JP2020524133A - 1,2−ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、特許文献1〜3に基づいた優先権の利益を主張し、該当韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
急性白血病、慢性白血病、及び固形癌に対する治療効果を確認するために使われた本発明の1,2−ナフトキノン誘導体化合物は、特許文献7〜11に開示された化合物の合成方法を参考して化合物99乃至174及び191乃至234を合成した。また、前記過程を通じて製造した化合物のうち、化合物151〜161、172〜174、230〜234に対する物理化学的特性は、下記表1乃至表3の通りである。
実施形態2−1.急性白血病細胞株の製造
急性白血病は原因因子が非常に多様に明らかになっており、構築された細胞株も多様であるので、特定タイプの急性白血病の治療剤でない広範囲な治療剤への使用可能性を確認するために、本発明では急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)の59歳男性から得られた細胞株であるKG1細胞から幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したKG1α細胞を用いた。
KG1α細胞は急性骨髄性白血病治療剤であるイダルビシンとシタラビンに抵抗性を有する細胞で、難治性急性白血病(refractory AML)細胞である。前記実施形態2−1で培養したKG1α細胞を96−ウェルプレートに1×105細胞/ウェルで接種した後、細胞の安定化のために37℃、5%CO2条件のインキュベータで16時間以上培養した。以後、前記実施形態1で合成した化合物のうち、以下の表4のように化合物99及び163を各々0.1〜3μM濃度で処理した後、24時間の間培養し、この際、対照群(Control、以下“CTL”とも称する;図面参照)にはDMSOを使用した。24時間後、各細胞にWST溶液を10μlずつ処理し、2時間の間反応した後、multi-scan機械で450nmで吸光度を測定して下記の表4のようにKG1α細胞の細胞生存率を確認した。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるCCK−8 assayによるKG1α細胞での生存率を測定するために、急性骨髄性白血病細胞であるKG1細胞とその細胞で幹細胞の表現型を有する細胞のみを選んで構築したKG1α細胞を用いた。
実施形態3−1.慢性白血病細胞株の製造
慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia)の53歳女性から得られたK562細胞は10%のFBS(fetal bovine serum)が含まれたRPMI培地を使用して、37℃、5%のCO2条件のインキュベーターで培養しており、2日に1回ずつ継代培養して実験に使用した。
前記実施形態3−1で培養したK562細胞を96−ウェルプレートに1×105細胞/ウェルで接種した後、細胞の安定化のために37℃、5%のCO2条件のインキュベーターで16時間以上培養した。以後、前記実施形態1−1で合成した化合物のうち、化合物99、163、191、及び192を0.1〜5μM濃度で処理した後、4時間の間培養しており、この際、対照群にはDMSOを使用した。培養4時間後、各細胞に10μlのWST溶液を加えて2時間の間反応を実施した後、multi-scan機械で450nmで吸光度を測定してK562細胞の細胞生存率を下記の表5に示した。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるCCK−8 assayによる慢性骨髄性白血病細胞での生存率を測定するために、慢性骨髄性白血病細胞であるK562細胞と、イマチニブ(imatinib)1μMを添加した培地で育てイマチニブ抵抗性を有するように作った細胞株であるK562R細胞を用いた。K562細胞及びK562R細胞は10%のFBS(fetal bovine serum)が含まれたRPMI培地を使用して、37℃、5%のCO2条件のインキュベーターで培養しており、2日に1回ずつ継代培養して実験に使用した。
実施形態4−1.固形癌細胞株の製造
固形癌の治療剤としての使用可能性を確認するために、肺癌腫(lung carcinoma)の58歳男性から得られたA549細胞株、子宮癌腫(cervix adenocarcinoma)の31歳女性から得られたHela細胞株、肝細胞癌腫(hepatocellular carcinoma)の15歳男児から得られたHepG2細胞株、乳癌腫(breast adenocarcinoma)の69歳女性から得られたMCF7細胞株、そして固形癌細胞株と比較のために定常状態の肺から得られたBeas−2B細胞株を使用した。
前記実施形態4−1で培養したA549(肺癌腫)、Hela(子宮癌腫)、HepG2(肝細胞癌腫)、MCF7(乳癌腫)、及びBeas−2B(正常肺)細胞を96−ウェルプレートに1×104細胞/ウェルで接種した後、細胞の安定化のために37℃、5%のCO2条件のインキュベーターで16時間以上培養した。以後、前記実施形態1−1で合成した化合物のうち、化合物99、163、191、及び192を1〜30μM濃度で処理した後、6時間の間培養しており、この際、対照群にはDMSO及びβ−lapachoneを使用した。培養4時間後、各細胞に10μlのWST溶液を加え、2時間の間反応を実施した後、 multi-scan機械で450nmで吸光度を測定してA549(肺癌腫)、Hela(子宮癌腫)、HepG2(肝細胞癌腫)、及びMCF7(乳癌腫)細胞の細胞生存率を下記の表6及び図5に示した。
ミトコンドリア内で反応して細胞の数を定量する方法であるCCK−8 assayによる多様な固形癌細胞での生存率を測定するために、肺癌細胞株であるA549、子宮頚部癌細胞株であるHeLa、乳癌細胞株であるMCF7、肝癌細胞株であるHepG2細胞を用いた。
Claims (10)
- 下記化学式1:
R3、R4、及びR5は各々独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C10アルケン、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C4−C10アリール、C4−C10アリールオキシ、C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−NR´3R´4、−(CR´5R´6)m−C3−C8ヘテロシクロアルキル、−(CR´5R´6)m−OR´3、−(CR´5R´6)m(O)COR´3、−CO(O)R´3、−CONR´3R´4、−NR´3R´4、−NR´3(C(O)R´4)、−SO(O)R´3、−SO(O)NR´3R´4、−NR´3(SO(O)R´4)、−CSNR´3R´4、化学式(1)の化合物が“A”の時、−CH2A、または化学式(1)の化合物が“A”の時−Aであり、この際、前記R´3及びR´4は各々独立的に水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C10ヘテロアリール、−CO(O)R″3、または、R´3及びR´4は相互結合によりC2−C10ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはC1−C10ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記R´5及びR´6は各々独立的に水素またはC1−C3アルキルであり、前記R″3はC1−C6アルキルであり;
Q1とQ2は各々独立的にCO、COR6、COR7であり、
