JP2018526013A - 免疫または免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が増大した免疫細胞およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月1日出願の米国仮特許出願62/212,747号に基づく優先権を主張し、その内容全体を、引用により本明細書に包含させる。
本発明は、免疫および養子細胞療法の方法に関する。
免疫系のT細胞は、1以上の受容体(例えば、CD3二量体と複合体化したT細胞受容体)を介して特定の分子を認識し、相互作用することが知られ、これらの分子の認識または相互作用により、種々の免疫活性を実行するためのT細胞の活性化が引き起こされる。自然免疫細胞は、自然免疫細胞における下流シグナル伝達経路を活性化し、自然免疫細胞の1以上の免疫活性の活性化をもたらす、1以上の因子(例えば、アレルゲン、傷害により産生される化学物質(例えば、オピオイドおよびアルコール)、ポリミキシン、架橋IgE、架橋補体タンパク質、T細胞または他の免疫細胞により産生されるサイトカイン(例えば、インターフェロン−γ)、DAMPまたはPAMP)により活性化されることが知られる、免疫系の細胞である。
本発明は、少なくとも一部、T細胞とNLRP3活性化因子の接触が、T細胞の免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性を増大させ、また、T細胞の抗腫瘍活性も増大させるとの発見に基づく。この発見の観点から、ここでは、少なくとも一つの免疫抑制因子に対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を誘発するのに十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地においてT細胞または自然免疫細胞を培養することを含む、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大させる方法が提供される。また、T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地でT細胞を培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の増大をもたらすことを含む、T細胞の抗腫瘍活性を増大させる方法が提供される。また、これらの方法により産生されたT細胞または自然免疫細胞、これらT細胞または自然免疫細胞を含む医薬組成物またはこれら医薬組成物を含むキットが提供される。また、癌を有する哺乳動物における抗腫瘍活性を増大する方法、哺乳動物における癌の寛解期間を延長する方法、癌または感染性疾患を有する哺乳動物を処置する方法、癌を有する哺乳動物の生存期間を延長する方法、癌を有する哺乳動物における固形腫瘍のサイズを減少させる方法、癌を有する哺乳動物の予後を改善する方法、癌を有する哺乳動物における転移またはさらなる転移を発症するリスクを低減する方法および癌を有する哺乳動物における少なくとも一つの抗腫瘍リンホカインおよび/または少なくとも一つの抗腫瘍サイトカインのレベルを増加させる方法であって、(i)該哺乳動物からT細胞を採取し、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に該T細胞を培養し、該T細胞を該哺乳動物に投与するまたは(ii)治療有効量のNLRP3活性化因子を該哺乳動物に投与することを(一部)含む、方法が提供される。また、該哺乳動物に組み換えT細胞投与後、少なくとも1ヶ月(例えば、少なくとも2ヶ月)、該哺乳動物において該組み換えT細胞の集団を維持する方法であって、哺乳動物からT細胞を採取し、組み換え核酸を該T細胞に導入して、組み換えT細胞を産生し、該組み換えT細胞をアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地で培養し、該組み換えT細胞を該哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。また、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞の抵抗性の増大のための候補薬物を同定する方法が提供される。
である。代表的NLRP3活性化因子は、イミダゾキノリン;イミダゾナフチリジン;ピラゾロピリジン;アリール置換イミダゾキノリン;1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物;オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;イミダゾナフチリジン;イミダゾキノリンアミン;1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン;縮合シクロアルキルイミダゾピリジン;1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン;イミダゾ−[4,5−C]キノリン−4−アミン;2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;置換ナフト[ij]キノリジン;置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体;置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン;およびテトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネートを含むが、これらに限定されない。
である。
である。
である。
用語“無血清液体培養培地”は、哺乳動物血清を含まない液体培養培地を意味する。
用語“血清含有液体培養培地”は、哺乳動物血清を含む液体培養培地を意味する。
本発明の他の特性および利点は、次の詳細な記載および図面ならびに特許請求の範囲から明らかである。
ここに提供されるのは、少なくとも一つの免疫抑制因子に対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を誘発するのに十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地においてT細胞または自然免疫細胞を培養することを含む、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大させる方法である。また提供されるのは、T細胞をアナプレロティック反応の増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の誘発および/または増大に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の増大をもたらすことを含む、T細胞の抗腫瘍活性を増大させる方法である。また提供されるのは、これらの方法により産生されたT細胞または自然免疫細胞、これらT細胞または自然免疫細胞を含む医薬組成物またはこれら医薬組成物を含むキットである。
T細胞は、細胞表面にTCRタンパク質を発現するタイプの免疫細胞である。多種多様なTCRが当分野で知られ、例えば、αおよびβ鎖を含むTCRまたはγおよびδ鎖を含むTCRを含む。T細胞の非限定的例は、リンパ球系前駆細胞、未成熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ナイーブT細胞、多能性TH細胞前駆体、Treg細胞、記憶T細胞、細胞毒性T細胞、TH17細胞、TH22細胞、TH9細胞、TH2細胞、TH1細胞、TH3細胞、γδ T細胞、αβ T細胞および腫瘍浸潤性T細胞を含む。T細胞はまたキメラ抗原受容体(CAR)T細胞であり得る。CAR−T細胞の例示的態様は下に記載される。種々のタイプのT細胞のさらなる記載は、例えば、Kuby Immunology (Kindt, Kuby Immunology), Janeway's Immunobiology or Cellular and Molecular Immunology, Abbasに提供される。
キメラ抗原受容体(CAR)を伴う遺伝子修飾したT細胞は、腫瘍特異的T細胞産生のために最も一般的に使用される手法である(Sadelain et al., Cancer Discov. 3:388-398, 2013)。例えば、T細胞を提供し、キメラ抗原受容体をコードする組み換え核酸をT細胞に導入して、CAR T細胞を産生する。T細胞に組み換え核酸を導入する方法は当分野で知られる。T細胞に核酸を導入する非限定的例は、リン酸カルシウムトランスフェクション、高度に分岐した有機化合物を使用するトランスフェクション、カチオン性ポリマーを使用するトランスフェクション、リポソーム(例えば、カチオン性リポソーム)を使用するトランスフェクション、電気穿孔、セルスクイージング、ソノポレーション、光学的トランスフェクション、原形質融合、インペールフェクション、水力学的送達、遺伝子銃、マグネトフェクション、粒子ベースのトランスフェクション、ウイルストランスフェクションおよびヌクレオフェクションを含む。
キメラ抗原受容体に含まれる抗原結合ドメインは、抗原(例えば、癌細胞の抗原または寄生生物または寄生生物感染細胞の抗原)に特異的に結合できる。抗原結合ドメインの非限定的例は、モノクローナル抗体(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgEおよびIgD)(例えば、完全ヒトまたはキメラ(例えば、ヒト化)抗体)、抗体の抗原結合フラグメント(例えば、Fab、Fab’またはF(ab’)2フラグメント)(例えば、完全ヒトまたはキメラ(例えば、ヒト化)抗体のフラグメント)、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、scFv、scFv−Fc、scFab、ビス−scFv、hc−IgG、単一ドメイン抗体(例えば、V−NARドメインまたはVhHドメイン)、IgNARおよび多特異的(例えば、二特異的抗体)抗体を含む。これらの抗原結合ドメインを製造する方法は当分野で知られる。
ここに記載するCARは、所望により、(1)抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間および/または(2)膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインの間にリンカーを含み得る。リンカーは、オリゴヌクレオチドまたはポリペプチドリンカーであり得る。例えば、リンカーがオリゴヌクレオチドであるとき、リンカーは、約1ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチド、約20ヌクレオチドまたは約10ヌクレオチド;約10ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチドまたは約20ヌクレオチド;約20ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチドまたは約30ヌクレオチド;約30ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチドまたは約40ヌクレオチド;約40ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチドまたは約50ヌクレオチド;約50ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチドまたは約60ヌクレオチド;約60ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチド、約80ヌクレオチドまたは約70ヌクレオチド;約70ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約90ヌクレオチドまたは約80ヌクレオチド;約80ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチド、約100ヌクレオチドまたは約90ヌクレオチド;約90ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチド、約120ヌクレオチドまたは約100ヌクレオチド;約100ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチド、約140ヌクレオチドまたは約120ヌクレオチド;約120ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチド、約160ヌクレオチドまたは約140ヌクレオチド;約140ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約180ヌクレオチドまたは約160ヌクレオチド;約160ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチド、約200ヌクレオチドまたは約180ヌクレオチド;約180ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約250ヌクレオチドまたは約200ヌクレオチド;約200ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチド、約300ヌクレオチドまたは約250ヌクレオチド;約250ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約350ヌクレオチドまたは約300ヌクレオチド;約300ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチド、約400ヌクレオチドまたは約350ヌクレオチド;約350ヌクレオチド〜約500ヌクレオチド、約450ヌクレオチドまたは約400ヌクレオチド;約400ヌクレオチド〜約500ヌクレオチドまたは約450ヌクレオチド;または約450ヌクレオチド〜約500ヌクレオチドであり得る。
ここに記載するCARは膜貫通ドメインも含む。いくつかの例において、膜貫通ドメインは、自然に細胞質ドメインにおける配列と結合する。いくつかの例において、膜貫通ドメインは、1以上の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10)アミノ酸置換により修飾して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するために、該ドメインと他の膜貫通ドメイン(例えば、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメイン)の結合を避けることができる。
