BR112018012341B1 - Compostos inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE QUINASE. A presente invenção refere-se a compostos. Os compostos da invenção são inibidores de tirosina quinase. Especificamente, os compostos da invenção são úteis como inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK). A invenção também contempla o uso dos compostos para tratamento de condições tratáveis pela inibição da tirosina quinase de Bruton, por exemplo, câncer, linfoma, leucemia e doenças imunológicas.

Description

[001] Esta invenção se refere a compostos. Mais especificamente, a invenção se refere a compostos úteis como inibidores da quinase, juntamente com processos para preparar os compostos e usos dos compostos. Especificamente, a invenção se refere a inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK).

ANTECEDENTES

[002] As quinases são uma classe de enzimas que controlam a transferência de grupos fosfato de grupos doadores de fosfato, por exemplo ATP, para substratos específicos. As proteínas quinases são um grande subconjunto de quinases que desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos e sinalização celular e a BTK é uma dessas proteínas quinases.

[003] A BTK é um membro da família Tec relacionado com src da tirosina quinases citoplasmáticas. A BTK desempenha um papel fundamental na via de sinalização do receptor de células B (BCR) de células B, que é necessária para o desenvolvimento, ativação e sobrevivência das células B. Por conseguinte, os inibidores de BTK foram desenvolvidos com o objetivo de tratar malignidades de células B que são dependentes da sinalização de BCR, tais como, leucemia linfocítica crônica (CLL) e o linfoma não Hodgkin (NHL) (Buggy 2012). A BTK é também expressada em células mieloides específicas incluindo monócitos/macrófagos, neutrófilos e mastócitos. Nestas células mieloides, a BTK tem sido indicada na ativação mediada pelo complexo imune de FCYR e FcεR, que se acredita contribuir para a patogênese da artrite reumatoide (AR) (Whang 2014). Além disso, a BTK é necessária para a maturação das células dos osteoclastos e, portanto, a inibição da BTK pode prevenir a erosão óssea que está associada à RA. O papel crítico da BTK nas células B e nas mieloides levou a que BTK se tornasse um alvo atraente para o tratamento não só de malignidades de células B, mas também para o tratamento de doenças autoimunes.

[004] O Ibrutinib é um inibidor irreversível da BTK que foi aprovado para o tratamento de CLL, linfoma de células do manto (MCL) e macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Desde que o Ibrutinib foi descrito pela primeira vez, tem havido vários pedidos de patente relacionados com estruturas estreitamente relacionadas com o Ibrutinib, por exemplo, ver WO 2012/158843, WO 2012/158764, WO 2011/153514, WO 2011/046964, US 2010/0254905, US 2010/0144705, US 7718662, WO 2008/054827 e WO 2008/121742.

[005] Outros inibidores de Btk estão descritos em WO 2013/010136, US 9090621, WO 2015/127310, WO 2015/095099 e US 2014/221333. Os inibidores de quinase são também descritos em US 6660744, US 2002/0156081, US 2003/0225098 e WO 01/19829.

[006] O Ibrutinib também se liga irreversivelmente à tirosina quinase indutível por interleucina-2 (ITK) (Dubovsky 2013). A ITK desempenha um papel crítico na função das células assassinas naturais (NK) estimulada por FcR que é necessária para a citotoxicidade mediada por células NK dependentes de anticorpos (ADCC). A ADCC é o mecanismo pelo qual os anticorpos anti-CD20, como o rituximab, são ativados e o ibrutinib demonstrou antagonizar esse mecanismo in vitro (Kohrt 2014). Como a quimioterapia combinada com rituximab é o padrão de tratamento atual em malignidades de células B, seria desejável ter um inibidor de BTK com alta seletividade para BTK sobre ITK.

[007] Na clínica, os eventos adversos incluíram fibrilação atrial, diarreia, erupção cutânea, artralgia e sangramento (bula IMBRUVICA de 2014). Inibidores de BTK conhecidos, por exemplo, ibrutinib, também são conhecidos por terem efeitos colaterais gastrointestinais, que são considerados como resultado de uma atividade inibitória secundária do EGFR. É, portanto, desejável ter um inibidor de BTK com elevada inibição de BTK e baixa inibição de EGFR para reduzir ou evitar os efeitos colaterais gastrointestinais.

[008] Inibidores de BTK reversíveis covalentes e irreversíveis alvejam especificamente um resíduo de cisteína C481 dentro de BTK. Após o tratamento com ibrutinib, surgiram casos de resistência primária e secundária. Mutações dentro da BTK, como C481S, C481Y, C481R, C481F foram relatadas na literatura e interferem claramente na ligação ao fármaco (Woyach 2014; Maddocks 2015). Foi previsto que a incidência da resistência observada aumentará à medida que o uso clínico fora dos ensaios clínicos se expandir ao longo do tempo (Zhang 2015).

[009] Por conseguinte, um objetivo da presente invenção é fornecer inibidores de BTK com um modo de ligação diferente, mais especificamente inibidores reversíveis. Além disso, a invenção visa fornecer inibidores de BTK com alta seletividade para inibição de BTK através da inibição de EGFR e ITK.

[0010] Além disso, é um objetivo de certas modalidades desta invenção para fornecer novos tratamentos de câncer. Em particular, é um objetivo de certas modalidades desta invenção fornecer compostos que possuam atividade comparável a tratamentos de câncer existentes, mas que sejam também eficazes contra mutações. Um dos aspectos da invenção concentra-se em fornecer inibidores de BTK eficazes contra as mutações C481.

[0011] É um objetivo de certas modalidades desta invenção fornecer compostos que exibam uma citotoxicidade reduzida em relação aos compostos da técnica anterior e às terapias existentes.

[0012] Um outro objetivo de certas modalidades desta invenção é fornecer compostos tendo um perfil farmacocinético conveniente e uma duração de ação adequada após a dosagem. Um outro objetivo de certas modalidades desta invenção é fornecer compostos em que o fragmento metabolizado ou fragmentos do fármaco após absorção são GRAS (Geralmente Considerados como Seguros).

[0013] Certas modalidades da presente invenção satisfazem alguns ou todos os objetivos acima.

BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[0014] De acordo com a presente invenção, são fornecidos compostos como descrito abaixo. Além disso, a invenção fornece compostos capazes de inibir a tirosina quinase de Bruton (BTK) e o uso destes compostos na inibição da BTK. De acordo com a invenção, é fornecido um método de tratamento de condições moduladas por BTK. A invenção fornece compostos para uso no tratamento de uma condição que é modulada por BTK.

[0015] Em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que

[0016] A representa um anel selecionado de não substituído ou substituído: fenila, piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina, em que quando A substituído é substituído com de 1 a 4 R7;

[0017] R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-8, haloalquila C1-8, alcoxiC1-8, alquilC2-8 éter, -C(O)RA, grupo carbocíclicoC3- 10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila C1-8 substituído com grupo carbocíclico C3-10 e alquila C1-8 substituído com um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, em que cada um dos grupos acima mencionados são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, alcóxi C1-4, alquil C2-4éter, -ORA, -NRARB, -CN, =O, -OC(O)RA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -NRAC(O)RB, -C(O)NRARB, -NRAS(O)2RB, -S(O)2NRARB, benzoíla, um heterocicloarila de 5 ou 6 membros, um anel heterociclo- alquila de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA e alcóxi C1-4 substituído com -ORA, ou um único átomo de R1 é substituído duas vezes de modo a formar um anel heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 a 6 membros;

[0018] R2 representa um grupo selecionado dentre: -OH, halo, alquila C1-8, haloalquila C1-8, alcoxiC1-8, cicloalquila C3-10, arila C6-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila substituída com -ORC, alquila C1-8 substituído com grupo carbocíclico C3-10, alquila substituída com grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, e -NRCRD;

[0019] R3 representa -C(O)NRERF, alquila C1-6 substituída com -ORG ou haloalquila C1-6;

[0020] R4a e R4b são independentemente em cada ocorrência selecionados dentre: H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-6 e alquila C1-6 substituída com -ORH;

[0021] R5 é H ou alquila C1-4;

[0022] R6 é um grupo selecionado dentre uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, substituído ou não substituído, em que, quando substituído, R6 contém de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, -ORi, -NRIRJ, -CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORi;

[0023] R7 é selecionado dentre: H, halo, alquila C1-6, haloalquila C1 6, alcóxi C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORH;

[0024] m é 1 ou 2;

[0025] em cada ocorrência, RA e RB são independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, fenila, benzila ou alquila C1-4 substituído com -ORH;

[0026] em cada ocorrência, RC, RD, RE e RF são independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, grupo carbocíclico C3-10 não substituído, alquila C1-4 substituído com grupo carbocíclico C310 não substituído, alquila C1-4 substituído com um grupo carbocíclico C310 substituído com 1 ou 2 RH ou -ORH, e um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros;

[0027] em cada ocorrência RG, RI e RJ são independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4 e alquila C1-4 substituído com -ORH; e

[0028] RH é selecionado de H ou alquila C1-4.

[0029] Em uma modalidade, A é fenila não substituída, piridina não substituída, fenila substituída por de 1 a 4 R7, ou piridina substituída por de 1 a 4 R7.

[0030] Preferencialmente, A é fenila não substituída, piridina não substituída, piridazina não substituída, pirimidina não substituída, pirazina não substituída, ou fenila substituída com 1 ou 2 R7.

[0031] Em uma modalidade, A é fenila não substituída, piridila não substituída ou fenila substituída com de 1 a 4 R7 (opcionalmente 1 ou 2 R7). Em uma modalidade, A é fenila não substituída ou fenila substituída com 1 a 4 R7.

[0032] Como a pessoa habilitada notará da Fórmula estrutural da Fórmula (I), o grupo "A" é substituído por dois grupos, mostrados abaixo (também pode ser opcionalmente substituído por de 1 a 4 R7).

[0033] Estes dois grupos podem ser substituídos em A. Em outras palavras, os dois grupos podem ser 1,4-substituídos em A.

[0034] Em uma modalidade, A pode ser:

[0035] em que 0, 1 ou 2 de A1, A2, A4 e A5 são independentemente selecionados de N e os restantes são CR7.

[0036] Assim, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser compostos de Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[0037] em que 0, 1 ou 2 de A1, A2, A4 e A5 são independentemente selecionados de N e os restantes são CR7.

[0038] Nas modalidades 0 ou 1 de A1, A2, A4 e A5 são N, dos restantes A1, A2, A4 e A5 0 ou 1 são CR7 e os restantes são CH.

[0039] Nas modalidades A1, A4 e A5 são CH e A2 é CR7 e R7 é selecionado de flúor, metila, metóxi ou -CH2OH. Nas modalidades A2, A4 e A5 são CH e A1 é CR7 e R7 é selecionado de H, flúor, metila, metóximetóxi ou -CH2OH. Nas modalidades A1, A4 e A5 são CH e A2 é N. Nas modalidades A2, A4 e A5 são CH e A1 é N. Nas modalidades A1 e A5 são CH e A2 e A4 são N. Nas modalidades A1 e A5 são N e A2 e A4 são CH. Nas modalidades A1 e A4 são CH e A2 e A5 são N. Nas modalidades A1 e A2 são CH e A4 e A5 são N.

[0040] Nas modalidades, A1 e A5 são CH e A2 e A4 são CR7 e R7 é selecionado de flúor, metila, metóxi, ou -CH2OH. Nas modalidades A1 e A2 são CH e A4 e A5 são CR7 e R7 é selecionado de flúor, metila, metóximetóxi ou -CH2OH. Nas modalidades A2 e A4 são CH e A1 e A5 são CR7 e R7 é selecionado de flúor, metila, metóximetóxi ou -CH2OH. Nas modalidades A1 e A4 são CH e A2 e A5 são CR7 e R7 é selecionado de flúor, metila, metóximetóxi ou -CH2OH.

[0041] Opcionalmente, R7 pode ser selecionado dentre: H, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, e alquila C1-6 substituída com -ORH. De um modo preferido, R7 pode ser selecionado dentre: H, flúor, metila, metóximetóxi e -CH2OH. De preferência, R7 é H.

[0042] Em modalidades, A pode ser selecionado dentre:

[0043] Em modalidades, A pode ser selecionado dentre:

[0044] Em modalidades, A pode ser selecionado dentre:

[0045] Em modalidades preferidas, A é selecionado dentre:

[0046] Em modalidades, R6 é um grupo selecionado de um anel fenila ou heteroarila de 6 membros substituído ou não substituído. Preferivelmente, R6 é um grupo selecionado de um anel fenila ou heteroarila de 6 membros substituído, substituído com 1 ou 2 (preferivelmente 1) grupo metóxi (-OMe).

[0047] Em modalidades, R6 é um grupo selecionado de um substituído ou não substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, ou tiodiazolila.

[0048] Preferencialmente, R6 é um grupo selecionado de um substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, ou tiodiazolila, em que: R6 contém de 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados, em cada ocorrência, de: halo, -ORi, -CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORi, opcionalmente, Ri é selecionado dentre: H, metila, etila, -CF3, -CH2-ORH e -CH2CH2-ORH. De preferência, RI é H ou metila.

[0049] Como o habilitado saberá, com base na representação da Fórmula estrutural dos compostos da invenção, R6 está ligado ao restante do composto da invenção via um grupo carbonila (-C(=O)-). Quando R6 é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, R6 é substituído pelo grupo carbonila (que liga R6 ao restante do composto) e mais 1, 2 ou 3 substituintes. Em modalidades preferidas, um dos substituintes é substituído adjacente ao grupo -C(=O)-. Em outras palavras, um dos substituintes é orto substituído no grupo carbonila (-C(=O)-). De um modo preferido, o substituinte dos substituintes 1, 2 ou 3 que é substituído em R6 orto no grupo carbonila é metóxi.

[0050] Em modalidades, R6 é substituído ou não substituído: fenila ou piridila (de preferência substituído). Em modalidades particularmente preferidas, R6 é fenila substituída.

[0051] Preferivelmente, R6 contém de 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados, em cada ocorrência, de: flúor, cloro, metóxi, etóxi, isopropóxi, -CN, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila ou -OCF3. Em modalidades, R6 contém 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de: flúor, metóxi ou metila. De preferência, R6 contém 1 substituinte metóxi ou 2 substituintes que são flúor e metóxi.

[0052] Um substituinte particularmente preferido para R6 é metóxi. Consequentemente, em modalidades preferidas, R6 é um grupo selecionado de um metóxi substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila ou tiodiazolila. Opcionalmente, R6 é um grupo selecionado de um grupo metóxi substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila.

[0053] Os substituintes particularmente preferidos para R6 são metóxi e flúor. Consequentemente, em modalidades preferidas, R6 é um grupo selecionado de um flúor e metóxi substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila ou tiodiazolila. Opcionalmente, R6 é um grupo selecionado de um flúor e metóxi substituído: fenila, piridila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila.

[0054] R6 pode ser metoxifenila ou fluorometoxifenila. R6 pode ser metoxifenila. Como o habilitado saberá, R6 está ligado ao restante do composto da invenção através de um grupo carbonila (-C(=O)-). Quando R6 é metóxi fenila, o grupo fenila de R6 é substituído pelo grupo carbonila (que liga o anel fenila ao restante do composto) e um grupo metóxi. Em modalidades preferidas, em que R6 é metoxifenila, o grupo metóxi é substituído adjacente ao grupo -C(=O)-. Em outras palavras, o grupo metóxi é orto substituído com o grupo carbonila (-C(=O)-). Assim, em uma modalidade, compostos de acordo com a Fórmula (I) são compostos de Fórmulas (IIIa) e (IIIb):

[0055] Assim, em modalidades preferidas, R6 é 2-metoxifen-l-ila.

[0056] R6 pode ser fluorometoxifenila. Como a pessoa habilitada saberá, R6 é ligado ao restante do composto da invenção através de um grupo carbonila (-C(=O)-). Quando R6 é fluorometoxifenila, o grupo fenila de R6 é substituído pelo grupo carbonila (que liga o anel fenila ao restante do composto), um grupo flúor e um grupo metóxi. Em modalidades preferidas, em que R6 é fluorometoxifenila, o grupo metóxi é substituído adjacente ao grupo -C(=O)- e o grupo flúor é substituído oposto ao grupo metóxi. Em outras palavras, o grupo metila é orto substituído no grupo carbonila (-C(=O)-) e o grupo flúor é para ligado ao grupo metóxi. Por conseguinte, em uma modalidade, os compostos de acordo com a Fórmula (I) são compostos de Fórmulas (IIIc) e (IIId):

[0057] Assim, em modalidades preferidas, R6 é 5-flúor-2- metoxifen-l-ila

[0058] Em modalidades R6 é 2-metoxifen-1-ila ou 5-flúor-2- metoxifen-1-ila.

[0059] R5 pode ser H ou metila. De preferência, R5 é H.

[0060] R4a e R4b podem ser independentemente selecionados, em cada ocorrência, de: H, alquila C1-6, C3-6 cicloalquila, e alquila C1-6 substituída com -ORH. Opcionalmente, R4a e R4b podem ser independentemente selecionados, em cada ocorrência, de: H, metila, etila, ciclopropila ou -CH2OH. Opcionalmente, R4a é H e R4b pode ser selecionado dentre: H, metila, etila, ciclopropila ou -CH2OH. Opcionalmente, R4a é H e R4b é selecionado dentre: H, metila ou - CH2OH. De preferência, R4a é H e R4b é H.

[0061] Nas modalidades, m é 1.

[0062] Em modalidades, m é 1 e R4a e R4b são H. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, e R5 é H. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, e R6 é fluorometoxifenila ou metoxifenila. Nas modalidades m é 1, R4a e R4b são H, e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, R6 é fluorometoxifenila ou metoxifenila e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. R7 pode ser selecionado dentre: flúor, metila, metóxi e -CH2OH.

[0063] Em modalidades, m é 1 e R4a e R4b são H. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, e R5 é H. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, e R6 é metoxifenila. Nas modalidades m é 1, R4a e R4b são H, e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, R6 é metoxifenila e A é fenila não substituída ou fenila substituída por um R7. R7 pode ser selecionado dentre: flúor, metila, metóxi e -CH2OH.

[0064] Em modalidades, R3 representa -C(O)NRERF. De preferência, R3 representa -C(O)NHMe ou -C(O)NH2.

[0065] Em modalidades, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmula (IV) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[0066] Em modalidades, R2 representa um grupo selecionado dentre: halo, alquila C1-8, C1-8 haloalquila e -NRCRD. De um modo preferido, R2 representa Cl, CHF2, CF3, NH2, NHPh, NHMe, NHEt e NHi-Pr.

[0067] Em modalidades, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (IVa), (IVb), (IVc) ou (IVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[0068] Adicionalmente ou alternativamente, em modalidades, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (IVe) ou (IVf) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[0069] Em uma modalidade, RC e RD são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C14, grupo carbocíclico C3-10 não substituído (opcionalmente grupo carbocíclico C3-6 ou fenila), grupo heterocíclico de 3 a 10 membros (opcionalmente grupo heterocíclico de 3 a 6 membros). De um modo preferido, RC e RD são independentemente selecionados dentre: H, metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, fenila, piridila e sec-butila. Por exemplo, RC é H e RD é selecionado dentre: H, metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, fenila, piridila e sec-butila.

[0070] Em uma modalidade, RC e RD são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C14, grupo carbocíclico C3-10 não substituído (opcionalmente grupo carbocíclico C3-6), grupo heterocíclico de 3 a 10 membros (opcionalmente grupo heterocíclico de 3 a 6 membros). De um modo preferido, RC e RD são independentemente selecionados dentre: H, metila, etila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, fenila, piridila e sec- butila. Modalidades particularmente preferidas RC e RD são H.

[0071] Em modalidades RE e RF são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C14, grupo carbocíclico C3-10 não substituído (opcionalmente grupo carbocíclico C3-6), grupo heterocíclico de 3 a 10 membros (opcionalmente grupo heterocíclico de 3 a 6 membros). Em modalidades, RE e RF são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, (de preferência RE e RF são, em cada ocorrência, selecionados independentemente dentre: H, metila e etila). Em modalidades RE e RF são H.

[0072] Nas modalidades RC, RD, RE e RF são H.

[0073] Em modalidades, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (Va) e (Vb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[0074] R2 representa um grupo selecionado dentre: -OH, halo, alquila C1-8, haloalquila C1-8, alcóxi C1-8, cicloalquila C3-10, arila C6-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila C1-8 substituído com - ORC, alquila C1-8 substituído com grupo carbocíclico C3-10, alquila C1-8 substituído com um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros e -NRCRD.

[0075] Em modalidades, R2 representa um grupo selecionado dentre: halo, alquila C1-8 ou -NRCRD, em que RC e RD são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H ou alquila C1-4.

[0076] Em modalidades, R2 representa um grupo selecionado dentre: flúor, metila, etila, ciclopropila, trifluorometila, difluorometila, morfolinila, -CH2OH, e -NRCRD, em que RC e RD são, em cada ocorrência, independentemente selecionado dentre: H, metila, etila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, fenila, piridila e sec-butila.

[0077] De preferência, R2 é NH2 ou Me.

[0078] Em modalidades, R3 representa -C(O)NRERF, alquila C1-6 substituída com -ORG, ou haloalquila C1-6, opcionalmente em que RE e RF são, em cada ocorrência, independentemente selecionados dentre: H ou alquila C1-4 (de preferência, RE e RF são, em cada ocorrência, selecionados independentemente dentre: H, metila e etila, e RG é selecionado dentre: H ou alquila C1-4).

[0079] Em modalidades, um de RE e RF é H e o outro é selecionado de

[0080] Em modalidades, R3 representa -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -CH2OH, CH(OH)CH3, -CF3 ou -CHF2.

[0081] Preferencialmente, R3 representa -C(O)NH2.

[0082] Em modalidades R2 é NH2 ou Me e R3 é -C(O)NH2. Em uma modalidade, particularmente preferida, R2 é NH2 e R3é -C(O)NH2.

[0083] Em modalidades m é 1, R4a e R4b são H, e R2 é NH2 e R3 é -C(O)NH2. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H e R2 é NH2 e R3 é -C(O)NH2. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, R6 é fluorometoxifenila ou metoxifenila, R2 é NH2 e R3 é -C(O)NH2. Em modalidades, m é 1, R4a e R4b são H, R5 é H, R6 é metoxifenila, R2 é NH2 e R3 é -C(O)NH2.

[0084] R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-8, haloalquila C1-8, alquil C2-8 éter, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila C1-8 substituído com um grupo carbocíclico C3-10, e alquila C1-8 substituído com um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, em que cada um dos grupos acima mencionados é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, - ORA, -CN, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, um anel heterocicloalquil de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituído com -ORA;

[0085] em que RA e RB são independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, benzila ou alquila C14 substituído com -ORH.

[0086] R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-8, haloalquila C1-8, alquil C2-8 éter, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila C1-8 substituído com um grupo carbocíclico C3-10, e alquila C1-8 substituído com um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, em que cada um dos grupos acima mencionados são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, -ORA, -CN, =O, -C(O)ORA, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituído com -ORA;

[0087] em que RA é selecionado dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, benzila ou alquila C1-4 substituído com -ORH.

[0088] R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquil C2-6 éter, -C(O)RA, cicloalquila C3-10 (de preferência cicloalquila C3-6), arila C6-10 (preferivelmente fenila ou indanil), heterocicloalquila de 3 a 10 membros (opcionalmente de 3 a 6 membros), heteroarila de 3 a 10 membros (opcionalmente de 3 a 6 membros, por exemplo, 5 ou 6 membros), alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-10 (preferencialmente cicloalquila C3-6), alquila C1-6 substituída com arila C6-10 (preferencialmente fenila), alquila C1-6 substituída com heterocicloalquila de 3 a 10 membros (opcionalmente de 3 a 6 membros) e alquila C1-6 substituída com heteroarila de 3 a 10 de 10 membros (opcionalmente de 3 a 6 membros, por exemplo de 5 ou 6 membros), em que cada um dos grupos acima mencionados são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, - ORA, -CN, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituído alcóxi com -ORA, em que RA é selecionado dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, benzila ou alquila C1-4 substituído com -ORH.

[0089] Em modalidades, R1 é selecionado de substituído ou não substituído: metila, etila, iso-propila, propila, hexila, terc-hexila, terc-butila, trifluoroetila, trifluoropropila, trifluorobutila, difluoropropila, cloropropila, propil éter, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, indanila, biciclo[3.1.0]hexila, oxetano, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, fenila, piridila, tiazolila, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com oxetano, alquila C1-8 (preferivelmente metila ou etila) substituído com morfolina, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com tetrazol, alquila C1-8 (preferivelmente metila ou etila) substituído com piperidina, alquila C1-8 (preferivelmente metila ou etila) substituído com ciclo-hexila, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com ciclopentila, alquila C18 (de um modo preferido, metila ou etila) substituído com tetra-hidropiranila, alquila C1-8 (de um modo preferido, metila ou etila) substituído com pirrolidinila, alquila C1-8 (preferivelmente metila ou etila) substituído com piridinila, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com fenila, alquila C1-8 (preferivelmente metila ou etila) substituído com tetra- hidrofurano e alquila C1-8 (de preferência, metila ou etila) substituído com ciclopropila.

[0090] Em modalidades, R1 é selecionado de substituído ou não substituído: metila, etila, iso-propila, terc-hexila, terc-butila, trifluoro, etila, propil éter, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, indanila, biciclo[3.1.0]hexila, oxetano, tetra-hidropiranila, fenila, piridila, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com oxetano, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com morfolina, alquila C1-8 (de preferência metila ou etila) substituído com tetrazol, alquila C1-8 (de um modo preferido, metila ou etila) substituído com piperidina e alquila C1-8 (de um modo preferido, metila ou etila) substituído com ciclo-hexila.

[0091] Preferivelmente, R1 é substituído com 1 a 5 substituintes (opcionalmente 1 a 4) selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, -ORA, -CN, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, heteroarila de 5 ou 6 membros, um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituído com -ORA ou um único átomo de R1 é substituído duas vezes de modo a formar um anel heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 a 6 membros.

[0092] Em modalidades, R1 é substituído com 1 a 4 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, -CN, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, CF3, Cl, F, -OBn, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, - C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NMe2, -C O)NHOMe, piridinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrofuranila ou um único átomo de R1 é substituído duas vezes de modo a formar um oxirano ou oxetano.

[0093] Opcionalmente, R1 é substituído com 1 a 5 substituintes (opcionalmente de 1 a 3) selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, -ORA, -CN, =O, -C(O)ORA, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituído com -ORA. Em modalidades, R1 é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, -CN, metila, CF3, Cl, F, -OBn ou -CO2Et.

[0094] Em modalidades, R1 é selecionado de substituído ou não substituído: metila, etila, iso-propila, terc-hexila, terc-butila, trifluoroetila, propil éter, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, indanila, biciclo[3.1.0]hexila, oxetano, tetra-hidropiranila, fenila, piridila, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com oxetano, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com morfolina, alquila C1-8 (de preferência metila ou etila) substituído com tetrazol, alquila C1-8 (preferencialmente metila ou etila) substituído com piperidina, e alquila C1- 8(preferencialmente metila ou etil) substituído com ciclo-hexila,

[0095] em que R1 é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, -CN, metila, CF3, Cl, F, -OBn ou -CO2Et.

[0096] Em modalidades, R1 é selecionado de substituído ou não substituído: metila, etila, iso-propila, terc-hexila, terc-butila, trifluoroetila,

[0097] em que R1 é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, -CN, metila, CF3, Cl, F, -OBn ou -CO2Et.

[0098] R1 pode ser selecionado dentre:

[0099] R1 pode ser selecionado dentre:

[00100] Em modalidades, R1 é selecionado do grupo carbocíclico C310 substituído ou não substituído, em que quando R1 substituído é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C14 ou -ORA, em que RA é selecionado de H ou alquila C1-4.

[00101] Em modalidades, R1 é selecionado de C3-6 cicloalquila substituída ou não substituído ou fenila, em que quando R1 substituído é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C1-4, ou -ORA, em que RA é selecionado de H ou alquila C1-4.

[00102] Em modalidades preferidas, R1 é selecionado de substituído ou não substituído: ciclo-hexila, fenila, ciclobutila, ciclopentila, biciclo[3.1.0]hexila, piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, difluoroisopropila, trifluoroisopropila, (ciclopropil)etila, ou (tetra-hidropiranil)etila. Consequentemente, R1 pode ser selecionado dentre:

[00103] Em modalidades preferidas, R1 é selecionado dentre: ciclo- hexila, fenila, ciclobutila, ciclopentila ou biciclo[3.1.0]hexila substituída ou não substituído. De um modo preferido, R1 pode ser selecionado dentre:

[00104] Em modalidades preferidas, R1 é selecionado dentre: piperidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, difluoroisopropila, trifluoroisopropila, (ciclopropil)etila ou (tetra- hidropiranil)etila, substituído ou não substituído. Consequentemente, R1 pode ser selecionado dentre:

[00105] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIa) e (VIb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00106] Alternativamente, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIc) e (VId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00107] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIIa) e (VIIb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00108] Alternativamente, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIIc) e (VIId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00109] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIIIa) e (VIIIb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[00110] Alternativamente, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (VIIIc) e (VIIId) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00111] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (IXa) e (IXb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[00112] Alternativamente, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (IXc) e (IXd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00113] Para os compostos de Fórmulas (VIa), (VIIa), (VIIIa), (IXa), (VIc), (VIIc), (VIIIc), e (IXc), R7 pode ser tal como definido em outro local, de preferência, R7 pode ser selecionado dentre: H, flúor, metila, metóxi e -CH2OH.

[00114] Em uma modalidade preferida particular da invenção, R1 é . Por conseguinte, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser um composto de Fórmula (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1A é selecionado de alquila C1-2 ou haloalquila C1-2 e R1B é selecionado de alquila C1-4 não substituído, haloalquila C1-4, alquila C1-4 substituído com OH, alquila C1-4 de 5 ou 6 membros heteroarila substituída com OMe, anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros, fenila ou grupo carbocíclico C3-10 (tal como um anel cicloalquila de 3 a 10 membros); desde que quando R1A é alquila C1-2 então R1B não é alquila C1-4 não substituído.

[00115] Preferencialmente, R1A é selecionado de metila, difluorometila ou trifluorometila, e R1B é selecionado de metila, etila, propila, trifluorometila, difluormetila, trifluoroetila, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMe, pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piridila, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila; desde que quando R1A não é metila então R1B não é metila, etila ou propila. Em modalidades, R1A é trifluorometila.

[00116] Preferencialmente, R1A é selecionado de metila ou trifluorometila, e R1B é selecionado de metila, etila, propila, trifluorometila, difluormetila, trifluoroetila, -CH2OH, -CH2OMe, pirrolidinila, piperidinila, tetridrofuranila, tetra-hidropiranila, piridila, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; desde que quando R1A não seja metila então R1B não seja metila, etila ou propila. Em modalidades, R1A é trifluorometila.

[00117] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser compostos de Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que 0, 1 ou 2 de A1, A2, A4 e A5 é independentemente selecionado de N e os restantes são CR7.

[00118] Em uma modalidade, compostos de acordo com a Fórmula (I) são compostos de Fórmulas (XIIa), (XIIb), (XIIc) e (XIId):

[00119] Em modalidades, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIIId), (XIIIe) ou (XIIIf) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00120] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (XIVa), (XIVb), (XIVc) e (XIVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00121] Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) e (XVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00122] Nos compostos de Fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) e (XVd), RC e RD podem ser H. Nos compostos de Fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) e (XVd), RE e RF podem ser H. Nos compostos de Fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) e (XVd), RC e RD podem ser H e RE e RF pode ser H. Em uma modalidade, o composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser compostos de Fórmulas (XVa), (XVb), (XVc) e (XVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

[00123] Em modalidades dos compostos de Fórmula (XVIa), (XVIb), (XVIc) e (XVId), A1, A2, A4 e A5 são CH, ou A1, A4 e A5 são CH, e A2 é CH, ou A2, A4 e A5 são CH e A1 é CF.

[00124] Em modalidades dos compostos de Fórmula (XVIa), (XVIb), (XVIc) e (XVId), R2 representa -NRCRD e R3 representa -C(O)NRERF. Opcionalmente, RC e RD são H, e RE e RF são H.

[00125] O gênero de compostos representados pela Fórmula (X), ou seja, em que R1 é -CHR1AR1B, é um gênero ativo.

[00126] Os compostos preferidos da invenção incluem:

[00127] O composto de Fórmula (I) pode ser um composto selecionado dentre:

[00128] Os compostos de Fórmula (I) também podem ser selecionados dentre:

[00129] Alguns dos compostos acima têm um ou mais centros quirais, por exemplo, um ou dois centros quirais. Todos os enantiômeros e diastereômeros dos compostos acima são contemplados pela invenção. Certos centros quirais são indicados nos compostos acima com um símbolo a*. Os compostos podem ter centros quirais além daqueles indicados com a*. Em uma modalidade, os compostos da invenção têm a configuração (R) no estereocentro. Em uma modalidade alternativa, os compostos da invenção têm a configuração (S) no estereocentro. Quando os compostos têm dois estereocentros, os estereocentros podem ter configuração (R),(R), configuração (S),(R), configuração (R),(S) ou configuração (S),(S). A invenção também contempla misturas racêmicas destes compostos.

[00130] Os compostos de Fórmula (I) podem ser compostos selecionados dentre:

[00131] Qualquer composto descrito nos exemplos também faz parte da invenção. Isto inclui os compostos abrangidos pelo escopo da Fórmula (I) e em outro aspecto, qualquer e todos os novos intermediários na síntese dos compostos de Fórmula (I).

[00132] Os compostos menos preferidos de Fórmula (I) são dados abaixo. Em certas modalidades, os compostos mostrados abaixo não fazem parte da invenção.

[00133] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto de qualquer Fórmula descrita aqui para uso como um medicamento.

[00134] Em outro aspecto, um composto qualquer Fórmula aqui é para uso no tratamento de uma condição que é modulada pela tirosina quinase de Bruton (BTK). Normalmente, as condições que são moduladas por BTK são condições que seriam tratadas pela inibição de BTK usando um composto da presente invenção. Um composto de qualquer Fórmula aqui descrito pode ser para uso no tratamento de uma condição tratável pela inibição da tirosina quinase de Bruton (BTK).

[00135] A inibição de BTK é uma nova abordagem para tratar muitas doenças humanas diferentes associadas com a ativação inapropriada de células B, incluindo distúrbios proliferativos de células B, malignidades de células B, doença imunológica, por exemplo, condições autoimunes, heteroimunes e distúrbios inflamatórios. ou fibrose. Em particular, a inibição de BTK é uma nova abordagem para tratar muitas doenças humanas diferentes associadas com a ativação inapropriada de células B, incluindo malignidades de células B, doença imunológica, por exemplo, doenças autoimunes e inflamatórias.

[00136] Em modalidades, a condição tratável pela inibição de BTK pode ser selecionada dentre: câncer, linfoma, leucemia, doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, condições heteroimune, ou fibrose. Condições específicas tratáveis pela inibição de BTK podem ser selecionadas dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma extranodal de células B da zona marginal, linfoma de células B da zona marginal nodular, linfoma de células B grandes do mediastino (timo), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatose linfomatoide, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, Síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia, vulvodinia, doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciíte, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite é, vulvite, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonite intersticial usual (UIP), doença pulmonar intersticial, alveolite fibrosante criptogênica (AFC), bronquiolite obliterante, bronquiectasia, doença hepática gordurosa, esteatose (por exemplo, esteatohepatite não alcoólica (NASH) doença hepática colestática (por exemplo, cirrose biliar primária (PBC), cirrose, fibrose hepática induzida pelo álcool, lesão do duto biliar, fibrose biliar, colestase ou colangiopatias. Em algumas modalidades, a fibrose hepática ou do fígado inclui, mas não está limitada a, fibrose hepática associada a alcoolismo, infecção viral, por exemplo, hepatite (por exemplo, hepatite C, B ou D), hepatite autoimune, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) fibrose maciça progressiva, exposição a toxinas ou irritantes (por exemplo, álcool, fármacos farmacêuticos e toxinas ambientais), fibrose renal (por exemplo, fibrose renal crônica), nefropatias associadas à lesão/fibrose (por exemplo, nefropatias crônicas associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética)), lúpus, esclerodermia do rim, nefrite glomerular, esclerose glomerular segmentar focal, fibrose nefropatirrenal por IgA associada à doença renal crônica humana (CKD), nefropatia progressiva crônica (CPN), fibrose tubulointersticial, obstrução ureteral, uremia crônica, nefrite intersticial crônica, nefropatia por radiação, glomeruloesclerose, glomerulonefrose progressiva (PGN), lesão microangiopática endotelial/trombótica, nefropatia associada a HIV, ou fibrose associada a exposição a uma toxina, um agente irritante ou quimioterapêutico, fibrose associada a esclerodermia; fibrose intestinal induzida por radiação; fibrose associada a um distúrbio inflamatório de intestino anterior, como esôfago de Barrett e gastrite crônica, e/ou fibrose associada a um distúrbio inflamatório do intestino posterior, tal como doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa e doença de Crohn, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, retinopatia DE prematuridade e glaucoma neovascular.

[00137] Malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, Macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, linfoma linfocítico crônico, leucemia pró-linfocítica célula B, linfoma linfoplasmocitário/, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma extranodal de células B da zona marginal, linfoma de células B nodal zona marginal, linfoma de mediastino (timo) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt e granulomatose linfomatoide são exemplos de câncer, linfoma e leucemia que podem ser tratados pela inibição de BTK.

[00138] Malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, Macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo e metástase óssea são exemplos de câncer, linfoma e leucemia tratáveis pela inibição da BTK.

[00139] Artrite, esclerose múltipla, osteoporose, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain- Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, Síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia e vulvodinia, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite, doença vulvite enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica são exemplos de doenças imunológicas tratáveis pela inibição de BTK.

[00140] Artrite, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciíte, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite são exemplos de um distúrbio inflamatório que pode ser tratado pela inibição de BTK.

[00141] Síndrome de Lúpus e Sjogren, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, Síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimunidade quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia e vulvodinia são exemplos de uma doença autoimune que pode ser tratada pela inibição de BTK.

[00142] A doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica são exemplos de uma condição heteroimune tratável pela inibição de BTK.

[00143] Fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonite intersticial usual (UIP), doença pulmonar intersticial, alveolite fibrosante criptogênica (ACC), bronquiolite obliterante, bronquiectasia, doença hepática gordurosa, esteatose (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática colestática (por exemplo, cirrose biliar primária (PBC), cirrose, fibrose hepática induzida por álcool, lesão do duto biliar, fibrose biliar, colestase ou colangiopatias. Em algumas modalidades, a fibrose do fígado ou hepática inclui, mas não se limita a, fibrose hepática associada ao alcoolismo, infecção viral, por exemplo, hepatite (por exemplo, hepatite C, B ou D), hepatite autoimune, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose maciça progressiva, exposição a toxinas ou irritantes (por exemplo, álcool, fármacos farmacêuticos e toxinas ambientais), fibrose renal (por exemplo, fibrose renal crônica), nefropatias associadas à lesão/fibrose (por exemplo, nefropatias crônicas associadas a diabetes (por exemplo, nefropatia diabética), lúpus, esclerodermia do rim, nefrite glomerular, esclerose glomerular segmentar focal, fibrose nefropatirrenal por IgA associada à doença renal crônica (DRC) humana, nefropatia progressiva crônica (CPN), fibrose tubulointersticial, obstrução ureteral, uremia crônica, nefrite intersticial crônica, nefropatia por radiação, glomerulosclerose, glomerulonefrose progressiva (PGN), lesão por microangiopatia endotelial/trômbica, nefropatia associada a HIV ou fibrose associada a exposição a uma toxina, um irritante, um agente quimioterapêutico, fibrose associada a esclerodermia; fibrose intestinal induzida por radiação; fibrose associada a um distúrbio inflamatório de intestino anterior, tal como esôfago de Barrett e gastrite crônica, e/ou fibrose associada a um distúrbio inflamatório do intestino posterior, tal como, doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa e doença de Crohn, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade e glaucoma neovascular são exemplos de fibrose que podem ser tratados pela inibição da BTK.

[00144] Artrite, esclerose múltipla, osteoporose, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e lúpus são exemplos de doenças imunológicas tratáveis pela inibição de BTK. A artrite é um exemplo de um distúrbio inflamatório que pode ser tratado pela inibição da BTK. A síndrome do lúpus e de Sjogren é um exemplo de uma doença autoimune que pode ser tratada pela inibição da BTK.

[00145] Qualquer uma das condições descritas acima como sendo tratável por inibição de BTK pode ser tratada por um composto da invenção, ou pode ser tratada por um método compreendendo a administração de um composto da invenção, ou pode ser tratada por um medicamento fabricado através do uso de um composto da presente invenção.

[00146] Em modalidades, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de: câncer, linfoma, leucemia, doenças imunológicas, doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios. O composto da invenção pode ser para uso no tratamento de condições específicas selecionadas dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, artrite, osteoporose com esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome de Sjogren e lúpus. Os compostos podem também ser usados para o tratamento de distúrbios associados a transplante renal.

[00147] Em uma modalidade, o composto da invenção pode ser para uso no tratamento de condições específicas selecionadas dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, lúpus e artrite.

[00148] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição que é modulado pela tirosina quinase de Bruton, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidade do mesmo.

[00149] O método de tratamento pode ser um método de tratamento de uma condição tratável pela inibição da tirosina quinase de Bruton.

[00150] A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição selecionada dentre: câncer, linfoma, leucemia, doenças imunológicas, doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidade do mesmo. A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição específica selecionada dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, artrite, osteoporose com esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome de Sjogren e lúpus, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto de qualquer Fórmula aqui descrita, a um paciente em necessidade do mesmo. O método também pode tratar distúrbios associados ao transplante renal.

[00151] Em uma modalidade, o método pode ser para tratar uma condição específica selecionada dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, artrite e lúpus.

[00152] Em outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, em que a composição compreende um composto da invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00153] Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuticamente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente antitumoral descrito abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00154] Dada a seguir são as definições de termos utilizados neste pedido. Qualquer termo não definido aqui toma o significado normal, pois o habilitado entende o termo.

[00155] O termo "halo" se refere a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, o termo se refere a flúor ou cloro.

[00156] O termo "alquila' se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos lineares ou ramificados. Por exemplo, os termos "alquila C1-8" ou "alquila C1-6" se referem a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Grupos alquileno também podem ser lineares ou ramificados e podem ter dois locais de ligação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um daqueles grupos alquila listados neste parágrafo. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Os substituintes possíveis são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogêneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, =O ou alcóxi(C1-6).

