JP2020532589A - Ｉｒｅ１阻害のための化合物および組成物 - Google Patents

Ｉｒｅ１阻害のための化合物および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、IRE1α関連疾患または障害を処置または予防するための新規の化合物、組成物、および方法を提供する。ある特定の態様において、該疾患または障害は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2017年9月1日提出の米国特許仮出願第62/553,320号に対し35 U.S.C.§119(e)の下での優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府支援の研究開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号R41 DK108377およびR41 EY026370の下で政府支援により行った。政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の背景
細胞は、小胞体（「ER」）タンパク質折り畳み機構の仕事量がその能力を超え、ERストレスを引き起こす状態を経験することがよくある。ERストレスは、分泌作業の過負荷、折り畳み不良分泌タンパク質の発現、栄養素または酸素の欠乏、管腔カルシウム濃度の変化、および休止酸化還元状態からの逸脱から生じ得る。ERストレス下で、分泌タンパク質はオルガネラ内で折り畳まれていない形態で蓄積し、小胞体ストレス応答（UPR）と呼ばれる一連の細胞内シグナル伝達経路を誘発する。UPRシグナル伝達は、シャペロン、オキシドレダクターゼ、脂質生合成酵素、および小胞体関連分解（ERAD）構成要素をコードする遺伝子の転写を増加させる。
場合によっては、ERストレス状態は依然として非常に大きいままであり、UPRの恒常性出力によって改善されないこともある。このような状況では、UPRは戦略を切り替え、積極的にアポトーシスを誘発する。修復できないほどストレスを受けた細胞のアポトーシスは、多細胞生物を未熟で損傷した分泌タンパク質への曝露から保護する品質管理戦略である。あまりに多くの細胞がこのプロセスによって死滅すると、多くの致命的なヒト疾患が発生する。逆に、糖尿病および網膜症などの多くのヒト疾患は、ERストレス下で抑制のない細胞変性から進行する。
IRE1αおよびIRE1βは、オルガネラ内に折り畳まれていないタンパク質が蓄積すると活性化するER膜貫通タンパク質である。IRE1αはより広範に発現されるファミリーのメンバーである。二機能性キナーゼ/エンドリボヌクレアーゼIRE1αは末端UPRへの移行を制御する。IRE1αは、ストレス中にオリゴマー化されるER内腔ドメインを通じて、折り畳まれていないタンパク質を感知する。
修復できないERストレス下で、正のフィードバックシグナルがUPRから発出し、重要な集合点で統合され、増幅されて、アポトーシスを誘発する。IRE1αは、これらのアポトーシス促進シグナルの重要なイニシエーターである。IRE1αはタイマーとして自己リン酸化を用いる。修復可能なERストレスは、RNアーゼ活性をXBPl mRNAスプライシングに限定する、低レベルの一過性自己リン酸化を引き起こす。しかし、持続性のキナーゼ自己リン酸化は、IRE1αのRNアーゼが緩い特異性を獲得する原因となり、IRE1αに近接の何千ものER局在mRNAをヌクレオチド鎖切断により分解させる。これらのmRNAは、共翻訳的に転座されている分泌タンパク質（例えば、β細胞におけるインスリン）をコードする。mRNAの分解が続くにつれて、ER常在性酵素をコードする転写物も枯渇し、それによりERのタンパク質折り畳み機構全体を不安定化させる。IRE1αのRNアーゼが過剰活性になると、ERのmRNA破壊がXBPlスプライシングによる適応シグナル伝達を上回り、細胞をアポトーシスへと追いやる。
IRE1αの過剰活性RNアーゼ活性によって厳密に制御された末端UPRシグネチャーは、（1）ミトコンドリアのアポトーシスを引き起こす、ER膜における広範なmRNA分解と、（2）NLRP3インフラマソームを活性化して、インターロイキン-1βの成熟および分泌をもたらし、その結果、糖尿病につながる膵島での無菌性炎症を引き起こす、酸化促進チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）の誘導と、（3）翻訳のアップレギュレーションおよびプレミトコンドリアカスパーゼ2の切断を引き起こすプレmiRNA 17の分解、ならびにTXNIPをコードするmRNAの安定化とを引き起こす。
網膜色素変性症（RP）は、杆体および錐体光受容器、ならびに網膜色素上皮のびまん性、進行性機能障害および損失によって特徴づけられる、臨床的および遺伝的に異質な遺伝性網膜障害群である。不可逆的視力喪失に苦しむRP患者を処置するための、承認された治療法はない。ER内で誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積が、多くの形態のRPにおける中心的原因機構であると考えられる。ER内で誤って折り畳み、蓄積して、ERストレスの原因となる、欠陥ロドプシンタンパク質はロドプシンの変異によってもたらさせる。
UPRに基づくアポトーシスに頼ることなくERストレスを処置し、それによりERストレスに関係のある幅広い障害および疾患を処置することができる、新規低分子化合物が当技術分野において必要とされている。そのような疾患には、例えば、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および/または糖尿病が含まれる。本発明はこれらの必要性を満たす。
本発明は、ある特定の化合物、ならびに本発明の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、対象におけるIRE1α関連疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、IRE1タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。
ある特定の態様において、化合物は式（Ia）、式（Ib）、もしくは式（Ic）：
Figure 2020532589
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体であり、
式中、
R1は
Figure 2020532589
からなる群より選択され；R2はH、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、1-メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで各非H置換基は独立して、R7の1つの例で置換されていてもよく、ただしR7が存在する場合にR3はHであり；Lは結合、-CH2-、および-C(=O)-からなる群より選択され；R3は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいC2〜C8シクロヘテロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール（イミダゾリルまたはピラゾリルなどであるが、それらに限定されない）からなる群より選択され；R4は-H、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、-NH2、および-NHR8からなる群より選択され；R5の各例は独立して、ハロゲン化物、-OH、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；R6はHおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；R7は置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール（イミダゾリルまたはピラゾリルなどであるが、それらに限定されない）、および置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；R8は置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；Cyは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルケニル、多環式アリール、多環式ヘテロアリール、多環式C3〜C10シクロアルキル、多環式C3〜C10シクロアルケニル、多環式C3〜C10ヘテロシクロアルキル、および多環式C3〜C10ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；ここでCyはXの0〜「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、OH、ハロゲン化物、ニトリル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および
Figure 2020532589
からなる群より選択され；Zの各例は存在する場合に独立して、CHおよびNからなる群より選択され；mは0、1、2、3、および4からなる群より選択される整数であり；nは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり；かつqは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRaの各出現は独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのRa基は、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRbの各出現は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRcの各出現は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、Cyは
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、R2はメチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より選択される。
ある特定の態様において、R3は
H、C1〜C8アルキル、
Figure 2020532589
からなる群より選択され；ここでpは0〜5の整数であり；かつここでR9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される。
ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
からなる群より選択される。ある特定の態様において、R4はHまたは-NH2である。ある特定の態様において、R5は存在する場合に-Fである。
ある特定の態様において、R7は存在する場合に、
Figure 2020532589
からなる群より選択され；ここでpは0〜5の整数であり；かつここでR9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される。
ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C8アルキル、
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
からなる群より選択され、ここでR'はR3である。
ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
からなる群より選択され、ここでR''の各出現は独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
からなる群より選択され、ここでR'''の各出現は独立して、-OH、C1〜C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1〜C6アルキルは、ハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-OH、および-C1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。
ある特定の態様において、R'''は、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(=O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2、-NHCH2CH2C(=O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2、-NHCH2CH2C(=O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2、および
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、化合物は実施例1〜実施例232；またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体からなる群より選択される。
ある特定の態様において、方法は、対象に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体および/あるいは組成物の治療的有効量を投与する段階を含む。
ある特定の態様において、方法は、IRE1タンパク質を本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩および/または組成物の有効量と接触させる段階を含む。
ある特定の態様において、疾患は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、神経変性疾患は、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、脱髄性疾患は、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される。
ある特定の態様において、がんは多発性骨髄腫である。
ある特定の態様において、糖尿病は、I型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、眼疾患は、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される。
ある特定の態様において、線維性疾患は、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール(登録商標)）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、または肝線維症からなる群より選択される。
ある特定の態様において、活性はキナーゼ活性、オリゴマー化活性、およびRNアーゼ活性からなる群より選択される。
ある特定の態様において、IRE1タンパク質は細胞内に存在する。
ある特定の態様において、細胞のアポトーシスが防止または最小化される。
ある特定の態様において、細胞は、IRE1α関連疾患または障害を有する生物中に存在する。
ある特定の態様において、対象は処置を必要としている対象である。
発明の詳細な説明
本発明は、部分的には、IRE1αの新規阻害物質がオリゴマー化を防止し、かつ/またはそのRNアーゼ活性をアロステリックに阻害するとの予想外の発見に関する。ある特定の態様において、本発明の化合物は、式（Ia）、（Ib）、もしくは（Ic）：
Figure 2020532589
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体である。これらの化合物を用いて、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択されるものなどの、ERストレスに関連する疾患または障害を処置することができる。ある特定の態様において、疾患または障害は神経変性疾患である。他の態様において、疾患または障害は脱髄性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害はがんである。さらに他の態様において、疾患または障害は眼疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は線維性疾患である。さらに他の態様において、疾患または障害は糖尿病である。
定義
本明細書において用いられる以下の各用語は、本項においてそれに関連する意味を有する。
特に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を使用し得るが、例示的な方法および材料を記載する。
一般に、本明細書において用いられる学術用語ならびに薬学および有機化学における実験手法は、当技術分野において周知であり、一般に用いられるものである。
本明細書において用いられる「1つの（a）」および「1つの（an）」なる冠詞は、冠詞の1つまたは複数（すなわち、少なくとも1つ）の文法的目的語を指す。例として、「要素（an element）」は、1つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書において用いられる「約」なる用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈においてある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値を指す場合、本明細書において用いられる「約」なる用語は、そのような変動が開示する方法を実施するのにてきとうであるような、指定の値からの±20％または±10％、他の態様においては±5％、他の態様においては±1％、さらに他の態様においては±0.1％の変動を包含することを意味する。
本明細書において用いられる「がん」なる用語は、異常細胞の急速かつ制御されていない成長によって特徴づけられる疾患と定義される。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を通じて身体の他の部分に伝播し得る。がんの例には、骨がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がんなどが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、また疾患が改善されない場合に対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態である。
本明細書において用いられる対象の「障害」とは、対象が恒常性を維持することはできるが対象の健康状態が障害のない場合よりも好ましくない、健康状態である。処置しないままにしておいても、障害は必ずしも対象の健康状態のさらなる低下を引き起こすとは限らない。
本明細書において用いられる「ED50」または「ED50」なる用語は、その製剤を投与した対象において最大効果の約50％を生じる、製剤の有効用量を指す。
本明細書において用いられる化合物の「有効量」、「治療的有効量」、または「薬学的有効量」は、化合物を投与する対象に有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。
その用語が本明細書において用いられる場合の「説明資料」には、キット中の本発明の組成物および/または化合物の有用性を伝達するために用い得る、出版物、記録、図表、または任意の他の表現手段が含まれる。キットの説明資料は、例えば、本発明の化合物および/もしくは組成物を含有する容器に添付してもよいか、または化合物および/もしくは組成物を含有する容器とともに輸送してもよい。または、説明資料は、受取人が説明資料および化合物を協同的に使用するという意図で、容器とは別に輸送してもよい。説明資料の配達は、例えば、キットの有用性を伝達する出版物または他の表現手段の物理的配達であってもよいか、または、例えば、電子メール、もしくはウェブサイトからのダウンロードなどのコンピュータによる電子伝達によって達成してもよい。
本明細書において用いられる「患者」または「対象」は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物または鳥であってもよい。非ヒト哺乳動物には、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが含まれる。ある特定の他の態様において、対象はヒトである。
本明細書において用いられる「薬学的組成物」または「組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学的組成物は化合物の対象への投与を容易にする。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物の生物活性または特性を無効にせず、かつ相対的に非毒性である、担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物効果を引き起こすことなくかつそれが含まれる組成物の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することなく、対象に投与され得る。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を対象内または対象に、その所期の機能を実施し得るように運ぶまたは輸送することに関わる、液体もしくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。典型的には、1つの臓器から、または体の一部から、別の臓器に、または体の一部に、そのような構成物を運ぶまたは輸送する。各担体は、本発明の範囲内で有用であり、かつ対象に有害でない化合物を含む、製剤の他の成分と適合性であるという意味で、「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ対象にとって生理的に許容される、任意およびすべてのコーティング、抗菌および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物も組成物中に組み込んでもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩もさらに含んでもよい。本発明の実施において用いる薬学的組成物中に含み得る他の追加の成分は、当技術分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物、水和物、およびその包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製される、投与する化合物の塩を意味する。
本明細書において用いられる「薬学的組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学構成要素との混合物を指す。薬学的組成物は化合物の生物への投与を容易にする。化合物投与の複数の技術には、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、および局所投与が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「予防する」、「予防すること」、または「予防」なる用語は、作用物質または化合物の投与が始まる時点で、疾患または状態に関連する症状をまだ発生していない対象においてそのような症状の発現を避けるまたは遅延させることを意味する。疾患、状態、および障害は本明細書において交換可能に用いられる。
本明細書において用いられる「溶媒和物」なる用語は、溶質分子またはイオンによる溶媒分子の誘引および結合のプロセスである溶媒和によって形成される化合物を指す。溶質分子またはイオンが溶媒中に溶解すると、それらは拡散し、溶媒分子に囲まれることになる。
本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、または「処置」なる用語は、作用物質または化合物を対象に投与することによって、対象が疾患または状態の症状を経験する頻度または重症度を低減することを意味する。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素原子を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。最も好ましいのは(C1〜C6)アルキル、例えば、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルであるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素原子を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。例には、メチレン、1,2-エチレン、1,1-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、および1,3-プロピレンが含まれる。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子（すなわち、C3〜C6は3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環式基を意味する）を有し、かつ直鎖、分枝鎖、または環式置換基を含む、環式鎖炭化水素を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。最も好ましいのは(C3〜C6)シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルケニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有する、安定な一不飽和または二不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例には、ビニル、プロペニル（またはアリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。アルケンを代表する官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルキニル」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有し、炭素-炭素三重結合を含む、安定な直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非限定例には、エチニルおよびプロピニル、ならびにより高級の同族体および異性体が含まれる。「プロパルギルの」なる用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を指す。「ホモプロパルギルの」なる用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を指す。「置換プロパルギルの」なる用語は、-CR2-C≡CRによって例示される基を指し、ここでRの各出現は独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであり、ただし少なくとも1つのR基は水素ではない。「置換ホモプロパルギルの」なる用語は、-CR2CR2-C≡CRによって例示される基を指し、ここでRの各出現は独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、または置換アルケニルであり、ただし少なくとも1つのR基は水素ではない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルケニレン」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有する、安定な一不飽和または二不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルキニレン」なる用語は、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有し、炭素-炭素三重結合を含む、安定な直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで基は2つの空の原子価を有する。
本明細書において用いられる「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル」、「置換ヘテロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」または「置換ヘテロシクロアルキル」なる用語は、C1〜C10アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル（perhaloakyl）、=O、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、フェニル、ベンジル、(1-メチル-イミダゾル-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-OC(=O)(C1〜C4)アルキル、-C(=O)(C1〜C4)アルキル、-C≡N、-C(=O)O(C1〜C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、-C(=O)N((C1〜C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される1、2、または3つの置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHから選択され、より好ましくは、ハロゲン、アルコキシおよび-OHから選択される1または2つの置換基を含む、前述の定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルを意味する。置換アルキルの例には、2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルが含まれるが、それらに限定されない。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アルコキシ」なる用語は、特に記載がないかぎり、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ（イソプロポキシ）ならびにより高級の同族体および異性体などの、分子の残部に酸素原子を介して連結された、前述の定義の示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいのは、エトキシおよびメトキシなどであるが、それらに限定されない、(C1〜C3)アルコキシである。
本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、単独または別の置換基の部分として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
本明細書において用いられる「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2つのヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが連結されている断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよく、同様にヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に連結されてもよい。例には、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、および-CH2CH2-S(=O)-CH3が含まれる。例えば、-CH2-NH-OCH3、または-CH2-CH2-S-S-CH3などの、最大2つまでのヘテロ原子が連続してもよい。
本明細書において用いられる「ヘテロアルケニル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、示した数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2つのヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖一不飽和または二不飽和炭化水素基を意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。最大2つまでのヘテロ原子は連続して配置されてもよい。例には、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが含まれる。
本明細書において用いられる「芳香族」なる用語は、1つまたは複数の多価不飽和環を有し、芳香族特性を有する、すなわち、nが整数である(4n＋2)非局在化π（パイ）電子を有する、炭素環または複素環を指す。
本明細書において用いられるとおり、単独または他の用語との組み合わせで用いられる「アリール」なる用語は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数の環（典型的には1、2または3つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で一緒に連結されていてもよいか、またはナフタレンのように縮合されていてもよい。例には、フェニル、アントラニル、およびナフチルが含まれる。好ましいのはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
本明細書において用いられる「アリール-(C1〜C3)アルキル」なる用語は、1〜3炭素アルキレン鎖がアリール基に連結されている官能基、例えば、-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル（ベンジル）を意味する。好ましいのはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-である。「置換アリール-(C1〜C3)アルキル」なる用語は、アリール基が置換されているアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。好ましいのは置換アリール(CH2)-である。同様に、「ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」なる用語は、1〜3炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に連結されている官能基、例えば、-CH2CH2-ピリジルを意味する。好ましいのはヘテロアリール-(CH2)-である。「置換ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」なる用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。好ましいのは置換ヘテロアリール-(CH2)-である。
