CN104262348B - 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 - Google Patents
一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104262348B CN104262348B CN201410400275.4A CN201410400275A CN104262348B CN 104262348 B CN104262348 B CN 104262348B CN 201410400275 A CN201410400275 A CN 201410400275A CN 104262348 B CN104262348 B CN 104262348B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alpha
- nicotinic acetylcholine
- acetylcholine receptors
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(CC(C1)N1CC1)N1c1nc(ccc(*)c2)c2[n]1 Chemical compound CC(CC(C1)N1CC1)N1c1nc(ccc(*)c2)c2[n]1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法,该配体包括激动剂和显像剂,其为1,4‑二氮杂二环[3.2.2]壬烷‑苯并杂环类衍生物及125I和18F‑三氟甲基标记物。该类衍生物均有较好的脑摄取,而且在脑中不同区域的吸收值与α7nAChR受体的分布基本一致,在α7nAChR靶向存在的海马、丘脑、皮层等区域有最高的摄取,能被已知的α7nAChR配体所阻断,不被α4β2药物所阻断。因此,1,4‑二氮杂二环[3.2.2]壬烷‑苯并杂环类衍生物及125I和18F‑三氟甲基标记物是潜在的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂及显像剂。
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域中的一种乙酰胆碱受体的配体,具体涉及一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和125I、18F-三氟甲基标记的显像剂及其制备方法。
背景技术
在中国,阿尔茨海默氏病(老年痴呆)是继心脏病、肿瘤、中风之后的人类第四大致死病因。因此,实现老年痴呆的早期诊断与治疗已成为当务之急。而基于正电子断层扫描(Positron emission tomography,PET)和单光子发射计算机断层扫描(Single photonemission computed tomography,SPECT)的放射性药物被认为是实现早期诊断与治疗的最佳途径。
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是一类门控-递质离子通道,它由α亚基(如α2-α10)和β亚基(β2-β4)构成。而α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)则是由5个完全相同的α亚基构成的同源五聚体,它主要存在于海马,丘脑以及大脑皮质等有关于记忆、学习等的重要区域。近期的临床研究发现,在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的病人脑中均发现了α7 nAChR蛋白质密度的减少,在基因剔除、亚型选择性配体等方面的研究表明:靶向性的α7 nAChR配体能够提高认知能力以及听觉门控缺陷,例如PNU-282987、PHA-543613以及A-582941等高选择性的α7 nAChR激动剂提高了感觉-门控缺陷、短期工作记忆、以及记忆固化等模型的认知功能。因此,针对α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂及放射性配体的合成也越来越受到广泛的关注。
目前已经研究了很多α7 nAChR激动剂、拮抗剂以及放射性配体,如非放射性的PNU-282987、PHA-543613、A-582941、SSR180711等,还有11C、18F标记的PET显像剂,以及123I标记的SPECT显像剂,主要为1-氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物,1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷衍生物,3,7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷衍生物。,虽然大部分配体都能进入脑中,但是都呈现出了较低的受体亲和性,例如药物[11C]CHIBA-1001是唯一一个已经在人体上做研究的α7nAChR PET显像剂,但是仍然显示出了低的特异性连接(Ki=46)。而由于α7 nAChR在人脑中低的靶密度(5-15fmol/mg蛋白),更加需要高亲和性的配体来达到显像、治疗的目的。因此,制备高亲和性的α7 nAChR激动剂以及PET和SPECT显像剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物和其125I、18F-三氟甲基标记物及其制备方法,以得到高亲和性的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和STECT/PE显像剂。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体,包括激动剂和显像剂,所述乙酰胆碱受体配体的结构式为:其中,X、Y为杂原子,Z包括标记后的或没标记的卤素原子(没有标记的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体为激动剂,标记后的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体为显像剂)。