[00157] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila que é afixado a uma molécula através de oxigênio. Isto inclui porções em que a parte alquila pode ser linear ou ramificada. Por exemplo, o termo "alcóxi C1-6" se refere a um grupo alquila que está ligado a uma molécula através de oxigênio contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n- pentila e n-hexila. Portanto, o grupo alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n- hexóxi. A parte alquila do grupo alcóxi pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes possíveis são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogêneo, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, alcóxi C1-6.

[00158] O termo "alquil éter" se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada que é interrompida por um único átomo de oxigênio para fornecer um éter. Por exemplo, os termos "alquil C2-6 éter" ou "alquil C24 éter" se referem a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou 2, 3 ou 4 átomos de carbono com um único átomo de oxigênio na cadeia, por exemplo, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -CH2OCH2CH3, - CH2O(CH2)2CH3 ou -(CH2)2O(CH2)2CH3.

[00159] O termo "haloalquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto substituída com pelo menos um átomo de halogêneo independentemente selecionado em cada ocorrência, por exemplo flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogêneo pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, "haloalquila C1-6" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto substituída com pelo menos um átomo de halogêneo contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, e. 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2- trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila.

[00160] O termo "alquenila" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila C2-6" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla com 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) estar presente(s) como o isômero E ou Z. A ligação dupla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarbonetos. Por exemplo, o "alquenila C2-6" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila.

[00161] O termo "alquinila" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, o termo "alquinila C2-6" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação tripla tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarbonetos. Por exemplo, o "alquinila C2-6" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.

[00162] O termo "heteroalquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear, pelo menos, um heteroátomo selecionado de N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou em uma extremidade da cadeia. Por exemplo, o termo "heteroalquila C1-6" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou em um final da cadeia. Por exemplo, a cadeia de hidrocarbonetos pode conter um ou dois heteroátomos. O heteroalquila C1-6 pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono ou de um heteroátomo. Por exemplo, o "heteroalquila C1-6" pode ser N-alquila C1-6, N,N-alquila C1-6 ou O-alquila C1-6.

[00163] O termo "carbocíclico" se refere a um sistema de anel contendo carbono saturado ou insaturado. Um sistema "carbocíclico" pode ser um sistema de anel monocíclico ou policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "carbocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e de 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Carbocíclico" abrange porções cicloalquila, porções cicloalquenila, sistemas de anéis arila e sistemas de anéis fundidos incluindo uma porção aromática.

[00164] O termo "heterocíclico" se refere a um sistema de anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S. Um sistema "heterocíclico" pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2. Um sistema "heterocíclico" pode ser um sistema de anel monocíclico ou policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "heterocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e de 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Heterocíclico" abrange porções heterocicloalquila, porções heterocicloalquenila e porções heteroaromáticas. Por exemplo, o grupo heterocíclico pode ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e tetra-hidropirano.

[00165] O termo "cicloalquila" se refere a um sistema de anel de hidrocarbonetos saturados. O grupo "cicloalquila" pode ser denotado como um "cicloalquila C3-10" contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O sistema de anel pode ser um anel único ou um sistema de anel bicíclico ou tricíclico. Por exemplo, o "cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo-hexila, ciclo- heptila e ciclo-octila.

[00166] O termo "cicloalquenila" se refere a um sistema de anel de hidrocarbonetos insaturados que não é aromático. O grupo "cicloalquenila" pode ser denotado como um "cicloalquenila C3-10". Um "cicloalquenila C3-10" é um sistema de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O anel pode conter mais de uma ligação dupla, desde que o sistema de anéis não seja aromático. O sistema de anel pode ser um sistema de anel único ou de anel bi-cíclico ou tri-cíclico. Por exemplo, o "cicloalquenila" pode ser ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptenila, ciclo-heptadieno, ciclo-octenila e cicloatadienila.

[00167] O termo "heterocicloalquila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado com pelo menos um heteroátomo dentro do anel selecionado de N, O e S. O grupo "heterocicloalquila" pode ser denotado como um "heterocicloalquila C3-10". Um "heterocicloalquila C310" é um sistema de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos, pelo menos um sendo heteroátomo. Por exemplo, pode haver 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O grupo "heterocicloalquila" também pode ser denotado como "heterocicloalquila de 3 a 10 membros", que também é um sistema de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos, pelo menos sendo um heteroátomo. O sistema de anel pode ser um sistema de anel único ou de anel bi-cíclico ou tri-cíclico. Quando o sistema de anéis é bicíclico, um dos anéis pode ser um anel aromático, por exemplo, como em indano. O "heterocicloalquila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "heterocicloalquila" pode ter uma ou mais, por exmeplo, uma ou duas, ligações com o resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer um dos átomos do anel. Por exemplo, o "heterocicloalquila" pode ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetra-hidropirano e indano.

[00168] O termo "heterocicloalquenila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado, que não é aromático, tendo pelo menos um heteroátomo dentro do anel selecionado de N, O e S. O grupo "heterocicloalquenila" pode ser denotado como "heterocicloalquenila C3-10". Um "heterocicloalquenila C3-10" é um sistema de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos, pelo menos um sendo heteroátomo. Por exemplo, pode haver 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O grupo "heterocicloalquenila" também pode ser denotado como "heterocicloalquenil de 3 a 10 membros", que também é um sistema de anel contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos, pelo menos um sendo heteroátomo. O sistema de anel pode ser um sistema de anel único ou de anel bi-cíclico ou tri-cíclico. Quando o sistema de anéis é bicíclico, um dos anéis pode ser um anel aromático, por exemplo, como em indolina e di- hidrobenzofurano. O "heterocicloalquenila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "heterocicloalquenila" pode ter um ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações com o resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer um dos átomos do anel. Por exemplo, o "heterocicloalquenila C38" pode ser tetra-hidropiridina, di-hidropirano, di-hidrofurano, pirrolina, di- hidrobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno e indolina.

[00169] O termo "aromático" quando aplicado a um substituinte como um todo significa um sistema de anel único ou policíclico com 4n + 2 elétrons em um sistema π conjugado dentro do anel ou sistema de anel onde todos os átomos que contribuem para o sistema conjugado π estarem no mesmo plano.

[00170] O termo "arila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático. O sistema de anéis tem 4n+2 elétrons em um sistema conjugado π dentro de um anel onde todos os átomos que contribuem para o sistema conjugado π estão no mesmo plano. O sistema de anel pode ser um sistema de anel único ou de anel bi-cíclico ou tri-cíclico. Por exemplo, o "arila" pode ser fenila e naftila. O próprio sistema arila pode ser substituído com outros grupos.

[00171] O termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático com pelo menos um heteroátomo dentro de um único anel ou dentro de um sistema de anel fundido, selecionado de O, N e S. O anel ou sistema de anel tem 4n+2 elétrons em um sistema conjugado π onde todos os átomos que contribuem para o sistema conjugado π estarem no mesmo plano. O sistema de anel pode ser um sistema de anel único ou de anel bi-cíclico ou tri-cíclico. Por exemplo, o "heteroarila" pode ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.

[00172] O termo "alcarila" se refere a um grupo arila, como definido acima, ligado a um alquila C1-4, em que o grupo alquila C1-4 fornece ligação ao restante da molécula.

[00173] O termo "alqui-heteroarila" se refere a um grupo heteroarila, como definido acima, ligado a um alquila C1-4, em que o grupo alquila fornece ligação ao restante da molécula.

[00174] O termo "halogêneo" inclui aqui referência a F, Cl, Br e I. O halogêneo pode ser Cl. O halogênio pode ser F.

[00175] Uma ligação que termina em um representa que a ligação é ligada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação que termina dentro de uma estrutura cíclica e não termina em um átomo da estrutura do anel representa que a ligação pode ser conectada a qualquer um dos átomos na estrutura do anel, quando permitido pela valência.

[00176] Onde uma porção é substituída, ela pode ser substituída em qualquer ponto da porção onde quimicamente possível e consistente com os requisitos de valência atômica. A porção pode ser substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes; opcionalmente há 1 ou 2 substituintes em um grupo. Onde existem dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. O(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) de: OH, NHR9, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H, acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, nitro, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-8, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila ou alcarila. Quando o grupo a ser substituído é um grupo alquila, o substituinte pode ser =O. Quando a porção é substituída por dois ou mais substituintes e dois dos substituintes são adjacentes, os substituintes adjacentes podem formar um anel C4-8 juntamente com os átomos da porção na qual os substituintes estão substituídos, em que o anel C4-8 é um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos.

[00177] Se quimicamente for possível, um substituinte cíclico pode ser substituído em um grupo de modo a formar um espirociclo.

[00178] Os substituintes estão presentes apenas em posições onde são quimicamente possíveis, a pessoa habilitada na técnica sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforço inadequado quais substituições são quimicamente possíveis e quais não são.

[00179] Orto, meta e para substituição são termos bem entendidos na técnica. Para a ausência de dúvida, a substituição "orto" é um padrão de substituição onde os carbonos adjacentes possuem um substituinte, seja um grupo simples, por exemplo, o grupo flúor no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, como indicado pela ligação final

[00180] A substituição "Meta" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão em carbonos um carbono removido do outro, isto é, com um único átomo de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, existe um substituinte no segundo átomo afastado do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são meta-substituídos.

[00181] Substituição "Para" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão em carbonos dois carbonos removidos um do outro, ou seja, com dois átomos de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, há um substituinte no terceiro átomo afastado do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são para substituídos

[00182] Por "acila" entende-se um radical orgânico derivado de, por exemplo, um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila, pr exmeplo, um radical tendo a Fórmula R-C(O)-, em que R pode ser selecionado de H, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, fenila, benzila ou grupo fenetila, por exemplo, R é H ou alquila C1-3. Em uma modalidade, o acila é alquilcarbonila. Exemplos de grupos acila incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, propionila e butirila. Um grupo acila particular é acetila.

[00183] Em modalidades em que existe um único enantiômero dos compostos da invenção, os compostos da invenção podem modalidades onde existe uma mistura de enantiômeros dos compostos da invenção, os compostos da invenção podem ser uma mistura racêmica ou qualquer outra mistura de enantiômeros, por exemplo, os compostos da invenção podem ter uma pureza enantiomérica de pelo menos cerca de 50 % de excesso enantiomérico (ee), pelo menos cerca de 60% de excesso enantiomérico (ee), pelo menos cerca de 70% de excesso enantiomérico (ee), pelo menos cerca de 80% de excesso enantiomérico (ee), pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico (ee) ou pelo menos cerca de 95% de excesso enantiomérico (ee).

[00184] Ao longo da descrição, a divulgação de um composto também abrange sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Quando um composto tem um estereocentro, ambos os estereoisômeros (R) e (S) são contemplados pela invenção, igualmente misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são completadas pelo presente pedido. Quando um composto da invenção tem dois ou mais estereocentros, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é contemplada. A combinação dos estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou em um único diastereoisômero. Os compostos da invenção podem estar presentes como um único estereoisômero ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas e misturas diastereoméricas. Quando a mistura é uma mistura de enantiômeros, o excesso enantiomérico pode ser qualquer um dos descritos acima. Quando o composto é um estereoisômero único, os compostos podem ainda conter outros diasteroisômeros ou enantiômeros como impurezas. Assim, um único estereoisômero não tem necessariamente um excesso enantiomérico (e.e.) ou um excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, mas pode ter um e.e. ou d.e. de pelo menos 85%.

[00185] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). Estes podem incluir a adição de ácido e sais de base dos compostos. Estes podem ser sais de adição e base de ácido dos compostos. Além disso, a invenção contempla solvatos dos compostos. Estes podem ser hidratos ou outras formas solvatadas do composto.

[00186] Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, ioidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilssulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2- napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, estearato, succina- to, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.

[00187] Os sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálico. Para uma revisão sobre sais adequados, consulte "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[00188] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) reagindo o composto de Fórmula (I) com o ácido ou base desejado; (ii) removendo um grupo protetor instável a ácido ou base de um precursor adequado do composto de Fórmula (I) ou abrindo um anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o desejado ácido ou base; ou (iii) convertendo um sal do composto de Fórmula (I) em outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.

[00189] Todas as três reações são normalmente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.

[00190] Os compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o referido solvente é água.

[00191] Estão incluídos no escopo da invenção complexos, tais como, clatratos, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos os complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiomé- tricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).

[00192] Doravante todas as referências a compostos de qualquer Fórmula incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos dos sais dos mesmos.

[00193] Os compostos da invenção incluem compostos de um número de Fórmula como aqui definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristais dos mesmos, pró-fármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) como definidos a seguir e compostos isotopicamente rotulados da invenção.

[00194] Antes da purificação, os compostos da presente invenção podem existir como uma mistura de enantiômeros, dependendo do procedimento sintético usado. Os enantiômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Assim, a invenção abrange enantiômeros individuais, bem como misturas dos mesmos.

[00195] Para algumas das etapas do processo de preparação dos compostos de Fórmula (I), pode ser necessário para proteger as funções reativas potenciais que não são desejados reagir, e para clivar os referidos grupos de proteção em consequência. Nesse caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser usado. Em particular, métodos de proteção e desproteção, tais como, os descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. WileyInterscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), podem ser usados. Todas as reações acima e as preparações de novos materiais de partida usados nos métodos precedentes são reagentes convencionais e apropriados e condições reacionais para o seu desempenho ou preparação, bem como procedimentos para isolar os produtos desejados, serão bem conhecidos dos habilitados na técnica com referência aos precedentes da literatura e os exemplos e preparações aqui contidas.

[00196] Além disso, os compostos da presente invenção, bem como intermediários para a preparação dos mesmos, podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, cristalização ou cromatografia.

[00197] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, linfoma, leucemia ou doenças imunológicas como definido anteriormente pode ser aplicado como terapia única ou ser uma terapia de combinação com um agente ativo adicional.

[00198] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, linfoma ou leucemia pode envolver, além do composto da invenção, a cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:

[00199] fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações dos mesmos, tais como, agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, bendamustina, melfalano, clorambucila, bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antempotabólitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos, tais como, fluoropirimidinas tipo 5 fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexede, arabinosídeo citosina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides tipo inibidores de taxol e taxotere e poloquinase); inibidores de proteassoma, por exemplo, carfilzomib e bortezomib; terapia com interferon; e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano, mitoxantrona e camptotecina);

[00200] agentes citostáticos, tais como, antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestágenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase tal como, finasterida;

[00201] agentes anti-invasão, por exemplo, dasatinib e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase, inibidores da função do receptor do ativador de plasminogênio uroquinase ou anticorpos para Heparanase;

[00202] inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento e anticorpos de receptor do fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab, inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EGFR, tais como, gefitinib, erlotinib e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolina-4-amina (CI 1033), inibidores da tirosina quinase erbB2, tais como, lapatinib); inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócitos; inibidores da família de fatores de crescimento de insulina; moduladores de reguladores de proteína da apoptose celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2); inibidores da família de fatores de crescimento derivados de plaquetas, tais como, imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, tais como, inibidores da farnesil transferase, por exemplo, sorafenib, tipifarnib e lonafarnib), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores de c-kit, inibidores de quinase abl, inibidores de quinase PI3, inibidores de quinase Plt3, inibidores de quinase CSF-1R, receptor de IGF, inibidores de quinase; inibidores da aurora quinase e inibidores da quinase dependentes de ciclina, tais como, inibidores de CDK2 e/ou CDK4;

[00203] agentes antiangiogênicos, tais como os que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento das células endoteliais antivascular bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; e, por exemplo, um inibidor do receptor de tirosina quinase VEGF, tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib e pazopanib;

[00204] abordagens de terapia de genes, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como, p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante;

[00205] abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, terapia de anticorpos, tal como, alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin) e ofatumumab; interferons tais como, interferão α; interleucinas, tais como, IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas contra câncer incluindo vacinas profiláticas e de tratamento, tais como, vacinas contra HPV, por exemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); e moduladores do receptor tipo toll, por exemplo, agonistas de TLR-7 ou TLR-9; e

[00206] agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);

[00207] esteroides, tais como, corticosesteroides, incluindo glucocorti- coides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, aminaconídeo, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, betametasona fosfato de sódio, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona fosfato de sódio, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetazona, flunisolida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina butílica, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parameta- sona, furoato de mometasona mono-hidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo;

[00208] terapias alvejadas, por exemplo, inibidores de PI3Kd, por exemplo, idelalisib e perifosina.

[00209] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de doenças imunológicas pode envolver, além do composto da invenção, agentes ativos adicionais. Os agentes ativos adicionais podem ser um ou mais agentes ativos usados para tratar a condição a ser tratada pelo composto de Fórmula (I) e agente ativo adicional. Os agentes ativos adicionais podem incluir um ou mais dos seguintes agentes ativos:

[00210] esteroides, tais como, corticosesteroides, incluindo glucocorti- coides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, aminaconida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, betameta- sona fosfato de sódio, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona fosfato de sódio, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumeta- zona, flunisolida, fluocinolona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina butílica, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocor- tisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, furoato de mometasona mono-hidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo;

[00211] inibidores de TNF, por exemplo, etanercept; anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusão (por exemplo, etanercept (Enbrel)); e os agonistas de 5-HT2A (por exemplo, 2,5-dimetóxi-4-iodoamfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), ácido lisérgico dimetil-azetidina);

[00212] fármacos anti-inflamatórios, por exemplo, fármacos anti- inflamatórios não esteroides; (Iv) inibidores da di-hidrofolato redutase/antifolatos, por exemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexede, ralitrexede e rpralatrexato; e (V) agentes imunossupressores, por exemplo, ciclospo- rinas, tacrolimo, sirolimus pimecrolimus, inibidores da angiotensina II (por exemplo, valsartana, telmisartana, losartana, irbesatana, azilsartana, olmesartana, candesartana, eprosartana) e inibidores de ACE, por exemplo, agentes contendo sulfidrila (por exemplo, captopril, zofenopril), agentes contendo dicarboxilato (por exemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, Trandolapril), agentes contendo fosfato (por exemplo, Fosinopril), casoquininas, lactoquininas e lactopeptídeos.

[00213] Este tratamento de combinação pode ser realizado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro de uma faixa de dosagem terapeuticamente eficaz descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

[00214] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto farmacêutico compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido anteriormente e um agente ativo adicional. O agente ativo adicional pode ser um agente antitumoral como definido anteriormente para o tratamento de combinação de uma condição modulada por BTK.

[00215] De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um método de tratamento de uma condição modulada por BTK compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um agente antitumoral adicional, como definido anteriormente, a um paciente com necessidade do mesmo.

[00216] De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso simultâneo, sequencial ou separado com um agente antitumoral adicional como definido anteriormente, no tratamento de uma condição modulada por BTK.

[00217] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida um uso do composto de Fórmula (I) em combinação com um agente antitumoral como aqui descrito anteriormente. O composto de Fórmula (I) pode ser usado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com o agente antitumoral adicional. O uso pode estar em um produto de combinação único compreendendo o composto de Fórmula (I) e o agente antitumoral.

[00218] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método de fornecer um produto de combinação, em que o método compreende o fornecimento de um composto de Fórmula (I) simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um agente antitumoral, como definido anteriormente. O método pode compreender a combinação do composto de Fórmula (I) e o agente antitumoral em uma forma de dosagem única. Alternativamente, o método pode compreender fornecer o agente antitumoral como formas de dosagem separadas.

[00219] De acordo com um outro aspecto, é fornecido um método de fornecer um produto de combinação, em que o método compreende fornecer um composto de Fórmula (I) simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um agente antitumoral, como definido anteriormente. O método pode compreender a combinação do composto de Fórmula (I) e o agente antitumoral em uma forma de dosagem única. Alternativamente, o método pode compreender fornecer o agente antitumoral como formas de dosagem separadas.

[00220] A condição modulada por BTK descrito acima pode ser câncer, leucemia ou câncer. Mais especificamente, a condição modulada por BTK pode ser selecionada dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, por exemplo, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de célula pilosa, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom e mieloma múltiplo.

[00221] Os compostos da invenção podem existir em uma única forma cristalina ou em uma mistura de formas cristalinas ou podem ser amorfos. Assim, os compostos da invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos, tais como, precipitação, cristalização, liofilização ou secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. A secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito.

[00222] Para os compostos acima mencionados da invenção, a dosagem administrada irá, evidentemente, variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, se o composto da invenção for administrado oralmente, então a dosagem diária do composto da invenção pode estar na faixa de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).

[00223] Um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado por conta própria, mas geralmente será administrado na forma de uma composição farmacêutica em que os compostos da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

[00224] Dependendo do modo de administração dos compostos da invenção, a composição farmacêutica que é usada para administrar os compostos da invenção compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso) de compostos da invenção, mais preferencialmente de 0,05 a 80% em peso de compostos do invenção, ainda mais preferencialmente de 0,10 a 70% em peso de compostos do invenção, e ainda mais preferencialmente de 0,10 a 50% em w compostos da invenção, todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.

[00225] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, à pele) na forma, por exemplo, de cremes, géis, loções, soluções, suspensões ou, sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parentérica na forma de uma solução estéril, suspensão ou emulsão para injeção (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão); por administração retal na forma de supositórios; ou por inalação na forma de um aerossol.

[00226] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser misturados com um adjuvante ou um carreador, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um ligante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, cera, parafina e semelhantes, e depois prensados em comprimidos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido em um solvente orgânico facilmente volátil.

[00227] Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, os compostos da invenção podem ser misturados com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto usando os excipientes acima mencionados para comprimidos. Também as formulações líquidas ou semissólidas do composto da invenção podem ser introduzidas em cápsulas de gelatina dura. As preparações líquidas para aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, o restante sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (tais como, sacarina), agentes conservantes e/ou carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos dos habilitados na técnica.

[00228] Para administração intravenosa (parentérica), os compostos da invenção podem ser administrados como uma solução aquosa ou oleosa estéril.

[00229] O tamanho da dose para fins terapêuticos dos compostos da invenção variará naturalmente de acordo com a natureza e a gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou do paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

[00230] Espera-se que os níveis de dosagem, a frequência da dose e a duração do tratamento dos compostos da invenção sejam diferentes, dependendo da formulação e da indicação clínica, da idade e das condições médicas co-mórbidas do paciente. Espera-se que a duração padrão do tratamento com compostos da invenção varie entre um e sete dias para a maioria das indicações clínicas. Pode ser necessário prolongar a duração do tratamento para além dos sete dias em casos de infecções recorrentes ou infecções associadas a tecidos ou materiais implantados para os quais existe um fornecimento insuficiente de sangue, incluindo ossos/articulações, vias respiratórias, endocárdio e tecidos dentários.

EXEMPLOS E SÍNTESE

[00231] Como aqui usado, os termos seguintes têm os significados dados: "Boc" se refere a terc-butoxicarbonila; "DCM" se refere a diclorometano; "DIPEA" se refere a N,N-di-isopropiletilamina; "EtOAc" se refere a acetato de etila; "LCMS" se refere a cromatografia líquida/espectrometria de massa; "MIM" se refere à massa monoisotópica; "min" se refere a minutos; "DMF" se refere a N,N-dimetilformamida; "Éter de pet." se refere ao éter de petróleo; "TLC" se refere a cromatografia em camada fina; "Rf" se refere ao fator de retenção; "TA" se refere a TA; "SCX" se refere à troca forte de cátions; "TEA" se refere à trietilamina; "TFA" se refere a ácido trifluoroacético; "THF" se refere a tetra-hidrofurano; e "TBME" se refere ao terc-butil metil éter.

[00232] Os solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos de vendedores comerciais e usados como recebidos, a menos que descrito de outra forma. Todas as reações foram realizadas em TA, salvo indicação em contrário.

[00233] As confirmações de identidade e pureza do composto foram realizadas por LCMS UV usando um Detector Waters Acquity SQ 2 (ACQ- SQD2 # LCA081). O comprimento de onda do detector de arranjo de diodos era de 254 nM e o MS estava no modo de eletropulverização positivo e negativo (m/z: 150-800). Uma alíquota de 2 μL foi injetada em uma coluna de proteção (filtros de 0,2 μL x 2 mm) e coluna UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, <2 m) em sequência mantida a 40°C. As amostras foram eluídas a uma vazão de 0,6 mL/min com um sistema de fase móvel composto por A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo aos gradientes descritos na Tabela 1 abaixo. Os tempos de retenção em TA são informados em minutos. Tabela 1

[00234] As confirmações de identidade do composto também foram realizadas por LCMS UV usando um ZQ de micromassa 2695 da Waters Alliance (K98SM4 512M-LAA434). O comprimento de onda do detector de arranjo de diodos era de 254 nM e o MS estava no modo de eletropulverização positivo e negativo (m/z: 150-650). Injetou-se uma alíquota de 10 μl em uma coluna de HPLC (C18, 75 * 4,6 mm, 2,5 μm) em TA, que foi controlada a 19°C. As amostras foram eluídas a uma vazão de 0,9 ml/min com um sistema de fase móvel composto por A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em 95:5 (v/v) Água:Acetonitrila) e B (0,1% (v/v) Ácido Fórmico em 95:5 (v/v). Acetonitrila:Água) de acordo com os gradientes descritos na Tabela 2 abaixo. Os tempos de retenção em TA são informados em minutos. Tabela 2

[00235] As confirmações de identidade de composto também foram realizadas por cromatografia analítica de fluido supercrítico (SFC) usando um SFC analítico Agilent 1260 (SFC-A). Injetou-se 10 μl de alíquota em uma coluna de HPLC (C18, 75 * 4,6 mm, 2,5 μm) em TA, que foi controlada a 19°C. As amostras foram eluídas a uma vazão de 3 mL/min com um sistema de fase móvel composto por A para CO2 e B por metanol (0,05% DEA, V/V) eluindo com um gradiente de Fase B de 5% a 40% em 3,6 min.

[00236] A RMN também foi usada para caracterizar os compostos finais. Os espectros de RMN foram obtidos em um Bruker AVIII 400 Nanobay com sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, os valores Rf do composto em placas de cromatografia em camada fina de sílica (TLC) foram medidos.

[00237] A purificação do composto foi realizada por cromatografia em coluna flash sobre sílica ou por LCMS preparativa. A purificação por LCMS foi realizada usando um detector Waters 3100 Mass no modo de electropulverização positiva e negativa (m/z: 150-800) com um detector Waters 2489 UV/Vis. As amostras foram eluídas a uma vazão de 20 mL/min em uma coluna XBridgeTM prep C18 5 μM OBD 19 * 100 mm com um sistema de fase móvel composto por A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1 % (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com o gradiente delineado na Tabela 3 abaixo. Tabela 3

[00238] A purificação do composto foi também realizada por Cromatografia de Fluido Supercrítico (SFC) preparativa. A purificação de SFC foi realizada usando um SFC preparativo Waters 80Q (SFC-B). As amostras foram eluídas a uma vazão de 50 g/min em uma coluna ChiralPak OJ-H, 250 x 30 mm |.D. em 5 μm de tamanho de partícula com um sistema de fase móvel composto por A para CO2 e B por metanol (0,1% NH3H2O) sob eluição isocrática (fase B a 25%).

[00239] Nomes químicos neste documento foram gerados usando mol2nam - Estrutura para conversão de nome por OpenEye Scientific Software. Os materiais de partida foram comprados de fontes comerciais ou sintetizados de acordo com os procedimentos da literatura.

Regimes Gerais

[00240] Os compostos da invenção podem ser produzidos seguindo qualquer um dos esquemas gerais mostrados abaixo, no Esquema Geral 1 e no Esquema Geral 2. Esquema Geral 1

[00241] Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto de Fórmula (A):

[00242] em que R6 é aqui definido em qualquer outro lugar, opcionalmente em que R6 é uma fenilaila substituída ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído, em que, quando substituído, R6 contém de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, -ORi, - NRIRJ, -CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e alquila C1-6 substituída com - ORi;

[00243] Y é um grupo halo, por exemplo flúor; e

[00244] Z é um íon metálico, por exemplo, um metal do grupo 1, tal como potássio ou sódio.

[00245] No aspecto acima da invenção, R6 é preferencialmente substituído por um grupo metóxi e 0 a 4 substituintes adicionais independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, -ORi, -NRIRJ, -CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORi.

[00246] Em uma modalidade preferida, o composto de acordo com a Fórmula (A) é um composto de acordo com a Fórmula (B) ou (C):

Procedimentos gerais Procedimento geral A

[00247] A uma suspensão de (aminometil)fenil]borônico (1,1 eq.) e o correspondente ácido benzoico (1,0 eq.) em THF anidro (0,49 M), sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se sucessivamente N,N- di-isopropiletilamina (5,0 eq.) e uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc) (1,5 eq.). A mistura reacional foi aquecida em refluxo a 70°C por 14 horas com agitação. A mistura foi diluída com água e DCM, depois particionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (*2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por um separador de fases e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o ácido borônico desejado. Nenhuma purificação adicional foi tentada e o produto foi usado diretamente na próxima etapa.

Procedimento geral B

[00248] A uma suspensão de cloridrato do ácido 4- (aminometil)fenil]borônico (1,0 eq.) e DIPEA (3,0 eq.) Em THF anidro (0,2 M) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução do correspondente derivado de cloreto de benzoíla (1,1 eq) em THF anidro (0,2 M). A mistura reacional foi agitada por 16 h em TA, extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e depois extraída com acetato de etila (x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e filtrados e depois concentrados sob pressão reduzida para fornecer o derivado de ácido borônico desejado. Nenhuma purificação adicional foi tentada e o produto foi usado diretamente na próxima etapa.

Procedimento geral C

[00249] Uma mistura de haleto (1,0 eq.), ácido borônico ou pinacol éster (1,5 eq.) e carbonato de potássio (2,0 eq.) em 1,4-dioxano e água (3:1, 0,1 M) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mesma por 25 min. Complexo de diclorometano e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,05 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente borbulhando nitrogênio através da mesma por 30 min. A mistura foi então aquecida a 120°C por 14 h. A mistura reacional foi filtrada em Celite®. A torta foi rinsada com DCM. A água foi adicionada ao filtrado e as camadas foram paticionadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por separador de fases e depois concentrados sob pressão reduzida para resultar um sólido escuro. Purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel resultou no composto desejado.

Procedimento geral D

[00250] Uma mistura de haleto (1,0 eq.), ácido borônico ou pinacol éster (1,5 eq.) e carbonato de potássio (2,0 eq.) em 1,4-dioxano e água (3:1, 0,1 M) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mesma por 15 min. O complexo de diclorometano e dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,05 eq.) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente borbulhando nitrogênio através da mesma por 15 min. A mistura foi então aquecida sob irradiação de micro-ondas a 120-140°C por 60-90 min. A mistura reacional foi ou purificada por cartucho SCX SPE e usada como tal ou purificada usando o procedimento seguinte, a menos que indicado bruto. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A torta foi rinsada com DCM. A água foi adicionada ao filtrado e as camadas foram particionadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por separador de fases e depois concentrados sob pressão reduzida para resultar em um sólido escuro. Purificação adicional por cromatografia em coluna flash resultou no composto desejado.

Procedimento geral E

[00251] A uma solução de cetona (1,0 eq.) em MeOH (0,2 M) foram adicionados a hidrazina correspondente (1,05 eq.) e a reação foi agitada por 15 h em TA. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o derivado de Boc-hidrazona bruto.

Procedimento geral F

[00252] Uma solução de metanol do derivado de Boc-hidrazona (1,00 eq.) foi tratada com paládio em carbono a 10% (0,02 eq), ácido acético (0,01 eq.) e purgada com H2. A solução foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite antes de ser filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob resíduo para fornecer a hidrazina protegida com Boc correspondente.

Procedimento geral G

[00253] A uma solução de hidrazina protegida com Boc (1,0 eq.) Em MeOH (0,5 M) foi adicionado HCl a 4 N em 1,4-dioxano (8,0 eq.) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Éter dietílico foi adicionado e um precipitado formado que foi coletado por filtração para fornecer o intermediário hidrazina desejado. Alternativamente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e usada como tal.

Procedimento geral H

[00254] A uma solução de 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,0 eq.) e TEA (3,0 eq.) em EtOH (0,6 M) foi adicionado o derivado de hidrazina correspondente (1,2 eq.) e a reação foi então agitada por 2-14 h a 100°C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foi adicionada ao resíduo, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel forneceu o composto desejado.

Procedimento Geral I

[00255] A uma solução agitada de álcool (1,0 eq.) em DCM (0,9 M), resfriada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (1,1 eq.). A solução resultante foi agitada por 10 min antes de adicionar em gotas cloreto de metanossulfonila (1,1 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora, extinta com água e extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por um separador de fases e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto mesilado desejado.

Procedimento Geral J

[00256] Ácido clorídrico (1 M, 3,0 eq.) foi adicionado a uma suspensão de derivado de 1,3-dioxolano (1,0 eq.) em THF (1 M), resfriado a 0°C. A mistura reacional foi deixada retorna a TA e agitada por 14 horas. A mistura foi então basificada cuidadosamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em um separador de fases e concentrados sob pressão reduzida para fornecer carbonila bruto.

Procedimento Geral K

[00257] Uma mistura de derivado de haleto (1,0 eq.), Sal Molander (1,0 eq.), carbonato de cálcio (3,0 eq.) e XPhos (0,1 eq) em THF e água (10:1, 0,06 M) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mesma por 15 minutos. Acetato de paládio (0,05 eq.) foi então adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente por borbulhamento de nitrogênio através da mesma por 5 minutos. A mistura foi então aquecida a 85°C por 16 horas, filtrada em Celite®. A torta foi rinsada com DCM. A água foi adicionada ao filtrado e as camadas foram particionadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em separador de fase e depois concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel resultou no composto desejado.

Procedimento Geral L

[00258] A uma solução do derivado de nitrila (1,0 eq.) em EtOH/água (2:1, 0,8 M) hidreto(ácido dimetilfosfinoso kP) [hidrogeno bis(dimetilfosfinito-kP)]platina (II) (0,07 g, 0,163 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 80°C durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em separador de fases e depois concentrados sob pressão reduzida para resultar na amida bruto desejada.

Procedimento Geral M

[00259] Uma solução de ácido sulfúrico (10 eq.) e ácido trifluoroacético (40 eq.) foi adicionada ao derivado de nitrila (1 eq) e a mistura reacional foi aquecida a 55°C por 5 horas. Uma vez resfriada, a mistura foi vertida em uma mistura de gelo-água, cuidadosamente neutralizada com bicarbonato de sódio e depois extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel resultou na amida desejada.

Procedimento geral N

[00260] Carbonato de cálcio (1,5 eq) foi adicionada a uma mistura de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4- carboxamida (1 eq.) e derivado de haleto (1,2 eq) em DMF (0,1 M). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 1,5 h e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel ou por HPLC semipreparativa dirigida por massa forneceu o produto desejado.

Procedimento geral O

[00261] A uma solução de hidrazona (1 eq.) em THF (0,5 M) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução do complexo borano tetra-hidrofurano (BH3-THF, 1,0 M em THF, 2 eq.) a 0°C. A mistura reacional foi deixada a retornar em TA, agitada por 14 h, e depois extinta com metanol (1 mL) e água. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. Foi adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 10 eq.) ao resíduo e a mistura foi agitada por 14 h em TA. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado com etanol (0,2 M).2-[(4-Bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,5-1,0 eq.) e TEA (5 eq.) foram adicionados e a reação foi então agitada em TA por 14 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Água e DCM foram adicionados ao resíduo e as camadas foram divididas. A camada aquosa foi extraída com DCM (*2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados por uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel forneceu o produto desejado. Procedimento geral P

[00262] Complexo de borano e THF a 1 M (5,0 eq.) foi adicionado em gotas sob nitrogênio a uma solução agitada de derivado de nitrila (1,0 eq.) em THF anidro (0,10 M). A mistura reacional foi então aquecida em refluxo por 4 h antes de ser resfriada para TA. O metanol foi adicionado cuidadosamente em gotas até a evolução do gás cessar. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com HCl aquoso concentrado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 10 min e depois resfriada para TA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado cuidadosamente com excesso de solução aquosa de bicarbonato de sódio. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir a amina correspondente.

Procedimento geral Q

[00263] Uma solução de ácido (1,1 eq.) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1,1 eq.) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (1,1 eq.) em DMF (0,5 M) foi agitada em TA por 30 min e depois tratados com a amina correspondente (1,0 eq.), seguida de trietilamina (5,0 eq.). A mistura reacional foi então agitada em TA por 18 h, vertida em salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl aquoso a 0,2 M e salmoura. A camada orgânica foi então seca, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir a amida bruto desejada.

Procedimento Geral R

[00264] A uma solução desgaseificada de nitrogênio de acetato de potássio (3,0 eq), bis(pinacolato)diboro (1,5 eq) e derivado de haleto (1,0 eq) em 1,4-dioxano (0,12 M) foi adicionado complexo de diclorometano e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,05 eq). A mistura reacional foi então desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min e depois a mistura reacional foi deixada a agitar a 90°C até à conclusão da reação. Depois de resfriada, a mistura foi filtrada através de Celite®. A água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi particionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi usado bruto ou purificado adicionalmente por cromatografia em coluna flash em sílica-gel para fornecer o pinacol éster desejado.

Procedimento geral S

[00265] A uma solução de benzidrazida (1 eq) em tolueno (0,5 M) foi adicionada cetona (1,5 eq). A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 10-18 h e depois resfriada para TA. A mistura reacional foi vertida em água e depois filtrada. O sólido foi lavado com água e ainda seco para resultar na hidrazona bruto desejada.

Procedimento geral T

[00266] A uma solução de hidrazona (1 eq.) em THF (0,2-0,4 M), resfriada a 0°C, foi adicionado borano-THF (1 M, 2 eq.). A reação foi deixada retornar em TA e agitada por 3-14 horas. A mistura foi então resfriada a 0°C, extinta com MeOH e deixada retornar em TA. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi ou triturado com um solvente adequado (Éter de Pet., Et2O ou EtOAc) para fornecer a hidrazina desejada ou purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel.

Procedimento geral U

[00267] A uma solução de benzo-hidrazida (1 eq.) em MeOH (0,7 M) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 37% em água (16 eq). A mistura foi aquecida a 80°C por 16 horas, resfriada em TA e concentrada sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado e o precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com EtOAc para fornecer o sal de hidrazina bruto. Procedimento geral W

[00268] A uma solução de malononitrila (1 eq.) em tolueno (0,5 M) e THF (0,5 M) foi adicionado o cloreto de benzoíla correspondente (1 eq.). A mistura reacional foi resfriada até -10°C e depois N,N-di- isopropiletilamina (2 eq.) foi adicionada em gotas mantendo simultaneamente a temperatura interna abaixo de -10°C. Uma vez completada a adição, a mistura reacional foi agitada em TA por 14 h, diluída com EtOAc. As camadas foram particionadas. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M e depois com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado.

Procedimento geral X

[00269] A uma solução de dinitrila (1 eq.) em 1,4-dioxano (0,5 M) foi adicionado carbonato de sódio (2 eq.) em TA. A reação foi agitada por 10 min e em seguida sulfato de dimetila (1,25 eq.) foi adicionado em gotas. Uma vez completada a adição, a reação foi aquecida em refluxo por 14 h, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo bruto e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash para fornecer o composto desejado.

Procedimento geral Y

[00270] Adicionou-se aliltrimetilssilano (1,5 eq.) e boro trifluoreto dietil eterato (1,5 eq.) a uma solução agitada de alqueno (1,0 eq.) em DCE (0,5 M). A solução resultante foi aquecida a um refluxo por 5 min. O solvente foi então removido sob pressão reduzida, e a mistura foi coletada com DMF (0,5 M). Trimetil(trifluorometil)silano (2,0 eq.) e acetato de sódio (4,0 eq.) foram então adicionados sucessivamente. A mistura reacional foi deixada a agitar em TA por duas horas, extinta com uma solução saturada de Na2CO3 e diluída com água. A solução aquosa foi então extraída com éter dietílico (x2), seca em uma frita hidrofóbica, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o derivado desejado. Ácido [4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borônico

[00271] Após o procedimento geral A, o ácido 2-metoxibenzóico (13,32 mL, 89,45 mmols) e o cloridrato do ácido[4- (aminometil)fenil]borônico (15,24 g, 81,32 mmols) forneceu o composto do título (20,70 g, 72,61 mmols, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[00272] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1.31 min, m/z 286.1 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1 H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00273] Após o procedimento geral C, uma mistura de 5-amino-3- bromo-1H-pirazol-4-carbonitrila (6,04 g, 32,32 mmols) e ácido [4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borônico (12,90 g, 45,25 mmols) resultou, após purificação por cromatografia em coluna flash eluindo 010% com MeOH em DCM, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3- il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (6,45 g, 18,57 mmols, 57% de rendimento) como um sólido marrom translúcido.

[00274] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1.42 min, m/z 348.2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoroacetil)pirazol-4-carboxamida

[00275] A uma solução desgaseificada de N-[[4-(5-amino-4-ciano- 1H-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (6,25 g, 17,99 mmols) foi adicionada uma solução de ácido sulfúrico (9,59 mL, 179,92 mmols) e ácido trifluoroacético (55,3 mL, 719,68 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 55°C por 5 horas. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de gelo-água, cuidadosamente neutralizada com bicarbonato de sódio e depois extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo MeOH a 0-10% em DCM resultou em 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]- 1H-pirazol-4-carboxamida (5,00 g, 13,68 mmols, 76% de rendimento) como um sólido de marrom claro e 5-amino-3-[4-[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirazol-4- carboxamida (0,37 g, 0,80 mmol, 4% de rendimento) como um sólido branco.

[00276] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1.26 min, m/z 366.2 [M+H]+

[00277] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1.63 min, m/z 462.1 [M+H]+

[00278] UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 3.31 min, m/z 462.2 [M+H]+ Trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio

[00279] Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (0,5 M, 23,8 mL, 11,9 mmols) em gotas a uma solução de 2- (bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 11,3 mmols) em THF seco (25 mL) a -78°C sob nitrogênio. Após agitação por 25 min a -78°C, a mistura foi deixada aquecer até TA e foi adicionado metanol anidro (1,3 mL, 32,1 mmols). Cloreto de 2-metoxibenzoil (3,4 mL, 22,6 mmols) foi adicionado lentamente após uma hora e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo obtido foi diluído em metanol (25 mL) seguido por adição de uma solução aquosa saturada de fluoreto de hidrogênio e potássio (3,5 g, 45,3 mmols). Após agitação durante a noite, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com acetona quente (*4). As fases de acetona foram filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até quase toda a acetona ter desaparecido. Por adição subsequente de Et2O, o produto precipitou e foi coletado. Foi obtido trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1,50 g, 5,53 mmols, 49% de rendimento) como um sólido branco.