ここに記載するCARは、例えば、結合ドメインが抗原に結合したときT細胞を刺激するのに十分なCD3ζ配列の細胞質配列および、所望により、T細胞の共刺激を提供する共刺激性タンパク質の1以上の細胞質配列(例えば、CD27、CD28、4−1BB、OX40、CD30、CD40L、CD40、PD−1、PD−L1、ICOS、LFA−1、CD2、CD7、CD160、LIGHT、BTLA、TIM3、CD244、CD80、LAG3、NKG2C、B7−H3およびCD83に特異的に結合するリガンドの1以上の細胞質配列)を含む、一次細胞質シグナル伝達ドメインを含み得る。CAR T細胞の刺激は、CAR T細胞の抗腫瘍または抗感染性疾患活性の1以上の活性化をもたらし得る。例えば、CAR T細胞の刺激は、サイトカインの分泌を含む、CAR T細胞の細胞溶解活性またはヘルパー活性を増加させ得る。いくつかの例において、共刺激性タンパク質の細胞内シグナル伝達ドメイン全体が細胞質シグナル伝達ドメインに含まれる。ある実施態様において、細胞質シグナル伝達ドメインは、共刺激性タンパク質の細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分がCAR T細胞におけるエフェクター機能シグナルを伝達する限り、該細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分を含む。細胞質シグナル伝達ドメインに包含させ得る細胞内シグナル伝達ドメインの非限定的例は、抗原受容体結合後、シグナル伝達開始に協調して働くT細胞受容体(TCR)および共受容体の細胞質配列、ならびに少なくとも一つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)の置換を含み、同じ機能的能力を有する、これらの配列の任意のバリアントを含む。
ここに記載された方法の一部は、T細胞を活性化するステップをさらに含む。T細胞が遺伝子修飾T細胞(例えば、CAR T細胞)である、ある実施態様において、T細胞の活性化は、組み換え核酸のT細胞への導入の前または後に起こり得る。T細胞の活性化および培養の方法は、例えば、米国特許6,352,694号、6,534,055号、6,905,680号、6,692,964号、5,858,358号、6,887,466号、6,905,681号、7,144,575号、7,067,318号、7,172,869号、7,232,566号、7,175,843号、5,883,223号、6,905,874号、6,797,514号、6,867,041号および米国特許出願公開20060121005号に記載されている。
自然免疫細胞は、その細胞表面に抗体またはTCRを発現することにより、病原体(例えば、癌細胞、細菌、ウイルスおよび酵母)を認識しない哺乳動物細胞をいう。自然免疫細胞は、病原体および/または病原体と関連するPAMPおよび/または傷害またはトランスフォームされた細胞と関連するDAMPと結合する受容体に結合された、他の抗体のFc領域に結合する受容体(例えば、その細胞表面上の受容体)またはタンパク質を発現する。DAMPの非限定的例は、核または細胞質タンパク質(例えば、HMGB1タンパク質またはS100タンパク質)、DNAまたはRNA、プリン代謝物(例えば、ATP、アデノシンまたは尿酸)およびグリカンまたは複合糖質(例えば、ヒアルロナンフラグメント)を含む。PAMPの非限定的例は、細菌性リポ多糖、フラゲリン、リポテイコ酸、ペプチドグリカン、二本鎖RNAおよび非メチル化CpGモチーフを含む。PAMPおよびDAMPのさらなる例は当分野で知られる。
T細胞または自然免疫細胞を培養する方法は、当分野で周知である。T細胞および自然免疫細胞培養に使用できる非限定的培養培地、温度、O2レベルおよびCO2レベルを下に提供する。T細胞および自然免疫細胞培養に使用できる、培養培地、温度、CO2レベルおよび湿度レベルのさらなる例は当分野で知られる。
変更またはシフト(例えば、上昇または下降)させてよい。例えば、温度は上方にシフトさせ得る(例えば、最大もしくは約0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、0.7℃、0.8℃、0.9℃、1.0℃、1.5℃、2.0℃、2.5℃、3.0℃、3.5℃、4.0℃、4.5℃、5.0℃、5.5℃、6.0℃、6.5℃、7.0℃、7.5℃、8.0℃、8.5℃、9.0℃、9.5℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19または最大もしくは約20℃の変化)。例えば、温度は下方にシフトさせ得る(例えば、最大もしくは約0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、0.7℃、0.8℃、0.9℃、1.0℃、1.5℃、2.0℃、2.5℃、3.0℃、3.5℃、4.0℃、4.5℃、5.0℃、5.5℃、6.0℃、6.5℃、7.0℃、7.5℃、8.0℃、8.5℃、9.0℃、9.5℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19または最大もしくは約20℃の変化)。
NLRファミリー、パイリン領域含有3(NLRP3)は、哺乳動物細胞におけるインフラマソーム複合体の一部を形成するタンパク質である。ヒトNLPR3タンパク質のアミノ酸配列は、例えば、配列番号5であり得る。ヒトNLRP3タンパク質をコードするcDNA配列の例は、配列番号6である。ウシNLRP3タンパク質のアミノ酸配列は、例えば、配列番号7であり得る。ウシNLRP3タンパク質をコードするcDNA配列の例は、配列番号8である。マウスNLRP3タンパク質のアミノ酸配列は、例えば、配列番号9であり得る。マウスNLRP3タンパク質をコードするcDNA配列の例は、配列番号10である。ラットNLRP3タンパク質のアミノ酸配列は、例えば、配列番号11であり得る。ラットNLRP3タンパク質をコードするcDNA配列の例は、配列番号12である。
ここに記載する方法または組成物の何れかのいくつかの例において、NLRP3活性化因子は、哺乳動物細胞(例えば、ここに記載するT細胞または自然免疫細胞の何れか)におけるNLRP3タンパク質レベルを増加させるおよび/または哺乳動物細胞(例えば、ここに記載するT細胞または自然免疫細胞の何れか)におけるNLRP3タンパク質をコードするmRNAのレベルを増加させる薬剤であり得る。他の例において、NLRP3活性化因子はNLRP3の下流シグナル伝達を増加させる。例えば、NLRP3の下流シグナル伝達は、哺乳動物細胞(例えば、ここに記載するT細胞または自然免疫細胞の何れか)におけるNLRP3インフラマソーム複合体(例えば、NLRP3タンパク質、カスパーゼ動員ドメインタンパク質を含むアポトーシス関連Speck様タンパク質(ASC)およびカスパーゼ−1の複合体)の形成増加、カスパーゼ−1活性増加およびIL−1βおよび/またはIL−18の前駆体形態プロセシングの増加の1以上であり得る。
である。これらのNLRP3活性化因子を合成する方法は、例えば、Shi et al., ACS Med. Chem. Lett. 3:501-504, 2012に記載される。
イミダゾキノリン(例えば、米国特許8,658,666号に記載のイミダゾキノリン参照);
イミダゾナフチリジン(例えば、米国特許8,658,666号および7,335,773号に記載のイミダゾナフチリジン参照);
ピラゾロピリジン(例えば、米国特許7,678,918号および7,554,697号に記載のピラゾロピリジン参照);
アリール置換イミダゾキノリン(例えば、米国特許7,598,382号および7,091,214号に記載のアリール置換イミダゾキノリン参照);
1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物(例えば、米国特許7,579,359号に記載の1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物参照);
オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン(例えば、米国特許7,148,232号、6,809,203号、6,703,402号、6,677,334号、6,627,640号、6,627,638号、6,440,992号、6,323,200号および6,110,929号に記載のオキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン参照);
チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン(例えば、米国特許7,148,232号、6,809,203号、6,703,402号、6,677,334号、6,627,640号、6,627,638号、6,440,992号、6,323,200号および6,110,929号に記載のチアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン参照);
セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン(例えば、セ米国特許7,148,232号、6,809,203号、6,703,402号、6,677,334号、6,627,640号、6,627,638号、6,440,992号、6,323,200号および6,110,929号に記載のレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン参照);
イミダゾナフチリジン(例えば、米国特許7,038,051号、6,949,646号、6,894,165号、6,797,716号、6,797,716号、6,518,280号、6,514,985号および6,194,425号に記載のイミダゾナフチリジン参照);
イミダゾキノリンアミン(例えば、米国特許7,026,482号、6,897,314号、6,624,305号、6,613,902号、6,534,654号、6,437,131号、6,150,523号、5,998,619号および5,741,908号に記載のイミダゾキノリンアミン参照);
1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許6,790,961号、6,686,472号、6,608,201号、6,465,654号、6,348,462号、5,977,366号、5,741,909号、5,525,612号および5,389,640号に記載の1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン参照);
縮合シクロアルキルイミダゾピリジン(例えば、米国特許5,886,006号、5,468,516号、5,627,281号、5,444,065号および5,352,784号に記載の縮合シクロアルキルイミダゾピリジン参照);
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許5,756,747号に記載の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン参照);
1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許5,714,608および5,346,905号に記載の1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン参照);
イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許5,367,076号、5,175,296号および4,689,338号に記載のイミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン参照);
2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許5,266,575号に記載の2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン参照);
オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(例えば、米国特許5,037,986および4,929,624号に記載のオレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン参照);
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(例えば、米国特許4,698,348号に記載の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン参照);
ピリドキノキサリン−6−カルボン酸(例えば、米国特許4,449,270号に記載のピリドキノキサリン−6−カルボン酸参照);
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸(例えば、米国特許4,567,269および4,472,406号に記載の6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5Hベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸参照);
置換ナフト[ij]キノリジン(例えば、米国特許4,456,606号に記載の置換ナフト[ij]キノリジン参照);
置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸(例えば、米国特許4,348,521号に記載の置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸参照);
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体(例えば、米国特許4,051,247号に記載の7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体参照);
置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸(例えば、米国特許4,014,877号、4,001,243号および3,985,882号に記載の置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸参照);
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸(例えば、米国特許3,985,753および3,976,651号に記載の7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸参照);
置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン(例えば、米国特許3,984,548号に記載の置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン参照)および
テトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート(例えば、米国特許3,969,463号に記載のテトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート参照)
からなる群から選択される。