进一步优选地,所述X为氮原子。
进一步优选地,所述Y为氮原子或硫原子。
进一步优选地,Z为碘原子(I)或三氟甲基(CF3)。
进一步优选地,所述Z为125I或18F-CF3。
一种α7烟碱型乙酰胆碱受体显像剂的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
S1:以化合物I和化合物II为原料在胺类化合物的作用下生成化合物III,所述胺类化合物为N,N-二异丙基乙胺;
S2:在所述步骤S2中,具体的反应条件为:以甲苯为溶剂,以Pd(PPh3)4为催化剂,化合物III与六正丁基锡进行取代反应生成化合物IV;
S3:以化合物IV为原料生成目标化合物V。
进一步优选地,在所述步骤S3中,化合物IV与Na125I在双氧水和盐酸的作用下进行反应,得到125I标记的目标化合物Va,
进一步优选地,在所述步骤S3中,化合物IV与I2在室温下进行反应,得到没有标记的目标化合物Va’,
进一步优选地,在所述步骤S3中,化合物IV与I2进行反应得到化合物Va’,化合物Va’与氯代二氟乙酸甲酯和18F标记的化合物进行反应,生成目标化合物Vb,
进一步优选地,在所述步骤S3中,化合物IV与I2进行反应得到化合物Va’,将三氟甲基硅烷加入CuI、KF和化合物Va’的混合溶液中在60℃下搅拌反应,生成目标化合物Vb’,
本发明提供了一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体,其为1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物及其125I或18F-三氟甲基标记物,该类衍生物均有较好的脑摄取,而且在脑中不同区域的吸收值与α7nAChR受体的分布基本一致,在α7nAChR靶向存在的海马、丘脑、皮层等区域有最高的摄取,能被已知的α7nAChR配体所阻断,不被α4β2药物所阻断。因此,1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-苯并杂环类衍生物及125I及18F-三氟甲基标记物是潜在的α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂及显像剂;且其合成方法比较简单,条件温和,具有一定的应用前景。
具体实施方式
本发明实施例所述的一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法,下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式,应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:化合物Va1和Va3的制备
①将4-溴-2-氟苯胺(1.9g,10mmol),乙基黄原酸钾(3.53g,22mmol)溶于20ml无水DMF,在N2保护下,加热到95℃,反应4h(TLC确定无反应物)。将反应混合物冷却到室温,用20ml水稀释,之后加入1M HCl溶液27ml使其生成沉淀,继续搅拌30min,过滤收集的固体混合物,用蒸馏水冲洗,固体滤饼溶解在34ml乙酸乙酯中,用无水硫酸钠干燥,旋蒸除去乙酸乙酯,剩余物真空干燥,生成2-巯基-5-溴苯并噻唑2.24g,产率91%。
②在冰水浴、氮气保护下,向2-巯基-5-溴苯并噻唑(2.46g,10mmol)中加入磺酰氯20ml,在室温下反应2h,检测无原料后,将混合物倒入40g冰水中,继续搅拌,产生沉淀后再搅拌2h,过滤沉淀,用冰水洗涤,真空干燥,得白色固体2-氯-5-溴苯并噻唑2.3g,产率92%。
③室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,2.213mmol)和1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(0.252g,2mmol)溶于5ml DMF当中,在平稳的氮气流当中向该混合溶液中逐滴加入2-氯-5-溴苯并噻唑(0.5g,2.012mmol)的DMF溶液(1ml),然后升温至110℃,反应12h;反应完成后将反应冷却至室温,用乙酸乙酯和水萃取,得有机相,干燥后用二氯甲烷和甲醇梯度过柱得220mg淡黄色油状物I,产率32.6%。
④化合物I(0.168g,0.5mmol)置于重蒸的甲苯中,加入正六丁基二锡1mL(2mmol),抽真空,通入氮气,然后再加入四(三苯基膦)钯(0.06g,0.005mmol),再抽真空,充入氮气,120℃升温回流,反应约10h,点板监测。过滤反应混合物,旋去溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化得80mg黄色油状液体II,产率29.1%。
⑤将55mg(0.1mmol)化合物II溶于10ml三氯甲烷中,然后,在室温下向该溶液中逐滴加入I2的CHCl3的溶液(51mg I2溶于10ml CHCl3中),滴加完毕后,于室温下搅拌30min,然后加入1ml饱和NaHSO3溶液来淬灭,分离出有机相,用MgSO4干燥,除溶剂后用二氯甲烷∶甲醇=50∶4过柱分离得到20mg化合物Va3,即为没有标记的碘代化合物,产率51.9%。