[00280] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1.03 min, m/z 232.1 [M-K]+ 2-[(4-Bromofenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila

[00281] A uma solução de cloreto de 4-bromobenzoil (7,00 g, 31,9 mmols) e malononitrila (2,32 g, 35,1 mmols) em tolueno (40 mL) e THF (8,6 mL), resfriou-se até -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se em gotas uma solução de N,N-di-isopropiletilamina (11,11 mL, 63,8 mmols) em tolueno (30 mL) enquanto se mantinha uma temperatura interna de -10°C. Uma vez completada a adição, a mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora, depois em TA por 18 horas. Adicionou-se ácido clorídrico (1 M) e a mistura reacional foi particionada com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com HCl (1 M), salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para resultar em 2-[(4-bromofenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila (7,72 g, 31,0 mmols, 97% de rendimento) como um sólido marrom claro.

[00282] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,58 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 8,8, 2,1 Hz, 2H). 2-[(4-Bromofenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila

[00283] A um reator de 2 L equipado com um termômetro e sob nitrogênio foi adicionado cloreto de 4-bromobenzoíla (200 g, 911 mmols), tolueno (1000 mL) e THF (200 mL) e malononitrila (63 mL, 1003 mmols). A mistura reacional foi resfriada para -10°C e depois adicionou- se em gotas N,N-di-isopropiletilamina (318 mL, 1823 mmols) à mistura reacional mantendo uma temperatura interna abaixo de -10°C (com o fluido de resfriamento a -20°C) por 45 minutos. Uma vez completada a adição, a camisa foi ajustada a 0°C por duas horas e depois a 25°C por duas horas. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação de 7 L e o reator foi lavado com HC1 aquoso a 1 M (1,5 L) e EtOAc (1,5 L), consecutivamente cada um deles, foi transferida para o funil de separação. As camadas foram particionadas e a camada orgânica lavada com HCl aquoso a 1 M (250 mL) e depois salmoura (250 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até uma suspensão. Este foi então colocado em suspensão com Éter de Pet. (500 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com Éter de Pet a frio (100 mL) para resultar no produto após secagem ao ar bruto de 2-[(4-bromofenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (232 g). Este material foi colocado em suspensão com um mínimo de EtOAc frio e filtrado, lavado com um mínimo de EtOAc e éter dietílico para resultar em 2-[(4-bromofenil)- hidróxi-metileno]propanodinitrila (210 g, 843 mmols, 93% de rendimento) como um pálido sólido amarelo. 2-[(4-Bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00284] Uma solução de 2-[(4-bromofenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (7,00 g, 28,11 mmols) em THF (17 mL) foi adicionada em gotas a uma suspensão de hidreto de sódio (1,24 g, 30,92 mmols) em THF (20 mL), resfriado a 0°C. Após 30 min de agitação a 0°C, foi adicionado sulfato de dimetila (7,98 mL, 84,32 mmols) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada por 14 h. A mistura foi resfriada até a TA, extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Outra purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com DCM a 20-80% em heptano forneceu 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (3,58 g, 13,61 mmols, 48% de rendimento) como um sólido branco cristalino.

[00285] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 263,4 [M]+ 2-[(4-Bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00286] A uma solução de 2-[(4-bromofenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (210 g, 843 mmols) em 1,4-dioxano (1500 mL) adicionou-se carbonato de sódio (179 g, 1686 mmols) em TA. A mistura foi agitada por 10 min e em seguida foi adicionado sulfato de dimetila (100 mL, 1054 mmols) em gotas ao longo de 10 minutos. A mistura reacional foi então aquecida em refluxo por duas horas, resfriada e particionada entre água (1,5 L) e DCM (1,5 L). A camada aquosa foi então extraída com DCM (1 L) e os extratos orgânicos combinados foram depois lavados com água (500 mL) e salmoura (500 mL), secos em sulfato de magnésio, filtrados e depois concentrados sob pressão reduzida para resultar um sólido laranja. Purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 50-100% de DCM em Éter de Pet. e depois EtOAc a 25% em DCM, resultou em um sólido laranja pálido, que foi depois colocado em suspensão com Éter de Pet. (500 mL) e filtrado para resultar em 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (153 g, 582 mmols, 69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Cloreto de 5-flúor-2-metóxi-benzoíla

[00287] Adicionou-se cloreto de oxalila (124 mL, 1469 mmols) a uma suspensão agitada de ácido 5-flúor-2-metoxibenzoico (125 g, 735 mmols) e DMF (2,7 g, 37 mmols) em DCM (1750 mL) em TA. A mistura reacional foi então deixada agitar em TA por 16 horas, concentrada sob pressão reduzida para resultar em cloreto de 5-flúor-2-metóxi-benzoíla bruto (138 g, 732 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um óleo amarelo que cristalizou rapidamente.

[00288] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z: 1,46 min [M+H]+ (aduto de metil éster) Trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio

[00289] Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio a 0,7 M em tolueno (174 mL, 770 mmols) em gotas a uma solução de 2- (bromometil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (170 g, 770 mmols) em THF seco (1200 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 25 min a -78°C, a mistura foi agitada por mais 10 min a 0°C e depois por 30 min em TA. Adicionou-se metanol anidro (99 g, 3078 mmols) em TA e formou-se um precipitado. Agitou-se a mistura por mais uma hora em TA e depois concentrou-se a mistura reacional sob pressão reduzida enquanto se mantinha o banho de água a 30°C. A mistura foi co-evaporada com THF (2 x 250 mL). O resíduo foi retomado com THF anidro (750 mL) e cloreto de 5-flúor-2-metóxi-benzoíla (138 g, 731 mols) em THF (250 mL) foi então lentamente adicionado. A mistura reacional foi então agitada em TA por 14 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi coletado com MeOH resfriado em gelo (1000 mL), a mistura foi então resfriada a 0°C antes da adição de uma solução saturada de fluoreto de hidrogênio e potássio (264 g, 3386 mmols em água (600 mL). A mistura reacional foi aquecida até TA e agitada por 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi azeotropado duas vezes com tolueno (3 x 500 mL) para remover a água. O resíduo foi depois lavado com TBME frio e filtrado foi lavada com acetona fria (750 mL) e depois com MeOH a 25% quente em acetona (3 x 2000 mL). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. Uma vez que a maior parte do solvente foi removida TBME (500 mL) foi adicionada e o sólido branco resultante filtrado, lavado com TBME a frio para resultar em trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (198 g, 411 mmols, 53% de rendimento).

[00290] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,80-7,71 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 9,8, 3,4 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H). Cloreto de 4-bromo-2,6-difluoro-benzoíla

[00291] A uma suspensão de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (2 g, 8,44 mmols) em DCM (30 mL) adicionou-se cloreto de oxalila (0,80 mL, 9,28 mmols) e DMF (0,1 mL, 1,30 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em TA por 4 h, resfriada a 0°C. Adicionou-se mais cloreto de oxalila (0,79 mL, 9,28 mmols) e agitou-se a mistura reacional em TA por 16 h e depois concentrou-se sob pressão reduzida para resultar em cloreto de 4-bromo-2,6-difluoro-benzoíla (1,58 g, 6,19 mmols, 73% de rendimento).

[00292] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 250,9 [M]+ (aduto de metil éster) 2-[(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila Após o procedimento geral W, malononitrila (450 mg, 6,80 mmols) e cloreto de 4-bromo-2,6-difluoro-benzoíla (1,58 g, 6,19 mmols) obteve 2-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)]-hidróxi-metileno]propanodinitrila (2 g, 7,05 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um óleo amarelo espesso.

[00293] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,13 min, m/z 286,7 [M+2]+ 2-[(4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00294] Após o procedimento geral X, 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)- hidróxi-metileno]propanodinitrila (2,01 g, 7,05 mmols) deu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com DCM a 20-80% em heptano, 2-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,48 g, 4,95 mmols, 70% de rendimento) como um sólido branco.

[00295] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 300,9 [M+2]+ 2-[(4-Cloro-3,5-difluoro-fenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila Após o procedimento geral W, cloreto de 4-cloro-3,5-difluorobenzoíla (2,00 g, 9,48 mmols) obteve 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (2,48 g, 10,31 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um óleo espesso marrom.

[00296] UPLC-MS: (ES-, acidez curta): 1,34 min, m/z 238,8 [M-H]- 2-[(4-Cloro-3,5-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00297] Após o procedimento geral X, 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)- hidróxi-metileno]propanodinitrila (2,48 g, 10,31 mmols) resultou em, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com DCM a 20-80% em heptano, 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,68 g, 6,60 mmols, 64% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00298] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 254,9 [M+H]+ 2-[(4-Cloro-2,5-difluoro-fenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila

[00299] Após o procedimento geral W, cloreto de 4-cloro-2,5- difluorobenzoíla (2,00 g, 9,48 mmols) deu 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- hidróxi-metileno]propanodinitrila (2,66 g, 11,06 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um sólido bege.

[00300] UPLC-MS: (ES-, acidez curta): 1,11 min, m/z 238,8 [M-H]- 2-[(4-Cloro-2,5-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00301] Após o procedimento geral X, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- hidróxi-metileno]propanodinitrila (2,66 g, 11,06 mmols) resultou em, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com DCM a 20-80% em heptano, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,64 g, 6,44 mmols, 58% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.

[00302] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 254,9 [M+H]+ Cloreto de 4-cloro-2,3-difluoro-benzoíla

[00303] A uma suspensão de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (2,00 g, 8,44 mmols) em DCM (30 mL) adicionou-se cloreto de oxalila (0,80 mL, 9,28 mmols) e DMF (0,1 mL, 1,30 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reacional em TA por 4 horas, resfriou-se novamente a 0°C. Adicionou-se mais cloreto de oxalila (0,80 mL, 9,28 mmols) e agitou-se a mistura reacional em TA por 16 h e depois concentrou-se sob pressão reduzida para resultar em cloreto de 4-cloro-2,3-difluoro-benzoíla (2,19 g, 10,38 mmols, rendimento quantitativo assumido).

[00304] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 206,8 [M]+ (aduto de metil éster) 2-[(4-Cloro-2,3-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00305] Após o procedimento geral W, o malononitrila (750 mg, 11,42 mmols) e o cloreto de 4-cloro-2,3-difluoro-benzoil (2,19 g, 10,38 mmols) resultou em 2-[(4-cloro-2,3-difluorofenil)-hidróxi-metileno] propanodinitrila (2,61 g, 10,85 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um sólido marrom. Após o procedimento geral X, 2-[(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (1,6 g, 6,40 mmols, 59% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação por cromatografia em coluna flash de sílica-gel eluindo com DCM a 20-80% em heptano,

[00306] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 254,9 [M+H]+ Exemplo 1: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00307] Procedimento geral H, reagindo 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e cloridrato de ciclopentil- hidrazina (0,91 mmol) para resultar no composto do título (0,83 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,17 N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00308] Procedimento geral K, reagindo 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,45 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,45 mmol) para resultar no composto do título (0,36 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,87 min, m/z 416,2 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00309] Procedimento geral M, reagindo N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,36 mmol) para resultar no composto do título (0,23 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 434,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,59 min, m/z 434,2 [M+H]+

[00310] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,60 (quint, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H).

[00311] O composto do Exemplo 1 também pode ser produzido pelo processo descrito abaixo. 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00312] Uma solução de 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propa- nodinitrila (72,2 mmols), dicloridrato de ciclopentilhidrazina (72,2 mmols) e trimetilamina (288,9 mmols) em EtOH (400 mL) foi refluxada por 1,5 h. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 1,5 h, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O processamento e a purificação produziram o composto do título (51,9 mmols) como um sólido amarelo pálido. N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00313] Trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (36,2 mmols), acetato de paládio (II) (1,27 mmol), carbonato de césio (108,7 mmols) e 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4- carbonitrila (36,2 mmols) foram colocados em suspensão em THF (250 mL) e água (75 mL). A mistura reacional laranja foi desgaseificada sob vácuo e lavada com nitrogênio três vezes. Foi adicionado 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (2,54 mmols) e a mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas. A filtração através de Celite®, processamento e concentração resultaram no composto do título (32,01 mmols) como um sólido laranja pálido. 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00314] Após aquecimento a 55°C por 3 horas, uma solução de N- [[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida (32,0 mmols), ácido sulfúrico (320,1 mmols) e ácido trifluoroacético (800,3 mmols) foi resfriada e depois cuidadosamente adicionada a uma solução resfriada em gelo de bicarbonato de sódio (1921 mmols) em água (750 mL) com agitação vigorosa. Adicionou-se uma mistura de heptano/EtOAc (100 mL, 1:1) e filtrou-se a mistura. O sólido foi colocado em suspensão em MeOH a 10%/DCM (750 mL) e água (100 mL). Após processamento e cristalização a partir de EtOAc e MeOH (200 mL), o produto do título foi obtido (13,15 mmols) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 2: 5-Amino-1-[(1R*, 2R*)-2-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(1R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]pirazol-4- carbonitrila

[00315] O procedimento geral H, reagindo 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e (1R*,2R*)-2- hidrazinociclopentanol (0,38 mmol) resultou no composto do título (0,38 mmol) como um sólido-white. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 349,1 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(1 R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00316] Após o procedimento geral C, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- [(1R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]pirazol-4-carbonitrila (0,12 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,13 mmol) resultou no composto do título (0,11 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 432,2 [M+H]+ 5-Amino-1-[(1R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00317] Após o procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- [(1R*,2R*)-2-hidroxiciclopentil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,10 mmol) resultou no composto do título (0,05 mmol, 49% de rendimento) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 450,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,16 min, m/z 450,3 [M+H]+

[00318] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 5,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,36-4,24 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H). Exemplo 3: 5-amino-1-terc-butil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1- terc-butil-pirazol-4-carbonitrila

[00319] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) e cloridrato de terc-butil-hidrazina (0,86 mmol) resultou em, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM, composto do título (0,52 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,21 min, m/z 321,0 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-1- terc-butil-4-ciano-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00320] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-terc- butil-pirazol-4-carbonitrila (0,22 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,24 mmol), após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, composto do título (0,21 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00321] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,90 min, m/z 404,2 [M+H]+ 5-Amino-1- terc -butil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida

[00322] Após o procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-1-terc-butil-4- ciano-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,74 mmol) obteve, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, composto do título (0,03 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 422,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,57 min, m/z 422,3 [M+H]+.

[00323] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). Exemplo 4: 5-Amino-1-(3-biciclo[3.1.0]hexanil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00324] A uma solução de piridina (1,68 mmol) e clorocromato de piridínio (7,64 mmols) em DCM (6 mL), resfriada até 0°C, adicionou- se em gotas cis-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (5,09 mmols). A mistura reacional foi depois deixada a aquecer para em TA e deixada a agitar durante a noite. A mistura reacional foi diluída com dietil éster e o resíduo negro foi lavado com mais dietil éter (x3). Os orgânicos combinados foram então passados através de uma almofada de florisil e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título como um óleo amarelo bruto.

[00325] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, d): 2,64-2,54 (m, 2H), 2,202,12 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 1H), -0,03--0,08 (m, 1H). N -(3-biciclo[3.1.0]hexanilidenoamino)carbamato de terc -butila

[00326] Uma mistura de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (5,58 mmols) e carbazato de terc-butila (5,58 mmols) em metanol (20 mL) foi agitada em TA por 4 horas. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. A mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados sobre uma frita hidrofóbica e depois concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, eluído com EtOAc 0100% em heptano, para resultar no composto do título (2,84 mmols) como um óleo translúcido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, d): 2,85-2,77 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H), 1,52-1,35 (m, 12H), 0,74-0,66 (m, 1H), -0,13--0,18 (m, 1H). 3-biciclo[3.1.0]hexanil-hidrazina; Ácido 2,2,2-trifluoroacético

[00327] Cianoboro-hidreto de sódio (4,71 mmols) foi adicionado em porções a uma solução agitada de N-(3-biciclo[3.1.0]hexanilidenoamino) carbamato de terc-butila (4,76 mmols) em ácido acético (7 mL) e água (7 mL). A mistura resultante foi deixada a agitar em TA por duas horas, neutralizada pela adição de NaOH a 1 M (aq.), e depois extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados até secura, para resultar em N-(3-biciclo[3.1.0]hexanila- mino)carbamato de terc-butila bruto (4,71 mmols) como um óleo translúcido. O produto bruto foi coletado em DCM (4,5 mL). Foi adicionada, em gotas, ácido trifluoroacético (58,77 mmols) uma solução agitada de N- (3-biciclo[3.1.0]hexanilamino)carbamato de terc-butila (4,71 mmols) em DCM (4,5 mL). A solução resultante foi agitada por duas horas e depois concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título bruto (4,42 mmols) como um óleo translúcido.

[00328] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, d): 3,88-3,78 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 14,9, 4,9 Hz, 2H), 1,40-1,24 (m, 2H), 0,83-0,75 (m, 1H), 0,17-0,11 (m, 1H). 5-Amino-1-(3-biciclo[3.1.0]hexanil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4- carbonitrila

[00329] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]- propanodinitrila (0,78 mmol) e 3-biciclo[3.1.0]hexanil-hidrazina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,17 mmol) resultou no, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, o composto do título (0,21 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,15 min, m/z 345,1 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-1-(3-biciclo[3.1.0]hexanil)-4-ciano-pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00330] Procedimento geral K, 5-amino-1-(3-biciclo[3.1.0]hexanil)- 3-(4-bromofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,21 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto (0,21 mmol) forneceu o composto do título (0,23 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 min, m/z 428,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(3-biciclo[3.1.0]hexanil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00331] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-1-(3-biciclo[3.1.0]- hexanil)-4-ciano-pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (0,21 mmol) originou o composto do título (0,04 mmol) após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 446,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,72 min, m/z 446,3 [M+H]+

[00332] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,01-4,83 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 2H), 1,92 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 2H), 1,35-1,27 (m, 2H), 0,81 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 0,660,54 (m, 1H). Exemplo 5: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-metilciclopentil)pirazol-4-carboxamida N-[(3-metilciclopent-2-en-1-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00333] A uma solução de 3-metil-2-ciclopenten-1-ona (10,40 mmols) em metanol (59,4 mL) foi adicionado carbazato de terc-butila (10,92 mmols) e a reação foi agitada em TA por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para resultar no composto do título (12,18 mmols). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 5,98-5,93 (m, 1H), 3,26-3,05 (br s, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). (3-metilciclopentil)hidrazina

[00334] A uma solução de N-[-(3-metilciclopent-2-en-1-ilideno) amino]carbamato de terc-butila (10,40 mmols) em THF/MeOH (21 mL, 1:1) adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (12,50 mmols) em porções. A reação foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 10 min e depois resfriada a TA. Foi adicionado cloreto de hidrogênio (30,00 mmols) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 3 horas, resfriada até TA e agitada por 16 horas. A reação foi filtrada para remover o material insolúvel inorgânico e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado (x 3) com tolueno. O resíduo foi dissolvido em isopropanol quente, resfriado até à temperatura ambiente, diluído com éter e depois resfriado a 0°C. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o composto do título (6,50 mmols). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d, mistura de diastereoisômeros): 3,83-3,62 and 3,56-3,38 (m, 1H), 3,10-2,99 and 2,78-2,68 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 2,00-1,57 (m, 5H), 1,40-1,02 (m, 1H), 0,99 and 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metilciclopentil)pirazol-4-carbonitrila

[00335] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]- propanodinitrila (0,38 mmol) e (3-metilciclopentil)hidrazina (0,38 mmol) forneceu o composto do título (0,07 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-2% em DCM. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,26 min, m/z 345,1 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(3-metilciclopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00336] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- metilciclopentil)pirazol-4-carbonitrila (0,08 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,08 mmol) forneceu o composto do título (0,05 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 2,03 min, m/z 430,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metilciclopentil) pirazol-4-carboxamida

[00337] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- metilciclopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,08 mmol) forneceu o composto do título (0,01 mmol) após purificação por purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 448,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,86 min, m/z 448,3 [M+H]+

[00338] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d) (mistura de diasteroisômeros): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,79-4,58 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 0,5H), 2,17-2,05 (m, 1,5H), 2,01-1,92 (m, 2,5H), 1,85-1,75 (m, 0,5H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 0,5H), 1,21-1,11 (m, 0,5H), 1,02 (dd, J = 21,0, 6,6 Hz, 3H). Exemplo 6: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4- carbonitrila

[00339] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (80 mg, 0,30 mmol) e 5-(trifluorometil)pirid-2-il- hidrazina (0,30 mmol) obteve o composto do título (0,30 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,27 min, m/z 408,1 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00340] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[5- (trifluorometil)-2-piridil]pirazol-4-carbonitrila (0,10 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,12 mmol) obteve o composto do título (0,06 mmol) como pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta):2,03 min, m/z 493,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[5-(trifluorometil)-2- piridil]pirazol-4-carboxamida

[00341] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[5- (trifluorometil)-2-piridil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,06 mmol) resultou no composto do título (0,03 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 511,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,19 min, m/z 511,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,90-8,86 (m, 1H), 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H). Exemplo 7: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2- (metoximetóxi)etil]pirazol-4-carboxamida

[00342] Procedimento geral N, uma mistura de 5-amino-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,26 mmol) e 1-bromo-2-(metoximetóxi)etano (0,39 mmol) forneceu, após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa (método do meio), o composto do título (0,03 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 454,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,10 min, m/z 454,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,57-4,52 (m, 4H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H). Exemplo 8: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [(3-metilaxetan-3-il)metil]pirazol-4-carboxamida

[00343] Procedimento geral N, uma mistura de 5-amino-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,25 mmol) e 3-(clorometil)-3-metilaxetano (0,38 mmol) forneceu, após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, o composto do título (0,07 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 450,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,11 min, m/z 450,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 9: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2-morfolinoetil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2- morfolinoetil)pirazol-4-carboxamida

[00344] Procedimento geral N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) e cloridrato de N-cloroetilmorfolina (0,41 mmol) forneceu o composto do título (0,04 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,20 min, m/z 479,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,51 min, m/z 479,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 4H). Exemplo 10: 5-Amino-1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00345] Procedimento geral N, 5-amino-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,24 mmol) e 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (0,36 mmol) forneceu o composto do título (0,03 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM. UPLC- MS (ES+, acidez longa): 3,49 min, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). Exemplo 11: 5-Amino-1-(2-cianoetil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(2-cianoetil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00346] Procedimento geral N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,25 mmol) e 3- bromopropionitrila (0,37 mmol) forneceram o composto do título (0,07 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM. UPLC-MS (ES+, cadeia curta): 1,37 min, m/z 419,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, cadeia longa): 3,02 min, m/z 419,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,75 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H). Exemplo 12: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-oxociclo-hexil)pirazol-4-carboxamida

[00347] Uma solução de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi lentamente adicionada a uma solução de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil])amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4- carboxamida (0,27 mmol) em MeCN (2 mL). A reação foi agitada em TA por 15 min antes da adição de ciclo-hex-2-enona (0,55 mmol). A mistura reacional foi agitada por 16 horas. Adicionou-se água e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e evaporada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM obteve o composto do título (0,15 mmol) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 462,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,00 min, m/z 462,3 [M+H]+.

[00348] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 2H) 1,29-1,06 (m, 1H). Exemplo 13: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-oxociclopentil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3- oxociclopentil)pirazol-4-carboxamida

[00349] Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,14 mmol) a uma mistura de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) e 2-ciclopentenona (0,33 mmol) em MeCN (0,54 mL). A mistura reacional foi agitada em TA por 2 dias e dez foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-3,5% em DCM, seguido por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 20-40% em água contendo aditivo de ácido fórmico a 0,1%, para resultar no composto do título (0,04 mmol, 14% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,09 min, m/z 448,2 [M+H]+.

[00350] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,76-8,69 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,60-2,30 (m, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H). Exemplo 14: 5-Amino-1-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00351] Solução de 5-amino-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (0,07 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionada em gotas à solução de boro-hidreto de sódio (0,07 mmol) em MeOH (1 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e depois diluída com DCM. Uma solução de Na2CO3 aq. saturada foi então adicionada e a mistura foi extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM para resultar no composto do título (0,03 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 466,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,49 min, m/z 466,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,54 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 14,3, 1,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 14,2, 9,5 Hz, 1H), 3,473,59 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 15: 5-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00352] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]- propanodinitrila (0,30 mmol) e cloridrato de 2,4-difluorofenil-hidrazina (0,30 mmol) resultou no composto do título (0,22 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 375,1 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00353] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,4- difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,11 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,19 mmol) resultou no composto do título (0,10 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 460,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00354] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,4- difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,10 mmol) resultou no composto do título (0,05 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 478,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,58 min, m/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 6H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 16: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carbonitrila

[00355] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e cloridrato de [3- (trifluorometil)fenil]hidrazina (0,38 mmol) forneceu o composto do título (0,31 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,18 min, m/z 407,1 [M]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4- carboxamida

[00356] O procedimento geral de hidrólise de nitrila, 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-4-carbonitrila (0,12 mmol) resultou no composto do título bruto (0,12 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,93 min, m/z 425,0 [M]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[3- (trifluorometil)fenil] pirazol-4-carboxamida

[00357] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]pirazol-4-carboxamida (0,12 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,18 mmol) resultou no composto do título (0,08 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,79 min, m/z 510,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,06 min, m/z 510,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6, d): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) Exemplo 17: 5-amino-1-(ciclo-hexilmetil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00358] Procedimento geral N, uma mistura de 5-amino-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,26 mmol) e (bromometil)ciclo-hexano (0,39 mmol) forneceu, após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, composto do título (0,04 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 462,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,88 min, m/z 462,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,517,38 (m, 5H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,73-1,53 (m, 5H), 1,27-1,09 (m, 3H), 1,06-0,91 (m, 2H). Exemplo 18: 5-amino-1-ciclo-hexil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclo-hexil-pirazol-4-carbonitrila

[00359] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e cloridrato de ciclo-hexil- hidrazina (0,91 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a DCM a 0-5%, composto do título (0,65 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,11 min, m/z 347,1 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclo-hexil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00360] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclo- hexil-pirazol-4-carbonitrila (0,64 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,70 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM, o composto do título (0,59 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 430,3 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclo-hexil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00361] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclo- hexil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,58 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM, o composto do título (0,32 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 448,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,63 min, m/z 448,3 [M+H]+.

[00362] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 8H), 1,45-1,29 (m, 2H). Exemplo 19: 5-amino-1-isopropil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-isopropil-pirazol-4-carbonitrila

[00363] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e isopropil-hidrazina (0,46 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-2% em DCM, o composto do título (0,27 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,96 min, m/z 307,1 [M+2]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00364] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- isopropil-pirazol-4-carbonitrila (0,27 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,19 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 390,2 [M+H]+ 5-Amino-1-isopropil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida

[00365] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,19 mmol) forneceu, após purificação por coluna flash cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 408,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,23 min, m/z 408,3 [M+H]+.

[00366] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,47 (quint, J = 6,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 20: 5-Amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00367] Boro-hidreto de sódio (0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3- oxociclopentil)pirazolo-4-carboxamida (0,18 mmol).) em metanol (1 mL), resfriado a 0°C. A mistura reacional foi então agitada em t.a. por 30 min, extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e particionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 20-40% em água contendo aditivo de ácido fórmico a 0,1% forneceu o composto do título (0,08 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,38 min, m/z 450,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,04 min, m/z 450,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (quint, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,081,92 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 2H) Exemplo 21: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila

[00368] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e 2,2,2-trifluoroetil-hidrazina (70% em peso em água, 0,46 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 010% em DCM, o composto do título (0,27 mmol) como um sólido amarelo claro. LC-MS (ES+, Método 1): 5,80 min, m/z 345,0 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00369] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (0,29 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,38 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,17 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES+, Método 1): 5,01 min, m/z 430,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00370] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,16 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,22 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,95 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) Exemplo 22: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- fenil-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-fenil-pirazol-4-carbonitrila

[00371] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,35 mmol) e fenil-hidrazina (0,42 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-fenil-pirazol-4-carbonitrila (0,28 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,04 min, m/z 339,1 [M]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-fenil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00372] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- fenil-pirazol-4-carbonitrila (0,12 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,19 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 424,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-fenil-pirazol-4- carboxamida

[00373] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-fenil- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,07 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método 1): 4,53 min, m/z 442,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,39 min, m/z 442,2 [M+H]+

[00374] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,59-7,38 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 23: 5-Amino-1-[(1R)-indan-1-il]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(1 R)-indan-1-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00375] Uma suspensão de N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3- il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (100 mg, 0,29 mmol), (S)-(+)-1-indanol (0,49 mmol) e trifenilfosfina (0,49 mmol) em THF anidro (2 mL) foi resfriada a 0°C. Foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (0,49 mmol) em gotas por 5 min e a mistura reacional foi deixada voltar a TA por 30 min e depois agitada por 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. Purificação adicional por coluna de SPE SCX eluindo com MeOH resultou no composto do título (0,17 mmol). UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,90 min, m/z 464,3 [M+H]+ 5-Amino-1-[(1 R )-indan-1-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00376] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(1R)-indan- 1-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,27 mmol) forneceu o composto do título (0,03 mmol) após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 482,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 3,77 min, m/z 482,3 [M+H]+.

[00377] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 5,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 2H). Exemplo 24: 1-Ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]- 5-metil-pirazol-4-carboxamida 2-(4-bromobenzoil)-3-oxo-butanoato de metila

[00378] Sob N2, uma solução de brometo de metilmagnésio (2,2 M em THF, 9,27 mmols) foi adicionada a uma solução de acetoacetato de metila (9,27 mmols) em THF (44 mL) a 0°C e depois deixada agitar a 0°C por 30 min. Em seguida, adicionou-se cloreto de 4-bromobenzoíla (9,27 mmols) e depois deixou-se a agitar em TA por 16 horas. Em seguida, resfriada com uma solução saturada de cloreto de amônio. Em seguida a camada aquosa foi extraída com DCM (x3), compostos orgânicos combinados, filtrados em uma frita hidrofóbica e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-15% em heptano forneceu o composto do título (4,99 mmol) como um óleo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,88 min, m/z 299,0 [M]+ 3-(4-Bromofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de metila

[00379] Uma solução de hidrato de hidrazina (55-60% em água, 3,99 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-(4-bromobenzoil)-3-oxo- butanoato de metila (4,99 mmols) em ácido acético (20 mL). Depois, deixou-se a agitar em TA por 72 horas e depois todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi basificado com uma solução saturada de carbonato de sódio. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com DCM (x3), os extratos foram combinados e filtrados em uma frita hidrofóbica. Posteriormente, a purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-6% em DCM forneceu o composto do título (4,21 mmols) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 296,9 [M+2]+ 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-5-metil-pirazol-4-carboxilato de metila

[00380] Adicionou-se carbonato de cálcio (3,00 mmol) a uma solução de bromociclopentano (2,40 mmols) e 3-(4-bromofenil)-5-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de metila (1,20 mmol) em DMF (2,5 mL). Posteriormente, deixou-se a agitar a 75°C por 45 min e depois todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc (50 mL). Depois, a camada orgânica foi lavada com água (x2) e uma solução saturada de salmoura (x1). Em seguida, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-40% em heptano forneceu o composto do título (0,87 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,27 min, m/z 365,1 [M+2]+ Ácido 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5-metil-pirazol-4-carboxílico

[00381] Foi adicionado hidróxido de lítio (2,75 mmols) a uma solução de 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5-metil-pirazol-4-carboxilato de metila (0,28 mmol) em 1,4-dioxano (0,75 mL) e água (0,75 mL). Depois, deixou-se agitar a 80°C por 16 horas seguido de 100°C por 16 horas. Depois de deixar a mistura reacional arrefecer até TA, acidificou-se a mistura reacional até pH3 com ácido clorídrico (1M). Em seguida, extraído com DCM (x3), filtrado sobre em frita hidrofóbica e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-20% em heptano forneceu o composto do título (0,28 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,00 min, m/z 351,1 [M+2]+ 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-5-metil- pirazol-4-carboxamida

[00382] Sob N2, ácido 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5-metil-pirazol- 4-carboxílico (0,28 mmol), 2,4-dimetoxibenzilamina (0,33 mmol) e trietilamina (0,41 mmol) foram colocados em suspensão em THF (1,4 mL). Depois de deixar a mistura reacional a agitar em TA por 5 min, adicionou-se uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,41 mmol) e agitou-se a mistura em TA por 72 horas. Depois adicionou-se 2,4-dimetoxibenzilamina (0,33 mmol), trietilamina (0,41 mmol) e uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,41 mmol). Depois a reação foi deixada agitar em TA por 16 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e água (10 mL). Posteriormente, DCM (*3) foi usado para extrair a camada aquosa. Os extratos orgânicos foram combinados, filtrados em uma frita hidrofóbica e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-50% em heptano seguida de purificação por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 30-70% em água contendo ácido fórmico a 0,1% forneceu o composto do título (0,07 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,18 min, m/z 500,2 [M+2]+ 1-Ciclopentil-N -[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-5-metil-pirazol-4-carboxamida

[00383] Após o procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil- N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-5-metil-pirazol-4-carboxamida (0,07 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,11 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-2,5% em DCM seguido de cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 20-70% em água contendo ácido fórmico a 0,1%, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,04 min, m/z 583,4 [M+H]+ 1-Ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metil-pirazol-4- carboxamida

[00384] A 0°C, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,04 mmol) a uma solução de 1-ciclopentil-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-metil-pirazol-4-carboxamida (0,04 mmol) em DCM (0,4 mL) e a mistura reacional foi agitada por 48 horas em t.a.. Porções adicionais de ácido trifluoroacético (0,04 mmol) foram então adicionadas a cada 24 h por 3 dias enquanto permitia que a mistura reacional agitasse em t.a. A mistura reacional foi então basificada com uma solução saturada de carbonato de sódio. As camadas foram particionadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x3), combinada, filtrada em uma frita hidrófobica e concentrada sob pressão reduzida. Outra purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-6% em DCM, seguido de cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 20-70% em água contendo ácido fórmico a 0,1%, forneceu o composto do título (0,02 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 433,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 3,70 min, m/z 433,2 [M+H]+.

[00385] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,71 (quint, J = 7,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 4H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H) Exemplo 25: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(1H-tetrazol-5- il)etil]pirazol-4-carboxamida

[00386] A uma solução de 5-amino-1-(2-cianoetil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados azida de sódio (0,28 mmol) e cloreto de amônio (0,30 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 16 horas. Adicionou-se mais azida de sódio (0,28 mmol) e cloreto de amônio (0,30 mmol) e a mistura foi aquecida a 110°C por 16 horas, resfriada até a TA e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, eluindo com MeOH a 0-20% em DCM, para fornecer o composto do título (0,02 mmol).

[00387] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,22 min, m/z 462,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 2,70 min, m/z 462,2 [M+H]+.

[00388] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,32 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,447,38 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Exemplo 26: 5-Amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(4,4-dimetilciclo-hexilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00389] Após o procedimento geral E, 4,4-dimetilciclo-hexanona (0,79 mmol) forneceu o composto do título (0,78 mmol) como um pó esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,49 (br s, 1H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 13H), 1,02 (s, 6H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila

[00390] O procedimento geral O, N-[(4,4-dimetilciclo- hexilideno)amino]carbamato de tetra-butila (0,78 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) forneceram o composto do título (0,36 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,33 min, m/z 375,1 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00391] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4- dimetilciclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila (0,13 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,15 mmol) forneceram o composto do título (0,13 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 458,3 [M+H]+ 5-Amino-1-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00392] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4- dimetilciclo-hexil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,07 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 20-60% em água contendo aditivo de ácido fórmico a 0,1%, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 476,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,04 min, m/z 476,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 2H), 0,95 (s, 6H) Exemplo 27: 5-Amino-l-(4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 8-Metil-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol

[00393] Uma solução de brometo de metilmagnésio (2,2 M em éter dietílico, 2,82 mmols) foi adicionada a uma solução de 1,4-ciclo- hexanodiona monoetileno acetal (2,56 mmols) em THF (5 mL), resfriada a 0°C. Agitou-se a mistura reacional em TA por duas horas e depois extinguiu-se com uma solução saturada de cloreto de amônio aquoso. As camadas foram particionadas entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em um separador de fases e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto (2,50 mmol) na forma de um óleo translúcido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,023,91 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,15 (s, 1H) 4-Hidróxi-4-metil-ciclo-hexanona

[00394] Após o procedimento geral J, 8-metil-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (2,50 mmols) em THF (2,5 mL), obteve-se o composto do título bruto (2,50 mmols) como um óleo marrom. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 2,71-2,59 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 1H) N-[(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00395] Após o procedimento geral E, 4-hidróxi-4-metil-ciclo- hexanona (2,50 mmols) forneceu o composto do título (1,36 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,21 min, m/z 243,1 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4- carbonitrila

[00396] Após o procedimento geral O, N-[(4-hidróxi-4-metil-ciclo- hexilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,83 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,68 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash eluindo com EtOAc a 55% em heptano seguido por MeOH a 0-8% em DCM, o composto do título (isômero 1, 0,43 mmol) como um pó esbranquiçado e o composto do título (isômero 2, 0,09 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta; isômero 1): 1,65 min, m/z 375,0 [M]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta; isômero 2): 1,72 min, m/z 375,1 [M]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4- carboxamida

[00397] Após o procedimento geral L, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila (isômero 1) (50 mg, 0,13 mmol) forneceu 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo- hexil)pirazol-4-carboxamida (44 mg, 0,11 mmol, 84%) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,35 min, m/z 394,9 [M+2]+ 5-Amino-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00398] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4-carboxamida (0,11 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,12 mmol) forneceram o composto do título (0,09 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,33 min, m/z 478,5 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,98 min, m/z 478,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,24-2,07 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,15 (s, 3H) Exemplo 28: 5-Amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 8-Benzilóxi-1,4-dioxaspiro[4,5]decano

[00399] Sob N2, hidreto de sódio, (60% disperso em óleo mineral, 1,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan- 8-ol (1,26 mmol) em THF (2,4 mL), resfriado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 min, depois foi adicionado brometo de benzila (1,90 mmol). Deixou-se a mistura agitar em TA durante a noite, extinguiu-se com uma solução saturada de cloreto de amônio e particionou-se. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 30% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (0,81 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 249,0 [M+H]+ 4-Benziloxiciclo-hexanona

[00400] Procedimento geral J, 8-benzilóxi-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (0,81 mmol) forneceu o composto do título bruto (0,81 mmol) como um óleo translúcido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,44-7,29 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,242,12 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H) N-[(4-benzilaxiciclo-hexilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00401] Após o procedimento geral E, 4-benzilaxiciclo-hexanona (0,81 mmol) produziu o composto do título (0,81 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 319,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00402] Após o procedimento geral O, N-[(4-benzilaxiciclo- hexilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,81 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,68 mmol) forneceram o composto do título (0,68 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta, mistura cis/trans): 2,18 min and 2,20 min, m/z 453,1 [M+2]+ 5-Amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4- carboxamida

[00403] Procedimento geral L, 5-amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)-3- (4-bromofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,13 mmol) forneceu o composto do título (0,13 mmol) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta, mistura cis/trans): 1,91 min, m/z 471,0 [M+2]+ 5-Amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00404] Após o procedimento geral K, 5-amino-1-(4-benzilaxiciclo- hexil)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-carboxamida (0,13 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,15 mmol) forneceu o composto do título como uma mistura de diastereoisômeros (0,12 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 554,5 [M+H]+, 1,77 min, m/z 554,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,02 min, m/z 554,3 [M+H]+, 4,11 min, m/z 554,3 [M+H]+.

[00405] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,31 (m, 9H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,59-4,46 (m, 4H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 0,5), 3,46-3,35 (m, 0,5H), 2,20-1,94 (m, 3H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 2H), 1,46-1,25 (m, 1H) Exemplo 29: 5-Amino-1-ciclopropil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-pirazol-4-carbonitrila

[00406] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,46 mmol) e cloridrato de ciclopropil- hidrazina (0,55 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,34 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 303,0 [M]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00407] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- ciclopropil-pirazol-4-carbonitrila (0,32 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,45 mmol), após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,34 mmol) como um sólido marrom bruto. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,51 min, m/z 388,2 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopropil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00408] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopropil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,32 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash de sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,15 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 406,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,95 min, m/z 406,3 [M+H]+.

[00409] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,53-7,34 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,32- 3,24 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 4H) Exemplo 30: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- metil-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol-4-carbonitrila

[00410] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,14 mmol) e metilidrazina (1,37 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, uma mistura inseparável de regioisômeros do composto do título (0,47 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min e 1,67 min, m/z 277,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-metil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00411] Procedimento geral K, uma mistura de 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-metil-pirazol-4-carbonitrila e 3-amino-5-(4-bromofenil)-1- metil-pirazol-4-carbonitrila (0,43 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]boroidreto de potássio (1,37 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,11 mmol) como um sólido branco.

[00412] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 362,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-metil-pirazol-4- carboxamida

[00413] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-metil- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,09 mmol) forneceu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,24 min, m/z 380,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,76 min, m/z 380,2 [M+H]+

[00414] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) Exemplo 31: 5-Amino-1-(2-hidroxietil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidroxietil)pirazol-4-carbonitrila]

[00415] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,14 mmol) e 2-hidroxietil-hidrazina (1,37 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,40 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 307,0 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00416] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- hidroxietil)pirazol-4-carbonitrila (0,35 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,49 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,22 mmol) como um sólido marrom translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 392,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(2-hidroxietil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00417] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- hidroxietil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,21 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,20 min, m/z 410,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,66 min, m/z 410,2 [M+H]+.

[00418] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (q, J = 5,71 Hz, 2H). Exemplo 32: 5-amino-1-(3-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00419] Procedimento geral H, cloreto de (3-fluorofenil)hidrazínio (0,68 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100 % em heptano, o composto do título (0,22 mmol, 38% de rendimento) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,97 min, m/z 357,1 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(3-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00420] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,22 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,30 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, composto do título (0,05 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 442,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(3-fluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00421] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,05 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,03 mmol) foi obtido como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 460,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,52 min, m/z 460,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 33: 5-Amino-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4- carboxamida

[00422] Após o procedimento geral L, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila (isômero 2) (0,09 mmol) forneceu o composto do título bruto (0,09 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,38 min, m/z 395,1 [M+2]+ 5-Amino-1-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00423] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)pirazol-4-carboxamida (0,09 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,09 mmol) forneceram o composto do título (0,04 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,30 min, m/z 478,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,94 min, m/z 478,3 [M+H]+.