Q1がCOで、Q2がCOの時、Q1とQ2は単一結合をなして、
Q1がCOR6で、Q2がCOR7の時、Q1とQ2は二重結合をなして、
前記R6及びR7は各々独立的に水素、C1−C10アルコキシ、C1−C6アルキル、C4−C10アリール、C4−C10アリールオキシ、C2−C10ヘテロアリール、−CO(O)R´7、−C(O)NR´7R´8、−SO(O)R´7、−SO(O)NR´7R´8、−SO3R´7、−PO3R´7、−CSNR´7R´8、またはR6及びR7は相互結合によりC3−C10ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはC3−C10ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記R´7及びR´8は各々独立的に水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C10アリール、C4−C10アリールオキシ、C1−C8ヘテロアリール、−(CR″4R″5)m´−C4−C10アリールであり、前記R″4及びR″5は各々独立的に水素、C1−C3アルキルであり;
Q1が置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルの環状構造であり、Q2がCOであるか、または、Q1がCOであり、Q2が置換または非置換のC3−C5ヘテロシクロアルキルの環状構造である時、Q1とQ2は単一結合をなして、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C4−C10アリール、及びC2−C10ヘテロアリールからなる群より選択された1種以上であり、
mとm´は各々独立的に1乃至4の整数であり;
ヘテロ原子はN、O、及びSより選択された1つ以上であり;
X1乃至X4は各々独立的にCHまたはN(R″6)であり、この際、R″6は水素またはC1−C3アルキルであり;
X5、X6、及びX7は各々独立的にN、O、またはSであり、
但し、X5及びX6が同時にNであるか、X6及びX7が同時にNであるか、またはX5及びX7が同時にNである場合を除いて;
で表示される
ことを特徴とする1,2−ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記化学式1において、
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−OR´3、−CO(O)R´3、化学式(1)の化合物が“A”の時、−CH2A、または化学式(1)の化合物が“A”の時、−Aであり、この際、R´3は水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C10ヘテロアリール、−CO(O)R″3であり、前記R´5及びR´6は各々独立的に水素またはC1−C3アルキルであり、前記R″3はC1−C6アルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C10アルケン、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C4−C10アリール、C4−C10アリールオキシ、C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−NR´3R´4、−(CR´5R´6)m−C3−C8ヘテロシクロアルキル、−(CR´5R´6)m−OR´3、−(CR´5R´6)m(O)COR´3、−CO(O)R´3、−CONR´3R´4、−NR´3R´4、−NR´3(C(O)R´4)、化学式(1)の化合物が“A”の時、−Aであり、この際、R´3及びR´4は各々独立的に水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C10ヘテロアリール、−CO(O)R″3、またはR´3及びR´4は相互結合によりC2−C10ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはC1−C10ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記R´5及びR´6は各々独立的に水素またはC1−C3アルキルであり、前記R″3はC1−C6アルキルであり;
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C10アルケン、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C4−C10アリール、C4−C10アリールオキシ、C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C8ヘテロアリール、−(CR´5R´6)m−NR´3R´4、−(CR´5R´6)m−C3−C8ヘテロシクロアルキル、−(CR´5R´6)m−OR´3、−(CR´5R´6)m(O)COR´3、−CO(O)R´3、−CONR´3R´4、−NR´3R´4、−NR´3(C(O)R´4)、化学式(1)の化合物が“A”の時、−CH2Aであり、この際、R´3及びR´4は各々独立的に水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリール、−(CR´5R´6)m−C4−C10アリールオキシ、−(CR´5R´6)m−C1−C10ヘテロアリール、−CO(O)R″3、またはR´3及びR´4は相互結合によりC2−C10ヘテロシクロアルキルの環状構造、またはC1−C10ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、前記R´5及びR´6は各々独立的に水素またはC1−C3アルキルであり、前記R″3はC1−C6アルキルである化学式1で表示される
請求項1に記載の1,2−ナフトキノン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分に含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記血液癌は、急性白血病、慢性白血病、薬剤耐性慢性白血病、及び難治性急性白血病からなる群より選択される
請求項1に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記慢性白血病は、慢性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病のうちから選択される
請求項5に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記急性白血病は、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病のうちから選択される
請求項5に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記固形癌は、肺癌、子宮癌、肝癌、及び乳癌からなる群より選択される
請求項1に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。 - 前記薬学組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾール、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液からなる群より選択される1種の剤型を有する
請求項1に記載の固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物。
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