本明細書において用いられる「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、炭素原子ならびにN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなる、無置換または置換された、安定な単環式または多環式複素環系を意味し、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素原子は任意に四級化されていてもよい。複素環系は、特に記載がないかぎり、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子または炭素原子に連結されていてもよい。複素環は本質的には芳香族または非芳香族であってもよい。ある特定の他の態様において、複素環はヘテロアリールである。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分飽和である1つまたは複数の環を含んでもよい。例にはテトラヒドロキノリンおよび2,3ジヒドロベンゾフリルが含まれる。
非芳香族複素環の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの、単環式基が含まれる。
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（2-および4-ピリミジニルなどであるが、それらに限定されない）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルが含まれる。
多環式複素環の例には、インドリル（3-、4-、5-、6-および7-インドリルなどであるが、それらに限定されない）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（1-および5-イソキノリルなどであるが、それらに限定されない）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（2-および5-キノキサリニルなどであるが、それらに限定されない）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリルなどであるが、それらに限定されない）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるが、それらに限定されない）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるが、それらに限定されない）、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが含まれる。
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の前述の列挙は、代表的であることが意図され、限定的ではない。
本明細書において用いられる「置換された」なる用語は、原子または原子群が水素を別の基に連結された置換基として置き換えていることを意味する。「置換された」基の非限定例には、C1〜C10アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル（perhaloakyl）、=O、-OH、アルコキシ、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)2、フェニル、ベンジル、(1-メチル-イミダゾル-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-OC(=O)(C1〜C4)アルキル、-C(=O)(C1〜C4)アルキル、-C≡N、-C(=O)O(C1〜C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、-C(=O)N((C1〜C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、および-NO2が含まれる。
アリール、アリール-(C1〜C3)アルキル、およびヘテロシクリル基について、これらの基の環に適用される「置換（された）」なる用語は、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、すなわち一、二、三、四、または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に利用可能な位置にあってもよい。ある特定の他の態様において、置換基の数は1〜4の間で変動する。他の態様において、置換基の数は1〜3の間で変動する。さらに他の態様において、置換基の数は1および2の間で変動する。さらに他の態様において、置換基は独立して、C1〜C6アルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において用いられるとおり、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖または環式であってもよいが、直鎖が好ましい。本明細書において用いられる「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」なる用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（C(O)Oアルキル）、CF3などのトリフルオロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む、1つまたは複数の置換基を有する複素環またはヘテロアリール基を指す。置換複素環またはヘテロアリール基は1、2、3、または4つの置換基を有してもよい。
本開示の全体を通じて、本発明の様々な局面を範囲様式で提示することがある。範囲様式での記載は単に便宜および簡潔のためであることが理解されるべきであり、本発明の範囲に対する不動の限定と解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値、および妥当な場合には、範囲内の数値の部分整数を具体的に開示したと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したと考えるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
本明細書において以下の略語を用いる：Boc、tert-ブチルオキシカルボニル；Cs2CO3、炭酸セシウム；DCM、ジクロロメタン；DEA、ジエチルアミン；DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン；DMF、ジメチルホルムアミド；DMSO、ジメチルスルホキシド；EDC.HCl、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩；ER、小胞体；ERAD、小胞体関連分解；EtOAc、酢酸エチル；Et2O、ジエチルエーテル；HATU、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート；HOBT、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；HPLC、高性能液体クロマトグラフィー；IPA、2-プロパノール；KOAc、酢酸カリウム；LC-MS、液体クロマトグラフィー-質量分析；LiOH、水酸化リチウム；MDAP、質量指向自動精製；MeCN、アセトニトリル；MeOH、メタノール；MgSO4、硫酸マグネシウム；Na2SO4、硫酸ナトリウム；NBS、N-ブロモスクシンイミド；Pd(dppf)Cl2・DCM、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)DCM錯体；Ph、フェニル；RP、網膜色素変性症；RT、室温；Rt、保持時間；SCX-2、バイオタージIsolute−強カチオン性イオン交換樹脂；TEA、トリメチルアミン；TFA、トリフルオロ酢酸；THF、テトラヒドロフラン；UPLC、超高性能液体クロマトグラフィー；UPR、小胞体ストレス応答。
化合物および組成物
本発明は、式（Ia）、式（Ib）、もしくは式（Ic）：
Figure 2020532589
の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体を含み、
式中、
R1は
Figure 2020532589
からなる群より選択され；
R2はH、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、1-メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで各非H置換基は独立して、R7の1つの例で置換されていてもよく、ただしR7が存在する場合にR3はHであり；
Lは結合、-CH2-、および-C(=O)-からなる群より選択され；
R3は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいC2〜C8シクロヘテロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリール（イミダゾリルまたはピラゾリルなどであるが、それらに限定されない）からなる群より選択され；
R4は-H、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、-NH2、および-NHR8からなる群より選択され；
R5の各例は独立して、ハロゲン化物、-OH、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
R6はHおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
R7は置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール（イミダゾリルまたはピラゾリルなどであるが、それらに限定されない）、およびベンジルからなる群より選択され；
R8は置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；
Cyは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルケニル、多環式アリール、多環式ヘテロアリール、多環式C3〜C10シクロアルキル、多環式C3〜C10シクロアルケニル、多環式C3〜C10ヘテロシクロアルキル、および多環式C3〜C10ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
ここでCyはXの0〜「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、OH、ハロゲン化物、ニトリル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいアリール（フェニルなどであるが、それらに限定されない）、置換されていてもよいヘテロアリール、および
Figure 2020532589
からなる群より選択され；
Zの各例は存在する場合に独立して、CHおよびNからなる群より選択され；
mは0、1、2、3、および4からなる群より選択される整数であり；
nは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり；かつ
qは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である。
ある特定の態様において、置換されていてもよい基は無置換である。他の態様において、置換されていてもよい基は少なくとも本明細書において企図される置換基で置換されている。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRaの各出現は独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのRa基は、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRbの各出現は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRcの各出現は独立してH、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
ある特定の態様において、Cyは
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。
他の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、R2はメチルである。ある特定の態様において、R2はエチルである。ある特定の態様において、R2はイソプロピルである。
ある特定の態様において、R3はHである。ある特定の態様において、R3はC1〜C8アルキルである。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、pは0〜5の整数である。ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される。
ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、L＝結合であり、かつR3は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、R4はHである。ある特定の態様において、R4は-NH2である。
ある特定の態様において、R5は存在する場合にハロゲンである。他の態様において、q＝1であり、かつR5はFである。
ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R7は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、pは0〜5の整数である。ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される。
ある特定の態様において、R9の各出現は独立して、H、オキセタニル、C1〜C8アルキル、
Figure 2020532589
からなる群より選択される。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'は本明細書の他所で定義されるR3である。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'は本明細書の他所で定義されるR3である。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'は本明細書の他所で定義されるR3である。ある特定の態様において、R'は置換されていてもよいヘテロシクリルである。ある特定の態様において、R'は置換されていてもよい-NH-(置換されていてもよいヘテロシクリル)である。ある特定の態様において、R'は置換されていてもよい-N(C1〜C6アルキル)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R'は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR''はHまたはC1〜C6アルキルである。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR''はHまたはC1〜C6アルキルである。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR''はHまたはC1〜C6アルキルである。ある特定の態様において、R''はHである。ある特定の態様において、R''はC1〜C6アルキルである。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。ある特定の態様において、R1は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'''は-OH、C1〜C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1〜C6アルキルはハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-OH、および-C1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'''は-OH、C1〜C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1〜C6アルキルはハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-OH、および-C1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。ある特定の態様において、化合物は
Figure 2020532589
であり、ここでR'''は、-OH、C1〜C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1〜C6アルキルは、ハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-OH、および-C1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。ある特定の態様において、R''はHである。ある特定の態様において、R'''は-OHである。ある特定の態様において、R'''は-NH2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH3である。ある特定の態様において、R'''は-N(CH3)2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2Fである。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2Fである。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CHF2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CHF2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2CF3である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2である。ある特定の態様において、R'''は-NHCH2CH2C(=O)NHMeである。ある特定の態様において、R'''は-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2である。ある特定の態様において、R'''は
Figure 2020532589
である。
ある特定の態様において、化合物は、以下からなる群より選択される：
実施例1：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例2：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)；
実施例3：8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
実施例4：3-(4-{8-アミノ-5-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例5：3-(4-{8-アミノ-5-[(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)；
実施例6：8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
実施例7：8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
実施例8：8-アミノ-3-メチル-N-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
実施例9：8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
実施例10：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例11：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例12：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例13：3-(4-{8-アミノ-5-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例14：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例15：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例16：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例17：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-3-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例18：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-({[(3S)-ピペリジン-3-イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例19：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例20：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例21：3-{4-[8-アミノ-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例22：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例23：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例24：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例25：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例26：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例27：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例28：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例29：3-{4-[8-アミノ-5-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例30：3-[4-(8-アミノ-5-{2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例31：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロル-2-イルメチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例32：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例33：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-メチルフェニル)尿素；
実施例34：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例35：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例36：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例37：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例38：2-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
実施例39：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例40：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例41：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例42：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例43：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例44：3-{4-[5-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例45：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例46：3-{4-[8-アミノ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例47：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例48：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例49：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(プロパ-2-エノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例50：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例51：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例52：3-{4-[8-アミノ-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例53：3-{4-[8-アミノ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例54：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例55：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例56：3-{4-[8-アミノ-5-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例57：2-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
実施例58：2-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
実施例59：2-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
実施例60：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
実施例61：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
実施例62：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド；
実施例63：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
実施例64：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
実施例65：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトアミド；
実施例66：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルアセトアミド；
実施例67：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)アセトアミド；
実施例68：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド；
実施例69：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド；
実施例70：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)アセトアミド；
実施例71：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド；
実施例72：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド；
実施例73：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピラジン-2-イル)アセトアミド；
実施例74：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(チアゾル-5-イル)アセトアミド；
実施例75：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル)アセトアミド；
実施例76：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)アセトアミド；
実施例77：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)アセトアミド；
実施例78：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
実施例79：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)アセトアミド；
実施例80：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド；
実施例81：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
実施例82：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド；
実施例83：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例84：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例85：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-エチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
実施例86：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例87：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
実施例88：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例89：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3,5-ジメチルフェニル)尿素；
実施例90：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例91：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素；
実施例92：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]尿素；
実施例93：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
実施例94：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)尿素；
実施例95：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素；
実施例96：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)尿素；
実施例97：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例98：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(m-トリル)尿素；
実施例99：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシフェニル)尿素；
実施例100：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例101：N-(4-{8-アミノ-3-メチル-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル}シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセトアミド；
実施例102：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素；
実施例103：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素；
実施例104：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素；
実施例105：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素；
実施例106：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例107：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