アナプレロティック反応は、生合成のために抜き取られたクエン酸回路中間体を補充する代謝活性である。対照細胞と比較して、アナプレロティック反応が誘発および/または増大されている哺乳動物細胞は、解糖による乳酸産生速度の減少、酸化的リン酸化の速度に比して解糖による乳酸産生速度の減少、グルタミン取り込み速度の増加、基質としてグルタミンを使用して合成される脂質および/またはアミノ酸のフラクションの増加、ピルビン酸カルボキシラーゼによるピルビン酸がオキサロ酢酸に変換される速度の増加、アデニロコハク酸シンテターゼがフマル酸を産生する速度の増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがオキサロ酢酸を産生する速度の増加およびプロピオニル−CoAカルボキシラーゼがスクシニル−CoAを産生する速度の増加(例えば、対照細胞と比較して、十分なO2、エネルギー源および必須ビタミンを提供する)の1以上を有し得る。
ここに記載する方法の何れにおいても、哺乳動物は癌を有し得る。ここに記載する方法の何れかのいくつかの例において、哺乳動物は、癌を有するとして同定されているかまたは癌を有するとして診断されている。ここに記載する方法の何れかのある実施態様は、癌を有する哺乳動物、癌を有するとして同定された哺乳動物または癌を有するとして診断された哺乳動物から、T細胞または自然免疫細胞を得ることを含む。
ここに記載する方法の何れにおいても、哺乳動物は感染性疾患を有し得る。ここに記載する方法の何れかのいくつかの例において、哺乳動物は、感染性疾患を有するとして同定されているまたは感染性疾患を有するとして診断されている。例えば、感染性疾患は細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはマイコバクテリウムが原因であり得る。ここに記載する方法の何れかのある実施態様は、感染性疾患を有する哺乳動物、感染性疾患を有するとして同定された哺乳動物または感染性疾患を有するとして診断された哺乳動物から、T細胞または自然免疫細胞を得ることを含む。
またここに提供されるのは、(a)T細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)または自然免疫細胞(例えば、ここに記載する自然免疫細胞の何れか)を提供し、そして、(b)(例えば、NLRP3活性化因子と接触させていないT細胞または自然免疫細胞と比較して)少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大させるのに十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地でT細胞または自然免疫細胞を培養する(例えば、ここに記載する培養培地の何れかまたはここに記載する培養方法の何れかの使用)ことを含む、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大させる方法(例えば、ここに記載する免疫抑制性サイトカインの任意の1以上)である。免疫抑制性サイトカインの非限定的例は、IL−10、TGF−β、IL−1Ra、IL−18Ra、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、IL−34、IL−35、IL−36、IL−37、PGE2、SCF、G−CSF、CSF−1R、M−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、IFN−λ、bFGF、CCL2、CXCL1、CXCL8、CXCL12、CX3CL1、CXCR4およびVEGFを含む。
またここに提供されるのは、(a)T細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を提供し、そして
(b)T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の何れか)の改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む、培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)、培養し(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件または培養時間の何れかを使用)、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらすことを含む、T細胞の抗腫瘍活性を改善する方法である。
またここに提供されるのは、ここに記載する方法の何れかにより産生された、T細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)および自然免疫細胞(例えば、ここに記載する自然免疫細胞の何れか)である。例えば、ここに提供されるのは、ここに記載する方法の何れかにより産生された、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が増大したT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)である。また提供されるのは、ここに記載する方法の何れかにより産生された、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が増大した自然免疫細胞(例えば、ここに記載する自然免疫細胞の何れか)である。また提供されるのは、ここに記載する方法の何れかにより産生された抗腫瘍活性が改善した(例えば、ここに記載する抗腫瘍活性改善の例示タイプの何れか)、T細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)である。
またここに提供されるのは、上のセクションに記載したT細胞および/または自然免疫細胞の何れかを含む、医薬組成物である。医薬組成物は、総細胞密度約1×105細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約6×106細胞/mL、約4×106細胞/mL、約2×106細胞/mL、約1×106細胞/mL、約0.5×106細胞/mLまたは約0.25×106細胞/mL;約0.25×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約6×106細胞/mL、約4×106細胞/mL、約2×106細胞/mL、約1×106細胞/mLまたは約0.5×106細胞/mL;約0.5×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約6×106細胞/mL、約4×106細胞/mL、約2×106細胞/mLまたは約1×106細胞/mL;約1×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約6×106細胞/mL、約4×106細胞/mLまたは約2×106細胞/mL;約2×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mL、約6×106細胞/mLまたは約4×106細胞/mL;約4×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mL、約8×106細胞/mLまたは約6×106細胞/mL;約6×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mL、約10×106細胞/mLまたは約8×106細胞/mL;約8×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mL、約12×106細胞/mLまたは約10×106細胞/mL;約10×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mL、約14×106細胞/mLまたは約12×106細胞/mL;約12×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mL、約16×106細胞/mLまたは約14×106細胞/mL;約14×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mL、約18×106細胞/mLまたは約16×106細胞/mL;約16×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mL、約20×106細胞/mLまたは約18×106細胞/mL;約18×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mL、約22×106細胞/mLまたは約20×106細胞/mL;約20×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mL、約24×106細胞/mLまたは約22×106細胞/mL;約22×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mL、約26×106細胞/mLまたは約24×106細胞/mL;約24×106細胞/mL〜約30×106細胞/mL、約28×106細胞/mLまたは約26×106細胞/mL;約26×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLまたは約28×106細胞/mL;または約28×106細胞/mL〜約30×106細胞/mLを有し得る。
細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約8.5×106細胞/kg、約8×106細胞/kg、約7.5×106細胞/kg、約7×106細胞/kgまたは約6.5×106細胞/kg;約6.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約8.5×106細胞/kg、約8×106細胞/kg、約7.5×106細胞/kgまたは約7×106細胞/kg;約7×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約8.5×106細胞/kg、約8×106細胞/kgまたは約7.5×106細胞/kg;約7.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kg、約9×106細胞/kg、約8.5×106細胞/kgまたは約8×106細胞/kg;約8×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kg、約9×106細胞/kgまたは約8.5×106細胞/kg;約8.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kg、約9.5×106細胞/kgまたは約9×106細胞/kg;約9×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kg、約10×106細胞/kgまたは約9.5×106細胞/kg;約9.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kg、約10.5×106細胞/kgまたは約10×106細胞/kg;約10×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kg、約11×106細胞/kgまたは約10.5×106細胞/kg;約10.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kg、約11.5×106細胞/kgまたは約11×106細胞/kg;約11×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kg、約12×106細胞/kgまたは約11.5×106細胞/kg;約11.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kg、約12.5×106細胞/kgまたは約12×106細胞/kg;約12×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kg、約13.0×106細胞/kgまたは約12.5×106細胞/kg;約12.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kg、約13.5×106細胞/kgまたは約13.0×106細胞/kg;約13×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kg、約14.0×106細胞/kgまたは約13.5×106細胞/kg;約13.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kg、約14.5×106細胞/kgまたは約14.0×106細胞/kg;約14×106細胞/kg〜約15×106細胞/kgまたは約14.5×106細胞/kg;または約14.5×106細胞/kg〜約15×106細胞/kgであり得る。
0μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mL、約90μg/mL、約85μg/mL、約80μg/mL、約75μg/mL、約70μg/mLまたは約65μg/mL;約65μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mL、約90μg/mL、約85μg/mL、約80μg/mL、約75μg/mLまたは約70μg/mL;約70μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mL、約90μg/mL、約85μg/mL、約80μg/mLまたは約75μg/mL;約75μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mL、約90μg/mL、約85μg/mLまたは約80μg/mL;約80μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mL、約90μg/mLまたは約85μg/mL;約85μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mL、約95μg/mLまたは約90μg/mL;約90μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mL、約100μg/mLまたは約95μg/mL;約95μg/mL〜約200μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mL、約105μg/mLまたは約100μg/mL;約100μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mL、約110μg/mLまたは約105μg/mL;約105μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mL、約115μg/mLまたは約110μg/mL;約110μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mL、約120μg/mLまたは約115μg/mL;約115μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mL、約125μg/mLまたは約120μg/mL;約120μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mL、約130μg/mLまたは約125μg/mL;約125μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mL、約135μg/mLまたは約130μg/mL;約130μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mL、約140μg/mLまたは約135μg/mL;約135μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mL、約145μg/mLまたは約140μg/mL;約140μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mL、約150μg/mLまたは約145μg/mL;約145μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mL、約155μg/mLまたは約150μg/mL;約150μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mL、約160μg/mLまたは約155μg/mL;約155μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mL、約165μg/mLまたは約160μg/mL;約160μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mL、約170μg/mLまたは約165μg/mL;約165μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mL、約175μg/mLまたは約170μg/mL;約170μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mL、約180μg/mLまたは約175μg/mL;約175μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mL、約185μg/mLまたは約180μg/mL;約180μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mL、約190μg/mLまたは約185μg/mL;約185μg/mL〜約200μg/mL、約195μg/mLまたは約190μg/mL;または約195μg/mL〜約200μg/Lの範囲で含む。
またここに提供されるのは、1用量以上のここに記載する医薬組成物の何れかを含む、キットである。ある実施態様において、医薬組成物は、予め充填された、滅菌かつ生体適合性のバッグに提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、注射針を通過する細胞(例えば、ここに記載するT細胞または自然免疫細胞の何れか)に対して相当量の剪断応力を引き起こさないゲージを有する注射針を有する、予め充填された滅菌シリンジに提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、滅菌かつ生体適合性のバイアルに提供される。
また提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか)を同定し、(b)同定した該哺乳動物からT細胞を採取し(例えば、ここに記載する技術の何れかを使用して実施)、(c)該T細胞(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件または培養時間の何れかを使用)を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善(例えば、ここに記載する1以上のT細胞の抗腫瘍活性の何れかの改善)をもたらし、(d)該T細胞を該哺乳動物に投与し、それにより該哺乳動物における抗腫瘍免疫の増大をもたらすことを含む、癌を有する哺乳動物における抗腫瘍免疫を増大させる方法である。ここに記載するT細胞を培養するまたは哺乳動物から採取(単離)する方法の何れかを、これらの方法において使用できる。哺乳動物からのT細胞の採取は、例えば、哺乳動物から血液サンプルまたはアフェレーシス産物を得ることを含み得る。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。T細胞を、該哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。T細胞を、該哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
ここに提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか、例えば、ヒト)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の1以上の何れか)改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして(c)該T細胞を該哺乳動物に投与し、それにより該哺乳動物における癌の寛解期間の延長をもたらすことを含む、哺乳動物における癌の寛解期間を延長する方法である。T細胞を、ここに記載する培養方法の何れかを使用して培養できる。ここに記載するT細胞の何れの用量も、これらの方法において該哺乳動物に投与できる。T細胞は、例えば、動脈内投与、静脈内投与または腫瘍内注射により投与され得る。T細胞を、週1回、週2回、週3回、2週に1回、3週に1回、月に1回、月に2回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、6ヶ月に1回、7ヶ月に1回、8ヶ月に1回、9ヶ月に1回、10ヶ月に1回、11ヶ月に1回または12ヶ月に1回投与し得る。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)または感染性疾患(例えば、ここに記載する感染性疾患の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件または培養時間の何れかを使用)を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/または抗腫瘍またはT細胞の抗感染性疾患活性(例えば、ここに記載する抗腫瘍活性またはT細胞の抗感染性疾患活性の何れか)の改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍または抗感染性疾患活性の改善をもたらし、そして(e)該T細胞を該哺乳動物に投与することを含む、癌または感染性疾患を有する哺乳動物を処置する方法である。ここに記載するT細胞を培養するまたは哺乳動物から採取(単離)する方法の何れかを、これらの方法において使用できる。哺乳動物からのT細胞の採取は、例えば、哺乳動物から血液サンプルまたはアフェレーシス産物を得ることを含み得る。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。該T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。該T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。該T細胞を、哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。該T細胞を、哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
ここに提供されるのは、(a)哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか、例えば、ヒト)を、癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有するとして同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞をアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の1以上の何れか)改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして(c)該T細胞を該哺乳動物に投与する(それにより、癌を有する哺乳動物の生存期間の延長をもたらす)ことを含む、癌を有する哺乳動物の生存期間を延長する方法である。T細胞を、ここに記載する培養方法の何れかを使用して培養できる。ここに記載するT細胞の何れの用量も、これらの方法において該哺乳動物に投与できる。T細胞は、例えば、動脈内投与、静脈内投与または腫瘍内注射により投与され得る。T細胞を、週1回、週2回、週3回、2週に1回、3週に1回、月に1回、月に2回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、6ヶ月に1回、7ヶ月に1回、8ヶ月に1回、9ヶ月に1回、10ヶ月に1回、11ヶ月に1回または12ヶ月に1回投与し得る。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)および固形腫瘍を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか)を同定し、(b)同定した該哺乳動物からT細胞を採取し(例えば、ここに記載する方法の何れかを使用)、(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大のための条件の何れか)に培養し(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件および培養時間の何れかを使用)、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして(d)該T細胞を該哺乳動物に投与することを含む、癌を有する哺乳動物における固形腫瘍のサイズを減少させる方法である。ここに記載するT細胞を培養するまたは該哺乳動物から採取(単離)する方法の何れかを、これらの方法において使用できる。該哺乳動物からのT細胞の採取は、例えば、該哺乳動物から血液サンプルまたはアフェレーシス産物を得ることを含み得る。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。T細胞を、該哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。T細胞を、該哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
6%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%、約64%、約62%、約60%、約58%、約56%または約54%;約54%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%、約64%、約62%、約60%、約58%または約56%;約56%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%、約64%、約62%、約60%または約58%;約58%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%、約64%、約62%または約60%;約60%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%、約64%または約62%;約62%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%、約66%または約64%;約64%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%、約68%または約66%;約66%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%、約70%または約68%;約68%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%、約72%または約70%;約70%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%、約74%または約72%;約72%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%、約76%または約74%;約74%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%、約78%または約76%;約76%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%、約80%または約78%;約78%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%、約82%または約80%;約80%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%、約84%または約82%;約82%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%、約86%または約84%;約84%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%、約88%または約86%;約86%〜約100%、約98%、約96%、約94%、約90%または約88%;約88%〜約100%、約98%、約96%、約94%または約90%;約90%〜約100%、約98%、約96%または約94%;約92%〜約100%、約98%または約96%;約94%〜約100%または約98%;約96%〜約100%または約98%;または約98%〜約100%である。哺乳動物における固形腫瘍のサイズを検出する方法は、例えば、PETスキャン、MRI、CTスキャン、超音波およびX線を含む。