[00424] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,92-1,71 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,17 (s, 3H). Exemplo 34a: (isômero 1) e 34b (isômero 2): 5-Amino-l-(4- hidroxiciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00425] Adicionou-se paládio (10% em peso sobre pó de carbono, seco) (0,33 mmol) a uma solução de 5-amino-1-(4-benzilaxiciclo-hexil)- 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (0,13 mmol) em MeOH (1,3 mL) e formiato de amônio (0,40 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60°C por duas horas, depois foi adicionado formiato de amônio (1,34 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C POR uma hora. Adicionou-se ácido acético (0,5 mL) e deixou-se a mistura reacional a agitar a 60°C por mais 14 horas, resfriou-se para TA e filtrou- se em uma tampão de Celite. O tampão foi lavado com DCM e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com DCM (*3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. Outra purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM forneceu o composto do título (isômero 1, 0,02 mmol) como um sólido branco e o composto do título (isômero 2, 0,09 mmol) como um sólido marrom.

[00426] UPLC-MS (ES+, acidez curta; isômero 1): 1,27 min, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa; isômero 1): 2,84 min, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ) (isômero 1): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (br s, 1H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H).

[00427] UPLC-MS (ES+, acidez curta; isômero 2): 1,26 min, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa; isômero 2): 2,82 min, m/z 464,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ) (isômero 2): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,39 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H). Exemplo 35: 5-Amino-1-ciclobutil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida N-(ciclobutilaminoamino)carbamato de terc-butila

[00428] A uma solução de ciclobutanona (2,0 mmols) em heptano (2 mL) foi adicionado carbazato de terc-butila (2,2 mmols) e a reação foi aquecida em refluxo e agitada por duas horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,0 mmols, 100% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 185,0 [M+H]+ Cloridrato de ciclobutil-hidrazina

[00429] N-(ciclobutilamino)carbamato de terc-butila (0,27 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e foi adicionado dimetilssulfeto de boro (0,46 mmol). A reação foi agitada em TA por uma hora. Como TLC mostrou o consumo do material de partida, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio-metanol (7,6 mL), a reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A evaporação do solvente forneceu o composto do título (0,27 mmol) como uma goma amarelada que foi usada sem qualquer purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,66-3,54 (m, 1H), 2,16-1,97 (m, 4H), 1,83-1,64 (m, 2H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclobutilpirazol-4-carbonitrila

[00430] O procedimento geral H, cloridrato de ciclobutil-hidrazina (0,25 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,21 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 20-80% em heptano, o composto do título (0,14 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,95 min, m/z 317,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclobutil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00431] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- ciclobutilpirazol-4-carbonitrila (0,14 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,19 mmol) forneceram o composto do título (0,13 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 402,2 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclobutil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida

[00432] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclobutil- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,05 mmol) forneceu o composto do título (0,03 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 420,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,29 min, m/z 420,2 [M+H]+

[00433] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,55 (d, J =6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 4H), 1,78-1,69 (m, 2H). Exemplo 36: 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida N-tetra-hidrofurano-3-ilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00434] A uma solução de di-hidro(3(2H)-furanona (1,95 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado carbazato de terc-butila (2,35 mmols) e a reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite do composto do título (1,95 mmol) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ, mistura de isômeros): 7,25 (s, 0,75H), 7,12 (s, 0,25 H), 4,34 (t, J = 1,2 Hz, 1,5H), 4,24 (t, J = 1,2 Hz, 0,5H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 1,5H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 0,5H), 2,78 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 0,5H), 2,48 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1,5H), 1,54 (s, 7,5H), 1,53 (s, 1,5H). Cloridrato de tetra-hidrofurano-3-il-hidrazina

[00435] N-[tetra-hidrofuran-3-ilidenoamino]carbamato de terc-butila (0,25 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e foi adicionado dimetilssulfeto de dimetila (0,42 mmol). A reação foi agitada em TA durante uma hora até a TLC mostrar o consumo completo do material de partida. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido com uma solução de cloreto de hidrogênio em MeOH (1,25 M, 6,99 mL) e a reação foi aquecida em refluxo e agitada durante a noite. A evaporação do solvente forneceu o composto do título (0,25 mmol) como uma goma amarelada que foi usada sem qualquer purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,86-3,59 (m, 6H), 2,11-1,96 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila

[00436] Procedimento geral H, cloridrato de tetra-hidrofuran-3-il- hidrazina (0,23 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (0,19 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 20-80% EtOAc em heptano, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 333,1 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00437] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra- hidrofuran-3-ilpirazol-4-carbonitrila (0,10 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,14 mmol) forneceram o composto do título (0,06 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, 418,2 m/z [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3- ilpirazol-4-carboxamida

[00438] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,06 mmol) forneceram o composto do título (0,03 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 458,2 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,95 min, m/z 436,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,55 (d, J =6,0 Hz, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 2H) Exemplo 37: 5-amino-1-[(1S*, 3S*)-3-clorociclopentil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-[(1 S*,3S*)-3-clorociclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00439] Cloreto de tionila (0,67 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (0,22 mmol) em DCM (3 mL), resfriada a 0°C. Deixou-se a reação subir para a TA e agitou-se por 48 horas a esta temperatura. A mistura foi então concentrada e o resíduo resultante foi então purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 30-80% em água contendo 0,1% de aditivo de ácido fórmico para fornecer o composto do título (0,07 mmol) como um sólido branco.

[00440] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58min, m/z 468,1 [M]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 3,62 min, m/z 468,1 [M]+.

[00441] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 8,29-8,20 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,46 (br.s, 2H), 5,15 (br.s, 2H) 4,80-4,70 (m, 3H), 4,68-4,63 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,772,67 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 3H), 2,23-2,11 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H) Exemplo 38: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [[(3R)-3-piperidil]metil]pirazol-4-carboxamida (3 R )-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00442] A uma solução agitada de ácido (3R)-1-(terc-butoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico (0,87 mmol) em THF seco (10 mL) em TA foi adicionado em gotas borano- tetra-hidrofurano (1:1, 2,62 mmols). A reação foi agitada por 4 horas, extinta com uma solução saturada de NH4Cl (2 mL) e particionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc 0-100% em heptano forneceu o composto do título (0,84 mmol) como um sólido branco.

[00443] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ):4,52-4,46 (m, 1H), 4,013,86 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36-1,21 (m, 2H), 1,13-1,01 (m, 1H). (3 R )-3-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00444] Procedimento geral I, (3R)-3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,84 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,88 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano, o composto do título (0,58 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 316,1 [M+Na]+ (3 R )-3-[[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00445] Procedimento geral N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,29 mmol) e (3R)-3- (metilsulfoniloximetila) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,58 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, o composto do título (0,19 mmol) e (3R)-3-[[5-amino-4- carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2- il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como uma mistura de regioisômeros. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 and 1,60 min, m/z 563,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3 R )-3-piperidil] metil]pirazol-4-carboxamida

[00446] Dissolveu-se uma mistura de regioisômeros terc-butil(3R)-3- [[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 1-il]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,19 mmol) e (3R)-3-[[5- amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2- il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (4,7 mmols). A reação foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi retomado com MeOH e passado através de um cartucho SPE SCX, eluindo com amônia a 0100% a 1 N em MeOH. Purificação adicional por HPLC semipreparativa dirigida por massa deu o composto do título (0,02 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,10 min, m/z 463,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,41 min, m/z 463,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,517,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,952,88 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 1H). Exemplo 39: 5-amino-1-(2-fluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00447] O procedimento geral H, cloridrato de (2-fluorofenil)hidrazina (0,68 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100 % em heptano, o composto do título (0,29 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,88 min, m/z 357,1 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00448] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,29 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,40 mmol) deu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 10-100% de EtOAc em heptano, o composto do título (0,23 mmol) como um sólido vermelho. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 442,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(2-fluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00449] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,23 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 460,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,32 min, m/z 460,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,38 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 40: 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila 4-( terc-butoxicarbonil-hidrazono)ciclo-hexanocarboxilato de etila

[00450] Procedimento geral E, 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (3,14 mmols) forneceu o composto do título (2,96 mmols) como um óleo translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,52 min, m/z 285,1 [M+H]+ 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila

[00451] O procedimento geral O, 4-(terc-butoxicarbonil- hidrazono)ciclo-hexanocarboxilato de etila (1,93 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (1,63 mmol) forneceram o composto do título (1,56 mmol, mistura de isômeros cis/trans) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,00 min, m/z 419,1 [M+2]+, 2,06 min, m/z 419,1 [M+2]+ 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-carbamoil-pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila

[00452] Procedimento geral L, 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano- pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (0,91 mmol) forneceu o composto do título (0,91 mmol, mistura de isômeros cis/trans) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 437,1 [M+2]+, 1,72 min, m/z 437,1 [M+2]+ 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila

[00453] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]boroidreto de potássio (1,00 mmol) e 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)- 4-carbamoil-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (0,91 mmol) forneceram o composto do título (0,68 mmol, mistura de isômeros cis/trans) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 520,3 [M+H]+, 1,59 min, m/z 520,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,63 min, m/z 520,3 [M+H]+, 3,67 min, m/z 520,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ) 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,35 (s, 0,8H), 6,33 (s, 1,2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,18-4,03 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73-2,29 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,921,42 (m, 6H), 1,23-1,15 (m, 3H) Exemplo 41: 5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-fluorociclopentil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-[(1 S*,3S*)-3-fluorociclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00454] Foi adicionado, em gotas, trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,96 mmol) a uma solução de 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida (0,24 mmol) em DCM (2 mL), resfriada a -20°C. Deixou-se a mistura reacional voltar para TA e depois agitou-se durante mais duas horas. Diluiu-se a mistura com DCM e depois extinguiu-se com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, eluindo com MeOH a 0-10% em DCM. A purificação adicional por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN a 30-80% em água contendo aditivo de ácido fórmico a 0,1% forneceu o composto do título (0,02 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,49 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 3,39 min, m/z 452,3 [M+H]+.

[00455] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 7,7, 1H), 7,50-7,37 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,39 (br s, 2H), 5,32 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,31-1,79 (m, 6H) Exemplo 42: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-carboxamida (3S)-3-(metilsulfoniloximetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00456] Procedimento geral I, (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,82 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,86 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-50% em heptano, o composto do título (0,72 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 316,1 [M+Na]+ (3S)-3-[[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00457] Procedimento geral N, 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida (0,23 mmol) e (3S)-3- (metilsulfoniloximetila) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,47 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel, o composto do título e (3S)-3-[[5-amino-4-carbamoil-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-2-il]metil] piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,13 mmol) como uma mistura sólida de regioisômeros bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 e 1,60 min, m/z 563,3 [M+H]+ 3-Amino-5-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil] metil]pirazol-4-carboxamida e 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4-carboxamida

[00458] (3S)-3-[[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-1-il]metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e (3S)- 3-[[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-2-il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,13 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (3,3 mmols). A reação foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com MeOH e passado através de um cartucho SPE SCX, eluindo com de amônia a 1 M a 0-100% em MeOH. A mistura de regioisômeros foi então purificada por HPLC semipreparativa dirigida à massa para fornecer 5-amino-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-[[(3S)-3-piperidil]metil]pirazol-4- carboxamida (0,01 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,09 min, m/z 463,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,41 min, m/z 463,3 [M+H]+

[00459] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,55 (d, J =5,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 1H), 1,211,15 (m, 1H). Exemplo 43: 5-amino-1-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00460] O procedimento geral H, cloridrato de (4-fluorofenil)hidrazina (0,68 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 0-100% EtOAc em heptano, o composto do título (0,41 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,94 min, m/z 359,0 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00461] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- fluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,41 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,57 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc 0-100% em heptano, o composto do título (0,38 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,69 min, m/z 442,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00462] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4- fluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,33 mmol) forneceu, purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, o composto do título (0,03 mmol) foi obtido como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,52 min, m/z 460,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,45 min, m/z 460,3 [M+H]+

[00463] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 44: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (p-tolil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-( p-tolil)pirazol-4-carbonitrila

[00464] O procedimento geral H, cloridrato de p-tolil-hidrazina (0,34 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,29 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, o composto do título (0,29 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,00 min, m/z 353,0 [M]+ N -[[4-[5-amino-4-ciano-1-( p-tolil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi- benzamida

[00465] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]boroidreto de potássio (0,30 mmol) e 5-amino-3-(4-bromofenil)- 1-(p-tolil)pirazol-4-carbonitrila (0,21 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,75 min, m/z 438,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-( p-tolil)pirazol- 4-carboxamida

[00466] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(p- tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,09 mmol) forneceu, após purificação por HPLC preparativa, o composto do título (0,01 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 456,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,59 min, m/z 456,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 5H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 45: 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoato de metila 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]benzoato de metila

[00467] Após o procedimento geral H, cloridrato de 4- hidrazinilbenzoato de metila (0,55 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,46 mmol) deu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, o composto do título (0,27 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,96 min, m/z 397,1 [M]+ 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]benzoato de metila

[00468] Procedimento geral K, 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano- pirazol-1-il]benzoato de metila (0,27 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,38 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, composto do título (0,20 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,70 min, 482,3 m/z [M+H]+ 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoato de metila

[00469] Procedimento geral M, 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoato de metila (0,20 mmol) forneceu, após purificação adicional por HPLC preparativa dirigida por massa, o composto do título (0,01 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 500,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,52 min, m/z 500,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,7 (s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Exemplo 46: 5-amino-1-[(1S*,3S*)-3-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida [(1S*)-3-[(1S*)-5-Amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-1-il]ciclopentil]2,2-dimetilpropanoato

[00470] A uma solução de 5-amino-1-[(1S*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]- 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (160 mg, 0,36 mmol) em THF (1,8 mL) foram adicionados trifenilfosfina (0,71 mmol) e ácido trimetilacético (0,53 mmol) e resfriou-se a 0°C. Adicionou- se azodicarboxilato de di-isopropila (0,71 mmol) e agitou-se a mistura a esta temperatura por 15 min antes de deixar subir para temperatura ambiente e agitar a esta temperatura por 48 horas. A reação foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc A 0-100% em heptano para fornecer o composto do título (0,18 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, 534,3 m/z [M+H]+ 5-Amino-1-[(1S*,3S*)-3-hidroxiciclopentil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00471] A uma solução de [(1S*,3S*)-3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclopentil]2,2- dimetilpropanoato (0,22 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,79 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 80°C por 4 dias, resfriada e diluída com DCM e particionada com água. A mistura foi passada através de um separador de fases e a camada aquosa foi extraída com DCM várias vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM para fornecer o composto do título (0,05 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,28 min, m/z 450,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,86 min, m/z 450,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,33 (br.s, 2H), 4,82 (quint, J = 8,1, 15,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,21-2,06 (m, 2H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H) Exemplo 47: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (o-tolil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(o-tolil)pirazol-4-carbonitrila

[00472] Após o procedimento geral H, cloridrato de o-tolil-hidrazina (0,68 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) forneceram, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 0-100% EtOAc em heptano, o composto do título (0,53 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,94 min, m/z 355,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(o-tolil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi- benzamida

[00473] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]boroidreto de potássio (0,30 mmol) e 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (o-tolil)pirazol-4-carbonitrila (0,21 mmol) deu, após purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título (0,19 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 438,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(o-tolil)pirazol-4- carboxamida

[00474] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(o- tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,19 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,06 mmol) como um sólido branco.

[00475] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 456,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,42 min, m/z 456,3 [M+H]+.

[00476] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 5H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 48: 5-amino-1-(3-hidroxiciclo-hexil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00477] Foi adicionado boro-hidreto de sódio (836 mg, 22,10 mmols) a uma solução de 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-oxociclo-hexil)pirazol-4-carboxamida (0,44 mmol) em MeOH (15 mL), resfriado a 0°C. Deixou-se a reação retornar à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a 60°C por 14 horas, uma vez que a evolução de gás parou. A reação foi novamente resfriada até 0°C e foi adicionado mais boro-hidreto de sódio (22,1 mmols) e a reação foi novamente aquecida até 60°C. A mistura foi então resfriada e extinta com cloreto de amônio e depois extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para dar o composto do título (0,09 mmol) como um sólido branco.

[00478] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,30 min, m/z 464,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,90 min, m/z 464,3 [M+H]+.

[00479] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,37 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 1H), 1,15-1,01 (m, 1H). Exemplo 49: 5-amino-1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00480] A uma solução de ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]benzoico (0,05 mmol) em THF (3 mL) adicionou-se borano dimetilssulfeto (0,24 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA por 5 horas, extinta por adição de uma solução saturada de cloreto de amônio (1 mL) e particionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC semipreparativa dirigida por massa para fornecer o composto do título (0,01 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,31 min, m/z 472,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,95 min, m/z 472,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 4H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,35-5,27 (m, 1H), 4,60-4,52 (m, 4H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 50: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (m-tolil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(m-tolil)pirazol-4-carbonitrila

[00481] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,29 mmol) e m-tolilidrazina (0,34 mmol) fornecidos, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, o composto do título (0,21 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,02 min, m/z 353,0 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(m-tolil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi- benzamida

[00482] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,39 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(m-tolil)pirazol-4-carbonitrila (0,20 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-100% em heptano, o composto do título (0,19 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 438,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-( m-tolil)pirazol-4- carboxamida

[00483] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(m- tolil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,19 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,02 mmol).

[00484] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 456,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,59 min, m/z 456,3 [M+H]+.

[00485] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 6H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 51: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-piridil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-piridil)pirazol-4-carbonitrila

[00486] O procedimento geral H sem trietilamina, 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,42 mmol) e 3-piridil-hidrazina (0,46 mmol) forneceram o composto do título (0,42 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ES+, acidez curta): 5,21 min, m/z 339,9 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi- benzamida

[00487] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- piridil)pirazol-4-carbonitrila (0,42 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,46 mmol) deu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM, o composto do título (0,30 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES+, acidez curta): 4,44 min, m/z 425,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-piridil)pirazol-4- carboxamida

[00488] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,14 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,29 min, m/z 443,4 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,86 min, m/z 443,1 [M+H]+

[00489] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H) 7,03 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (br s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H) Exemplo 52: 5-amino-1-indan-2-il-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-(indan-2-ilidenoamino)carbamato de terc-butila

[00490] Procedimento geral E, 2-indanona (1,14 mmol) e terc- butilcarbazato (1,36 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, o composto do título (0,89 mmol) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9,54 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). Cloridrato de indan-2-il-hidrazina

[00491] Dissolveu-se N-(indan-2-ilidenoamino)carbamato de terc- butila (0,89 mmol) em THF (5 mL) e adicionou-se uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 1,52 mmol). A reação foi agitada em TA por duas horas até TLC mostrar o consumo completo do material de partida. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com uma solução de cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH, 9,04 mmols) e a reação foi agitada em TA por 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de indan-2- il-hidrazina bruto (0,89 mmol). UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 0,83 min, m/z 149,0 [M-HCl+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-indan-2-il-pirazol-4-carbonitrila

[00492] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,68 mmol) e cloridrato de indan-2-il-hidrazina (0,82 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, o composto do título (0,45 mol) como um sólido laranja. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,09 min, m/z 381,1 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-indan-2-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00493] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-indan-2-il- pirazol-4-carbonitrila (0,45 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,63 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título benzamida (0,34 mol) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 8,27 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 16,1, 7,1 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 16,4, 8,7 Hz, 2H). 5-Amino-1-indan-2-il-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida

[00494] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-indan-2-il- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,11 purificação por cromatografia em coluna flash eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco.

[00495] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 482,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,85 min, m/z 482,1 [M+H]+

[00496] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39-3,28 (m, 4H). Exemplo 53: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2-piridil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-piridil)pirazol-4-carbonitrila

[00497] O procedimento geral H sem trietilamina, 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (1,24 mmol) e 2-hidrazinopiridina (1,36 mmol) forneceram o composto do título bruto (1,24 mmol, assumido quantitativamente) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,03 min, m/z 340,1 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00498] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- piridil)pirazol-4-carbonitrila (0,44 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]boroidreto de potássio (0,48 mmol) deu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 010% em DCM, o composto do título (0,31 mmol, 70% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 425,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-piridil)pirazol-4- carboxamida

[00499] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,31 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 443,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,67 min, m/z 443,1 [M+H]+

[00500] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,69 (br s, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 54: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (4-piridil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-piridil)pirazol-4-carbonitrila

[00501] Após o procedimento geral H sem trietilamina, 4-piridil- hidrazina (1,44 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,31 mmol) forneceram o composto do título bruto (1,31 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ES+, acidez curta): 4,66 min, m/z 341,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi- benzamida

[00502] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- piridil)pirazol-4-carbonitrila (0,44 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,48 mmol) deu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,36 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,37 min, m/z 425,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-piridil)pirazol-4- carboxamida

[00503] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4- piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,36 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,13 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,19 min, m/z 443,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,67 min, m/z 443,1 [M+H]+.

[00504] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,69-8,67 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,03 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (br s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 55: 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila (isômero 1) 3-( terc-butoxicarbonil-hidrazono)ciclo-hexanocarboxilato de etila

[00505] Procedimento geral E, 3-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (5,04 mmols) e carbazato de terc-butila (5,30 mmols) foram agitados por 3 horas em t.a. A mistura reacional foi extinta com MeOH e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi passada através de um separador de fases e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (3,77 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 285,1 [M+H]+ 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila

[00506] Procedimento geral O, 3-(terc-butoxicarbonil- hidrazono)ciclo-hexanocarboxilato de etila (3,77 mmols) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (3,04 mmols) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título (isômero 1, 1,47 mmol) e o composto do título (isômero 2, 1,21 mmol).

[00507] UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 1):2,05 min, m/z 419,1[M+2]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 2):2,11 min, m/z 419,1 [M+2]+ 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (Isômero 1)

[00508] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]boroidreto de potássio (1,11 mmol) e 3-[5-amino-3-(4- bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (isômero 1, 0,72 mmol) foi agitado a 80°C por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com DCM. A solução foi diluída com água e extraída com DCM (*3). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (isômero 1, 0,72 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,83 min, m/z 502,3 [M+H]+ 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (Isômero 1)

[00509] Procedimento geral L, 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (isômero 1, 0,30 mmol), forneceu após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, o composto do título (isômero 1, 0,03 mmol, 10%).

[00510] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 520,4 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,76 min, m/z 520,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J =7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,27 (br s, 2H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,154,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,931,43 (m, 6H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H) Exemplo 56: 5-anilino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Anilino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00511] A uma suspensão de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil- pirazol-4-carbonitrila (0,15 mmol), ácido fenilbórico (0,30 mmol) e acetato de cobre (II) (0,15 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se trietilamina (0,30 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 h e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 2060% em heptano forneceu o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,30 min, m/z 407,0 [M]+ N-[[4-(5-anilino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00512] Procedimento geral K, 5-anilino-3-(4-bromofenil)-1- ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,10 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 20-80% em heptano, o composto do título (0,09 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,04 min, m/z 492,1 [M+H]+ 5-Anilino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00513] O procedimento geral L, N-[[4-(5-anilino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,09 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com MeOH a 0-3% em DCM, o composto do título (0,07 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,88 min, m/z 510,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,47 min, m/z 510,2 [M+H]+.

[00514] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22-7,09 (m, 4H), 7,086,95 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,63-1,48 (m, 2H). Exemplo 57: 5-amino-l-[4-(dimetilcarbamoil)ciclo-hexil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômeros 1, Exemplo 57a) e 2, Exemplo 57b) 5-Amino-1-[4-(dimetilcarbamoil)ciclo-hexil]-3-[4-[[(2 metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00515] Uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,14 mmol) foi adicionada a uma solução de dimetilamina (2 M em THF, 0,92 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,27 mmol) e 4-[5- amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxílico (0,09 mmol) em THF (0,50 mL). A mistura reacional foi aquecida a 40°C e agitada por 16 horas. Dimetilamina adicional (2 M em THF, 0,92 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,27 mmol) e uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,14 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura reacional foi agitada a 40°C por 48 h e depois resfriada para a TA. A mistura reacional foi particionada entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-8% em DCM forneceu o composto do título (isômero 1: 0,04 mmol, 42% de rendimento) e o composto do título (isômero 2: 0,02 mmol) foi obtido como sólidos brancos.

[00516] UPLC-MS (ES+, acidez curta; isômero 1): 1,40 min, m/z 519,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa; isômero 1): 3,71 min, m/z 519,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, isômero 1): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H).

[00517] UPLC-MS (ES+, acidez curta; isômero 2): 1,37 min, m/z 519,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa; isômero 2): 3,67 min, m/z 519,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, isômero 2): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,52-7,37 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 2H). Exemplo 58: 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxilato de etila (Isômero 2) 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1- il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (Isômero 2)

[00518] Procedimento geral K, 3-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano- pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (isômero 2, 0,72 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (1,11 mmol) forneceram o composto do título bruto (isômero 2, 0,72 mmol, rendimento quantitativo assumido). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 502,3 [M+H]+ 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (Isômero 2)

[00519] Procedimento geral L, 3-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (isômero 2, 0,30 mmol) fornecido depois purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 010% em DCM, o composto do título (isômero 2, 0,02 mmol, 6% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 520,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,23 min, m/z 520,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 6,35 (br s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,66 (m, 5H), 1,51-1,36 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 59: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-oxoindan-1-il)pirazol-4-carboxamida N-[(3-oxoindan-1-ilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00520] O procedimento geral E, 1,3-indandiona (1,37 mmol) e terc- butilcarbazato (1,44 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 10-50% em heptano, o composto do título (0,86 mmol, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10,19 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,50 (s, 9H). N-[(3-oxoindan-1-il)amino]carbamato de terc-butila

[00521] Procedimento geral F, N-[(3-oxoindan-1- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,75 mmol) forneceu o composto do título bruto (0,57 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 285,1 [M+Na]+ [(3-oxoindan-l-il)amino]amônio; 2,2,2-trifluoroacetato

[00522] A uma solução de N-[(3-oxoindan-l-il)amino]carbamato de terc-butila (0,57 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (60 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (0,57 mmol). RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,89-7,35 (m, 4H), 5,21-5,10 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-oxoindan-1-il)pirazol-4-carbonitrila

[00523] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]-propanodinitrila (0,46 mmol) e [(3-oxoindan-l- il)amino]amônio; 2,2,2-trifluoroacetato (0,10 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,84 min, m/z 394,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-oxoindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00524] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- oxoindan-1-il)pirazol-4-carbonitrila (0,1 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,13 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,63 min, m/z 478,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-oxoindan-1- il)pirazol-4-carboxamida

[00525] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- oxoindan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,03 mmol) forneceu, após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido bege. UPLC-CMS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 496,1 [M+H]+. UPLC- MS (ES+, acidez longa): 3,74 min, m/z 496,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34 (s, 4H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,20 (dd, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 18,5, 7,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 18,6, 3,4 Hz, 1H). Exemplo 60: 1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-5-(metilamino)pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-5-(metilenoamino)pirazol-4-carbonitrila

[00526] A uma solução de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil- pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) dissolvido em MeOH (3 mL) adicionou-se paraformaldeído (0,91 mmol) e metóxido de sódio (25% em peso em MeOH, 1,81 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para TA e depois foi particionada entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (0,30 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,09 min, m/z 377,0 [M+MeOH+2]+ 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-5-(metilamino)pirazol-4-carbonitrila

[00527] A uma solução de 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5- (metilenoamino)pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado a 0°C boro-hidreto de sódio (3,02 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 72 horas. Em seguida, foi cuidadosamente extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi então extraída com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 20-60% em heptano forneceu o composto do título (0,20 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,14 min, m/z 347,0 [M+2]+ N-[[4-[4-Ciano-1-ciclopentil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00528] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5- (metilamino)pirazol-4-carbonitrila (0,20 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,22 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc a 20-60% em heptano, o composto do título (0,11 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 430,1 [M+H]+ 1-Ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino) pirazol-4-carboxamida

[00529] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-1-ciclopentil-5- (metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,11 mmol) forneceu, após purificação por flash cromatografia em coluna em sílica- gel eluindo com MeOH a 0-4% em DCM e cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com MeCN a 20-70% em água contendo ácido fórmico a 0,1%, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,30 min, m/z 448,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,077,02 (m, 1H), 5,85-5,81 (m, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,83 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,06-1,89 (m, 4H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H). Exemplo 61: 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00530] Após o procedimento geral H, em TA, 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e (2,5- difluorofenil)hidrazina (0,76 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 060% em heptano, o composto do título (0,24 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,92 min, m/z 375,0 [M]+ N -[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,5-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00531] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,5- difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,24 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,26 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a DCM a 0-10%, o composto do título (0,24 mmol) como uma goma amarela escura. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 460,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,5-difluorofenil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00532] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,5- difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,26 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,03 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 478,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,42 min, m/z 478,3 [M+H]+.

[00533] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 8H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 62: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]-3-metil-fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(4-bromo-2-metil-fenil)metil]-2-metóxi-benzamida

[00534] A uma solução de 4-bromo-2-metil-benzonitrila (5,10 mmols) dissolvida em THF (30 mL) foi adicionada, a 0°C, uma solução do complexo borano tetra-hidrofurano (1 M em THF, 15,30 mmols). A solução foi agitada a 0°C por 30 min antes de ser aquecida até TA e agitada por 18 horas. A reação foi extinta em gotas com MeOH. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado com uma solução aquosa de NaOH (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar 4-bromo-2-metil-fenil)metanamina bruto, que foi então dissolvida em THF (20 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (15,29 mmols) foi adicionado. A solução foi resfriada a 0°C antes de se adicionar cloreto de 2-metoxibenzoil (5,61 mmols). Foi então agitada a 0°C por 20 minutos antes da reação ser aquecida até TA e agitada por 16 horas. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl, processada e purificada (cromatografia em coluna, EtOAc a 030% em heptano) para resultar o composto do título (2,49 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 336,1 [M+2]+ 2-Metóxi-N-[[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] metil]benzamida

[00535] Procedimento geral R, N-[(4-bromo-2-metil-fenil)metil]-2- metóxi-benzamida (2,49 mmols) forneceu o composto do título bruto (2,49 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,95 min, m/z 382,2 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1 H-pirazol-3-il)-2-metil- fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00536] Procedimento geral D, 2-metóxi-N-[[2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]benzamida (2,04 mmols) forneceu, após purificação (cromatografia em coluna flash, EtOAc a 0-100% em heptano) o composto do título (0,48 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 362,3 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00537] Adicionou-se carbonato de césio (0,63 mmol) a uma mistura de N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2-metóxi- benzamida (0,48 mmol) e bromociclopentano (0,53 mmol) em DMF (5 mL). A reação foi aquecida a 80°C por 16 horas. Após o processamento e purificação por cromatografia em coluna flash eluindo com MeOH a 01% em DCM, obteve-se o composto do título (0,15 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 430,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-metil- fenil]pirazol-4-carboxamida

[00538] O procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-2-metil-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,15 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 25-100% em heptano, o composto do título (0,04 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,04 min, m/z 448,1 [M+H]+.

[00539] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H). Exemplo 63: 5-amino-1-(3-hidróxi-indan-1-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(3-hidróxi-indan-1-il)amino]carbamato de terc-butila

[00540] Dissolveu-se N-[(3-oxoindan-1-ilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,58 mmol) em THF (5 mL) e adicionou-se uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 3,45 mmols). A reação foi agitada em TA por 14 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4Cl e, após processamento e concentração, o composto do título foi obtido bruto (0,57 mmol) como um sólido laranja pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 287,0 [M+Na]+ [(3-hidróxi-indan-l-il)amino]amônio; 2,2,2-trifluoroacetato

[00541] A uma solução de N-[(3-hidróxi-indan-1-il)amino]carbamato de terc-butila (0,57 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (57 mmol) e a mistura reacional foi agitada em TA por uma hora. Os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer [(3-hidróxi-indan-1-il)amino] amônio bruto; 2,2,2- trifluoroacetato (0,57 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,57-7,31 (m, 4H), 5,04-4,99 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-hidróxi-indan-1-il)pirazol-4-carbonitrila

[00542] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,46 mmol) e [(3-hidróxi-indan-1- il)amino]amônio; 2,2,2-trifluoroacetato (0,55 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, o composto do título (0,28 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,87 min, 396,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-hidróxi-indan-1-il)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2- metóxi-benzamida

[00543] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- hidróxi-indan-1-il)pirazol-4-carbonitrila (0,28 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,39 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, o composto do título (0,25 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,75 min, m/z 480,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(3-hidróxi-indan-1-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00544] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-hidróxi- indan-1-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,10 mmol) forneceu, após purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido bege. UPL- CMS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 498,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,68 min, m/z 498,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6, δ): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H) Exemplo 64: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00545] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,27 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,30 mmol), após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, o composto do título (0,19 mmol, 72% de rendimento) como uma goma amarela escura. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 432,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4- il-pirazol-4-carboxamida

[00546] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,33 mmol) forneceu purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM seguido de purificação por cartucho SPE SCX eluindo com MeOH, o composto do título (0,15 mmol) como um sólido branco.

[00547] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 450,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,57 min, m/z 450,1 [M+H]+

[00548] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H). Exemplo 65: 5-amino-1-[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 8-(Trifluorometil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol

[00549] A uma solução de 1,4-ciclo-hexanodiona, monoetileno- acetal (6,40 mmols) em THF anidro (20 mL) foi adicionado, sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C, trimetila (trifluorometil) silano (12,8 mmols) seguido por fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 13,4 mmols). A mistura reacional foi então aquecida a 25°C e agitada por duas horas. Adicionou-se então uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL). A mistura reacional foi agitada por 10 min e depois concentrada sob pressão reduzida. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (5,83 mmols) como um óleo amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,00-3,92 (m, 4H), 1,971,88 (m, 4H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,69-1,67 (m, 2H). 4-Hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexanona

[00550] A uma solução de 8-(trifluorometil)-1,4-dioxaspiro[4,5] ecan- 8-ol (5,84 mmols) em acetona (29 mL) foi adicionado ácido clorídrico (4 M, 8,75 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas em TA e, a seguir a processamento e a purificação, forneceu o composto do título (5,12 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6, δ): 6,26 (br s, 1H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H). N-[[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexilideno]amino]carbamato de terc- butila

[00551] Procedimento geral E, 4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo- hexanona (5,12 mmols) forneceu o composto do título (2,29 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9,60 (br s, 1H), 6,02 (br s, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]pirazol- 4-carbonitrila

[00552] O procedimento geral O, N-[[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo- hexilideno]amino]carbamato de terc-butila (2,29 mmols) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,89 mmol) forneceram ao composto do título (0,12 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,94 min, m/z 430,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00553] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-hidróxi- 4-(trifluorometil)ciclo-hexil]pirazol-4-carbonitrila (0,42 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)]amino]metil]boroidreto de potássio (0,46 mmol) forneceram o composto do título (0,24 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 514,1 [M+H]+ 5-Amino-1-[4-hidróxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00554] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[4-hidróxi-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,24 mmol) forneceu o composto do título (0,095 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 532,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,91 min, m/z 532,1 [M+H]+

[00555] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,34 (br s, 2H), 5,86 (br s,1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,851,83 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 4H). Exemplo 66: 5-amino-1-[1-(clorometil)-2-hidróxi-etil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-(oxetan-3-ilidenoamino)carbamato de terc-butila

[00556] Após o procedimento geral E, 3-oxetanona (6,94 mmols) e carbazato de terc-butila (7,29 mmols) forneceram, após lavagem do bruto com heptano, o composto do título (4,51 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10,25 (s, 1H), 5,19-5,15 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) N-(oxetan-3-ilamino)carbamato de terc-butila

[00557] Após o procedimento geral F, N-(oxetan-3-ilidenoamino) carbamato de terc-butila (4,40 mmols) forneceu, após 2 dias, o composto do título (3,84 mmols) como um óleo incolor. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,38 (s, 1H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) Cloridrato de oxetan-3-il-hidrazina

[00558] Após o procedimento geral G, N-(oxetan-3-ilamino) carbamato de terc-butila (3,84 mmols) produziu o composto do título (2,88 mmols) como um óleo marrom. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,81-3,71 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1 -(clorometil)-2-hidróxi- etil]pirazol-4- carbonitrila

[00559] Após o procedimento geral H a 85°C por duas horas, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e cloridrato de oxetan-3-il-hidrazina (0,46 mmol) forneceram o composto do título (0,21 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 357,1 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-1-[1-(clorometil)-2-hidróxi-etil]-4-ciano-pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00560] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1- (clorometil)-2-hidróxi-etil]pirazol-4-carbonitrila (0,20 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,28 mmol) forneceram o composto do título (0,13 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 440,2 [M]+ 5-Amino-1-[1 -(clorometil)-2-hidróxi-etil]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00561] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-1-[1-(clorometil)-2- hidróxi-etil]-4-ciano-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,11 mmol) forneceu o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,33 min, m/z 458,2 [M]+. UPLC- MS (ES+, acidez longa): 2,98 min, m/z 458,2 [M]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59-4,52 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,78-3,67 (m, 2H). Exemplo 67: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-4-carbonitrila

[00562] Após o procedimento geral H a 85°C por duas horas, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e (4- metiltiazol-2-il)hidrazina (0,91 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,32 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 362,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4-metiltiazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00563] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(4- metiltiazol-2-il)pirazol-4-carbonitrila (86 mg, 0,24 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoo)amino]metil]boroidreto de potássio (100 mg, 0,37 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,64 min, m/z 445,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(4-metiltiazol-2- il)pirazol-4-carboxamida

[00564] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4- metiltiazol-2-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,05 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido amarelo.

[00565] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,34 min, m/z 463,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 3,01 min, m/z 463,1 [M+H]+

[00566] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,80-8,72 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,307,29 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,38-6,35 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,14 (d, J = 1,2 Hz, 3H) Exemplo 68: 5-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida Cloridrato de (4,4-difluorociclo-hexil)hidrazina

[00567] A uma solução de 4,4-difluorociclo-hexanol (5,40 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionada trifenilfosfina (8,10 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (6,48 mmols) e a mistura reacional foi agitada por 16 horas em TA sob nitrogênio. A mistura reacional foi concentrada. Adicionou-se MeOH (30 mL) e depois uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 10,8 mL, 43,19 mmols) e agitou-se a mistura por 14 horas em TA. Após filtração, o filtrado foi concentrado e a adição de EtOAc forneceu o composto do título (3,52 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,11-3,05 (m, 1H), 2,11-1,78 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 2H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila

[00568] Após o procedimento geral H a 85°C por duas horas, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (133 mg, 0,51 mmol) e cloridrato de (4,4-difluorociclo-hexil)hidrazina (113 mg, 0,61 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (114 mg, 0,30 mmol, 59% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,01 min, m/z 383,0 [M+2]+ N -[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00569] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (4,4-difluorociclo-hexil)pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,45 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,26 mmol) como um sólido laranja.. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,79 min, m/z 466,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00570] Após o procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (4,4-difluorociclo-hexil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (160 mg, 0,34 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,11 mmol) como um sólido branco.

[00571] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 484,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 4,09 min, m/z 484,1 [M+H]+

[00572] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,20-1,89 (m, 8H). Exemplo 69: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-N-metil-pirazol-4-carboxamida Ácido 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxílico

[00573] Uma mistura de 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxilato de etila (0,22 mmol), hidróxido de sódio (5 M em água, 1 mL, 5,00 mmols) e MeOH (3 mL) em THF (5 mL) foi agitada a 80°C por 48 horas. A mistura foi então resfriada e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico (6 M) a 0°C até se observar um precipitado. A camada aquosa foi então extraída e, após concentração, forneceu o composto do título bruto (0,20 mmol) como um sólido marrom claro. LC-MS (ES+, acidez curta): 4,87 min, m/z 435,2 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-N-metil- pirazol-4-carboxamida

[00574] Ácido 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) sob nitrogênio. HATU (34 mg, 0,09 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (36, 0,21 mmol) foram adicionados em TA. A mistura foi agitada por 45 min. Depois adicionou-se metilamina (2 M em THF, 104, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada por 48 h. Após processamento e a purificação, o composto do título (0,04 mmol) foi obtido como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,80 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,21 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,18-6,11 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,59 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,03-1,76 (m, 6H), 1,64-1,56 (m, 2H). Exemplo 70: 5-amino-1-[3-(dimetilcarbamoil)ciclo-hexil]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1) Lítio-3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato (Isômero 1)

[00575] Uma suspensão de hidróxido de lítio (9 mg, 0,39 mmol) em uma solução de 3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (isômero 1, 0,19 mmol) em THF (1,5 mL) e água (0,4 mL) foi aquecida a 60°C por 16 horas. A reação foi concentrada para fornecer o composto do título bruto (isômero 1, 0,19 mmol) que foi usado imediatamente na etapa seguinte. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 492,1 [M+H]+ 5-Amino-1-[3-(dimetilcarbamoil)ciclo-hexil]-3-[4-[[(2 metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1)

[00576] Lítio-3-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato (isômero 1, 95 mg, 0,19 mmol), em THF (2 mL), com uma solução de dimetilamina (2 M em THF, 0,05 mL, 0,96 mmol) e uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,34 mL, 0,57 mmol) foram agitados em TA por 48 horas. Após o processamento e a purificação, obteve-se o composto do título (isômero 1, 0,03 mmol).

[00577] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 519. 2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, Acidez longa): 3,87 min, m/z 519,2 [M+H]+

[00578] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,24 (br s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,89-1,51 (m, 7H). Exemplo 71: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4-carboxamida H,N N-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilidenoamino)carbamato de terc-butila

[00579] Após o procedimento geral E, 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ona (120 mg, 0,86 mmol) e carbazato de tert-butila (136 mg, 1,03 mmol) forneceram o N-(2-oxaspiro[3.5]nonan-7-ilidenoamino)carbamato de terc-butila bruto (0,86 mmol) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9,58 (s, 1H), 4,33 (s, 4H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-oxaespiro [3.5] nonan-7-il)pirazol-4- carbonitrila

[00580] N-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilidenoamino)carbamato de terc-butila (0,85 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 0,73 mL, 1,45 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada em TA por duas horas. Os voláteis foram concentrados e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL), seguido por adição de TFA (0,88 mL, 4,27 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora e depois em TA por uma hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL). Adicionou-se então 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,65 mmol) e trietilamina (3,23 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 3 horas, depois resfriada para em TA e concentrada. A purificação forneceu o composto do título (0,30 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,96 min, m/z 386,9 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00581] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- oxaespiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-4-carbonitrila (0,22 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,31 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,21 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, 472,2 m/z [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-oxaespiro[3.5] nonan-7-il)pirazol-4-carboxamida

[00582] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- oxaespiro[3.5]nonan-7-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,24 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) na forma de um sólido bege.