実施例108：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例109：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例110：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例111：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例112：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例113：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例114：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
実施例115：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
実施例116：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例117：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例118：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
実施例119：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
実施例120：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例121：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
実施例122：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例123：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例124：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
実施例125：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
実施例126：1-(4-(8-アミノ-3-エチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例127：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
実施例128：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
実施例129：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例130：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素；
実施例131：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)尿素；
実施例132：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例133：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素；
実施例134：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例135：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例136：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)尿素；
実施例137：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)イソキノリン-8-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
実施例138：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例139：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素；
実施例140：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
実施例141：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素；
実施例142：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノフェニル)尿素；
実施例143：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)尿素；
実施例144：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素；
実施例145：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素；
実施例146：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)尿素；
実施例147：1-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例148：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)尿素；
実施例149：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)尿素；
実施例150：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)尿素；
実施例151：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)尿素；
実施例152：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素；
実施例153：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例154：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
実施例155：1-(4-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
実施例156：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例157：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例158：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例159：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例160：1-(5-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例161：1-(4-((4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例162：1-(4-((4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例163：3-イソプロピル-1-(4-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例164：2-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル；
実施例165：1-(4-((7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例166：1-(4-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例167：1-(4-((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例168：3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例169：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例170：N-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例171：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
実施例172：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
実施例173：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例174：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例175：N-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例176：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
実施例177：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド；
実施例178：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド；
実施例179：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例180：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例181：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例182：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例183：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド；
実施例184：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
実施例185：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
実施例186：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド；
実施例187：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例188：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例189：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例190：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例191：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例192：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
実施例193：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
実施例194：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
実施例195：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
実施例196：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例197：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例198：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド；
実施例199：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド；
実施例200：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例201：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例202：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例203：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド；
実施例204：1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン；
実施例205：(3S)-1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-3-アミン；
実施例206：1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例207：4-(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-オール；
実施例208：5-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例209：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例210：5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例211：5-{4-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例212：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例213：5-{4-[(2-フルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例214：1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例215：5-{4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例216：5-{4-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
実施例217：3-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド；
実施例218：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド；
実施例219：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド；
実施例220：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例221：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン；
実施例222：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン；
実施例223：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例224：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例225：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例226：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例227：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
実施例228：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例229：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
実施例230：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例231：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
実施例232：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体もしくは互変異性体。
ある特定の態様において、化合物はIRE1の阻害物質である。他の態様において、化合物はIRE1αの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αキナーゼ活性の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αRNアーゼ活性の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αのATP結合部位に結合する。さらに他の態様において、化合物はDFG-out構造でIRE1αに結合する。さらに他の態様において、化合物はDFG-in構造でIRE1αに結合する。さらに他の態様において、化合物はIRE1αのDFG-out構造を誘導する。さらに他の態様において、化合物はIRE1αオリゴマー化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α二量体化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αリン酸化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α自己リン酸化の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はアポトーシスの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α誘導性アポトーシスの阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1α誘導性細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αリン酸化によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αキナーゼ活性によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はIRE1αRNアーゼ活性によって誘導される経路の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は神経細胞死の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は細胞毒性物質である。さらに他の態様において、化合物は抗がん剤である。さらに他の態様において、化合物は脱髄の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物は抗糖尿病剤である。さらに他の態様において、化合物は神経保護剤である。さらに他の態様において、化合物は光受容細胞の損失に対して保護する。さらに他の態様において、化合物は線維症の阻害物質である。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞においてアポトーシスを低減させる。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞においてアポトーシスを低減させるが、同じ条件下であるがERストレス下ではない細胞においては低減させない。さらに他の態様において、化合物はERストレス下の細胞において、同じ条件下であるがERストレス下ではない細胞よりもアポトーシスを低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-17の切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-17のIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-34aの切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-34aのIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-96の切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-96のIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-125bの切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はmiR-125bのIRE1α関連切断を低減させる。さらに他の態様において、化合物はXBP 1 mRNAスプライシングを低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連XBP1 mRNAスプライシングを低減させる。さらに他の態様において、化合物はUPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連UPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物は末端UPRシグナル伝達を低減させる。さらに他の態様において、化合物はIRE1α関連末端UPRシグナル伝達を低減させる。
本明細書に記載の化合物は酸および/または塩基と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。ある特定の他の態様において、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」なる用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸および/または塩基の付加塩を包含する。薬学的に許容されない塩はそれにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有し得、これらは、例えば、本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施における有用性を有する。
適切な薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸または有機酸から調製してもよい。無機酸の例には、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素およびリン酸二水素を含む）が含まれる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択してもよく、その例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン（例えば、サッカリネート、サッカラート）が含まれる。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などの金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アンモニウム、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。
これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって調製してもよい。塩は、本発明の任意の化合物に対して1モル当量未満、1モル当量、または1モル当量超の酸または塩基の割合で構成され得る。
ある特定の他の態様において、本発明の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の構成要素である。
本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有してもよく、各立体中心は独立して(R)または(S)立体配置のいずれかで存在してもよい。ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本発明に記載の治療的に有用な特性を有する、ラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体、またはその組み合わせを含む。光学活性体の調製は、非限定例として、再結晶技術を用いたラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な様式で達成される。ある特定の他の態様において、1つまたは複数の異性体の混合物を、本明細書に記載の治療化合物として用いる。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物を、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成ならびに/または鏡像異性体および/もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製する。化合物およびその異性体の分割は、非限定例として、化学的プロセス、酵素的プロセス、分別結晶、蒸留、およびクロマトグラフィーを含む、任意の手段によって達成される。
本明細書に記載の方法および製剤には、本発明の任意の化合物の構造を有する化合物のN-オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても公知）、溶媒和物、非晶相、および/または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝物および活性代謝物の使用が含まれる。溶媒和物には、水和物、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）溶媒和物、酢酸塩などが含まれる。ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、水、およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒の溶媒和形態で存在する。他の態様において、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。
ある特定の他の態様において、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書において列挙する化合物の範囲内に含まれる。
ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される作用物質である。ある特定の他の態様において、インビボ投与後に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。他の態様において、プロドラッグは、1つまたは複数の段階またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
ある特定の他の態様において、例えば、本発明の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に影響を受けやすい。芳香環構造に適切な置換基を組み込むことにより、この代謝経路を低減、最小化、または排除し得る。ある特定の他の態様において、代謝反応に対する芳香環の感受性を低減または排除する適切な置換基は、例にすぎないが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き代えられている、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが含まれるが、それらに限定されない。ある特定の他の態様において、同位標識化合物は、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。他の態様において、重水素などの重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性を与える（例えば、インビボ半減期の増大または用量の要件の低減）。さらに他の態様において、11C、18F、15Oおよび13Nなどの同位体を放出する陽電子による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（PET）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法によって、または他の方法で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いるプロセスによって調製する。
ある特定の他の態様において、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むが、それらに限定されない、他の手段によって標識する。
本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物を、本明細書および当技術分野において記載される技術および材料を用いて合成する。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的な方法を、本明細書において提供する式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって改変する。
方法
本発明は、ERストレスに関連する障害を処置する方法を含む。ある特定の態様において、本発明は、対象における疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に本発明の1つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の治療的有効量を投与する段階を含む。他の態様において、対象は処置を必要としている。
ある特定の態様において、疾患または障害は、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、疾患は、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される神経変性疾患である。
ある特定の態様において、疾患は、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される脱髄性疾患である。
ある特定の態様において、疾患はがんである。他の態様において、疾患は多発性骨髄腫である。
ある特定の態様において、疾患は糖尿病である。他の態様において、疾患はI型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される。
ある特定の態様において、疾患は、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される眼疾患である。
ある特定の態様において、疾患は、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、および肝線維症からなる群より選択される線維性疾患である。
任意の1つの理論に限定されることなく、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の活性を調節することによって前述の疾患および障害を処置する。ある特定の態様において、化合物はIRE1タンパク質の活性を阻害する。
ある特定の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質のキナーゼ活性を調節する。他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の自己リン酸化活性を調節する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質のオリゴマー化活性を調節する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、IRE1タンパク質の二量体化活性を調節する。
投与/投薬量/製剤
投与レジメンは、有効な量を構成するものに影響を与え得る。治療製剤を対象に、本発明において企図される疾患または障害の発症前または後のいずれで投与してもよい。さらに、いくつかの分割投薬量、ならびに時差投薬量を毎日もしくは連続的に投与してもよいか、または用量を持続的に注入してもよいか、またはボーラス注射であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるとおりに比例的に増加または減少してもよい。
本発明の組成物の患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与は、公知の手法を用いて、本発明において企図される疾患または障害を処置するのに有効な投薬量および期間で実施し得る。治療効果を達成するために必要な治療化合物の有効量は、患者の疾患または障害の状態；患者の年齢、性別、および体重；ならびに本発明において企図される疾患または障害を処置する治療化合物の能力などの因子に応じて変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節し得る。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよいか、または用量を治療状況の緊急性によって指示されるとおりに比例的に減少してもよい。本発明の治療化合物の有効な用量範囲の非限定例は、1日当たり体重1kgにつき約1〜5,000mgである。本発明の実施のために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、関連因子を調べ、治療化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば、内科医または獣医師は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで、薬学的組成物中で用いる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させることができると考えられる。
