)，6.36(t，J＝5.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.60(m，2H)，3.12(m，2H)，3.02(q，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.9，155.8，155.6，148.1，141.0，136.9，134.8，128.9，128.9，128.4，128.3，128.0，125.1，121.2，120.4，119.6，117.8，113.6，104.5，70.2，45.3，38.8，27.5，27.3，20.4，12.0；

MS(APCI)m/z 509(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₀H₃₂N₆O₂·1.0HCl·0.20H₂O：％C，65.67；％H，6.14；％N，15.32；％Cl，6.46。测量值：％C，65.38；％H，6.17；％N，15.22；％Cl，6.45。

实施例76

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲

过滤分离反应沉淀，在60℃真空烘箱中干燥过夜。固体用含有少量甲醇和二氯甲烷的氯仿(250mL)研制，过滤分离，与稀氢氧化铵和氯仿混合。水溶液用氯仿(4×200mL)萃取，合并有机馏份，减压浓缩。残渣用甲醇重结晶，然后用硅胶柱色谱纯化(200mL，相继用90∶10和87∶13的氯仿∶甲醇洗脱)，得到0.74g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，白色粉末，m.p.202.1-204.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.38(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.40-7.31(m，5H)，7.21-7.16(m，3H)，6.88(m，1H)，6.27(s，2H)，6.14(m，1H)，5.23(s，2H)，4.48(m，2H)，3.11(m，2H)，2.60(s，3H)，1.80(m，2H)，1.53(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ155.6，153.3，150.6，150.2，140.9，139.6，137.6，132.4，128.9，128.8，128.1，127.9，127.9，127.1，121.3，118.0，117.4，115.0，102.7，69.9，45.2，39.1，27.7，27.5，13.9；

MS(APCI)m/z 495(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₉H₃₀N₆O₂·0.50H₂O：％C，69.17；％H，6.21；％N，16.69。测量值：％C，69.27；％H，6.16；％N，16.81。

实施例77

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲

过滤分离反应沉淀，在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，白色粉末，m.p.186.1-188.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.39(s，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.35(m，5H)，7.18(m，3H)，6.87(m，1H)，6.38(s，2H)，6.16(m，1H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(q，J＝6.9Hz，2H)，3.13(m，2H)，1.86(m，2H)，1.58(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ155.5，153.3，151.0，149.3，140.9，140.5，137.6，133.0，128.9，128.8，128.1，128.0，127.9，127.0，121.2，117.9，114.9，102.9，69.9，65.7，64.6，45.5，39.2，28.1，27.6，15.3；

MS(APCI)m/z 539(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₁H₃₄N₆O₃·0.20H₂O：％C，68.67；％H，6.40；％N，15.50。测量值：％C，68.53；％H，6.25；％N，15.30。

实施例78-89

在氮气保护下，将下表中所示的原料(1-2g，1当量)和三乙胺(1.1当量)在无水二氯甲烷中的0.50-0.1M溶液冷却至0℃。于5～10分钟内，滴加下表中所示的试剂(1当量)。反应在0℃搅拌15分钟，然后升至环境温度，搅拌2小时或过夜。反应用水(100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。下表中列出每个化合物的纯化和表征。

实施例78

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

粗产物用乙酸乙酯重结晶。晶体在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到1.74g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，橙色微晶体，mp 178.5-181.6℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.57-7.49(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.17(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.02(t，J＝5.9Hz，1H)，6.23(s，2H)，5.24(s，2H)，4.48(m，2H)，2.93(m，4H)，2.83(s，3H)，1.80(m，4H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)，0.96(t，J＝7.3，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.5，153.2，150.6，140.1，137.7，132.3，128.8，128.1，127.9，127.2，117.2，115.1，102.9，69.9，44.7，42.5，39.3，30.1，27.7，26.9，26.5，22.3，14.2；

MS(APCI)m/z 496(M+H)⁺，

分析：计算值：C₂₆H₃₃N₅O₃S：％C，63.01；％H，6.71；％N，14.13；％S，6.47。测量值：％C，62.77；％H，6.52；％N，14.07；％S，6.31。

实施例79

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺

粗产物溶解在少量二氯甲烷∶甲醇中，加入己烷。过滤分离得到的沉淀，用己烷洗涤，70℃高真空干燥。固体用二氯乙烷重结晶，过滤分离，用冷二氯乙烷洗涤，在真空烘箱中干燥。晶体溶解在少量二氯甲烷和甲醇中，并减压浓缩，得到1.56g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，棕褐色粉末，mp173.3-174.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.48(m，1H)，7.76(m，2H)，7.57-7.32(m，10H)，7.17(m，1H)，6.24(s，2H)，5.22(s，2H)，4.50(m，2H)，3.29(m，2H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，1.77(m，4H)，1.62(m，2H)，1.39(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ166.6，153.5，153.2，150.6，140.0，137.6，134.9，132.3，131.3，128.8，128.5，128.1，128.0，127.9，127.4，127.2，117.3，115.1，102.8，69.9，44.8，30.1，28.0，26.7，26.5，22.3，14.1；

MS(APCI)m/z 522(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₂H₃₅N₅O₂：％C，73.68；％H，6.76；％N，13.42。测量值：％C，73.39；％H，6.68；％N，13.41。

实施例80

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯磺酰胺

反应完成时，出现沉淀，过滤分离。进行无水处理。固体用二氯乙烷重结晶，过滤分离，用冷二氯乙烷洗涤，在80℃真空烘箱中干燥，得到1.88g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯磺酰胺，棕褐色粉末，m.p.203.9-205.1℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.73(m，2H)，7.56-7.46(m，7H)，7.34(m，3H)，7.30(m，1H)，7.16(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.23(s，2H)，4.41(m，2H)，2.85(m，2H)，2.73(m，2H)，1.76(m，4H)，1.45(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ153.5，153.2，150.6，140.9，140.1，137.7，132.6，132.3，129.5，128.8，128.1，128.0，127.8，127.2，126.7，117.3，115.1，102.9，69.9，44.6，42.6，30.0，27.4，26.6，26.5，22.3，14.2；

MS(APCI)m/z 558(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₁H₃₅N₅O₃S：％C，66.76；％H，6.33；％N，12.56；％S，5.75。测量值：％C，66.47；％H，5.92；％N，12.37；％S，5.53。

实施例81

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺

反应完成时，出现沉淀，过滤分离。滤液进行带水处理，得到的固体用二氯乙烷重结晶，过滤分离，高真空干燥。反应沉淀用水研制过夜，过滤分离，用水洗涤，在80℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp 177.2-178.6℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.50(m，3H)，7.43-7.31(m，4H)，7.18(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.51(m，1H)，6.25(s，2H)，5.23(s，2H)，4.47(m，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，1.77(m，4H)，1.45(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ158.0，153.3，153.3，150.6，139.9，137.7，132.3，128.8，128.1，127.9，127.2，117.3，115.1，102.9，69.9，66.2，44.9，44.1，30.1，27.9，27.3，26.5，22.3，14.2；

MS(APCI)m/z 531(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₀H₃₈N₆O₃·0.65H₂O：％C，66.44；％H，7.30；％N，15.50。测量值：％C，66.37；％H，7.04；％N，15.60。

实施例82

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺

反应完成时，出现沉淀，过滤分离。沉淀用水研制，过滤分离，高真空烘箱中干燥，得到1.55g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 226-230℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.49(t，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，2H)，7.57(d，J＝838Hz，1H)，7.50-7.32(m，9H)，7.17(m，1H)，6.28(s，2H)，5.22(s，2H)，4.49(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(m，2H)，2.93(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ166.2，154.0，152.8，150.2，139.6，137.2，134.5，132.0，130.7，128.3，128.1，127.6，127.5，127.4，127.0，126.7，116.8，114.6，102.4，69.5，44.3，38.6，27.5，26.2，20.0，12.0；

MS(APCI)/m/z 494(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₀H₃₁N₅O₂：％C，73.00；％H，6.33；％N，14.19。测量值：％C，72.61；％H，6.40；％N，14.10。

实施例83

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺

粗产物用二氯乙烷重结晶，晶体过滤分离，用冷二氯乙烷洗涤，在70℃真空烘箱中干燥。减压浓缩母液，残渣用硅胶柱色谱纯化(200mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)。将从柱色谱中收集的固体在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp177.8-179.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.50(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.18(dd，J＝8.7-2.5，1H)，6.52(m，1H)，6.35(s，2H)，5.24(s，2H)，4.45(m，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.59(s，3H)，1.77(m，2H)，1.48(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.9，153.3，150.5，150.2，139.7，137.7，132.5，128.8，128.1，127.9，127.7，127.0，117.3，115.0，102.8，69.9，66.2，45.2，44.1，27.6，27.3，13.9；

MS(APCI)489(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₇H₃₂N₆O₃·0.15H₂O：％C，66.01；％H，6.63；％N，17.11。测量值：％C，65.88；％H，6.80；％N，17.26。

实施例84

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺

粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到的固体在60℃真空烘箱中干燥，得到1.21g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺，黄色粉末，mp 150.4-152.8℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.59-7.50(m，3H)，7.45-7.34(m，4H)，7.21(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.52(m，1H)，6.42(s，2H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)，4.53(m，2H)，3.55(q，J＝6.9Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.07(m，2H)，1.82(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.9，153.4，150.9，149.4，140.2，137.6，133.1，128.8，128.1，127.9，127.0，117.9，114.9，103.1，69.9，66.2，65.7，64.6，45.6，44.1，28.1，27.5，15.3；

MS(APCI)m/z 533(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₉H₃₆N₆O₄：％C，65.39；％H，6.81；％N，15.78。测量值：％C，65.21；％H，6.52；％N，15.49。

实施例85

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺

进行实施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶剂。粗产物用二氯乙烷重结晶，过滤分离，用冷甲醇洗涤，在60℃真空烘箱中干燥。得到的固体用硅胶柱色谱纯化(200mL，相继用93∶7和90∶10的氯仿∶甲醇洗脱)，用二氯乙烷再次重结晶，得到0.50g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 244.2-245.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.47(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.56-7.32(m，10H)，7.16(m，1H)，6.27(s，2H)，5.21(s，2H)，4.49(m，2H)，3.28(m，2H)，2.59(s，3H)，1.84(m，2H)，1.61(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ166.6，153.2，150.6，150.1，140.1，137.7，135.4，132.4，131.3，128.8，128.5，128.1，128.0，127.9，127.4，127.1，117.3，115.0，102.8，69.9，45.1，39.1，27.8，26.7，13.9；

MS(APCI)m/z 480(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₉H₂₉N₅O₂：％C，72.63；％H，6.10；％N，14.60。测量值：％C，72.28；％H，6.15；％N，14.59。

实施例86

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

进行实施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化(120g，用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，在60℃真空烘箱中干燥，得到N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 182.3-184.6℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.34(m，7H)，7.21(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.37(s，2H)，5.25(s，2H)，4.77(s，2H)，4.55(m，2H)，3.56(m，2H)，2.96(m，2H)，2.83(s，3H)，1.87(m，2H)，1.60(m，2H)，1.17.(t，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.3，15.9，149.3，140.4，137.6，133.0，128.8，128.1，127.9，127.1，117.8，114.9，103.2，69.9，65.8，64.6，45.4，42.6，27.9，27.2，15.3；

MS(APCI)m/z 498(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₄S：％C，60.34；％H，6.28；％N，14.07。测量值：％C，59.99；％H，6.19；％N，13.87。

实施例87

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺

粗产物用二氯乙烷(100mL)重结晶，过滤分离，用冷二氯乙烷洗涤，在60℃真空烘箱中干燥，得到1.40g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp190.1-191.3℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.57-7.50(m，3H)，7.43-7.33(m，4H)，7.18(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.51(t，J＝5.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J＝7.3Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.93(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(m，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.5，154.0，152.8，150.2，139.6，137.2，131.2，128.3，127.6，127.5，127.4，126.8，116.8，114.6，102.4，69.5，65.8，44.4，43.7，27.4，26.9，19.9，12.1；

MS(APCI)m/z 503(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₈H₃₄N₆O₃：％C，66.91；％H，6.82；％N，16.72。测量值：％C，66.64；％H，6.70；％N，16.60。

实施例88

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

进行实施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶剂。反应完成时，出现沉淀，过滤分离。得到的固体用水研制，过滤分离，得到盐酸盐。盐与氢氧化铵混合，得到的混合物用氯仿(5×)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.57g白色固体。固体用甲醇重结晶，过滤分离，用洗涤乙醚，在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.56-7.49(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.17(m，1H)，7.01(t，J＝5.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.25(s，2H)，4.46(m，2H)，2.95(m，2H)，2.83(s，3H)，2.59(s，3H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ153.2，150.6，150.1，140.1，137.7，132.4，128.8，128.1，128.0，127.9，127.1，117.2，115.9，102.9，70.0，45.0，42.5，39.5，27.5，27.0，13.9；

MS(APCI)m/z 454(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₇N₅O₃S·0.70H₂O：C，59.26；H，6.14；N，15.02；S，6.88。测量值：C，59.25；H，6.19；N，15.08；S，7.00。

实施例89

N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

进行实施例78-89所述的一般方法，除了乙腈用作溶剂。加热溶解原料，当溶液变热时，加入三乙胺和甲烷磺酸酐。粗产物用硅胶柱色谱纯化(130g，用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到1.4g白色粉末。粉末用二氯乙烷重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，在真空烘箱中干燥，得到1.05g N-{4-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，黄色粉末，mp 186-191℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.58-7.50(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.29(s，2H)，5.25(s，2H)，4.47(m，2H)，2.94(m，4H)，2.83(s，3H)，1.81(m，2H)，1.56(m，2H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ154.4，153.2，150.6，140.0，137.7，132.4，128.8，128.1，127.9，127.2，117.2，115.1，102.9，69.9，44.6，42.5，39.5，27.7，27.0，20.3，12.4；

MS(APCI)m/z 468(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O³S·0.50H₂O：％C，60.48；％H，6.35；％N，14.70；％S，6.73。测量值：％C，60.37；％H，6.41；％N，14.63；％S，6.51。

实施例90

4-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇

使用按实施例57制备的8-苄氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.47g，1.4mmol)代替7-苄氧基-2-丙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，进行实施例5所述的一般方法。氢化在4小时完成，过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液至小体积。加入己烷，形成沉淀，过滤分离，用己烷洗涤。固体用甲醇重结晶，得到70mg 4-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色，结晶固体，mp＞240℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.23(s，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.06(s，3H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)；

MS(EI)m/z 242.1172(242.1168，计算值：C₁₃H₁₄N₄O)；

分析：计算值：C₁₃H₁₄N₄O：％C，64.45；％H，5.82；％N，23.12。测量值：％C，63.97；％H，5.81；％N，23.14。

实施例91-103

将下表中所示的原料(～1g)在乙醇中的0.01-0.03M溶液加到充入有10％钯碳(0.3-0.7g)的Parr容器中，反应置于氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下4～24小时。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼用乙醇洗涤。减压浓缩滤液。下表中列出每个化合物的纯化和表征。

实施例91

N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-苯基脲

粗产物为盐酸盐，与氢氧化铵水溶液(pH11)搅拌2小时，过滤分离，用水洗涤。然后用甲醇重结晶固体，过滤分离晶体，用冷甲醇洗涤，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.44g N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N’-苯基脲，棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.40(s，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.20(m，2H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，6.16(t，5.6Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.45(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.5，156.0，154.1，151.9，142.8，140.9，134.2，130.9，129.8，129.0，123.2，119.9，119.0，117.5，105.5，46.7，40.8，29.8，29.2，22.2，14.3；