[00583] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 490,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,89 min, m/z 490,2 [M+H]+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,791,62 (m, 4H), 1,61-1,49 (m, 2H). Exemplo 72: 1-ciclopentil-5-(isopropilamino)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-5-(isopropilamino)pirazol-4-carbonitrila

[00584] A mistura de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol- 4-carbonitrila (0,30 mmol), carbonato de cálcio (0,91 mmol) e 2- bromopropano (0,72 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 50°C por 16 horas. Após processamento e purificação, foi fornecedo o composto do título (0,13 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,45 min, m/z 375,0 [M+2]+ N-[[4-[4-Ciano-1-ciclopentil-5-(isopropilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00585] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5- (isopropilamino)pirazol-4-carbonitrila (0,13 mol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,18 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) como um sólido marrom translúcido. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,18 min, m/z 458,2 [M+H]+ 1-Ciclopentil-5-(isopropilamino)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00586] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-1-ciclopentil-5- (isopropilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 4,99 min, m/z 476,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,06-1,79 (m, 6H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 73: 1-ciclopentil-5-(etilamino)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-1-ciclopentil-5-(etilamino)pirazol-4-carbonitrila

[00587] Uma mistura de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil- pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) e carbonato de césio (295 mg, 0,91 mmol) e iodoetano (0,36 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 14 h. Após processamento e purificação, o composto do título (0,15 mmol) foi fornecedo como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,33 min, m/z 361,0 [M+2]+ N-[[4-[4-Ciano-1-ciclopentil-5-(etilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00588] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclopentil-5- (etilamino)pirazol-4-carbonitrila (0,15 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,22 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,14 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,11 min, m/z 444,2 [M+H]+ 1-Ciclopentil-5-(etilamino)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00589] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-1-ciclopentil-5- (etilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,14 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,84 min, m/z 462,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 5,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 6H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 74: Exemplo 78: ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo- hexanocarboxílico Ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico

[00590] Adicionou-se hidróxido de lítio (6,16 mmols) a uma solução de 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxilato de etila (0,62 mmol) em THF (3 mL) e água (1 mL). A mistura reacional foi agitada a 50°C por 16 horas e depois resfriada para a TA. A mistura reacional foi acidificada para ~ pH 2 com ácido clorídrico (1 M). O processamento e a purificação forneceram uma mistura inseparável do composto do título cis e trans (0,39 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 492,3 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,67 min, m/z 492,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura cis/trans): 12,1 (br s, 1H), 8,73 (t, J =5,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,40-6,25 (m, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,64-2,10 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,93-1,39 (m, 6H). Exemplo 75: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [4-(metoxicarbamoil)ciclo-hexil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[4 (metoxicarbamoil) ciclo-hexil]pirazol-4-carboxamida

[00591] Uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 0,27 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,92 mmol), cloridrato de metoxiamina (0,22 mmol) e ácido 4-[5-amino-4-carbamoil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]ciclo-hexanocarboxílico (0,18 mmol) em THF (1 mL) foi agitada a 80°C por 16 horas, resfriado para TA. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 521,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,58 min, m/z 521,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura cis/trans): 11,02 (s, 0,45H), 10,95 (s, 0,55H), 8,78-8,70 (m, 1H), 7,797,73 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,36 (s, 0,90H), 6,30 (s, 1,10H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 3H), 2,33-2,24 (m, 0,45H), 2,12-1,92 (s, 2,55H), 1,92-1,49 (m, 6H). Exemplo 76: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (4-Bromo-2-flúor-fenil)metanamina

[00592] 4-Bromo-2-fluorobenzonitrila (5,00 mmols) em THF (30 mL) foi resfriado a 0°C. Adicionou-se em gotas uma solução do complexo de borano tetra-hidrofurano (1 M em THF, 15,0 mL). A solução foi agitada a 0°C por 20 minutos antes de ser levada até a TA e agitada por 16 horas. MeOH foi adicionado em gotas (30 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre uma solução aquosa de NaOH (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi trabalhada para fornecer o composto do título (5,00 mmols) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,42-7,27 (m, 1H), 7,257,16 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

[00593] N-[(4-Bromo-2-flúor-fenil)-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00594] Uma solução de (4-bromo-2-fluorofenil)metanamina (5,00 mmols) em THF (8 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de ácido 5-flúor-2-metoxibenzóico (1,03 g, 6,04 mmols), N,N-di-isopropiletilamina (5,22 mL, 30,0 mmols) e uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 4,46 mL, 7,50 mmols) em THF (17 mL). A reação foi aquecida a 80°C por 4 horas. O processamento e a concentração forneceram o composto do título (3,18 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,98 min, m/z 357,9 [M+2]+ 5-Flúor- N-[[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00595] O procedimento geral R, N-[(4-bromo-2-flúor-fenil)metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida (3,34 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (3,30 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,14 min, m/z 404,0 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1 H-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida

[00596] Procedimento geral D, 5-flúor-N-[[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (1,65 mmol) e 5- amino-3-bromo-1H-pirazol-4-carbonitrila (1,34 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,78 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 384,0 [M+H]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00597] Carbonato de cálcio (1,64 mmol), N-[[4-(5-amino-4-ciano- 1H-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (1,27 mmol) e bromociclopentano (1,39 mmol) em DMF (10 mL) foram aquecidos a 80°C por 18 h. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (0,21 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,04 min, m/z 452,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00598] Procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil- pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,11 mmol), após purificação, o composto do título (0,07 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,93 min, m/z 470,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 5,12 min, m/z 470,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz,1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,67-4,58 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,03-1,84 (m, 4H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H). Exemplo 77: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [2-metil-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1) N-[(2-Metiltetra-hidrofuran-3-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00599] Carbazato de terc-butila (11,99 mmols) e 2-metiltetra-hidro- 3-furanona (9,99 mmols) em EtOH (25 mL) foram aquecidos a refluxo por 16 horas, resfriados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com DCM, lavado sucessivamente com água e uma solução saturada de NaHCO3, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (9,99 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,22 (s,1H), 4,394,31 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,44 (d, J= 6,4 Hz, 3H). (2-Metiltetra-hidrofuran-3-il)hidrazina

[00600] Procedimentos gerais T e U, N-[(2-metiltetra-hidrofuran-3- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (9,99 mmols) forneceu, após purificação por cartucho de SPE SCX eluindo com solução a 1 M de NH3 em MeOH, (2-metiltetra-hidrofurano-3-il)hidrazina (9,33 mmols). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,03-3,66 (m, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetra-hidrofuran-3- il)pirazol-4- carbonitrila

[00601] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (1,90 mmol) e (2-metiltetra-hidrofuran-3-il)hidrazina (2,28 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título como uma mistura de diastereoisômeros inseparáveis (600 mg, 1,73 mmol, 91% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta, mistura de diasteroisômeros): 2,02 min, m/z 349,0 [M+2]+ e 2,07 min, m/z 349,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-metiltetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00602] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- metiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrila (0,86 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1,21 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (isômero 1, 0,17 mmol) e (isômero 2, 0,32 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 1): 1,98 min, m/z 432,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 2): 1,96 min, m/z 432,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1)

[00603] Seguindo o procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- [2-metiltetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (isômero 1, 0,17 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (isômero 1, 0,09 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,03 min, m/z 450,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,49 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,43 (br s, 2H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 78: 5-cloro-1-ciclopentil-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino] metil] fenil] pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-1H-pirazol-5-ol

[00604] Uma solução de 3-(4-bromofenil)-3-oxopropanoato de etila (12,2 mmols) em EtOH (20 mL) e solução de hidrato de hidrazina (5560% em água, 12,2 mmols) foi agitada por 40 minutos em t.a. A mistura reacional foi então aquecida em refluxo por uma hora, depois resfriada para a TA e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (12,2 mmols) como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 240,6 [M+2]+ 3-(4-Bromofenil)-5-cloro-1 H-pirazol-4-carbaldeído

[00605] A oxicloreto de fósforo (29,3 mmols) foi adicionado lentamente sob nitrogênio a 0°C DMF anidro (1,0 mL). A mistura reacional foi então aquecida em TA e agitada por 5 min, depois foi adicionado 3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-5-ol (4,18 mmols) à mistura reacional a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 24 horas. A mistura reacional foi resfriada em TA e extinta com uma solução saturada de carbonato de potássio (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (2,31 mmols) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 286,8 [M+H]+ 3-(4-Bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carbaldeído

[00606] Procedimento geral N, 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-pirazol-4- carbaldeído (2,31 mmols), carbonato de cálcio (4,62 mmols) e bromociclopentano (3,47 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (1,35 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,49 min, m/z 354,9 [M+H]+ Ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxílico

[00607] A uma suspensão de 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil- pirazol-4-carbaldeído (0,46 mmol) em água (5 mL) foi adicionado permanganato de potássio (0,91 mmol) em TA. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 18 horas e depois resfriada para a TA, filtrada através de Celite® e lavada com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada para pH 1 com uma solução a 1 M de HCl. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer uma mistura do composto do título e ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H- pirazol-4-carboxílico (razão 1:2) (0,86 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,31 min, m/z 370,9 [M+H]+ 3-(4-Bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida

[00608] Uma mistura de 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil- pirazol-4-carboxílico e ácido 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1H-pirazol-4- carboxílico (razão de 1:2) (0,86 mmol) em cloreto de tionila (4,30 mmols) foi aquecida a 80°C por uma hora. O excesso de cloreto de tionila foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom que foi dissolvido em DCM anidro (1,9 mL) sob nitrogênio a 0°C com um banho de gelo. Adicionou-se hidróxido de amônio (30% em peso em água, 8,58 mmols) em gotas à mistura reacional resfriada e depois agitou-se até TA por 16 horas. A mistura reacional foi então diluída em DCM e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,24 min, m/z 369,9 [M+H]+ 5-Cloro-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida

[00609] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-5-cloro-1-ciclopentil- pirazol-4-carboxamida (0,10 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (29 mg, 0,11 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,23 min, m/z 453,0 [M]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 6,07 min, m/z 453,1 [M]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H),7,67 (br s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (br s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H). Exemplo 79: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[1-[(2- metoxibenzoil)amino] etil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[1 -(4-Bromofenil)etil]-2-metóxi-benzamida

[00610] Uma solução de 4-bromo-a-metilbenzilamina (6,57 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (9,85 mmols) em THF anidro (30 mL) e cloreto de 2-metoxibenzoíla (7,22 mmols) a 0°C foi então deixada retornar para TA e agitada por 15 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (40 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 30 mL), uma solução saturada de salmoura (30 mL), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (6,19 mmols) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,96 min, m/z 336,1[M+2]+ 2-Metóxi-N-[1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etil]benzamida

[00611] Procedimento geral J, N-[1-(4-bromofenil)etil]-2- metoxibenzamida (0,90 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,87 mmol) como um óleo laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,12 min, m/z 382,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[1 -[(2-metoxibenzoil)amino]etil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[00612] Procedimento geral D, 5-amino-3-bromo-1-ciclopentil- pirazol-4-carboxamida (0,26 mmol) e 2-metóxi-N-[1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1), 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil]benzamida (0,26 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,47 min, m/z 448,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 5,82 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 6,30 (br s, 2H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H) Exemplo 80: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila

[00613] Um procedimento geral modificado H em TA, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,49 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran-3-il-hidrazina (0,49 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,24 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,17 min, m/z 346,9 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00614] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra- hidropiran-3-ilpirazol-4-carbonitrila (0,24 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,24 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 432,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3- ilpirazol-4-carboxamida

[00615] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,21 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 450,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 5,07 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 5H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 2H). Exemplo 81: 5-amino-1-(2,3-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00616] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]-propanodinitrila (0,38 mmol) e (2,3-difluorofenil)hidrazina (0,46 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,29 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,08 min, m/z 376,9 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,3-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00617] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,3- difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,29 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,41 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,14 mmol) na forma de um sólido cinza.

[00618] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,89 min, m/z 460,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,3-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00619] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,3- difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,14 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol, 22% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 478,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,21 min, m/z 478,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,34 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 82: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4 carboxamida N-[(2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofuran-3-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00620] O procedimento geral E, di-hidro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)- furanona (1,63 mmol) e terc-butilcarbazato (258 mg, 1,95 mmol) forneceram o composto do título bruto (1,62 mmol) como um branco sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,11 (s, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 1,34 (s, 6H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofuran-3- il)pirazol-4-carbonitrila

[00621] Dissolveu-se N-[(2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofurano-3- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,62 mmol) em THF (10 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 2,75 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA por duas horas até TLC mostrar o consumo completo do material de partida. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado com DCM (5 mL) e foi adicionado TFA (8,10 mmols) e a mistura foi agitada em TA por uma hora. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL) e adicionou-se 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,65 mmol) e trietilamina (3,23 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado para fornecer o composto do título (0,23 mmol) como um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,33 min, m/z 389,0 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,5,5-tetrametiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol- 3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00622] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,5,5- tetrametiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro-[[(2)-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,32 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,19 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,09 min, m/z 474,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,5,5- tetrametiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4-carboxamida

[00623] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,5,5- tetrametiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida (0,19 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) na forma de um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,02 min, m/z 492,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,79 min, m/z 492,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). Exemplo 83a: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida Cloridrato de [(3S)-tetra-hidrofurano-3-il]hidrazina

[00624] Uma solução de (3R)-tetra-hidrofuran-3-ol (11,35 mmols) em tolueno (20 mL), trifenilfosfina (17,0 mmols) e azodicarboxilato de di- terc-butila (13,6 mmols) foi agitada sob nitrogênio em TA por 48 horas, depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em MeOH (50 mL). Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 90,79 mmols) e agitou-se a mistura reacional em TA por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em EtOAc e MeOH para fornecer o composto do título (7,32 mmols) como um sólido bege. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,81-3,72 (m,3H), 3,69-3,62 (m,2H), 2,071,98 (m,1H), 1,96-1,88 (m,1H). N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00625] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carbonitrila (0,39 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,59 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,35 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,94 min, m/z 418,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[00626] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,18 mmol) fornecido, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 436,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,96 min, m/z 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,79 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H). Exemplo 83b: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida Cloridrato de [(3R)-tetra-hidrofurano-3-il]hidrazina

[00627] Uma solução de (S)-(-)-3-hidroxitetra-hidrofurano (11,4 mmols) em tolueno (20 mL), trifenilfosfina (17,0 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (13,6 mmols) a 0°C foi agitada por 48 horas em TA sob nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. MeOH (50 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 90,8 mmols) foram então adicionados. A mistura reacional foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc para fornecer o composto do título (5,4 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,82-3,62 (m, 5H), 2,081,99 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H) N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3 R )-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00628] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carbonitrila (0,27 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,41 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,27 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 418,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3 R )-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[00629] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3R)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,30 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,11 mmol) como um sólido branco. LC-MS (ES+, acidez curta): 3,94 min, m/z 436,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,96 min, m/z 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H). Exemplo 84: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [2-metil- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida (Isômero 2) 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metiltetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida (Isômero 2)

[00630] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2- metiltetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (isômero 2, 0,32 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (isômero 2, 0,07 mmol).

[00631] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 450,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,02 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,067,02 (m, 1H), 6,39 (br s, 2H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 85: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida N-[(2-Metiltetra-hidropiran-4-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00632] Procedimento geral E, 2-metildi-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,03 mmols) e carbazato de terc-butila (2,23 mmols) forneceram o composto do título bruto (2,04 mmols) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,56 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,242,16 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,33-1,27 (m, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila

[00633] N-[(2-Metiltetra-hidropiran-4-ilideno)amino]carbamato de terc-butila (2,03 mmols) em THF (10 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 3,45 mmols) foi agitada em temperatura ambiente por duas horas até TLC mostrar um consumo completo do material de partida. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi adicionado TFA (10,1 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL). Adicionou-se 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,95 mmol) e trietilamina (4,75 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 24 horas, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (0,25 mmol mistura de diastereoisômeros) como um sólido bege. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 362,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00634] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,33 mmol) originou, após purificação, o composto do título (0,22 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 446,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metiltetra- hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida

[00635] Procedimento L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-metiltetra- hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (100 mg, 0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) como um sólido branco.

[00636] UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,40 and 1,43 min, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,12 e 3,20 min, m/z 464,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura de diastereoisômeros): 8,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 3H). Exemplo 86: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (3-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida N-[(3-Metiltetra-hidropiran-4-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00637] Procedimento geral E, 3-metil-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,75 mmol) e carbazato de terc-butila (1,93 mmol) forneceu o composto do título bruto (1,69 mmol) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,52 (s, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,52-2,46 (m 1H), 2,312,23 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila

[00638] N-[(3-Metiltetra-hidropiran-4-ilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,69 mmol) dissolvido em THF (10 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 2,86 mmols) foi agitada em TA por duas horas até TLC mostrar um consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (7 mL) e foi adicionado TFA (8,43 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por duas horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL) e foram adicionados 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,37 mmol) e trietilamina (6,84 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 24 hors, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (1,15 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,83 min and 1,86 min, m/z 362,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00639] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrila (0,48 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,71 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,48 mmol) na forma de um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,59 min and 1,61 min, m/z 446,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(3-metiltetra- hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida

[00640] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- metiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,14 mmol) resultou, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,36 min, 1,38 min, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 3,06 min, 3,13 min, m/z 464,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura de diasteroisômeros): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 11,3, 3,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 87: 1-ciclobutil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]- 5-(metilamino)pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-1-ciclobutil-5-(metilamino)pirazol-4-carbonitrila

[00641] 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclobutilpirazol-4-carbonitrila (0,28 mmol) dissolvido em MeOH (2,8 mL), paraformaldeído (0,85 mmol) e metóxido de sódio (25% em peso em MeOH, 1,70 mmol)) foram aquecidos a 70°C por uma hora e depois resfriados para a TA. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,84 mmols) e a mistura reacional foi agitada em TA por mais 16 horas. A mistura reacional foi então cuidadosamente extinta com água. A camada aquosa foi então extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (0,23 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,25 min, m/z 331,0 [M]+ N-[[4-[4-Ciano-1-ciclobutil-5-(metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00642] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-1-ciclobutil-5- (metilamino)pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,25 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,21 mmol) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,11 min, m/z 416,1 [M+H]+ 1-Ciclobutil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5- (metilamino)pirazol-4-carboxamida

[00643] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-1-ciclobutil-5- (metilamino)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,17 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 434,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,56 min, m/z 434,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,36 (br s, 1H), 5,92 (q, J= 5,6 Hz, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,64-2,44 (m,2H), 2,38-2,24 (m,2H), 1,83-1,70 (m,2H). Exemplo 88: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida

[00644] Procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,23 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-O carbonitrila (0,17 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,17 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 434,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00645] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (0,17 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,62 min, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,65-4,66 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H). Exemplo 89: 5-amino-1-(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-ilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00646] Procedimento geral E, 3,3-dimetildi-hidro-2H-piran-4 (3H)- ona (1,72 mmol) e carbazato de terc-butila (1,89 mmol) forneceram o composto do título (1,70 mmol) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,46 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (s, 6H). [(3,3-Dimetiltetra-hidropiran-4-il)amino]amônio; 2,2,2-trifluoroacetato

[00647] N-[(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-ilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,69 mol) dissolvido em THF (10 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 2,88 mmols) foi agitada em TA por duas horas até a TLC mostrar o consumo completo do material de partida. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (7 mL) e foi adicionado TFA (8,46 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por duas horas. Os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (1,70 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,93-3,89 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 0,88 (d, J = 11,2 Hz, 6H). (5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila

[00648] Procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e [(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4- il)amino] amônio; 2,2,2-trifluoroacetato (0,91 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,72 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 376,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00649] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3- dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrila (0,27 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,40 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,21 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,64 min, m/z 460,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00650] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3- dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,21 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,13 mmol) como um sólido. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 478,1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,30 min, m/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 11,1, 4,0 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 3,51-3,39 (m, 2H), 3,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). Exemplo 90: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2,2,6,6-tetrametiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida N-[(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidropiran-4-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00651] O procedimento geral E, 2,2,6,6-tetrametilaxan-4-ona (1,60 mmol) e carbazato de tert-butila (2,44 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (1,44 mmol) sob a forma de um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,47 (s, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,25 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidropiran-4- il)pirazol-4-carbonitrila

[00652] N-[(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidropiran-4-ilideno)amino] carbamato de terc-butila (1,47 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e uma solução de complexo de borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 4,40 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e foi adicionado TFA (36,10 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL) e adicionou-se 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e trietilamina (3,80 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 16 horas, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (0,19 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 2,09 min, m/z 405,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidropiran-4-il)pirazol- 3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00653] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrila (0,19 mmol) e trifluoro-[[(2)-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 488,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carboxamida

[00654] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida (0,08 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 506,2 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,63 min, m/z 506,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m,1H), 6,48 (s, 2H), 4,75-4,67 (m,1H), 4,54 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s,3H), 1,74 (d, J= 7,8 Hz, 4H), 1,34 (s,6H), 1,15 (s, 6H). Exemplo 91: 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5- (metilamino)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00655] 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila (0,86 mmol) dissolvido em MeOH (8 mL), paraformaldeído (2,57 mmols) e metóxido de sódio (25% em peso MeOH, 5,15 mmols) foram aquecidos a 70°C por uma hora, depois deixados resfriar em TA. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (8,58 mmols) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 16 horas, depois extinguiu-se cuidadosamente com água. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram filtradas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,65 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,80 min, m/z 362,9 [M+2]+ N-[[4-[4-Ciano-5-(metilamino)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00656] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,65 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,71 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,44 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 446,1 [M+H]+ 3-[4-[[(2-Metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00657] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,44, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,08 min, m/z 464,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (td, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,7 (br s, 1H), 5,80 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,424,34 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 2H), 2,84 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H). Exemplo 92: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(2-metóxi-5-metil- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(4-Bromo-2-flúor-fenil)metil]-2-metóxi-5-metil-benzamida

[00658] Uma solução de (4-bromo-2-flúor-fenil)metanamina (5,00 mmols) em THF (4 mL), uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em peso em EtOAc, 7,50 mmols) em THF (6 mL), ácido 2-metóxi-5- metilbenzoico (6,04 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (8,88 mmols) foram agitados a 80°C por 18 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado para fornecer o composto do título (3,51 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,05 min, m/z 353,9 [M+2]+ N-[[2-Flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2- metóxi-5-metil-benzamida

[00659] O procedimento geral R, N-[(4-bromo-2-flúor-fenil)metil]-2- metóxi-5-metil-benzamida (3,51 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (3,51 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,18 min, m/z 400,1 [M+H]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1 H-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-5- metil-benzamida

[00660] Procedimento geral D, N-[[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metóxi-5-metil-benzamida (3,51 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (1,03 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 min, m/z 380,0 [M+H]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2- metóxi-5-metil-benzamida

[00661] Carbonato de césio (1,34 mmol), N-[[4-(5-amino-4-ciano-1H- pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-5-metil-benzamida (1,03 mmol) e bromociclopentano (1,13 mmol) em DMF (10 mL) foram agitados a 80°C por 3,5 h, depois resfriados para TA e particionados entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (0,07 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,21 min, m/z 448,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(2-metóxi-5-metil-benzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00662] Procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil- pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-5-metil-benzamida (0,07 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,02 mmol, 24% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,10 min, m/z 466,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,88 min, m/z 466,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34-7,30 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,307,28 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03-1,85 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 2H). Exemplo 93: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 2-[(4-Bromo-3-flúor-fenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila

[00663] Procedimento geral W, cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzoíla (5,29 mmols) e malononitrila (0,37 mL, 5,81 mmols) forneceram o composto do título (5,15 mmols) como um sólido marrom pálido. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 266,9 [M]+ 2-[(4-Bromo-3-flúor-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00664] Procedimento geral X, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (5,11 mmols) e sulfato de dimetila (15,3 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (1,62 mmol) como um branco sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,06-8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). 2-[(4-Bromo-3-flúor-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00665] Procedimento geral X, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (5,11 mmols) e sulfato de dimetila (15,3 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (1,62 mmol) como um branco sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,06-8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00666] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (200 mg, 0,71 mmol) e cloridrato de ciclopentilhidrazina (117 mg, 0,85 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,48 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,06 min, m/z 348,9 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00667] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,46 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,69 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,19 mmol) na forma de um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,80 min, m/z 434,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00668] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,18 mmol) produziu, após purificação, o composto do título (0,07 mmol) como um sólido marrom translúcido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,66 min, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H). Exemplo 94: 5-amino-1-[trans-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida trans -4-hidrazinotetra-hidrofuran-3-ol

[00669] A uma solução de 3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano (11,62 mmols) em EtOH (39 mL), resfriada a 0°C, foi adicionado, em gotas, hidrato de hidrazina (55-60% em água, 29,04 mmols). A reação foi agitada em TA por 10 min e depois aquecida a 60°C por 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (11,61 mmols). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4,064,02 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]pirazol- 4-carbonitrila

[00670] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (5,7 mmols) e trans-4-hidrazinotetra-hidrofuran-3-ol (6,97 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (5,09 mmols). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,77-7,64 (m, 4H), 6,85 (m, 2H), 5,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,174,11 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carbonitrila

[00671] A uma solução de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[trans-4- hidroxitetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carbonitrila (1,43 mmol) em DMF (7,2 mL) foi adicionado imidazol (3,44 mmols), e terc-butil- clorodimetilsilano (3,15 mmols). A reação foi aquecida a 50°C por 16 horas, resfriada e depois particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (0,54 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,27 min, m/z 465,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-1-[ trans -4-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi- tetra-hidrofuran-3- il]-4-ciano-pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida

[00672] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]boroidreto de potássio (0,76 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-[trans-4-[terc-butil(dimetil)]silil]oxitetra-hidrofuran-3- il]pirazol-4-carbonitrila (0,54 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,39 mmol, 72% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,00 min, m/z 548,2 [M]+ 5-Amino-1-[trans-4-hidróxi-tetra-hidrofuran-3-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00673] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-1-[trans-4-[terc- butil(dimetil)silil]oxitetra-hidrofuran-3-il]-4-ciano-pirazol-3-il]fenila]metil]- 2-metóxi-benzamida (0,23 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,74 min, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,40 (br s, 2H), 5,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,694,62 (m, 1H), 4,57-4,51 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H). Exemplo 95: 5-amino-1-[3-fluorotetra-hidropiran-4-il]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1) H;N N-[(3-fluorotetra-hidropiran-4-ilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00674] Procedimento geral E, 3-fluorodi-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,48 mmol) e carbazato de tert-butila (2,22 mmols) forneceram o composto do título bruto (1,48 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,79 (s, 1H), 5,00 (d, J = 47,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,204,13 (m, 1H), 3,79-3,63 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,54 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila

[00675] Procedimento geral O, N-[(3-fluorotetra-hidropiran-4- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,48 mmol) em THF (4,9 mL) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,99 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (isômero 1, 0,50 mmol) e o composto do título (isômero 2, 0,22 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 1): 1,66 min, m/z 366,9 [M+2]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta, isômero 2): 1,77 min, m/z 366,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]- metil]-2-metóxi-benzamida (Isômero 1)

[00676] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,70 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila (isômero 1, 0,50 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (isômero 1, 0,40 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 450,1 [M+H]+ 5-Amino-1-[3-fluorotetra-hidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 1)

[00677] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (isômero 1, 0,40 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (isômero 1, 0,13 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,92 min, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,45 (br s, 2H), 4,94-4,74 (m, 1H), 4,62-4,48 (m, 3H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,44 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H). Exemplo 96: 5-amino-1-[3-fluorotetra-hidropiran-4-il]-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 2) H;N N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3-fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]- metil]-2-metóxi-benzamida (Isômero 2)

[00678] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,31 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(3-fluorotetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila (isômero 2, 0,22 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (isômero 2, 0,16 mmol, 72% de rendimento). UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 450,1 [M+H]+ 5-Amino-1-[3-fluorotetra-hidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (Isômero 2)

[00679] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3- fluorotetra-hidropiran-4-il)-pirazol-3-il]fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (isômero 2, 0,16 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM e posteriormente recristalização de DCM, 5-amino-1-[3-fluorotetra- hidropiran-4-il]-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida (isômero 2, 0,02 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,09 min, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,03-4,82 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 3H), 4,18 (dd, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H). Exemplo 97: 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5- (metilamino)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00680] Após o procedimento geral W, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (100 mg, 0,30 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (64 mg, 0,18 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,80 min, m/z 348,9 [M+2]+ N-[[4-[4-Ciano-5-(metilamino)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00681] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,18 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 432,1 [M+H]+ 3-[4-[[(2-Metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00682] Após o procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)- 1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,13 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 3,08 min, m/z 450,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,92 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 2,85 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H). Exemplo 98: 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila

[00683] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) e cloreto de (3,4- difluorofenil)hidrazônio (0,68 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,30 mmol, 53% rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,96 min, m/z 376,9 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(3,4-difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00684] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,4- difluorofenil)pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,46 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 460,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(3,4-difluorofenil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00685] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,4- difluorofenil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,08 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 478,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,60 min, m/z 478,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,66-7,44 (m, 7H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) Exemplo 99: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 2-[(4-Bromo-2-flúor-fenil)-hidróxi-metileno]propanodinitrila

[00686] Procedimento geral W, cloreto de 4-bromo-2-flúor benzoíla (14,1 mmols) e malononitrila (15,5 mmols) forneceram o composto do título bruto (14,1 mmols). UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,21 min, m/z 266,7 [M]- 2-[(4-Bromo-2-flúor-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila

[00687] Processo geral X, 2-[(4-bromo-2-flúor-fenil)-hidróxi- metileno]propanodinitrila (14,6 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (10,52 mmols) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 280,8 [M]+ 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00688] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,92 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran-4- il-hidrazina (1,11 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,82 mmol) como uma película incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 366,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00689] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,74 mmol) e 5- amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila (0,49 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,28 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,48 min, m/z 450,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00690] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,28 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,31 min, m/z 468,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,96 min, m/z 468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41-4,31 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H). Exemplo 100: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00691] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,77 mmol) e cloridrato de tetra-hidrofurano- 3-il-hidrazina (0,92 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,69 mmol)) como uma película incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 352,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00692] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] boroidreto de potássio (0,48 mmol) e 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,37 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,23 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 436,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00693] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (98 mg, 0,23 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (42 mg, 0,09 mmol, 41% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,31 min, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,96 min, m/z 454,1 M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,067,04 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,75 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H) Exemplo 101: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]-2-metil-fenil]pirazol-4-carboxamida (4-Bromo-3-metil-fenil)metanamina

[00694] Uma solução de 4-bromo-3-metilbenzonitrila (5,10 mmols) em THF (30 mL) e uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 15,30 mmols) foi agitada a 0°C por 30 minutos antes de ser aquecida até TA e agitou-se por 18 horas. A reação foi extinta com MeOH (30 mL) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e uma solução aquosa de NaOH a 1 M. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (5,10 mmols). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,43-7,50 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). N-[(4-Bromo-3-metil-fenil)metil]-2-metóxi-benzamida

[00695] (4-Bromo-3-metil-fenil)metanamina (5,10 mmols) dissolvida em THF (20 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (15,29 mmols) foi resfriada a 0°C antes da adição de cloreto de 2-metoxibenzoíla (5,61 mmols) e depois agitado a 0°C por 20 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 66 horas. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (5,10 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,01 min, m/z 335,9 [M+2]+ 2-Metóxi-N-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] metil]benzamida

[00696] O procedimento geral R, N-[(4-bromo-3-metil-fenil)metil]-2- metóxi-benzamida (5,1 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (3,82 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,15 min, m/z 382,1 [M+H]+ 3-Amino-5-bromo-1 H-pirazol-4-carbonitrila

[00697] Uma solução de 3-amino-4-cianopirazol (46,25 mmols) em MeCN (180 mL) e N-bromossuccinimida (60,1 mmols) a 0°C foi aquecida em TA e agitada por 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado para fornecer o composto do título (22,4 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 0,98 min, m/z 188,8 [M+2]+ 5-Amino-3-bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00698] Carbonato de césio (33,6 mmols), 3-amino-5-bromo-1H- pirazol-4-carbonitrila (22,4 mmols) e bromociclopentano (2,64 mL, 24,6 mmols) em MeCN (170 mL) foram agitados a 80°C por 19 horas, resfriou-se então até a TA e particionou-se entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (1,00 g, 3,92 mmols, 18% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 256,9 [M+2]+ 5-Amino-3-bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida

[00699] Procedimento geral M, 5-amino-3-bromo-1-ciclopentil- pirazol-4-carbonitrila (3,92 mmols) forneceu, após purificação, o composto do título (2,87 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 274,8 [M+2]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-2-metil-fenil] pirazol-4-carboxamida

[00700] Uma mistura de carbonato de potássio (2,40 mmols), 2-metóxi- N-[[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metil]benzamida (0,60 mmol) e 5-amino-3-bromo-1-ciclopentil- pirazol-4-carboxamida (0,57 mmol) em EtOH (3 mL) e água (0,6 mL) foram purgados e desgaseificados com nitrogênio. Foi adicionado [1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,12 mmol). A solução foi vedada e aquecida a 120°C por uma hora no micro-ondas. A reação foi então filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com DCM, depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,06 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 448,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,59 min, m/z 448,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5,1,9 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,52 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H). Exemplo 102: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carbonitrila

[00701] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metóxi- metileno]-propanodinitrila (0,82 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran-3- il-hidrazina (0,99 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,42 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 366,9 [M+2]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00702] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,63 mmol) e 5- amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carbonitrila (0,42 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,16 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 450,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00703] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (0,28 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol, 11% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,37 min, m/z 468,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,12 min, m/z 468,1 M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 10,5 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H) Exemplo 103: 5-amino-1-(2-fluorociclopentil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(2-fluorociclopentilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00704] Uma solução de N-fluorobenzenossulfonimida (1,85 mmol) e 1-(trimetilsilóxi)ciclopenteno (1,69 mmol) em THF (8 mL) em temperatura ambiente foi agitada em TA por 5 horas, depois foi adicionado carbazato de terc-butila (1,69 mmol). A reação foi agitada em TA durante por 16 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (1,20 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 217 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-fluorociclopentil)pirazol-4-carbonitrila

[00705] Procedimento geral O à TA, N-[(2- fluorociclopentilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,20 mmol) e 2- [(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,80 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,24 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,89 min, m/z 350,9 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2-fluorociclopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00706] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- fluorociclopentil)pirazol-4-carbonitrila (0,24 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,28 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,24 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 434,0 [M+H]+ 5-Amino-1-(2-fluorociclopentil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00707] O procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- fluorociclopentil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,24 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,38 min, m/z 452,1 [M+H]+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,27-5,07 (m, 1H), 4,60-4,45 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,65-2,41 (m, 1H), 2,09-1,83 (m, 4H), 1,76-1,55 (m, 1H). Exemplo 104: 5-amino-1-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-ilideno)-amino]carbamato de terc- butila

[00708] Após o procedimento geral E, 2,6-dimetilaxan-4-ona (200 mg, 1,56 mmol) e terc-butilcarbazato (217 mg, 1,64 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,88 mmol) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,52 (s, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,821,75 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 3H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4- carbonitrila

[00709] O procedimento geral O, N-[(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,88 mmol) e 2-[(4- bromofenil)metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,29 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 376,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00710] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-4-carbonitrila (0,29 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]]metil]boroidreto de potássio (0,61 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,25 mmol) na forma de um sólido marrom. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 460,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00711] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,25 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 478,2 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 3,26 min, m/z 478,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,434,35 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,621,53 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H) Exemplo 105: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4- carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00712] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,31 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,34 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,33 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,52 min, m/z 454,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00713] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,33 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) na forma de um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 472,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,08 min, m/z 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,37 (s, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H). Exemplo 106: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00714] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,30 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,33 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,31 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00715] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,31 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,08 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3.,48-3,36 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H). Exemplo 107: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00716] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,19 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,28 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,21 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00717] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,21 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,24 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H). Exemplo 108: 5-(difluorometil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida Etil-4,4-difluoro-2-(metoximetileno)-3-oxo-butanoato

[00718] Uma solução de ortoformiato de trimetila anidro (15,3 mmols) e 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (7,64 mmols) em anidrido acético (3 mL) foi aquecida a 90°C por 16 horas sob condições de Dean-Stark, resfriada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (7,30 mmols) como um óleo marrom. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ, mistura de isômeros): 7,81 (s, 0,5H), 7,79 (s, 0,5H), 6,58-6,22 (m, 1H), 4,39-4,25 (m, 2H), 4,15 (s, 1,5H), 4,12 (s, 1,5H), 1,38-1,31 (m, 3H). 5-(Difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila

[00719] Uma solução de 4,4-difluoro-2-(metoximetileno)-3-oxo- butanoato de etila (2,40 mmols) em MeOH (8 mL) e hidrato de hidrazina (55-60% em água, 2,40 mmols) foi agitada em TA por 16 horas. Então todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em EtOAc. As camadas foram particionadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (x2) depois salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (1,81 mmol, 75% de rendimento) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,25 min, m/z 190,9 [M+H]+ 3-bromo-5-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato

[00720] N-Bromossuccinimida (2,36 mmols) foi adicionada em porções a uma solução de 5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,81 mmol) em MeCN (6 mL). A mistura resultante foi então agitada a 80°C por 72 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado para fornecer o composto do título (1,38 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,43 min, m/z 268,8 [M]+ 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxilato de etila

[00721] Adicionou-se 4-bromotetra-hidro-2H-pirano (0,17 mL, 1,51 mmol) a uma suspensão de carbonato de potássio (1,51 mmol) e 3- bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,38 mmol) em MeCN (2,7 mL). A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 16 h e depois particionada entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3), e as fases orgânicas combinadas foram filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação adicional forneceu o composto do título (0,50 mmol), que continha traços do outro regioisômero, como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 354,9 [M+2]+ and 1,78 min, m/z 352,9 [M]+ Ácido 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carboxílico

[00722] Uma solução aquosa de NaOH (1 M, 0,85 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-bromo-5-(difluorometil)-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxilato de etila (0,28 mmol) em THF (1,3 mL). A mistura reacional foi aquecida a 50°C por 16 horas, resfriada para a TA, acidificada para pH 1 com ácido clorídrico (1 M), e depois extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,10 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,37 min, m/z 326,9 [M+2]+ 3-Bromo-5-(difluorometil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00723] Uma gota de DMF foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (0,02 mL, 0,25 mmol) e ácido 3-bromo-5-(difluorometil)-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxílico (0,10 mmol) em DCM (1 mL) em TA. A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora depois resfriada a 0°C e foi adicionado cuidadosamente hidróxido de amônio (28% em peso em água, 1,01 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA por 20 min, depois particionada entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,08 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,25 min, m/z 325,9 [M+2]+ 5-(Difluorometil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00724] Procedimento geral C, ácido [4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]borônico (0,12 mmol) e 3-bromo-5- (difluorometil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida (0,08 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,49 min, m/z 485,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,42 min, m/z 485,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 3H), 7,58 (br s, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 52,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,951,82 (m, 2H). Exemplo 109: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[tetra-hidrofuran-3-ilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00725] Procedimento geral E, di-hidro(3(2H)-furanona (0,15 mL, 1,95 mmol) e carbazato de terc-butila (2,35 mmols) forneceram o composto do título bruto (2,02 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,23 (s, 1H), 4,35-4,34 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 1,52 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00726] A uma solução de N-[tetra-hidrofurano-3- ilidenoamino]carbamato de terc-butila (0,25 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de complexo de sulfeto de dimetila e borano (2 M em THF, 0,42 mmol). Agitou-se a mistura reacional em TA por uma hora e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio em MeOH (1,25 M, 8,74 mmols) ao resíduo e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura foi resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado com EtOH (10 mL) e 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,71 mmol) e trietilamina (0,50 mL, 3,56 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 3 h, resfriada e filtrada. O sólido foi lavado com EtOH e EtOAc. O filtrado foi evaporado até à secura e o sólido obtido foi lavado com EtOAc. Os sólidos combinados forneceram o composto do título (0,71 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,72 min, m/z 352,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00727] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,68 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,96 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,47 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 436,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00728] Um procedimento geral modificado L para 96 h, N-[[4-(5- amino-4-ciano-1-tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-2- metóxi-benzamida (0,23 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (80 mg, 0,18 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,35 min, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,07 min, m/z 454,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,067,02 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H). Exemplo 110: 3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5- (metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-carboxamida 3-(4-Bromofenil)-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-4-carbonitrila

[00729] Uma solução de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(3- piridil)pirazol-4-carbonitrila (0,53 mmol) em MeOH (8 mL), paraformaldeído (1,59 mmol) e metóxido de sódio (3,17 mmols) foi aquecida a 70°C após ums hots. Então, foi resfriado de volta para a TA. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (5,29 mmols) e a mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas. Foi depois cuidadosamente extinta com água e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,56 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES +, acidez curta): 1,71 min, m/z 355,9 [M + 2] + N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00730] Procedimento geral K, 3-(4-bromofenil)-5-(metilamino)-1-(3- piridil)pirazol-4-carbonitrila (0,56 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,62 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES+, acidez curta): 4,71 min, m/z 439,2 [M+H]+ 3-[4-[[(2-Metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-5-(metilamino)-1-(3-piridil) pirazol-4-carboxamida

[00731] O procedimento geral L, N-[[4-[4-ciano-5-(metilamino)-1-(3- piridil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,11 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,32 min, m/z 455,0 [MH]-. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,98 min, m/z 457,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84-8,83 (m, 1H), 8,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,1 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 111: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [2-(tri-fluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4-carboxamida N-[[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-ilideno]amino]carbamato de terc- butila

[00732] Uma solução de 2-(trifluorometil)oxan-4-ona (1,51 mmol) em MeOH (15 mL) e carbazato de terc-butila (1,59 mmol) foi agitada por 14 horas em t.a. A mistura reacional foi em seguida extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (1,29 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 283,0 [M+H]+ N-[[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]amino]carbamato de terc-butila

[00733] A uma solução de N-[[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4- ilideno]amino]carbamato de terc-butila (1,25 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada uma solução de complexo borano tetra-hidrofurano (1,0 M em THF, 2,5 mmols) a 0°C. Depois, a mistura reacional foi agitada por 14 h em TA. Subsequentemente, a mistura reacional foi extinta com MeOH (2 mL). Em seguida, foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com DCM (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,17 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 301,0 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4- carbonitrila

[00734] Uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 14,5 mmol) foi adicionada a N-[[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4- il]amino]carbamato de terc-butila (1,45 mmol). Depois, a mistura foi agitada por 15 h em TA. Um precipitado foi formado e foi coletado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de [2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]hidrazina bruto (250 mg, 1,13 mmol, 79%) como uma goma laranja escura. Em seguida, seguindo o procedimento geral H a 85, o cloridrato de [2-(trifluorometil)tetra- hidropiran-4-il]hidrazina (1,13 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,19 mmol) como uma goma laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 416,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00735] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) deu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como uma goma laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,72 min, m/z 500,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-(trifluorometil) tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4-carboxamida

[00736] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metoxibenzamida (58 mg, 0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,02 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 518,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,60 min, m/z 518,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 5H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 4H) Exemplo 112: 5-(difluorometil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida 3-Bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxilato de etila

[00737] Adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropila (1,12 mmol) a uma solução de (R)-(-)-3-hidroxitetra-hidrofurano (1,12 mmol), trifenilfosfina (1,12 mmol) e 3-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (0,74 mmol) em THF (3,5 mL). A mistura foi agitada por uma hora em TA e depois concentrada sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu (isômero 2). UPLC-MS (ES+, acidez curta: isômero 1): 1,73 min, m/z 340,9 [M+2]+. UPLC-MS (ES+, acidez curta: isômero 2): 1,63 min, m/z 340,9 [M+2]+ Ácido 3-bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carboxílico

[00738] Adicionou-se hidróxido de sódio (1 M em água, 0,95 mmol) a uma solução de 3-bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]pirazol-4-carboxilato de etila (0,32 mmol) em THF (1,3 mL). A mistura foi então aquecida a 50°C por 16 horas, resfriada até TA, acidificada até pH 1 com HCl (1 M em água). As camadas foram particionadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados sobre um frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (0,32 mmol) como um sólido esbranquiçado que foi usado diretamente na etapa seguinte. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,31 min, m/z 312,8 [M+2]+ 3-Bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carboxamida

[00739] Adicionou-se uma gota de DMF a uma solução de cloreto de oxalila (0,48 mmol) e ácido 3-bromo-5-(difluorometil)-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxílico (0,32 mmol) em DCM (3 mL) em TA. A mistura foi deixada agitar em TA por uma hora, resfriada a 0°C e depois hidróxido de amônio (28% em peso em água, 1,90 mmol) foi adicionada cuidadosamente. A mistura reacional foi deixada agitar em TA por 10 min. A mistura foi diluída com água e DCM e as camadas foram particionadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3) e os extratos orgânicos combinados foram filtrados em uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (0,27 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,18 min, m/z 311,8 [M+2]+ 5-(Difluorometil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[00740] Procedimento geral C, ácido [4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]borônico (0,15 mmol) e 3-bromo-5-(difluorometil)-1- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida (0,10 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 471,0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,36 min, m/z 471,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,60 (br s, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 4,53 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,144,03 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 5H), 2,48-2,31 (m, 2H). Exemplo 113: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00741] Procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,19 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,14 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 450 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00742] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (0,06 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 468,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,22 min, m/z 468,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,54 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H). Exemplo 114: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil] fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila

[00743] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,57 mmol), e cloridrato de tetra-hidrofurano- 3-il-hidrazina (0,68 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,40 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (es+, acidez curta): 1,68 min, m/z 334,9 [m+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00744] Procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,23 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 436 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00745] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidrofuran-3-ilpirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (0,09 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,07 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,35 min, m/z 454,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,06 min, m/z 454,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H). Exemplo 115: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil] fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila

[00746] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (1,39 g, 5,29 mmols) e cloridrato de tetra- hidropiran-4-il-hidrazina (1,00 g, 6,35 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (4,78 mmols) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES+, acidez curta): 5,64 min, m/z 347,0 [M]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00747] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (4,78 mmols) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (9,56 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (1,98 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 450,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00748] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (1,98 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título carboxamida (1,46 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 468,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,14 min, m/z 468,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,42-4,27 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H). Exemplo 116: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil] fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00749] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,88 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran- 4-il-hidrazina (1,05 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,60 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 366,9 [M+2]+ N -[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-flúor- fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00750] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,60 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,49 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 450,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00751] Procedimento Geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (0,26 mol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido esbranquiçado.

