CN102365271B - 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中Het、R、X、Y、R1和p具有权利要求1中所指的含义，其为自分泌运动因子抑制剂并可用于肿瘤的治疗。

Description

作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物
发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。
本发明涉及化合物并涉及化合物用于治疗伴随溶血磷脂酸水平升高的疾病的用途，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及式I化合物，其优选抑制一种或多种调控和/或调节溶血磷脂酸(或缩写为LPA)水平的酶，涉及包含这些化合物的组合物，以及涉及应用它们用于治疗疾病和病痛的方法，所述疾病和病痛诸如血管生成、癌、瘤形成、生长和增殖，动脉硬化、眼睛疾病、脉络膜新生血管和糖尿病视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植排斥。具体而言，根据本发明的化合物适于治疗或预防癌症。
自分泌运动因子(ATX)是对腹水和血浆中溶血磷脂酸水平的升高负有责任的酶(Xu等，1995，Clinical Cancer Research卷1，第1223页，和Xu等，1995，Biochem.J.卷309，第933页)。ATX将溶血磷脂胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(Tokumura等，2002，J.Biol.Chem.，卷277，第39436页，和Umezu-Gozo等，2002，J.Biol.Chem.，卷158，第227页)。LPA是细胞间酯类介质，其影响多种生物和生化过程，诸如例如，平滑肌收缩、凝血因子聚集和细胞凋亡(Tigyi等，2003Prog.Lipid Res.卷42，第498页，和Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3，第582页，和Lynch等2001Prost.Lipid Med.卷64，第33页)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。LPA在肿瘤细胞增殖和其对相邻组织的侵入(其可导致转移)中起着作用(Xu等，1995，Clinical Cancer Research卷1，第1223页，和Xu等，1995，Biochem.J.卷309，第933页)。这些生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白耦联受体而开启(Contos等，2000，Mol.Pharm.卷58，第1188页)。
由于这一原因，希望降低LPA水平以用于治疗肿瘤患者。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶例如诸如是自分泌运动因子(ATX，Sano等，2002，J.Biol.Chem.卷277，第21197页和Aoki等，2003，J.Biol.Chem.卷277第48737页)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，1998，Immunol.Rev.卷161，第11页)，并且是抗肿瘤治疗中的重要起始位点(Mills等，2003Nat.Rev.Cancer卷3，第582页，和Goto等，2004J.Cell.Biochem.卷92，第1115页)，因为其在肿瘤中以升高的程度表达并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，这可导致转移的形成(Nam等，2000，Oncogene，卷19第241页)。此外，自分泌运动因子与其它血管发生因子一起导致血管发生期间的血管形成(Nam等，2001，Cancer Res.卷61第6938页)。血管发生是肿瘤生长中的重要过程，其保证了对肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤治疗中的重要起点，其可使得在某些程度上饿死肿瘤(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery卷6，第273-286页)。
出人意料地，发现根据本发明的化合物引起对核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族，尤其是对自分泌运动因子的特异性抑制。根据本发明的化合物优选展示出有利的生物学活性，其可通过例如在本文中描述的测试很容易地检测。在这一类型的测试中，根据本发明的化合物优选展示出并引起抑制活性，其通常通过合适范围内的IC50值记录，优选在微摩尔范围，且更优选在纳摩尔范围。
一般而言，可通过式I的化合物治疗所有实体瘤和非实体瘤，例如诸如，单核细胞性白血病、脑肿瘤、泌尿生殖肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞性肺癌。其它的实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。
如本文所讨论的那样，本发明化合物的效果与各种疾病有关。因此，根据本发明的化合物可用于预防和/或治疗受到一种或多种核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶(尤其是自分泌运动因子)的抑制影响的疾病。
本发明因此涉及根据本发明的化合物，其在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分，以及涉及本发明的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物活性剂中的用途，以及还涉及治疗所述疾病的方法，其包含将一种或多种根据本发明的化合物给予需要此类施用的患者施用。
可显示根据本发明的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有益作用。
宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型是实验研究所关注的，它们为人类疾病的治疗提供了模型。
可以通过体外试验测定某种细胞对用本发明的化合物进行处理的敏感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移或阻断促血管生成物质的细胞分泌一段时间，通常为约1小时至1周。可以使用来自活检样品的培养细胞进行体外测试。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。治疗剂量通常足以减少靶组织中不良的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50％，并且可以持续至在体内基本上不再检测到不良的细胞。