またここに提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞をアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の何れか)の改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む、培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)に培養し(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件または培養時間の何れかを使用)、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして(d)該T細胞を該哺乳動物に投与することを含む、癌を有する哺乳動物の予後を改善する方法である。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。T細胞を、該哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。T細胞を、該哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する該哺乳動物の何れか)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞をアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)に培養し(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件および/または培養時間の何れかを使用)、それによりT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の何れか)の改善をもたらし、そして(d)該T細胞を該哺乳動物に投与することを含む、癌を有する哺乳動物における転移またはさらなる転移を発症するリスクを低減する方法である。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。T細胞を、該哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。T細胞を、該哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)癌(例えば、ここに記載する癌の何れか)を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する該哺乳動物の何れか)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)該T細胞をアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れか)培養し(例えば、ここに記載する培養方法、培養培地、培養条件および/または培養時間の何れかを使用)、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし(例えば、ここに記載する抗腫瘍活性の何れか)、そして(d)該T細胞を該哺乳動物に投与することを含む、癌を有する哺乳動物における、少なくとも一つ(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10)の抗腫瘍リンホカインおよび/または少なくとも一つの抗腫瘍サイトカインのレベルを増加させる方法である。NLRP3活性化因子、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れかおよび/またはここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件の何れかを、これらの方法において使用できる。T細胞を、ここに記載する用量の何れかで、該哺乳動物に投与して戻してよい。T細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。T細胞を、該哺乳動物に静脈内投与、動脈内投与または腫瘍内注射により投与できる。T細胞を、哺乳動物に、ここに記載する投与頻度の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)癌を有する哺乳動物(例えば、ここに記載する癌の何れか)を同定し、(b)該同定した哺乳動物からT細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)を採取し、(c)組み換え核酸を該T細胞に導入して、組み換えT細胞(例えば、異種TCRまたはCAR T細胞を含むT細胞)を産生し、(d)該組み換えT細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な(例えば、ここに記載するアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地の何れか)および/またはT細胞の抗腫瘍活性(例えば、ここに記載するT細胞の抗腫瘍活性の何れかの1以上)改善に十分な量のNLRP3活性化因子(例えば、ここに記載するNLRP3活性化因子の何れか)を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それにより組み換えT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして(d)該組み換えT細胞を該哺乳動物に投与することを含み、ここで、組み換えT細胞の集団は、哺乳動物に組み換えT細胞投与後、少なくとも1ヶ月哺乳動物において持続する、哺乳動物(例えば、ここに記載する哺乳動物の何れか、例えば、ヒト)に組み換えT細胞投与後、少なくとも1ヶ月該哺乳動物において組み換えT細胞の集団を維持する方法である。組み換えT細胞を、ここに記載する培養方法の何れかを使用して培養できる。ここに記載する組み換えT細胞の用量の何れも、これらの方法において該哺乳動物に投与し得る。組み換えT細胞は、例えば、動脈内投与、静脈内投与または腫瘍内注射により投与され得る。組み換えT細胞を、週1回、週2回、週3回、2週に1回、3週に1回、月に1回、月に2回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、4ヶ月に1回、5ヶ月に1回、6ヶ月に1回、7ヶ月に1回、8ヶ月に1回、9ヶ月に1回、10ヶ月に1回、11ヶ月に1回または12ヶ月に1回投与し得る。組み換えT細胞を、ここに記載する製剤の何れかで投与できる。
また提供されるのは、(a)NLRP3タンパク質を発現する哺乳動物細胞(例えば、上皮細胞、内皮細胞、HEK細胞、CHO細胞またはここに記載する自然免疫細胞の何れかまたはここに記載するT細胞の何れか)を提供し、(b)該哺乳動物細胞と薬物(例えば、5kDa未満の質量を有する分子、タンパク質、脂質、核酸、糖類またはこれらの任意の組み合わせ)を接触させ、(c)ステップ(b)における該細胞のNLRP3活性を検出し、そして(d)NLRP3活性の対照レベルまたはNLRP3の対照レベルと比較して、細胞におけるNLRP3活性またはNLRP3(例えば、NLRP3タンパク質またはNLRP3タンパク質をコードする核酸)のレベルを増加させる薬物を、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞の抵抗性を増大させる候補薬物として同定することを含む、T細胞(例えば、ここに記載するT細胞の何れか)の少なくとも一つの免疫抑制性サイトカイン(例えば、ここに記載する免疫抑制性サイトカインの何れか)に対する抵抗性を増大させるための候補薬物を同定する方法(例えば、インビトロ方法)である。NLRP3活性の対照レベルは、該薬物非存在下の該細胞(または類似細胞)におけるNLRP3のレベル活性である。NLRP3の対照レベルは、該薬物非存在下の該細胞(または類似細胞)におけるNLRP3タンパク質またはNLRP3タンパク質をコードする核酸のレベルである。NLRP3の活性を検出する、NLRP3タンパク質レベルを検出するおよびNLRP3タンパク質をコードする核酸のレベルを検出する方法の例はここに記載される。ある実施態様において、NLRP3活性はNLRP3下流シグナル伝達活性である(例えば、ここに記載する種々のNLRP3下流シグナル伝達事象)。
ことを含む。
目的
本実験を、例示するNLRP3活性化因子、IL−1βが、例示する免疫抑制性サイトカイン、TGF−βに対するT細胞抵抗性を増大できるかを見るために実施した。
OVAアルブミン(OA)発現胸腺腫細胞株、EG7を使用して、マウスに脇腹腫瘍を形成した。トランスジェニックOT−1マウス(そのCD8+T細胞は、OAにおける免疫優性ペプチドを認識)からの脾臓細胞を、種々のサイトカインを用いてインビトロで活性化し、大腫瘍を有するマウスに養子移入した。これは、インビトロ分化細胞の抗癌活性を評価するための十分に確立されたモデルである。
細胞単離および培養
EG7は、OVA cDNA構築物でトランスフェクトした親マウス胸腺腫細胞株(EL4)の誘導物である。EG7細胞を100mg/ml G418、10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、100mM ピルビン酸ナトリウムおよび2.5%β−メルカプトエタノール添加RPMI培地(Gibco)からなる培地で培養し、維持した。
OT−1マウスを麻酔し、脾臓を採取し、70μmフィルターを10%FBS含有PBSを用いて通した。赤血球を、溶解緩衝液(BD Pharmingen)で15分、室温で除去した。洗浄後、細胞を計数し、1×106細胞/mLの最終濃度で組織培養に入れた。OT−1脾臓細胞を、0日目にSIINFEKLペプチド(1μg/mL)(Bachem, King of Prussia, PA)含有培地で活性化させた。細胞をTGF−β(10ng/mL)(R&D Systems, Minneapolis, MN)またはTGF−β(10ng/mL)とIL−1β(10ng/mL)で処理するかまたは処理しなかった。5日後、CD8+細胞を、MylteniからのCD8単離キットを使用して、磁気ビーズを用いる負の選択により単離し、PBSに再懸濁し、養子移入およびT細胞試験に使用した。
9週齢C57BL/6J雌マウスをJackson Laboratoryから購入し、華氏68〜74°で、日周12時間明サイクルで、特定の病原体フリー施設において、換気ケージ中で飼育した。餌および水は自由に摂取させた。動物を、実験開始前7日、環境細菌叢に順化させた。
腫瘍を、100μL PBSに懸濁した1×106細胞の脇腹皮下注射により、確立させた。腫瘍を週3回測定し、体積を式3.14×[最大直径×(垂直直径)2]/6を使用して、計算した。腫瘍が触知可能となった7日後、処置剤を投与し、マウスを腫瘍成長について追跡した。推定腫瘍体積が2500mm3を超えたときまたはマウスが苦悶の兆候を示したとき、マウスを屠殺した。
インビトロでTGF−β存在下またはTGF−βとIL−1β存在下活性化させた、脾臓細胞から単離されたCD8+細胞を、PBSに再懸濁した。各群について(無サイトカイン、TGF−β、TGF−βおよびIL−1β)、200μLのPBS(媒体)中5×106細胞のみを腹腔内注射により養子移入した。対照群のマウスに媒体のみを注射して、処置非存在下の腫瘍成長を推定した。
組み合わせ処置群の経時的な平均腫瘍体積をプロットし、媒体処置対照と比較した。各実験は、10マウス/群であった。統計的比較のために、2元配置Anovaとボンフェローニ補正をGaphPrismソフトウェアで計算した。
これらのデータは、NLRP3活性化因子を、T細胞の免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性の増大に使用でき、それにより、T細胞の抗腫瘍活性の増大が生じることを示す。
本発明は、その詳細な記載と共に記載しているが、上の記載は説明を意図するものであり、添付する特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点および修飾は、添付する特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (147)
- 少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大する方法であって、
(a)T細胞または自然免疫細胞を提供し、そして
(b)該T細胞または自然免疫細胞を、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞または自然免疫細胞の抵抗性を増大させるのに十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地で培養する
ことを含む、方法。 - 培養培地がさらにT細胞または自然免疫細胞を活性化させる1以上の薬剤を含む、請求項1に記載の方法。
- T細胞または自然免疫細胞を活性化させる1以上の薬剤が単離された腫瘍抗原、腫瘍ライセート、壊死性腫瘍細胞、腫瘍アポトーシス小体、病原性生物もしくはウイルスから単離された抗原または腫瘍ワクチンを含む、請求項2に記載の方法。
- ステップ(b)におけるT細胞または自然免疫細胞の培養がT細胞または自然免疫細胞におけるNLRP3下流シグナル伝達の増大をもたらす、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- ステップ(b)におけるT細胞または自然免疫細胞の培養がT細胞または自然免疫細胞におけるNLRP3タンパク質レベルの増加をもたらす、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 自然免疫細胞が樹状細胞、マクロファージまたは単球である、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 方法が自然免疫細胞を提供し、該自然免疫細胞を少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する自然免疫細胞の抵抗性を増大させるのに十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地で培養することを含む、請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 方法がT細胞を提供し、該T細胞を少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞の抵抗性を増大させるのに十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地で培養することを含む、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- T細胞がCD4+T細胞またはCD8+細胞である、請求項1〜5および8の何れかに記載の方法。
- T細胞がリンパ球系前駆細胞、未成熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ナイーブT細胞、多能性TH細胞前駆体、Treg細胞、記憶T細胞、TH17細胞、TH22細胞、TH9細胞、TH2細胞、TH1細胞、TH3細胞、γδ T細胞、αβT細胞および腫瘍浸潤性T細胞からなる群から選択される、請求項1〜5および8の何れかに記載の方法。
- T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)−T細胞である、請求項1〜5および8〜10の何れかに記載の方法。
- CAR−T細胞が
抗原結合ドメイン、
膜貫通ドメインおよび
細胞質シグナル伝達ドメイン
を含むCARタンパク質をコードする核酸を含む、請求項11に記載の方法。 - 抗原結合ドメインが抗体、抗体の抗原結合フラグメント、FabフラグメントおよびscFvである、請求項12に記載の方法。
- 抗体がヒトもしくはヒト化抗体であるかまたは抗体の抗原結合フラグメントまたはFabはヒトもしくはヒト化抗体のフラグメントである、請求項13に記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがCD3ζ細胞質配列を含む、請求項12〜14の何れかに記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがさらに次のタンパク質CD27、CD28、4−1BB、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、LFA−1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3およびCD83に特異的に結合するリガンドの1以上の細胞質配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 膜貫通ドメインがCD3ζ、CD8またはCD28からの膜貫通配列を含む、請求項12〜16の何れかに記載の方法。