特定の態様において、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために化合物を単位剤形で製剤化することが有利である。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置する患者のために単位投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し；各単位は、所望の治療効果を生じるように算出した所定量の治療化合物を、必要な薬学的ビヒクルと共に含む。
ある特定の他の態様において、本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化する。他の態様において、本発明の薬学的組成物は、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。さらに他の態様において、本発明の化合物は、組成物中の唯一の生物学的活性物質（すなわち、IRE1に関連する疾患および障害を処置または予防することができる）である。さらに他の態様において、本発明の化合物は、組成物中の治療的有効量の唯一の生物学的活性物質（すなわち、IRE1に関連する疾患および障害を処置または予防することができる）である。
ある特定の他の態様において、本発明の組成物を患者に、1日あたり1〜5回またはそれ以上の回数に及ぶ投薬量で投与する。他の態様において、本発明の組成物を患者に、1日に1回、2日毎、3日毎〜週1回、および2週間に1回を含むが、それらに限定されない範囲の投薬量で投与する。当業者であれば、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度は、年齢、処置する疾患または障害、性別、全体的な健康、および他の因子を含むがそれらに限定されない多くの因子に応じて個体ごとに変動することが容易に明らかである。したがって、本発明は、任意の特定の投薬レジメンに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与する正確な投薬量および組成物は、患者に関する他のすべての因子を考慮に入れて主治医によって決定される。
投与のための本発明の化合物は、約1μg〜約10,000mg、約20μg〜約9,500mg、約40μg〜約9,000mg、約75μg〜約8,500mg、約150μg〜約7,500mg、約200μg〜約7,000mg、約300μg〜約6,000mg、約500μg〜約5,000mg、約750μg〜約4,000mg、約1mg〜約3,000mg、約10mg〜約2,500mg、約20mg〜約2,000mg、約25mg〜約1,500mg、約30mg〜約1,000mg、約40mg〜約900mg、約50mg〜約800mg、約60mg〜約750mg、約70mg〜約600mg、約80mg〜約500mg、ならびにその間の任意および全ての全増分または部分増分の範囲内であり得る。
いくつかの態様において、本発明の化合物の用量は約1mg〜約2,500mgである。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物において用いられる本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、または約8,000mg未満、または約6,000mg未満、または約5,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様において、本明細書に記載の第2の化合物の用量は、約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、ならびにその任意および全ての全増分または部分増分である。
ある特定の他の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を、単独または第二の薬剤との組み合わせで保持する容器；および本発明において企図される疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減するために化合物を用いるための説明書を含む、包装された薬学的組成物を目的とする。
製剤は、通常の賦形剤、すなわち、当技術分野において公知の、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、腸、または任意の他の適切な投与様式に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物で用いることができる。薬学的製剤は、滅菌し、望まれる場合には、補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与える塩、着色剤、着香剤および/または芳香物質などと混合してもよい。それらは、望まれる場合には、他の活性物質と組み合わせてもよい。
本発明の任意の組成物の投与経路には、硝子体内、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、口腔内、舌下、または局所が含まれる。本発明における使用のための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）口腔、（経）尿道、膣（態様において、経膣および膣周囲）、経鼻（鼻内）、および（経）直腸）、硝子体内、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの任意の適切な経路による投与のために製剤化してもよい。
適切な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐剤、経鼻投与または経口投与のための液体噴霧剤、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが含まれる。本発明において有用であると考えられる製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
経口投与
経口適用のために、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、またはカプセル剤、カプレット、およびゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、またはエレガンスのためもしくは活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分を不活性希釈剤と混合するゼラチン硬カプセル剤として提供してもよい。
非経口投与
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的突破および組織の突破口を通じた薬学的組成物の投与によって特徴づけられる、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与は、組成物の注射、外科的切開を通じた組成物の適用、組織透過性の非外科的創傷を通じた組成物の適用などによる、薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。特に、非経口投与は、皮下、静脈内、硝子体内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むが、それらに限定されないことが企図される。
硝子体内投与
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「硝子体内投与」は、対象の眼内の硝子体液への投与を含む。硝子体内投与には、組成物の注射による対象の目への薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの態様において、薬学的組成物は、皮下注射針の使用または外科的切開を通じて投与することができる。好ましくは、投与は眼の強膜を通じて行い、角膜またはレンズへの損傷を回避する。
ある特定の態様において、本発明の薬学的組成物を、3〜12ヶ月の期間にわたる持続放出による対象の眼への投与のために製剤化することができる。
制御放出製剤および薬物送達システム
ある特定の他の態様において、本発明の製剤は、短期、急速オフセット、ならびに制御、例えば、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤であってもよいが、それらに限定されない。
持続放出なる用語は、長期間にわたって薬物の徐々の放出を提供し、必ずしもそうではないが、長期間にわたって実質的に一定の薬物血中濃度をもたらし得る薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。期間は1ヶ月またはそれ以上の長さであってもよく、同量の剤をボーラス形態で投与するよりも長い放出であるべきである。ある特定の態様において、本発明の化合物は、3〜12ヶ月の期間にわたる持続放出のために製剤化することができる。
持続放出のために、化合物を、化合物に持続放出特性を提供する適切なポリマーまたは疎水性材料と共に製剤化してもよい。したがって、本発明の方法の範囲内で有用な化合物を、例えば注射による微粒子の形態で、または埋め込みによるウェーハもしくはディスクの形態で投与してもよい。
本発明の1つの態様において、本発明の化合物を患者に、単独または別の薬剤との組み合わせで、持続放出製剤を用いて投与する。
遅延放出なる用語は、本明細書において、薬物投与後いくらか遅れて薬物の初期放出を提供し、必ずしもそうではないが、約10分から最大約12時間までの遅延を含み得る薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
パルス放出なる用語は、本明細書において、薬物投与後に薬物のパルス状の血漿プロファイルを生じるような様式で薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
即時放出なる用語は、薬物投与直後に薬物の放出を提供する薬物製剤を指すように、その通常の意味で用いられる。
本明細書において用いられる短期とは、薬物投与後の薬物投与後の最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分間、約20分間、約10分間、または約1分間まで、およびその任意または全ての全増分または部分増分を含む任意の期間を指す。
本明細書において用いられる、急速オフセットとは、薬物投与後の最大約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分間、約20分間、約10分間、または約1分間まで、ならびにその任意および全ての全増分または部分増分を含む任意の期間を指す。
投薬
本発明の化合物の治療的有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに本発明において企図される疾患または障害の進行に依存する。当業者であればこれらおよび他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができる。
本発明の化合物の適切な用量は、1日当たり約0.01mg〜約5,000mg、例えば約0.1mg〜約1,000mg、例えば約1mg〜約500mg、例えば1日あたり約5mg〜約250mgの範囲内であり得る。用量は、1回の投薬または複数の投薬、例えば1日に1〜5回またはそれ以上の回数で投与してもよい。複数回の投薬を用いる場合、各投薬の量は同じでも異なってもよい。例えば、1日当たり1mgの用量を、用量間の約12時間間隔で、2回の0.5mg用量として投与してもよい。
1日に投与する化合物の量を、非限定例として、毎日、1日おき、2日ごと、3日ごと、4日ごと、または5日ごとに投与してもよいことが理解される。
患者の状態が改善する場合、医師の裁量により、本発明の阻害物質の投与を任意に持続的に行い；代替的には、投与する薬物の用量をある特定の期間（すなわち「休薬期間」）一時的に減少もしくは一時的に中断する。休薬期間の長さは、例にすぎないが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、2日〜1年の間で任意に変動する。休薬期間中の用量低減は、例にすぎないが、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、または100％を含む、10％〜100％を含む。
患者の状態の改善が起これば、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、疾患または障害に応じて、疾患の改善が保持されるレベルまで低減する。ある特定の他の態様において、患者は、症状および/または感染の任意の再発後に、長期的な断続的処置を必要とする。
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形で製剤化してもよい。「単位剤形」なる用語は、処置を受けている患者のために単位投薬量として適切な物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように算出した所定の量の活性材料を、任意に適切な薬学的担体と共に含む。単位剤形は、1回の1日用量または複数回の1日用量（例えば、1日あたり約1〜5回またはそれ以上の回数）の1回のためのものであり得る。複数回の1日用量を用いる場合、単位剤形は、各用量について同じでもまたは異なってもよい。
LD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療的に有効な用量）の決定を含むがそれらに限定されない、そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物において任意に判定される。毒性と治療効果との間の用量比は、LD50とED50との間の比として表される治療指標である。細胞培養アッセイ法および動物試験から得られたデータを、ヒトで使用するための投薬量の範囲を処方する際に任意に使用する。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小限の毒性でED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で任意に変動する。
当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定の手法、態様、請求項、および実施例に対する多くの等価物を理解し、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれる。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、ならびに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、および還元/酸化剤を含むがそれらに限定されない反応条件における、当技術分野において認められる代替物を用いかつ日常の実験だけを使用する改変は、本出願の範囲内であることを理解すべきである。
以下の実施例は本発明の局面をさらに例示する。しかしながら、これらは決して本明細書に記載の本発明の教示または開示を制限するものではない。
本発明を以下の実施例に関して記載する。これらの実施例は説明のために提供するにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本明細書に提供する教示の結果として明らかなすべての変異を包含する。
材料と方法
一般的な実験の詳細
反応は、指定しない限り、不活性雰囲気下で行わず、全ての溶媒および市販の試薬は受領したままで使用した。
クロマトグラフィーによる精製とは、COMBIFLASH(登録商標) Companion精製システムまたはBiotage SP1精製システムを用いた精製を指す。生成物をIsolute(登録商標) SPE Si IIカートリッジを用いて精製した場合、「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均粒径50μm、公称空隙率60Åの不規則粒子の非結合活性シリカを含む充填ポリプロピレンカラムを指す。必要とする生成物（TLCおよび/またはLCMS分析によって同定）を含む分画をプールし、有機分画を蒸発によって除去し、残りの水性分画を凍結乾燥して、最終生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いた場合、これはプレート、典型的には蛍光インジケーター（254nm）、（例えば、Fluka 60778）を含む、3×6cmのシリカゲル/アルミニウム箔プレートを用いたシリカゲルTLCを指す。マイクロ波実験は、シングルモード共振器およびダイナミックフィールドチューニングを用いるBiotage Initiator 60(商標)を用いて行った。40〜250℃の温度を達成することができ、最大30barの圧力に達することができる。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHz、5mm QNPプローブH、C、F、P、シングルZグラジエント、TopSpin 2.1を実行する2チャンネル機器またはBruker Avance III 400MHz、5mm BBFO Plusプローブ、シングルZグラジエント、TopSpin 3.0を実行する2チャンネル機器で得た。
化合物名は、ChemDraw Professional 15.1のStruct>Name機能を用いて標準生成した。
分析LC-MS条件
LC-MS法1：Acquity H-Class（クォータナリーポンプ/PDA検出器）＋QDa MassSpectrometer。カラム：Acquity UPLC BEH C18（1.7μm、100×2.1mm）、50℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：1mL/分で1.5分かけて3〜99％B。
QC LC-MS条件
以下の任意のLC-MS分析法を典型的に用いた。
QC LC-MS法1：Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC HSS C18（1.8μm、100×2.1mm）。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：0.5mL/分で4.9分かけて5〜100％B。
QC LC-MS法2：Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC BEH Shield RP18（1.7μm、100×2.1mm）。条件：10mM炭酸水素アンモニウム水溶液［溶離剤A］；MeCN［溶離剤B］。勾配：0.5mL/分で4.9分かけて5〜100％B。
QC LC-MS法3：Acquity UPLC（バイナリーポンプ/PDA検出器）＋Waters Micromass ZQ2000 Mass Spectrometer。カラム：Acquity UPLC BEH C18（1.7μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：0.4mL/分で6.8分かけて5〜95％B。
QC LC-MS法4：UPLC＋Waters DAD＋Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC HSS C18（1.8μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：0.1％ギ酸水溶液［溶離剤A］；MeCN（0.1％ギ酸を含む）［溶離剤B］。勾配：0.5mL/分で3.5分かけて5〜100％B。
QC LC-MS法5：UPLC＋Waters DAD＋Waters SQD2、シングル四重極UPLC-MS。カラム：Acquity UPLC BEH Shield RP18（1.7μm、100×2.1mm）、40℃で維持。条件：10mM炭酸水素アンモニウム水溶液［溶離剤A］；MeCN［溶離剤B］。勾配：5％Bの均一濃度で1.2分と、次いで0.5mL/分で2.3分かけて5〜100％B。
SFC法
分取SFC：Waters Thar Prep100分取SFCシステム（P200 CO2ポンプ、2545モディファイヤーポンプ、2998 UV/VIS検出器、2767液体ハンドラーおよびStacked Injection Module）。カラム：Phenomenex Lux Cellulose-4またはYMC Cellulose-SC（5μm、10〜21.2×250mm）、40℃で維持。条件：超臨界流体CO2ならびにMeOH、EtOH、IPA、MeCN、EtOAc、THFから選択される溶離剤およびEt2NHまたは指定のギ酸から選択されるモディファイヤー。100mL/分、120bar（または必要に応じて）で指定の勾配/均一濃度。
分析SFCを、小さいカラムおよび低い流速を用い、類似のシステムで実施した。
化合物調製
本発明の化合物を、周知の標準的合成法を含む様々な方法によって作製してもよい。例示的な一般合成法を以下に提示し、次いで本発明の特定の化合物を実施例において調製する。当業者であれば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定な適切な保護基で保護し得ることを理解するであろう。保護基は、反応順序における適切な点で除去して、所望の中間体または標的化合物を提供してもよい。以下に記載するすべてのスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基を、必要に応じ、合成化学の一般原理に従って使用する。保護基は、有機合成の標準的方法（T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons、保護基に関して参照により組み入れられる）に従って操作する。
以下の手法において、出発原料の一部を「段階」または「実施例」番号で識別する。これは、熟練化学者への補助のために提供するにすぎない。出発原料は、必ずしも言及されるバッチから調製されていなくてもよい。
「同様の」または「類似の」手法の使用に言及する場合、当業者には理解されるとおり、そのような手法は、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件などの微小な変動を含み得る。
一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）の化合物ならびにその薬学的に許容される誘導体および塩の合成は、当業者によって、以下のスキーム1〜8に概略を示すとおりに達成され得る。出発原料は、市販されているか、または当業者には公知の方法を用いて市販の出発原料から作製する。
実施例1〜10は、スキーム1に概略を示す一般手法に従って作製することができる。8-クロロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン1Aをn-ブチルリチウムで処理して、C-5での選択的リチウム化を行う。二酸化炭素で反応停止してカルボン酸1Bを生成し、標準的条件下でのアミド生成により1Cなどのアミドを得、これをブロム化し、次いで水酸化アンモニウムで処理して1Dを得る。アリールボロン酸とのパラジウム触媒カップリングと、続く脱保護により、最終生成物1Eを得る。
スキーム1：
Figure 2020532589
実施例1. 3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素1E
段階1：n-BuLi（1.2当量）の溶液を、THF中の8-クロロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン（6.0g、35.8mmol）の撹拌スラリー（0.2M溶液）に-78℃で滴加し、反応混合物を10分間撹拌した。CO2を反応混合物に撹拌下で30分間通気した。溶媒の除去後、所望の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、5.3g（70％）の8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸1Bを得た。
段階2：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸1B（200mg、0.945mmol）をDMFに溶解し、HATU（1.2当量）を加え、0.5時間撹拌した後、DIPEA（2.0当量）と、次いで1-Boc-ピペラジンを加えた。抽出処理後、所望の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、73mg（20％）の8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペラジン)-1-カルボキサミド1Cを得た。
段階3：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペラジン)-1-カルボキサミド1C（1.7g、4.48mmol）をDMFに溶解し、NBS（1.1当量）を溶液中に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。所望の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、1.2gを得た。900mgを1,4-ジオキサンに溶解し、水酸化アンモニウムを溶液中に加えた。反応混合物にマイクロ波を100℃で2時間照射した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製後、500mg（34％）の8-アミノ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペラジン)-1-カルボキサミド1Dを単離した。
段階4：8-アミノ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペラジン)-1-カルボキサミド1D（500mg、1.14mmol）、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（1.5当量）およびCs2CO3（3当量）をDME（12mL）およびH2O（3mL）に懸濁した。Pd(PPh3)4（0.05当量）を加えた。混合物をN2雰囲気下で2時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(N-Boc-ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素（300mg）を固体で得、これをDCMおよびTFAに溶解し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和した。所望の化合物をC-18カラムクロマトグラフィーで精製して、91mgの最終生成物3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素1Eを得た。ES-LCMS m/z 589.4 (M+H)。
同様の手法を用いて、段階2で必要な保護アミン中間体を置き代えて、以下の例を作製した。
実施例2. 3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)；ES-LCMS m/z 602.4 (M+H)。
実施例3. 8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；ES-LCMS m/z 603.6 (M+H)。
実施例4. 3-(4-{8-アミノ-5-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；ES-LCMS m/z 603.3 (M+H)。
実施例5. 3-(4-{8-アミノ-5-[(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；ES-LCMS m/z 603.5 (M+H)。
実施例6. 8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；ES-LCMS m/z 603.5 (M+H)。
実施例7. 8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；ES-LCMS m/z 603.8 (M+H)。
実施例8. 8-アミノ-3-メチル-N-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；ES-LCMS m/z 617.6 (M+H)。
実施例9. 8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；ES-LCMS m/z 617.6 (M+H)。
実施例10. 3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；ES-LCMS m/z 602.7 (M+H)。
別の態様において、2Eなどのアルキル類縁体を、スキーム2に概略を示すとおりに作製することができる。リチウム化した8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジンをアルデヒドで反応停止してアルコール2Bを得る。塩化メシルと、続いて水素化ホウ素ナトリウムで処理して、還元化合物2Cを得、これに前述のブロム化、加アンモニア分解およびPd(0)触媒カップリング反応を行って、最終生成物2Eを得る。
スキーム2：
Figure 2020532589
実施例11. 3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素2E
段階1：n-BuLi（1.2当量）の溶液を、THF中の8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン（2.0g、11.9mmol）の撹拌スラリー（0.2M溶液）に-78℃で滴加し、反応混合物を10分間撹拌した。1-N-Boc-4-ホルミルピペリジン（1.3当量）を滴加し、反応混合物をさらに15分間撹拌し、NH4Cl（5mL、飽和水溶液）で反応停止し、冷却をはずして、15〜20分かけて室温まで加温した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、3.8g（83％）の8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)-メタノール2Bを得た。
段階2：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)-メタノール2B（1.0g、2.62mmol）およびTEA（1.3当量）をDCMに溶解した。MsCl（1.2当量）を溶液中に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)-メタノールメシレート（0.9g、75％）を得た。
段階3：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)-メタノールメシレート（20mg、0.044mmol）をDMFに溶解し、NaBH4（1.5当量）を溶液に加えた。混合物を50℃で終夜加熱した。LC-MSにより8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)2C（31％）が観察された。
段階4：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)2C（50mg、0.137mmol）をDMF（5mL）に溶解し、DMF中のNBS（1.5当量）を溶液中に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。所望の化合物8-クロロ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)をカラムクロマトグラフィーで精製した。
段階5：8-クロロ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)を1,4-ジオキサンに溶解し、水酸化アンモニウムを溶液中に加えた。反応混合物にマイクロ波を100℃で2時間照射し、8-アミノ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)2Dをカラムクロマトグラフィーにより単離した（35mg、2段階で60％）。
段階6：8-アミノ-1-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)（120mg、0.28mmol）2D、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（1.5当量）、およびCs2CO3（3当量）をDME（12mL）およびH2O（3mL）に懸濁した。Pd(PPh3)4（0.05当量）を加えた。混合物をマイクロ波中、90℃で2時間加熱した。カラムクロマトグラフィーにより3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を得た（100mg、54％）。
段階7：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素（100mg、0.15mmol）をジオキサンに溶解し、HCl（37％）を溶液中に滴加し、混合物を3時間撹拌した。溶媒除去後、所望の化合物をC-18カラムクロマトグラフィーで精製し、3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素塩酸塩2Eを単離した（25mg、収率29％）。
Figure 2020532589
スキーム3：
Figure 2020532589
本発明の別の局面を例示する化合物を、スキーム3に概略を示す化学に従って作製することができる。8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン3Aをn-ブチルリチウムと、次いでギ酸エチルで処理して、アルデヒド3Bを得る。ブロム化および水酸化アンモニウムとの反応により3Dを得、これを還元的アミノ化して、3Eなどのアミン誘導体を得ることができる。Pd(0)触媒カップリングおよび脱保護により最終生成物3Gを得る。
実施例36：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド3G
段階1：8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3B
-65℃のTHF中の8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン3A（1.00g、5.11mmol）の溶液に、n-ブチルリチウムの溶液（THF中2.5M溶液、2.9mL、7.16mmol）を、温度を-55℃以下に維持しながら滴加した。得られた暗褐色溶液を-78℃で1時間撹拌し、次いでギ酸エチル（0.62mL、7.67mmol）を滴加し、混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中0〜50％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物3Bを黄色油状物で得、これは放置により結晶化した（900mg、79％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.06分、m/z = 224.1 [M(35Cl)+H]+。