[00752] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,35 min, m/z 468,0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,08 min, m/z 468,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H). Exemplo 117: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00753] Procedimento Geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- tetra-hidropiran-3-ilpirazol-4-carbonitrila (0,20 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,43 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,16 mmol) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 450,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00754] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-2-metóxi-benzamida (0,16 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 468,0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, curto): 1,42 min, m/z 468,0 [M + H] +. UPLC-MS (ES +, ácido): 3,24 min, m/z 468,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,067,02 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,54 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H). Exemplo 118: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-flúor-3-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(5-Bromo-2-flúor-fenil)metil]-2-metóxi-benzamida

[00755] A uma solução de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (2,50 mmols) em THF (15 mL), resfriada a 0°C, adicionou-se em gotas uma solução do complexo borano e tetra-hidrofurano (1 M em THF, 7,5 mL, 7,50 mmols). A reação foi agitada a 0°C por 20 min e depois em TA por 16 horas. A mistura reacional foi extinta com MeOH em gotas (15 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo foi então particionado entre uma solução aquosa de NaOH (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (5-bromo-2- fluorofenil)metanamina bruto (629 mg) como um óleo incolor. O óleo foi retomado com THF (10 mL) e resfriado a 0°C. Cloreto de 2- metoxibenzoil (2,75 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (7,50 mmols) foram então adicionados sequencialmente. A mistura reacional foi agitada por 20 min a 0°C e depois deixada agitar em TA por 16 horas. A mistura foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e os orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi então extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado para fornecer o composto do título (1,30 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,75 min, m/z 339,9 [M+2]+ N-[[2-Flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00756] O procedimento geral R, N-[(5-bromo-2-flúor-fenil)metil]-2- metóxi-benzamida (1,30 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (1,26 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,92 min, m/z 386,0 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-flúor-3-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00757] Procedimento geral D, N-[[2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,65 mmol) e 5- amino-3-bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,62 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 452.1.0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,59 min, m/z 452,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,69 (dd,J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,427,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,046,99 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,64-4,54 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H). Exemplo 119: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00758] Processo geral H, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (150 mg, 0,53 mmol), e cloridrato de tetra- hidrofurano-3-il-hidrazina (0,64 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,53 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,72 min, m/z 352,8 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00759] Processo geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,32 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,20 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 454,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00760] Procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,20 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,16 mmol) na forma de um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 494,0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,20 min, m/z 472,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H). Exemplo 120: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4-carboxamida N-[(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etilideno)amino]benzamida

[00761] O procedimento geral S, benzidrazida (49,9 mmols) e 1,1,1-trifluoroacetona (74,9 mmols) forneceram, após lavagem, o composto do título na forma de um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,45 min, m/z 230,9 [M+H]+ N'-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)benzo-hidrazida

[00762] A uma solução de N-[(2,2,2-trifluoro-1-metil- etilideno)amino]benzamida (21,7 mmols) em THF (50 mL), resfriada a 0°C, adicionou-se em gotas solução do complexo borano e tetra- hidrofurano (1 M em THF, 43,44 mmols). A reação foi deixada retornar em TA e agitada por 14 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, extinguiu-se com MeOH (20 mL) e depois deixou-se retornar à TA. A mistura foi evaporada e foi adicionado DCM (75 mL). A suspensão foi filtrada para remover o material insolúvel. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturado (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se éter de Pet. (50 mL) ao óleo amarelo, resultando em um sólido desmoranando. O solvente foi reduzido em 50% e a suspensão foi resfriada em um banho de gelo e filtrada. O sólido foi lavado com Éter de Pet. (25 mL) para fornecer o composto do título como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 232,9 [M+H]+ Cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina

[00763] Após o procedimento geral U, N'-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)benzo-hidrazida (4,0 g, 17,2 mmols), forneceu cloridrato de (2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (1,7 g, 10,3 mmols, 60% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9,65 (br s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[00764] A uma solução de 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (7,98 mmols) em EtOH (50 mL) adicionou-se trietilamina (31,9 mmols). Após 10 min de agitação, foi adicionado cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (12,0 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 14 horas, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicional forneceu o composto do título (7,24 mmols) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 360,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00765] Procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (4,26 mmols) e 5-amino-3- (4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (2,51 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (2,17 mmols) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, 462,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida

[00766] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,83 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,42 mmol) na forma de um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 480,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,57 min, m/z 480,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,35-5,24 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 121: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00767] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (0,92 mmol) e trifluoro-[[(2)- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1,39 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,41 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 444,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etil)pirazol-4-carboxamida

[00768] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,40 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,182 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,48 min, m/z 462,0 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,42 min, m/z 461,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (br s, 2H), 5,33-5,26 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 122: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila

[00769] Uma solução de trietilamina (380,13 mmols) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (25,0 g, 95,03 mmols) em EtOH (600 mL) foi deixada a agitar por 10 min antes da adição de 2,2,2- trifluoroetil-hidrazina (70% em peso em água, 142,54 mmols) em uma alíquota para fornecer quase imediatamente uma solução laranja transparente e uma exoterma de 22-29°C ao longo de 2-3 min. A mistura resultante foi então aquecida em refluxo por 5 horas. Uma vez que a reação tenha atingido a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. Outra purificação forneceu o composto do título (25,3 g, 73,31 mmols, 77% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 346,8 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00770] Uma mistura de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (29,0 mmols), trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (58,03 mmols), carbonato de césio (86,92 mmols), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila (2,03 mmols), THF (120 mL) e água (60 mL) em TA foi desgaseificada sob vácuo e lavada com nitrogênio três vezes. Em seguida, foi adicionado acetato de paládio (II) (1,01 mmol) e a mistura foi novamente desgaseificada. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por duas horas, resfriada e diluída com água (100 mL) e EtOAc (200 mL), filtrada em Celite e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água antes da secagem em sulfato de magnésio. A purificação adicional forneceu um sólido que foi ainda purificado usando uma formação de uma suspensão em THF quente e EtOAc (100 mL, 1: 1) e precipitou com Éter Pet. e agitou até ficar frio. O produto foi filtrado e lavado com Éter Pet. para fornecer o composto do título (24,7 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 448,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00771] N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (30,40 mmols) foi adicionada uma solução de ácido sulfúrico (304 mmols) e TFA (912 mmols) para fornecer uma solução marrom clara. A mistura reacional foi aquecida a 58°C por 5 horas, resfriada e vertida lentamente em uma solução resfriada em gelo de bicarbonato de sódio (153,2 g, 1824 mmols) em água (750 mL) e depois extraída com EtOAc (3 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (28,4 mmols). UPLC-MS (ES, acidez curta): 1,44 min, m/z 463,7 [M-H]-. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,31 min, m/z 465,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,94 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 123: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00772] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,22 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,31 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,22 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 468,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00773] Procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,15 mmol) na forma de um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 507,9 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,20 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,5, 3,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H). Exemplo 124: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- carbonitrila

[00774] O procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,73 mmol) e 2,2,2-trifluoroetil-hidrazina (70% em peso em água, 0,87 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,47 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,72 min, m/z 362,8 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-flúor-fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00775] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto (0,34 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,21 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 448,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00776] Após o procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,21 mmol) fornecer, após purificação, o composto do título (0,15 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 488,0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,22 min, m/z 466,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,994,93 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). Exemplo 125: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-flúor-fenil] metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00777] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (0,23 mmol) e trifluoro-[[(5)-flúor- 2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,33 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,20 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 466,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00778] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-3-il]-3-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,20 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 506,0 [M+Na]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,34 min, m/z 484,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,89 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 4,99-4,93 (m, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 126: 5-amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(2,2-Difluoro-1-metil-etilideno)-amino]carbamato de terc-butila

[00779] Um procedimento geral modificado a 60°C, terc- butilcarbazato (1,51 mmol) e 1,1-difluoro-propan-2-ona (1,82 mmol) forneceram o composto do título bruto (1,51 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,45 min, m/z 206,8 [M-H]- 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[00780] Procedimento geral O em TA, N-[(2,2-difluoro-1-metil- etilideno)amino]carbamato de terc-butila (0,58 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,46 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,43 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta):1,83 min, m/z 340,6 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00781] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2- difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (0,15 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,22 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 426,0 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00782] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2- difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,08 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,43 min, m/z 444,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,25 min, m/z 444,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,21 (dt, J = 55,7, 5,3 Hz, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 127: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carbonitrila

[00783] Procedimento geral H, cloridrato de tetra-hidropiran-3-il- hidrazina (0,77 mmol) e 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,64 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,20 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 366,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00784] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (106 mg, 0,37 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (54 mg, 0,12 mmol, 66% de rendimento) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 468,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00785] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (54 mg, 0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (20 mg, 0,04 mmol, 36% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 485,9 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,37 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H). Exemplo 128: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetila)pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- carbonitrila

[00786] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (500 mg, 1,78 mmol) e 2,2,2- trifluoroetil-hidrazina (70% em peso em água, 31), 2,13 mmols) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, 5-amino-3-(4-bromo-3- flúor-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (132 mg, 0,36 mmol, 20% de rendimento) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 362,7 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-flúor-fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00787] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(5)-flúor- 2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) como um sólido laranja pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 465,9 [M+H]+. 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00788] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (22 mg, 0,05 mmol, 39% de rendimento) na forma de um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 484,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,44 min, m/z 484,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,95 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 129: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-flúor-fenil] metil]-2-metóxi-benzamida

[00789] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(2)- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,07 mmol) na forma de um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 448,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-carboxamida

[00790] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]-2-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (27 mg, 0,06 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol, 54% de rendimento) na forma de um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,45 min, m/z 466,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,32 min, m/z 466,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,61 (s, 2H), 5,00-4,90 (m, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 130: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00791] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2-flúor-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,71 mmol) e cloridrato de ciclopentil- hidrazina (0,85 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,37 mmol) como um goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,95 min, m/z 350,8 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00792] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,37 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,41 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,32 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 434,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00793] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,32 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,07 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 452,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,52 min, m/z 452,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,04 (td, J = 11,2, 0,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,66-4,59 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,02-1,73 (m, 6H), 1,64-1,56 (m, 2H). Exemplo 131: 5-amino-1-(1-ciclopropiletil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[1-ciclopropiletilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00794] Após o procedimento geral E, ciclopropilmetilcetona (0,60 mL, 6,06 mmols) e terc-butilcarbazato (880 mg, 6,66 mmols) produziu o composto do título (6,06 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,35 (br s, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 0,77 (s, 2H), 0,75 (s, 2H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -ciclopropiletil)pirazol-4-carbonitrila

[00795] A uma solução de N-[1-ciclopropiletilidenoamino]carbamato de terc-butila (6,05 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução do complexo borano dimetilssulfeto (2 M em THF, 10,3 mmols). A reação foi agitada em TA por duas horas e depois os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado com MeOH (20 mL) e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (30,3 mmols). Depois agitou-se a mistura reacional em TA por 16 horas e concentrouse sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado com EtOH (10 mL) seguido por adição de 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (100 mg, 0,38 mmol) e trietilamina (1,9 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo e agitada por 16 horas. Todos os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado para fornecer o composto do título (0,33 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,95 min, m/z 332,9 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(1 -ciclopropiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00796] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1- ciclopropiletil)pirazol-4-carbonitrila (0,33 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,48 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 416,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(1-ciclopropiletil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00797] O procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- ciclopropiletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,06 mmol) como um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,47 min, m/z 434,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,35 min, m/z 434,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71-3,64 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33-1,23 (m, 1H), 0,58-0,51 (m, 1H), 0,40-0,34 (m, 2H), 0,28-0,22 (m, 1H). Exemplo 132: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00798] Após um procedimento geral modificado H em temperatura ambiente, 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,98 mmol) e o cloridrato de tetra-hidropiran-4-il-hidrazina (1,18 mmol) forneceram o produto bruto composto (0,98 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluoro- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00799] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)ami- no]metil]boroidreto de potássio (1,09 mmol) e 5-amino-3-(4-cloro-3,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,49 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,13 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00800] Seguindo o método geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,13 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,01 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,18 min, m/z 486,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,27 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H). Exemplo 133: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6- difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00801] Procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,99 mmol) e 5-amino-3-(4- cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,49 mmol) forneceram o composto do título bruto (0,49 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 486,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00802] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,49 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) na forma de um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,45 min, m/z 504,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,31 min, m/z 504,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 3,3 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,27 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,43-4,33 (m, 1H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H). Exemplo 134: 5-amino-1-ciclopentil-3-[6-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]-3-piridil]pirazol-4-carboxamida N-[(5-Bromo-2-piridil)metil]-2-metóxi-benzamida

[00803] A uma solução de (5-bromo-2-piridil)metanamina (1,60 mmol) em DMF (4 mL), a 0°C, adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (4,81 mmols). Após 10 min de agitação, adicionou-se lentamente cloreto de 2-metoxibenzoíla (3,21 mmols). A mistura reacional foi aquecida em t.a. e agitada sob nitrogênio por 18 h. A mistura foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diluída com EtOAc. As camadas foram particionadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Outra purificação forneceu o composto do título (0,92 mmol) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 322,8 [M+2]+ Ácido [6-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-piridil] borônico

[00804] A uma solução de N-[(5-bromo-2-piridil)metil]-2-metóxi- benzamida (240 mg, 0,75 mmol) em THF (10 mL), a -78°C, adicionou- se lentamente borato de tri-isopropila (0,35 mL, 1,50 mmol). Uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,90 mL, 2,24 mmols) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a -78°C por uma hora e depois deixada a retornar a -20°C por 1,5 h. A mistura reacional foi extinta com ácido clorídrico (2 M), neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e particionada com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em um frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,86 mmol), que foi usado como tal na etapa seguinte. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 0,99 min, m/z 287,0 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[6-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]-3- piridil]pirazol-4-carboxamida

[00805] Após o procedimento geral D, ácido [6-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]-3-piridil]borônico (0,86 mmol) e 5-amino-3- bromo-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,43 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,09 mmol) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 435,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,07 min, m/z 435,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,99 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,64 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,68-4,59 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,021,86 (m, 4H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H). Exemplo 135: 5-amino-1-(2-hidróxi-1-metil-etil)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N -[(2-hidróxi-1-metil-etilideno)amino]carbamato de terc -butila

[00806] O procedimento geral E, carbazato de terc-butila (7,57 mmols) e hidroxiacetona (9,08 mmols) forneceram o composto do título (7,57 mmols) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,07 min, m/z 188,9 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[00807] Procedimento geral O, N-[(2-hidróxi-1-metil-etilideno)- amino]carbamato de terc-butila (7,39 mmols) e 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol), fornecido após purificação, o composto do título (0,28 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC (ES+, acidez curta): 1,59 min, 322,9 m/z [M+2]+ N -[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00808] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)ami- no]metil]boroidreto de potássio (0,72 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1-(2-hidróxi-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (0,28 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,22 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, 406,1 m/z [M+H]+ 5-Amino-1-(2-hidróxi-1-metil-etil)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00809] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2- hidróxi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,07 mmol) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,25 min, 424,1 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,78 min, 424,1 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,16 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m,1H), 6,24 (s,2H), 4,89 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,7 Hz, 3H). Exemplo 136: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00810] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1- ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,28 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (89 mg, 0,31 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (126 mg, 0,28 mmol, 99%) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,75 min, m/z 452,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00811] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-3-flúor-fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (133 mg, 0,29 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (66 mg, 0,14 mmol, 47% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 470,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,63 min, m/z 470,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 4,66-4,59 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,03-1,73 (m, 6H), 1,63 -1,53 (m, 2H). Exemplo 137: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]- 5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00812] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- 1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,39 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,58 mmol) forneceram, após recristalização a partir de MeOH, o composto do título (0,23 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,83 min, m/z 470,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00813] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil- pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,13 mmol) na forma de um sólido marrom pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 488,2 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,80 min, m/z 488,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,23 (s, 2H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,021,92 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H). Exemplo 138: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4- carbonitrila

[00814] Um procedimento geral modificado H em temperatura ambiente, cloridrato de ciclopentilhidrazina (0,47 mmol) e 2-[(4-cloro- 3,5-difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,39 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,31 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta):2,13 min, m/z 323,0[M]+ N -[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluoro- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00815] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro- fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,16 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,31 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,11 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 min, m/z 452,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00816] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,11 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,08 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,64 min, m/z 470,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,80 min, m/z 470,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,56 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,684,54 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,05-1,73 (m, 6H), 1,65-1,51 (m, 2H). Exemplo 139: 5-amino-1-ciclopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]- 5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00817] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)- 1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,16 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,39 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (20 mg, 0,04 mmol, 27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 470,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00818] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil- pirazol-3-il)-2,6-difluoro-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (0,04 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 488,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,92 min, m/z 488,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 3H), 6,20 (s, 2H), 4,67-4,52 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,05-1,73 (m, 6H), 1,65-1,52 (m, 2H). Exemplo 140: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,6-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrila

[00819] O procedimento geral H na ausência de trietilamina, hidrato de hidrazina (55-60% em água, 1,43 mmol) e 2-[(4-bromo-2,6-difluoro- fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (1,19 mmol) forneceram o composto do título bruto (1,17 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 300,8 [M+2]+ 5-Amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4- carbonitrila

[00820] Após o procedimento geral N, 5-amino-3-(4-bromo-2,6- difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (350 mg, 1,17 mmol) e bromociclopentano (1,76 mmol) originaram, após purificação, uma mistura de 5-amino-3-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol- 4-carbonitrila e o composto do título (razão 3:2) (0,80 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 and 1,92 min, m/z 368,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-3,5-difluoro-fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00821] Procedimento geral K, uma mistura de 5-amino-3-(4-bromo- 2,6-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila e 3-amino-5-(4- bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (0,33 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,36 mmol) deu, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,72 min, m/z 452,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2,6-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00822] Procedimento geral L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil- pirazol-3-il)-3,5-difluoro-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,12 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 470,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,60 min, m/z 470,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,81 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,28 (br s, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,62-1,52 (m, 2H). Exemplo 141: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00823] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (200 mg, 0,79 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran-4-il-hidrazina (144 mg, 0,94 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,65 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluoro- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00824] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,32 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,65 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,24 mmol) na forma de um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta 1,55 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00825] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-2-metóxi- benzamida (112 mg, 0,24 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (78 mg, 0,16 mmol, rendimento de 67%) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,12 min, m/z 486,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,077,01 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H). Exemplo 142: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00826] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (106 mg, 0,31 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (181 mg, 0,63 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (124 mg, 0,26 mmol, 82% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 486,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00827] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-flúor-2- metoxibenzamida (0,25 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,12 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 504,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,24 min, m/z 504,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,31 (s, 2H), 4,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,78-1,76 (m, 2H). Exemplo 143: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- (2-metóxi-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida N-[(2-metóxi-1-metil-etilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00828] O procedimento geral E, carbazato de terc-butila (3,78 mmols) e metoxiacetona (2,27 mmols) forneceram o composto do título (2,27 mmols) sob a forma de um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 202,9 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-metóxi-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila

[00829] Após o procedimento geral O, N-[(2-metóxi-1-metil- etilideno)amino]carbamato de terc-butila (830 mg, 4,11 mmols) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,18 mmol). UPLC-MS (acidez curta): 1,82 min, 337 m/z [M+2] + N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2-metóxi-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00830] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]boroidreto de potássio (0,31 mmol) e 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2- metóxi-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,13 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, 420,1 m/z [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-(2-metóxi-1-metil- etil)pirazol-4-carboxamida

[00831] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2-metóxi- 1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,13 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,38 min, 438,1 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,10 min, 438,1 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,48-4,51 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 144: 5-amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 2,2-difluorovinil 4-metilbenzenossulfonato

[00832] Uma solução de tosilato de 2,2,2-trifluoroetila (33,4 mmols) em THF anidro (111 mL), a -78°C, e a solução de n-butil-lítio (11 M em hexano, 66,9 mmols) foi agitada a -78°C por 20 min, depois extinta com uma mistura de água (20 mL) e THF (20 mL) enquanto se mantinha a temperatura interna a -60°C, depois aquecida para em TA e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (26,9 mmols) como um óleo incolor. RMN 1H (400MHz, DMSO- d6, δ): 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 15,6, 3,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). (1-Benzil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)-4-metilbenzenossulfonato

[00833] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 2,2- difluorovinila (26,6 mmols) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) benzilamina (106 mmols), sob nitrogênio, foi aquecida a 130°C por 5 min. Foi adicionado, em gotas, ácido trifluoroacético (2,66 mmols) e agitado por 30 min a 130°C, resfriado para a TA, concentrado sob pressão reduzida e foi adicionada trietilamina (2,66 mmols). O resíduo foi então purificado para fornecer o composto do título (23,0 mmols) como um óleo amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,98 min, m/z 368,0 [M+H]+ 1-Benzil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-ol

[00834] Adicionaram-se rotações de magnésio (1,7 g, 64,6 mmols) a uma solução de (1-benzil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)-4- metilbenzenossulfonato (12,9 mmols) em MeOH (40 mL), sob nitrogênio, 0°C. A reação foi agitada em TA por uma hora, foi adicionada água (4 mL) lentamente seguida por ácido clorídrico (5 M, 20 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, basificados com KOH aquoso até pH 8 e extraídos com DCM (x3). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluo com EtOAc e agitado em TA por 16 horas, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado para fornecer o composto do título (9,15 mmols) como um óleo amarelo. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,39-7,23 (m, 5H), 5,69 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,153,00 (m, 2H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H). 3,3-difluoro-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00835] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1- benzil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-ol (6,78 mmols) em EtOH (60 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (8,14 mmols) seguido por hidróxido de paládio (20% em peso em carbono, 1,14 mmol). A reação foi lavada com hidrogênio várias vezes e agitada em TA por 16 horas. A reação foi então filtrada em uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação adicional resultou o composto do título (4,95 mmols) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,66-3,55 (m, 3H), 3,22-3,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila

[00836] A uma solução de 3,3-difluoro-4-hidróxi-pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (3,04 mmols) em DCM anidro (20 mL), a -20°C e sob nitrogênio, foi adicionado, em gotas, anidrido trifluorometanossulfônico (1 M em DCM, 7,57 mmols). A reação foi agitada a -20°C a -10°C por 40 min, extinta com ácido cítrico aquoso (0,5 M), basificada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para atingir um pH de aproximadamente 4,5 e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre um frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida, para fornecer o composto do título bruto (2,51 mmol) como um óleo marrom. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5,98-5,93 (m, 1H), 3,97-3,68 (m, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrila

[00837] O procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) e hidrato de hidrazina (55-60% em água, 1,9 mmol) sem trietilamina forneceram, após purificação, o composto do título (0,69 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 265,9 [M+2]+ 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila

[00838] Uma solução de 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfonilóxi) pirrolidina-1-carboxilato terc-butila (578 mg, 1,59 mmol), 5-amino-3- (4-bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (300 mg, 1,14 mmol) e carbonato de cálcio (743 mg, 2,28 mmols) em DMF (12 mL) foi aquecida a 90°C por 2,5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (105 mg, 0,22 mmol) como um sólido laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,06 min, m/z 468,0 [M]+ 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]pirazol-1- il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00839] Procedimento geral K, 4-[5-amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano- pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,22 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,37 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,15 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 553,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00840] Procedimento geral M, 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,14 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (20 mg, 0,04 mmol, 29% de rendimento) como forma de um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,14 min, m/z 471,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,42 min, m/z 471,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,54 (br s, 2H), 5,044,96 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,26-3,07 (m, 2H). Exemplo 145: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [1-(3-piridil)etil]pirazol-4-carboxamida 1-(3-piridil)etanol

[00841] Sob uma atmosfera de nitrogênio, bromo(metil)magnésio (2,7 M em éter dietílico, 0,31 mmol) e uma solução de 3- piridinocarboxaldeído (1,60 mmol) em THF (3,2 mL) a -78°C agitou-se em TA por uma horas, extinta com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (1,47 mmol) como um óleo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 8,65-8,58 (m, 1H), 8,568,50 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,99 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H) 3-acetilpiridina

[00842] Adicionou-se piridina (0,04 mL, 0,49 mmol) a uma solução de clorocromato de piridínio (2,20 mmols) e 1-(3-piridil)etanol (1,47 mmol) em DCM (3 mL) a 0. A reação foi deixada a agitar em TA por duas horas, com DCM e o resíduo preto obtido foi lavado com mais DCM (x3). Os compostos orgânicos combinados foram então passados através de uma almofada de Celite® e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3-acetilpiridina bruto (0,66 mmol) como um óleo escuro que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 9,27-9,15 (m, 1H), 8,88-8,76 (m, 1H), 8,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 2,68 (s, 3H) N-[1-(3-piridil)etilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00843] Após o procedimento geral E, 3-acetilpiridina (0,66 mmol) deu, após purificação, o composto do título (97 mg, 0,41 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,05 min, m/z 236,0 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1 -(3-piridil)etil]pirazol-4-carbonitrila

[00844] Um procedimento geral modificado O em temperatura ambiente, N-[1-(3-piridil)etilidenoamino]carbamato de terc-butila (97 mg, 0,41 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,34 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,33 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 369,9 [M+2]+ N -[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1 -(3-piridil)etil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2- metóxi-benzamida

[00845] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1-(3- piridil)etil]pirazol-4-carbonitrila (0,22 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,54 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,16 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,37 min, m/z 453,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(3- piridil)etil]pirazol -4-carboxamida

[00846] Procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1-(3- piridil)etil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,16 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (47 mg, 0,10 mmol, 62% de rendimento) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,20 min, m/z 471,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,62 min, m/z 471,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,51-7,34 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,47 (br s, 2H), 5,66 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H) Exemplo 146: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00847] Procedimentos gerais K e M, 5-amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro- fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (0,38 mmol) e trifluoro- [[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,77 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (43 mg, 0,09 mmol, 24% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 504,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,24 min, m/z 504,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,33 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,9, 4,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,77 (d, J = 12,0 Hz, 2H). Exemplo 147: 5-amino-1-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-il)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 2-metilpent-4-en-2-ol

[00848] Acetona anidra (136,19 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução de brometo de alilmagnésio (1 M em éter dietílico, 272,4 mmols) a 0°C. Após agitação a 0°C por 15 min, a mistura reacional foi agitada em TA por duas horas. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada para particionar as camadas. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico, lavada com água e uma solução saturada de salmoura, seca em sulfato de sódio e todos os voláteis foram cuidadosamente removidos sob pressão reduzida para fornecer 2- metilpent-4-en-2-ol (49,64 mmols) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 5,98-5,83 (m, 1H), 5,23-5,09 (m, 2H), 2,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,25 (s, 6H) 4-Metilpentano-1,2,4-triol

[00849] 2-Metilpent-4-en-2-ol (20,0 mmols) foi dissolvido em terc- butanol (88 mL) e foi adicionada água (88 mL) e AD-mix-beta (16 g). A mistura reacional foi agitada em TA por 72 h. EtOAc (25 mL) e sulfito de sódio (12 g) foram adicionados, a reação foi agitada por uma hora até separação translúcida das duas fases. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, seca em sulfato de sódio e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 4-metilpentano-l,2,4- triol bruto (8,34 mmols) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,19-4,07 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,55-3,44 (m, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,78 (dd, J = 14,5, 10,8 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 14,5, 2,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). 5,5-Dimetiltetra-hidrofurano-3-ol

[00850] Dissolveu-se 4-metilpentano-1,2,4-triol (8,35 mmols) em DCM (40 mL), purgou-se a mistura reacional com nitrogênio, depois adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonila (12,52 mmols) e trietilamina (25,04 mmols). A mistura reacional foi aquecida em refluxo e agitada por 48 horas. Adicionou-se uma solução saturada de NH4Cl para particionar as camadas, a camada orgânica foi extraída com DCM, lavada com uma solução saturada de salmoura, seca em sulfato de sódio e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Purificou-se por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano para fornecer 5,5-dimetiltetra-hidrofuran- 3-ol (3,56 mmols) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,57-4,46 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 9,9, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 1,82 (ddd, J = 13,5, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) 5,5-Dimetiltetra-hidrofurano-3-ona

[00851] A uma solução de 5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-ol (1,93 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (2,12 mmols) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e depois deixada agitar por 72 horas. A mistura foi extinta com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e depois uma solução saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (1,93 mmol) que foi usado imediatamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,06 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). N -[(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-ilideno)-amino]carbamato de terc - butila

[00852] Procedimento geral E, carbazato de terc-butila (1,97 mmol) e 5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-ona (1,93 mmol) forneceram o composto do título bruto (mistura de isômeros, 1,93 mmol) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ, isômero 1 and isômero 2): isômero 1: 5,94 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 6H) isômero 2: 5,94 (s, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 2,642,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,33 (s, 6H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4- carbonitrila

[00853] A uma solução de N-[(5,5-dimetiltetra-hidrofurano-3- ilideno)amino]carbamato de terc-butila (1,93 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de complexo de borano e dimetilssulfeto (2 M em THF, 3,43 mmols). A reação foi agitada em TA por uma hora e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado com MeOH (10 mL) e ácido clorídrico (12 M, 20,15 mmols), em seguida, aquecido a refluxo, por 14 horas, resfriado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado com EtOH (10 mL), seguido pela adição de 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,38 mmol) e trietilamina (1,9 mmol) e aquecido ao refluxo por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano para fornecer o composto do título (0,12 mmol) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,86 min, m/z 360,9 [M]+ N -[[4-[5-amino-4-ciano-1-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00854] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(5,5- dimetiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrila (0,14 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,19 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 20-100% em heptano, o composto do título (0,1 mmol) como um sólido amarelo pálido. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 446,0 [M+H]+ 5-Amino-1-(5,5-dimetiltetra-hidrofuran-3-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00855] Procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(5,5- dimetiltetra-hidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metoxibenzamida (0,10 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,03 mmol) como um sólido bege. UPL-CMS (ES+, acidez curta): 1,44 min, m/z 464,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,32 min, m/z 464,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,78 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 3,5, 2,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Exemplo 148: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol- 4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- carbonitrila

[00856] O procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (1,57 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 15-75% em heptano, o composto do título (0,77 mmol) como um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00857] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- 1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-carbonitrila (130 mg, 0,38 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (208 mg, 0,77 mmol) forneceram o composto do título bruto (136 mg, 0,29 mmol, 76% de rendimento) como um sólido, que foi usado sem mais purificação. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-carboxamida

[00858] Após o procedimento geral, L, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-2-metóxi- benzamida (136 mg, 0,29 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) na forma de um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta c): 1,37 min, m/z 486,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,12 min, m/z 486,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7-47 (m, 1H), 7,287,22 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H). Exemplo 149: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carbonitrila

[00859] O procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (0,79 mmol) e cloridrato de tetra- hidropiran-3-il-hidrazina (240 mg, 1,57 mmol) forneceram após purificação do composto do título (0,34 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00860] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- 1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,16 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,32 mmol) forneceram o composto do título (0,16 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 486,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00861] Procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (0,16 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,05 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 504,1 [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,43 min, m/z 504,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,31 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,33-4,21 (m, 1H), 3,92-3,73 (m, 5H), 3,52 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,79-1,58 (m, 2H). Exemplo 150: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- sec-butil-pirazol-4-carboxamida N-[1-metilpropilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00862] Após o procedimento geral E, terc-butilcarbazato (7,57 mmols) e 2-butanona (9,08 mmols) forneceram o composto do título (7,57 mmols) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,36 min, m/z 186,9 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-sec-butil-pirazol-4-carbonitrila

[00863] Procedimento geral O, N-[1-metilpropilidenoamino]carbamato de terc-butila (7,39 mmols) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,76 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,38 mmol)) como um sólido esbranquiçado. UPLC (ES+, acidez curta): 1,95 min, 321,0 m/z [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-sec-butil-pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi- benzamida

[00864] Procedimento geral K, trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]boroidreto de potássio (0,69 mmol), e 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- sec-butil-pirazol-4-carbonitrila (0,40 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,26 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, 404,1 m/z [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-sec-butil-pirazol-4- carboxamida

[00865] O procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-sec-butil- pirazol-3-il)fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (0,06 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,04 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,49 min, 422,2 m/z [M+H]+. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,34 min, 422,2 m/z [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28-4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,881,72 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 151: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro- fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00866] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,16 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,32 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,15 mmol, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]-1-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00867] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-2-metóxi- benzamida (65 mg, 0,14 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (10 mg, 0,02 mmol, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,49 min, m/z 486,1 [M+H]+ UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,32 min, m/z 468,1 [M+H]+

[00868] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 5H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H). Exemplo 152: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino] metil]fenil]-1-tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00869] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (250 mg, 0,98 mmol) e cloridrato de tetra-hidrofurano-3-il-hidrazina (163 mg, 1,18 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (70 mg, 0,22 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 325,0 [M]+

[00870] N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)- 2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00871] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (70 mg, 0,22 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (117 mg, 0,43 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,14 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 454,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-tetra- hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00872] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-2-metóxi-benzamida (60 mg, 0,13 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (18 mg, 0,04 mmol, 29% de rendimento) como um sólido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 472,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,16 min, m/z 472,1 [M+H]+

[00873] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H). Exemplo 153: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluoro- fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00874] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (60 mg, 0,18 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (134 mg, 0,46 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (40 mg, 0,08 mmol, 46% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 472,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00875] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (39 mg, 0,08 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (18 mg, 0,04 mmol, 43% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 490,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,29 min, m/z 490,1 [M+H]+

[00876] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,29-7,17 (m, 3H), 6,30 (s, 2H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84-3,76 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H). Exemplo 154: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00877] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (250 mg, 0,98 mmol) e cloridrato de ciclopentilhidrazina (174 mg, 1,28 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (173 mg, 0,54 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,97 min, m/z 322,9 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]- 5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00878] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (79 mg, 0,25 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (120 mg, 0,42 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (91 mg, 0,19 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 470,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00879] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (90 mg, 0,19 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (65 mg, 0,13 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 488,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,86 min, m/z 488,2 [M+H]+

[00880] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,26 (br s, 2H), 4,67-4,59 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H). Exemplo 155: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00881] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro- fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (86 mg, 0,27 mmol) e trifluoro- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (123 mg, 0,45 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (111 mg, 0,25 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,77 min, m/z 450,1 [M-H]- 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil] fenil]pirazol-4-carboxamida

[00882] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- ciclopentil-pirazol-3-il)-2,3-difluoro-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (110 mg, 0,24 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (74 mg, 0,16 mmol, 65% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 470,2 [M+H]+UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,75 min, m/z 470,2 [M+H]+

[00883] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,26 (br s, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,921,83 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H). Exemplo 156: 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila

[00884] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (250 mg, 0,98 mmol) e cloridrato de ciclopentilhidrazina (161 mg, 1,18 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (250 mg, 0,77 mmol, 79% de rendimento). UPLC- MS (ES+, acidez curta) 1,98 min, m/z 323,0 [M]+ N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00885] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,5- difluoro-fenil)-1-ciclopentil-pirazol-4-carbonitrila (125 mg, 0,39 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoíl)amino]metil]boroidreto de potássio (158 mg, 0,58 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (75 mg, 0,17 mmol, 43% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta) 1,78 min, m/z 452,1 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-4-carboxamida

[00886] Após seguir o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano- 1-ciclopentil-pirazol-3-il)-2,5-difluoro-fenil]metil]-2-metoxibenzamida (135 mg, 0,30 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 50-100% em heptano e depois por cartucho SCX-SPE, 5-amino-1-ciclopentil-3-[2,5-difluoro-4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (63 mg, 0,13 mmol, 45% de rendimento) como um sólido marrom translúcido. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,65 min, m/z 470,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,78 min, m/z 470,1 [M+H]+

[00887] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,67-4,57 (m, 1H),, 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,03-1,83 (m, 4H), 1,791,77 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 2H). Exemplo 157: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]- metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida Cloridrato de tetra-hidropiran-3-il-hidrazina

[00888] A uma solução de 3-hidróxi-tetra-hidropirano (1,8 mL, 19,58 mmols) em tolueno (30 mL), sob nitrogênio, adicionou-se trifenilfosfina (7,7 g, 29,37 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (5,4 g, 23,50 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 60 horas. A mistura reacional foi concentrada e depois colocada em suspensão em MeOH (55 mL), seguida pela adição de uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 39,17 mL, 156,7 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. EtOAc foi então adicionado ao resíduo resultante seguido de filtração. O sólido coletado foi lavado com EtOAc para fornecer o composto do título (2,99 g, 19,58 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um sólido amarelo.