现有技术
在Peng等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(17，2007，第1634-1640页)中描述了能够抑制自分泌运动因子的化合物。在该文中描述的化合物是脂质类似物，其与根据本发明的化合物不具有任何相同的结构特征。
发明概述
本发明涉及式I的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
Figure BDA0000095641110000041
其中
R1表示H、A、Hal、OR3、N(R3)2、N＝CR3N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、-[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]pN(R3)2、S[C(R3)2]nN(R3)2、-NR3[C(R3)2]nN(R3)2、NHCON(R3)2、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2或COA，
R3 表示H或A，
X  表示O、NH或CH2，
Y  表示CH2、CH2O或不存在，
R   表示
Figure BDA0000095641110000051
R4  表示H、A或苯基，
Het 表示
Figure BDA0000095641110000052
A    表示有1至10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br替换，和/或其中一个或两个CH2可以被O、NH和/或S替换，
或
具有3-7个C原子的环烷基，
Hal  表示F、Cl、Br或I，
n    表示0、1、2或3，
m    表示0、1或2，
p    表示0、1、2、3、4或5。
式I化合物也意指其可药用盐、旋光活性形式(立体异构体)、互变异构体、多晶型物、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物指的是惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一或二水合物或醇合物。
药学上有用的衍生物指的是例如本发明化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物指的是利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物的用途。
这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备根据本发明权利要求的式I化合物及其可药用盐、立体异构体的方法，其特征在于
a)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000071
将式II化合物
Het-NH-CO-CH2-L  II
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
且L表示Cl或Br，
与式III化合物反应
Figure BDA0000095641110000072
其中
X、Y、R1和p具有权利要求1中所指的含义，
或
b)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000073
将式IV化合物
Figure BDA0000095641110000074
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
并且L表示Cl或Br，
与式V化合物反应
其中
X、Y、R1和p具有权利要求1中所指的含义，
或
c)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000082
将式VI化合物
Het-CH2-CO-L  VI
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
且L表示Cl、Br、I或游离或反应功能性修饰的OH基团。
与式V化合物反应，
或
d)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000083
将式VII化合物
Figure BDA0000095641110000084
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
与式VIII化合物反应
Figure BDA0000095641110000091
其中
R1和p具有权利要求1中所指的含义，
且化合物选自
羰基二咪唑、光气、双光气、三光气，
或
e)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000092
将式IX化合物
Figure BDA0000095641110000093
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
与式V化合物反应
且化合物选自
羰基二咪唑、光气、双光气、三光气，
或
f)用于制备式I化合物，其中
R表示
Figure BDA0000095641110000094
将式X化合物
Het-NH2    X
其中
Het具有权利要求1中所指的含义，
与式XI化合物反应
Figure BDA0000095641110000101
其中
X、Y、R1和p具有权利要求1中所指的含义，
且L表示Cl、Br、I或游离或反应功能性修饰的OH基团，和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。
A表示烷基，并且优选为非支链(线性)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。烷基优选表示甲基、此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基、己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选的例如为三氟甲基。
烷基特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。烷基还表示环烷基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选表示F、Cl或Br，还包括I，特别优选Br或Cl。
R1优选表示Hal。
R3优选表示H或甲基。
X优选表示O或CH2。
Y优选表示CH2或CH2O。
p优选表示1、2或3，此外4或5。
n优选表示0、1、2或3。
整个发明中所有出现多于一次的基团，例如R，可以相同或不同，即彼此独立。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以不同的立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
相应地，本发明具体涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上文指出的优选含义之一。
化合物的一些优选基团可以以下子式Ia至Ie表示，其与式I符合，并且其中未详细指定的基团具有对式I指明的含义，但其中
在Ia中R1   表示Hal；
在Ib中X    表示O或CH2；
在Ic中Y    表示CH2或CH2O；
在Id中p    表示1、2或3；
在Ie中R1   表示Hal，
X          表示O或CH2，
Y          表示CH2或CH2O，
R          表示
Figure BDA0000095641110000121
Het   表示
Figure BDA0000095641110000122
A     表示具有1-10个C原子的非支链或直链烷基，
      其中1-7个H原子可被F和/或Cl替换，
Hal    表示F、Cl、Br或I，
p      表示1、2或3，
及其可药用盐和立体异构体，包括以其所有比例的混合物。
式I化合物以及用于制备它们的起始原料可另外通过本质上已知的方法制备，如文献中(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述的本身已知的方法、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下进行。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变化形式。
如果需要的话，起始材料也可以原位形成，从而可以不将其从反应混合物中分离出来，而是立即将其进一步转化成式I的化合物。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和XI的起始化合物一般是已知的。如果它们是新的，它们可通过本质上已知的方法制备。
起始材料一般也是可商购得到的。
在式II、IV、VI、XI化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离的或反应修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑或有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲苯磺酰氧基)。
可优选通过使式II化合物与式III化合物反应获得式I化合物。
反应一般在惰性溶剂中进行，在酸结合溶剂存在下，优选在碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯的弱酸的另一种盐。有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的加入也可以是有利的。
取决于所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至90℃，特别优选为约0℃至约70℃，非常特别优选为15℃至35℃。
合适的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0000095641110000141
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选吡啶、乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式I化合物可进一步优选通过式IV化合物与式V化合物在上述条件下反应得到。
反应优选在乙腈中在100℃下加入NaHCO3进行。
式I化合物可进一步优选通过式VI化合物与式V化合物反应得到。在式VI化合物中，L优选表示OH。为了反应，羰基基团优选转化为活性酯。
在典型的酰化反应中，羧基基团的活化这一类型的基团在文献中描述(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化的酯类有利地在原位形成，例如通过加入HOEt或N-羟基琥珀酰亚胺。
反应优先地在脱水剂存在下进行，脱水剂为例如，碳二亚胺、例如N，N’-二环己基碳二亚胺(“DCCl”)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或N-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳二亚胺(“DAPECl”)，此外还有丙烷膦酸酐(参阅Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基叠氮磷酸或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。
反应一般在惰性溶剂中进行。
取决于所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-15℃至150℃，通常为-5℃至90℃，特别优选为约20℃至约60℃。
反应优选在DMF中在室温下进行，优选加入N-甲基吗啉。
式I化合物此外可优选通过式VII化合物与式VIII化合物反应得到，并且化合物选自羰基二咪唑、光气、二光气和三光气。
反应在惰性溶剂中并在上述条件下进行。反应优选在DMF中在室温下进行，优选加入羰基成分例如CDI。
式I化合物此外可优选通过式IX化合物与式V化合物反应获得，并且化合物选自羰基二咪唑、光气、二光气和三光气。
反应在惰性溶剂中并在上述条件下进行。反应优选在DMF中在室温下进行，优选加入羰基成分例如CDI和碱例如三乙胺。
式I化合物此外可优选通过式VX化合物与式XI化合物反应获得。
反应在像式VI化合物和式V化合物反应的条件下进行。
按照本发明的所述化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以其可药用盐形式的化合物的用途，其可从不同的有机和无机酸和碱通过本领域已知的方法衍生得到。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其合适的盐之一可通过使该化合物与合适的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用一些物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述物质如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“药学上可接受的盐”指的是包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是只要与活性成分的游离形式或更早使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上有用的盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选地包含赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的药学上可接受的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，如例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如例如石蜡、吸收促进剂如例如季盐和/或吸收剂如例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如例如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给予定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有合适矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延缓的形式来制备制剂，如例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统如例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物以及其盐和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxyPropylmethacrylamidphenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidphenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性化合物从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性化合物与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性化合物配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性化合物被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在使用前即刻加入无菌载体液体例如注射用水即可。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如例如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明还涉及由如下的单独药包组成的组合(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的另一种药物活性组分。
该组合包含合适的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该组合可以包含例如单独的安瓿，各自包含有效量式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冻干形式的另一种药物活性组分。
来自下表1的药物优选但非排他性地与式I化合物联用。式I和来自表1的药物的组合还可与式VI的化合物联用。
Figure BDA0000095641110000221
Figure BDA0000095641110000231
Figure BDA0000095641110000241
Figure BDA0000095641110000251
Figure BDA0000095641110000281
Figure BDA0000095641110000311
Figure BDA0000095641110000331
Figure BDA0000095641110000341
Figure BDA0000095641110000351
Figure BDA0000095641110000361
优选地将式I的化合物与已知的抗癌剂联合。
这些已知的抗癌剂包括下面的物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适于与放疗同时施用。本领域已经描述了与放疗联合的VEGF抑制的协同作用(见WO00/61186)。
“雌激素受体调节剂”指的是可以干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，而不管其机理如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指的是可以干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，而不管其机理。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”指的是可以干扰或抑制类维生素A与受体结合的化合物，而不管其机理。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性剂”指的是主要通过直接作用于细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而造成细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明、Sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苯甲基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙烯基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplastone)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、Annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO 00/50032)。
微管抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春花碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258和BMS 188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、Hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苯甲基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶
Figure BDA0000095641110000381
、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸诸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物诸如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、Fosteabine钠水合物、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、Nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括除“血管生成抑制剂”下列出的那些物质外的生长因子的单克隆抗体，诸如曲妥单抗和肿瘤抑制基因，诸如p53，其可以通过重组的病毒介导的基因转移来进行递送(例如见US专利6,069,134)。
特别优选用本发明的化合物来治疗和预防肿瘤疾病。
所述肿瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食管、宫颈、甲状腺、小肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
该肿瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用其来治疗血液和免疫系统的肿瘤，优选用其来治疗选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。
另一方面，本发明包括通过与抗增殖剂联合施用式(I)化合物来治疗患有肿瘤诸如癌的患者的方法。合适的抗增殖剂包含表1中提供的那些。
上下文中所有的温度都是以℃为单位给出的。在下面的实施例中，“常规的处理”是指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行萃取，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并进行蒸发，以及用硅胶色谱和/或通过结晶对产物进行纯化。Rt值为使用提及的洗脱剂用HPLC测定的。
质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射电离)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学电离-质谱)(M+H)+
(A)HPLC法(非极性)
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：1.5/min
梯度：0.0min 4％的B
5.0min 100％的B
5.5min 100％的B
6.0min 20％的B
6.5min 20％的B
柱：Chromolith Performance RP-18e 100-3
(B)HPLC方法(极性)：
溶剂A：水+0.05％甲酸
溶剂B：乙腈+0.04％甲酸
流速：2.4ml/min，波长：220nm
梯度：0.0min 4％的B
2.8min 100％的B
3.3min 100％的B
3.4min 4％的B
柱：Chromolith Speed ROD RP 18e 50-4.6mm
(C)HPLC法
柱：Chromolith Speed ROD 50-4.6mm2(定货编号：1.51450.0001)，来自Merck
梯度：5.0min，t＝0min，A∶B＝95∶5，t＝4.4min：A∶B＝25∶75，t＝4.5min至t＝5.0min：A∶B＝0∶100
流速：3.00ml/min
洗脱剂A：水+0.01％的HCOOH(甲酸)
洗脱剂B：乙腈+0.01％的HCOOH
波长：220nm
实施例1
3，5-二氯苄基4-{2-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸酯(5)的制备
Figure BDA0000095641110000411
1.1将0.14g(0.61mmol)的1、0.12g(0.74mmol)的2和0.2ml的4-甲基吗啉溶于6ml的DMF中。然后加入0.14g(0.73mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺x HCl(DAPECI)和0.1g(0.74mmol)的1-羟基苯并三唑(HOBt)。将混合物在RT下搅拌18h。将溶剂在旋转蒸发仪中去除，用水(100ml)稀释并用EA萃取2次。有机相用硫酸镁干燥，滤除并蒸干，得到0.21g(92.3％)的棕色结晶3。
1.2将0.21g(0.56mmol)的3溶于20ml的5N HCl/异丙醇中，并在RT下搅拌2h。为了将产物沉淀完全，加入20ml醚至反应批中。抽滤出产物。并在真空箱中在45℃下干燥，得到157mg(80％)的棕色结晶。
1.3将50mg(0.28mmol)的3，5-二氯苄基醇和60mg(0.37mmol)的1，1’-羰基二咪唑(CDI)溶于2ml的DMF中，在RT下搅拌3h。然后加入0.1g(0.32mmol)的4，并在RT下搅拌18h。混合物用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，滤除，将溶剂真空蒸去。残留物用制备型HPLC纯化，得到62mg(46％)的浅棕色结晶5。
实施例2
3，5-二氯苄基4-{[(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基氨基甲酰基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸酯(11)的制备
Figure BDA0000095641110000421
2.1将169.0g(1.13mol)的9和470ml的三乙胺(3.39mol)最初引入到2L的二氯甲烷(CH2Cl2)中。将128g(1.13mol)的氯乙酰氯在1l的CH2Cl2中的溶液在冰冷却下以内温不超过8℃的速度加入。混合物回流煮沸20h。将反应混合物冷却后，加3L水搅拌，期间产生沉淀。抽滤出沉淀并用水和少量甲醇洗涤，得到183g(71.7％)的无定形固体物质10。
2.2将0.5g(2.8mmol)的3，5-二氯苄基醇和0.55g(3.4mmol)的1，1’-羰基二咪唑(CDI)溶于10ml的CH2Cl2中并在RT下搅拌3h。然后加入0.56g(2.8mmol)的6并在RT下搅拌18h。混合物用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，滤除，并将溶剂真空蒸去。残留物用制备型HPLC纯化，得到1.0g(88％)的白色结晶7。
2.3将1.0g(2.48mmol)的7溶于100ml的5N HCl/异丙醇中，RT下搅拌2h。为了将产物沉淀完全，向该批中加入200ml醚。抽滤出产物并在真空干燥箱中45℃下干燥，得到0.81g(96％)的白色结晶8。
2.4将0.92g(2.44mmol)的8和0.54ml(3.9mmol)的NEt3最初引入到10ml的DMF中，然后加入0.56g(2.44mmol)的10。混合物在RT下搅拌48h。向反应混合物中加入30ml水，抽滤出沉淀出来的结晶。CH2Cl2/MeOH柱色谱分离得到0.26g(21％)的棕色结晶11；
RT[min]3.68(方法A)。
实施例3
3，5-二氯苄基4-[3-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)丙基]哌嗪-1-甲酸酯(13)的制备
Figure BDA0000095641110000431