⑥将化合物II(0.1mg溶于100μL乙醇),100uCi Na125I,以及100μL 1M HCl混合于一密闭容器当中,向该混合液中加入50μL3%H2O2,室温下反应15min,然后用50μL饱和NaHSO3溶液淬灭,再用10mg NaHCO3溶液调节PH=8,最后用乙酸乙酯(3*1ml)萃取。合并有机层,旋干。然后用100μL乙腈溶解,HPLC分离,得到125I标记的产物,即化合物Val,如下式所示,标记率95%,放化纯度大于90%。
实施例2:化合物Va2和Va4的制备
①将2-氯苯并咪唑(1.52g,10mmol)溶解于50ml DMF当中,之后分5次加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(1.78g,10mmol),室温下反应20h后,加入50ml水,搅拌18h,过滤沉淀,反复用冰水清洗,直到呈中性。然后用甲醇∶水=1∶1的溶液重结晶得到2-氯-5-溴苯并咪唑0.9g,产率40%。
②室温下将N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,2.213mmol)和1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(0.252g,2mmol)溶于5ml DMF当中,在平稳的氮气流当中向该混合溶液中逐滴加入2-氯-5-溴苯并噻唑(0.494g,2.012mmol)的DMF溶液(1ml),然后升温至110℃,反应12h。反应完成后将反应冷却至室温,用乙酸乙酯和水萃取,得有机相,干燥后用二氯甲烷和甲醇梯度过柱得化合物I。
③化合物I(0.160g,0.5mmol)置于重蒸的甲苯中,加入正六丁基二锡1mL(2mmol),抽真空,通入氮气,然后再加入四(三苯基膦)钯(0.06g,0.005mmol),再抽真空,充入氮气,120℃升温回流,反应约10h,TLC(Thin layer chromatography,层色谱法)监测;过滤反应混合物,旋去溶剂,剩余物经硅胶柱层析纯化得化合物II。
④将53mg(0.1mmol)化合物II溶于10ml三氯甲烷中,然后,在室温下向该溶液中逐滴加入I2的CHCl3的溶液(51mg I2溶于10ml CHCl3中),滴加完毕后,于室温下搅拌30min,然后加入1ml饱和NaHSO3溶液来淬灭,分离出有机相,用MgSO4干燥,除溶剂后用二氯甲烷∶甲醇=50∶4过柱分离得到化合物Va4。
⑤将化合物II(0.1mg溶于100μL乙醇)、100uCi Na125I以及100μL 1M HCl混合于一密闭容器当中,向该混合液中加入50μL3%H2O2,室温下反应15min,然后用50μL饱和NaHSO3溶液淬灭,再用10mg NaHCO3溶液调节PH=8,最后用乙酸乙酯(3*1ml)萃取。合并有机层,减压蒸馏除去有机溶剂;然后用100μL乙腈溶解,HPLC分离,得到产物Va2,如下式所示,标记率为95%,放化纯度大于90%。
实施例3:化合物Vb1和Vb3的制备
①反应过程同实施例1中步骤①,得如实施例1中的2-巯基-5-溴苯并噻唑;
②反应过程同实施例1中步骤②,得如实施例1中的2-氯-5-溴苯并噻唑;
③反应过程同实施例1中步骤③,得如实施例1中的化合物I;
④反应过程同实施例1中步骤④,得如实施例1中的化合物II;
⑤反应过程同实施例1中步骤⑤,得如实施例1中的化合物Va3;
⑥在室温下,向CuI(0.2285g,1.2mmol,M=190.45),KF(0.0871g,1.5mmol,M=58.1),以及实施例1中的化合物Va3(385.27mg,1.0mmol),DMF(2ml)的混合溶液中加入三甲基(三氟甲基硅烷)(0.1706g,1.2mmol,M=142.19),反应混合物在氮气保护,60℃下搅拌24h,将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯(2*10ml)萃取,用无水硫酸镁干燥,悬干,粗产品采用柱色谱层析分离提纯,得到没有标记的化合物Vb3,如下式所示。
⑦将溶于乙腈的[18F]KF/K222加入一个含有CuI(11mg)的锥形瓶中,在100℃氮气流中蒸发除去溶剂,从热源中移去锥形瓶,然后用注射器加入溶于300μl DMF的ClCF2COOMe(6μl)、TMEDA(9μl)和实施例1中的Va3(14.25mg,0.037mmol)的混合溶液,在密封条件下将该锥形瓶加热到150℃,反应20min,然后用100μl水将该反应淬灭,取出,TLC监测,HPLC分离鉴定,得到化合物Vb1,如下式所示。
实施例4:化合物Vb2和Vb4的制备
①反应过程同实施例2中步骤①,得如实施例2中所示的2-氯-5-溴苯并咪唑;
②反应过程同实施例2中步骤②,得如实施例2中所示的化合物I;
③反应过程同实施例2中步骤③,得如实施例2中所示的化合物II;
④反应过程同实施例2中步骤④,得如实施例2中所示的化合物Va4;
⑤在室温下,向CuI(0.2285g,1.2mmol,M=190.45),KF(0.0871g,1.5mmol,M=58.1),以及实施例2中的化合物Va4(385.27mg,1.0mmol),DMF(2ml)的混合溶液中加入三甲基(三氟甲基硅烷)(0.1706g,1.2mmol,M=142.19),反应混合物在氮气保护,60℃下搅拌24h,将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯(2*10ml)萃取,用无水硫酸镁干燥,悬干,粗产品采用柱色谱层析分离提纯,得到没有标记的化合物Vb4,如下式所示。