[00889] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,91-3,82 (m, 1H), 3,763,58 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,62-1,37 (m, 2H). N -[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3- difluoro-fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00890] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (50 mg, 0,15 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (81 mg, 0,30 mmol) forneceram composto do título bruto (0,15 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 468,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]-metil]fenil]-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00891] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-2-metóxi- benzamida (98 mg, 0,21 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 05% em DCM, composto do título (13 mg, 0,02 mmol, 12% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 486,1 [M+H]+UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,41 min, m/z 486,1 [M+H]+

[00892] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 5H), 3,52 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H). Exemplo 158: 5-amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[00893] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-3,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (166 mg, 0,65 mmol), e cloridrato de tetra-hidropiran-3-il-hidrazina (150 mg, 0,98 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (32 mg, 0,09 mmol, 14% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,94 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00894] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-3,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,09 mmol) e trifluoro-[[(5)-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,23 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 486,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[3,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00895] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,6-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (47 mg, 0,10 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (22 mg, 0,04 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 504,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,63 min, m/z 504,1 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,30 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,31-4,24 (m,1H), 3,87 Exemplo 159: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4- carbonitrila

[00896] Após o procedimento geral H, 2-[(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (150 mg, 0,59 mmol) e cloridrato de tetra-hidropiran-3-il-hidrazina (225 mg, 1,47 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (60 mg, 0,18 mmol, 30% de rendimento) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,79 min, m/z 339,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00897] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (0,18 mmol) e trifluoro-[[(5)-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,53 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,22 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 486,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-carboxamida

[00898] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidropiran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-flúor-2- metoxibenzamida (108 mg, 0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (25 mg, 0,04 mmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 504,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,54 min, m/z 504,1 [M+H]+

[00899] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 5H), 3,52 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H). Exemplo 160: 5-amino-l-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[3-flúor-4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrila

[00900] A uma solução de 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (2,23 g, 7,94 mmols) em EtOH (90 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (55-60% em água, 2,71 mL, 27,8 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 90°C por uma hora. A reação foi resfriada em TA e, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (1,88 g, 6,70 mmols, 84% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,57 min, m/z 282,9 [M+2]+ 4-[5-amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-4-ciano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00901] 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfonilóxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (626 mg, 1,73 mmol), 5-amino-3-(4-bromo- 3-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (370 mg, 1,32 mmol) e carbonato de cálcio (858 mg, 2,63 mmols) foram colocados em suspensão em DMF (8 mL) e aquecidos a 90°C por 2,5 h. A reação foi resfriada até a TA e diluída com água. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (0,22 mmol, 16% de rendimento) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,11 min, m/z 488,0 [M+2]+ 4-[5-amino-4-ciano-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc -butila

[00902] Após o procedimento geral K, 4-[5-amino-3-(4-bromo-3- flúor-fenil)-4-ciano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1- carboxilato e terc-butila (120 mg, 0,25 mmol) e trifluoro-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (114 mg, 0,42 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (102 mg, 0,17 mmol) como sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 571,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[3-flúor-4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00903] Após o procedimento geral M, 4-[5-amino-4-ciano-3-[3- flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3-difluoro- pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,17 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (57 mg, 0,12 mmol, 69% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,24 min, m/z 489,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,56 min, m/z 489,1 [M+H]+

[00904] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,48 (br s, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,24-3,08 (m, 2H). Exemplo 161: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil] -1-(1-tetra-hidropiran-4-iletil)pirazol-4- carboxamida Hidrazona de 1-tetra-hidropiran-4-iletanona

[00905] A uma solução de 1-tetra-hidro-2H-piran-4-iletanona (166 mg, 1,30 mmol) em MeOH (7,5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (55-60% em água, 0,90 mL, 17,61 mmols). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 16 horas, resfriada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-tetra-hidropiran-4-iletanona hidrazona (171 mg, 1,20 mmol, rendimento 93%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,92 (s, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,382,30 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,65-1,63 (m, 4H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -tetra-hidropiran-4-iletil)pirazol-4- carbonitrila

[00906] Adicionou-se uma solução do complexo borano e tetra- hidrofurano (1 M em THF, 3,00 mL, 3,00 mmols) a uma solução de 1- tetra-hidropiran-4-iletanona hidrazona (171 mg, 1,20 mmol) em THF (7 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado com EtOH (10 mL) e foi adicionado 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno] propanodinitrila (200 mg, 0,76 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 16 h para resultar o composto do título (60 mg, 0,16 mmol, 21% de rendimento) como um óleo marrom. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,90 min, m/z 377,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1 -tetra-hidropiran-4-iletil)pirazol-3-il]fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00907] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1- tetra-hidropiran-4-iletil)pirazol-4-carbonitrila (0,16 mmol) e trifluoro-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (0,80 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,16 mmol) na forma de um óleo amarelo. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 478,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetra- hidropiran-4-iletil)pirazol-4-carboxamida

[00908] Após o procedimento geral L, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- tetra-hidropiran-4-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (76 mg, 0,16 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (10 mg, 0,02 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS: (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 496,2 [M+H]+ UPLC-MS: (ES+, acidez longa): 3,28 min, m/z 496,2 [M+H]+

[00909] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 4H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28-1,16 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 1H). Exemplo 162: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carbonitrila

[00910] Após um procedimento geral modificado H em TA, o cloridrato de 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (2 mmols) e [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]hidrazina (3,65 mmols) forneceram o composto do título bruto (2 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,75 min, m/z 335,0 [M+2]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00911] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1229 mg, 4,25 mmols) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carbonitrila (644 mg, 1,93 mmol) forneceram o composto do título bruto (840 mg, 1,93 mmol, rendimento quantitativo assumido). LC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 436,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1-[(3S)- tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[00912] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- [(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (840 mg, 1,93 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (293 mg, 0,65 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,09 min, m/z 454,1 [M+H]+

[00913] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,37,7,31 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,39 (br s, 2H), 4,97-4,89 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83-3,77 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 2H). Exemplo 163a: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4- carboxamida - isômero 1 e Exemplo 163b - isômero 2 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) foi purificado por SFC preparativa (SFC-B) para fornecer, após evaporação e liofilização, 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida (isômero 1, 44 mg, 0,09 mmol, 29% de rendimento) e 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carboxamida (isômero 2, 48 mg, 0,10 mmol, 32% de rendimento) como sólidos brancos.

[00914] UPLC-MS (ES+, acidez curta, Isômero 1): 1,53 min, m/z 480,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa, Isômero 1): 3,55 min, m/z 480,1 [M+H]+ SFC (SFC-A, Isômero 1): 1,95 min

[00915] RMN 1H (DMSO-d6, δ, Isômero 1): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,33 (ddd, J = 9,0, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,35-5,22 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H)

[00916] UPLC-MS (ES+, acidez curta, Isômero 2): 1,53 min, m/z 480,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa, Isômero 2): 3,55 min, m/z 480,1 [M+H]+ SFC (SFC-A, Isômero 2): 2,26 min

[00917] RMN 1H (DMSO-d6, δ, Isômero 2): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H) Exemplo 164: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)- amino]metil]fenil]-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3 R )-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carbonitrila

[00918] Após o procedimento geral H, o cloridrato de 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (300 mg, 1,14 mmol) e [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]hidrazina (190 mg, 1,37 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (210 mg, 0,63 mmol, 55% de rendimento). UPLC (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 335,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3 R )-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00919] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (334 mg, 1,15 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4- carbonitrila (150 mg, 0,45 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (48 mg, 0,11 mmol, 25% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 436,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1-[(3 R )- tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[00920] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- [(3R)-tetra-hidrofuran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (48 mg, 0,11 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (25 mg, 0,05 mmol, 50% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,45 min, 454,1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,08 min, 454,1 m/z [M+H]+RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03-3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,302,22 (m, 2H). Exemplo 165: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4-carbonitrila

[00921] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (140 mg, 0,47 mmol) e cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etila)hidrazina (100 mg, 0,61 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (129 mg, 0,33 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco.

[00922] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 min, m/z 397,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,3- difluoro-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00923] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2,3- difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (124 mg, 0,31 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (154 mg, 0,53 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com de MeOH 0-10% em DCM, N-[[4-[5-amino-4- ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,3-difluoro- fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida (120 mg, 0,24 mmol, 77% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[00924] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,75 min, m/z 498,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1 -(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4-carboxamida

[00925] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,3-difluoro- fenil]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (110 mg, 0,22 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-10% em DCM, 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]- metil]-fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-pirazol-4-carboxamida (73 mg, 0,14 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco.

[00926] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 516,1 [M+H]+

[00927] UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,80 min, m/z 516,1 [M+H]+

[00928] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,88 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 6,61 (s, 2H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H) Exemplo 166: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[3- flúor-4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[3-flúor-4-[[(2- metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4 carboxamida

[00929] 5-Amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[3-flúor-4-[[(2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (11 mg, 0,02 mmol) e carbonato de cálcio (15 mg, 0,05 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 mL). Resfriou-se a mistura até 10°C, purgou-se com nitrogênio e adicionou-se então uma solução de iodometano a 0,2 M em DMF (0,1 mL, 0,02 mmol). A reação foi deixada aquecer até TA e agitada por 16 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (4 mg, 0,01 mmol, 35% de rendimento) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,25 min, m/z 503,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,73 min, m/z 503,2 [M+H]+

[00930] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,25-5,16 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,29-3,17 (m, 3H), 2,91-2,70 (m, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 167: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[4- [[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida Parte superior do formulário 5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(2- metoxibenzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00931] 5-Amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(2-metoxibenzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (40 mg, 0,09 mmol) e carbonato de césio (55 mg, 0,17 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (3 mL). A mistura foi resfriada a -15°C e purgada com nitrogênio e uma solução de iodometano (0,9 M em THF, 0,2 mL, 0,18 mmol) foi então adicionada em gotas. A reação foi deixada aquecer até TA e agitada por 16 horas. O processamento e a purificação do composto do título (5 mg, 0,01 mmol, 12% de rendimento) foram obtidos como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,19 min, m/z 485,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,62 min, m/z 485,2 [M+H]+

[00932] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28-3,15 (m, 3H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 168: 5-amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4-carbonitrila

[00933] Após o procedimento geral H, cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1- metil-etil)hidrazina (96 mg, 0,58 mmol) e 2-[(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (114 mg, 0,45 mmol) forneceram 5 composto do título bruto (156 mg, 0,44 mmol, rendimento quantitativo assumido).

[00934] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 351,0 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,5- difluoro-fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00935] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (257 mg, 0,89 mmol) e 5- amino-3-(4-cloro-2,5-difluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol- 4-carbonitrila (156 mg, 0,44 mmol) forneceram o composto do título (221 mg, 0,44 mmol, 98% de rendimento).

[00936] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, m/z 498,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,5-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]- 1 -(2,2,2-trifluoro-1-metil- etil)pirazol-4-carboxamida

[00937] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2,5-difluoro- fenil]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (221 mg, 0,44 mmol) deu, após purificação em composto do título (0,10 mmol).

[00938] UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,77 min, m/z 516,1 [M+H]+

[00939] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,87 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 3H), 6,57 (br s, 2H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 169: 5-amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-flúor- 2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil] pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00940] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (128 mg, 0,44 mmol) e 4-[5- amino-3-(4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,17 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (50 mg, 0,09 mmol, 51% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,86 min, 569,2 m/z [M-H]- 5-Amino-1-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00941] Após o procedimento geral M, 4-[5-amino-4-ciano-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-1-il]-3,3-difluoro-pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,09 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (13 mg, 0,05 mmol) como um sólido branco.

[00942] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,20 min, 489,1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,61 min, 489,2 m/z [M+H]+RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 -7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,08-4,94 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,26-3,07 (m, 2H). Exemplo 170: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida N-[1 -(Trifluorometil)propilidenoamino]benzamida

[00943] Após o procedimento geral S, 1,1,1-trifluoro-2-butanona (0,45 mL, 3,30 mmols) e benzidrazida (2,20 mmols) forneceram o composto do título bruto (487 mg, 2,0 mmols, 91% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 245,0 [M+H]+ N '-[1 -(trifluorometil)propil]benzo-hidrazida

[00944] Após o procedimento geral T, N-[1-(trifluorometil)propilideno- amino]benzamida (487 mg, 2,0 mmols) forneceu o composto do título bruto (487 mg, 1,98 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 247,0 [M+H]+ Cloridrato de 1-(trifluorometil)propil-hidrazina

[00945] Após o procedimento geral U, N'-[1- (trifluorometil)propil]benzo-hidrazida (487 mg, 1,98 mmol) forneceu o composto do título bruto (1,98 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido branco.

[00946] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,64-3,59 (m, 1H), 1,761,53 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1 -(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila

[00947] Após um procedimento geral modificado H em temperatura ambiente, 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (100 mg, 0,38 mmol) e o cloridrato de 1-(trifluormetil)propil-hidrazina (102 mg, 0,57 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (135 mg, 0,36 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco.

[00948] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,03 min, m/z 373,0 [M]+ N-[[4-[5-Amino-4-ciano-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]- 2-metóxi-benzamida

[00949] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1- (trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila (135 mg, 0,36 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (196 mg, 0,72 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (219 mg, 0,48 mmol) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,78 min, m/z 458,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[1-(trifluorometil) propil]pirazol-4-carboxamida

[00950] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1- (trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (219 mg, 0,48 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (77 mg, 0,16 mmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 476,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,69 min, m/z 476,1 [M+H]+

[00951] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,12-5,00 (m,1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 171: 5-amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1- [2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida N-[[2-Metil-1-(trifluorometil)propilideno]amino]benzamida

[00952] Após o procedimento geral S, 1,1,1-trifluoro-3-metil-2- butanona (3,31 mmols) e benzidrazida (2,20 mmols) forneceram o composto do título (1,30 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 259,0 [M+H]+ N '-[2-Metil-1-(trifluorometil)propil]benzo-hidrazida

[00953] Após o procedimento geral T, N-[[2-metil-1- (trifluorometil)propilideno]amino]benzamida (335 mg, 1,30 mmol) forneceu o composto do título (341 mg, 1,31 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido branco bruto.

[00954] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 261,0 [M+H]+ Cloridrato de [2-metil-1-(trifluorometil)propil]hidrazina

[00955] Após o procedimento geral U, N'-[2-metil-1- (trifluorometil)propil]benzo-hidrazida (341 mg, 1,31 mmol) produziu o composto do título bruto (243 mg, 1,26 mmol) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,63-3,52 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- carbonitrila

[00956] Após um procedimento geral modificado H em TA, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (100 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de [2-metil-1-(trifluormetil)propil]hidrazina (110 mg, 0,57 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (99 mg, 0,26 mmol, 67% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,10 min, m/z 387,0 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3- il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida

[00957] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila (99 mg, 0,26 mmol) e trifluoro-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (139 mg, 0,51 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (179 mg, 0,38 mmol, rendimento quantitativo assumido) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 472,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]-1-[2-metil-1- (trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida

[00958] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-2-metóxi-benzamida (179 mg, 0,38 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (66 mg, 0,12 mmol, 32% de rendimento) como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 490,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,89 min, m/z 490,2 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6, δ): 8,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,904,80 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,61-2,50 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz,3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz,3H). Exemplo 172: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil] -1-(1-tetra-hidrofuran-3-iletil)pirazol-4- carboxamida N-Metóxi-N-metil-tetra-hidrofurano-3-carboxamida

[00959] Uma solução de ácido tetra-hidro-3-furoico (0,25 mL, 2,61 mmols), trietilamina (0,7 mL, 5,23 mmols), uma solução de anidrido propilfosfônico (50% em EtOAc, 2,3 mL, 3,92 mmols) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina. (382 mg, 3,92 mmols) em DCM (10 mL) foi agitada por 16 horas em TA para fornecer (após processamento) composto do título (416 mg, 2,61 mmols, rendimento quantitativo assumido) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,104,03 (m, 1H), 3,95-3,78 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,22 (s, 3H) 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H) 1-tetra-hidrofurano-3-iletanona

[00960] A uma solução de N-metóxi-N-metil-tetra-hidrofurano-3- carboxamida (276 mg, 1,73 mmol) em THF (8 mL), a 0°C, foi adicionado bromo(metil)magnésio (3,4 M em 2-MeTHF, 0,7 mL, 2,25 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas. A mistura reacional foi extinta com HCl (1 M em água), o resíduo foi diluído com éter dietílico, lavado com água, seco em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-tetra-hidrofuran-3- iletanona bruto (127 mg, 1,11 mmol, 64% de rendimento) como um óleo translúcido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,00-3,70 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H). N -[1-tetra-hidrofurano-3-iletilidenoamino]carbamato de terc-butila

[00961] Após o procedimento geral E, 1-tetra-hidrofurano-3- iletanona (127 mg, 1,11 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, composto do título (0,60 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,26 min, m/z 229,0 [M+H]+ 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -tetra-hidrofuran-3-iletil)pirazol-4- carbonitrila

[00962] Após um procedimento geral modificado O em temperatura ambiente, N-[1-tetra-hidrofurano-3-iletilidenoamino]carbamato de terc-butila (0,38 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (95 mg, 0,36 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia de fase reversa eluindo com MeCN isocrático a 30% em água contendo ácido fórmico a 0,1%, composto do título (33 mg, 0,09 mmol, 26% de rendimento) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 361,0 [M]+ N -[[4-[5-Amino-4-ciano-1-(1 -tetra-hidrofuran-3-iletil)pirazol-3-il]fenil] metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[00963] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (1-tetra-hidrofuran-3-iletil)pirazol-4-carbonitrila (33 mg, 0,09 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor)-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (59 mg, 0,20 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, composto do título (37 mg, 0,08 mmol, 87 % de rendimento) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 464,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetra- hidrofurano-3-iletil)pirazol-4-carboxamida

[00964] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (1-tetra-hidrofurano-3-iletil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (37 mg, 0,08 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 25% em DCM, uma mistura diastereoisomérica inseparável de 5- amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(1-tetra- hidrofuran-3-iletil)pirazol-4-carboxamida (12 mg, 0,02 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,43 min, m/z 482,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,24 min, m/z 482,2 [M+H]+, 3,28 min, m/z 482,2 [M+H]+

[00965] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura de diastereoisômeros): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1,34H), 6,36 (s, 0,66H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30-4,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86-3,40 (m, 3,67H), 3,28-3,30 (m, 0,33H), 2,82-2,63 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 0,33H), 1,76-1,54 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 0,67H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H). Exemplo 173: 5-amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(5-flúor- 2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00966] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (91 mg, 0,27 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (170 mg, 0,59 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (119 mg, 0,27 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,70 min, m/z 444,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[00967] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2- metoxibenzamida (119 mg, 0,27 mmol) forneceu, após purificação, composto do título (85 mg, 0,18 mmol, 69% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 462,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,49 min, m/z 462,1 [M+H]+

[00968] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,21 (dt, J = 55,8, 5,4 Hz, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 174: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil] -1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4- carboxamida N-[3,3,3-Trifluoropropilideneamino]benzamida

[00969] Após o procedimento geral S, 3,3,3-trifluoropropanal (0,15 mL, 1,78 mmol) forneceu uma mistura cis-trans de N-[3,3,3- trifluoropropilidenoamino]benzamida (290 mg, 1,26 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,32 min, m/z 230,9 [M+H]+ N '-(3,3,3-trifluoropropil)benzo-hidrazida

[00970] Após o procedimento geral T, N-[3,3,3- trifluorpropilidenoamino]benzamida (290 mg, 1,26 mmol) forneceu N'- (3,3,3-trifluoropropil)benzo-hidrazida (201 mg, 0,87 mmol, 69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,37 min, m/z 233,1[M+H]+ Cloridrato de 3,3,3-trifluoropropil-hidrazina

[00971] Após o procedimento geral U, N'-(3,3,3-trifluoropropil)benzo- hidrazida (201 mg, 0,87 mmol) forneceu cloridrato de 3,3,3- trifluoropropil-hidrazina bruto (140 mg, 0,85 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido branco.

[00972] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,07 (t, J = 14,9 Hz, 2H), 2,58-2,56 (m, 2H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-carbonitrila

[00973] Após o procedimento geral H, cloridrato de 3,3,3- trifluoropropil-hidrazina (140 mg, 0,85 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (224 mg, 0,85 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em heptano, composto do título (227 mg, 0,63 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 361,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5- flúor-2-metóxi-benzamida

[00974] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-carbonitrila (227 mg, 0,63 mmol), e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (909 mg, 3,15 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (270 mg, 0,59 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 462,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(3,3,3- trifluoropropil)pirazol-4-carboxamida

[00975] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (3,3,3-trifluoropropil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (270 mg, 0,59 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, composto do título (66 mg, 0,14 mmol, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,48 min, m/z 480,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,42 min, m/z 480,1 [M+H]+

[00976] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,83-2,69 (m, 2H). Exemplo 175: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofurano-3-il-etil)pirazol-4- carboxamida Benzil-tetra-hidrofurano-3-carboxilato

[00977] Uma solução de ácido tetra-hidro-3-furoico (0,25 mL, 2,61 mmol), carbonato de potássio (433 mg, 3,14 mmols) e brometo de benzila (0,3 mL, 2,74 mmols) em MeCN (5,5 mL) foi agitada em TA por 16 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (398 mg, 1,93 mmol, 74% de rendimento) como um óleo incolor.

[00978] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,43-7,32 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,04-3,80 (m, 4H), 3,21-3,11 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H) N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofuran-3-il-etilideno)amino]carbamato de terc-butila

[00979] A uma solução de benzil-tetra-hidrofurano-3-carboxilato (398 mg, 1,93 mmol) em THF (3,8 mL), a 0°C, adicionou-se trimetil(trifluorometil)silano (0,34 mL, 2,32 mmols) e fluoreto de tetrabutilamonio (1 M em THF, 0,48 mL, 0,48 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas, depois foram adicionados carbazato de terc-butila (255 mg, 1,93 mmol) e ácido acético (3,8 mL). A mistura foi aquecida a 90°C por 3 horas e resfriada para a TA. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (409 mg, 1,45 mmol, 75% de rendimento) como um óleo claro. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,79 min, m/z 281,0 [M-H]- 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofuran-3-il- etil)pirazol-4-carbonitrila

[00980] Após o procedimento geral O, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetra- hidrofurano-3-il-etilideno)amino]carbamato de terc-butila (409 mg, 1,45 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (120 mg, 0,46 mmol) forneceram, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-55% em heptano, 5-amino-3- (4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofuran-3-il-etil)pirazol-4- carbonitrila (98 mg, 0,24 mmol, 52% de rendimento) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,89 min, m/z 414,9 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofurano-3-il- etil)pirazol-3-il]fenil]-metil]-5-flúor -2-metóxi-benzamida

[00981] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofuran-3-il-etil)pirazol-4-carbonitrila (98 mg, 0,24 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]boroidreto de potássio (149 mg, 0,52 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (115 mg, 0,22 mmol) como um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,68 min, m/z 518,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1-tetra-hidrofurano-3-il-etila)pirazol-4-carboxamida

[00982] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidrofuran-3-il-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor- 2-metóxi-benzamida (115 mg, 0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (15 mg, 0,03 mmol, 13% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 536,2 [M+H]+, 1,53 min, m/z 536,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,51 min, m/z 536,1 [M+H]+, 3,56 min, m/z 536,1 [M+H]+

[00983] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ, mistura de diastereoisômeros): 8,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,73 (s, 0,66H), 6,71 (s, 1,34), 5,26-5,12 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94-3,82 (m, 4H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 0,33H), 3,25-3,03 (m, 1,67H), 2,18-2,04 (m, 0,67 H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 0,33H) Exemplo 176: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil- propil)pirazol-4-carboxamida N-[(3,3,3-Trifluoro-2-metil-propilideno)amino]benzamida

[00984] Após o procedimento geral S, 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanal (200 mg, 1,59 mmol), forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 0-100% de EtOAc em heptano, N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil-propilideno)amino]benzamida (164 mg, 0,67 mmol, 42% de rendimento) como uma mistura de diasterioisômeros. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 247,1 [M+H]+ N '-(3,3,3-Trifluoro-2-metil-propil)benzo-hidrazida

[00985] Após o procedimento geral T, N-[(3,3,3-trifluoro-2-metil- propilideno)amino]benzamida (164 mg, 0,67 mmol) forneceu N'-(3,3,3- trifluoro-2-metil-propil)benzo-hidrazida bruto (160 mg, 0,65 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,51 min, m/z 247,1 [M+H]+ Cloridrato de (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazina

[00986] Após o procedimento geral U, N'-(3,3,3-trifluoro-2-metil- propil)benzo-hidrazida (160 mg, 0,65 mmol) forneceu cloridrato de (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)hidrazina (0,65 mmol) como um sólido branco.

[00987] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,17-3,14 (m, 1H),2,82- 2,76 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-4- carbonitrila

[00988] O procedimento geral H, cloridrato de (3,3,3-trifluoro-2-metil- propil)hidrazina (0,65 mmol) e 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,65 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,34 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 2,01 min, m/z 375,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-3-il]fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00989] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-4-carbonitrila (130 mg, 0,34 mmol), e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (490 mg, 1,71 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,26 mmol) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 476,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1-(3,3,3- trifluoro-2-metil-propil)pirazol-4-carboxamida

[00990] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (127 mg, 0,27 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (31 mg, 0,06 mmol, 23% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,61 min, m/z 494,1 [M+H]+

[00991] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (dd, J = 14,2, 9,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 14,2, 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-2,92 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 177: 5-amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino] metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-3-flúor-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[00992] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromo-3-flúor-fenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (130 mg, 0,46 mmol) e cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)hidrazina (100 mg, 0,61 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (153 mg, 0,41 mmol, 88% de rendimento) na forma de um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,01 min, m/z 378,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2-flúor- fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[00993] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-3-flúor- fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (147 mg, 0,39 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (225 mg, 0,78 mmol) forneceram o composto do título bruto (0,39 mmol) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,86 min, m/z 480,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[3-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida

[00994] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-2-flúor-fenila]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (230 mg, 0,48 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (73 mg, 0,15 mmol, 31% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,58 min, m/z 498,1 [M+H]+UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,69 min, m/z 498,1 [M+H]+

[00995] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,26 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,34-5,23 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

[00996] Exemplo 178: 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-fenil- etil)pirazol-4- carboxamida N-[(2,2,2-Trifluoro-1-fenil-etilideno)amino]benzamida

[00997] Após o procedimento geral S, 2,2,2-trifluoroacetofenona (33,0 mmols) e benzidrazida (22,0 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (3,44 mmols) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,82 min, m/z 293,0 [M+H]+ N '-(2,2,2-Trifluoro-1-fenil-etil)benzo-hidrazida

[00998] Após o procedimento geral T, N-[(2,2,2-trifluoro-1-fenil- etilideno)amino]benzamida (997 mg, 3,41 mmols) em THF (15 mL) forneceu N'-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)-benzo-hidrazida (1,01 g, 3,43 mmols) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 295,0 [M+H]+ Cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)hidrazina

[00999] Após o procedimento geral U, N'-(2,2,2-trifluoro-1-fenil- etil)benzo-hidrazida (996 mg, 3,38 mmols) forneceu o composto do título (628 mg, 2,77 mmols) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9,67 (s, 3H), 7,53-7,46 (m, 5H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-4-carbonitrila

[001000] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (200 mg, 0,76 mmol) e cloridrato de (2,2,2- trifluoro-1-feniletil)hidrazina (621 mg, 0,96 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (266 mg, 0,63 mmol, 83% de rendimento) foi obtido como sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,06 min, m/z 422,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001001] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-4-carbonitrila (261 mg, 0,62 mmol) e trifluoreto-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (358 mg, 1,24 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (73 mg, 0,14 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,85 min, m/z 524,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]-metil]-fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1-fenil-etil)-pirazol-4 carboxamida

[001002] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (71 mg, 0,14 mmol) deu, após purificação, o composto do título (62 mg, 0,12 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 542,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,06 min, m/z 542,1 [M+H]+

[001003] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 8H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,51-6,45 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H). Exemplo 179: 5-amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino] metil]fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carboxamida 5-Amino-3-(4-bromo-2-flúor-fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[001004] Após o procedimento geral H em TA, 2-[(4-bromo-2-flúor- fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (100 mg, 0,38 mmol) e (2,2,2- trifluoro-1-metil-etil)cloridrato de hidrazina (88 mg, 0,53 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (120 mg, 0,32 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,84 min, m/z 378,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-3-flúor- fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001005] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromo-2-flúor- fenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrila (120 mg, 0,32 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (184 mg, 0,64 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (126 mg, 0,26 mmol, 83% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 480,0 [M+H]+ 5-Amino-3-[2-flúor-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carboxamida

[001006] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)pirazol-3-il]-3-flúor-fenila]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (126 mg, 0,26 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (97 mg, 0,17 mmol, 66% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 498,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,56 min, m/z 498,1 [M+H]+

[001007] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,88 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,34-5,24 (m,1H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 180: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001008] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila (102 mg, 0,26 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (152 mg, 0,53 mmol) originaram, após purificação, o composto do título (69 mg, 0,14 mmol, 54% de rendimento) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,89 min, m/z 490,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]-metil]fenil]-1-[2-metil-1- (trifluorometil)propil]pirazol-4-carboxamida

[001009] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (69 mg, 0,14 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (22 mg, 0,04 mmol, 31% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,66 min, m/z 508,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,91 min, m/z 508,1 [M+H]+

[001010] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 181: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil] fenil]-1-[1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- carboxamida N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1 -(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001011] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- [1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila (123 mg, 0,33 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (190 mg, 0,66 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (101 mg, 0,21 mmol, 65% de rendimento) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, a): 1,83 min, m/z 476,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[1- (trifluorometil) propil]pirazol-4-carboxamida

[001012] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1- (trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (101 mg, 0,21 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (32 mg, 0,06 mmol, 28% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,71 min, m/z 494,1 [M+H]+

[001013] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53-7,38 (m, 5H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 182: 5-amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil) amino]metil]fenil]-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4- carboxamida Cloridrato de tetra-hidrofurano-3-il-hidrazina

[001014] A uma solução de 3-hidroxitetra-hidrofurano (2,8 mL, 34,0 mmols) em tolueno (40 mL), sob nitrogênio, foram adicionados trifenilfosfina (13,4 g, 51,1 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (9,4 g, 40,9 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 60 horas. A mistura reacional foi concentrada e depois colocada em suspensão em MeOH (100 mL), seguida pela adição de uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 68,1 mL, 272,4 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. EtOAc foi então adicionado ao resíduo, filtrado e lavado com EtOAc para fornecer o composto do título bruto (6,7 g, 48,1 mmols) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,91-3,61 (m, 5H), 2,12-1,86 (m, 2H). 5-Amino-3-(4-cloro-2,3-difluoro-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-ilpirazol-4- carbonitrila

[001015] Um procedimento geral modificado H em TA, 2-[(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,59 mmol) e cloridrato de tetra-hidrofurano-3-il-hidrazina (0,88 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,18 mmol) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,73 min, m/z 325,0 [M]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3- difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida

[001016] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-cloro-2,3- difluoro-fenil)-1-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-carbonitrila (60 mg, 0,18 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (159 mg, 0,55 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,18 mmol) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 472,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[2,3-difluoro-4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]- 1-tetra-hidrofurano-3-il-pirazol-4-carboxamida

[001017] Após o procedimento geral, M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1- tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-3-il)-2,3-difluorofenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (94 mg, 0,20 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (26 mg, 0,05 mmol, 24% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001018] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,41 min, m/z 490,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,23 min, m/z 490,1 [M+H]+

[001019] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,97-4,90 (m,1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,86 (m, 5H), 3,813,75 (m,2H), 2,28-2,18 (m,2H). Exemplo 183: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-[(3R)-tetra-hidropiran-3-il]pirazol-4-carboxamida (3 R )-tetra-hidropiran-3-il]hidrazina

[001020] A uma solução de (S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ol (0,46 mL, 4,9 mmols) em tolueno (9 mL) foram adicionados trifenilfosfina (1,93 g, 7,34 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (1,35 g, 5,87 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA sob nitrogênio por 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e MeOH (21 mL) foi adicionado seguido por uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 9,8 mL, 39,17 mmols). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 horas. A mistura reacional foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi então recristalizado a partir de EtOAc, purificado por coluna SCX eluindo com NH3 (solução a 7 M em MeOH) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer [(3R)- tetra-hidropiran-3-il]hidrazina bruto (0,09 g, 0,77 mmol, 16% de rendimento) como um óleo amarelo.

[001021] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,90-3,82 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 1H), 1,33-1,20 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3 R )-tetra-hidropiran-3-il]pirazol-4- carbonitrila

[001022] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (166 mg, 0,63 mmol), e [(3R)-tetra-hidropiran- 3-il]hidrazina (88 mg, 0,76 mmol) forneceram, após a purificação, composto do título (110 mg, 0,32 mmol, 42% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,76 min, 347,0 m/z [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[(3 R )-tetra-hidropiran-3-il]pirazol-3-il]fenil]- metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001023] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (210 mg, 0,73 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-[(3R)-tetra-hidropiran-3-il]pirazol-4-carbonitrila (150 mg, 0,43 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (0,25 mmol) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, 450,1 m/z [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]-metil]-fenil]-1-[(3 R )- tetra-hidropiran-3-il]pirazol-4-carboxamida

[001024] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- [(3R)-tetra-hidropiran-3-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (112 mg, 0,25 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (29 mg, 0,06 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,39 min, 468,1 m/z [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,19 min, 468,1 m/z [M+H]+

[001025] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 1H). Exemplo 184: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropirano-4-il-etil)pirazol-4- carboxamida N-[(2,2,2-Trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etilideno)amino]benzamida

[001026] Uma mistura de magnésio (1,2 g, 45,4 mmols) e iodo (23 mg, 0,09 mmol) em THF (7 mL) foi aquecida a 60°C. Após a ativação, a mistura foi resfriada até TA e foi adicionada em gotas uma solução de 4-bromotetra-hidro-2H-pirano (1,02 mL, 9,09 mmols) em THF (2 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por uma hora e depois resfriada para a TA. O reagente pré-formado foi então adicionado a uma solução de N- metóxi-N-metiltrifluoroacetamida (0,82 mL, 6,82 mmols) em THF (2 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora, extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e particionada com éster dietílico. A camada aquosa foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e Et2O foi removido sob pressão reduzida para fornecer uma solução de THF de 2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etanona (rendimento quantitativo assumido). Após o procedimento geral S, a solução previamente preparada de benzidrazida e 2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il- etanona (0,15 mL, 9,09 mmol) forneceu, após 48 horas e purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il- etilideno)amino]benzamida (300 mg, 1,00 mmol, 11% de rendimento).

[001027] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,60 min, m/z 301,0 [M+H]+ N ,-(2,2,2-Trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil)benzo-hidrazida

[001028] Após o procedimento geral T, N-[(2,2,2-trifluoro-1-tetra- hidropiran-4-il-etilideno)amino]benzamida (403 mg, 1,34 mmol) forneceu, após purificação, composto do título (168 mg, 0,56 mmol), 41% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,56 min, m/z 303,0 [M+H]+ Cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil)hidrazina

[001029] Após o procedimento U, N'-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran- 4-il-etil)-benzo-hidrazida (168 mg, 0,56 mmol) forneceu, após 48 h, (composto do título (85 mg, 0,36 mmol) 65% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,91-3,83 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,67-1,52 (m, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il- etil)pirazol-4-carbonitrila

[001030] Após um procedimento geral modificado H em TA, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (80 mg, 0,30 mmol) e (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil) cloridrato de hidrazina (85 mg, 0,36 mmol) forneceram composto do título bruto (146 mg, 0,34 mmol, rendimento quantitativo assumido).

[001031] UPLC-MS (ES+, acidez curta) 1,93 min, m/z 428,9 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil) pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor -2-metóxi-benzamida

[001032] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil)pirazol-4-carbonitrila (130 mg, 0,30 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (193 mg, 0,67 mmol) forneceram o composto do título bruto (160 mg, 0,30 mmol, rendimento quantitativo).

[001033] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 532,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil)pirazol-4-carboxamida

[001034] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1-tetra-hidropiran-4-il-etil)pirazol-3-il]fenil]metila ]-5-flúor- 2-metóxi-benzamida (160 mg, 0,30 mmol), obtido por purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-6% em DCM e posterior purificação por HPLC semipreparativa dirigida por massa, o composto do título (0,02 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,55 min, m/z 550,2 [M+H]+UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,61 min, m/z 550,2 [M+H]+

[001035] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,71 (br s, 2H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,89--3,77 (m, 2H), 3,37-3,22 (m, 2H), 2,68-2,42 (m, 1H), 1,81-1,17 (m, 1H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 1H), 1,10-1,01 (m, 1H). Exemplo 185: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[2-hidróxi-1-[(2- metoxibenzoil) amino]etil]-3-metil-fenil]pirazol-4-carboxamida 2-Bromo-1-(4-bromo-2-metil-fenil)etanona

[001036] A uma solução de 1-(4-bromo-2-metilfenil)etanona (2,0 g, 9,39 mmols) em MeCN (40 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (1,7 g, 9,57 mmols) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,8 g 9,39 mmols). A reação foi agitada a 50°C por 18 horas, concentrada e após processamento forneceu o composto do título (9,39 mmols). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,91 min, m/z 292,8 [M+H]+ 1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-hidróxi-etanona

[001037] A uma solução de 2-bromo-1-(4-bromo-2-metil-fenil)etanona (9,4 mmols) em MeOH (30 mL) foi adicionado hidrato de formiato de césio (28,2 mmols) e a solução foi agitada a 80°C por 4 horas. Após o processamento, obteve-se o composto do título (10,3 mmols).

[001038] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 230,8 [M+2]+ 1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etanona

[001039] A uma solução de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-hidróxi- etanona (2,15 g, 9,39 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado imidazol (959 mg, 14,1 mmols). A solução foi resfriada a 0°C seguido por adição em gotas de terc-butil-clorodimetilsilano (2,00 mL, 14,1 mmols) em DCM (10 mL). A solução foi então agitada a 0°C ou 30 min e depois agitada em TA por 18 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (2,22 g, 6,47 mmols) como um óleo incolor. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 2,43 min, m/z 345,0 [M+2]+ 1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etanol

[001040] Boro-hidreto de sódio (32,3 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-etanona (6,47 mmols) em MeOH (20 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e depois agitada em TA por 3,5 horas. O trabalho e a purificação forneceram o composto do título (6,26 mmols).

[001041] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 7,40-7,38 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,503,40 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). 2-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina- 1,3-diona

[001042] Adicionou-se ftalimida (1,06 g, 7,20 mmols) e trifenilfosfina (1,89 g, 7,20 mmols) a 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc- butil(dimetil) silil]óxi-etanol (2,16 g, 6,26 mmols) em THF (10 mL) a 0°C. Adicionou- se em gotas uma solução de azodicarboxilato de di-isopropila (1,4 mL, 7,20 mmols) em THF (10 mL) à reação. A reação foi agitada a 0°C por 30 min e depois agitada em TA por 66 h. O processamento e a purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-20% em heptano forneceu 2-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2- [terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina-1,3-diona (1,55 g, 3,26 mmols, 52% de rendimento) como um óleo amarelo e 2-[2-(4-bromo-2- metilfenil)-2-[terc-butila](dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina-1,3-diona (901 mg, 1,90 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco.

[001043] 2-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi- etil]isoindolina-1,3-diona

[001044] UPLC-MS (ES-, acidez curta): 2,50 min, m/z 476,0 [M+2]+

[001045] 2-[2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi- etil]isoindolina-1,3-diona

[001046] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,48 min, m/z 476,1 [M+2]+ 2-[1-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina- 1,3-diona

[001047] Hidrato de hidrazina (55-60% em água, 0,26 mL, 5,27 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-[1-(4-bromo-2- metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,05 mmol) em EtOH (5 mL). A reação foi aquecida a 80°C por 1,5 h, resfriada para em TA e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e a purificação por SCX eluindo com NH3 a 1 M em MeOH forneceu composto do título (243 mg, 0,70 mmol, rendimento de 67%).

[001048] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 6,9, 5,6 Hz, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,06 (s, 3H), N-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]-2-metóxi- benzamida

[001049] A uma solução de 1-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-etanamina (0,710 mmol) em THF (3 mL) adicionou- se N,N-di-isopropiletilamina (2,12 mmols). Adicionou-se cloreto de 2- metoxibenzoíla (0,78 mmol) à reação a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 20 min e depois agitada em TA por 66 h e extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (0,38 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,44 min, m/z 480,1 [M+2]+ N-[2-[ terc-Butil(dimetil)silil]óxi-1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etil]-2-metóxi-benzamida

[001050] Após o procedimento geral, R, N-[1-(4-bromo-2-metil-fenil)- 2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]-2-metóxi-benzamida (183 mg, 0,38 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (146 mg, 0,28 mmol, 73% de rendimento).

[001051] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,51 min, m/z 526,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-1-[(2-metoxibenzoil)amino] etil]-3-metil-fenil]-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida

[001052] Após o procedimento geral D, N-[2-[tert-butil(dimetil)silil]óxi- 1-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil]-2- metóxi-benzamida (150 mg, 0,29 mmol) e 5-amino-3-bromo-1- ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (74 mg, 0,27 mmol) forneceram, após purificação adicional, o composto do título (0,27 mmol).

[001053] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,25 min, m/z 592,3 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[2-hidróxi-1-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]-3- metil-fenil]pirazol-4-carboxamida

[001054] Adicionou-se em gotas uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 84, 0,291 mmol) a uma solução de 5- amino-3-[4-[2-[tert-butil(dimetil)silil]óxi-1-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]- 3-metil-fenil]-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (0,27 mmol) em THF (1,5 mL) a 0 i£1A A reação foi agitada a 0°C por 3 horas, depois particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação adicional por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-5% em DCM seguido por HPLC semipreparativa dirigida por massa resultou no composto do título (0,06 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 478,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,29 min, m/z 478,2 [M+H]+

[001055] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,32-5,23 (m, 1H), 5,03 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01-1,84 (m, 4H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H). Exemplo 186: 5-amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 3,3-difluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[001056] Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,19 g, 5,44 mmols) a uma solução de 1-benzil-3,3-difluoropiperidin-4-ona (995 mg, 4,42 mmols) em EtOH (60 mL) sob nitrogênio. Foi adicionado hidróxido de paládio (Pd a 20% em carbono, 148 mg, 1,05 mmol) e o sistema foi evacuado e lavado com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada em TA por 20 h sob hidrogênio. O hidrogênio residual foi removido e a mistura foi filtrada sobre Celite® e lavada com EtOH. A purificação forneceu o composto do título (810 mg, 3,44 mmols, 78% de rendimento) como um sólido branco.

[001057] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,66-3,52 (m, 2H), 3,393,33 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 9H) 4-(benzoil-hidrazono)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[001058] Após o procedimento geral S, 3,3-difluoro-4-oxo-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (650 mg, 2,76 mmols) em tolueno (2 mL) e benzidrazida (300 mg, 2,20 mmols) forneceram, após purificação, composto do título (2,00 mmols) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,63 min, m/z 354,1 [M+H]+ 4-(2-Benzoil-hidrazino)-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[001059] Após o procedimento geral T, 4-(benzoil-hidrazono)-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,71 mmol) forneceu o composto do composto bruto (265 mg, 0,75 mmol, rendimento quantitativo assumido) como óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,62 min, m/z 356,1 [M+H]+ Dicloridrato de (3,3-Difluoro-4-piperidil)hidrazina

[001060] Após o procedimento geral U, 4-(2-benzoil-hidrazino)-3,3- difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,73 mmol) forneceu, após lavagem com EtOAc quente, o composto do título como um sólido amarelo pálido.

[001061] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5,97 (m, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,901,80 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-4- carbonitrila

[001062] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (160 mg, 0,61 mmol) e dicloridrato de (3,3- difluoro-4-piperidil)hidrazina (170 mg, 0,76 mmol) foram agitados por duas horas a 85°C. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (126 mg, 0,33 mmol, 54% de rendimento) como um sólido vermelho. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,29 min, m/z 383,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-3-il]fenil]metil]- 5-flúor-2-metoxibenzamida

[001063] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (3,3-difluoro-4-piperidil)pirazol-4-carbonitrila (121 mg, 0,32 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (158 mg, 0,55 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (99 mg, 0,20 mmol, 65% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001064] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,29 min, m/z 485,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil) amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001065] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(3,3- difluoro-4-piperidil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida (89 mg, 0,18 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (64 mg, 0,13 mmol, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,16 min, m/z 503,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,54 min, m/z 503,1 [M+H]+

[001066] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,86-4,75 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H). Exemplo 187: 5-amino-1-ciclopentil-3-[4-[1-hidróxi-2-[(2- metoxibenzoil) amino]etil]-3-metil-fenil]pirazol-4-carboxamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etanamina

[001067] Hidrato de hidrazina (55-60% em água, 0,26 mL, 5,27 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução de 2-[2-(4-bromo-2- metil-fenil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,05 mmol) em EtOH (5 mL). A reação foi aquecida a 80°C por 1,5 h, resfriada até TA, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até composto do título bruto (324 mg, 0,94 mmol, 89% de rendimento).

[001068] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,39-7,33 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), -0,13 (s, 3H). N-[2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]-2-metóxi- benzamida

[001069] A uma solução de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-etanamina (324 mg, 0,94 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 2,82 mmols). A mistura reacional foi resfriada para 0°C, seguindo-se a adição de cloreto de 2- metoxibenzoíla (0,15 mL, 1,04 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 20 min e depois agitada em TA por 66 h. O processamento e purificação forneceram o composto do título (0,61 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,47 min, m/z 480,1 [M+2]+ N-[2-[ terc-Butil(dimetil)silil]óxi-2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etil]-2-metóxi-benzamida

[001070] Após o procedimento geral, R, N-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)- 2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-etil]-2-metóxi-benzamida (293 mg, 0,61 mmol) forneceu, após purificação, composto do título (286 mg, 0,54 mmol, 89% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,51 min, m/z 526,3 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[1-[ terc-butil(dimetil)silil]óxi-2-[(2-metoxibenzoil)amino] etil]-3-metil-fenil]-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida

[001071] Após o procedimento geral D, N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]óxi- 2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil]-2- metóxi-benzamida (0,54 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (0,43 mmol, 77% de rendimento). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,24 min, m/z 592,3 [M+H]+ 5-Amino-1-ciclopentil-3-[4-[1 -hidróxi-2-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]-3- metil-fenil]pirazol-4-carboxamida

[001072] Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 0,14 mL, 0,480 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de 5- amino-3-[4-[1-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-2-[(2-metoxibenzoil)amino]etil]- 3-metil-fenil]-1-ciclopentil-pirazol-4-carboxamida (256 mg, 0,43 mmol) em THF (2 mL) a 0°C. A reação foi agitada por 3 horas antes de ser deixada a aquecer para a TA e particionada entre DCM e água. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (103 mg, 0,22 mmol, 50% de rendimento).

[001073] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,46 min, m/z 478,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,39 min, m/z 478,2 [M+H]+

[001074] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H). Exemplo 188: 5-amino-1-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]-metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[2,2,2-Trifluoroetilidenoamino]benzamida

[001075] A uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-metóxi-etanol (0,74 mL, 7,69 mmols) em EtOH (26 mL) foi adicionada benzidrazida (1,26 g, 9,23 mmols) e peneira molecular. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 16 horas. A filtração através de uma almofada de Celite® e purificação forneceu o composto do título (1,16 g, 5,35 mmols, 70% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,39 min, m/z 216,9 [M+H]+ N '-(1 -Ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)benzo-hidrazida

[001076] A uma solução de N-[2,2,2-trifluoroetilidenoamino] benzamida (2,31 mmols) em THF (15 mL) a 0°C adicionou-se uma solução de brometo de ciclopropilmagésnio (0,5 M em THF, 10 mL). A reação foi agitada em t.a. por 16 horas. Foi adicionada solução adicional de brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF, 10 mL) e a reação foi agitada por mais 5 h. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (508 mg, 1,97 mmol, 85% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ES+, acidez curta): 5,17 min, m/z 259,2 [M+H]+ Cloridrato de (1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina

[001077] A uma solução de ácido clorídrico (12 M em água, 5,0 mL, 60 mmols) foi adicionado N'-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)benzo- hidrazida (507 mg, 1,96 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C por 16 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi coletado em EtOAc. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc para resultar em cloridrato de (1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina bruto (149 mg, 0,78 mmol, 40% de rendimento) como um sólido marrom.

[001078] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 3,09-3,02 (m, 1H), 0,94-0,85 (m, 1H), 0,71-0,59 (m, 3H), 0,47-0,40 (m, 1H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4- carbonitrila

[001079] O procedimento geral modificado H em TA, 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (0,57 mmol) e cloridrato de (1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina (0,78 mmol) originou, após purificação, composto do título (0,21 mmol) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 386,9 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1 -ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3- il]fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001080] Procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1- ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4-carbonitrila (50 mg, 0,13 mmol) e trifluoro[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boridreto de potássio (83 mg, 0,29 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (40 mg, 0,08 mmol, 63% de rendimento) como um sólido bege. LC-MS (ES+, acidez curta): 5,79 min, m/z 488,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(1 -ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001081] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (40 mg, 0,08 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-20% em DCM, 5-amino-1-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (31 mg, 0,06 mmol, 76% de rendimento) como um sólido.

[001082] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 528,2 [M+Na]+

[001083] UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,76 min, m/z 506,1 [M+H]+

[001084] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 0,86-0,76 (m, 1H), 0,62-0,52 (m, 2H), 0,41-0,32 (m, 1H). Exemplo 189: 5-amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil] fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-4-carboxamida N-(isopropilidenoamino)benzamida

[001085] Após o procedimento geral S, acetona anidra (0,19 mL, 2,58 mmols) forneceu, sem mais purificação, N- (isopropilidenoamino)benzamida (450 mg, 2,55 mmols, 99% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[001086] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,06 min, m/z 177,0 [M+H]+ N '-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzo-hidrazida

[001087] Após o procedimento geral Y, N- (isopropilaminoamino)benzamida (450 mg, 2,55 mmols) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com 0-100% EtOAc em heptano, N'-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzo- hidrazida (277 mg, 1,12 mmol, 44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 247,0 [M+H]+ Cloridrato de (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)hidrazina

[001088] Após o procedimento geral U, N'-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil- etil)-benzo-hidrazida (1,12 mmol) forneceu, sem mais purificação, (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetila)-etil) cloridrato de hidrazina (1,43 mmol) como um sólido esbranquiçado.

[001089] RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4, δ): 1,42 (s, 6H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etil)pirazol-4- carbonitrila

[001090] Após o procedimento geral H, cloridrato de (2,2,2-trifluoro- 1,1-dimetil-etil)hidrazina (200 mg, 1,12 mmol) e 2-[(4-bromofenil)- metóxi-metileno]propanodinitrila (295 mg, 1,12 mmol) forneceram, 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-4- carbonitrila bruto (316 mg, 0,85 mmol, 76% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001091] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,02 min, m/z 375,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetil-etil)pirazol-3- il]fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001092] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-4-carbonitrila (216 mg, 0,58 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (833 mg, 2,88 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (250 mg, 0,52 mmol, 91% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,80 min, m/z 476,1 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]-metil]-fenil]-1-(2,2,2- trifluoro-1,1 -dimetil-etil)-pirazol-4-carboxamida

[001093] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (250 mg, 0,53 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com EtOAc a 0100% em heptano, seguido por cartucho SPE SCX eluindo com MeOH, composto do título (0,28 mmol, 53% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,64 min, m/z 494,1 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,85 min, m/z 494,2 [M+H]+

[001094] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,85 (t, J = 6,0 Hz,1H), 7,52 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz,1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,51 (br s, 2H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,88 (s, 6H). Exemplo 190: 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]-1-[4-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4- carboxamida N-(Tetra-hidropiran-4-ilidenoamino)benzamida

[001095] Benzidrazida (633 mg, 4,65 mmols) foi adicionada a uma solução de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,4 mL, 4,65 mmols) em MeOH (9 mL). A mistura reacional foi agitada em TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu composto do título (920 mg, 4,22 mmols, 91% de rendimento) como um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,05 min, m/z 218,9 [M+H]+ N '-[4-(Trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]benzo-hidrazida

[001096] Após o procedimento geral Y em DCM (9 mL), N-(tetra- hidropiran-4-ilidenoamino)benzamida (250 mg, 1,15 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (329 mg, 1,14 mmol, quantitativo) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 289,0 [M+H]+

[001097] Cloridrato de [4-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]hidrazina

[001098] Após o procedimento geral U, N'-[4-(trifluorometil)tetra- hidropiran-4-il]benzo-hidrazida (329 mg, 1,14 mmol) forneceu o composto do título bruto (252 mg, 1,14 mmol, supostamente quantitativo) como um óleo translúcido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,77-3,68 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[4-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4- il]pirazol-4-carbonitrila

[001099] Após o procedimento geral H a 80°C, cloridrato de [4- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]hidrazina (252 mg, 1,14 mmol) e 2-[(4- bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (250 mg, 0,95 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (122 mg, 0,29 mmol, 31% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,95 min, m/z 415,0 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[4-(trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001100] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[4- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4-carbonitrila (50 mg, 0,12 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (52 mg, 0,18 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (62 mg, 0,12 mmol) na forma de um pó esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 518,2 [M+H]+ 5-Amino-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]-1-[4- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-4-carboxamida

[001101] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[4- (trifluorometil)tetra-hidropiran-4-il]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2- metoxibenzamida (62 mg, 0,12 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna de fase reversa eluindo com MeCN a 0-45% em água com aditivo de ácido fórmico a 0,1% e cromatografia em coluna flash em sílica-gel eluindo com MeOH a 0-7% em DCM, composto do título (5 mg, 0,01 mmol, 8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,59 min, m/z 536,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,72 min, m/z 536,2 [M+H]+

[001102] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 5H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H) Exemplo 191: 5-amino-1-(3,3-difluoro-1-metil-4-piperidil)-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-1-(3,3-difluoro-1-metil-4-piperidil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001103] 5-Amino-1-(3,3-difluoro-4-piperidil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida (36 mg, 0,07 mmol) e carbonato de césio (47 mg, 0,14 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 mL). A mistura foi resfriada até 0°C e foi adicionada, em gotas, uma solução de iodometano (0,9 M em DMF, 0,1 mL, 0,09 mmol). A mistura foi agitada em TA por 16 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (20 mg, 0,04 mmol, 54% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,18 min, m/z 517,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,56 min, m/z 517,2 [M+H]+

[001104] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,74-4,63 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H). Exemplo 192: 5-amino-1-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]-metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[(1 -Ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etilideno)amino]benzamida

[001105] Após o procedimento geral S, 1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro- etanona (5,55 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (1,11 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,92 min, m/z 299,0 [M+H]+ N '-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)benzo-hidrazida

[001106] Procedimento geral T, N-[(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro- etilideno)amino]benzamida (1,11 mmol) forneceu o composto do título (0,64 mmol) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,89 min, m/z 301,0 [M+H]+ Cloridrato de (1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina

[001107] Após o procedimento geral U, N'-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro- etil)benzo-hidrazida (0,64 mmol) forneceu, sem purificação adicional, o composto do título (0,42 mmol) como um sólido branco.

[001108] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5,97 (s, 1H), 1,79-1,66 (m, 5H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,37-1,04 (m, 5H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4- carbonitrila

[001109] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,42 mmol) e cloridrato de (1-ciclo-hexil-2,2,2- trifluoro-etil)hidrazina (0,42 mmol) forneceu, o composto do título (0,42 mmol) como um óleo laranja. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,25 min, m/z 429,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1 -ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3- il]fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001110] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (365 mg, 1,26 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4- carbonitrila (180 mg, 0,42 mmol) forneceram o composto do título (223 mg, 0,42 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,99 min, m/z 530,2 [M+H]+ 5-Amino-1-(1 -ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001111] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (223 mg, 0,42 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (72 mg, 0,13 mmol, 31% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,83 min, m/z 548,3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,33 min, m/z 548,3 [M+H]+

[001112] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,83 (t, J = 6,1 Hz,1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz,1H), 7,47-7,40 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 6,69 (br s, 2H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,39-2,25 (m, 1H),, 1,93-1,85 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,36-1,11 (m, 5H), 1,04-0,93 (m, 1H). Exemplo 193: 5-Amino-1-[1-(difluorometil)-3-hidróxi-propil]-3-[4- [[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 3-( terc-butoxicarbonil-hidrazono)-4,4-difluoro-butanoato de etila

[001113] Após o procedimento geral E a 60°C, carbazato de terc-butila (505 mg, 3,82 mmols) e 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (0,5 mL, 3,82 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (983 mg, 3,51 mmols, 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,61 min, m/z 279,0 [M-H]- N-[[1-(difluorometil)-3-hidróxi-propil]amino]carbamato de terc-butila

[001114] A uma solução de 3-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-4,4- difluoro-butanoato de etila (200 mg, 0,71 mmol) em THF (1,4 mL) adicionou-se complexo de borano-tetra-hidrofurano (1 M em THF, 3,6 mL, 3,60 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. MeOH (3,6 mL) foi em seguida adicionado cuidadosamente e a mistura foi então concentrada para fornecer o composto do título bruto (171 mg, 0,71 mmol) como um óleo marrom. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,24 min, m/z 239,1 [M-H]- 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[1 -(difluorometil)-3-hidróxi-propil]pirazol-4- carbonitrila

[001115] Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 1,78 mL, 7,14 mmols) a N-[[1-(difluorometil)-3-hidróxi- propil]amino]carbamato de terc-butila (171 mg, 0,71 mmol). Após uma hora de agitação em TA, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado com EtOH (2,2 mL) e adicionou-se 2-[(4-bromofenil)-metóxi-metileno]propanodinitrila (150 mg, 0,57 mmol), seguido de trietilamina (0,2 mL, 1,43 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 30 min, resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. A purificação forneceu o composto do título (143 mg, 0,39 mmol, rendimento de 68%) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 373,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1 -(difluorometil)-3-hidróxi- propil]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001116] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-[1- (difluorometil)-3-hidróxi-propil]pirazol-4-carbonitrila (50 mg, 0,13 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (58 mg, 0,20 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (0,10 mmol) na forma de um pó esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,54 min, m/z 474,2 [M+H]+ 5-Amino-1-[1 -(difluorometil)-3-hidróxi-propil]-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001117] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[1- (difluorometil)-3-hidróxi-propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (46 mg, 0,10 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (22 mg, 0,05 mmol, 47% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,38 min, m/z 492,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,14 min, m/z 492,2 [M+H]+

[001118] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,25 (dt, J = 55,5, 4,9 Hz, 1H), 4,84-4,66 (m, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 1H) Exemplo 194: 5-amino-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]-3-[4- [[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]fenil]pirazol-4- carboxamida N-(2,2-dimetilpropilidenoamino)benzamida

[001119] Após o procedimento geral S, benzidrazida (300 mg, 2,20 mmols) e pivaldeído (0,40 mL, 3,31 mmols) forneceram, após purificação, o composto do título (407 mg, 1,99 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco.

[001120] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,40 min, m/z 205,0 [M+H]+ N '-[2,2-Dimetil-1-(trifluorometil)propil]benzo-hidrazida

[001121] Após o procedimento geral Y, N-(2,2- dimetilpropilidenoamino)benzamida (407 mg, 1,99 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (492 mg, 1,79 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,74 min, m/z 275,0 [M+H]+ Cloridrato de [2,2-Dimetil-1-(trifluorometil)propil]hidrazina

[001122] Após o procedimento geral U, N'-[2,2-dimetil-1- (trifluorometil)propil]benzo-hidrazida (492 mg, 1,79 mmol) forneceu composto do título bruto (371 mg, 1,79 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 6,09-5,98 (m, 1H), 1,04 (s, 9H). 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4- carbonitrila

[001123] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (100 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de [2,2- dimetil-1-(trifluorometil)propil]hidrazina (118 mg, 0,57 mmol) forneceu composto do título bruto (152 mg, 0,38 mmol, rendimento quantitativo assumido) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 2,16 min, m/z 403,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001124] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- [2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-4-carbonitrila (168 mg, 0,42 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (243 mg, 0,84 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (208 mg, 0,41 mmol, 98% de rendimento) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,90 min, m/z 504,1 [M+H]+ 5-Amino-1-[2,2-dimetil-1-(trifluorometil)propil]-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001125] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2- dimetil-1-(trifluorometil)propil]pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (208 mg, 0,41 mmol) forneceu, após purificação (54 mg, 0,09 mmol, 22% de rendimento), sob a forma de um sólido branco. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,77 min, m/z 522,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,19 min, m/z 522,2 [M+H]+

[001126] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,5-7,4 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,227,16 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). Exemplo 195: 5-amino-1-etil-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino] metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-etil-pirazol-4-carbonitrila

[001127] Após o procedimento geral, H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (263 mg, 1,0 mmol) e oxalato de etil-hidrazina (150 mg, 1,0 mmol) forneceram o composto do título (210 mg, 0,7 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,69 min, m/z 292,9 [M+2]+ N-[[4-(5-Amino-4-ciano-1-etil-pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida

[001128] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- etil-pirazol-4-carbonitrila (0,21 g, 0,72 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (1,04 g, 3,59 mmols) forneceram, após purificação, composto do título (0,28 g, 0,71 mmol, 99% de rendimento) na forma de um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,53 min, m/z 394,2 [M+H]+ 5-Amino-1-etil-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)-amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida

[001129] Após o procedimento geral M, N-[[4-(5-amino-4-ciano-1-etil- pirazol-3-il)fenil]metil]-5-flúor-2-metoxibenzamida (207 mg, 0,53 mmol) forneceu, após purificação por cromatografia em coluna flash em sílica- gel eluindo com EtOAc a 0-100% em heptano, seguido de purificação adicional por cartucho SPE SCX eluindo com MeOH, composto do título (96 mg, 0,23 mmol, 44% de rendimento) como um branco sólido. UPLC- MS (ES+, acidez curta): 1,34 min, m/z 412,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,04 min, m/z 412,2 [M+H]+

[001130] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 6,32 (br s, 2H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 196: 5-Amino-1-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida N-[Ciclopentilmetilenoamino]benzamida

[001131] A uma solução de benzidrazida (300 mg, 2,20 mmols) em tolueno (4,40 mL) foi adicionado ciclopentano carbaldeído (0,25 mL, 3,31 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 16 horas, resfriada para em TA e vertida em água (20 mL). Processar o composto do título bruto fornecedo (420 mg, 1,94 mmol, 88% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,42 min, m/z 217,0 [M+H]+ N '-(1 -Ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)benzo-hidrazida

[001132] Após o procedimento geral Y, N- [ciclopentilmetilenoamino]benzamida (420 mg, 1,94 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (0,57 mL, 3,88 mmols) forneceram N'-(1- ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)benzo-hidrazida (556 mg, 1,94 mmol). UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,81 min, m/z 287,0 [M+H]+ Cloridrato de (1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina

[001133] Após o procedimento geral U, N'-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro- etil)benzo-hidrazida (1,94 mmol) forneceu cloridrato de (1-ciclopentil- 2,2,2-trifluoro-etil)hidrazina (1,83 mmol) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 3,81-3,69 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 4H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4- carbonitrila

[001134] Após o procedimento geral H, 2-[(4-bromofenil)-metóxi- metileno]propanodinitrila (0,70 mmol) e cloridrato de (1-ciclopentil-2,2,2- trifluoro-etil)hidrazina (0,84 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (0,12 mmol) como um óleo amarelo. UPLC (ES+, acidez curta): 2,91 min, m/z 415,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1 -ciclopentil-2,2,2-trifluoro- etil)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001135] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (108 mg, 0,37 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-4- carbonitrila (91 mg, 0,22 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (112 mg, 0,22 mmol, 98% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ES+, acidez curta): 5,58 min, m/z 516,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(1 -ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001136] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- ciclopentil-2,2,2-trifluoro-etil)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (112 mg, 0,22 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (18 mg, 0,03 mmol, 15%) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,71 min, m/z 534,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 4,17 min, m/z 534,2 [M+H]+

[001137] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,05-4,93 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,80-1,32 (m, 6H), 1,22-1,08 (m, 1H) Exemplo 197: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)-3- [4-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4- carboxamida 4,4-Difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-ol

[001138] Uma mistura de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (300 mg, 2,44 mmols), acetona (0,27 mL, 3,66 mmols) e ácido acético glacial (0,21 mL, 3,66 mmols) em THF (9,8 mL) foi agitada por 30 min. Em TA. Diacetóxi(acetil)boroidreto de sódio (716 mg, 3,66 mmols) foi então adicionado e a reação foi agitada por 3 horas em t.a. A mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, depois de processada e purificação, forneceu o composto do título (178 mg, 1,08 mmol, 44% de rendimento) como um óleo amarelo.

[001139] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ):4,25-4,18 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 3H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3- il)pirazol-4-carbonitrila

[001140] Uma solução de 4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidina-3-ol (178 mg, 1,08 mmol) em DCM anidro (20 mL) foi resfriada a -20°C e purgada com nitrogênio. Foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1 M em DCM, 2,69 mL, 2,69 mmols) e a mistura reacional foi agitada por 40 min, antes de ser extinta com água. Processou-se o (trifluorometanossulfonato) de (4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-ila) bruto (31,08 mmols) com óleo vermelho. Após o procedimento geral N, o composto bruto e 5-amino-3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (1,06 mmol) forneceram, após purificação, composto do título (0,31 mmol) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,61 min, m/z 412,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol- 3-il]fenil]-metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001141] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (155 mg, 0,54 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol- 4-carbonitrila (129 mg, 0,32 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (88 mg, 0,17 mmol, 54% de rendimento) como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,48 min, m/z 511,2 [M-H]- 5-Amino-1-(4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-flúor-2- metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001142] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1- (4,4-difluoro-1-isopropil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (88 mg, 0,17 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (35 mg, 0,07 mmol, 38%) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,30 min, m/z 531,3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,83 min, m/z 531,4 [M+H]+

[001143] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,622,57 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 6H) Exemplo 198: -amino-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5- flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metila ]fenil]pirazol-4-carboxamida 1-Etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-ol

[001144] Uma mistura de di-cloridrato de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (1,02 mmol), acetaldeído (1,53 mmol), ácido acético glacial (1,53 mmol) em THF (6,5 mL) foi agitada por uma hora em temperatura ambiente. Diacetóxi(acetil)boroidreto de sódio (1,53 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada por 3 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (94 mg, 0,62 mmol, 61% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,254,18 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 3H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) (1 -Etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il) trifluorometanossulfonato

[001145] Uma solução de 1-etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-ol (94 mg, 0,62 mmol) em DCM anidro (20 mL), foi resfriada a -20°C e purgada com nitrogênio. Foi então adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1 M em DCM, 1,55 mL, 1,55 mmol). A mistura reacional foi agitada por 40 min na mesma temperatura. O processamento forneceu o composto do título bruto (94 mg, 0,33 mmol, 53% de rendimento) como um óleo vermelho.

[001146] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 5,08-5,03 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(1 -etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)pirazol-4- carbonitrila

[001147] Após o procedimento geral N, (1-etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3- il)trifluorometanossulfonato (93 mg, 0,33 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (72 mg, 0,27 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (60 mg, 0,15 mmol, 55% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,52 min, m/z 398,0 [M+2]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1 -etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001148] Após o procedimento geral K, trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (74 mg, 0,26 mmol) e 5- amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)pirazol-4- carbonitrila (60 mg, 0,15 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (30 mg, 0,06 mmol, 39% de rendimento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES-, acidez curta): 1,42 min, 497,2 m/z [M-H]- 5-Amino-1-(1 -etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)-3-[4-[[(5-flúor-2-metóxi- benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001149] Após o procedimento geral, M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(1- etil-4,4-difluoro-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi- benzamida (29 mg, 0,06 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (5 mg, 0,01 mmol, 16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,26 min, m/z 517,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,74 min, m/z 517,2 [M+H]+

[001150] RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,19 (dd, 9,1, 4,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,692,36 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 199: 5-amino-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)-3-[4- [[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida 4,4-Difluoro-1-metil-pirrolidin-3-ol

[001151] Paraformaldeído (64 mg, 1,33 mmol) e hidróxido de sódio (53 mg, 1,33 mmol) foram colocados em suspensão em THF (12 mL) e agitados por 20 min. Dicloridrato de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (520 mg, 2,65 mmols) e ácido fórmico (0,25 mL, 6,63 mmols) foram então adicionados e a reação foi aquecida em refluxo por duas horas. A mistura foi resfriada até 0°C, diluída com NaOH (10 N, 1 mL) e extraída com éter dietílico (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em um frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida para obter 4,4-difluoro-1-metil-pirrolidina-3-ol (269 mg, 1,96 mmol, 74% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.

[001152] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 4,27-4,17 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 3,00 -2,91 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). (4,4-Difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il) trifluorometanossulfonato

[001153] 4,4-Difluoro-1-metil-pirrolidin-3-ol (268 mg, 1,95 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (20 mL) em um frasco de 3 gargalos. A solução foi resfriada a -20°C e lavada com nitrogênio (x3). Anidrido trifluorometa- nossulfônico (1 M em DCM, 4,87 mL, 4,87 mmols) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -20 - -10°C por 40 min. O processamento forneceu o composto do título (429 mg, 1,60 mmol, 81% de rendimento) como um óleo vermelho que foi usado sem mais purificação.

[001154] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, δ): 5,07-5,02 (m, 1H), 3,19-3,15 (m,1H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H) 5-Amino-3-(4-bromofenil)-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-4- carbonitrila

[001155] Após o procedimento geral N, (4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin- 3-il)trifluorometanossulfonato (235 mg, 0,87 mmol) e 5-amino-3-(4- bromofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (276 mg, 1,05 mmol) originaram, após purificação, o composto do título (177 mg, 0,46 mmol, 53% de rendimento) na forma de um sólido amarelo pálido.

[001156] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,49 min, m/z 383,8 [M+H]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-3- il]fenil]metil]-5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001157] Após o procedimento geral, M, N- [[4- [5-amino-4-ciano-1- (4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-2- metóxi-benzamida (31 mg, 0,06 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (6 mg, 0,01 mmol, 19% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[001158] UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,23 min, m/z 503,3 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 2,70 min, m/z 503,2 [M+H]+

[001159] RMN 1H (500 MHz, DMSO, d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 6,58 (br s, 2H), 5,21-5,17 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 2H), 2,91-2,73 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) Exemplo 200: 5-amino-1-(4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il)-3-[4-[[(5- flúor-2-metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol- 4-carboxamida 5-Amino-3- (4-bromofenil) -1- (4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4- carbonitrila

[001160] A uma solução de 4,4-difluorotetra-hidrofurano-3-ol (215 mg, 1,73 mmol) e piridina (0,70 mL, 8,66 mmols) em DCM seco (1 mL) a - 15°C sob nitrogênio foi adicionado em gotas solução de anidrido trifluorometanossulfônico em DCM (1M, 4,30 mL, 4,30 mmols). A reação foi agitada entre -15 e -5°C por 60 min, extinta com água. O processamento forneceu 5-amino-3- (4-bromofenil)-1H-pirazol-4- carbonitrila. O material bruto (90 mg, 0,34 mmol) e carbonato de cálcio (223 mg, 0,68 mmol) em DMF (3 mL) foram aquecidos a 90°C por 16 horas. O processamento e a purificação forneceram o composto do título (63 mg, 0,14 mmol, 40% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,83 min, m/z 369,0 [M]+ N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4-difluorotetra-hidrofuran-3- il)pirazol-3- il]fenil]-metil] -5-flúor-2-metóxi-benzamida

[001161] Após o procedimento geral K, 5-amino-3-(4-bromofenil)-1- (4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il)pirazol-4-carbonitrila (63 mg, 0,17 mmol) e trifluoro-[[(5-flúor-2-metóxi-benzoil)amino]metil]boroidreto de potássio (94 mg, 0,33 mmol) forneceram, após purificação, o composto do título (66 mg, 0,12 mmol, 68% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,67 min, m/z 471,1 [M+H]+ 5-Amino-1-(4,4-difluorotetra-hidrofuran-3-il)-3-[4-[[(5-flúor-2- metoxibenzoil)amino]metil]fenil]pirazol-4-carboxamida

[001162] Após o procedimento geral M, N-[[4-[5-amino-4-ciano-1-(4,4- difluorotetra-hidrofuran-3-il)pirazol-3-il]fenil]metil]-5-flúor-metóxi- benzamida (62 mg, 0,13 mmol) forneceu, após purificação, o composto do título (25 mg, 0,05 mmol, 39% de rendimento) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, acidez curta): 1,50 min, m/z 490,2 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, acidez longa): 3,39 min, m/z 490,2 [M+H]+

[001163] RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ): 8,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 6,60 (br s, 2H), 5,37-5,30 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 201: afinidade de ligação a BTKWT

[001164] A afinidade de ligação de BTKWT de cada composto testado foi determinada usando uma metodologia de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). A quinase recombinante BTKWT a 2,5 nM, concentrações variáveis de inibidor, anticorpo anti-His LanthaScreen™ Eu de 2 nM e quinase Traçadora 236 a 15 nM foram incubadas em Tampão A de LanthaScreen™ quinase A por 5 h. A quinase BTK recombinante e todos os componentes LanthaScreen™ foram adquiridos da Invitrogen. As medições foram realizadas em um volume de reação de 30 μL usando placas de ensaio de 96 poços de meia-área. O sinal de TR- FRET foi lido em um leitor de placas com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e comprimentos de onda de detecção de 615 e 665 nm. A afinidade de ligação foi determinada para cada composto medindo o sinal TR-FRET em várias concentrações do composto e representando as unidades de fluorescência relativas contra a concentração do inibidor para estimar o IC50 do log [Inibidor] vs resposta usando o modelo di Inclinação Variável (San Diego, Califórnia).

[001165] Os resultados da afinidade de ligação de BTKWT são mostrados abaixo na Tabela 4.

[001166] A Tabela 4 mostra a afinidade de ligação de BTKWT, como determinado pelo ensaio descrito acima, para compostos de Fórmula (I), categorizados com base no valor de IC50 de BTK do composto como "A", "B", "C", "D". e "E". ^0: A<W nM; w nM<B 100 nM; 100 nM<C< 1 μM; 1 μM<D<10 μM; E>10 μM. Exemplo 202: Afinidade de ligação a BTKC481S

[001167] A afinidade de ligação a BTKC481S de cada composto testado foi determinada usando uma metodologia de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). A quinase BTKWT recombinante a 5 nM, concentrações variáveis de inibidor, o anticorpo anti-His LanthaScreen™ Eu a 2 nM e a Quninase Traçadora 236 a 30 nM foram incubados em tampão 1X LanthaScreen™ Qinase A por 5 h. A quinase BTKC481S recombinante foi adquirida em SignalChem e todos os componentes LanthaScreen™ foram adquiridos na Invitrogen. As medições foram realizadas em um volume de reação de 30 μL usando placas de ensaio de 96 poços de meia-área. O sinal TR-FRET foi lido em um leitor de placas com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e comprimentos de onda de detecção de 615 e 665 nm. A afinidade de ligação foi determinada para cada composto medindo o sinal TR-FRET em várias concentrações do composto e representando as unidades de fluorescência relativas contra a concentração do inibidor para estimar o IC50 do log [Inibidor] vs resposta usando o modelo de Inclinação Variável no software Graphpad (San Diego, Califórnia).

[001168] A Tabela 4 mostra a afinidade de ligação de BTKC481S, como determinado pelo ensaio descrito acima, para compostos de Fórmula (I), categorizados com base no valor de IC50 de BTK do composto como "A", "B", "C", "D". e "E".

[001169] IC50: A<10 nM; 10 nM<B100 nM; 100 nM<C<1 μM; 1 μM<D<10 μM; E>10 μM Exemplo 203: Afinidade de Ligação a EGFR

[001170] A afinidade de ligação de EGFR foi determinada usando uma metodologia de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). O EGFR Recombinante a 2,5 nM, concentrações variáveis de inibidor, o anticorpo anti-GST LanthaScreen™ Eu de 2 nM e o Traçador Quinase a 3 nM 199 foram incubados em tampão de quinase LanthaScreen ™ 1X por 5 h. O EGFR recombinante e todos os componentes LanthaScreen™ foram adquiridos da Invitrogen. As medições foram realizadas em um volume de reação de 30 μL usando placas de ensaio de 96 poços de meia-área. O sinal TR-FRET foi lido em um leitor de placas com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e comprimentos de onda de detecção de 615 e 665 nm. A afinidade de ligação foi determinada para cada composto medindo o sinal TR-FRET em várias concentrações do composto e representando as unidades de fluorescência relativas contra a concentração do inibidor para estimar o IC50 do log [Inibidor] vs resposta usando o modelo de Inclinação Variável no Software Graphpad (San Diego, Califórnia).

[001171] A Tabela 4 mostra a afinidade de ligação a EGFR, como determinado pelo ensaio descrito acima, para compostos de Fórmula (I), categorizados com base no valor IC50 de EGFR do composto como "A", "B", "C", "D" e "E". ^0: A<W nM; 10 nM<B 100 nM; 100 nM<C<1 μM; 1 μM<D<10 μM; E>10 μM. Exemplo 204: Atividade antiproliferativa OCI-Ly10

[001172] Os compostos foram ensaiados quanto aos efeitos no crescimento de células DLBCL humanas OCI-Ly10 que são dependentes da sinalização de NFkB. As células OCI-Ly10 foram cultivadas em suspensão em frascos T225, centrifugadas e recolocadas em suspensão em meio contendo 2,5% de FBS. As células foram então plaqueadas a 7,5 x 103 células por poço em placas de 96 poços em concentrações variáveis de composto e incubadas por 72 h a 37°C. Uma placa adicional de células a ser utilizada como o dia 0 lido foi semeada sem adição de composto, a resazurina foi adicionada a cada poço, incubada por 5 h e a fluorescência medida a 590 nm. Após 72 h de tratamento com composto, adicionou-se resazurina a cada poço das placas tratadas com composto, incubou-se por 5 h e mediu-se a fluorescência a 590 nm. A IC50 foi então calculada subtraindo o valor médio de Dia 0 de cada valor de poço das placas tratadas, cada tratamento foi então calculado como uma percentagem do controle de DMSO e as percentagens traçadas contra a concentração de inibidor para estimar a IC50 a partir do log [Inibidor] vs resposta usando o modelo de Inclinação Variável no prisma Graphpad do software Graphpad (SanDiego, Calif).

[001173] A Tabela 4 mostra a atividade antiproliferativa de OCI-Ly10, como determinada pelo ensaio descrito acima, para compostos de Fórmula (I), categorizados com base no valor IC50 de OCI-Ly10 do composto como "A", "B", " C "," D "e" E ".

[001174] IC5o: A<10 nM; 10 nM<B 100 nM; 100 nM<C < 1 μM; 1 μM<D<10 μM; E>10 μM

[001175] Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as palavras "compreendem" e "contêm" e variações delas significam "incluindo, mas não se limitando a", e elas não são destinadas a (e não) excluem outras porções, aditivos, componentes, inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, o singular abrange o plural, a menos que o contexto exija de outra forma. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como contemplando a pluralidade, bem como a singularidade, a menos que o contexto exija o contrário.

[001176] Características, números inteiros, características, compôs- tos, porções químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto particular, modalidade ou exemplo da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito neste documento a menos que incompatível com ele. Todas as características descritas neste pedido (incluindo quaisquer reivindica-ções anexas, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim descrito, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações em que pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não se restringe aos detalhes de quaisquer modalidades anteriores. A invenção estende-se a qualquer uma das novas, ou qualquer combinação nova, das características descritas nesta descrição (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos) ou a qualquer outra nova, ou qualquer combinação nova, das etapas de qualquer método ou processo assim descrito.

[001177] A atenção do leitor é direcionada a todos os papéis e documentos que são arquivados simultaneamente ou anteriores a este relatório descritivo em conexão com este pedido que estão abertos a inspeção pública com esta descrição, e o conteúdo de todos esses papéis e documentos são incorporados aqui por referência.

Claims (19)

1. Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):na qual 1. 1 ou 2 de A1, A2, A4 e A5 são independentemente selecionados de N e os restantes são CR7; R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-8, haloalquila C1-8, alcóxi C1-8, alquil C2-8 éter, -C(O)RA, grupo carbocíclico C3-10, grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, alquila C1-8 substituído com grupo carbocíclico C3-10 e alquila C1-8 substituído com um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros, sendo que cada um dos grupos acima mencionados são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dentre: halo, alquila C14, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, -ORA, -NRARB, =O, - OC(O)RA, -C(O)RA, -C(O)ORA, -NRAC(O)RB, -C(O)NRARB, - NRAS(O)2RB, -S(O)2NRARB, benzoíla, um heterocicloarila de 5 ou 6 membros, um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA e alcóxi C1-4 substituído com -ORA, ou um único átomo de R1 é substituído duas vezes de modo a formar um anel heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 a 6 membros; R2 é NH2; R3 é -C(O)NH2; R4a e R4b são H; R5 é H ou alquila C1-4; R6 é um grupo selecionado dentre uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, substituído ou não substituído, sendo que, quando substituído, R6 contém de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, -ORI, -NRIRJ, -CN, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORI; R7 é selecionados dentre: H, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 e alquila C1-6 substituída com -ORH; m é 1; RA e RB, em cada ocorrência, são independentemente selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, fenila, benzila ou alquila C1-4 substituído com -ORH; RI e RJ são independentemente, em cada ocorrência, selecionados dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4 e alquila C1-4 substituído com -ORH; e RH é selecionado de H ou alquila C1-4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A2, A4 e A5 são CH, e A1 é CR7, e R7 é selecionado de H, flúor, metila, metóxi ou -CH2OH.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é um grupo selecionado de um anel fenila ou heteroarila de 6 membros substituído, opcionalmente sendo que R6 é substituído com 1 ou 2 grupos selecionados independentemente dentre: metila, flúor ou metóxi.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 representa 2- metoxifen-1-ila ou 5-fluoro-2-metoxifen-1-ila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo selecionado dentre: alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquil C2-6 éter, -C(O)RA, cicloalquila C3-10, arila C6-10, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila de 3 a 10 membros, alquila C1-6 substituída com cicloalquila C3-10 , alquila C1-6 substituída com arila C6-10, alquila C1-6 substituída com heterocicloalquila de 3 a 10 membros, e alquila C1-6 substituída de 3 a 10 membros heteroarila, em que cada um dos grupos acima mencionados são não substituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, alquil C2-4 éter, -ORA, =O, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, heteroarila de 5 ou 6 membros, um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros, alquila C1-4 substituído com -ORA, alcóxi C1-4 substituir com - ORA ou um único átomo de R1 é substituído duas vezes de modo a formar um anel heterocicloalquila ou cicloalquila de 3 a 6 membros.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que RA é selecionado dentre: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, benzila ou alquila C1-4 substituído com -ORH.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre substituído ou não substituído: metila, etila, iso-propila, terc- hexila, terc-butila, trifluoroetila, propil éter, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, indanila, biciclo[3.1.0]hexila, oxetano, tetra- hidropiranila, fenila, piridila, alquila C1-8 substituído com oxetano, alquila C1-8 substituído com morfolina, alquila C1-8 substituído com tetrazol, alquila C1-8 substituído com piperidina e alquila C1-8 substituído com ciclo-hexila, sendo que R1 é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, metila, CF3, Cl, F, -OBn ou - CO2Et.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre substituída ou não substituída: metila, etila, iso-propila, terc- hexila, terc-butila, trifluoroetila, sendo que R1 é substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre: -OH, =O, -OMe, metila, CF3, Cl, F, - OBn ou -CO2Et.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre substituída ou não substituída: ciclo-hexila, fenila, ciclobutila, ciclopentila, biciclo[3.1.0]hexila, piperidinila, pirrolidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, difluoroisopropila, trifluoroisopropila, (ciclopropil)etila, ou (tetra-hidropiranil)etila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

15. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo em câncer, linfoma, leucemia, doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, condições heteroimunes ou fibrose.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada dentre: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodging de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, artrite, osteoporose, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome de Sjogren e lúpus.

17. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar câncer, linfoma, leucemia, doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, condições heteroimunes ou fibrose.

18. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo em: malignidade de células B, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, ABC-DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, linfoma não Hodgkin de células B, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, câncer ósseo, metástase óssea, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma extranodal de células B da zona marginal, linfoma de células B da zona marginal do nódulo, linfoma de células B grandes do mediastino (timo), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatose linfomatoide, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain- Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, Síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universalis, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, esclerodermia, vulvodinia, doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciíte, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite, vulvite, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonite intersticial usual (UIP), doença pulmonar intersticial, alveolite fibrosante criptogênica (AFC), bronquiolite obliterante, bronquiectasia, doença hepática gordurosa, esteatose, esteatohepatite não alcoólica (NASH), doença hepática colestática, cirrose biliar primária (PBC), cirrose, fibrose hepática induzida pelo álcool, lesão do duto biliar, fibrose biliar, colestase, colangiopatias, fibrose hepática ou do fígado inclui, mas não está limitada a, fibrose hepática associada a alcoolismo, infecção viral, hepatite, hepatite C, B ou D, hepatite autoimune, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) fibrose maciça progressiva, exposição a toxinas ou irritantes, álcool, fármacos farmacêuticos e toxinas ambientais, fibrose renal, fibrose renal crônica, nefropatias associadas à lesão/fibrose, nefropatias crônicas associadas ao diabetes, nefropatia diabética, lúpus, esclerodermia do rim, nefrite glomerular, esclerose glomerular segmentar focal, fibrose nefropatirrenal por IgA associada à doença renal crônica humana (CKD), nefropatia progressiva crônica (CPN), fibrose tubulointersticial, obstrução ureteral, uremia crônica, nefrite intersticial crônica, nefropatia por radiação, glomeruloesclerose, glomerulonefrose progressiva (PGN), lesão microangiopática endotelial/trombótica, nefropatia associada a HIV, fibrose associada a exposição a uma toxina, um agente irritante ou quimioterapêutico, fibrose associada a esclerodermia; fibrose intestinal induzida por radiação; fibrose associada a um distúrbio inflamatório de intestino anterior, esôfago de Barrett e gastrite crônica, fibrose associada a um distúrbio inflamatório do intestino posterior, doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa e doença de Crohn, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade e glaucoma neovascular.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.