将0.1g的12(0.21mmol)溶于5ml的乙醇中，然后加入30.0mg(0.79mmol)的硼氢化钠。混合物在RT下搅拌14h。然后将溶剂真空蒸去，残留物用制备型HPLC纯化，得到66mg(65％)略带黄色的固体物质13；RT[min]3.57(方法A)。
实施例4
4-氯苄基4-[(Z)-3-氯-3-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)烯丙基]哌嗪-1-甲酸酯(15)的制备
Figure BDA0000095641110000441
将0.1g的14(0.23mmol)与0.3g(1.2mmol)的1，2-亚苯基二氧基三氯正膦混合，在100℃下加热2h。将5ml的甲醇加至深棕色熔融物，并在超声浴中处理该混合物20min，在此期间浅黄色固体物质沉淀出来。抽滤出沉淀，在真空干燥箱中45℃下干燥，用制备型HPLC纯化，得到5.8mg(6％)的略带黄色的固体物质15；RT[min]3.57(方法A)。
实施例5
4-氯苄基4-[3，3-二氟-3-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)丙基]哌嗪-1-甲酸酯(17)的制备
5.1将3.1g(7.0mmol)的14溶于2ml的冰醋酸和30ml的DCM中。排除空气，加入1.3ml(15mmol)的二巯基乙烷，接着滴加入0.98ml(7mmol)的三氟化硼/乙酸复合物，并排除空气。混合物RT下搅拌72h，然后加入50ml的NaHCO3溶液。抽滤出沉淀出来的结晶。这是起始原料。分出有机相，使用MgSO4干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到0.1g(3％)的无定形固体物质16。
5.2将57mg(0.2mmol)的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲最初引入至3ml的二氯甲烷中。在-78℃下排除空气加入0.23ml(4mmol)的吡啶/氟化氢。然后加入混悬于5ml的二氯甲烷中的100mg(0.19mmol)的16。持续搅拌20min。然后除去冷却，将15ml的NaHCO3溶液加至反应混合物中。分离有机相，使用MgSO4干燥并真空蒸发。用制备型HPLC纯化得到15mg(17％)的固体物质17；RT[min]2.96(方法C)。
实施例6
3，5-二氯苄基4-{2-[3-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)-4，5-二氢吡唑-1-基]-乙基}哌嗪-1-甲酸酯(21)的制备
Figure BDA0000095641110000461
6.1将10.0g(44mmol)的18溶于100ml的乙醇中。然后加入4.0g(52mmol)的羟基乙基肼，接着加入7.0ml(53mmol)的三乙胺。混合物在RT下搅拌2h。抽滤出得到的黄色沉淀，并在干燥箱中在45℃下真空干燥，得到4.1g(37.4％)的黄色结晶19。
6.2将0.5g(2.0mmol)的19溶于10ml的DMF中。然后加入0.5ml(6.9mmol)的亚硫酰氯，然后在RT下搅拌混合物30min。真空蒸发反应混合物。残留物用10ml乙腈研磨，抽滤出结晶，并空气中干燥，得到0.32g(60％)略带绿色的结晶20。
6.3将0.12g(0.4mmol)的20、0.13g(0.4mmol)的3，5-二氯苄基哌嗪-1-甲酸酯和0.1g(1.2mmol)的NaHCO3在3ml乙腈中在100℃下搅拌16h。冷却后，向反应混合物中加入20ml水，然后用CH2Cl2萃取两次。有机相使用Na2SO4干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化得到21mg(10％)的黄-棕色结晶21；RT[min]2.80(方法A)。
实施例7
4-氯苄基4-(2-1H-苯并三唑-5-基乙酰基)哌嗪-1-甲酸酯(24)的制备
Figure BDA0000095641110000471
7.1将5.0g(26mmol)的3，4-二氨基苯基乙酸乙酯溶于40ml的50％乙酸中，并在冰浴中冷却。将在20ml水中的2.7g(39mmol)的亚硝酸钠以温度保持在10℃以下的速度滴加。混合物在10°-20℃下搅拌3h。该批然后用200ml乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。使用Na2SO4干燥有机相，并真空蒸发，得到5.7g(108％)的棕色油22(还包含少量溶剂)。
7.2将5.7g(28mmol)的22溶于25ml的水和10ml的EtOH中，加入75ml的5％NaOH水溶液中。混合物在回流下加热3h。冷却后，将混合物真空蒸发。将残留物溶于100ml水中，并使用5-6N HCl的丙醇溶液调至pH 4。抽滤出沉淀的结晶，得到3.3g(56％)的棕色结晶23。
7.3将220mg(1.24mmol)的23、362mg(1.24mmol)的4-氯苄基哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐、168mg(1.24mmol)的1-羟基苯并三唑(HOBt)、143mg(1.24mmol)的N-甲基吗啉和238mg(1.24mmol)的3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)在10ml DMF中在RT下搅拌48h。
然后真空蒸发反应混合物。用制备型HPLC纯化得到16mg(3％)的无色固体物质24；RT[min]3.73(方法A)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]7.86(d，J＝8.5，1H)，7.75(d，J＝1.4，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.34(dd，J＝8.5，1.4，1H)，5.10(s，2H)，3.95(s，2H)，3.65-3.30(m，7H)。
实施例8
6-(2-{4-[3-(4-氯苯氧基)丙酰基]哌嗪-1-基}乙酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮(27)的制备
Figure BDA0000095641110000481
8.1将500mg(2.5mmol)的3-(4-氯苯氧基)丙酸、464mg(2.5mmol)的Boc-哌嗪和253mg(2.5mmol)的4-甲基吗啉初始引入至3ml DMF中。然后加入478mg(2.5mmol)的DAPECI和337mg(2.5mmol)的HOBt，混合物在RT下搅拌16h。反应混合物被倾至水上，然后抽滤产生的沉淀，并干燥，得到894mg(97％)的25。
8.2将894mg(2.4mmol)的25引入至10ml的5-6N HCl的丙醇溶液并RT下搅拌0.5h。抽滤出产生的沉淀，然后干燥得到661mg(89％)的26。
8.3将104mg(0.49mmol)的6-(2-氯乙酰基)-3H-苯并噁唑酮(合成描述于参考档案，德国专利局的102007047737.8)最初引入至3ml乙腈中。然后加入150mg(1.5mmol)的三乙胺和150mg(0.49mmol)的26，将混合物在RT下搅拌16h，在80℃再搅拌16h。滤除得到的沉淀，真空干燥滤液。用EA洗脱的硅胶柱色谱纯化得到6mg(3％)的27；RT[min]3.04(方法A)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]11.66(s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.31(d，J＝9.0，2H)，7.19(d，J＝7.6，1H)，6.95(d，J＝9.0，2H)，4.18(t，J＝6.2，2H)，3.86(s，2H)，3.62-3.30(m，8H)，2.80(t，J＝6.2，2H)。
实施例9
4-氯苄基4-[2-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸酯(32)的制备
Figure BDA0000095641110000491
9.1将2.7g(20mmol)的5-氨基苯并三唑、3.8g(20mmol)的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、3.5g的HOBt(26mmol)和4.2g(22mmol)的DAPECI溶于30ml的DMF中，RT搅拌16h。然后将反应混合物真空蒸发。将残留物吸收至200ml乙酸乙酯中，并用水振摇洗涤两次。有机相使用MgSO4干燥。用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到5.7g(93％)的28。
9.2将5.7g(19mmol) 28溶于60ml的6N HCl的异丙醇溶液中，在RT下搅拌1h。然后在真空下蒸发反应混合物。残留物用二氯甲烷研磨，并抽滤，得到4.1g(91％)浅棕色无定形固体物质29。
9.3将0.97g(4.0mmol)的29、0.92g(4.0mmol)的1-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸、0.54g的HOBt(4.0mmol)和0.77g(4.0mmol)DAPECI和0.55ml的三乙胺(4.0mmol)溶于10ml的DMF中，并RT下搅拌16h。然后真空蒸发反应混合物。将残留物吸收至100ml乙酸乙酯中，并用水振摇洗涤两次。有机相使用MgSO4干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到1.4g(84％)的30。
9.4将1.4g(3.4mmol)的30溶解于20ml的6N HCl的异丙醇溶液中，并在RT下搅拌1h。然后将反应混合物真空蒸发，得到1.1g(93％)棕色无定形固体物质31。
9.5将81mg(0.5mmol)的CDI和78mg(0.5mmol)的4-氯苄基醇溶于3ml的DMF中，并在RT下搅拌2h。然后加入176mg(0.5mmol)的31，混合物在RT下搅拌16h。然后真空蒸发反应混合物，将残留物吸收于20ml的乙酸乙酯中，并用水振摇洗涤。有机相使用MgSO4干燥，并真空蒸发。残留物使用乙醇结晶，得到77mg(32％)浅棕色结晶32；RT[min]3.36(方法C)。
实施例10
4-氯苄基4-[2-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸酯(33)的制备
Figure BDA0000095641110000501
将121mg(0.5mmol)的29最初引入至3ml DMF和0.035ml的三乙胺中，并加入81mg(0.5mmol)的CDI。混合物在RT下搅拌1h，然后加入146mg(0.5mmol)的4-氯苄基哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐，再加入0.035ml的三乙胺。然后RT下搅拌混合物2h。将反应混合物真空蒸发。将残留物吸收至20ml乙酸乙酯中，并用水振摇洗涤两次。有机相使用MgSO4干燥，并真空蒸发。将残留物用乙醇重结晶，得到81mg(33％)的淡棕色结晶33；RT[min]3.25(方法C)。
实施例11
4-氯苄基4-[2-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)乙酰基氨基]哌啶-1-甲酸酯(39)的制备
Figure BDA0000095641110000511
11.1将5.23g(27.5mmol)的34和3.8ml(27.5mmol)的三乙胺最初引入50ml二氯甲烷中。冰冷却下滴加4.14g(27.5mmol)丙二酸乙酯氯化物，然后在RT下再搅拌混合物1h。反应混合物用水萃取，然后分离有机相，使用Na2SO4干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化得到2.85(34％)的无色结晶35。
11.2将2.0g(6.6mmol)的35溶于20ml的THF和20ml的冰醋酸中，加入2g 5％Pd/C，氢化混合物。滤除催化剂。加入6N HCl，然后真空蒸发溶剂，得到1.6g(97％)固体物质36。
11.3将1.5g(10.5mmol)的4-氯苄基醇、1.7g(10.5mmol)的CDI在RT下在10ml DMF中搅拌2h，然后加入1.04ml(7.5mmol)的三乙胺和1.6g(7.5mmol)的36，RT下搅拌混合物16h。然后将反应混合物加至水中。抽滤得到的沉淀，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到1.46g(51％)浅黄色结晶37。
11.4将1.46g(3.8mmol)的37溶于10ml乙醇中，加入3.0ml的2N NaOH水溶液，混合物在RT下搅拌16h。溶液用1N HCl酸化，并在旋转蒸发仪中蒸发。残留物用乙酸乙酯吸收，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，并在旋转蒸发仪中蒸发，得到0.47g(35％)的无定形固体物质38。
11.5将0.47g(1.32mmol)的38、0.178g(1.32mmol)的5-氨基苯并三唑、0.28g(1.46mmol)的DAPECI和0.20g(1.46mmol)的HOBt溶于5ml的DMF中，并在RT下搅拌16h。然后真空蒸发反应混合物。将残留物吸收至20ml乙酸乙酯中，并用水振摇洗涤两次。有机相使用MgSO4干燥，并真空蒸发。在此过程中有白色沉淀析出，并抽滤出来，干燥，得到0.14g(22％)的无色固体物质39；RT[min]3.33(方法C)。
与上述实施例相似地得到以下化合物。
以下化合物
Figure BDA0000095641110000531
Figure BDA0000095641110000541
Figure BDA0000095641110000551
Figure BDA0000095641110000561
药理学数据
自分泌运动因子抑制(酶试验)
表1
  化合物编号   IC5O
  ″11″   B
  ″13″   B
  ″15″
  ″17″   B
  ″21″   C
  ″24″   C
  ″27″   C
  ″32″
  ″33″   C
  ″39″   B
  ″A1″   B
  ″A2″   C
  ″A3″   C
  ″A4″
  ″A5″
  ″A6″
  ″A7″
  ″A8″   C
  ″A9″
  ″A10″   C
  ″A11″
  ″A12″
  ″A13″   C
  ″A14″   C
  ″A15″
  ″A16″   C
  ″A17″   C
  ″A18″   C
IC50：＜100nM＝A
100nM-1μM＝B
＞1μM＝C
实施例A：自分泌运动因子测试(酶测试)
测试描述
应用Amplex Red试剂间接地测量自分泌运动因子活性。本文中作为对形成的H2O2的荧光指示剂测量Amplex Red。具体而言，自分泌运动因子将底物溶血磷脂胆碱(LPC)转化为磷酸胆碱和溶血磷脂酸(LPA)。这一反应之后，使磷酸胆碱与碱性磷酸酶反应以产生无机磷酸和胆碱。在接下来的步骤，通过胆碱氧化酶氧化胆碱以产生甜菜碱，并形成H2O2。在1∶1化学计量的过氧化物酶(辣根过氧化物酶)的存在下，H2O2与Amplex Red试剂反应，并且形成高度荧光的试卤灵。在反应依赖性动力学模型中测量该荧光，以将来自与本反应无关的可能的其它荧光物质的荧光信号校正出去。测试方法
将1.5μl的标准溶液或溶解于20mM Hepes(pH 7.2，具有最多7.7％的DMSO)中的各浓度的测试物质(具有名字为A(n)的物质)与10μl(16ng)高度纯化的重组自分泌运动因子在384孔黑微量滴定板中在22℃一起温育30分钟。然后通过添加5μl L-α-溶血磷脂胆碱(LPC)而起始该反应，其中LPC的终浓度是75μM。在37℃温育该混合物90分钟。温育后，加入AmplexRed试剂、过氧化物酶(辣根过氧化物酶)和胆碱氧化酶，并且立即在485nm的激发下用“Tecan Ultra multimode”读数器在612nm测量荧光。通过检测形成的H2O2间接计算自分泌运动因子活性。
材料
微量滴定板：PS微板，384孔，小体积，black Corning，，Cat#3677
蛋白质：重组自分泌运动因子(Baculovirale Hi5表达)
底物：L-α-溶血磷脂胆碱(鸡蛋)；Avanti Polar Lipids#830071P
标准物：C14LPA，Avanti Polar Lipids，Cat#857120P
检测试剂：Amplex Red试剂，Invitrogen#A12222，溶于1.923ml的DMSO；过氧化物酶VI-A型(辣根过氧化物酶)，来自Sigma#P6782，溶于7.45ml测试缓冲液；胆碱氧化酶，Sigma#C5896，溶于2.47ml测试缓冲液。
检测试剂混合物：Amplex Red试剂在测试缓冲液中的1∶100稀释液
测试缓冲液：200mM Tris HCl，Merck，Cat#1.08219，pH 7.9，0.1％的BSA，无脂，Roche Cat#775835
下列实施例涉及药物：
实施例B：注射剂小瓶
使用2N盐酸将100g式I的活性组分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液调整至pH 6.5，无菌过滤，转入注射剂小瓶，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每支注射剂小瓶包含5mg活性组分。
实施例C：栓剂
将20g式I的活性组分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入塑模，使其冷却。每个栓剂包含20mg活性组分。
实施例D：溶液
由1g式I的活性组分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调整至6.8，将该溶液补足至1l，通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例E：软膏剂
将500mg式I的活性组分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例F：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性组分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片包含10mg活性组分。
实施例G：糖衣丸
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例H：胶囊
按照常规方式将2kg式I的活性组分导入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊包含20mg活性组分。
实施例I：安瓿
将1kg式I的活性组分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干，在无菌条件下密封。每支安瓿包含10mg活性组分。

Claims (8)

1.化合物，其选自：
Figure FDA0000385831840000011
Figure FDA0000385831840000021
Figure FDA0000385831840000031
Figure FDA0000385831840000041
Figure FDA0000385831840000051
Figure FDA0000385831840000061
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.药物，其包含根据权利要求1的至少一种化合物和／或其可药用盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和／或辅剂。
3.根据权利要求1的化合物用于制备治疗和预防癌症疾病的药物的用途。
4.根据权利要求3的用途，其中癌症疾病涉及鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、小肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、咽和／或肺的肿瘤。
5.根据权利要求3的用途，其中肿瘤源自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌和结肠癌。
6.根据权利要求3的用途，其中待治疗疾病是血液和免疫系统肿瘤。
7.根据权利要求6的用途，其中肿瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和／或慢性淋巴性白血病。
8.根据权利要求1的化合物和／或生理可接受的盐用于制备治疗肿瘤的药物的用途，其中治疗有效量的化合物与放疗和以下类别的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
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