- CARタンパク質がさらに抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間のリンカー配列を含む、請求項12〜17の何れかに記載の方法。
- T細胞が哺乳動物から採取される、請求項1〜10の何れかに記載の方法。
- 自然免疫細胞が哺乳動物から採取される、請求項1〜7の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物が癌または感染性疾患を有するとして同定されている、請求項19または20に記載の方法。
- 哺乳動物が急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔新生物、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌および外陰癌からなる群から選択される癌を有するとして同定されている、請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物がアシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟症、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、クマカイチュウ属感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター病、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣織炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、イカダモ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクロシスによる食中毒、自由生活アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、A群レンサ球菌感染症、B群レンサ球菌感染症、ヘモフィルス・インフルエンザエ感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス病、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエウィンギ・エーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテーラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸系発疹ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性汎脳炎、梅毒、条虫症、テタヌス、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒色輪癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱および接合菌症からなる群から選択される感染性疾患を有するとして同定されている、請求項19または20に記載の方法。
- さらに哺乳動物からのT細胞の採取を含む、請求項19および21〜23の何れかに記載の方法。
- さらに哺乳動物からの自然免疫細胞の採取を含む、請求項20〜23の何れかに記載の方法。
- 少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインがIL−10、TGF−β、IL−1Ra、IL−18Ra、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、IL−34、IL−35、IL−36、IL−37、PGE2、SCF、G−CSF、CSF−1R、M−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、IFN−λ、bFGF、CCL2、CXCL1、CXCL8、CXCL12、CX3CL1、CXCR4およびVEGFからなる群から選択される、請求項1〜25の何れかに記載の方法。
- 少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインがTGF−βである、請求項26に記載の方法。
- NLRP3活性化因子がIL−1αまたはIL−1βである、請求項1〜27の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が5kDa未満の分子量を有する分子である、請求項1〜27の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がイミキモドまたはレシキモドまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項29に記載の方法。
- NLRP3活性化因子が
(a)R1はHであり、R2はHであるか;
(b)R1はブチル基であり、R2はHであるか;
(c)R1はHであり、R2は−CO2CH3であるか;または
(d)R1はブチル基であり、R2は−CO2CH3である。〕
である、請求項29に記載の方法。 - NLRP3活性化因が
イミダゾキノリン;
イミダゾナフチリジン;
ピラゾロピリジン;
アリール置換イミダゾキノリン;
1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物;
オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
イミダゾナフチリジン;
イミダゾキノリンアミン;
1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン;
縮合シクロアルキルイミダゾピリジン;
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン;
イミダゾ−[4,5−C]キノリン−4−アミン;
2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ナフト[ij]キノリジン;
置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体;
置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン;および
テトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート
からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。 - 請求項1〜5、8〜19、21〜24および26〜32の何れかに記載の方法により産生される、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が増大された、T細胞。
- 請求項33に記載のT細胞を含む、医薬組成物。
- 請求項34に記載の医薬組成物を含む、キット。
- 請求項1〜7、20〜23および26〜32の何れかに記載の方法により産生される、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が増大された、自然免疫細胞。
- 請求項36に記載の自然免疫細胞を含む、医薬組成物。
- 請求項37に記載の医薬組成物を含む、キット。
- T細胞の抗腫瘍活性を改善する方法であって、
(a)T細胞を提供し、そして
(b)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらす
ことを含む、方法。 - 方法がアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項39に記載の方法。
- 方法がT細胞の抗腫瘍活性改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項39に記載の方法。
- 方法がアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分でありかつT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項39に記載の方法。
- 方法がさらにT細胞アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下でT細胞を培養することを含む、請求項40〜42の何れかに記載の方法。
- 方法がT細胞アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下でT細胞を培養することを含む、請求項39に記載の方法。
- 培養培地がさらにT細胞を活性化する1以上の薬剤を含む、請求項39〜44の何れかに記載の方法。
- T細胞を活性化する1以上の薬剤が単離された腫瘍抗原、腫瘍ライセート、壊死性腫瘍細胞、腫瘍アポトーシス小体、病原性生物もしくはウイルスから単離された抗原または腫瘍ワクチンを含む、請求項45に記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地が:
(i)グルコース・サプリメントを含まないガラクトース;
(ii)対照細胞における速度を超えるアナプレロティック反応の誘発および/または増大を阻止しない任意の量で添加されたガラクトースおよびグルコースを含む培養培地;および/または
(iii)3−ブロモピルビン酸、2−デオキシグルコース、五価ヒ素(H3AsO4)、ロニダミン、イマチニブ、オキシチアミン、ピルビン酸、奇数鎖長脂肪酸、5炭素ケトン体およびトリヘプタノインの1以上
の1以上を含む、請求項39、40、42、43、45および46の何れかに記載の方法。 - アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件がT細胞に次の
解糖による乳酸産生速度の減少、
酸化的リン酸化速度に対する解糖による乳酸産生速度の減少、
T細胞によるグルタミン取り込みの速度の増加、
基質としてグルタミンを使用して合成される脂質および/またはアミノ酸のフラクションの増加、
ピルビン酸カルボキシラーゼによるピルビン酸がオキサロ酢酸に変換される速度の増加、
アデニロコハク酸シンテターゼがフマル酸を産生する速度の増加、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがオキサロ酢酸を産生する速度の増加および
プロピオニル−CoAカルボキシラーゼがスクシニル−CoAを産生する速度の増加
の1以上をもたらす条件である、請求項39および43〜46の何れかに記載の方法。 - NLRP3活性化因子がT細胞におけるNLRP3タンパク質のレベルを増加させる、請求項39、41、42、43、45および46の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がT細胞におけるNLRP3下流シグナル伝達を増加させる、請求項39、41、42、43、45および46の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がインターロイキン−1αまたはインターロイキン−1βである、請求項39、41、42、43、45、46、49および50の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が5kDa未満の分子量を有する分子である、請求項39、41、42、43、45、46、49および50の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がイミキモドまたはレシキモドまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項52に記載の方法。
- NLRP3活性化因子が
(a)R1はHであり、R2はHであるか;
(b)R1はブチル基であり、R2はHであるか;
(c)R1はHであり、R2は−CO2CH3であるか;または
(d)R1はブチル基であり、R2は−CO2CH3である。〕
である、請求項52に記載の方法。 - NLRP3活性化因子が
イミダゾキノリン;
イミダゾナフチリジン;
ピラゾロピリジン;
アリール置換イミダゾキノリン;
1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物;
オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
イミダゾナフチリジン、
イミダゾキノリンアミン;
1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン;
縮合シクロアルキルイミダゾピリジン;
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン;
イミダゾ−[4,5−C]キノリン−4−アミン;
2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ナフト[ij]キノリジン;
置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体;
置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン;および
テトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート
からなる群から選択される、請求項52に記載の方法。 - T細胞がCD4+T細胞またはCD8+細胞である、請求項39〜55の何れかに記載の方法。
- T細胞がリンパ球系前駆細胞、未成熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ナイーブT細胞、多能性TH細胞前駆体、Treg細胞、記憶T細胞、TH17細胞、TH22細胞、TH9細胞、TH2細胞、TH1細胞、TH3細胞、γδ T細胞、αβT細胞および腫瘍浸潤性T細胞からなる群から選択される、請求項39〜55の何れかに記載の方法。
- T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)−T細胞である、請求項1〜57の何れかに記載の方法。
- CAR−T細胞が
抗原結合ドメイン、
膜貫通ドメインおよび
細胞質シグナル伝達ドメイン
を含むCARタンパク質をコードする核酸を含む、請求項58に記載の方法。 - 抗原結合ドメインが抗体、抗体の抗原結合フラグメント、FabフラグメントおよびscFvである、請求項59に記載の方法。
- 抗体がヒトもしくはヒト化抗体であるかまたは抗体の抗原結合フラグメントまたはFabはヒトもしくはヒト化抗体のフラグメントである、請求項60に記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがCD3ζ細胞質配列を含む、請求項59〜61の何れかに記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがさらに次のタンパク質CD27、CD28、4−1BB、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、LFA−1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3およびCD83に特異的に結合するリガンドの1以上の細胞質配列を含む、請求項62に記載の方法。