⑥将溶于乙腈的[18F]KF/K222加入一个含有CuI(11mg)的锥形瓶中,在100℃的氮气流中蒸发除去溶剂,从热源中移去锥形瓶,然后用注射器加入溶于300μl DMF的ClCF2COOMe(6μl),TMEDA(9μl),实施例2中的Va4(13.16mg,0.037mmol)混合溶液,在密闭条件下将该锥形瓶加热到150℃,反应20min,反应用100μl水淬灭,取出,TLC监测,HPLC分离鉴定,得到化合物Vb2,如下式所示。
实施例5
为小鼠(18-22g)注射实施例1所得的化合物Va1,则该化合物在小鼠体内的生物分布结果如下表所示(%ID/g,n=5)。
由上表可知:化合物Va1在小鼠体内的分布特点为,在第5分钟时为最高值,达到了7.12%ID/g,而在60min内,该化合物在脑中的摄取均保持较高的水平,大于5%ID/g,有较好的滞留性,而到了120min时,变为3.66%ID/g,也体现出了合适的清除速率。其在脑中的吸收值要高于目前唯一的一个用于人类研究的[11C]CHIBA-1001(5min,5.83ID/g)。而其脑/比也较高,适合用于显像。因此,该化合物是一个重要的潜在的α7烟碱型乙酰胆碱受体显像剂。
实施例6
为小鼠(30-38g)注射实施例1所得的化合物Va1,则该化合物在小鼠脑中的生物分布结果如下表所示(%ID/g,n=5)。
由上表可知:化合物Va1 15min时在脑中各区域的吸收都达到了最大值,由高到低为纹状体,额叶皮质,海马,丘脑,上下丘,脑桥,嗅球,小脑。额叶皮质(7.88%ID/g)、海马(7.20%ID/g)、丘脑(6.69%ID/g)等α7nAChR富集的区域都获得了较高的吸收,而在受体浓度最低的小脑中的吸收也是最低的。这与之前报道的α7nAChR在鼠脑中的分布基本一致。同时它在脑中的滞留和清除速率都适中,到120min时额叶皮质中有2.77%ID/g,而海马中为2.83%ID/g。这说明了它是一个合适的α7nAChR SPECT显像剂。
实施例7
为小鼠(30-38g)分别共注射实施例1所得的化合物Va1与0.02mg/kg、0.2mg/kg、1mg/kg、3mg/kg已知α7nAChR拮抗剂α-bungaratoxin,则该化合物在30min时小鼠脑中的生物分布结果如下表所示(%ID/g,n=5)。
由上表可知:化合物Va1在与3mg/kg α-bungaratoxin共注射时,在丘脑的吸收的减少并不明显,而在海马、额叶皮质等α7nAChR等富集的部位均有相当的减少,当注射0.2mg/kg、0.02mg/kg α-bungaratoxin时在丘脑、海马、额叶皮质的摄取都在减少,但减少不明显。
实施例8
为小鼠(30-38g)分别共注射实施例1所得的化合物Va1与1mg/kg MLA(已知α7nAChR药物)、1mg/kg金雀花碱(α4β2药物)、5mg/kg烟碱以及2mg/kg ondansetron(5-HT3药物,5-HT3与α7nAChR有30%相似的序列),则该化合物在30min时小鼠脑中的生物分布结果如下表所示(%ID/g,n=5)。
由上表可知:共注射后烟碱、MLA、金雀花碱、昂丹司琼后,化合物Va1在海马的吸收均明显减少,而昂丹司琼在丘脑的抑制效果也比较显著,在额叶皮质等区域,金雀花碱基本没有抑制作用,说明了与α4β2 nAChRs不同的作用位点。
实施例9:脂水分配系数系数测定
取0.9mLpH=7.4的(0.025mol/L)PBS缓冲液于10mL离心试管中,在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.1mL溶于生理盐水的化合物Va1,盖上塞子,充分摇匀,离心5min(14000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.1mL,测定二相的放射性计数,并计算其脂水分配系数P(P=有机相的放射性活度/水相的放射性活度),重复三次,测得logP=1.66,说明化合物Va1是脂溶性的,而且在合适的进脑范围内(logP=0.5-3.5)。
本发明不局限于上述最佳实施方式,任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更,凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体,其特征在于:所述乙酰胆碱受体配体的结构式为:其中,X为氮原子,Y为硫原子,Z为125I或18F-CF2。
2.一种如式V所示的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:
S1:以化合物I和化合物II为原料在胺类化合物的作用下生成化合物III,所述胺类化合物为N,N-二异丙基乙胺;
S2:在该步骤S2中,具体的反应条件为:以甲苯为溶剂,以Pd(PPh3)4为催化剂,化合物III与六正丁基锡进行取代反应生成化合物IV;
S3:以化合物IV为原料,①与Na125I反应生成Z为125I的目标化合物V;②与I2反应生成Z为I的目标化合物V;③与I2反应后再加入[18F]KF进行反应生成Z为CF2 18F的目标化合物V;④与I2反应后再加入三氟甲基硅烷进行反应生成Z为CF3的目标化合物V;
上述反应步骤中,化合物I、III、IV和V中的X为氮原子,Y为氮原子或硫原子。
3.根据权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法,其特征在于:在所述步骤S3中,化合物IV与Na125I在双氧水和盐酸的作用下进行反应,得到125I标记的目标化合物Va,