MS(APCI)m/z 419(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₆O₂·0.25H₂O：％C，65.31；％H，6.32；％N，19.87。测量值：％C，65.35；％H，6.21；％N，19.74。

实施例92

N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲

粗产物用硅胶柱色谱纯化(用89∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，得到0.270g N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N’-苯基脲，桃色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，8.38(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.20(m，2H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.16(t，J＝5.6Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.59(s，3H)，1.85(m，2H)，1.59(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ155.1，151.8，149.5，149.3，140.4，138.4，131.8，128.5，127.3，126.5，120.9，117.5，116.6，115.0，103.0，44.7，38.6，27.3，26.9，13.4；

MS(APCI)m/z 405(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₄N₆O₂·0.25H₂O：％C，64.61；％H，6.04；％N，20.55。测量值：％C，64.27；％H，6.07；％N，20.21。

实施例93

N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲

粗产物用甲醇重结晶；过滤分离晶体，在60℃真空烘箱中干燥2天，得到0.72g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲，细微带桃色白色粉末，mp 218.4-220.8℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.38(s，1H)，8.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.20(m，2H)，6.99(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.21(s，2H)，6.16(t，J＝5.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.51(m，2H)，3.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.16(m，2H)，1.89(m，2H)，1.64(m，2H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ155.6，152.3，150.3，149.0，140.9，139.4，132.9，128.9，127.9，127.0，121.3，118.0，117.6，115.4，103.9，65.8，64.6，45.6，39.1，28.1，27.4，15.3；

MS(APCI)m/z 449(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₆O₃·0.25H₂O：％C，63.63；％H，6.34；％N，18.55。测量值：％C，63.57；％H，6.42；％N，18.63。

实施例94

N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

粗产物用乙醇重结晶；过滤分离晶体，用冷乙醇洗涤，高真空干燥，得到0.74g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，棕褐色粉末，mp 223-227℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(t，J＝5.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(m，2H)，2.90(m，2H)，2.87(s，3H)，1.81(m，4H)，1.62(m，2H)，1.44(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ153.2，152.2，150.0，138.9，132.1，127.8，127.2，117.0，115.5，103.5，44.7，42.5，30.1，27.8，26.7，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 406(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₉H₂₇N₅O₃S：％C，56.28；％H，6.71；％N，17.27；％S，7.91。测量值：％C，56.00；％H，6.61；％N，17.18；％S，7.73。

实施例95

N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺

粗产物用乙醇重结晶；过滤分离晶体，用冷乙醇洗涤，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.54g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末，mp 188.2-189.5℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，8.49(m，1H)，7.80(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.11(s，2H)，4.46(t，J＝7.3，2H)，3.33(m，2H)，2.89(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，4H)，1.39(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ166.7，153.2，152.2，149.9，138.9，134.9，132.1，131.4，128.6，127.8，127.4，127.2，117.0，115.5，103.5，44.9，39.0，30.1，28.0，26.5，22.3，14.1；

MS(APCI)m/z 432(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₉N₅O₂·1.15H₂O：％C，66.40；％H，6.98；％N，15.49。测量值：％C，66.16；％H，6.72；％N，15.54。

实施例96

N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯磺酰胺

粗产物用甲醇(31mL/g)重结晶；过滤分离晶体，用冷甲醇洗涤，在80℃真空烘箱中干燥2天，得到0.25g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯磺酰胺，细白色粉末，mp219-223℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，7.76(m，2H)，7.66-7.52(m，4H)，7.47(d，J＝9.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.37(m，2H)，2.87-2.78(m，4H)，1.77(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ153.2，152.2，149.9，140.8，138.8，132.7，132.1，129.5，127.7，127.1，126.7，117.1，115.5，103.6，44.7，42.6，30.0，27.7，26.5，26.4，22.3，14.2；

MS(APC1)m/z 468(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O₃S·0.23H₂O：％C，61.11；％H，6.30；％N，14.85；％S，6.80。测量值：％C，61.16；％H，6.32；％N，14.89；％S，6.85。

实施例97

N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺

粗产物用甲醇(29mL/g)重结晶；过滤分离晶体，用冷甲醇洗涤，在真空烘箱中干燥几天，得到0.21g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺，白色固体，mp 177-182℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.3，2，9Hz，1H)，6.53(t，J＝5.4Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.42(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.89(m，2H)，1.78(m，4H)，1.58(m，2H)，1.44(m，2H)，0.95(m，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.0，153.1，152.2，150.0，138.9，132.1，127.8，127.2，117.0，115.6，103.5，66.3，44.9，44.1，30.1，27.9，27.，26.5，22.3，14.2；

MS(APCI)m/z 441(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₃₂N₆O₃：％C，62.71；％H，7.32；％N，19.08。测量值：％C，62.36；％H，7.40；％N，18.96。

实施例98

N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺

粗产物用氯仿重结晶，在70℃真空烘箱中干燥几天。固体用乙醚研制，然后溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。减压除去溶剂，得到的粉末在70℃真空烘箱中干燥几天，得到N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.39(m，1H)，8.50(m，1H)，7.81(m，2H)，7.50-7.44(m，4H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.46(m，2H)，3.34(q，J＝6.2Hz，2H)，2.92(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ166.7，154.2，152.3，150.0，138.8，135.0，132.3，131.4，128.6，127.7，127.5，127.1，117.1，15.5，103.6，44.8，27.9，26.6，20.3，12.4；

MS(APCI)m/z 404(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₅N₅O₂·0.50H₂O：％C，66.97；％H，6.35；％N，16.98。测量值：％C，66.80；％H，6.16；％N，16.79。

实施例99

N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺

粗产物用硅胶柱色谱纯化(100mL，用84∶15∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，得到0.280g N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.31(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.51(m，1H)，6.10(s，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.58(s，3H)，1.81(m，2H)，1.54(m，2H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ157.1，151.3，149.0，148.9，138.0，131.3，126.9，126.1，116.1，114.6，102.5，65.3，44.3，43.3，26.7，26.3，13.0；

MS(AJPCI)m/z 399(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₀H₂₆N₆O₃·0.25H₂O：％C，59.61；％H，6.63；％N，20.86。测量值：％C，59.54；％H，6.59；％N，20.71。

实施例100

N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺

粗产物用乙醚研制，在60℃真空烘箱中干燥过夜。然后固体与甲醇混合，减压浓缩混合物。然后固体在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺，细略带粉红色的白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.40(s，1H)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.26(s，2H)，4.76(s，2H)，4.48(m，2H)，3.56-3.47(m，6H)，3.20(m，4H)，3.11(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.16(m，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.0，152.4，150.2，149.1，139.1，123.9，127.7，126.9，117.6，115.4，103.9，66.3，65.7，64.6，45.7，44.1，28.0，27.3，15.3；

MS(APCI)m/z 443(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₃₀N₆O₄·0.77H₂O：％C，57.90；％H，6.97；％N，18.41。测量值：％C，58.29；％H，6.95；％N，18.45。

实施例101

N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺

粗产物用甲醇(10mL)重结晶；过滤分离晶体，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.106g N-[4-(4-氨基-8-羟基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，粉红色结晶固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.46(m，2H)，2.58(s，3H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ166.7，152.2，149.9，149.8，138.9，135.0，132.2，131.4，128.6，127.8，127.5，127.0，117.0，115.5，103.4，45.2，27.7，26.6，13.9；

MS(APCI)m/z 390(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₃N₅O₂·0.50H₂O：％C，66.32；％H，6.07；％N，17.58。测量值：％C，66.26；％H，5.88；％N，17.55。

实施例102

N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺

粗产物用2-丙醇重结晶；晶体在真空烘箱中干燥2天，然后溶解在乙醇，甲醇，和二氯甲烷的混合物中。减压除去溶剂，得到的固体用乙醚研制，在真空烘箱中干燥，得到N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺，白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.10(s，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ158.0，154.2，152.3，149.9，138.7，132.3，127.7，127.0，117.1，115.5，103.6，66.2，44.9，44.1，27.8，27.2，20.3，12.5；

MS(APCI)m/z 413(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₈N₆O₃·0.75H₂O：％C，59.21；％H，6.68；％N，19.73。测量值：％C，59.09；％H，6.78；％N，19.42。

实施例103

N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

在活性炭(0.1g)存在下，用乙醇重结晶粗产物。过滤分离晶体，用冷乙醇洗涤，然后溶解在甲醇，二氯甲烷，和甲醇的混合物。过滤溶剂，减压浓缩，70℃高真空干燥，得到0.36g N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色固体，mp127.8-130.2℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.9Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.14(s，2H)，4.43(m，2H)，3.02-2.90(m，4H)，2.86(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ154.2，152.3，149.9，138.6，132.3，127.6，127.0，117.1，115.5，103.6，44.7，42.5，27.7，26.7，20.3，12.4；

MS(APCI)m/z 378(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₃N₅O₃S·0.50H₂O：％C，52.83；％H，6.26；％N，18.12；％S，8.30。测量值：％C，52.86；％H，6.30；％N，18.25；％S，8.29。

实施例104

2-(乙氧基甲基)-7-[(2-甲基苄基)氧]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

加热下将4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(750mg，2.39mmol)溶解在DMF(50mL)中。加入固体碳酸铯(1.55g，4.77mmol)。15分钟后，将2-甲基苄基氯(487mg，2.63mmol)加到混合物中。反应在环境温度下搅拌过夜，然后倒进水(500-750mL)中，立即形成乳状白色沉淀。混合物搅拌1小时，然后过滤分离沉淀。固体用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0.5-2％甲醇梯度洗脱)，然后用2-丙醇重结晶。过滤分离最终产物，60℃的真空下干燥过夜，得到780mg 2-(乙氧基甲基)-7-[(2-甲基苄基)氧]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 216.0-218.0℃。

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₂：C，71.74；H，7.22；N，13.39。测量值：C，71.70；H，7.57；N，13.30。

实施例105

(4-氨基-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇

部分A

根据实施例54部分A和B所述的一般方法，使用6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉代替部分A中的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，制备1-{[3-氨基-6-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。将乙氧基乙酰氯(5.37g，43.8mmol)加到1-{[3-氨基-6-(苄氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(7.45g，22.1mmol)在乙腈(230mL)中的溶液中，反应搅拌过夜。减压除去溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统(自动模块高效快速纯化产品，可从Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)上进行柱色谱纯化(硅胶柱，用比例为98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到N-{6-苄氧基-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐。

部分B

在压力容器中，用氨水在甲醇中的溶液(2M)处理部分A的材料。反应在160℃下加热6小时，然后减压浓缩，得到(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp138-140℃。

部分C

将过乙酸(2.0mL，在稀乙酸中32wt.％，9.5mmol)加到(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(2.5g，6.2mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌2天。减压除去挥发物，残渣溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙酸乙酯，己烷，和2-丙醇的混合物重结晶，然后在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化(硅胶柱，用比例为98∶2～90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到1.9g(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，固体，mp 228-230℃。

部分D

使用实施例54部分G所述一般方法的变化氨化(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.45g，3.44mmol)。反应搅拌3小时，带水处理后，产物用2-丙醇重结晶，得到(4-氨基-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色，结晶固体，mp 181-182℃。

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O₃：％C，68.55；％H，6.71：％N，13.32。测量值：％C，68.45；％H，6.62；％N，13.46。

实施例106

N-[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

部分A

1.5小时内将叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(28.6g，152.0mmol)滴加到实施例1部分A-D制备的7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(40.7g，138mmol)，和三乙胺(38.5mL，276mmol)在二氯甲烷中的溶液中。反应搅拌18小时后，反应混合物用水洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗产物用2-丙醇重结晶，得到51.4g叔丁基[4-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，金棕色粉末。

部分B

叔丁基[4-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(20.36g，43.6mmol)在甲苯(450mL)中形成浆料，并加到充入有5％铂炭(4.3g)和少量甲苯的Parr容器中。加入2-丙醇(50mL)，向容器中充入氢(30psi，2.1×10⁵Pa)。氢置换3次。4小时后，用CELITE过滤助剂层过滤除去催化剂，滤饼用甲苯(0.5L)，50％甲苯/2-丙醇(0.5L)，和2-丙醇(0.25L)漂洗。减压浓缩滤液，残渣与甲苯混合，并减压浓缩，得到20.7g叔丁基[4-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，粘性黑色油。

部分C

叔丁基[4-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(20.7g，43.6mmol)溶解在甲苯(225mL)中。加入吡啶盐酸盐(2.03g)和原丙酸三甲酯(6.2mL，43.6mmol)，混合物加热回流3.25小时。反应冷却至室温；形成细沉淀。过滤分离沉淀，用甲苯洗涤。真空下干燥白色固体2小时。蒸发滤液，残渣溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色无定形固体。合并固体，得到17.2g叔丁基[4-(7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯。

部分D

一次性将mCPBA(10.6g，33.7mmol)加到叔丁基[4-(7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(16.0g，33.7mmol)在氯仿(270mL)中的溶液中。反应搅拌1.5小时后，加入氢氧化铵(270mL)。混合物搅拌15分钟，分3次加入对甲苯磺酰氯(6.42g，33.7mmol)。反应搅拌18小时。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机馏份，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用乙腈重结晶，得到9.73g叔丁基[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯，灰色粉末。

部分E

将浓盐酸(18mL)加到叔丁基[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(9.0g，18mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中，反应搅拌15分钟。减压除去乙醇，残渣溶解在乙醇中两次，并减压浓缩。固体残渣与盐水(25mL)和水(100mL)搅拌，加入50％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节至14。加入二氯甲烷，分离各层。用二氯甲烷(100mL)萃取水层2次，用氯仿(100mL)萃取2次。合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到7.00g 1-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末。

部分F

将1-(4-氨基丁基)-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，18mmol)与氯仿(180mL)混合，用冰/水浴冷却悬浮液。滴加甲烷磺酰氯(1.59mL，20.5mmol)，反应搅拌18小时。将饱和碳酸钠水溶液加到溶液中，分离各层。过滤分离水层中的沉淀，用乙醇和乙醚洗涤，用甲醇和氯仿的混合物重结晶。在重结晶过程中，用玻璃纤维过滤器过滤热溶液。分离出N-[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(2.96g)，白色固体。减压浓缩有机层，残余物与沸腾甲醇搅拌，过滤分离，得到1.90g N-[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色固体，mp213.5-215℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.29(m，5H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.19(s，2H)，4.47-4.42(m，2H)，2.96(q，J＝6.6Hz，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)；

MS(ESI)m/z 468.2077(计算值：C₂₄H₂₉N₅O₃S 468.2069，M+H)；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O₃S：％C，61.65；％H，6.25；％N，14.98。测量值：％C，61.51；％H，6.30；％N，14.98。