段階2：1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3C
MeCN（20mL）中の8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3B（900mg、4.02mmol）の溶液に、NBS（788mg、4.43mmol）を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3Cを黄色固体で得た（1.23g、100％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.29分、m/z = 302.0 [M(35Cl79Br)+H]+。
段階3：8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3D
IPA（3mL）中の1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3C（1.23g、4.07mmol）の溶液および水酸化アンモニウム水溶液（33％、3mL）をマイクロ波中、130℃で15分間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物3Dを得た（535mg、47％）。LC-MS（方法1）：Rt = 0.95分、m/z = 283.1 [M(79Br)+H]+。
段階4：4-((8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3E
THF（10mL）中の8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルバルデヒド3D（468mg、1.65mmol）、1-N-Boc-ピペラジン（770mg、4.13mmol）および酢酸（0.19mL、3.31mmol）の溶液を60℃で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.051g、4.96mmol）を次いで加え、混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中0〜4％MeOHで溶出して再精製して、表題化合物3E（206mg、28％）を得た。LC-MS（方法1）：Rt = 1.01分、m/z = 453.3 [M(79Br)+H]+。
段階5：4-((8-アミノ-1-(4-(((2-クロロフェニル)メチル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3F
表題化合物3Fを、実施例169、段階3について記載したものと同様の方法を用い、4-((8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3E（100mg、0.221mmol）を用いて調製し、生成物3F（124mg、84％）を得た。LC-MS（方法1）：Rt = 1.17分、m/z = 672.5 [M(35Cl)+H]+。
段階6：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド3G
メタノール（3mL）中の4-((8-アミノ-1-(4-(((2-クロロフェニル)メチル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3F（124mg、0.184mmol）の溶液および1,4-ジオキサン中4N HCl（1mL、4.0mmol）を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノールに溶解し、SCX-2カートリッジを通過させ、MeOH中2N NH3で溶出した。残渣をMDAP（方法B）で精製し、生成物を再度、SCX-2カートリッジを通過させ、MeOH中2N NH3で溶出して、表題化合物3F（45mg、43％）を得た。QC LC-MS（方法3）：Rt = 2.50分、m/z = 572.3 [M(35Cl)+H]+。
以下の例を、実施例36に類似の方法を用いて調製した。
実施例12：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例13：3-(4-{8-アミノ-5-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例14：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例15：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例16：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例17：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-3-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例18：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-({[(3S)-ピペリジン-3-イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例19：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例20：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例21：3-{4-[8-アミノ-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例22：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例23：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例24：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例25：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例26：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例27：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例28：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例29：3-{4-[8-アミノ-5-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例30：3-[4-(8-アミノ-5-{2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例31：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロル-2-イルメチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例32：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例33：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-メチルフェニル)尿素
実施例34：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例35：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例37：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例38：2-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例204：1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン
実施例205：(3S)-1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-3-アミン
（表１）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
本発明の別の局面における化合物を、スキーム4に概略を示す化学を用いて作製することができる。8-クロロ-5-ヨード-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン4Aとボロン酸ビニルまたはアリールとのPd(0)触媒カップリングにより、C-5置換ビニル類縁体4Bを得る。ヨード化と、次いで水酸化アンモニウム処理により4Cを得、これをボロン酸アリールとの第2のPd(0)触媒カップリングにより4Dを得る。TFAで脱保護してビニル類縁体4Fを得、これをアセチル化して4Gを得ることができる。または、4DをTFA中でトリエチルシランと反応させて還元類縁体4Eを生成する。
スキーム4：
Figure 2020532589
実施例39. 3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素4F
段階1：8-クロロ-5-ヨード-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン4A（760mg、2.59mmol）、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（800mg、2.59mmol）およびCs2CO3（2.50g、7.77mmol）をDME（120mL）およびH2O（30mL）に懸濁した。Pd(PPh3)4（150mg）を加えた。混合物をマイクロ波中60℃で0.5時間加熱した。所望の化合物8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)4B（500mg、55％）をカラムクロマトグラフィーで精製した。
段階2：8-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)4B（1.3g、3.73mmol）をDMF（5mL）に溶解し、DMF中のNIS（2当量）を溶液中に加えた。混合物を55℃で終夜加熱した。所望の化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで1,4-ジオキサンに溶解し、アンモニアを溶液中に加えた。反応混合物にマイクロ波を100℃で2時間照射した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、全体で610mg（36％）の8-アミノ-3-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)4Cを得た。
段階3：8-アミノ-3-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)（610mg、1.34mmol）4C、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（1.0当量）およびCs2CO3（4当量）をDME（1mL）およびH2O（0.25mL）に懸濁した。Pd(PPh3)4（0.05当量）を加えた。混合物をマイクロ波中100℃で60分間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素（250mg、29％）4Dを固体で得、その200mgをDCMおよびTFAに溶解し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で中和した。所望の化合物4FをC-18カラムクロマトグラフィーで精製して、80mgの最終生成物3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を得た。ES-LCMS m/z 558.5（M+H)。
実施例40：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素4E
3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(N-Boc-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素4D（280mg）をTFAに溶解し、トリエチルシラン（10当量）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、精製して、50mgの表題化合物4Eを得た。ES-LCMS m/z 560.7（M+H)。
実施例43：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素4G
3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素4F（80mg）および18-クラウン-6（2.0当量）をDCM中の0.5M Ac2O溶液（4mL）に0℃で溶解した。TEA（1.5当量）を加え、反応混合物を1時間撹拌した。精製により32mgの所望の生成物4Gを得た。ES-LCMS m/z 600.6（M+H)。
以下の例を同様の手法を用いて作製した。
実施例41：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 558.7（M+H)。
実施例42：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 526.5（M+H)。
実施例44：3-{4-[5-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 602.6（M+H)。
実施例45：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 568.6（M+H)。
実施例46：3-{4-[8-アミノ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 557.6（M+H)。
実施例47：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 571.2（M+H)。
実施例48：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 553.7（M+H)。
実施例49：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(プロパ-2-エノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 612.3（M+H)。
実施例50：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 568.5（M+H)。
実施例51：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 557.3（M+H)。
実施例52：3-{4-[8-アミノ-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 569.3（ES-)。
実施例53：3-{4-[8-アミノ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 570.7（M+H)。
実施例54：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 625.7（M+H)。
実施例55：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 608.7（M+H)。
実施例56：3-{4-[8-アミノ-5-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、ES-LCMS m/z 569.2（M+H)。
スキーム5：
Figure 2020532589
本発明のさらなる化合物を、スキーム5に概略を示す化学に従って作製することができる。8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン3Aをn-ブチルリチウムで処理し、続いてヨウ素で反応停止して、ヨード中間体5Bを得、これをボロン酸ビニルまたはアリールとのPd(0)触媒カップリングにかけて、5Cなどのカップリング生成物を得ることができる。ブロム化および水酸化アンモニウム処理により5Eを得、これをボロン酸アリールとの別のPd(0)触媒カップリングにかけて、5Fを得ることができる。エステルの加水分解により酸5Gを得、これを様々なアミンにカップリングさせて、5Hなどのアミドを生成することができる。酸脱保護により最終生成物5Iを得る。
実施例71：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド5I
段階1：8-クロロ-5-ヨード-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン5B
窒素雰囲気下、-78℃の無水THF（300mL）中の8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン（31g、158.5mmol）の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、82.4mL、206mmol）を、内部温度を-65℃以下に維持しながら加えた。30分間撹拌した後、THF（50mL）中のヨウ素（56.3g、221.8mmol）の溶液を、添加中の内部温度を-65℃以下に維持しながら、10分かけて滴加した。得られた懸濁液を、-10℃まで加温しながら、1時間撹拌し、次いで反応混合物を飽和NH4Cl水溶液の添加により反応停止し、2-メチルテトラヒドロフラン（×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルパッドを通過させ、DCM中0〜20％EtOAcで溶出して精製し、橙色固体を得、これをEt2Oで粉砕して、表題化合物5Bを黄色固体で得た（41.2g、81％）。LC-MS：Rt = 1.29分、m/z = 322.0 [M+H]+。
段階2：(4-(8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5C
ジオキサン（500mL）および水（100mL）の混合物中の8-クロロ-5-ヨード-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン5B 32.5g、101.1mmol）、メチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（35.8g、106.15mmol）、PdCl2(dppf).DCM（8.3g、10.1mmol）および炭酸セシウム（65.9g、202.2mmol）の混合物に、超音波処理しながらアルゴンをパージした後、100℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（×2）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した後、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜50％EtOAcで溶出して精製し、固体を得、これをEt2Oで粉砕して、表題化合物5Cを黄色固体で得た（22.1g、54％）。LC-MS：Rt = 1.55分、m/z = 405.4 [M+H]+。
段階3：(4-(1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5D
MeCN（200mL）中の(4-(8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5C（22.1g、54.58mmol）の撹拌懸濁液に、NBS（10.69g、60.03mmol）を加えた。15分後、ほとんどの固体が溶解した後、微細な沈澱が生じた。DCM（20mL）を加えて溶解を助け、さらに5分後、反応が完了した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で粉砕し、固体をろ過によって回収し、減圧下で乾燥して、表題化合物5Dを得、これをそれ以上精製せずに用いた（24.8g、94％）。LC-MS：Rt = 1.69分、m/z = 483.3 [M(79Br)+H]+。
段階4：(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E
反応を9つのマイクロ波バイアルに分けた。［1：1］IPA：アンモニア（180mL）中の(4-(1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5D（24.8g、51.2mmol）の懸濁液を、マイクロ波照射下、130℃で1時間加熱した。合わせた反応混合物を水で希釈し、EtOAc（×2）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した後、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEt2Oで粉砕して、表題化合物5Eを黄褐色固体で得た（18g、76％）。LC-MS：Rt = 1.01分、m/z = 464.3 [M(79Br)+H]+。
段階5：2-(4-(8-アミノ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)酢酸メチル5F
ジオキサン（15mL）および水（2.9mL）の混合物中の(4-(1-ブロモ-8-クロロ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（2.4g、5.2mmol）、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)酢酸メチル（1.70g、5.2mmol）、PdCl2(dppf).DCM（378mg、0.52mmol）および炭酸セシウム（2.5g、7.7mmol）の溶液に、窒素をパージした後、100℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、所望の生成物5F（1.9g、63％）を得た。LC-MS：Rt = 1.29分、m/z = 584.3 [M+H]+。
段階6：2-(4-(8-アミノ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)酢酸5G
MeOH（15mL）中の2-(4-(8-アミノ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)酢酸メチル5F（1.9g、3.2mmol）の撹拌溶液に、1M NaOH水溶液（8mL）を加え、得られた混合物を超音波処理して溶解を助けた。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc（×3）で抽出した後、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5Gを褐色固体で得た（1.5g、82％）。LC-MS：Rt = 1.24分、m/z = 570.3 [M+H]+。
段階7：(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-(2-((3-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5H
0℃のDCM（3.5mL）中の2-(4-(8-アミノ-5-(4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)酢酸5G（115mg、0.20mmol）の溶液に、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム（77mg、0.30mmol）、TEA（0.14mL、1.00mmol）と、次いで3-メトキシアニリン（68μL、0.61mmol）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、2時間撹拌した。1M HCl水溶液を加え、混合物をDCM（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0〜100％EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物5Hを得た（80mg、59％）。LC-MS：Rt = 3.22分、m/z = 675.3 [M+H]+。
段階8：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド（実施例71）5I
メタノール（4mL）中の(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-(2-((3-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5H（80mg、0.12mmol）の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl（1mL）を加え、得られた溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、SCX-2カートリッジ（5g）を通過させた。塩基性分画を減圧下で濃縮し、残渣をMDAPで精製して、表題化合物（42mg、62％）を得た。QC LC-MS（方法2)：Rt = 3.13分、m/z = 575.4 [M+H]+。
表2中の以下の例を、実施例71に類似の方法を用いて調製した。他の中心リンカーを、同様の方法により、4-ブロモナフチルアセテート部分を適切な5-ブロモナフチルアセテートまたは置換4-ブロモフェニルアセテートで置き代えて作製した。
（表２）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
実施例57：2-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
実施例58：2-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例59：2-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例60：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例61：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例62：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
実施例63：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例64：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例65：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトアミド
実施例66：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルアセトアミド
実施例67：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例68：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例69：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド
実施例70：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)アセトアミド
実施例72：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド
実施例73：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピラジン-2-イル)アセトアミド
実施例74：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(チアゾル-5-イル)アセトアミド
実施例75：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル)アセトアミド
実施例76：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)アセトアミド
実施例77：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)アセトアミド
実施例78：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド
実施例79：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)アセトアミド
実施例80：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド
実施例81：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド
実施例82：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド
スキーム6：
Figure 2020532589
本発明の別の化合物の組を、スキーム6に概略を示す化学に従って作製することができる。4-ブロモナフタレン-1-アミン6Aをイソシアン酸フェニルなどのイソシアン酸エステルで処理して尿素中間体6Bを得、これを標準の条件を用いてボロネート6Cに変換することができる。6Cを前述の臭化複素環化合物とのPd(0)触媒カップリングにかけて、6Dなどのカップリング生成物を得る。酸脱保護により最終生成物6Eを得る。
実施例121：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素6E
段階1：1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素6B
THF（50mL）中の4-ブロモナフタレン-1-アミン（5.0g、22.5mmol）の溶液に、イソシアン酸フェニル（2.57mL、23.6mmol）を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、固体沈澱をろ過によって回収して、表題化合物6Bを黄褐色固体で得た（7.4g、96％）。QC LC-MS（方法1）：Rt = 3.88分、m/z = 341.1 [M(79Br)+H]+。
段階2：1-フェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)尿素6C
1,4-ジオキサン（40mL、使用前に窒素を10分間パージ）中の1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素6B（2.50g、7.33mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.87g、8.06mmol）、PdCl2(dppf).DCM（0.27g、0.40mmol）および酢酸カリウム（1.31g、14.7mmol）の撹拌混合物を115℃で5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機層を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物6Cを固体で得た（2.27g、80％）。
Figure 2020532589
段階3：(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-(3-フェニルウレイド)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル6D
DME（3mL）中の(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（100mg、0.22mmol）、1-フェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)尿素6C（92mg、0.24mmol）、PdCl2(dppf).DCM（9mg、0.01mmol）および炭酸セシウム（211mg、0.65mmol）の撹拌溶液に、窒素をパージした後、2時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物6Dを黄/緑色固体で得た（80mg、56％）。LC-MS Rt = 1.31分、m/z = 646.4 [M+H]+。
段階4：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素（実施例121）6E
ジオキサン（2mL）中の(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-(3-フェニルウレイド)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル6D（80mg、0.12mmol）の撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl（1mL）を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液と共に撹拌した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、残渣をMDAPで精製して、表題化合物6Eを黄色固体で得た（22mg、34％）。QC LC-MS（方法1）：Rt = 2.48分、m/z = 546.5 [M+H]+。
表3中の以下の例を、実施例121に類似の方法を用いて調製した。他の中心リンカーを、同様の方法により、4-ブロモナフタレン-1-アミンを5-ブロモナフチルアミン、5-ブロモイソキノリンまたは置換4-ブロモアニリンで置き代えて作製した。