- 膜貫通ドメインがCD3ζ、CD8またはCD28からの膜貫通配列を含む、請求項59〜63の何れかに記載の方法。
- CARタンパク質がさらに抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間のリンカー配列を含む、請求項59〜64の何れかに記載の方法。
- T細胞が哺乳動物から採取される、請求項39〜57の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物が癌または感染性疾患を有するとして同定されている、請求項66に記載の方法。
- 哺乳動物が急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔新生物、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌および外陰癌からなる群から選択される癌を有するとして同定されている、請求項67に記載の方法。
- 哺乳動物がアシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟症、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、クマカイチュウ属感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター病、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣織炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、イカダモ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクロシスによる食中毒、自由生活アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、A群レンサ球菌感染症、B群レンサ球菌感染症、ヘモフィルス・インフルエンザエ感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス病、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエウィンギ・エーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテーラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸系発疹ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性汎脳炎、梅毒、条虫症、テタヌス、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒色輪癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱および接合菌症からなる群から選択される感染性疾患を有するとして同定されている、請求項67に記載の方法。
- さらに哺乳動物からのT細胞の採取を含む、請求項66〜69の何れかに記載の方法。
- 請求項39〜70の何れかに記載の方法により産生される、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対する抵抗性が改善された、T細胞。
- 請求項71に記載のT細胞を含む、医薬組成物。
- 請求項34に記載の医薬組成物を含む、キット。
- 癌を有する哺乳動物における抗腫瘍免疫を増強する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与し、それにより該哺乳動物における抗腫瘍免疫の増大をもたらす
ことを含む、方法。 - 哺乳動物における癌の寛解期間を延長する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(c)該T細胞を該哺乳動物に投与し、それにより該哺乳動物における癌の寛解期間の延長をもたらす
ことを含む、方法。 - 癌または感染性疾患を有する哺乳動物を処置する方法であって、
(a)癌または感染性疾患を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍または抗感染性疾患活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍または抗感染性疾患活性の改善をもたらし、そして
(e)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物の生存期間を延長する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における固形腫瘍のサイズを減少させる方法であって、
(a)癌および固形腫瘍を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物の予後を改善する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における転移またはさらなる転移を発症するリスクを低減する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における少なくとも一つの抗腫瘍リンホカインおよび/または少なくとも一つの抗腫瘍サイトカインのレベルを増加させる方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)該T細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それによりT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該T細胞を該哺乳動物に投与する
ことを含む、方法。 - 哺乳動物に組み換えT細胞投与後、少なくとも1ヶ月、哺乳動物において組み換えT細胞の集団を維持する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、
(b)該同定した哺乳動物からT細胞を採取し、
(c)組み換え核酸を該T細胞に導入して、組み換えT細胞を産生し;
(d)該組み換えT細胞を、アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分であるおよび/またはT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中および/またはアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下に培養し、それにより組み換えT細胞の抗腫瘍活性の改善をもたらし、そして
(d)該組み換えT細胞を該哺乳動物に投与することを含み、ここで、該組み換えT細胞の集団は、組み換えT細胞の該哺乳動物への投与後少なくとも1ヶ月、該哺乳動物中に維持される、方法。 - 方法がアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項74〜81の何れかに記載の方法。
- 方法がアナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地で組み換えT細胞を培養することを含む、請求項82に記載の方法。
- 方法がT細胞の抗腫瘍活性改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項74〜81の何れかに記載の方法。
- T細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中で組み換えT細胞を培養することを含む、請求項82に記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分でありかつT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中でT細胞を培養することを含む、請求項74〜81の何れかに記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分でありかつT細胞の抗腫瘍活性の改善に十分な量のNLRP3活性化因子を含む培養培地中で組み換えT細胞を培養することを含む、請求項82に記載の方法。
- T細胞アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下でT細胞を培養することをさらに含む、請求項83、85および87の何れかに記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下で組み換えT細胞を培養することをさらに含む、請求項84、86および88の何れかに記載の方法。
- T細胞アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下でT細胞を培養することを含む、請求項74〜81の何れかに記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件下で組み換えT細胞を培養することを含む、請求項82に記載の方法。
- 培養培地がさらにT細胞を活性化する1以上の薬剤を含む、請求項74〜81、83、85、87、89および91の何れかに記載の方法。
- 培養培地が組み換えT細胞を活性化する1以上の薬剤を含む、請求項82、84、86、88、90および92の何れかに記載の方法。
- T細胞を活性化する1以上の薬剤が単離された腫瘍抗原、病原性生物もしくはウイルスから単離された抗原または腫瘍ワクチンを含む、請求項93に記載の方法。
- 組み換えT細胞を活性化する1以上の薬剤が単離された腫瘍抗原、病原性生物もしくはウイルスから単離された抗原または腫瘍ワクチンを含む、請求項94に記載の方法。
- アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分である培養培地が
(i)グルコース・サプリメントを含まないガラクトース;
(ii)対照細胞における速度を超えるアナプレロティック反応の増大を阻止しない任意の量で添加されたガラクトースおよびグルコースを含む培養培地;および/または
(iii)3−ブロモピルビン酸、2−デオキシグルコース、五価ヒ素(H3AsO4)、ロニダミン、イマチニブ、オキシチアミン、ピルビン酸、奇数鎖長脂肪酸、5炭素ケトン体およびトリヘプタノインの1以上
の1以上を含む、請求項74〜84、87〜90および93〜96の何れかに記載の方法。 - アナプレロティック反応の誘発および/または増大に十分な条件がT細胞に次の
解糖による乳酸産生速度の減少、
酸化的リン酸化速度に対する解糖による乳酸産生速度の減少、
T細胞によるグルタミン取り込みの速度の増加、
基質としてグルタミンを使用して合成される脂質および/またはアミノ酸のフラクションの増加、
ピルビン酸カルボキシラーゼによるピルビン酸がオキサロ酢酸に変換される速度の増加、
アデニロコハク酸シンテターゼがフマル酸を産生する速度の増加、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼがオキサロ酢酸を産生する速度の増加および
プロピオニル−CoAカルボキシラーゼがスクシニル−CoAを産生する速度の増加
の1以上をもたらす条件である、請求項74〜82および89〜96の何れかに記載の方法。 - NLRP3活性化因子がT細胞におけるNLRP3タンパク質のレベルを増加させる、請求項72〜81、85、87、89、93および95の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が組み換えT細胞におけるNLRP3タンパク質のレベルを増加させる、請求項82、86、88、90、94および96の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がT細胞におけるNLRP3下流シグナル伝達を増加させる、請求項72〜81、85、87、89、93および95の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が組み換えT細胞におけるNLRP3下流シグナル伝達を増加させる、請求項82、86、88、90、94および96の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がインターロイキン−1αまたはインターロイキン−1βである、請求項72〜82、85〜90および93〜96の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が5kDa未満の分子量を有する分子である、請求項72〜82、85〜90および93〜96の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がイミキモドまたはレシキモドまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項104に記載の方法。
- NLRP3活性化因子が
(a)R1はHであり、R2はHであるか;
(b)R1はブチル基であり、R2はHであるか;
(c)R1はHであり、R2は−CO2CH3であるか;または
(d)R1はブチル基であり、R2は−CO2CH3である。〕
である、請求項104に記載の方法。 - NLRP3活性化因子が
イミダゾキノリン;
イミダゾナフチリジン;
ピラゾロピリジン;
アリール置換イミダゾキノリン;
1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物;
オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
イミダゾナフチリジン、
イミダゾキノリンアミン、
1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン;
縮合シクロアルキルイミダゾピリジン;
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン;
イミダゾ−[4,5−C]キノリン−4−アミン;
2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ナフト[ij]キノリジン;
置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体;
置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン;および
テトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート
からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。 - T細胞がCD4+T細胞またはCD8+細胞である、請求項74〜107の何れかに記載の方法。
- T細胞がリンパ球系前駆細胞、未成熟胸腺細胞、末梢血リンパ球、ナイーブT細胞、多能性TH細胞前駆体、Treg細胞、記憶T細胞、TH17細胞、TH22細胞、TH9細胞、TH2細胞、TH1細胞、TH3細胞、γδ T細胞、αβT細胞および腫瘍浸潤性T細胞からなる群から選択される、請求項74〜107の何れかに記載の方法。
- T細胞がキメラ抗原受容体(CAR)−T細胞である、請求項74〜81、83、85、87、89、91、93、95、97〜99、101および103〜107の何れかに記載の方法。
- 組み換えT細胞がCAR−T細胞である、請求項82、84、86、88、90、92、94、96〜98、100および102〜109の何れかに記載の方法。
- CAR−T細胞が
抗原結合ドメイン、
膜貫通ドメインおよび
細胞質シグナル伝達ドメイン
を含むCARタンパク質をコードする核酸を含む、請求項110または111に記載の方法。 - 抗原結合ドメインが抗体、抗体の抗原結合フラグメント、FabフラグメントおよびscFvである、請求項112に記載の方法。
- 抗体がヒトもしくはヒト化抗体であるかまたは抗体の抗原結合フラグメントまたはFabはヒトもしくはヒト化抗体のフラグメントである、請求項113に記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがCD3ζ細胞質配列を含む、請求項112〜114の何れかに記載の方法。
- 細胞質シグナル伝達ドメインがさらに次のタンパク質CD27、CD28、4−1BB、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、LFA−1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3およびCD83に特異的に結合するリガンドの1以上の細胞質配列を含む、請求項115に記載の方法。
- 膜貫通ドメインがCD3ζ、CD8またはCD28からの膜貫通配列を含む、請求項112〜116の何れかに記載の方法。
- CARタンパク質がさらに抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間のリンカー配列を含む、請求項112〜117の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物が癌を有するとして同定されている、請求項74〜118の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物が感染性疾患を有するとして同定されている、請求項76、83、85、87、89、91、93、95、97〜99、101、103〜110および112〜118の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物が急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔新生物、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌および外陰癌からなる群から選択される癌を有するとして同定されている、請求項119に記載の方法。
- 哺乳動物がアシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟症、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、クマカイチュウ属感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター病、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣織炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、イカダモ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクロシスによる食中毒、自由生活アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、A群レンサ球菌感染症、B群レンサ球菌感染症、ヘモフィルス・インフルエンザエ感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス病、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエウィンギ・エーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテーラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸系発疹ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性汎脳炎、梅毒、条虫症、テタヌス、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒色輪癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱および接合菌症からなる群から選択される感染性疾患を有するとして同定されている、請求項120に記載の方法。
- T細胞が静脈内、動脈内または腫瘍内投与により投与される、請求項74〜81、83、85、87、89、91、93、95、97〜99、101、103〜109、110および112〜118の何れかに記載の方法。
- 組み換えT細胞が静脈内、動脈内または腫瘍内投与により投与される、請求項82、84、86、88、90、92、94、96〜98、100、102〜109および111〜118の何れかに記載の方法。
- 癌を有する哺乳動物における抗腫瘍免疫を増強する方法であって、
(a)哺乳動物を癌を有するとして同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 哺乳動物における癌の寛解期間を延長する方法であって、
(a)哺乳動物を癌を有するとして同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌または感染性疾患を有する哺乳動物を処置する方法であって、
(a)癌または感染性疾患を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物の生存期間を延長する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における固形腫瘍のサイズを減少させる方法であって、
(a)癌および固形腫瘍を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物の予後を改善する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における転移またはさらなる転移を発症するリスクを低減する方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 癌を有する哺乳動物における少なくとも一つの抗腫瘍リンホカインおよび/または少なくとも一つの抗腫瘍サイトカインのレベルを増加させる方法であって、
(a)癌を有する哺乳動物を同定し、そして
(b)該同定された動物に治療有効量のNLRP3活性化因子を投与する
ことを含む、方法。 - 哺乳動物が感染性疾患を有するとして同定される、請求項127に記載の方法。
- 哺乳動物が癌を有するとして同定される、請求項127に記載の方法。
- 哺乳動物が急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔新生物、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、胃癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌および外陰癌からなる群から選択される癌を有するとして同定される、請求項125、126、129〜132および134の何れかに記載の方法。
- 哺乳動物がアシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟症、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、クマカイチュウ属感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター病、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣織炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、肺炎クラミジア感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、イカダモ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム・ミオネクロシスによる食中毒、自由生活アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、A群レンサ球菌感染症、B群レンサ球菌感染症、ヘモフィルス・インフルエンザエ感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス病、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエウィンギ・エーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ管フィラリア症、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫病、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、ケジラミ寄生症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテーラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸系発疹ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性汎脳炎、梅毒、条虫症、テタヌス、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒色輪癬、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、エルシニア・シュードツベルクローシス感染症、エルシニア感染症、黄熱および接合菌症からなる群から選択される感染性疾患を有するとして同定される、請求項133に記載の方法。
- NLRP3活性化因子がインターロイキン−1αまたはインターロイキン−1βである、請求項125〜136の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子が5kDa未満の分子量を有する分子である、請求項125〜136の何れかに記載の方法。
- NLRP3活性化因子がイミキモドまたはレシキモドまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項138に記載の方法。
- NLRP3活性化因子が
(a)R1はHであり、R2はHであるか;
(b)R1はブチル基であり、R2はHであるか;
(c)R1はHであり、R2は−CO2CH3であるか;または
(d)R1はブチル基であり、R2は−CO2CH3である。〕
である、請求項138に記載の方法。 - NLRP3活性化因子が
イミダゾキノリン;
イミダゾナフチリジン;
ピラゾロピリジン;
アリール置換イミダゾキノリン;
1−アルコキシ1H−イミダゾ環系を有する化合物;
オキサゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
チアゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
セレナゾロ[4,5−c]−キノリン−4−アミン;
イミダゾナフチリジン、
イミダゾキノリンアミン;
1−置換、2−置換1H−イミダゾ[4,5−C]キノリン−4−アミン;
縮合シクロアルキルイミダゾピリジン;
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−置換1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミン;
イミダゾ−[4,5−C]キノリン−4−アミン;
2−エチル1H−イミダゾ[4,5−c]−4−アミン;
オレフィン性1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
6,7−ジヒドロ−8−(イミダゾール−1−イル)−5−メチル−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ナフト[ij]キノリジン;
置換ピリドキノキサリン−6−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸誘導体;
置換ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
7−ヒドロキシ−ベンゾ[ij]キノリジン−2−カルボン酸;
置換ピリド[1,2,3,−de]−1,4−ベンズオキサジン;および
テトラヒドロキノリンのN−メチレンマロネート
からなる群から選択される、請求項138に記載の方法。 - NLRP3活性化因子が静脈内、動脈内または腫瘍内投与により投与される、請求項125〜141の何れかに記載の方法。
- 少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞の抵抗性の増大のための候補薬物を同定する方法であって、
(a)NLRP3タンパク質を発現する哺乳動物細胞を提供し、
(b)該哺乳動物細胞と薬物を接触させ、
(c)ステップ(b)における細胞のNLRP3のレベル活性を検出し、そして、
(d)NLRP3活性の対照レベルと比較して、細胞におけるNLRP3活性の増加したレベルを増加させる薬物を、少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインに対するT細胞の抵抗性の増大のための候補薬物として同定する
ことを含む、方法。 - NLRP3活性の対照レベルが該薬物非存在下の細胞におけるNLRP3活性のレベルである、請求項143に記載の方法。
- NLRP3活性がNLRP3下流シグナル伝達活性である、請求項143または144に記載の方法。
- 哺乳動物細胞はT細胞である、請求項143〜145の何れかに記載の方法。
- さらに
(e)T細胞と少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインおよび候補薬物を接触させ、そして
(f)該候補薬物がT細胞における少なくとも一つの免疫抑制性サイトカインの免疫抑制性活性を遮断する能力を決定する
ことを含む、請求項143〜146の何れかに記載の方法。
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