实施例107

N-[4-(4-氨基-2-乙基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

将实施例106制备的N-[4-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(2.00g，4.28mmol)在乙腈(250mL)和甲醇(50mL)中的热溶液加到含有10％钯碳(1.00g)和少量乙腈的Parr容器中。容器置于氢压力(25psi，1.7×10⁵Pa)下，21小时内再充入氢3次。然后将浓盐酸(30mL)加到反应混合物中，用CELITE过滤助剂层过滤。滤饼用水(200mL)洗涤，减压浓缩滤液。将乙醇(2×100mL)加到残渣中，并减压浓缩，得到白色固体。固体与水(30mL)混合，通过加入1M氢氧化钠水溶液将pH调节至8。过滤分离得到的白色粒状沉淀，用水和乙醇洗涤，用热乙醇搅拌，过滤分离，得到0.860g N-[4-(4-氨基-2-乙基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 220℃(分解)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(t，J＝5.8Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.44-4.39(m，2H)，2.99-2.84(m，4H)，2.84(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.0，152.6，151.6，146.5，132.9，124.4，120.9，111.9，109.6，108.0，44.1，41.9，39.1，26.9，26.3，19.8，12.0；

MS(ESI)m/z 378.1597(计算值：C₁₇H₂₃N₅O₃S 378.1600，M+H)。

分析：计算值：C₁₇H₂₃N₅O₃S：％C，54.09；％H，6.14；％N，18.55。测量值：％C，53.83；％H，6.35；％N，18.21。

实施例108

2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

搅拌回流5-羟基邻氨基苯甲酸(100g，0.653mol)和乙酸酐(500mL，5.29mol)的混合物2小时。减压浓缩溶液，残渣减压干燥过夜，得到143g 6-乙酰氧基-2-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，白色固体。

部分B

将6-乙酰氧基-2-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(143g，0.653mol)在1.44L冰乙酸中的溶液与叠氮化钠(44.66g，0.687mol)搅拌过夜。溶液减压浓缩，然后加入甲苯(1.2L)。搅拌1小时后，形成固体。过滤回收固体，然后减压干燥过夜。固体溶解在2L水中，用浓盐酸将pH调节至1。搅拌3小时后，过滤得到的固体，在气流下干燥过夜，得到164.1g 5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸，白色固体。

部分C

将碳酸铯(176g，1.13mol)加到5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸(164g，0.620mol)在1.8L丙酮中的溶液中。剧烈搅拌混合物，在1小时内，滴加用100mL丙酮稀释的碘乙烷(116g，0.682mol)。反应在环境温度下搅拌过夜，然后减压浓缩。得到的固体在二氯甲烷和水间分配。水相部分用二氯甲烷萃取，合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到166g 5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，棕色油。

部分D

将5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(164g，0.565mol)溶解在500mL DMF中，并浸在水浴中。分次将乙醇钾(52.3g，0.621mol)加到溶液中，保持反应温度低于40℃。30分钟后，反应倒进4L水中，将和氯化铵加到溶液中，直到沉淀出产物。搅拌1小时后，在气流下过滤干燥沉淀，得到98.5g 5-羟基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，白色固体。

部分E

将碳酸钾(110g，0.793mol)加到5-羟基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(98.5g，0.397mol)在500mL DMF中的溶液中。剧烈搅拌30分钟后，加入苄基溴(75g，0.438mol)，反应搅拌过夜。过滤溶液，然后减压浓缩(50℃)。得到的固体在400mL二氯甲烷中形成浆料，过滤。减压浓缩滤液，得到115g 5-苄氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，棕色油。

部分F

分次将乙醇钾(57.5g，0.682mol)加到5-苄氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(115.6g，0.341mol)在550mL DMF中的溶液中。反应放热，温度升高35°。反应混合物在冰浴中冷却，并搅拌1小时。然后溶液倒进含有500g氯化铵的6L水中。形成黄色-橙色沉淀。搅拌过夜后，过滤反应。收集固体，在50℃真空烘箱中干燥，得到100g 7-(苄氧基)四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇。

部分G

制备7-(苄氧基)四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇(99.7g，0.341mol)在500mL乙酸中的浆料，向其中加入硝酸(70％，28.2mL，0.443mol)。混合物在100℃下加热30分钟。然后反应冷却至15℃，过滤。固体在气流下干燥2天，得到81g 7-苄氧基-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇，浅棕褐色固体。

部分H

将DMF(50mL)冷却至0℃，滴加三氯氧磷(10.92g，71.2mmol)。除去冷却浴，搅拌30分钟后，将得到粉红色溶液滴加到7-苄氧基-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇(20g，59.3mmol)在DMF(15mL)中的浆料中。搅拌反应，直到原料消耗完，然后倒入2L冰。过滤得到的黄色-棕色沉淀，用水漂洗，然后在二氯甲烷中形成浆料。向浆料中加入异丁基胺(21.6g，297mmol)，混合物在环境温度下搅拌过夜。然后过滤混合物，滤液用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到23g暗绿色固体。使用硅胶色谱纯化材料，用氯仿中的0-4％甲醇梯度洗脱。最后用乙腈重结晶，得到10g 7-(苄氧基)-N-(2-甲基丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺，黄色-棕色固体。

部分I

在50psi(3.45×10⁵Pa)的氢压力下，在含有5％铂炭(1g)200mL乙腈中摇动7-(苄氧基)-N-(2-甲基丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺(10g，25.4mmol)。5小时后，用CELITE过滤剂过滤混合物。分离出一些产物，滤饼上的固体。收集固体，溶解在温DMF，用新CELITE过滤剂过滤。合并滤液，冷却，静置过夜。收集2次得到的沉淀，得到7.6g 7-(苄氧基)-N⁵-(2-甲基丙基)四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，棕色固体。

部分J

将乙氧基乙酰氯(2.7g，22mmol)滴加到7-(苄氧基)-N⁵-(2-甲基丙基)四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(7.6g，21mmol)在200mL吡啶中的溶液中。溶液搅拌1小时，再加入乙氧基乙酰氯。溶液回流过夜，其后除去溶剂。固体材料溶解在300mL氯仿中，与150mL 1％碳酸钠水溶液搅拌。用10％氢氧化钠调节pH至10。用1％碳酸钠洗涤有机部分2次，用盐水溶液洗涤1次。然后用硫酸钠干燥有机部分，浓缩，得到8.8g8-(苄氧基)-5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，棕褐色固体。少部分用乙醇重结晶，得到分析试样，mp183.5-184.5℃。

分析：计算值：C₂₄H₂₆N₆O₂：％C，66.96；％H，6.09；％N，19.52。测量值：％C，66.62；％H，5.81；％N，19.48。

部分K

在50psi(3.45×10⁵Pa)氢压力下，在含有10％钯碳(1g)的100mL乙醇和300mL乙腈中，摇动8-(苄氧基)-5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(8g，18.6mmol)过夜。混合物与催化剂再摇动1天。混合物用500mL甲醇稀释；加热至接近回流；用CELITE过滤剂过滤。冷却，形成沉淀。过滤收集固体(4.2g)。滤液浓缩至干，在甲醇中形成浆料，过滤，得到第二次固体(1g)。第二次固体用甲醇∶乙腈重结晶，得到650mg 5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇，白色固体。

分析：计算值：C₁₇H₂₀N₆O₂：％C，59.99；％H，5.92；％N，24.69。测量值：％C，59.82；％H，5.89；％N，24.89。

部分L

在10mL四氢呋喃(THF)，3-吡啶基甲醇(87mg，0.80mmol)，和三苯基膦(299mg，1.14mmol)中搅拌5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇(260mg，0.76mmol)。偶氮二羧酸二异丙基酯(231mg，1.14mmol)滴加到混合物中。30分钟后，再加入2滴3-吡啶基甲醇，反应在环境温度下搅拌过夜。薄层色谱分析表明仍存在少量原料。再加入试剂，直到所有原料消耗完。用酸性离子交换树脂过滤反应，用甲醇洗涤树脂，然后用甲醇中的1M氨水洗涤。减压浓缩滤液，得到280mg 5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基乙氧基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，白色固体。

部分M

在密封小瓶中混合5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(300mg，0.69mmol)和三苯基膦(1g，4.17mmol)，搅拌下在150℃加热4小时。反应冷却至环境温度；用氯仿稀释；用硅胶快速柱色谱纯化，用5-10％梯度的氯仿中的甲醇洗脱。真空浓缩干净组分，得到棕色固体。固体在4mL 3M HCl水溶液中回流1小时。加入固体氢氧化钾将pH调节至14，过滤得到的沉淀。减压干燥固体，得到2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 204.0-206.0℃。

MS(APCI)m/z 406(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₇N₅O₂：％C，68.12；％H，6.71；％N，17.27。测量值：％C，67.47；％H，7.13；％N，17.09。

实施例109

3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸

部分A

将5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇(4.0g，11.75mmol)溶解在100mL DMF中，与碳酸钾(3.3g，23.5mmol)搅拌30分钟。向混合物中加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.8g，12.33mmol)，反应搅拌过夜。反应倒进10体积水中，过滤沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到6.1g 3-{[(5-乙氧基甲基-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸甲酯，白色固体。

部分B

使用实施例108部分M所述的一般方法，将3-{[(5-乙氧基甲基-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸甲酯(2.6g，5.32mmol)还原成3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸，得到钠盐，白色固体。固体溶解在甲醇中，pH调节至8。过滤干燥得到的沉淀，得到800mg3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸，白色粉末。

MS(APCI)m/z 449(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₈N₄O₄·0.1H₂O：％C，66.68；％H，6.31；％N，12.44。测量值：％C，66.50；％H，6.13；％N，12.26。

实施例110

3-{(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基)}苄基醇

在惰性条件下，在无水THF中搅拌3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸(800mg，1.78mmol)，分批加入和氢化铝锂(250mg，6.58mmol)。15分钟后，加入0.25mL水，然后加入0.25mL 15％氢氧化钠水溶液，然后加入0.75ml水。浓缩得到的混合物，使用硅胶快速柱色谱纯化，用氯仿中的0-10％梯度甲醇洗脱。浓缩干净组分，用乙腈重结晶，得到360mg 3-{(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基)}苄基醇，粉红色晶体，mp 164.2-167.2℃。

MS(APCI)m/z 435(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀N₄O₃：％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。测量值：％C，68.89；％H，6.86；％N，12.97。

实施例111

1-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

部分A

将7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(66.4g，0.21mol)溶解在二氯甲烷(1.5L)和三乙胺(59mL，0.422mol)的混合物中。滴加1-氨基-2-甲基-2-丙醇(22.5g，0.25mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。反应在环境温度下搅拌3小时，然后用1％碳酸钠水溶液终止反应。形成沉淀，过滤，得到60g粗产物1-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇，黄色-棕色固体。

MS(APCI)m/z 368(M+H)⁺。

部分B

向1.6L乙腈中加入60g部分A的产物。然后向浆料中加入11g5％铂炭催化剂，混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动14小时。然后反应混合物倒进2.5L甲醇中，用CELITE过滤剂过滤，用1L热甲醇洗涤。合并滤液，减压浓缩，得到53.6g 1-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇，棕色固体。

部分C

将1-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(25g，74.09mmol)加到500mL吡啶中。向混合物中滴加甲氧基丙酰氯(10g，81.5mmol)溶解在20mL甲苯中的溶液。加入约一半酰氯后，反应混合物就完全均匀。加入酰氯2小时后，反应混合物加热至回流，并保持过夜。用Dean-Stark阱浓缩溶剂。冷却至环境温度，得到白色沉淀物，过滤收集。固体在1L 1％热碳酸钠水溶液(75-80℃)中形成浆料达1小时。然后在冰浴中冷却混合物，过滤固体材料，用水漂洗，干燥，得到22.7g 1-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 170-171.5℃。

分析：计算值：C₂₄H₂₇N₃O₃：％C，71.09；％H，6.71；％N，10.36。测量值：％C，70.99；％H，6.70；％N，10.39。

部分D

分批将3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA，60％纯，11.7g，40.7mmol)加到1-[7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(15g，37.0mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌过夜。残余少量原料，加入2g mCPBA。反应搅拌45分钟，然后加入150mL氢氧化铵水溶液。15分钟内分批加入对甲苯磺酸(8.5g，44.4mmol)，反应搅拌1小时。分离各层，有机部分用2个100mL 1％碳酸钠水溶液洗涤。有机部分用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到18g棕色固体。少量固体(1g)用乙腈重结晶，得到0.6g1-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 185-186.5℃。

分析：计算值：C₂₄H₂₈N₄O₃：％C，68.55；％H，6.71；％N，13.32。测量值：％C，68.49；％H，6.82；％N，13.35。

实施例112

4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇

使用实施例5所述的一般方法使1-[4-氨基-7-苄氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(14.0g)转化成7g 4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固体。少量固体用甲醇重结晶，得到分析试样，mp258.0-260.0℃。

分析：计算值：C₁₇H₂₂N₄O₃·CH₃OH：％C，59.65；％H，7.23；％N，15.46。测量值：％C，59.39；％H，7.37；％N，15.67。

实施例113

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

将碳酸钾(2.1g，15.0mmol)加到4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.5g，7.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。搅拌15分钟后，加入3-硝基苄基溴(1.7g，8.3mmol)。反应在环境温度下搅拌过夜，然后倒进600mL水中。形成浅黄色沉淀。再加入20g碳酸钾，混合物搅拌30分钟。过滤沉淀，倒进700mL甲醇中，并减压浓缩，得到3.3g黄色固体。固体用甲醇重结晶，得到175mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，黄色针状体，mp125.0-127.0℃。

MS(APCI)m/z 466(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₇N₅O₅·CH₃OH：％C，60.35；％H，6.28；％N，14.08。测量值：％C，60.08；％H，6.17；％N，14.10。

实施例114

1-[4-氨基-7-(3-氨基苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(3.1g，6.66mmol)与100mL温乙醇和1g 5％铂炭混合。混合物在氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下摇动5小时。材料从溶液中析出，再加入100mL甲醇和0.5g铂催化剂。在氢压力下摇动过夜，混合物用CELITE过滤剂过滤。滤饼用3×75mL热甲醇洗涤，合并滤液，并减压浓缩。得到橙色泡沫，使用硅胶柱色谱纯化。洗脱剂的极性成分是80∶18∶2(CMA)的氯仿∶甲醇∶2％氢氧化铵水溶液，用梯度为0∶100～40∶60的CMA：氯仿洗脱。合并含有产物的组分，浓缩，得到1.55g 1-[4-氨基-7-(3-氨基苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体。少部分用乙腈重结晶，得到分析试样，mp 203.0-206.0℃。

MS(APCI)m/z 436(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O₃：％C，66.19；％H，6.71；％N，16.08。测量值：％C，65.84；％H，6.94；％N，16.00。

实施例115

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

将4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.5g，7.5mmol)在75mL THF中形成浆料，向其中加入3-吡啶基甲醇(350mg，3.18mmol)和三苯基膦(1.59g，6.06mmol)。向其中加入1.2g(5.93mmol)偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)，反应混合物搅拌45分钟。再加入约3当量的每种试剂，以完成反应。然后浓缩反应混合物，在氯仿和碳酸钠水溶液间分配。干燥有机馏份，通过离子交换树脂，用甲醇作为洗脱剂，然后用甲醇中的1M氨水作为洗脱剂。浓缩溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱纯化，使用氯仿国梯度为0-40％的CMA。浓缩所需的馏份，得到油，倒进20mL回流乙腈中。经冷却，形成白色晶体，过滤干燥，得到0.55g 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，mp200.0-202.0℃。

MS(APCI)m/z 422(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₇N₅O₃·1.33H₂O：％C，62.02；％H，6.71；％N，15.72。测量值：％C，61.84；％H，6.25；％N，15.72。

实施例116

7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

混合7-苄氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.11g，46.6mmol)，10％钯碳(4.96g)，和乙醇(380mL)。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜，然后过滤。固体用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液。将乙醚加到残渣中，形成绿色固体。固体用乙腈重结晶，得到6.63g 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，米色固体。

分析：计算值：C₁₅H₁₇N₃O：％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。测量值：％C，70.33；％H，6.66；％N，16.35。

部分B

使2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(300mg，1.17mmol)，三苯基膦(921mg，3.51mmol)，和3-呋喃甲醇(173mg，1.76mmol)在20mL无水THF中形成浆料。5分钟后，将偶氮二羧酸二异丙基酯(710mg，3.51mmol)滴加到混合物中。得到均匀溶液，搅拌6天。HPLC分析表明，存在大部分原料。再加入三苯基膦(150mg)，3-呋喃甲醇(0.5mL)，偶氮二羧酸二异丙基酯(1mL)。反应1小时后分析表明，所有2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇都消耗完。用甲醇然后甲醇中的1M氨水通过酸性离子交换树脂过滤反应。滤液浓缩，得到500mg 7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，暗橙色油。

部分C

将7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(500mg)溶解在30mL二氯甲烷中，加入3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，403mg)。反应在环境温度下搅拌30分钟，然后加入30mL氢氧化铵水溶液。10分钟后，加入对甲苯磺酰氯(268mg，1.40mmol)，反应搅拌15分钟。分离各层，水相部分用二氯甲烷(20mL)洗涤2次。合并有机部分，用20mL碳酸钠水溶液洗涤3次。合并碳酸钠部分，用4份氯仿(20mL)萃取。合并所有有机部分，用硫酸镁干燥，浓缩，得到橙色泡沫。粗产物使用硅胶快速柱色谱纯化，用氯仿中的梯度甲醇洗脱。合并干净的组分，浓缩，得到的固体用乙腈重结晶，得到102mg7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 181.0-183.0。

MS(APCI)m/z 351(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₀H₂₂N₄O₂·0.6CH₃CN：％C，67.89；％H，6.40；％N，17.18。测量值：％C，67.72；％H，6.67；％N，16.95。

实施例117

3-{[(4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]甲基}苄腈

混合4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，(3.5g，10.6mmol)；碳酸钾(2.9g，21.2mmol)和DMF(100mL)。10分钟后，加入α-溴-m-甲苯基氰(2.25g，11.6mmol)，反应搅拌过夜。混合物倒进1.5L水中，形成白色沉淀。倾析出水，残渣溶解在350mL氯仿中。溶液用2份水(100mL)洗涤。干燥有机馏份，浓缩，得到4.8g浅黄色泡沫。硅胶快速柱色谱纯化(用氯仿中的梯度0-20％CMA洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到550mg 3-{[(4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]甲基}苄腈，浅黄色晶体，mp 195.7-197.2℃。

MS(APCI)m/z 446(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₇N₅O₃：％C，67.40；％H，6.11；％N，15.72。测量值：％C，67.26；％H，6.36；％N，15.86。

实施例118

N-3-[(4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)甲基]苯基}甲烷磺酰胺。

将1-[4-氨基-7-(3-氨基苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，(850mg，1.95mmol)和三乙胺(600mg，5.85mmol)溶解在100mL 1∶1的乙腈∶二氯甲烷中。溶液在冰浴中冷却，分次加入甲烷磺酸酐(375mg，2.15mmol)。4小时后，再加入摩尔当量甲烷磺酸酐，反应搅拌过夜。减压除去溶剂。得到的棕色油倒入二氯甲烷中，用1％碳酸钠水溶液洗涤，干燥，并减压浓缩。得到的固体用硅胶快速柱色谱纯化(用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到439mg N-3-[(4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)甲基]苯基}甲烷磺酰胺，白色晶体。

MS(APCI)m/z 514(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₅S·0.55H₂O：％C，56.67；％H，6.24；％N，13.22。测量值：％C，56.93；％H，6.35；％N，13.23。

实施例119-121

部分A

使用实施例5的一般方法使(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇脱苄基。反应完成后，用聚四氟乙烯(PTFE)膜过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到棕褐色固体。固体在1％碳酸钠水溶液中形成浆料。形成胶粘性浆料。加入浓盐酸使pH降到1。当形成均匀溶液时，加入1％碳酸钠水溶液，使pH为5。沉淀出固体，过滤收集。固体在气流中干燥，得到4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固体。

MS(APCI)m/z 331(M+H)⁺。

部分B

进行实施例7-20所述的一般方法，用下表中所列的那些取代苄卤。下表列出每个实施例的产物的纯化和表征。

实施例119

1-[4-氨基-7-(2-苄氧基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

从水中沉淀出产物后，倾析出水/DMF溶液，残渣溶解在氯仿中，用硫酸镁干燥。过滤溶液，使用氯仿中梯度0-10％甲醇的用硅胶色谱柱洗脱。浓缩干净馏份，固体材料在冰冷乙腈中形成浆料。过滤收集沉淀，得到1-[4-氨基-7-(2-苄氧基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 131.0-132.0℃。

MS(APCI)m/z 465(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₂N₄O₄：％C，67.22；％H，6.94；％N，12.06。测量值：％C，67.13；％H，7.03；％N，12.07。

实施例120

1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇

从水中沉淀出产物后，倾析出水/DMF溶液，残渣溶解在氯仿中，用硫酸钠干燥。过滤溶液，使用0-10％的氯仿：甲醇梯度用硅胶色谱柱洗脱。浓缩干净馏份，固体材料用乙腈重结晶，得到1-{4-[氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，浅黄色晶体，mp 182.5-183.5℃。

MS(APCI)m/z 438(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₃₁N₅O₃：％C，65.88；％H，7.14；％N，16.01。测量值：％C，65.68；％H，7.39；％N，16.07。

实施例121

1-{4-氨基-7-[2-(苯磺酰基甲基)苄氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇

从水中沉淀出产物后，过滤水/DMF溶液，残渣溶解在氯仿中，用硫酸钠干燥。过滤溶液，使用氯仿∶甲醇梯度用硅胶色谱柱洗脱。浓缩干净组分，黄色油溶解在异丙醇中，浓缩，得到1-{4-氨基-7-[2-(苯磺酰基甲基)苄氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黄色泡沫。

MS(APCI)m/z 575(M+H)⁺；

分析：计算值：C₃₁H₃₄N₄O₅S·0.75C₃H₇OH·0.33H₂O：％C，63.83；％H，6.55；％N，8.95。测量值：％C，63.45；％H，6.49；％N，8.80。

实施例122

1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇

部分A

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.35g，7.1mmol)，碳酸铯(4.6g，14.2mmol)，和DMF(50mL)。加入炔丙基溴(甲苯中80％，3.2g，21.3mmmol)，反应搅拌过夜。反应倒进500mL水中，加入固体碳酸钾使混合物保持碱性。形成沉淀。过滤反应，然后空气干燥收集的固体，得到1.8g 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末。

部分B

混合1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(1.50g，4.07mmol)，3-碘吡啶(920mg，4.48mmol)，1.5mL无水三乙胺，PdCl₂(PPh₃)₂(57mg，0.08mmol)，碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)，和DMF(50mL)。反应混合物加热至60℃达5天。在反应过程中，再加入催化剂，碘化铜，和碘吡啶。反应倒进水(500mL)和饱和碳酸钾水溶液(50mL)的溶液中。反应搅拌过夜，过滤收集得到的沉淀。固体溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤，使用硅胶快速柱色谱纯化(用二氯甲烷中的梯度0-7％甲醇洗脱)，得到800mg 1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，橙色-棕色半固体。

MS(APCI)m/z 446(M+H)⁺。

部分C

将1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(800mg，1.79mmol)溶解在温乙醇中。向其中加入200mg 10％钯碳，混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动。24小时后，再加入200mg钯催化剂，反应在50psi氢下摇动24小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到固体。材料使用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到160mg 1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，白色晶体，mp 160.0-161.0℃。

MS(APCI)m/z 450(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₃：％C，66.79；％H，6.95；％N，15.58。测量值：％C，66.79；％H，6.81；％N，15.76。

实施例123

1-{4-氨基-7-[3-(3-氨基苯基)丙氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇

部分A

混合1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.5g，1.35mmol)，1-碘-3-硝基吡啶(565mg，2.27mmol)，0.28mL无水三乙胺，PdCl₂(PPh₃)₂(21mg，0.03mmol)，碘化铜(I)(12mg，0.066mmol)，和DMF(15mL)。反应混合物在75℃下加热4小时。反应倒进250mL饱和NaCl水溶液中，搅拌24小时。得到棕色沉淀，溶解在二氯甲烷中，使用二氯甲烷中的20％甲醇作为洗脱剂用硅胶过滤。减压浓缩滤液，得到1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(3-硝基苯基)丙-2-炔基氧]]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，固体。

部分B

部分A的产物与乙醇(100mL)，甲醇(100mL)和200mg 10％钯碳混合。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。再加入钯催化剂，反应在35psi(2.4×10⁵Pa)氢下摇动6小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到固体。材料使用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩。收集固体，用硅胶快速柱色谱纯化，用CMA：二氯甲烷洗脱。用乙腈最后重结晶，得到141mg 1-{4-氨基-7-[3-(3-氨基苯基)丙氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 164.0-166.0℃。

MS(APCI)m/z 464(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₃N₅O₃·H₂O：％C，66.85；％H，7.32；％N，14.54。测量值：％C，64.74；％H，7.67；％N，14.71。

实施例124-130

进行实施例7-20所述的一般方法，用N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺代替4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。所用卤化物列于下表中。下表列出每个实施例的产物的纯化和表征。

实施例124

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

从水中沉淀出产物后，将20g固体碳酸钠加到沉淀/水混合物中，然后搅拌30分钟。过滤收集沉淀，固体用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的梯度1-5％甲醇洗脱。浓缩干净组分，产物用乙腈重结晶，得到550mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp221.0-222.0℃。

MS(APCI)m/z 528(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₃N₅O₅S：％C，59.19；％H，6.30；％N，13.27。测量值：％C，59.00；％H，6.44；％N，13.22。

实施例125

N-{2-[4-氨基-7-(2-氯苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基甲烷磺酰胺

从水中沉淀出产物后，将20g固体碳酸钠加到沉淀/水混合物中，然后搅拌30分钟。过滤收集沉淀，固体用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分，产物在热甲醇中形成浆料，然后回流几小时。溶液浓缩至较小体积的甲醇，冷却，固体沉淀。过滤干燥固体，得到325mg N-12-[4-氨基-7-(2-氯苄氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 253.0-255.0℃。

MS(APCI)m/z 533(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀ClN₅O₄S：％C，56.44；％H，5.68；％N，13.16。测量值：％C，56.20；％H，5.29；％N，12.89。

实施例126

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

从水中沉淀出产物后，将20g固体碳酸钠加到沉淀/水混合物中，然后搅拌30分钟。过滤收集沉淀，固体用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分，产物在热乙腈中形成浆料。固体过滤干燥，得到325mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(4-氟苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 251.0-253.0℃。

MS(APCI)m/z 516(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₀FN₅O₄S：％C，58.24；％H，5.86；％N，13.58。测量值：％C，57.94；％H，6.21；％N，13.34。

实施例127

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

从水中沉淀出产物后，将20g固体碳酸钠加到沉淀/水混合物中，然后搅拌30分钟。过滤收集沉淀，固体用硅胶快速柱色谱纯化，用梯度为1-5％增加的甲醇∶二氯甲烷洗脱。浓缩干净组分，产物在热乙腈中形成浆料。固体过滤干燥，得到600mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲基苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 252.0-254.0℃。

MS(APCI)m/z 512(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₃N₅O₄S：％C，61.04；％H，6.50；％N，13.69。测量值：％C，60.85；％H，6.66；％N，13.54。

实施例128

N-{2-[4-氨基-7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

沉淀用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分，固体用乙腈重结晶，得到300mg N-{2-[4-氨基-7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 258.0-259.0℃。

MS(APCI)m/z 555(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₀N₆O₄S₂：％C，56.30；％H，5.45；％N，15.15。测量值：％C，56.03；％H，5.78；％N，14.99。

实施例129

N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-三氟甲基呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

沉淀用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分，固体用乙腈重结晶，得到200mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-三氟甲基呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基-乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 186.0-188.0℃。

MS(APCI)m/z 556(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₈F₃N₅O₅S：％C，51.89；％H，5.08；％N，12.61。测量值：％C，51.95；％H，4.89；％N，12.53。

实施例130

5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯

沉淀用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分，在冰冷乙腈中形成浆料。固体过滤干燥，得到125mg 5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯，白色粉末，mp122.0-123.0℃。

MS(APCI)m/z 560(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₃N₅O₇S：％C，54.48；％H，6.07；％N，12.22。测量值：％C，54.54；％H，5.93；％N，12.38。

实施例131

1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将6-苄氧基-N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺溶解在200mL二氯甲烷中，滴加用10mL二氯甲烷稀释的甲氧基乙酰氯(1.85g，17.1mmol)。1小时后，除去溶剂，得到的固体溶解在250mL 3∶1的甲醇∶水中。加入碳酸钾水溶液(6M)，反应加热回流3小时。除去溶剂，残渣在200mL二氯甲烷和100mL水间分配。分离水性部分，用二氯甲烷萃取3次。合并有机部分，干燥，过滤，并减压浓缩。得到的材料用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-4％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩，得到4.2g 8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色固体。

部分B

分次将3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，3.5g，12.3mmol)加到8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.2g，11.19mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液中。反应在环境温度下搅拌2小时，然后加入100mL 2％碳酸钠水溶液。水层用2份100mL二氯甲烷萃取，合并有机部分，干燥，浓缩，得到4.3g粗产品8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，浅棕色固体。

MS(APCI)m/z 392(M+H)⁺。

部分C

将三氯氧磷(1.78g，11.6mmol)滴加到8-苄氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在10mL DMF中的溶液中。1小时后，反应倒在700mL冰上，并搅拌过夜。然后加入固体碳酸钾，直到pH为10。搅拌30分钟后，过滤混合物。得到的固体用水洗涤，气流下干燥，得到3.75g 8-苄氧基-4-氯-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色-棕褐色固体。

MS(APCI)m/z 410(M+H)⁺。

部分D

在65℃下，将8-苄氧基-4-氯-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.73g，6.65mmol)在乙酸中的25mL 30％氢溴酸中搅拌1小时。反应在冰浴中冷却，加入NaOH水溶液(50％)，调节pH至7。过滤收集沉淀，空气干燥，得到2.75g 4-溴-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，棕色固体。

部分E

在Parr钢瓶装置中，将4-溴-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(600mg，1.64mmol)在15mL 7N甲醇化氨水中的浆料加热至120℃达9小时。再加热至150℃达36小时后，冷却反应，浓缩至干。粗产物4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇溶解在10mL DMF中，加入碳酸铯(800mg，2.64mmol)。10分钟后，加入炔丙基溴(甲苯中80％，268mg，1.80mmol)，反应搅拌过夜。然后反应倒进250mL水中，加入固体碳酸钾使混合物保持碱性。形成沉淀，气流下过滤干燥，得到450mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，

MS(ESI)m/z 339(M+H)⁺。

部分F

将1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(300mg，0.88mmol)，3-碘吡啶(200mg，0.98mmol)，无水三乙胺(0.3mL，2.22mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(12mg，0.01mmol)，和碘化铜(I)(6mg，0.03mmol)在10mL DMF中的混合物加热至60℃。4小时后，反应冷却至环境温度，搅拌过夜。反应混合物倒进200mL水和30mL饱和碳酸钾中，搅拌过夜。得到黑色沉淀，过滤，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-7％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩，得到160mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[(3-吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，玻璃状固体。

MS(ESI)m/z 416(M+H)⁺。

部分G

1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[(3-吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(150mg，0.36mmol)溶解在最小量的1∶1的乙醇∶甲醇中，加入200mg 10％钯碳。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动2天。反应过滤，浓缩至干。固体材料用硅胶快速柱色谱纯化，用氯仿中0-30％CMA梯度洗脱。合并干净组分，浓缩，用乙腈重结晶，得到25mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 158.0-159.0。

MS(APCI)m/z 420(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₉N₅O₂：％C，68.71；％H，6.97；％N，16.69。测量值：％C，68.48；％H，7.12；％N，16.62。

实施例132

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

部分A

在40mL DMF中混合1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(800mg，2.17mmol)，碘吡嗪(492mg，2.39mmol)，无水三乙胺(0.786mL，5.64mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(30mg，0.04mmol)，和碘化铜(I)(17mg，0.09mmol)。混合物加热至60℃过夜。再加入试剂，5天后，反应冷却至环境温度，搅拌过夜。然后反应混合物倒进400mL 50％碳酸钾水溶液中，形成乳状棕色沉淀。倾析出水溶液，固体溶解在二氯甲烷中，干燥，过滤。使用硅胶色谱纯化滤液，用二氯甲烷中0-8％甲醇梯度洗脱。浓缩纯化的组分，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体。

MS(APCI)m/z 447(M+H)⁺。

部分B

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(400mg，0.89mmol)溶解在最小量1∶1的甲醇∶乙醇中，在45psi(3.1×10⁵Pa)氢压力下与10％钯碳(400mg)摇动18小时。用PTFE过滤器过滤混合物，减压浓缩滤液。得到黑色油，用快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中0-6％甲醇梯度洗脱。浓缩干净组分。固体用乙腈重结晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(57mg)，白色固体，mp 166.0-167.0。

MS(APCI)m/z 451(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₃₀N₆O₃：％C，63.98；％H，6.71；％N，18.65。测量值：％C，63.66；％H，6.54；％N，18.62。

实施例133

2-乙氧基甲基-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

根据实施例5所述的方法，通过处理实施例150部分A-F中制备的8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，来制备2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇。

将2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(680mg，2.38mmol)溶解在二氯甲烷中，加入mCPBA(60％，750mg，2.62mmol)。用TLC监测反应，当检测到所有原料都消耗完，加入20mL 2％碳酸钠水溶液。有机层用2份2％碳酸钠萃取。合并水性部分，滴加浓盐酸，直到pH为1。然后分批加入2％碳酸钠将pH调节至5。形成沉淀，过滤收集，得到粗产物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色粉末。在50mL无水THF中，混合固体与三苯基膦(1.2g，4.76mmol)和吡啶-3-甲醇(390mg，3.57mmol)。滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.2g，5.95mmol)。4小时后，再加入三苯基膦和吡啶-3-甲醇，然后加入二羧酸二异丙基酯，反应搅拌1小时。加入水(1mL)，反应搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，得到的固体溶解在二氯甲烷中，用50mL2％碳酸钠水溶液洗涤3次。合并水性部分，用氯仿萃取。合并有机部分，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分B

部分A的粗产物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉溶解在50mL二氯甲烷中，滴加三氯乙酰基异氰酸酯(540mg，2.85mmol)。用薄层色谱监测反应，一旦原料消耗完，就加入2mL浓氢氧化铵搅拌30分钟，然后通过含有阳离子交换树脂的柱。用甲醇洗柱子，除去杂质，然后用甲醇中的2M氨水从柱子中洗脱出所需的产物。减压除去挥发物。得到的残渣溶解在二氯甲烷中，在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。硅胶柱用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脱。固体用乙腈重结晶，进一步纯化，得到2-乙氧基甲基-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅琥珀色晶体，mp 190.0-191.0℃。

分析：计算值：C₂₂H₂₅N₅O₂：％C，67.50；％H，6.44；％N，17.89。测量值：％C，67.24；％H，6.35；％N，17.96。

实施例134

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

按实施例7-20的一般过程，使用2当量碳酸铯和1.1当量1-(2-溴乙基)吡咯，烷基化4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。反应在50℃加热过夜，然后加热至80℃达4小时。冷却反应，倒进含有20g氯化钠的水中。过滤得到的沉淀，使用柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩，用乙腈重结晶，得到160mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 168.0-169.0℃。

MS(APCI)m/z 424(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₉N₅O₃：％C，65.23；％H，6.90；N，16.54。测量值：％C，65.16；％H，7.16；％N，16.69。

实施例135

1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(500mg，1.51mmol)，碳酸铯(980mg，3.02mmol)，3-(2-溴乙基)吲哚(375mg，1.66mmol)，和DMF(10mL)，在环境温度下搅拌过夜，然后在80℃下加热4小时。反应混合物冷却至环境温度，倒进含有20g氯化钠的200mL水中。过滤得到的沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩。固体在热乙腈中形成浆料，过滤，减压干燥，得到305mg 1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp 220.0-222.0℃。

MS(APCI)m/z 474(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₇H₃₁N₅O₃：％C，68.48；％H，6.60；％N，14.79。测量值：％C，68.27；％H，6.80；％N，14.87。

实施例136

1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

按实施例7-20的一般过程，使用2当量碳酸铯和1.1当量3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑，烷基化4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。室温下搅拌过夜，反应混合物倒进含有20g氯化钠的200mL水中。过滤得到的沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，浓缩。得到的固体在冷乙腈中形成浆料，过滤，减压干燥，得到315mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp169.0-170.0。

MS(APCI)m/z 426(M+H)⁺

分析：计算值：C₂₂H₂₇N₅O₄·0.5H₂O：％C，60.81；％H，6.50；％N，16.12。测量值：％C，61.05；％H，6.36；％N，16.26。

实施例137

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸铯(488mg，1.5mmol)，4-(氯甲基)噻唑·HCl(102mg，0.6mmol)，四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应，将二氯甲烷加到残渣中。过滤除去未溶解的固体。减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-4％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到62mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 190.0-191.0℃。

MS(APCI)m/z 428(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₅N₅O₃S：％C，59.00；％H，5.89；％N，16.38。测量值：％C，58.94；％H，5.90；％N，16.59。

实施例138

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸铯(488mg，1.5mmol)，4-(氯甲基)-2-甲基噻唑·HCl(110mg，0.6mmol)，四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应，将二氯甲烷加到残渣中。过滤除去未溶解的固体。减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，得到77mg1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 200.0-201.0℃。

MS(APCI)m/z 442(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₇N₅O₃S：％C，59.84；％H，6.16；％N，15.86。测量值：％C，59.86；％H，6.39；％N，15.98。

实施例139

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸铯(195mg，0.6mmol)，4-(氯甲基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑(71mg，0.33mmol)，四丁基溴化铵(10mg，0.03mmol)，三乙胺(0.5ml)，和乙腈(10mL)，在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应，将二氯甲烷加到残渣中。过滤除去未溶解的固体。减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，并减压浓缩。固体用乙腈重结晶，得到82mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 192.0-194.0℃。

MS(APCI)m/z 510(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₂₇N₅O₃S₂：％C，58.92；％H，5.34；％N，13.74。测量值：％C，58.68；％H，5.24；％N，13.82。

实施例140

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基-丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸铯(195mg，0.6mmol)，5-(氯甲基)-3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑(71mg，0.33mmol)，四丁基溴化铵(10mg，0.03mmol)，三乙胺(0.5ml)，和乙腈(10mL)，在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应，将二氯甲烷加到残渣中。过滤除去未溶解的固体。减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱。合并干净组分，并减压浓缩。固体用乙腈重结晶，得到71mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp173.0-175.0℃。

MS(APCI)m/z 495(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₂₆N₆O₄S₂：％C，58.29；％H，5.30；％N，16.99。测量值：％C，58.31；％H，5.40；％N，17.15。

实施例141

1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇

混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸铯(488mg，1.5mmol)，2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑·HCl(100mg，0.6mmol)，四丁基溴化铵(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩反应，将二氯甲烷加到残渣中。过滤除去未溶解的固体。减压浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱。合并干净组分并减压浓缩。得到的固体用异丙醇/乙醚重结晶，得到40mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固体，mp200.0-202.0℃。

MS(APCI)m/z 425(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₈N₆O₃：％C，62.25；％H，6.65；％N，19.80。测量值：％C，62.03；％H，6.83；％N，19.48。

实施例142

N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺

部分A

在100mL THF中搅拌(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(5.29g，14.44mmol)，加入氢氧化钠(0.64g，50mL水)。接下来，滴加50mL THF中的3.82g二碳酸二叔丁基酯，反应在环境温度下搅拌24小时。TLC分析反应，表明仍存在原料。再加入20mL THF中的0.55g二碳酸二叔丁基酯，反应搅拌24小时。减压除去THF，加入二氯甲烷。有机部分与水性部分分离。然后用水洗涤有机部分，再用盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩，得到7.04g叔丁基[2-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，黄色泡沫。

部分B

混合叔丁基[2-(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(6.74g)，5％铂炭(1.02g)，和乙腈(125mL)。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。反应用CELITE过滤剂过滤，减压浓缩滤液，得到6.04g叔丁基[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。

部分C

将乙氧基乙酰氯(1.82mL，16.60mmol)加到叔丁基[2-(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(6.04g，13.8mmol)和三乙胺(3.86mL，27.68mmol)在150mL无水二氯甲烷中的冷(0℃)溶液中。搅拌30分钟后，移走冷却浴，反应在环境温度下搅拌24小时。减压除去挥发物，得到的残渣溶解在乙醇中，然后加入3.86mL三乙胺。反应加热回流2.5天，然后冷却至环境温度。减压除去溶剂，加入二氯甲烷。溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。残渣使用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱。浓缩干净组分；组分含有两种产物，将原料再置于上述反应条件下，再次纯化。合并产物，总共得到5.07g叔丁基[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。

部分D

将HCl在乙醇(3M，75mL)中的溶液加到叔丁基[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(5.07g，10.04mmol)中，溶液加热回流15分钟。减压除去挥发物，橙色残渣在稀释的盐酸水溶液和二氯甲烷间分配。水层用2份二氯甲烷洗涤，然后加入氢氧化铵水溶液成为碱性。然后用3份二氯甲烷萃取水性部分。合并有机部分，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3.77g 2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺，棕色油。

部分E

混合2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(1.88g，4.65mmol)，三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，和二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃。加入乙酰氯(0.36mL，5.11mmol)，反应搅拌30分钟。移走冷却浴，反应搅拌3.5小时。加入水，分离各层。有机部分用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩，得到棕褐色固体。固体用硅胶快速柱色谱纯化(用二氯甲烷中6-7.5％甲醇梯度洗脱)，得到1.71g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，奶油色固体。

部分F

将mCPBA(60％纯，1.70g)加到N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(1.71g，3.83mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反应搅拌4小时，然后再加入0.57g mCPBA。反应搅拌2小时，然后加入1％碳酸钠水溶液终止。分离各层，用5份氯仿萃取水性部分。合并有机组分，用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.78g粗产物N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，橙色泡沫。

部分G

将N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(1.77g，3.83mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入氢氧化铵水溶液(10mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(0.73g，3.83mmol)。搅拌5小时后，分离有机相和水相，有机部分用饱和碳酸氢钠洗涤2次，然后用盐水洗涤1次。然后用硫酸钠干燥有机部分，过滤，浓缩，得到深橙色固体。固体用硅胶快速柱色谱纯化(用二氯甲烷中6-7.5％甲醇梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到1.27g N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，白色粉末，mp 202.0-205.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.23(d，J＝9.04Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.48(m，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.19(s，2H)，4.93(s，2H)，4.69(s，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.18(s，6H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ167.8，155.0，150.2，147.4，145.0，135.1，132.5，126.3，125.6，125.5，122.9，120.1，109.1，107.3，106.5，66.9，63.2，62.1，52.5，48.6，23.4，21.5，12.8；

MS(APCI)m/z 462(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₁N5O₃·0.37H₂O：C，66.70；H，6.83；N，14.96。测量值：C，67.05；H，6.83；N，15.08。

实施例143

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺

将N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(0.72g，1.56mmol)溶解在200mL温乙醇中。加入10％钯碳(0.33g)，混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。反应用CELITE过滤剂过滤，减压除去滤液。得到的棕色固体用硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷中的14％甲醇洗脱。合并含有所需产物的组分，在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中梯度30-50％CMA洗脱硅胶柱。合并干净组分，并减压浓缩，得到0.23gN-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，白色固体，m.p.140℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.93(s，2H)，4.70(s，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.20(s，6H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ170.3，156.7，152.5，149.4，147.8，135.2，125.1，122.5，111.7，110.1，108.8，65.7，64.6，55.1，51.0，25.9，24.0，15.3；

MS(APCI)m/z 372(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₉H₂₅N₅O₃·0.32H₂O：C，60.50；H，6.85；N，18.57。测量值：C，60.30；H，6.66；N，18.42。

实施例144

N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲

部分A

混合2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(1.88g，4.65mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷却至0℃。加入异丙基异氰酸酯(0.50mL，5.11mmol)，反应搅拌30分钟。移走冷却浴，反应搅拌过夜。减压除去挥发物，得到棕色固体。固体用硅胶快速柱色谱纯化(用二氯甲烷中的6％甲醇洗脱)，得到1.96g N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲，奶油色固体。

部分B

将mCPBA(60％纯，1.18g)加到N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲(1.96g，4.0mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。反应搅拌3小时，然后再加入0.53gmCPBA。反应搅拌2小时，然后加入1％碳酸钠水溶液终止。分离各层，水性部分用二氯甲烷萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.2g粗N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲，橙色泡沫。

部分C

将N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N-异丙基脲(2.02g，4.0mmol)溶解在二氯甲烷中(50mL)中，加入氢氧化铵水溶液(10mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(0.76g，4.0mmol)。搅拌4小时后，分离有机相和水相，有机部分用饱和碳酸氢钠洗涤2次，然后用盐水洗涤1次。然后用硫酸钠干燥有机部分，过滤，浓缩，得到2.03g橙色固体。固体用乙腈重结晶。通过将固体溶解在1∶1二氯甲烷/甲醇中，并减压除去溶剂，从产物中除去残余乙腈。得到1.28g N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲，奶油色固体，mp 110℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.23(d，J＝9.10Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.10(d，J＝2.63Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.02，2.63Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.66(m，2H)，5.18(s，2H)，4.92(s，2H)，4.70(br s，2H)，3.71(m，1H)，3.49(q，J＝6.98Hz，2H)，1.15(br s，6H)，1.11(t，J＝6.98Hz，3H)，1.04(d，J＝6.50，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.5，157.2，152.7，150.2，147.5，137.6，134.9，128.8，128.1，127.9，125.4，122.6，111.7，109.9，108.9，69.4，65.7，64.4，54.2，51.9，40.9，26.4，23.6，15.3；

MS(APCI)m/z 505(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₈H₃₆N₆O₃·0.45H₂O：C，65.59；H，7.25；N，16.39。测量值：C，65.83；H，7.65；N，16.50。

实施例145

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲

将N-[2-(4-氨基-7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲(0.94g，1.66mmol)溶解在100mL温乙醇中，然后冷却至环境温度。加入10％钯碳(0.35g)，混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。反应用CELITE过滤剂过滤，过滤垫相继用乙醇和甲醇洗涤。减压浓缩滤液。得到的白色固体用硅胶快速柱色谱纯化(用90∶10∶1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵水溶液洗脱)，得到0.53g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲，白色粉末，m.p.163-168℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.48(s，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，5.70(s，1H)，5.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.70(br s，2H)，6.72(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(br s，6H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.2，156.6，152.5，149.7，147.7，135.1，125.0，122.5，111.7，110.1，108.9，65.6，64.4，54.2，51.9，40.9，26.4，23.6，15.3；

MS(APCI)m/z 415(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₃₀N₆O₃·0.45H₂O：C，59.68；H，7.37；N，19.89。测量值：C，59.84；H，7.27；N，19.54。

实施例146

N-[2-(4-氨基-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺

部分A

根据实施例52部分A所述方法，使用6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉代替7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉制备(2-氨基-2-甲基丙基)-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺。

在400mL THF中搅拌(2-氨基-2-甲基丙基)(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(24.33g，66.4mmol)，加入氢氧化钠(2.92g，100mL水)。接下来，滴加100mL THF中的17.40g二碳酸二叔丁基酯，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去THF，加入二氯甲烷和水。有机部分与水性部分分离。然后用水洗涤有机部分，再用盐水洗涤；用硫酸钠和硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩，得到31.05g粗产物叔丁基[2-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，棕色泡沫。

部分B

混合叔丁基[2-(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(13.75g)，5％铂炭(1.03g)，和乙腈(250mL)。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。反应用CELITE过滤剂过滤，用乙腈漂洗过滤垫。减压浓缩滤液。通过与甲苯共沸除去残余水。减压除去所有的挥发物，得到13.34g粗产物叔丁基[2-(3-氨基-6-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，棕色泡沫。

部分C

将乙氧基乙酰氯(3.5mL，32.0mmol)加到叔丁基[2-(3-氨基-6-苄氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(12.71g，29.1mmol)和三乙胺(8.1mL，58.2mmol)在约250mL无水二氯甲烷中的溶液中。搅拌2小时后，减压除去挥发物，得到的棕色残渣溶解在乙醇中，然后加入8.1mL三乙胺。反应加热回流2.5天，然后冷却至环境温度。减压除去溶剂，加入二氯甲烷。溶液用碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中0-15％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到8.4g叔丁基[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。

部分D

将50mL HCl在乙醇中的溶液(4.3M)加到叔丁基[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(8.4g，16.6mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中，加热回流温度1小时。反应冷却至环境温度，鼓泡使氮气通过溶液。减压除去溶剂，将水加到残渣中。溶液变成碱性，然后用3份二氯甲烷萃取。合并有机部分，用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6.26g 2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺，棕色固体。

部分E

混合2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(2.19g，5.4mmol)，三乙胺(1.5mL，10.8mmol)，和二氯甲烷(50mL)。加入甲烷磺酸酐(1.04g，6.0mmol)，反应搅拌过夜。薄层色谱分析表明，反应不完全。再加入0.2g甲烷磺酸酐，反应搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠，分离各层。有机部分用2份饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩，得到橙色泡沫。残渣在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到2.37g N-[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色固体。

部分F

将mCPBA(60％纯，1.45g)加到N-[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.37g，4.91mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反应搅拌2小时，加入50mL 2％碳酸钠水溶液终止。分离各层，用2份氯仿萃取水性部分。合并有机部分，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2.29g粗产物N-[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，橙色泡沫。

部分G

将N-[2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.29g，4.59mmol)悬浮在二氯甲烷(75mL)中，滴加三氯乙酰基异氰酸酯(0.71mL，5.97mmol)。搅拌1小时后，减压除去挥发物。得到的橙色残渣溶解在甲醇(75mL)中，加入6mL甲醇钠(甲醇中21％)。反应搅拌2小时，然后减压除去甲醇。残渣溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机部分用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色泡沫。残渣在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中的10-30％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到1.88gN-[2-(4-氨基-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 90℃。

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₄S·0.30H₂O：C，59.70；H，6.33；N，13.92。测量值：C，59.52；H，6.24；N，13.89。

实施例147

N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺

将N-[2-(4-氨基-8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.16g，2.33mmol)溶解在50mL乙醇中，加入10％钯碳(0.46g)。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。加入二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)，反应用CELITE过滤剂过滤。滤饼用200mL 1∶1的二氯甲烷∶甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到白色固体。从最小量乙醇中沉淀固体，然后再溶解在含有最小量甲醇的二氯甲烷中。加入氢氧化铵水溶液。摇动混合2相，然后分离。弃去有机部分，用4份二氯甲烷、然后用2份乙酸乙酯萃取水性部分。合并有机部分，浓缩。减小水性部分的体积，形成沉淀。通过加入氢氧化铵水溶液使水性部分成为碱性，过滤收集得到的沉淀。合并固体沉淀与有机部分中的残渣，得到0.75g粗产物。材料在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中的30-50％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到0.57g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，m.p.252-254℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，7.47(m，2H)，7.25(s，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.90(br s，2H)，4.77(s，2H)，3.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，1.32(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ151.8，150.8，150.3，139.7，133.9，128.1，127.2，117.5，115.9，104.8，65.7，65.1，57.6，54.8，44.7，25.7，15.3；

MS(APCI)m/z 408(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₅N₅O₄S·0.12H₂O：C，52.78；H，6.21；N，17.10；S，7.83。测量值：C，52.48；H，6.37；N，16.92；S，7.84。

实施例148

N-{2-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺

部分A

混合2-(8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(2.19g，5.4mmol)，三乙胺(1.5mL，10.8mmol)，和二氯甲烷(50mL)。加入环己烷碳酰氯(0.95mL，6.0mmol)，反应搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，分离各层。有机部分用2份饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩，得到橙色泡沫。残渣在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中0-20％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到2.34g N-{2-[8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺，棕褐色固体。

部分B

将mCPBA(60％纯，1.34g)加到N-{2-[8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺(2.34g，4.55mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反应搅拌2小时，加入50mL2％碳酸钠水溶液终止。分离各层，用2份氯仿萃取水性部分。合并有机部分，用洗涤盐水，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2.68g粗产物N-{2-[8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺，橙色泡沫。

部分C

将N-{2-[8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺(2.41g，4.55mmol)悬浮在二氯甲烷(75mL)中，滴加三氯乙酰基异氰酸酯(0.70mL，5.92mmol)。搅拌1小时后，减压除去挥发物。得到的橙色残渣溶解在甲醇(75mL)中，加入6mL甲醇钠(甲醇中21％)。反应搅拌过夜，然后减压除去甲醇。残渣溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机部分用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色泡沫。残渣在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中的10-20％CMA梯度洗脱硅胶柱，得到1.51g N-{2-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺，棕褐色固体。使用上述条件用柱色谱再次纯化产物，分析试样，mp 90℃。

分析：计算值：C₃₁H₃₉N₅O₃·0.20H₂O：C，69.82；H，7.45；N，13.13。测量值：C，69.44；H，6.62；N，13.06。

实施例149

N-{2-[4-氨基-8-羟基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺

将N-{2-[4-氨基-8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺(1.25g，2.36mmol)溶解在40mL乙醇中，加入10％钯碳(0.58g)。混合物在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动过夜。再加入0.21g 10％钯碳，反应在50psi(3.4×10⁵Pa)氢压力下摇动3小时。反应用CELITE过滤剂过滤，滤饼用100mL乙醇洗涤。减压浓缩滤液。得到的白色固体在HORIZON HPFC系统上进行柱色谱纯化。用氯仿中的梯度10-30％CMA洗脱硅胶柱，得到0.56g N-12-[4-氨基-8-羟基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环己烷碳酰胺，白色粉末，m.p.231-232℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(m，2H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.90(br s，2H)，4.68(br s，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.12(m，1H)，1.71(m，6H)，1.35-1.13(m，10H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ176.4，151.8，150.6，150.3，139.6，134.0，128.0，127.2，117.5，116.0，104.8，65.7，64.5，54.9，51.3，44.7，29.5，25.8，25.7，15.3；

MS(APCI)m/z 440(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₄H₃₃N₅O₃·0.20H₂O：C，65.05；H，7.60；N，15.80。测量值：C，64.69；H，7.63；N，15.71。

实施例150

8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将原甲酸三乙酯(170mL，1.0mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(53.5g，0.37mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加热90分钟。于1小时内将4-苄氧基苯胺(84.8g，0.43mol)的甲醇(150mL)溶液缓慢加到反应中，同时保持反应温度为57-60℃。反应冷却至45℃，剧烈搅拌1.5小时，冷却至室温，然后搅拌过夜。反应混合物冷却至1℃，并过滤分离产物。固体用冷乙醇洗涤(～400mL)，直到滤液无色。分离出5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(142.4g，带有残余溶剂)，棕褐色粉末。

部分B

将5-{[(4-苄氧基)苯基亚胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(127.2g)和DOWTHERM A(500mL)传热流体的溶液加热至100℃，然后在90分钟内缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1L，加热250℃)的烧瓶中。在加入过程中，反应温度不低于245℃。加入后，反应在250℃下搅拌30分钟，然后冷却至环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1L)和丙酮(250mL)洗涤，真空干燥2小时，得到65.7g 6-苄氧基喹啉-4-醇，黄色粉末。

部分C

剧烈搅拌下，将6-苄氧基喹啉-4-醇(65.7g)和丙酸(660mL)的混合物加热至110℃。于30分钟内缓慢加入硝酸(19.2mL，16M)，同时保持反应温度低于120℃。加入后，反应冷却至环境温度。过滤分离得到的固体，相继用丙酸，异丙醇，和乙醚洗涤。材料在真空烘箱中干燥2天，得到46.0g 6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。

粉末悬浮在DMF(300mL)中。将三氯氧磷在DMF中的预形成溶液(按实施例1部分D制备)滴加到反应中。加入后，反应在100℃下加热5分钟；冷却至环境温度；搅拌下倒进冰水中。形成棕褐色沉淀，过滤分离，溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到39.1g 6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，棕褐色固体。

固体溶解在二氯甲烷中(790ml)中，加入三乙胺(38.5mL，0.28mol)。然后于25分钟内加入正丙基胺(19.5mL，0.24mol)，反应搅拌18小时。反应用二氯甲烷(500mL)稀释；相继用水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。粗产物用2-丙醇重结晶，得到39.1g(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺，细黄色-棕色针状体。

部分D

将(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺(26.2g，77.7mmol)，5％铂炭(5.2g)，甲苯(600mL)和2-丙醇(75mL)加到Parr容器中。容器充入氮气，然后置于氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下，摇动20分钟。反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，滤饼相继用甲苯(1L)和2-丙醇(1L)洗涤。减压浓缩橙色滤液。将庚烷加到残渣中，随后减压除去。残渣在真空(0.1torr，13.3Pa)下干燥30分钟，得到24.3g 6-苄氧基-N⁴-丙基喹啉-3，4-二胺，粘性棕色油，含有一些甲苯。

部分E

将乙氧基乙酰氯(10.46g，85.4mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液滴加到部分D粗产物在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，反应搅拌16小时。形成沉淀。过滤分离固体；用冷己烷洗涤；减压干燥30分钟，得到25.4g N-(6-苄氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐，棕褐色粉末。

部分F

将三乙胺(32.9mL，0.24mol)加到N-(6-苄氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺盐酸盐(25.4g)在乙醇(250mL)中的溶液中，反应混合物加热回流3小时。反应混合物冷却至环境温度。减压除去乙醇，残渣溶解在氯仿中。溶液相继用水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。得到的油溶解在乙腈中，并减压浓缩，得到22.3g 8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色，结晶固体。

部分G

将8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.3mmol)溶解在氯仿(20mL)中。一次性加入3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，1.53g，5.3mmol)，混合物搅拌25分钟。加入氢氧化铵(20mL)，二相混合物搅拌10分钟。一次性加入对甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)，反应搅拌1小时。分离各层，水性部分用二氯甲烷萃取。合并有机部分，相继用5％碳酸钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机部分用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残渣用快速柱色谱纯化。用梯度为99∶1～93∶7的氯仿∶CMA洗脱进行纯化，得到红棕色固体。固体用乙腈重结晶，得到1.1g 8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，红棕色晶体，mp 152.5-154.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.21(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.35(s，2H)，5.26(s，2H)，4.76(s，2H)，4.51-4.45(m，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(d，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ152.8，150.6，149.0，140.1，137.2，132.7，128.4，127.7，127.6，127.4，126.6，117.3，114.6，103.0，69.6，65.3，64.2，46.7，23.2，14.9，10.7；

MS(ESI)m/z 391.2143(391.2134，计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂，M+H)；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₄O₂：％C，70.75；％H，6.71；％N，14.35。测量值：％C，70.49；％H，6.87；％N，14.28。

实施例151

7-苄氧基-1-[4-(1，1-二氧异噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

部分A

将叔丁基{4-[3-氨基-7-(苄氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(28.1g，64.3mmol)溶解在二氯甲烷(319mL)中。用加料漏斗滴加乙氧基乙酰氯(7.87g，64.5mmol)，混合物搅拌1小时。减压除去二氯甲烷，得到的残渣溶解在三乙胺(35.84mL，0.26mol)和乙醇(319mL)的溶液中。反应加热回流4小时，然后冷却过夜。减压蒸发掉溶剂，残渣溶解在二氯甲烷中。有机部分相继用水和饱和氯化钠水溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。油状残渣溶解在乙腈中。减压除去乙腈，得到30g叔丁基[4-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯，棕色固体。

部分B

将叔丁基[4-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(21.0g)溶解在乙醇(100mL)和浓盐酸(13.0mL)中。反应加热回流1小时，然后冷却至环境温度。形成棕褐色沉淀。过滤固体，真空干燥16小时，得到12.1g 4-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基胺二盐酸盐，米色固体。

固体溶解在二氯甲烷(168mL)和三乙胺(14.0mL，0.1mol)的溶液中。将3-氯丙烷磺酰氯(4.58mL，37.5mmol)滴加到溶液中，反应搅拌1.5小时。反应混合物用5％碳酸钠水溶液处理，分离各部分。有机部分用水和饱和氯化钠水溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩，得到油。

油溶解在DMF中。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，DBU，(5.70mL，38.0mmol)，反应搅拌44小时。减压除去溶剂。残渣溶解在二氯甲烷中，用水(3×)洗涤。有机部分用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到13.1g 7-苄氧基-1-[4-(1，1-二氧异噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，粘性棕色油。

部分C

将7-苄氧基-1-[4-(1，1-二氧异噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.83g)溶解在氯仿(30mL)中。一次性加入3-氯过氧化苯甲酸(60％纯，2.21g，7.7mmol)，混合物搅拌1小时。加入氢氧化铵(30mL)，二相混合物搅拌20分钟。一次性加入对甲苯磺酰氯(1.07g，5.6mmol)，反应搅拌16小时。形成白色沉淀。混合物用二氯甲烷稀释(固体残留在有机部分中)，分离各层。有机部分用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(固体移到水性部分中)。分离各层，然后从水性部分中过滤出固体。固体用水和乙醚洗涤；在乙腈中形成浆料；过滤；干燥，得到1.5g 7-苄氧基-1-[4-(1，1-二氧异噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 225-227℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.21(s，2H)，474(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.93(t，J＝6.7Hz，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ157.3，152.3，148.0，146.9，137.2，133.3，128.4，127.7，127.5，124.9，121.4，111.9，108.8，108.7，69.1，65.3，64.1，46.5，46.1，44.9，27.1，24.3，18.3，14.9；

MS(ESI)m/z 524.2347(524.2332，计算值：C₂₇H₃₃N₅O₄S，M+H)；

分析：计算值：C₂₇H₃₃N₅O₄S：％C，61.93；％H，6.35；％N，13.37；％S，6.12。测量值：％C，61.11；％H，6.28；％N，13.15；％S，6.07。

实施例152

7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)

部分A

将三乙胺(31.88mL，228.77mmol，1.5eq)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(48.00g，152.51mmol，1eq)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。向反应混合物中滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲烷胺(20.0g，152.51mmol，1eq)，然后在环境温度下搅拌6小时。减压浓缩粗反应混合物，得到的固体用水研制，然后搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，悬浮在乙醚(400mL)中，声波处理，过滤收集得到的沉淀材料。产物在40℃真空干燥12小时，得到60.1g(7-苄氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]胺，黄色固体，mp 154-155℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.74-9.62(br m，1H)，9.32(s，1H)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.15(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.48-4.37(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.74(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.40(s，3H)；

MS(APCI)m/z 410.1(M+H)⁺。

部分B

将连二硫酸钠(85％纯，135.07g，659.42mmol)和碳酸钾(101.27g，732.73mmol)在水(450mL)中的溶液滴加到乙基紫精(viologen)二溴化物(1.1g，2.93mmol)和(7-苄氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]胺(60.0g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)和水(50mL)的机械搅拌混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水(600mL)稀释，搅拌10分钟。分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(400mL)。合并有机层，用水(800mL)和盐水(800mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到55.60g 7-苄氧基-N⁴-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺，棕色泡沫。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.38(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.28(m，6H)，7.18(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.35(br s，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.02(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.81(br s，2H)，3.68(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.40-3.25(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)；

MS(APCI)m/z 380.0(M+H)⁺。

部分C

在0℃下，将三乙胺(25.53mL，183.17mmol)加到7-苄氧基-N⁴-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺(55.60g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将乙氧基乙酰氯(22.45g，183.17mmol)滴加到反应混合物中，然后反应混合物在环境温度下静置4小时。减压浓缩反应混合物，将残渣加到三乙胺(61.26mL，439.54mmol)和乙醇(350mL)的混合物中，加热至回流达16小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷(3×300mL)萃取，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥。粗材料用硅胶快速柱色谱纯化(用氯仿∶CMA的95∶5混合物作为洗脱剂)，并减压浓缩，得到42.5g材料，棕色固体。材料用乙醚重结晶，得到37.5g 7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色结晶固体，mp110-111℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，6H)，5.25(s，2H)，5.00(d，J＝12.7Hz，1H)，4.93-4.75(m，3H)，4.72-4.60(m，1H)，4.18(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ157.8，150.9，146.9，145.7，136.5，135.4，134.9，128.7，128.2，127.7，121.2，118.9，112.4，111.5，110.3，74.7，70.2，66.8，66.4，65.5，48.4，26.6，25.1，15.0；

MS(APCI)m/z 448.1(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₂₉N₃O₄：C，69.78；H，6.53；N，9.39。测量值：C，69.82；H，6.74；N，9.34。

部分D

将3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)(75％纯，11.57g，50.27mmol，1.5eq)加到7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(15.00g，33.52mmol，1eq)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，反应混合物搅拌2小时。薄层色谱表明反应不完全，再加入mCPBA(1.2g)，反应搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，相继用4％碳酸钠水溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤，并减压浓缩，得到残渣。然后将浓氢氧化铵(75mL)加到残渣在二氯甲烷(200mL)中的混合物中，并冷却至4℃。分次将对甲苯磺酰氯(2.75g，14.44mmol，1.1eq)加到反应混合物中，在环境温度下搅拌16小时。然后用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，用4M碳酸钠水溶液洗涤，分离。水层用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色固体。粗材料用乙醚结晶纯化，得到9.8g 7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺，白色片状固体，mp 186-187℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.29(m，6H)，7.05(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，5.42(br s，2H)，5.18(s，2H)，4.94(d，J＝12.6Hz，1H)，4.83-4.69(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ158.3，151.7，149.0，147.1，136.8，134.7，128.6，128.0，127.6，125.4，120.9，113.8，110.2，109.7，108.9，74.6，70.0，66.7，66.3，65.3，48.2，26.7，25.1，15.0；

MS(APCI)m/z 463.1(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₆H₃₀N₄O₄：C，67.51；H，6.54；N，12.11。测量值：C，67.29；H，6.33；N，12.03。

实施例153

4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇

将氢氧化钯(Pearlman催化剂)(20％钯炭w/w，900mg)加到密封容器中的按实施例152制备的7-苄氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(9.00g，19.46mmol，1eq)在乙腈(300mL)和甲醇(300mL)中的溶液中，反应混合物置于氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下24小时。粗反应混合物用CELITE过滤助剂层过滤，减压浓缩滤液，用乙腈研制。过滤收集得到的结晶材料，用乙腈洗涤，得到3.66g 4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固体。通过浓缩减压从初始研制的滤液中分离出产物(0.36g)，用乙腈研制，过滤总共得到4.02g 4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，分离出白色固体，mp 240-242℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.51(br s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.46(brs，2H)，4.92-4.60(m，4H)，4.57-4.45(m，1H)，4.18(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.6，6.5Hz，1H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(s，3H)，1.19(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO)δ156.41，152.0，148.1，147.2，133.9，124.4，121.7，111.7，109.7，109.0，107.9，74.4，66.0，65.2，64.3，47.6，26.2，24.9，14.8；

MS(APCI)m/z 373.0(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₉H₂₄N₄O₄：C，61.28；H，6.50；N，15.04。测量值：C，61.12；H，6.53；N，14.98。

实施例155-173

将下表的烷化试剂(0.125mmol，1.0eq)加到试管中，试管中含有4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(73mg，0.2mmol，1.6eq)和碳酸钾(55mg，2eq)及DMF(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动过夜。然后过滤每个反应混合物，将一滴水加到每个混合物中。然后每个混合物用甲醇(5mL)稀释，在下面的实施例174-181中除去一半溶液。通过真空离心浓缩每个反应的残余溶液。使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性HPLC纯化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制备性HPLC的组分，合并适宜的组分并离心蒸发，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。柱：ZORBAX BonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒径；5-95％B的非线性梯度洗脱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集组分。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例174-191

水解实施例154-173的缩酮。将1N盐酸水溶液(0.50mL)和THF(0.50mL)加到每个试管中，试管中含有实施例154-173的溶液。盖住试管，在环境温度下摇动56小时。通过真空离心浓缩每个反应混合物。使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性HPLC纯化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制备性HPLC的组分，合并适宜的组分并离心蒸发，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。柱：ZORBAXBonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒径；5-95％B的非线性梯度洗脱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集组分。下表表明用于制备缩酮原料的烷基化试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例192-225

部分A

相继将三乙胺(58.9mL，422.4mmol，1.5eq)和叔丁基N(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(54.1g，337.9mmol，1.2eq)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(88.63g，281.6mmol)在DMF(800mL)中的溶液中，在环境温度下搅拌4小时。持续搅拌下将粗反应混合物倒进热水中，得到亮黄色沉淀。过滤黄色固体，65℃下减压干燥，得到，123.65g叔丁基2-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯。

部分B

将叔丁基2-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(40.0g，91.22mmol)溶解在乙酸乙酯(550mL)中，并转移至充有5％铂炭(10.68g，54.73mmol，0.03eq)的Parr氢化容器中。容器用氮气冲洗，置于氢压力(30psi，2.07×10⁵Pa)下过夜。用CELITE过滤助剂层过滤除去催化剂，滤饼用甲醇和二氯甲烷漂洗。减压浓缩滤液，得到35.25g叔丁基2-[(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯。

部分C

将三乙胺(24.0mL，172.58mmol)加到叔丁基2-[(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(35.25g，86.29mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，在环境温度下搅拌。在环境温度下快速加入氯乙酰氯(6.87mL，86.29mmol)，以避免喷溅，搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，溶解在乙醇(500mL)中，并在环境温度下搅拌2天。减压浓缩混合物，残渣用二氯甲烷重结晶，得到6.23g叔丁基2-(7-苄氧基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯。

部分D

将3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)(77％纯，3.53g，15.76mmol，1.2eq)加到叔丁基2-(7-苄氧基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯(6.13g，13.13mmol，1eq)在氯仿(60mL)中的溶液中，反应混合物搅拌1小时。然后将氢氧化铵(25mL，过量eq)加到反应混合物中，搅拌5分钟。加入对甲苯磺酰氯(2.75g，14.44mmol，1.1eq)，反应混合物搅拌过夜。液相色谱质谱分析表明反应不完全。

粗产物用氯仿和水稀释，分离各相。水层用氯仿萃取，合并有机层，减压浓缩。在HORIZON HPFC系统上色谱纯化，得到残渣，溶解在甲醇(60mL)中，通过使氨气通过反应混合物30分钟，用氨水饱和。然后反应混合物在环境温度下搅拌过夜。减压浓缩粗产物，用柱色谱纯化，得到2.32g叔丁基2-(4-氨基-2-氨基甲基-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯。

部分E

将甲基异氰酸酯(322.9mg，5.66mmol，1.1eq)加到叔丁基2-(4-氨基-2-氨基甲基-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯(2.38g，5.14mmol，1eq)在DMF中的溶液中，在环境温度下搅拌2天。减压浓缩粗反应混合物，用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷中的0-6％甲醇)，并减压浓缩，得到2.73g叔丁基2-{4-氨基-7-苄氧基-2-[(3-甲基脲基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基氨基甲酸酯。

部分F

将叔丁基2-{4-氨基-7-苄氧基-2-[(3-甲基脲基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基氨基甲酸酯(2.73g，5.25mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(100mL)中。将1，4-二噁烷(100mL)中的4N盐酸加到反应混合物中，搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，残渣溶解在甲醇中。然后溶液倒进乙醚(300mL)中，得到沉淀。过滤分离沉淀，得到2.63g 1-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}-3-甲基脲的盐酸盐。

部分G

将下表中的试剂(0.14mmol，1.1eq)加到试管中，试管中含有1-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}-3-甲基脲(54mg，0.13mmol，1.0eq)和三乙胺(0.080mL，6.0eq)及氯仿(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动过夜。将两滴水加到每个混合物中。然后通过真空离心浓缩混合物。使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性HPLC纯化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制备性HPLC的组分，合并适宜的组分并离心蒸发，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。柱：ZORBAX BonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒径；5-95％B的非线性梯度洗脱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集组分。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例226

N-{2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

将mCPBA(11.2g，39.2mmol)加到N-[2-(7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(按实施例52部分A-D制备的，17.2g，35.6mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中。溶液搅拌过夜，再加入mCPBA(约1-2g)。20分钟后，加入浓氢氧化铵(150mL)。混合物搅拌10分钟，分次加入对甲苯磺酰氯(8.20g，42.8mmol)。混合物在环境温度下搅拌2天，然后过滤。得到白色固体，在水中形成浆料，过滤，干燥，得到11.7g N-{2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺。纯化少量样品，500mg，得到300mg分析纯N-{2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 264-266℃。

MS(APCI)m/z 498(M+H)⁺，

分析：计算值：C₂₅H₃₁N₅O₄S：C，60.34；H，6.28；N，14.07。测量值：C，60.10；H，6.34；N，13.98。

实施例227

N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(3-噻吩-2-基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺

部分A

将炔丙基溴(1.30g，9.19mmol)加到N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.5g，6.13mmol)和碳酸铯(5.00g，12.3mmol)在DMF中的混合物中。混合物搅拌过夜，然后倒进水(600mL)中。混合物搅拌过夜，过滤分离粘性固体。固体溶解在二氯甲烷中，得到的溶液用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的0-30％的1∶5的甲醇/二氯甲烷溶液梯度洗脱)，得到675mg N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体。用甲醇重结晶少部分，得到白色固体，mp175.0-176.0℃。

MS(APCI)m/z 446(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₇N₅O₄S·H₂O：C，54.41；H，6.31；N，15.11。测量值：C，54.67；H，6.57；N，14.80。

部分B

混合N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺(600mg，1.34mmol)，2-碘噻吩(565mg，2.69mmol)，三乙胺(0.50mL，3.5mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(19mg，0.03mmol)，碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)，和DMF(10mL)，在60℃下加热过夜。冷却至环境温度后，反应倒进水(200mL)中，形成细沉淀。混合物搅拌1小时后，过滤分离固体。固体溶解在二氯甲烷和甲醇中，通过硅胶，用二氯甲烷中的20％甲醇漂洗。减压浓缩滤液，得到约900mg N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)甲烷磺酰胺，深棕色半固体，在下一步中使用时未进一步纯化。

部分C

部分B的材料(约1.34mmol)溶解在1∶1的乙醇/甲醇中，加入10％钯碳(150mg)。在50psi(3.4×10⁵Pa)压力下，混合物在Parr装置中氢化过夜。小心地再加入10％钯碳(100mg)，混合物再氢化4小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，滤液浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化多次，使用不同的溶剂体系(甲醇/二氯甲烷或CMA/氯仿)，用乙腈和乙酸丁酯重结晶多次，得到90mg N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(3-噻吩-2-基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，含有少量杂质，mp.202.0-203.0℃。

MS(APCI)m/z 532(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₅H₃₃N₅O₄S₂：C，56.48；H，6.26；N，13.17。测量值：C，56.41；H，6.46；N，13.28。

实施例228-235

部分A

将氢氧化铵(1L)加到四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。再加入氢氧化铵(500mL)，反应搅拌4天。减压除去甲醇。将固体氯化钠加到水层中，用氯仿(3×150mL)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到11.4g四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺，白色固体。

部分B

将四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺(11.4g，88.3mmol)在THF(441mL)中的溶液冷却至0℃。在10分钟内分6次加入氢化铝锂(10.0g，265mmol)。在两次加入间用氮气冲洗反应烧瓶。当反应混合物不再沸腾时，加热回流6小时。然后反应冷却至0℃，滴加乙酸乙酯，直到鼓泡停止。然后滴加甲醇，直到鼓泡停止。相继加入水(10mL)，15％氢氧化钠水溶液(10mL)，和水(30mL)。倾析出有机部分，残余灰色固体，用氯仿洗涤。合并有机部分，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺。

部分C

使用实施例1部分E所述的方法用四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺处理7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)胺。使用相同方法用四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺处理6-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氢-2H吡喃-4-基甲基)胺。

部分D

使用实施例1部分F所述的方法使(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)胺或(6-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)胺分别还原成7-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺或6-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。

部分E

对于实施例228和230，根据实施例50部分C所述的方法，用乙氧基乙酰氯处理7-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(实施例228)或6-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(实施例230)，得到7-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例228)或8-苄氧基-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例230)。

对于实施例229和231，根据实施例1部分G所述的一般方法，用原丙酸三乙酯处理7-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(实施例229)或6-苄氧基-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(实施例231)，得到7-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例229)或8-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(实施例231)。

部分F

使用实施例1部分H和I所述的方法氧化和氨化部分E的产物，得到下表所示化合物。表中表明用作每个实施例原料的部分E的产物，也表明产物的结构。

                    实施例228-231

部分G

使用实施例5所述的方法还原实施例228～231的化合物，得到下表的化合物。

                   实施例232-235

示例性化合物

某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(IV)或(V)和下面的R₁，R₂和R₃取代基，其中表中的每一行与式IV或式V匹配，代表本发明的具体实施方案。

R1	R2	R3
			2-羟基-2-甲基丙基	乙基	羟基
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
2-羟基-2-甲基丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
			2-羟基-2-甲基丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-羟基-2-甲基丙基	丙基	羟基
			2-羟基-2-甲基丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
2-羟基-2-甲基丙基	丙基	(4-氯苄基)氧
			2-羟基-2-甲基丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
2-羟基-2-甲基丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	羟基
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧

2-羟基-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2-羟基-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	羟基
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
			2-羟基-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-甲基丙基	乙基	羟基
			2-甲基丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
2-甲基丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
			2-甲基丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
2-甲基丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基丙基	丙基	羟基
2-甲基丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-甲基丙基	丙基	(4-氯苄基)氧
2-甲基丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
			2-甲基丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	羟基
			2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	羟基
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
			2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
丙基	乙基	羟基
			丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
			丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			丙基	丙基	羟基
丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
			丙基	丙基	(4～氯苄基)氧
丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
			丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
丙基	甲氧基甲基	羟基
			丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧

丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			丙基	乙氧基甲基	羟基
丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
丙基	2-甲氧基乙基	羟基
			丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
			丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2，3-二羟基丙基	乙基	羟基
2，3-二羟基丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2，3-二羟基丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
2，3-二羟基丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
			2，3-二羟基丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2，3-二羟基丙基	丙基	羟基
			2，3-二羟基丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
2，3-二羟基丙基	丙基	(4-氯苄基)氧
			2，3-二羟基丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
2，3-二羟基丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2，3-二羟基丙基	甲氧基甲基	羟基
2，3-二羟基丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			2，3-二羟基丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
2，3-二羟基丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			2，3-二羟基丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
2，3-二羟基丙基	乙氧基甲基	羟基
			2，3-二羟基丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2，3-二羟基丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2，3-二羟基丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2，3-二羟基丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2，3-二羟基丙基	2-甲氧基乙基	羟基
2，3-二羟基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2，3-二羟基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
2，3-二羟基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
			2，3-二羟基丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙基	羟基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙基	(4-氯苄基)氧
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙基	(4-氟苄基)氧
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	丙基	羟基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	丙基	(4-氯苄基)氧
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	丙基	(4-氟苄基)氧
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	甲氧基甲基	羟基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基

4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙氧基甲基	羟基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	2-甲氧基乙基	羟基
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
			4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙基	羟基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	丙基	羟基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	丙基	(4-氯苄基)氧
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	甲氧基甲基	羟基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙氧基甲基	羟基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	2-甲氧基乙基	羟基
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
			2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙基	羟基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙基	(4-氯苄基)氧
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙基	(4-氟苄基)氧
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	丙基	羟基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	丙基	(4-氯苄基)氧
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	丙基	(4-氟苄基)氧
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基

2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	甲氧基甲基	羟基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙氧基甲基	羟基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	羟基
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
			2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙基	羟基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙基	吡啶-3-基甲氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙基	(4-氯苄基)氧
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙基	(4-氟苄基)氧
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙基	3-吡啶-3-基丙氧基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	丙基	羟基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	丙基	吡啶-3-基甲氧基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	丙基	(4-氯苄基)氧
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	丙基	(4-氟苄基)氧
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	丙基	3-吡啶-3-基丙氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	甲氧基甲基	羟基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	甲氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	甲氧基甲基	(4-氯苄基)氧
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	甲氧基甲基	(4-氟苄基)氧
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	甲氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙氧基甲基	羟基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙氧基甲基	吡啶-3-基甲氧基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙氧基甲基	(4-氯苄基)氧
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙氧基甲基	(4-氟苄基)氧
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	乙氧基甲基	3-吡啶-3-基丙氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	2-甲氧基乙基	羟基
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	2-甲氧基乙基	吡啶-3-基甲氧基
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	2-甲氧基乙基	(4-氯苄基)氧
4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	2-甲氧基乙基	(4-氟苄基)氧
			4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基	2-甲氧基乙基	3-吡啶-3-基丙氧基

当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物可诱导细胞因子生物合成。

人细胞中的细胞因子诱导

体外人血细胞系统被用于分析细胞因子诱导。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述的，活性是基于对分泌进培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN和TNF)的测量。

培养基用血细胞的制备

通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤2次，并以4×10⁶细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等体积的RPMI完全培养基，培养基中含有测试化合物。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。加到培养孔中的DMSO浓度不超过1％的最终浓度。化合物通常在浓度30-0.014微摩尔(μM)的范围内测试。

培养

测试化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的第一孔中，在孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中，将测试化合物浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×10⁶细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住，轻柔混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛中培养18～24小时。

分离

培养后，各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养液上清液，并转移到消毒聚丙烯管中。样品保持在-30℃～-70℃，直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品，对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。

通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)

使用从PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。

使用从Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。可选择地，可通过ORIGEN M-系列免疫分析测定TNF浓度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器并检测从Biosource International，Camarillo，CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。

当使用下述方法测试时，某些本发明的化合物可以抑制TNF-α的制备。

小鼠细胞中的细胞因子抑制

通过脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬细胞系Raw 264.7分析化合物对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制备的抑制。

单一浓度分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％牛胎儿血清(FBS)的RPMI中为3×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(100μL)加到96-孔平底消毒组织培养板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最终细胞浓度为3×10⁴细胞/孔。各板培养3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。加到培养孔中的DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在5μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

培养

将测试化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微孔板式摇动器上混合1分钟，然后置于培养器中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC₇₀浓度～10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中培养18～24小时。

TNF-α分析

培养后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激的TNF-α表达被认为是100％响应。

剂量响应分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％FBS的RPMI中为4×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(250μL)加到48-孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA)。最终细胞浓度为1×10⁵细胞/孔。各板培养3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。加到培养孔中的DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM时测试化合物。根据剂量响应分析测定，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

培养

将测试化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微孔板式摇动器上混合1分钟，然后置于培养器中。20分钟后，加入LPS溶液(200μL，EC₇₀浓度～10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中培养18～24小时。

TNF-α分析

培养后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。单独经LPS刺激的TNF-α表达被认为是100％响应。

本文中引述的专利、专利文件和出版物以其全部内容作为参考，好象每个都单独存在。结合了几个实施方案说明了本发明。上述实施方案和实施例仅用于清楚理解，而不应被理解成不需要的限制。本领域所属技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对所述实施方案做出各种变化。因此，本发明的范围仅由下面的权利要求书来限定。

Claims (54)

1.一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键、亚烷基、亚链烯基、和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

X选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

R₄选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

A选自-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，-CH₂-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，及-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，及-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；

R选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、和三氟甲基；

R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；及

n是0或1。

2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中n是0。

3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R₃选自-Z-Ar，-Z-Ar′-X-Y-R₄，及-Z-Ar′-Y-R₄。

4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar。

5.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar′-X-Y-R₄，或-Z-Ar′-Y-R₄，其中Y是-S(O)₂-，-N(R₈)-S(O)₂-，-C(R₆)-，或-C(R₆)-O-；X是C_1-2亚烷基；及R₄是烷基或苯基。

6.如权利要求4所述的化合物或盐，其中Ar是苯基或杂芳基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、卤素、羟烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、和噻吩基。

7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中杂芳基选自苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、和噻吩基。

8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或盐，其中Z是键、亚烷基、或插入有-O-的亚烷基。

9.如权利要求8所述的化合物或盐，其中Z是C_1-3亚烷基。

10.如权利要求8所述的化合物或盐，其中Z是键。

11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或盐，其中R′选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅。

12.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或盐，其中R″选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅。

13.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R′选自烷基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基磺酰基亚烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X-Y-R₄，及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

R₄是烷基、芳基、芳基亚烷基、或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及R₅是

或

14.如权利要求12所述的化合物或盐，其中R″选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、及-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄，其中X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。

15.一种式(II)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键、亚烷基、亚链烯基、和亚炔基，其中亚烷基、亚链烯基、和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

R选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基、亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-、和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键、-C(O)-、和S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中n是0。

17.如权利要求15或16所述的化合物或盐，其中R₃是-Z-Ar′-Y-R₄或-Z-Ar′-X-Y-R₄。

18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中X是C_1-2亚烷基；Y是-NH-S(O)₂-，-S(O)₂-，-C(O)-，或-C(O)O-；及R₄是C_1-4烷基或苯基。

19.如权利要求15～18中任一项所述的化合物或盐，其中Z是键，亚烷基，或插入有-O-的亚烷基。

20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中Z是C_1-3亚烷基。

21.如权利要求19所述的化合物或盐，其中Z是键。

22.如权利要求15～21中任一项所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基磺酰基亚烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X-Y-R₄、及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

R₄是烷基，芳基，芳基亚烷基，或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及R₅是

或

23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R₁选自2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羟基丙基、4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

24.如权利要求15～23中任一项所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄，其中X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。

25.如权利要求24所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。

26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中R₂选自乙基、丙基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、和甲氧基甲基。

27.一种式(III)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R_3-1是-Z-Ar；

Z选自键、亚烷基、亚链烯基、和亚炔基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

R选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-、和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键、-C(O)-、和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中n是0。

29.如权利要求27或28所述的化合物或盐，其中Ar是苯基或杂芳基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、卤素、羟烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、和噻吩基。

30.如权利要求29所述的化合物或盐，其中杂芳基选自苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、和噻吩基。

31.如权利要求27～30中任一项所述的化合物或盐，其中Z是键、亚烷基、或插入有-O-的亚烷基。

32.如权利要求31所述的化合物或盐，其中Z是C_1-3亚烷基。

33.如权利要求31所述的化合物或盐，其中Z是键。

34.如权利要求27～33中任一项所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基磺酰基亚烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X-Y-R₄、及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-、-N(R₈)-S(O)₂-、-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-、或

R₄是烷基、芳基、芳基亚烷基、或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及R₅是

或

35.如权利要求34所述的化合物或盐，其中R₁选自2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羟基丙基、4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

36.如权利要求27～35中任一项所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄，其中X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。

37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。

38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中R₂选自乙基、丙基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、和甲氧基甲基。

39.一种式(VII)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基，烷氧基，羟基，卤素，和三氟甲基；

n是0或1；

R_1-1选自：

-R_4-1，

-X′-R_4-1，

-X′-Y′-R₄，

-X′-Y′-X-Y-R₄，和

-X′-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

X′选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R_4-1选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基、链烯基、炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-；-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-、和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键、-C(O)-、和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；条件是当R_1-1是氢或2-甲基丙基时，R₂不是氢，且进一步条件是当R_1-1是2-甲基丙烯基或2-羟基-2-甲基丙基时，R₂不是甲基，乙氧基甲基，和羟甲基。

40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R_1-1选自烷基、芳基亚烷基、羟烷基、二羟烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X′-Y′-R₄、及-X′-R₅，其中X′是亚烷基；Y′是-N(R₈)-Q-，Q选自-C(R₆)-、-S(O)₂-、及-C(R₆)-N(R₈)-W-；R₄是烷基、芳基、芳基亚烷基、或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及R₅是

或

41.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R_1-1选自2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羟基丙基、4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)丁基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基。

42.如权利要求39～41中任一项所述的化合物或盐，其中n是0。

43.如权利要求39～42中任一项所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和-X-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-R₄，其中X是C_1-4亚烷基，和R₄是C_1-4烷基。

44.如权利要求43所述的化合物或盐，其中R₂选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。

45.如权利要求44所述的化合物或盐，其中R₂选自乙基、丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。

46.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1～45中任一项所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

47.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给服有效量的如权利要求1～45中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

48.一种治疗动物中病毒性疾病的方法，包括给服治疗有效量的如权利要求1～45中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

49.一种治疗动物中肿瘤性疾病的方法，包括给服治疗有效量的如权利要求1～45中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

50.一种式(IX)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、和三氟甲基；

n是0或1；

R_1-1选自：

-R_4-1，

-X′-R_4-1，

-X′-Y′-R₄，

-X′-Y′-X-Y-R₄，和

-X′-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

X′选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基、亚杂芳基、或亚杂环基；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R_4-1选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢、烷基、烷氧基亚烷基、和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键、-C(R₆)-、-(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、和-C(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-、和-S(O)₂-；

每个W独立地选自键、-C(O)-、和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中R_1-1选自烷基、芳基亚烷基、羟烷基、二羟烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X′-Y′-R₄、和-X′-R₅；其中X′是亚烷基；Y′是-N(R₈)-Q-；及Q选自-C(R₆)-、-S(O)₂-、及-C(R₆)-N(R₈)-W-；R₄是烷基、芳基、芳基亚烷基、或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及Rs是

或

52.一种式(XI)的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R₃选自：

-Z-Ar，

-Z-Ar′-Y-R₄，

-Z-Ar′-X-Y-R₄，

-Z-Ar′-R₅，和

-Z-Ar′-X-R₅；

Z选自键、亚烷基、亚链烯基、和亚炔基，其中亚烷基、亚链烯基、和亚炔基可选择地插入有-O-；

Ar选自芳基和杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

Ar′选自亚芳基和亚杂芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、杂环基亚烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；

R选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、和三氟甲基；

n是0或1；

R₁选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，

-X-Y-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

R₂选自：

-R₄，

-X-R₄，

-X-Y-R₄，和

-X-R₅；

每个X独立地选自亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者插入有一种或多种-O-基团；

每个Y独立地选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

每个R₄独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷氧基、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

每个R₅独立地选自：

和

每个R₆独立地选自＝O和＝S；

每个R₇独立地是C_2-7亚烷基；

每个R₈独立地选自氢、烷基烷氧基亚烷基、和芳基亚烷基；

每个R₉独立地选自氢和烷基；

每个R₁₀独立地是C_3-8亚烷基；

每个A独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-CH₂-、及-N(R₄)-；

每个Q独立地选自键、-C(R₆)-、-(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、和-(R₆)-N(OR₉)-；

每个V独立地选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-、及-S(O)₂-；

每个W独立地选自键、-C(O)-、和-S(O)₂-；及

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

53.如权利要求52所述的化合物或盐，其中R₃是苄基。

54.如权利要求52或53所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、羟烷基、烷基磺酰基亚烷基、其中杂环基可选择地被一个或多个烷基所取代的杂环基亚烷基、-X-Y-R₄、及-X-R₅；其中X是亚烷基，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-，或

R₄是烷基、芳基、芳基亚烷基、或杂芳基，每一个可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自烷基、烷氧基、卤素、或二烷氨基；及R₅是

或