（表３）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
実施例83：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例84：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例85：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-エチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
実施例86：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例87：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素
実施例88：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例89：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3,5-ジメチルフェニル)尿素
実施例90：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例91：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素
実施例92：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]尿素
実施例93：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
実施例94：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)尿素
実施例95：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素
実施例96：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)尿素
実施例97：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例98：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(m-トリル)尿素
実施例99：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシフェニル)尿素
実施例100：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例101：N-(4-{8-アミノ-3-メチル-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル}シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセトアミド
実施例102：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素
実施例103：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素
実施例104：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素
実施例105：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素
実施例106：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例107：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
実施例108：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例109：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例110：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例111：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例112：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例113：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例114：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例115：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素
実施例116：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例117：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例118：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素
実施例119：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素
実施例120：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例122：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例123：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例124：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
実施例125：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素
実施例126：1-(4-(8-アミノ-3-エチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例127：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素
実施例128：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素
実施例129：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例130：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素
実施例131：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)尿素
実施例132：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例133：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素
実施例134：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例135：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例136：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)尿素
実施例137：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)イソキノリン-8-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素
実施例138：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例139：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素
実施例140：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素
実施例141：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素
実施例142：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノフェニル)尿素
実施例143：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)尿素
実施例144：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素
実施例145：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素
実施例146：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)尿素
実施例147：1-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例148：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)尿素
実施例149：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)尿素
実施例150：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)尿素
実施例151：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)尿素
実施例152：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素
実施例153：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例154：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
実施例155：1-(4-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素
Figure 2020532589
段階1：(4-(1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
2つの反応管内のTHF（6mL）中の(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（0.30g、0.648mmol）の溶液に、亜硝酸tert-ブチル（0.31mL、2.57mmol）を加え、混合物を60℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を得た（0.22g、76％）。LC-MS：Rt = 1.70分、m/z = 449.2 [M(79Br)+H]+。
段階2：(4-(3-イソプロピル-1-(4-(3-フェニルウレイド)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DME（4.5mL）および水（1.15mL）中の(4-(1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（実施例155、段階1）（0.21g、0.47mmol）、1-フェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)尿素6C（0.20g、0.52mmol）および炭酸セシウム（0.5038g、1.55mmol）の混合物に、窒素を2分間パージし、次いでPdCl2(dppf).DCM（19.1mg、0.023mmol）を加えた。混合物にさらに30秒間パージし、次いで90℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcと食塩水との間で分配した。水層をEtOAc（2×）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を得た（0.1021g、35％）。LC-MS：Rt = 1.61分、m/z = 631.4 [M+H]+。
段階3：1-(4-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素（実施例155）
表題化合物を(4-(3-イソプロピル-1-(4-(3-フェニルウレイド)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（実施例155、段階2）（100mg、0.16mmol）から、実施例121、段階4について記載したものと同様の方法を用いて調製し、生成物を黄橙色固体で得た（12mg、14％）。QC LC-MS（方法1）：Rt = 2.65分、m/z = 531.4 [M+H]+。
本発明の別の化合物の組を、スキーム7に概略を示す化学に従って作製することができる。2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)酢酸7Aを2,3-ジアミノトルエンなどのフェニレンジアミンで処理してアミド中間体7Bを得、これを標準の条件を用いてベンズイミダゾール7Cに変換することができる。7Cをボロネート7Dに変換することができ、これを前述の臭化複素環化合物とのPd(0)触媒カップリングにかけて、7Eなどのカップリング生成物を得る。酸脱保護により最終生成物7Fを得る。
スキーム7：
Figure 2020532589
実施例156：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン7F
段階1：N-(2-アミノ-3-メチルフェニル)-2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)アセトアミド7B
DMF（75mL）中の2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)酢酸（5.00g、18.9mmol）、2,3-ジアミノトルエン（3.46g、28.3mmol）およびTEA（5.3mL、37.7mmol）の溶液に、HATU（7.89g、20.8mmol）を加え、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。混合物を水（750mL）に加え、得られた固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥した。次いで、固体をEt2O-MeCN（3：1）で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥して、表題化合物7Bを黄褐色固体で得た（6.39g、92％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.85および1.95分、m/z = 369.1 [M(79Br)+H]+。
段階2：2-((4-ブロモナフタレン-1-イル)メチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール7C
氷酢酸（100mL）中のN-(2-アミノ-3-メチルフェニル)-2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)アセトアミド7B（6.39g、17.3mmol）の溶液を130℃で90分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、1N NaOH（×2）と、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水で粉砕し、ろ過によって回収し、水で洗浄し、減圧下、40℃で乾燥して、表題化合物7Cを黄褐色固体で得た（5.86g、96％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.36分、m/z = 351.0 [M(79Br)+H]+。
段階3：7-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール7D
ジオキサン（150mL）中の2-((4-ブロモナフタレン-1-イル)メチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール7C（5.86g、16.7mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（6.35g、25.0mmol）、PdCl2(dppf).DCM（680mg、0.84mmol）および酢酸カリウム（4.09g、41.7mmol）の混合物に、アルゴンを10分間パージし、次いで95℃で22時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中25％EtOAcで溶出して精製した。残渣をEtOAcに溶解し、固体をイソヘキサンの添加により沈澱させた。固体をろ過によって回収し、イソヘキサンで洗浄し、減圧下、45℃で乾燥して、表題化合物7Dを黄褐色固体で得た（5.08g、76％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.54分、m/z = 399.2 [M+H]+。
段階4：(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル7E
1,4-ジオキサン（100mL）中の(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（5.08g、10.9mmol）、7-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール7D（5.66g、14.2mmol）、PdCl2(dppf).DCM（0.89g、1.09mmol）および炭酸セシウム（10.68g、32.8mmol）の混合物にアルゴンを10分間パージし、次いで95℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（200mL）で希釈し、水と、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0〜10％のMeOH中2N NH3/DCMで溶出して精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで、0〜15％MeOH/EtOAcで溶出して精製し、表題化合物7Eを橙色固体で得た（5.35g、75％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.33分、m/z = 656.4 [M+H]+。
段階5：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン（実施例156）7F
メタノール（20mL）中の(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル7E（5.35g、8.16mmol）の混合物に、1,4-ジオキサン中4N HCl（20.4mL、81.6mmol）を加え、得られた溶液を室温で60分間撹拌し、その間に固体が沈澱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水に溶解し、ろ過し、次いでアンモニア水溶液（800mL）中に滴加した。固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、減圧下、45℃で乾燥して、表題化合物7Fを得た（4.47g、99％）。QC LC-MS（方法3）Rt = 2.01分、m/z = 556.3 [M+H]+。
表4中の以下の例を、実施例156に類似の方法を用いて調製した。他の中心リンカーを、同様の方法により、4-ブロモナフチル酢酸を5-ブロモナフチル酢酸または置換4-ブロモフェニル酢酸で置き代えて作製した。
（表４）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
実施例157：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例158：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例159：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例160：1-(5-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例161：1-(4-((4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例162：1-(4-((4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例163：3-イソプロピル-1-(4-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例164：2-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例165：1-(4-((7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例166：1-(4-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例167：1-(4-((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例168：3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
Figure 2020532589
段階1：2-((4-ブロモナフタレン-1-イル)メチル)-5-フェニル-1H-イミダゾール
メタノール（7mL）中の2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)酢酸（250mg、0.94mmol）の溶液に炭酸セシウム（153.6mg、0.47mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をDMF（5mL）に懸濁した。2-ブロモ-1-フェニルエタン-1-オン（197.1mg、0.99mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁し、無機塩からろ過し、乾燥し（Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をキシレン（7.5mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（1.454g、18.9mmol）を加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、NaHCO3水溶液、および食塩水で続けて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。残渣をSCXカートリッジで、10％のMeOH中4M NH3/DCMで溶出して精製し、表題化合物を黄色泡状物で得た（296mg、86％）。LC-MS：Rt 1.23 = 分、m/z = 363.0 [M(79Br)+H]+。
段階2：(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DMF（2.5mL、事前に窒素を10分間パージ）中の2-((4-ブロモナフタレン-1-イル)メチル)-5-フェニル-1H-イミダゾール（実施例168、段階1）（129.0mg、0.355mmol）、酢酸カリウム（95mg、0.97mmol）およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（109mg、0.48mmol）の混合物に、Pd(dppf)Cl2（24mg、0.032mmol）を加え、混合物に窒素を10秒間パージし、次いで80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（150mg、0.32mmol）と、続いて炭酸セシウム水溶液（3.7M、0.19mL、0.70mmol）およびPd(dppf)Cl2（23.6mg、0.032mmol）を加えた。混合物に窒素を通気し、90℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水と、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜100％EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を褐色油状物で得た（176mg、74％）。LC-MS：Rt = 1.23分、m/z = 668.4 [M+H]+。
段階3：3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
これを、(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（176mg、0.264mmol）から、6Eについて記載したものと同様の方法を用いて調製した。これをMDAPと、次いでSFC（LUX CELLULOSE-4 40-60％EtOH＋0.1％DEA）により精製して、表題化合物の2つの鏡像異性体をオフホワイト固体で得た（48mg、32％）。異性体A：25mg；QC LC-MS（方法1）：Rt = 2.26分、m/z = 568.3 [M+H]+；SFC分析（LUX CELLULOSE-4 40％EtOH＋0.1％DEA）Rt = 6.22分 ee = 100％。異性体B：23mg；QC LC-MS（方法1）：Rt = 2.26分、m/z = 568.3 [M+H]+；SFC分析（LUX CELLULOSE-4 40％EtOH＋0.1％DEA）Rt = 7.65分；ee = 94.9％。
実施例206：1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例207：4-(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-オール
実施例208：5-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例209：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例210：5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例211：5-{4-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例212：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例213：5-{4-[(2-フルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例214：1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例215：5-{4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例216：5-{4-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン
実施例217：3-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド
本発明のさらなる化合物を、スキーム8に概略を示す化学に従って作製することができる。4-ブロモ-2-フルオロアニリン8Aを塩化(2-クロロフェニル)メタンスルホニルなどの塩化スルホニルで処理してスルホンアミド中間体8Bを得、これをボロネート8Cに変換することができ、次いでこれを前述の臭化複素環化合物とのPd(0)触媒カップリングにかけて、8Dなどのカップリング生成物を得る。酸脱保護により最終生成物8Eを得る。
スキーム8：
Figure 2020532589
実施例169：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド8E
段階1：N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド8B
DCM（100mL）中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン（3.52g、18.5mmol）の氷冷溶液に、ピリジン（4.5mL、55.5mmol）と、次いで塩化(2-クロロフェニル)メタンスルホニル（5.00g、22.2mmol）を加えた。混合物を0℃で30分間と、次いで室温で10分間撹拌した。混合物を1N HClで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、表題化合物8Bを得た（7.46g、89％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.44分、m/z = 376.0 [M(79Br35Cl)-H]-。
段階2：1-(2-クロロフェニル)-N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド8C
ジオキサン（100mL）中のN-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（8B（7.46g、19.7mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（6.00g、23.6mmol）、PdCl2(dppf).DCM（0.80g、0.99mmol）および酢酸カリウム（4.83g、49.3mmol）の混合物に、超音波処理下でアルゴンをパージし、次いで100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、イソヘキサン中0〜50％EtOAcで溶出して精製した。油状残渣をイソヘキサンで粉砕し、ろ過によって回収して、表題化合物8Cをオフホワイト固体で得た（6.28g、75％）。LC-MS（方法1）：Rt = 1.56分、m/z = 424.2 [M(35Cl)-H]-。
段階3：(4-(8-アミノ-1-(4-(((2-クロロフェニル)メチル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル8D
1,4-ジオキサン（40mL）および水（10mL）中の(4-(8-アミノ-1-ブロモ-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル5E（2.00g、4.31mmol）、1-(2-クロロフェニル)-N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド8C（2.02g、4.74mmol）、PdCl2(dppf).DCM（0.35g、0.43mmol）および炭酸セシウム（2.81g、8.61mmol）の混合物に、超音波処理しながらアルゴンをパージし、次いで100℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、DCM中0〜5％MeOHで溶出して精製し、表題化合物8D（2.97g、100％）を得た。LC-MS（方法1）：Rt = 1.18分、m/z = 683.5 [M(35Cl)+H]+。
段階4：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（実施例169）8E
1,4-ジオキサン（20mL）中の(4-(8-アミノ-1-(4-(((2-クロロフェニル)メチル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル8D（5.40g、7.90mmol）の溶液に、1,4-ジオキサン中の4N HCl（20mL、80mmol）を加えると、ゴム状固体の沈澱を引き起こした。メタノール（20mL）を加えて溶解を補助し、混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（20mL）に溶解し、アンモニア水溶液（30％）の急速撹拌溶液に滴加した。得られた固体をろ過によって回収し、表題化合物8Eを得た（4.11g、89％）。QC LC-MS（方法3）：Rt = 2.55分、m/z = 583.4 [M(35Cl)+H]+。
表5中の以下の例を、実施例169に類似の方法を用いて調製した。他の中心リンカーを、同様の方法を用い、4-ブロモ-2-フルオロアニリンを適切な置換4-ブロモアニリンまたはブロモナフチルアミンで置き代えて作製した。
（表５）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
実施例170：N-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例171：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例172：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例173：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例174：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例175：N-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例176：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例177：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド
実施例178：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド
実施例179：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例180：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例181：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例182：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例183：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
実施例184：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
実施例185：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例186：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例187：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例188：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例189：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例190：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例191：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例192：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例193：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例194：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例195：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
実施例196：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例197：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例198：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
実施例199：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
実施例200：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例201：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例202：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例203：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
実施例218：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド
実施例219：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド
実施例220：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例223：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例224：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例225：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例226：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例227：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
実施例228：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例229：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例230：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例231：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
実施例232：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
本発明のさらなる化合物を、スキーム9に概略を示す化学に従って作製することができる。(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン9Aの4-Boc-1-ピペラジン酢酸などの酸とのカップリングによりアミド中間体9Bを得、これを環化してイミダゾピラジン9Cとすることができる。これを次いでブロム化して9Dを得、次いでアンモニア処理して9Eを得、これをインサイチューで生成したボロネートとのPd(0)触媒カップリングにかけて、9Fなどのカップリング生成物を得る。酸脱保護により最終生成物9Gを得、これを続いてアルキル化して、9Hなどの生成物を得ることができる。
スキーム9：
Figure 2020532589
実施例221：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン9G
段階1：4-(2-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9B
DMF（30mL）中の4-Boc-1-ピペラジン酢酸（2.7g、11.1mmol）、HOBT（1.6g、12.0mmol）、EDC.HCl（2.3g、12.0mmol）およびDIPEA（4.0mL、25mmol））の混合物を室温で5分間撹拌した後、(3-クロロピラジン-2-イル)メタンアミン（1.4g、10.0mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を水とDCMとの間で分配し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中0〜50％酢酸エチルで溶出して精製した。残渣をDCMに溶解し、水で2回と、次いで食塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、表題化合物9Bを得た（2.21g、67％）。
Figure 2020532589
段階2：4-((8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9C
DCM（20mL）中の4-(2-(((3-クロロピラジン-2-イル)メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9B（2.21g、5.98mmol）の溶液に、0℃でピリジン1.45mL、17.9mmol）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（3.02mL、18.0mmol）を10分かけて滴加した。得られたスラリーを室温まで加温し、さらにDCM（10mL）を加えて撹拌を補助し、次いで2.5時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで2回と、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、DCM中0〜15％メタノールで溶出して精製し、表題化合物9Cを得た（1.0g、86％）。LC-MS：Rt = 1.11分、m/z = 352.2 [M(35Cl)+H]+。
段階3：4-((1-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9D
THF（7.7mL）およびアセトニトリル（18.9mL）中の4-((8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9C（1.0g、2.84mmol）の溶液に、0℃でNBS（0.6g、3.37mmol）を加えた。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに懸濁して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで、DCM中0〜15％メタノールで溶出して精製し、表題化合物9Dを得た（700mg、57％）。LC-MS：Rt = 1.34分、m/z = 430.1 [M(35Cl79Br)+H]+。
段階4：4-((8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9E
これを、5Eについて記載したものと同様の手法を用い、4-((1-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9Dを用いて、収率64％で得た。LC-MS：Rt = 1.14分、m/z = 411.1 [M(79Br)+H]+。
段階5：4-((1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9F
反応管内のメタノール（4.7mL）中の2-((4-ブロモナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（7Cについて記載したものと同様の様式で調製（160mg、0.47mmol）、テトラヒドロキシジボロン（128mg、1.42mmol）、酢酸カリウム（140mg、1.42mmol）、XPhos Pd G2（11mg、0.01mmol）、エチレングリコール（80μL、1.42mmol）の混合物に、窒素を30分間パージし、次いで90℃で1.5時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を1,4-ジオキサン（2.4mL）に溶解し、4-((8-アミノ-1-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9E（117mg、0.28mmol）、炭酸セシウム（3.7M水溶液、385μL、1.42mmol）およびPd(dppf)Cl2.DCM（39mg、0.05mmol）を加えた。混合物に窒素を30分間パージし、次いで80℃で18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配した。水層をDCMでさらに2回抽出し、合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通過させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中0〜50％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物9Fを得た（99mg、59％）。LC-MS：Rt = 1.16分、m/z = 589.2 [M+H]+。
段階6：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン9G
メタノール（2mL）中の4-((1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9F（99mg、0.20mmol）の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl（2mL）を加え、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、SCX-2カートリッジ（5g）を通過させた。塩基性分画を減圧下で濃縮し、残渣をMDAPで精製して、表題化合物9Gを得た（11.6mg、14％）。QC LC-MS（方法1）：Rt = 2.07分、m/z = 489.3 [M+H]+。
実施例222：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン9H
メタノール（2mL）中の1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン（実施例220）9G（40mg、0.082mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（37％水溶液、0.1ml、1.3mmol）および酢酸（0.1mL）を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（8mg、0.12mmol）を加え、混合物をさらに1.5時間撹拌した。水（0.4mL）を加え、混合物をSCX-2カートリッジ（5g）にロードした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中1Mアンモニア溶液で溶出した。塩基性分画を減圧下で濃縮し、残渣をMDAPで精製して、表題化合物9Hを得た。QC LC-MS（方法2）：Rt = 2.71分、m/z = 503.4 [M+H]+。
実施例233：IRE1αのキナーゼ活性の阻害を検出するための生化学アッセイ法
キナーゼ反応を、384穴白色ProxiPlate-384 Plusプレート（PERKIN Elmer 6008280）中、1mMジチオスレイトール、25mM MgCl2、12.5mMβ-グリセロリン酸、5mM EGTA、および50μg/mL BSAを含む25mM MOPSアッセイ緩衝液を用いて実施した。試験化合物をアッセイ日に調製し、D300デジタルディスペンサーを用い、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列として分注し、最終DMSO濃度3％へと基準化した。試験化合物を、2.5μLのアッセイ緩衝液中、10nM IRE1αキナーゼ（Signal ChemのE31-11G）と共に室温で30分間プレインキュベートし、アッセイ緩衝液中にATP 2.5μLを加えることにより反応を開始して、最終ATP濃度100μMおよび5nM IRE1αキナーゼとした。室温で4時間のインキュベーション後、反応を停止し、キナーゼ活性を、PromegaのADP-Glo(商標)試薬を製造者の指示に従い用いて判定した。ルミネセンスをルミノメーター（EnVision、PerkinElmer）で測定し、化合物濃度のLog10に対する対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。各化合物のIRE1αキナーゼ阻害活性を表6に示す。
（表６）
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
Figure 2020532589
実施例234：薬理学的インビトロアッセイ法
生化学アッセイ法：IRE1αのRNアーゼ活性の阻害
RNアーゼ反応を、384穴黒色ProxiPlate-384 Plusプレート（PERKIN Elmer）中、0.5mM MgCl2、10mM KCl、0.03％トゥイーン、2mM DTT、および1％DMSOを含む50mMトリスアッセイ緩衝液を用いて実施した。試験化合物をアッセイ日に調製し、D300デジタルディスペンサーを用い、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列として分注し、最終DMSO濃度4％へと基準化した。試験化合物を、2.5μLのアッセイ緩衝液中、IRE1αキナーゼ（Signal ChemのE31-11G）と共に室温で30分間プレインキュベートした。次いで、基質
Figure 2020532589
を含むアッセイ緩衝液2.5μLを加えて、酵素の最終濃度0.325nMおよび基質の最終濃度100nMとした。室温で20分間のインキュベーション後、5M尿素5μLを加え、室温で10分間インキュベートして反応を停止し、蛍光をプレート読み取り器（EnVision、PerkinElmer）で測定し、化合物濃度に対する対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。
実施例235：細胞インビトロアッセイ法
細胞XBP-1スプライシングアッセイ法
XBP-1をスプライスするとインフレームであるようにナノルシフェラーゼ遺伝子配列が連結されたXBP-1（a.a. 1〜376）を安定に発現するARPE-19細胞を、F12培地、10％FBS、0.044％炭酸水素ナトリウム、150μg/mlハイグロマイシンB中で培養し、384穴プレートのハイグロマイシンBを含まない培地中5,000細胞でアッセイ法のために播種し、37℃/5％CO2でインキュベートした。終夜のインキュベーション後、試験化合物を細胞プレートに、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列で加えた（最終DMSO濃度0.117％）。30分間のさらなるインキュベーション後、タプシガルジンを加え（最終濃度150nM）、次いでさらに4時間インキュベートした。NanoLucルシフェラーゼアッセイ（Promega）を製造者の指示に従い用いてルシフェラーゼを検出し、ルミネセンスをルミノメーター（EnVision、PerkinElmer）で測定した。化合物濃度の対照の阻害パーセントにシグモイド曲線をフィッティングすることにより、IC50値を算出した。
細胞アポトーシスアッセイ法
mIRE-1を発現するINS-1細胞を、RPMI、10％FCS、0.0003％β-メルカプトエタノールおよび150μg/mLハイグロマイシンB中で培養し、アッセイ法のために384穴プレートのハイグロマイシンBを含まない培地中細胞10,000個/ウェルで播種した。24時間のインキュベーション後、試験化合物をプレートに、二つ組で10ポイント1/2ログ希釈系列で加え、30分間インキュベートした。ドキシサイクリン（最終濃度100nM）を加え、プレートをさらに72時間インキュベートした。アポトーシス細胞の割合を決定するために、Hoechst 33342（最終濃度10μg/mL）を加え、次いで30分間のインキュベーション後、InCellハイコンテンツ画像装置で細胞を撮像して解析した。
（表７）
Figure 2020532589
細胞アッセイ法（IC50データ）はXBP1スプライシングアッセイ法またはアポトーシスアッセイ法のためのものである。
本明細書において引用するそれぞれおよび全ての特許、特許出願、および出版物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明を具体的な態様に関して開示してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物を考案し得ることが明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような態様および等価の変形物を含むと解釈されることが意図される。

Claims (36)

  1. 式（Ia）、式（Ib）、もしくは式（Ic）：
    Figure 2020532589
    の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体：
    式中、
    R1は
    Figure 2020532589
    からなる群より選択され；
    R2はH、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、1-メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびC3〜C8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで各非H置換基は独立して、R7の1つの例で置換されていてもよく、ただしR7が存在する場合にR3はHであり；
    Lは結合、-CH2-、および-C(=O)-からなる群より選択され；
    R3は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいC2〜C8シクロヘテロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
    R4は-H、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、-NH2、および-NHR8からなる群より選択され；
    R5の各例は独立して、ハロゲン化物、-OH、C1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
    R6はHおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され；
    R7は置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8アルケニル、置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、置換されていてもよいC1〜C8ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC2〜C8ヘテロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；
    R8は置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり；
    Cyは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルケニル、多環式アリール、多環式ヘテロアリール、多環式C3〜C10シクロアルキル、多環式C3〜C10シクロアルケニル、多環式C3〜C10ヘテロシクロアルキル、および多環式C3〜C10ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
    ここでCyはXの0〜「n」個の例で置換されており、Xの各例は独立して、H、OH、ハロゲン化物、ニトリル、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および
    Figure 2020532589
    からなる群より選択され；
    Zの各例は存在する場合に独立して、CHおよびNからなる群より選択され；
    mは0、1、2、3、および4からなる群より選択される整数であり；
    nは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数であり；かつ
    qは0、1、2、3、4、および5からなる群より選択される整数である。
  2. 置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ベンジル、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの各出現が独立して、C1〜C6アルキル、ハロ、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Raの各出現が独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのRa基が、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
  3. 置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現が独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRbの各出現が独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  4. 置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの各出現が独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでRcの各出現が独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  5. Cyが、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  6. R1が、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  7. R1が、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
  8. R2が、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. R3が、H、C1〜C8アルキル、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択され；
    ここでpが0〜5の整数であり；かつ
    ここでR9の各出現が独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  10. R3が、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項9に記載の化合物。
  11. R4がHまたは-NH2である、請求項1に記載の化合物。
  12. R5が存在する場合に-Fである、請求項1に記載の化合物。
  13. R7が存在する場合に、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択され；ここでpは0〜5の整数であり；かつここでR9の各出現が独立して、H、オキセタニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6カルボキサミドアルキル、C1〜C6カルボキシアルキル、C1〜C6カルボキシ(C1〜C6)アルキルアルキル、およびC1〜C6シアノアルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  14. R9の各出現が独立して、H、オキセタニル、C1〜C8アルキル、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項9または13に記載の化合物。
  15. Figure 2020532589
    からなる群より選択され、ここでR'がR3である、請求項1に記載の化合物。
  16. R'が、
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
  17. Figure 2020532589
    からなる群より選択され、ここでR''の各出現が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  18. Figure 2020532589
    からなる群より選択され、ここでR'''の各出現が独立して、-OH、C1〜C6アルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、および-NH(オキセタニル)からなる群より選択され、ここで各C1〜C6アルキルが、ハロゲン、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、-OH、および-C1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
  19. R'''が、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2F、-N(Me)CH2CH2F、-NHCH2CHF2、-N(Me)CH2CHF2、-NHCH2CF3、-N(Me)CH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-N(Me)CH2CH2CF3、-NHCH2CH2C(=O)NMe2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NMe2、-NHCH2CH2C(=O)NH2、-N(Me)CH2CH2C(=O)NH2、-NHCH2CH2C(=O)NHMe、-N(Me)CH2CH2C(=O)NHMe2、および
    Figure 2020532589
    からなる群より選択される、請求項18に記載の化合物。
  20. 実施例1：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例2：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)；
    実施例3：8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
    実施例4：3-(4-{8-アミノ-5-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例5：3-(4-{8-アミノ-5-[(3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)；
    実施例6：8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
    実施例7：8-アミノ-3-メチル-N-(ピペリジン-3-イル)-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
    実施例8：8-アミノ-3-メチル-N-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
    実施例9：8-アミノ-3-メチル-N-[(3R)-1-メチルピペリジン-3-イル]-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド；
    実施例10：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例11：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例12：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例13：3-(4-{8-アミノ-5-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例14：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例15：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例16：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例17：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(ピペリジン-3-イル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例18：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-({[(3S)-ピペリジン-3-イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例19：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例20：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例21：3-{4-[8-アミノ-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例22：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例23：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例24：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例25：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例26：3-[4-(8-アミノ-5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]メチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例27：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例28：3-[4-(8-アミノ-3-エチル-5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例29：3-{4-[8-アミノ-5-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例30：3-[4-(8-アミノ-5-{2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメチル}-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例31：3-[4-(8-アミノ-3-メチル-5-{オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロル-2-イルメチル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例32：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例33：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-メチルフェニル)尿素；