4.根据权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法,其特征在于:在所述步骤S3中,化合物IV与I2在室温下进行反应,得到没有标记的目标化合物Va’,
5.根据权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法,其特征在于:在所述步骤S3中,化合物IV与I2进行反应得到化合物Va’,化合物Va’与氯代二氟乙酸甲酯和[18F]KF/K222进行反应,生成目标化合物Vb,其中,K222为4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷;
6.根据权利要求2所述的α7烟碱型乙酰胆碱受体配体的制备方法,其特征在于:在所述步骤S3中,化合物IV与I2进行反应得到化合物Va’,将三氟甲基硅烷加入CuI、KF和化合物Va’的混合溶液中在60℃下搅拌反应,生成目标化合物Vb’,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410400275.4A CN104262348B (zh) | 2014-08-15 | 2014-08-15 | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410400275.4A CN104262348B (zh) | 2014-08-15 | 2014-08-15 | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104262348A CN104262348A (zh) | 2015-01-07 |
CN104262348B true CN104262348B (zh) | 2017-12-15 |
Family
ID=52153959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410400275.4A Expired - Fee Related CN104262348B (zh) | 2014-08-15 | 2014-08-15 | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104262348B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107188900B (zh) * | 2017-05-27 | 2019-09-06 | 北京师范大学 | α7烟碱型乙酰胆碱受体的配体化合物及其应用 |
CN109400605A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-03-01 | 复旦大学附属中山医院 | 一种p2x7受体显像剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001092261A1 (fr) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
EP1219622A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions for CNS and other disorders |
CN102712601A (zh) * | 2009-11-12 | 2012-10-03 | 赛尔维他股份公司 | 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂 |
-
2014
- 2014-08-15 CN CN201410400275.4A patent/CN104262348B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001092261A1 (fr) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
EP1219622A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions for CNS and other disorders |
CN102712601A (zh) * | 2009-11-12 | 2012-10-03 | 赛尔维他股份公司 | 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Discovery of 4-(5-Methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane (CP-810,123), a Novel α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonist for the Treatment of Cognitive Disorders in Schizophrenia: Synthesis, SAR Development, and in vivo Efficacy;Christopher J. O’Donnell,等;《J. Med. Chem.》;20091231;第53卷(第3期);第1222-1237页,尤其参见第1225页表1 * |