    実施例34：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例35：3-{4-[8-アミノ-3-エチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例36：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例37：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例38：2-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    実施例39：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例40：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピペリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例41：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例42：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例43：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例44：3-{4-[5-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例45：3-{4-[5-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-アミノ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例46：3-{4-[8-アミノ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例47：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例48：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例49：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(プロパ-2-エノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例50：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例51：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例52：3-{4-[8-アミノ-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例53：3-{4-[8-アミノ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例54：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾル-4-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例55：3-{4-[8-アミノ-3-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例56：3-{4-[8-アミノ-5-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例57：2-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
    実施例58：2-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    実施例59：2-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    実施例60：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    実施例61：2-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    実施例62：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド；
    実施例63：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
    実施例64：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
    実施例65：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)アセトアミド；
    実施例66：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルアセトアミド；
    実施例67：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)アセトアミド；
    実施例68：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド；
    実施例69：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド；
    実施例70：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)アセトアミド；
    実施例71：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-メトキシフェニル)アセトアミド；
    実施例72：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)アセトアミド；
    実施例73：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピラジン-2-イル)アセトアミド；
    実施例74：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(チアゾル-5-イル)アセトアミド；
    実施例75：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-5-イル)アセトアミド；
    実施例76：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)アセトアミド；
    実施例77：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)アセトアミド；
    実施例78：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド；
    実施例79：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)アセトアミド；
    実施例80：2-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド；
    実施例81：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド；
    実施例82：2-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド；
    実施例83：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例84：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例85：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-エチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
    実施例86：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例87：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
    実施例88：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例89：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3,5-ジメチルフェニル)尿素；
    実施例90：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例91：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素；
    実施例92：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]尿素；
    実施例93：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
    実施例94：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)尿素；
    実施例95：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)尿素；
    実施例96：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)尿素；
    実施例97：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例98：1-(4-(8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(m-トリル)尿素；
    実施例99：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-(2-メトキシフェニル)尿素；
    実施例100：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例101：N-(4-{8-アミノ-3-メチル-1-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ナフタレン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル}シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アセトアミド；
    実施例102：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素；
    実施例103：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]ナフタレン-1-イル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素；
    実施例104：3-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)尿素；
    実施例105：1-{4-[8-アミノ-5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-3-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}尿素；
    実施例106：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例107：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
    実施例108：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例109：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例110：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-フルオロフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例111：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-3-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例112：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例113：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例114：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素；
    実施例115：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
    実施例116：3-(4-{8-アミノ-3-メチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例117：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例118：3-(4-{8-アミノ-3-エチル-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
    実施例119：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-メチルフェニル)尿素；
    実施例120：3-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例121：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
    実施例122：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例123：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例124：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素；
    実施例125：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
    実施例126：1-(4-(8-アミノ-3-エチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例127：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
    実施例128：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
    実施例129：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例130：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素；
    実施例131：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-2-イル)尿素；
    実施例132：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例133：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素；
    実施例134：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例135：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例136：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)尿素；
    実施例137：1-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)イソキノリン-8-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素；
    実施例138：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例139：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-ベンジル尿素；
    実施例140：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)尿素；
    実施例141：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素；
    実施例142：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3-シアノフェニル)尿素；
    実施例143：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)尿素；
    実施例144：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素；
    実施例145：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素；
    実施例146：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)尿素；
    実施例147：1-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例148：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)尿素；
    実施例149：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)尿素；
    実施例150：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(チオフェン-3-イル)尿素；
    実施例151：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)尿素；
    実施例152：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素；
    実施例153：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例154：1-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    実施例155：1-(4-(3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フェニル尿素；
    実施例156：3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例157：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例158：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例159：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例160：1-(5-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例161：1-(4-((4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例162：1-(4-((4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例163：3-イソプロピル-1-(4-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例164：2-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル；
    実施例165：1-(4-((7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例166：1-(4-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例167：1-(4-((7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例168：3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(4-((5-フェニル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例169：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例170：N-(4-(8-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例171：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
    実施例172：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    実施例173：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例174：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例175：N-(5-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例176：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    実施例177：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド；
    実施例178：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド；
    実施例179：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例180：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例181：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例182：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例183：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-フェニルメタンスルホンアミド；
    実施例184：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    実施例185：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド；
    実施例186：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    実施例187：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例188：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例189：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例190：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例191：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例192：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    実施例193：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    実施例194：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
    実施例195：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例196：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例197：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例198：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド；
    実施例199：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド；
    実施例200：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例201：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例202：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例203：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)-1-(2-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド；
    実施例204：1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-4-アミン；
    実施例205：(3S)-1-[(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)メチル]ピペリジン-3-アミン；
    実施例206：1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例207：4-(8-アミノ-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-オール；
    実施例208：5-[4-(ジメチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-1-{4-[(1-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例209：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例210：5-(4-アミノシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例211：5-{4-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例212：5-{4-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例213：5-{4-[(2-フルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例214：1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)-5-{4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例215：5-{4-[(2-フルオロエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例216：5-{4-[メチル(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}-1-{4-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾル-2-イル)メチル]ナフタレン-1-イル}-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-アミン；
    実施例217：3-((4-(8-アミノ-3-イソプロピル-1-(4-((7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-5-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)アミノ)-N,N-ジメチルプロパンアミド；
    実施例218：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド；
    実施例219：N-(4-{8-アミノ-5-[4-(メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]-3-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル}ナフタレン-1-イル)-2-クロロ-5-メチルベンゼン-1-スルホンアミド；
    実施例220：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例221：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン；
    実施例222：1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)メチル)ナフタレン-1-イル)-8-クロロ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン；
    実施例223：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例224：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例225：N-(4-(8-アミノ-5-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例226：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例227：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
    実施例228：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例229：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    実施例230：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例231：N-(4-(8-アミノ-5-(4-((2-フルオロエチル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    実施例232：N-(4-(8-アミノ-3-イソプロピル-5-(4-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物；またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、同位体置換体、もしくは互変異性体。
  21. 請求項1〜20のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  22. 対象に請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の治療的有効量を投与する段階を含む、該対象におけるIRE1α関連疾患を処置する方法。
  23. 前記疾患が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、および糖尿病からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
  24. 前記神経変性疾患が、網膜色素変性症、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性症、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、プリオン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、およびクールー病からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  25. 前記脱髄性疾患が、ウォルフラム症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病、横断性脊髄炎、シャルコー-マリー-トゥース病、および多発性硬化症からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  26. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項23に記載の方法。
  27. 前記糖尿病が、I型糖尿病およびII型糖尿病からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  28. 前記眼疾患が、網膜色素変性症、網膜変性症、黄斑変性症、およびウォルフラム症候群からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  29. 前記線維性疾患が、特発性肺線維症（IPF）、心筋梗塞、心肥大、心不全、肝硬変、アセトアミノフェン（タイレノール）肝毒性、C型肝炎肝疾患、脂肪肝（脂肪性肝疾患）、または肝線維症からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
  30. IRE1タンパク質を請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させる段階を含む、該IRE1タンパク質の活性を阻害する方法。
  31. 前記活性が、キナーゼ活性、オリゴマー化活性、およびRNアーゼ活性からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
  32. 前記IRE1タンパク質が細胞内に存在する、請求項30に記載の方法。
  33. 前記細胞のアポトーシスが防止または最小化される、請求項32に記載の方法。
  34. 前記細胞が、IRE1α関連疾患または障害を有する生物中に存在する、請求項32に記載の方法。
  35. 前記疾患または障害が、神経変性疾患、脱髄性疾患、がん、眼疾患、線維性疾患、または糖尿病である、請求項34に記載の方法。
  36. 前記対象が前記処置を必要としている、請求項22〜29のいずれか一項に記載の方法。
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