新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究;张华北,等;《北京师范大学学报(自然科学版)》;20021231;第38卷(第6期);第795-799页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104262348A (zh) | 2015-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105263490B (zh) | 取代的三唑并吡啶及其使用方法 | |
CN102858752A (zh) | 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 | |
KR20070045254A (ko) | 인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체 | |
PT100178A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-azabiciclo {3.2.2}nonan-3-amina | |
CN103002924A (zh) | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法和系统 | |
CN106061956A (zh) | 作为RORγ调节剂的杂环砜 | |
EP1987017A1 (en) | Radioligands for the 5 -ht1b receptor | |
KR20240049561A (ko) | 벤즈아제핀 방향족 고리 유도체 및 이의 의약에서의 응용 | |
CN102292316A (zh) | 胰高血糖素拮抗剂 | |
BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
CN109152752A (zh) | 一种金刚烷胺类化合物及其制备方法和用途 | |
CN107530349A (zh) | 作为a2b拮抗剂的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯 | |
CN104262348B (zh) | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 | |
Gao et al. | Synthesis of [11C] MK-1064 as a new PET radioligand for imaging of orexin-2 receptor | |
Suehiro et al. | Radiosynthesis and evaluation of N-(3-[18F] fluoropropyl) paroxetine as a radiotracer for in vivo labeling of serotonin uptake sites by PET | |
CN106905303A (zh) | 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 | |
CN107405339A (zh) | 有机化合物 | |
Karramkam et al. | Synthesis of a fluorine-18-labelled derivative of 6-nitroquipazine, as a radioligand for the in vivo serotonin transporter imaging with PET | |
Roger et al. | Synthesis, radiosynthesis and In vivo evaluation of 5-[3-(4-Benzylpiperidin-1-yl) prop-1-ynyl]-1, 3-dihydrobenzoimidazol-2-[11C] one, as a potent NR1A/2B subtype selective NMDA PET radiotracer | |
CN100543018C (zh) | 一种Tc-99m标记的苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用 | |
CN100378108C (zh) | 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物 | |
US10081600B2 (en) | 2-alkoxy-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof | |
CN104334528A (zh) | (2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物 | |
CN103497217A (zh) | 与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
CN103333216A (zh) | 5α-6-酮-胆甾烷类似物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing Normal University Document name: Notification of an Office Action |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171215 Termination date: 20190815 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |