JP2024533216A - インドール化合物及び使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、複素環式化合物、その医薬的に許容される塩、及びその医薬調製物に関する。また、本明細書では、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患及び状態、特に嚢胞性線維症を治療する方法における組成物及びこのような化合物の使用についても記載する。【選択図】なし

Description

背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、常染色体劣性障害の１つであり、ｃＡＭＰ活性化細胞膜クロリドチャネルの嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の機能不全により引き起こされ、結果として肺及び他の合併症をもたらす。ＣＦＴＲをコードする遺伝子は特定され、シークエンシングされている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６（非特許文献１）；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２（非特許文献２）を参照）（Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３（非特許文献３））。ＣＦＴＲは、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーのメンバーであり、２つの６回膜貫通ドメイン（ＭＳＤ１及びＭＳＤ２）と、２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）と、調節領域（Ｒ）と、４つの細胞質ループ（ＣＬ１－４）とから構成されている。ＣＦＴＲタンパク質は主に上皮細胞の頂端膜に位置し、アニオン（クロリド、重炭酸、及びチオシアン酸を含む）を細胞の内外に伝導するように機能する。ＣＦＴＲは、他の電解質チャネル（上皮性ナトリウムチャネルＥＮａＣを含む）を調節する役割を有し得る。
嚢胞性線維症患者においては、ＣＦＴＲの不在または機能異常が外分泌腺の機能異常及び多系統疾患につながり、これは、膵臓の機能不全及び吸収不良、ならびに肺における粘液線毛クリアランスの異常、粘液うっ滞、慢性肺感染及び炎症、肺機能低下、そして最終的には呼吸不全を特徴とする。ＣＦＴＲ遺伝子において１，９００超の変異が特定されているものの、各ＣＦＴＲ変異がどのようにチャネル機能に影響を及ぼすかについては、ごく少数のものしか詳細に理解されていない。（Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）（非特許文献４））。最も高頻度のＣＦＴＲ変異は、第１ヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１）内の残基５０８（ΔＦ５０８）におけるフェニルアラニンのインフレーム欠失である。嚢胞性線維症患者の８０％超が、少なくとも１つのアレルにおいて残基５０８の欠失を有する。このキーとなるフェニルアラニンの喪失により、ＮＢＤ１は生理的温度で立体構造的に不安定となり、ＮＤＢ１とＣＦＴＲの第２膜貫通ドメイン（ＩＣＬ４）との間のドメイン間インターフェースの完全性が損なわれる。ΔＦ５０８変異は、ミスフォールドしたＣＦＴＲタンパク質の生成を引き起こし、このタンパク質は、細胞膜に向かうのではなく小胞体内で保持され、ユビキチン－プロテアソームシステムによる分解の標的にされる。
細胞膜におけるＣＦＴＲチャネルの機能が喪失することで、イオンホメオスタシス及び気道表面水和作用が途絶され、肺機能低下につながる。線毛周囲の液体量が低減し、粘液の粘度が増加すると、粘液線毛クリアランスが妨害され、その結果、慢性感染及び炎症がもたらされる。肺においては、ＣＦＴＲ機能の喪失により、改変されたアニオンコンダクタンスの下流で多くの生理的影響がもたらされ、その結果、さらなる臓器（例えば、膵臓、腸、及び胆嚢）の機能障害が生じる。
ＣＦＴＲのミスフォールディング及び補正の機構的側面を研究することにより、修正物質（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）及び／または増強剤として作用し得る低分子がＣＦ調節剤として特定された。
ＣＦＴＲを調節する化合物が特定されたにもかかわらず、この致死的疾患に対する治療法は存在せず、新たな化合物及び新たな治療法を特定する必要があることに加えて、患者における嚢胞性線維症及び他のＣＦＴＲ媒介性状態及び疾患を治療したりその重症度を軽減したりするための新たな方法も必要とされている。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２－３８６ Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８－３６２ Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６－１０７３ Ｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２２：１２７，５８－６５（２０１３）
概要
本明細書では、式Ｉの化合物を開示し、
Figure 2024533216000001
式中、
Ａは
Figure 2024533216000002
から選択され、
ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
ＭはＣＲ１３またはＮであり、
ＱはＣＲ１またはＮであり、
ＴはＣＲ２またはＮであり、
ＶはＣＲ３またはＮであり、
ＤはＮＲ１４またはＳであり、
ＪはＣＲ４ａまたはＮであり、
ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＬはＣＲ４ｃまたはＮであり、
ＥはＣＲ７またはＮであり、
ＧはＣＲ８またはＮであり、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣ、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Figure 2024533216000003
は単結合または二重結合であり、
ＲａはＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアラルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立して、Ｈ、ハロ、またはアルキルであり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、スルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ５はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、及びアミドから選択され、
Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択されるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択されるか、または
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２はＨ、重水素、またはカルボキシであり、
Ｒ１３はＨ、重水素、ハロ、またはチオアルキルであり、
Ｒ１４はＨ、スルホニル、カルボニル、またはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、オキソ、ボロネート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ウレイド、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、イミノスルファノイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではない。
本明細書では、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患または状態を治療するための方法を開示する。このような疾患または状態としては、限定されるものではないが、嚢胞性線維症、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠乏症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽症肺疾患、脂質処理不全、１型遺伝性血管性浮腫、凝固線溶、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が挙げられる。いくつかの実施形態において、疾患は嚢胞性線維症である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患及び状態の治療または予防において、対象における使用に適した医薬組成物であって、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物）と、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬調製物は、本明細書に記載のような状態または疾患の治療または予防に使用することができる。
本明細書では、一次療法単独の能力を上回って治療効果を増強することができる、式Ｉの化合物とＣＦＴＲ活性薬剤との併用療法を提供する。
追加の治療薬として使用することができる式ＡＡの化合物を示している。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 図１－１の説明を参照のこと。 追加の治療薬として使用できる式ＢＢの化合物を示している。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 図２－１の説明を参照のこと。 追加の治療薬として使用できる式ＣＣの化合物を示している。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。
詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
Figure 2024533216000004
式中、
Ａは
Figure 2024533216000005
から選択され、
ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
ＭはＣＲ１３またはＮであり、
ＱはＣＲ１またはＮであり、
ＴはＣＲ２またはＮであり、
ＶはＣＲ３またはＮであり、
ＤはＮＲ１４またはＳであり、
ＪはＣＲ４ａまたはＮであり、
ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＬはＣＲ４ｃまたはＮであり、
ＥはＣＲ７またはＮであり、
ＧはＣＲ８またはＮであり、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Figure 2024533216000006
は単結合または二重結合であり、
Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、スルホニル、スルホンイミドリル、ホスホリル、スルホンアミド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択され、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ５はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシ、及びアミドから選択され、
Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択されるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択されるか、または
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ１２はＨ、重水素、またはカルボキシであり、
Ｒ１３はＨ、重水素、ハロ、またはチオアルキルであり、
Ｒ１４はＨ、スルホニル、カルボニル、またはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、オキソ、ボロネート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ウレイド、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、イミノスルファノイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではなく、ただし、ＥがＣＲ７であり、ＧがＣＲ８であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの１つが非置換アルキル、ハロ、またはハロアルキルである場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が結合する環が、二置換されていることを条件とする。
本発明は、式Ｉ’の化合物を提供し、
Figure 2024533216000007
式中、
Ａは
Figure 2024533216000008
から選択され、
ＢはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｅ）２、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され、
ＭはＣＲ１３またはＮであり、
ＱはＣＲ１またはＮであり、
ＴはＣＲ２またはＮであり、
ＶはＣＲ３またはＮであり、
ＤはＮＲ１４またはＳであり、
ＪはＣＲ４ａまたはＮであり、
ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＬはＣＲ４ｃまたはＮであり、
ＥはＣＲ７またはＮであり、
ＧはＣＲ８またはＮであり、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、またはＣ－アルキルであり、
Figure 2024533216000009
は単結合または二重結合であり、
Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ハロ、及びヒドロキシから選択され、ここで、Ｒｅの両方の値は同時にＨではなく、
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、スルホニル、スルホンイミドリル、ホスホリル、スルホンアミド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択され、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
Ｒ５はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシ、及びアミドから選択され、
Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択されるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択されるか、または
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成するか、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２はＨ、重水素、またはカルボキシであり、
Ｒ１３はＨ、重水素、ハロ、またはチオアルキルであり、
Ｒ１４はＨ、スルホニル、カルボニル、またはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、オキソ、ボロネート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ウレイド、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、イミノスルファノイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではなく、ただし、ＥがＣＲ７であり、ＧがＣＲ８であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの１つが非置換アルキル、ハロ、またはハロアルキルである場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が結合する環が、二置換されていることを条件とする。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ａ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、及びＤ
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ａ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、及びＤの例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は、上述及び後述の通りである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000010
である。いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000011
である。いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000012
である。いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000013
である。いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000014
である。いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000015
である。
ある特定の実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000016
である。他の実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000017
である。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2024533216000018
であり、Ｍは、ＣＨまたはＣ－重水素であり、ＱはＣＲ１であり、ＴはＣＲ２であり、ＶはＣＲ３であり、Ｒ１４はＨまたはホスフェートである。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ａ 、及びＲ ４ｃ
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、及びＲ４ｃの例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は上述及び後述の通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アミド、ホスフィノ、スルホニル、及びスルホンアミドから選択され、Ｒ２はＨまたはハロであり、Ｒ３はＨまたはハロであり、Ｒ４ａはＨまたはハロであり、Ｒ４ｃはＨまたはハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ａはＦであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ａは重水素であり、Ｒ４ｃはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＰＯ（Ｍｅ）２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＰＯ（Ｍｅ）２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＳＯＮＨＭｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＯＮＨＭｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＰＯＭｅ２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＳＯＮＨＭｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ２ＰＯＭｅ２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2024533216000019
であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2024533216000020
であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキルであり、かつ、非置換であるか、またはハロ、スルホニル、ホスフィノ、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺ
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は上述及び後述の通りである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮＨであり、ＸはＣであり、ＹはＣＨ、Ｃ－Ｍｅ、及びＣ－ＣＭｅ２ＯＨから選択され、ＺはＮである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮＨであり、ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＺはＮである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮＨであり、ＸはＣであり、ＹはＮであり、ＺはＣＨである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、ＸはＣであり、ＹはＣＨであり、ＺはＳである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、ＸはＣであり、ＹはＣＨであり、ＺはＯである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、ＸはＣであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣ－Ｍｅである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣであり、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ＺはＮＨである。
いくつかの実施形態において、ＵはＮであり、ＷはＮであり、ＸはＣであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨである。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ｊ、Ｋ、及びＬ
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ｊ、Ｋ、及びＬの例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は上述及び後述の通りである。
いくつかの実施形態において、ＪはＣＲ４ａであり、ＫはＣＲ４ｂであり、ＬはＣＲ４ｃであり、そしてＲ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃの各々は、独立して、Ｈ、重水素、及びハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂはＨであり、Ｒ４ｃはＦである。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ｒ ５ 及びＲ ６
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ｒ５及びＲ６の例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は上述及び後述の通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、アルキル、アミノ、及びヒドロキシから選択され、Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成する。ある特定の実施形態において、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、または重水素、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨ、メチル、ＣＤ３、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ－（ＣＨ２）２Ｏ－ＣＨＭｅ２、－ＮＨＭｅ、及びヒドロキシから選択され、Ｒ６はＨ、メチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＮから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
Figure 2024533216000021
を形成する。
式ＩまたはＩ’の可変記号Ｅ、Ｇ、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、及びＲ １１
以下は、開示する式Ｉの化合物の可変記号Ｅ、Ｇ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の例示的な実施形態である。残りの可変記号の値は上述の通りである。
いくつかの実施形態において、ＥはＣＲ７であり、ＧはＣＲ８であり、Ｒ７はＨまたはハロであり、Ｒ８は、各々非置換であるかまたはカルボキシで置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨまたはハロであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨＭｅＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ８は－（ＣＨ２）３ＰＯ（ＯＨ）２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、ＥはＮであり、Ｒ８は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＦであり、Ｒ８は
Figure 2024533216000022
であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、
ＧはＣＲ８であり、
Ｒ８はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択され、ここで、
Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミド、ホスフェート、またはスルホンアミドで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである。
式ＩＡの化合物
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は化合物ＩＡの構造を有し、
Figure 2024533216000023
式中、
ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
ＭはＣＲ１３であり、
ＱはＣＲ１またはＮであり、
ＴはＣＲ２であり、
ＶはＣＲ３であり、
ＤはＮＲ１４またはＳであり、
ＪはＣＲ４ａであり、
ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＬはＣＲ４ｃであり、
ＥはＣＲ７またはＮであり、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮ、ＮＲａ、またはＳであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Figure 2024533216000024
は単結合または二重結合であり、
Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、及びスルホニルから選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択され、
Ｒ３はＨまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、及びアルキルから選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアミノから選択され、
Ｒ６はＨもしくはアルキルであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ及びハロから選択されるか、または
Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、チオアルキル、及びシクロアルキルから選択されるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、及びアルキニルから選択されるか、または
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３はＨ、重水素、またはハロであり、
Ｒ１４はＨ、カルボニル、またはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アルコキシ、ホスフィノ、ホスフェート、スルホニル、スルホンアミド、イミノスルファノイル、及び２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではない。
式ＩＡのいくつかの実施形態において、
ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
ＭはＣＲ１３であり、
ＱはＣＲ１またはＮであり、
ＴはＣＲ２であり、
ＶはＣＲ３であり、
ＤはＮＲ１４またはＳであり、
ＪはＣＲ４ａであり、
ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＬはＣＲ４ｃであり、
ＥはＣＲ７またはＮであり、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮまたはＮＲａであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＲｂまたはＮであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Figure 2024533216000025
は単結合または二重結合であり、
ＲａはＨであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アミド、ホスフィノ、及びスルホニルから選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択され、
Ｒ３はＨまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、及びアルキルから選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、及びアミノから選択され、
Ｒ６はＨもしくはアルキルであるか、または
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ及びハロから選択されるか、または
Ｒ９はＨ及びアルキルから選択され、
Ｒ１３はＨまたは重水素であり、
Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ホスフィノ、ホスフェート、スルホニル、スルホンアミド、イミノスルファノイル、及び２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではない。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は化合物ＩＢの構造を有し、
Figure 2024533216000026
式中、
ＵはＮまたはＣであり、
ＷはＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＮ、Ｃ、またはＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨまたはアルキルであり、
ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｒｄはアルキルであり、
ＭはＣＨまたはＣ－重水素であり、
ＤはＮＲ１４であり、
Figure 2024533216000027
は単結合または二重結合であり、
Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アミド、スルホニル、及びスルホンアミドであり、
Ｒ２はＨまたはハロであり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ４ｃはＨまたはハロであり、
Ｒ５はＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、及びアミノから選択され、
Ｒ６はＨ、アルキル、もしくはヒドロキシであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７はＨまたはハロであり、
Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ９はＨであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々Ｈまたはハロであり、
Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
ここで、各アルキル、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、ホスフィノ、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではない。
いくつかの実施形態において、
ＵはＣであり、
ＷはＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＮ、Ｃ、またはＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨまたはアルキルであり、
ＺがＮ、ＮＲｄ、またはＯであり、ここで、ＲｄはＨまたはアルキルであり、
ＭはＣＨまたはＣ－重水素であり、
ＤはＮＲ１４であり、
Ｒ１はハロ、アルキル、スルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
Ｒ２はＨまたはハロであり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ４ｃはハロであり、
Ｒ５はＨ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
Ｒ６はＨまたはアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはハロであり、
Ｒ８はアルキルであり、
Ｒ９はＨであり、
Ｒ１０はＨまたはハロであり、
Ｒ１１はＨであり、
Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
ここで、各アルキルは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、カルボキシ、スルホニル、ホスフィノ、ホスフェート、イミノスルファモイル、テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、
ＵはＣであり、
ＷはＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨであり、
ＺはＮまたはＮＲｄであり、ここで、ＲｄはＨであり、
ＭはＣＨであり、
Ｒ１はハロまたはスルホニルであり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ４ｃはハロであり、
Ｒ５はＨまたはアルキルであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨまたはハロであり、
Ｒ８はカルボキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ９はＨであり、
Ｒ１０がＨまたはハロであり、
Ｒ１１はＨである。
式ＩＣ及びＩＤの化合物
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は化合物ＩＣの構造を有し、
Figure 2024533216000028
式中、Ｒ５はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、及びアミドから選択され、Ｒ６はＨまたはＣＮである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は化合物ＩＤの構造を有し、
Figure 2024533216000029
式中、Ｒ５はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、及びアミドから選択され、Ｒ６はＨまたはＣＮである。
式ＩＣまたはＩＤの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルまたはヒドロキシである。残りの可変記号の値は上述の通りである。
式ＩＥの化合物
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は化合物ＩＥの構造を有し、
Figure 2024533216000030
式中、
Ｒ１はＨまたはＦであり、
Ｒ２はＨまたはＦであり、
Ｒ４ｃはＨまたはＦであり、
Ｒ５はＨ、Ｍｅ、もしくはＯＨであり、
Ｒ６はＨもしくはＭｅであるか、または
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン、またはジオキシラニルを形成し、
Ｒ８はカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミドアルキル、及びシクロプロピルから選択される。
式ＩＩの化合物
本明細書では、式ＩＩの化合物を開示し、
Figure 2024533216000031
式中、
Figure 2024533216000032
は単結合または二重結合であり、
Ｒ１はアルキルまたはハロであり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ４ｃはハロであり、
ＵはＣであり、
ＷはＮまたはＮＨであり、
ＸはＮまたはＣであり、
ＹはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮ、ＮＨ、またはＣＨであり、
Ｒ１５はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、
Ｅ１はＮまたはＣＨであり、
Ｇ１はＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡの化合物である：
Figure 2024533216000033
。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は
Figure 2024533216000034
から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表１に表す以下の化合物から選択される。
Figure 2024533216000035
Figure 2024533216000036
Figure 2024533216000037
Figure 2024533216000038
Figure 2024533216000039
Figure 2024533216000040
Figure 2024533216000041
Figure 2024533216000042
Figure 2024533216000043
Figure 2024533216000044
Figure 2024533216000045
Figure 2024533216000046
Figure 2024533216000047
Figure 2024533216000048
Figure 2024533216000049
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表２に表す以下の化合物から選択される。
Figure 2024533216000050
Figure 2024533216000051
Figure 2024533216000052
Figure 2024533216000053
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表３に表す以下の化合物から選択される。
Figure 2024533216000054
Figure 2024533216000055
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表４に表す以下の化合物から選択される。
Figure 2024533216000056
ある特定の実施形態において、本発明は、対象における使用に適した医薬調製物であって、上記に示した任意の化合物（例えば、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬調製物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬調製物は、嚢胞性線維症の治療または予防に使用することができる。
本開示の任意の化合物は、本明細書で開示する任意の疾患または状態の治療のための医薬の製造に使用することができる。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示の当業者が一般的に理解する意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用する多くの用語の一般的な定義を当業者に示す：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、それらの用語に帰する以下の意味を有する。
本開示において、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「～を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「～を有すること（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法において認められる意味を有し、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「～を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。「～から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、米国特許法において認められる意味を有し、この用語は無制限であり、挙げられているものの基本的または新規の特性が、挙げられている以上のものの存在によって変化しない限りにおいて、挙げられている以上のものの存在を許容し、ただし先行技術の実施形態は除外する。
特に指定されていないまたは文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「または（ｏｒ）」という用語は包括的であるものと理解されている。特に指定されていないまたは文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という用語は単数または複数であるものと理解されている。
「アシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表すことができる。
「アシルオキシ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合しているアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝状の脂肪族基を指す。典型的には、アルケニル基は、別段の定義がない限り、２～約２０個、好ましくは２～約１０個、より好ましくは２～６個または２～４個の炭素原子を有する。「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むように意図されており、このうち後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるまたは含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図されている。
「アルキル」基または「アルカン」とは、完全に飽和した直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素のことである。典型的には、直鎖状または分枝状アルキル基は、別段の定義がない限り、１～約２０個、好ましくは１～約１０個、より好ましくは１～６個または１～４個の炭素原子を有する。直鎖状及び分枝状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６の直鎖状または分枝状アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
さらに、本明細書、実施例、及び請求項の全体において使用する場合、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むように意図されており、このうち後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、別段の明記がない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオフォーメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分は、適切な場合それ自体が置換され得ることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸塩及びホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホン酸塩を含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含むことができる。例示的な置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどでさらに置換することができる。
「Ｃｘ～ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、置換または非置換の飽和炭化水素基を指し、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含む直鎖状アルキル基及び分枝状鎖アルキル基を含み、これにはハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチル）が含まれる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素を示し、内部の場合は結合を示す。Ｃ２～ｙアルケニル」及び「Ｃ２～ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式：アルキルＳ－によって表すことができる。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの水素がハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）で置換されたアルキル基を指す。
例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状または分枝状の脂肪族基を指す。典型的には、アルケニル基は、別段の定義がない限り、２～約２０個、好ましくは２～約１０個、より好ましくは２～６個または２～４個の炭素原子を有する。「アルキニル」という用語は、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むように意図されており、このうち後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるまたは含まれない１個以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上記のようにアルキル基について企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図されている。
本明細書で使用する場合、「アミド」という用語は、基：
Figure 2024533216000057
を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は当技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにこれらの塩、例えば、
Figure 2024533216000058
によって表されることができる部分を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、置換または非置換の単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は６～１０員環、例えば、５～７員環、より好ましくは６員環である。また、「アリール」という用語は、２つの隣接する環で２個以上の炭素が共通している２つ以上の環を有する多環式環系も含み、このとき環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は当技術分野で認識されており、基：
Figure 2024533216000059
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
本明細書で使用する場合、「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルケン環の両方を含む。
「炭素環」という用語は、５～７員の単環式及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、２つの環が１個、２個、もしくは３個、またはそれ以上の原子を共有する二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。１つの例示的な実施形態において、芳香族環（例えば、フェニル）は、飽和または不飽和環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮合してもよい。原子価が許容される限り、飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組合せが炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することが可能な任意の１つ以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基とは、完全に飽和した環式炭化水素のことである。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別段の定義がない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には３～９個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、２つの環が１個、２個、もしくは３個、またはそれ以上の原子を共有する二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環の各々が他方の環と２個の隣接する原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香環から選択され得る。
「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。シクロアルケニル環は、３～１０個の炭素原子、例えば４～９個の炭素原子を有し得る。そのため、シクロアルケニル基は単環の場合も多環の場合もある。このような多環式シクロアルケニル基の個々の環は、共有結合による置換に加えて種々の接続性（例えば、縮合、架橋、スピロなど）を有することができる。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、及び１，５－シクロオクタジエニルが挙げられる。
例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロプロピル、及びアダマンチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、カルボシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は当技術分野で認識されており、基：－ＯＣＯ２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式：－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、基：－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用する場合、「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称の場合も非対称の場合もある。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは一般式：アルキル－Ｏ－アルキルによって表すことができる。
本明細書で使用する場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語はハロゲンを意味し、これにはクロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘトアリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖であって、いかなる２個のヘテロ原子も隣接しない、飽和または不飽和鎖を指す。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環構造を含み、好ましくは３～１０員環、より好ましくは５～９員環である。また、「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣り合った環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つが複素芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。
このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて、種々の接続性（例えば、縮合など）を有することができる。例示的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリン－３－イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、及びベンゾオキサジニルなどが挙げられる。概して、ヘテロアリール基は、典型的には炭素原子を介し主構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄がある。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族環構造を指し、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環である。また、「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つの隣接した環で２個以上の炭素が共通している２つ以上の環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。
このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合による置換に加えて種々の接続性（例えば、縮合、架橋、スピロなど）を有することができる。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジンジニル（ａｚｉｎｄｉｎｙｌ）、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペリジン－３－オニル、クロマニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、１，４－ジオキサニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキサ－１－アザ－スピロ［４．４］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルなどが挙げられる。概して、ヘテロシクロアルキル基は、典型的には炭素原子または窒素原子を介し主構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」という用語は、置換基＝Ｏも置換基＝Ｓも有さず、典型的には少なくとも１個の炭素－水素結合及び主として炭素の主鎖を有するが、任意選択でヘテロ原子を含んでもよい、炭素原子を介して結合している基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は本発明の目的においてヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に置換基＝Ｏを有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基には、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びこれらの組合せが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の水素でない原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で定義するアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独で出現するか、または例えばヒドロキシアルキル及びアラルキルのような他の置換基との組合せで出現するか（この場合、例えばアルキル置換基内の炭素原子を数える際はアリール基内の原子は数えない）にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つの隣接した環で２個以上の原子が共通している（例えば、環が「縮合環」である）２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の各環は、置換されても非置換であってもよい。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含む。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合しているケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容原子価に従い、その置換が安定した化合物をもたらす（例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変換を経ない）という、暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図されている。広い見地においては、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対し１つ以上であってもよく、同じでも異なってもよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオフォーメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。適切な場合には、置換基自体が置換されてもよいことが当業者には理解されよう。「非置換」と特に明記されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことを理解されたい。例えば「アリール」基または部分に対する言及は、暗黙的に置換バリアント及び非置換バリアントの両方を含む。
「サルフェート」という用語は当技術分野で認識されており、基：－ＯＳＯ３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
Figure 2024533216000060
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、基：－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０を指し、ここで、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
「スルホネート」という用語は当技術分野で認識されており、基：ＳＯ３Ｈ、またはその医薬的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は当技術分野で認識されており、基：－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０を指し、ここで、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用する場合、「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「チオエステル」という用語は、基：－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用する場合、「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置換されたエーテルに相当する。
「尿素」という用語は当技術分野で認識されており、一般式：
Figure 2024533216000061
によって表すことができ、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９のいずれかの出現が、Ｒ１０及び介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子内の反応性官能基に結合したときに、官能基の反応性を隠す、低減する、または妨げる原子団を指す。典型的には、保護基は、合成過程の間に所望に応じて選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ、及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ならびにニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されるものではないが、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられる。
本発明は、様々な異性体及びその混合物も含む。ある特定の本発明の化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体とは、空間的な配置のみが異なる化合物のことである。エナンチオマーは立体異性体の対であり、その鏡像は重ね合わせることができない。その最も一般的な理由は、エナンチオマーが、キラル中心として働く不斉炭素原子を含むためである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像関係にあり、重ね合わせることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーとは、鏡像として関連しない立体異性体のことである。その最も一般的な理由は、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含むためである。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の配置を表す。キラル中心がＲまたはＳとして定義されていない場合、純粋なエナンチオマーまたは両方の立体配置の混合物が存在する。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は光学活性を示さず、すなわちこれらは偏光面を回転させない。ある特定の実施形態において、本発明の化合物はラセミ体であり得る。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は一方のエナンチオマーが濃縮されてもよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％超のｅｅ、約５０％超のｅｅ、約６０％超のｅｅ、約７０％超のｅｅ、約８０％超のｅｅ、約９０％超のｅｅ、またはさらには約９５％以上のｅｅを有し得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つを上回る立体中心を有し得る。ある特定のこのような実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーに濃縮されてもよい。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％超のｄｅ、約５０％超のｄｅ、約６０％超のｄｅ、約７０％超のｄｅ、約８０％超のｄｅ、約９０％超のｄｅ、またはさらには約９５％超のｄｅを有し得る。
ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物（例えば、式Ｉの化合物）の１つのエナンチオマーを主に提供するように濃縮することができる。エナンチオマー濃縮混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセントの一方のエナンチオマーを含むことができる。ある特定の実施形態において、一方のエナンチオマーを濃縮した化合物は他方のエナンチオマーを実質的に含まない。このとき、実質的に含まないとは、例えば、組成物または化合物の混合物中の他方のエナンチオマーと比較して、当該物質が、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含む場合、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及びわずか約２％の第２のエナンチオマーを含むものとされる。
ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物（例えば、式Ｉの化合物）の１つのジアステレオマーを主に提供するように濃縮することができる。ジアステレオマー濃縮混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくはさらには約９９モルパーセントの一方のジアステレオマーを含むことができる。
本発明の化合物は、異性体特異的合成または異性体混合物からの分離のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来的な分割技法は、光学活性酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生を行う）、光学活性アミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを用いて異性体対の各異性体のエステルもしくはアミドを形成すること（次に、クロマトグラフィー分離及びキラル補助物質の除去を行う）、または周知されている様々なクロマトグラフィー法を用いて出発材料もしくは最終生成物いずれかの異性体混合物を分割することを含む。
本開示の化合物の立体化学が構造により命名または示される場合、命名または示された立体異性体は、他の立体異性体に対し少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％純粋である。１つのエナンチオマーが構造によって命名または示される場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％光学的に純粋である。重量パーセント光学純度は、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量の合計で割った比率である。
本出願全体で示される化合物の図式表現において、先が細い太線
Figure 2024533216000062
は、不斉炭素が属する環の平面の上方にある置換基を示し、点線
Figure 2024533216000063
は、不斉炭素が属する環の平面の下方にある置換基を示す。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物（例えば、実質的に純粋な幾何異性体（シスまたはトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対蹠）、ラセミ体、またはこれらの混合物として）のうちの１つの形態であり得る。
開示化合物の同位体標識形態は、通常はより多くの天然存在量で存在する原子とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、その化合物の１つ以上の原子を有する。容易に市販で入手可能であり、周知の方法により開示化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。本明細書で提供する同位体標識化合物は、通常は、非同位体標識反応物質を同位体標識反応物質により置き換えて、本明細書で開示する手順を実行することにより、調製することができる。
このようなより重い同位体（具体的には重水素）の濃縮は、同位体豊富化係数により定義することができる。本明細書で使用する場合「同位体濃縮係数」とは、同位体存在量：指定された同位体の天然存在量の比を意味する。本発明の化合物中の水素原子が重水素で置き換えられている場合、このような化合物は、各指定された重水素原子における同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）である。
本明細書で提供する同位体標識化合物は、複数の有益な方法で使用することができる。１４Ｃを組み込んだ化合物は、医薬及び／または基質組織分布アッセイに適している。トリチウム（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）は、調製が容易であること、そして検出可能性が優れていることから、好ましい同位体である。重い同位体（例えば、重水素（２Ｈ））は、代謝安定性が高いことから、治療上の利点を有する。代謝は、一次速度論的同位体効果による影響を受け、重い同位体ほど、低い基底状態エネルギーを有し、律速の結合切断を低減する。代謝を遅くすることで、インビボ半減期の増加、投与量要件の低減、または治療指数の改善がもたらされ得る。
さらなる議論については、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７；Ｆｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５：５２４－５２７（１９８４）；及びＦｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４：１－４０（１９８５）を参照。
代謝安定性は、化合物の身体の種々の臓器内での処理によって影響を受ける可能性がある。例えば、薬物動態プロファイルが不良の化合物は酸化的代謝を受けやすい。現在利用可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する有益な情報を提供し、この情報は、ひいては本明細書で開示する重水素化化合物の合理的な設計を支援する。改善は、当技術分野で知られている複数のアッセイで、例えば、インビボ半減期（ｔ１／２）、最大治療効果時における濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、及びバイオアベイラビリティの増加を測定したり、クリアランス、用量、及び材料コストの低減の観点から測定したりすることができる。重水素化化合物のもう１つの効果は、望ましくない毒性の代謝産物を減少させたり除去したりすることである。例えば、毒性の代謝産物が酸化的炭素－水素（Ｃ－－Ｈ）結合の切断を通じて生じる場合、重水素化アナログは、特定の酸化が律速段階でない場合であっても、より遅い反応時間を有し、不要な代謝産物の生成を遅らせる。例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２－３９９７，１９９０；Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６－３３３４，１９８７，Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１４，１－４０，１９８５；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０）２９２７－２９３７，１９９４；及びＪａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４），６８３－６８８，１９９３を参照。
投与が企図されている「対象」という用語は、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、哺乳類（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌなどの商業的に重要な哺乳類を含む）、及び／または鳥類（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウなどの商業的に重要な鳥類を含む）を含む。好ましい対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防する」治療薬とは、統計学的サンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して治療サンプルにおける障害もしくは状態の発生を低減する、または未治療の対照サンプルと比較して障害もしくは状態の１つ以上の症状の発症を遅らせるもしくはその重症度を低減する、化合物を指す。
「治療する」という用語は、疾患（例えば、本明細書で述べる疾患または障害）の発症または進行を減少、抑制、減弱、減退、もしくは安定化させること、疾患の重症度を軽減すること、または疾患に関連する症状を改善することを意味する。治療は、疾患、障害、または状態の症状を治療することを含む。いかなる理論にも束縛されるものではないが、いくつかの実施形態において、治療は、ＣＦＴＲ活性の欠損を増強することを含む。治療薬が望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床所見が発現する前に投与される場合、その治療は予防的である（すなわち、対象を望ましくない状態の発生から保護する）。一方、望ましくない状態の出現後に投与される場合、その治療は療法的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を低減、改善、もしくは安定させることが意図されている）。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、活性薬物を放出するために生物内で自発的または酵素的な生体内変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、ある特定の代謝条件下で切断可能な基を有し、切断されたときに本発明の化合物となる、本発明の化合物のバリエーションまたは誘導体である。このようなプロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解または酵素分解を経たときに、インビボで医薬的活性になる。本明細書におけるプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出するために要する生体内変換ステップの数、及び前駆体タイプ形態で存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれることがある。プロドラッグ形態は、しばしば溶解性、組織適合性、または哺乳類生物における遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２－４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照）。当技術分野で一般的に知られているプロドラッグには周知された酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応によって調製されるアミド、アシル化塩基誘導体を形成するために反応させる塩基性基などが含まれる。当然ながら、他のプロドラッグ誘導体を本明細書で開示する他の特徴と組み合わせてバイオアベイラビリティを高めてもよい。
そのため、当業者であれば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有するある特定の本開示の化合物がプロドラッグに変換できることを理解するであろう。プロドラッグには、または本開示の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基にペプチド結合を介し共有結合するアミノ酸残基または２つ以上（例えば、２つ、３つ、もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字のシンボルにより一般的に示される２０種の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。また、プロドラッグには、本明細書で開示する上記の置換基のいずれかと共有結合するカーボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」とは、所望の治療効果の達成に十分な量を指す。例えば、治療有効量とは、嚢胞性線維症の少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
治療方法に対する「応答」は、負の症状の減少または改善、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な改善を特に含む。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ」とは嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。ＣＦＴＲの機能喪失変異は、嚢胞性線維症の原因であり、外分泌腺機能異常及び粘液線毛クリアランスの異常につながる。ＣＦＴＲ遺伝子またはタンパク質における変異は、結果としてＣＦＴＲの活性を低減し得る。最も一般的な変異は、５０８位のフェニルアラニンにおけるコドンの３つのヌクレオチドが欠失する特異的変異（嚢胞性線維症患者の約７０％）であり、これは「ΔＦ５０８」と称される。ΔＦ５０８変異により、ＣＦＴＲ ＮＢＤ１ドメインの安定性が減少し、ＣＦＴＲのドメイン間アセンブリーが制限される。患者は、ΔＦ５０８ホモ接合性またはΔＦ５０８ヘテロ接合性（ΔＦ５０８／ΔＦ５０８）であり得る。特定の変異においては、結果としてイオンチャネルが開位置にある確率の低下をもたらすゲーティング変異が生じる。このような変異としては、限定されるものではないが、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ調節剤」という用語は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物を指す。ある特定の態様において、ＣＦＴＲ調節剤は、ＣＦＴＲ修正物質、ＣＦＴＲ増強剤、または修正物質及び増強剤の活性を有する二重作用化合物である。これらの二重作用薬剤は、変異の結果、合成されたＣＦＴＲタンパク質が存在しないか、またはその量が低減した場合に有用である。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ修正物質」という用語は、細胞表面への機能性ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させて、イオン輸送を強化する化合物を指す。ＣＦＴＲ修正物質は、ＣＦＴＲのミスフォールディングを部分的に「救済」して、細胞表面でのその成熟及び機能的発現を可能にし、フォールディング環境と、直接相互作用して合成中のフォールディング及び立体構造的成熟を補正する化合物とを補正することができる。修正物質の例としては、限定されるものではないが、ＶＸ－８０９、ＶＸ－６６１、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－９８３、及びＧＬＰＧ２２２２が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ増強剤」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のイオンチャネル活性を増加させ、その結果イオン輸送を強化する化合物を指す。ＣＦＴＲ増強剤は、変異により引き起こされたチャネル機能の欠損を修復する。増強剤の例としては、限定されるものではないが、アイバカフトール（ＶＸ７７０）、重水素化アイバカフトール（ＣＰＴ６５６）、ゲネステイン、及びＧＬＰＧ１８３７が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ＣＴＦＲ薬理学的シャペロン」（ＰＣ）という用語は、タンパク質に直接結合することにより、ＣＴＦＲタンパク質をネイティブ状態で安定化する化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「ＣＴＦＲプロテオスタシス制御剤」（ＰＲ）という用語は、細胞内のタンパク質フォールディング効率を強化する化合物を指す。ＰＲは、転写、フォールディング、及び／または膜輸送機構の活性を改変し、部分的にフォールディングされているが機能的なコンフォーマーの分解を小胞体（ＥＲ）または細胞膜で妨害することができる。
本明細書で使用する場合、「ＣＦＴＲ疾患または状態」とは、ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する疾患または状態、例えば、嚢胞性線維症、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、喫煙関連の肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠乏症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽症肺疾患、脂質処理不全、１型遺伝性血管性浮腫、凝固線溶、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群を指す。
使用方法
上述したように、ＣＴＦＲは、２つの６回膜貫通ドメイン（ＭＳＤ１及びＭＳＤ２）と、２つのヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１及びＮＢＤ２）と、制御領域（Ｒ）と、４つの細胞質ループ（ＣＬ１－４）とから構成されている。ＣＦＴＲタンパク質は主に上皮細胞の頂端膜に位置し、アニオン（クロリド、重炭酸、及びチオシアン酸を含む）を細胞の内外に伝導するように機能する。最も高頻度のＣＦＴＲ変異は、第１ヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ１）内の残基５０８（ΔＦ５０８）におけるフェニルアラニンのインフレーム欠失である。この変異は、ＥＲ内でのＣＦＴＲの生成、その正しいフォールディング、その細胞膜への移動、及び細胞におけるイオンチャネルとしてのその正常な機能にいくつかの悪影響を及ぼす。
このような悪影響の１つは、ＮＢＤ１ドメインが部分的にまたは誤ってフォールディングされることで、細胞内で異常なタンパク質として認識され、ユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）を介したＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）による廃棄対象としてタグ付けされることである。部分的にまたは誤ってフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が小胞体から出現した場合、このタンパク質はゴルジ区画内での複雑なグリコシル化を通じて細胞膜に移動し、機能的に挿入されなければならない。野生型ＣＦＴＲでは、ＣＴＦＲの２０～４０％が細胞膜に到達するにとどまっており、このことから、ＣＴＦＲは、個々のＮＢＤのエネルギー的不安定性、低速なドメインアセンブリー、比較的高速なＥＲＡＤ動態を有し、これらがいずれも、非効率的なフォールディングに寄与し、変異による構造変化に対するＣＦＴＲの感受性を高めることが示される。
野生型ＣＴＦＲでは、ＮＢＤ１ドメインは同時翻訳でフォールディングされ、他のドメインは翻訳後にフォールディングされる。変異ΔＦ５０８ ＣＴＦＲは、異常なＮＢＤ１フォールディングを有するものの、その骨格構造及び熱力学的安定性は野生型ＣＴＦＲと同様である。フォールディング動態の遅延により、変異ΔＦ５０８ ＣＴＦＲ ＮＢＤ１はフォールディング活性化エネルギーが増加している。適切なフォールディングが欠如した結果、疎水性残基がＮＢＤ１の表面に曝露され、これにより他のＣＴＦＲタンパク質との凝集が生じる。したがって、変異ＣＴＦＲの凝集温度は４１℃から３３℃に低下する。この不安定性レベルにより、生理的温度（ヒトの場合３７℃）でミスフォールディングされた変異ＣＦＴＲのパーセンテージが高くなる。変異ＣＦＴＲは、動態学的及び熱力学的なフォールディングの欠陥を有する。ＣＦＴＲ修正物質及び調節剤は、これらのフォールディングの欠陥に対処することができるが、変異ＮＢＤ１のフォールディングの完全なエネルギー的補正によってＣＴＦＲが生合成処理されるという結果は示されておらず、このことから界面安定性の必要性が強調される。
本開示のＣＦＴＲ修正物質は、ＮＢＤドメインと相互作用して、正しいフォールディング位置を安定化させて、ＣＴＦＲが細胞から除去される対象として標識されないようにすることができる。正しいフォールディングを維持することで、ＣＴＦＲは野生型レベルでのクロリドイオンチャネルとして機能することができる。いくつかの実施形態において、本開示のＣＦＴＲ修正物質は、野生型ＣＴＦＲの性能を増強することができる。
本明細書では、ＥＲからのΔ５０８ ＣＦＴＲの脱出及び細胞膜への蓄積を促進するＣＦＴＲ修正物質を開示する。ＣＦＴＲの細胞表面発現量を増加させると、増強剤及びｃＡＭＰアゴニストの両方によりチャネルが活性化された後にクロリドコンダクタンスが改善する。したがって、本明細書では、任意選択で以下に記載のようなｃＡＭＰアゴニストまたは別の治療物質を伴う、ＣＦＴＲ修正物質と増強剤との組合せを開示する。
いくつかの場合において、本明細書で開示する修正物質はデュアル修正物質であり、これはＮＢＤ１ドメイン内で、ならびにＮＢＤ１ドメイン及びＩＣＬ４ドメインの界面で、ＣＦＴＲ安定化活性を示す。
本明細書では、細胞におけるＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、細胞を、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、もしくはＩＩのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩に接触させることを含む、方法を開示する。ある特定の実施形態において、細胞に接触させることは、その必要のある対象において行われ、それにより、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患または障害を治療する。
また、本明細書では、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与すること含む、方法を開示する。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類、好ましくはヒトである。いくつかの実施形態において、疾患は、上皮膜を横断する体液量の制御、特にＣＦまたはＣＯＰＤなどの閉塞性気道疾患に関連する。
このような疾患及び状態としては、限定されるものではないが、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽症肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶不全、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理不全、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ－サックス病、クリグラー－ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ １型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ ＤＩ）、腎性ＤＩ、シャルコー－マリー－トゥース症候群、ペルリザエウス－メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファブリー病、シュトラウスラー－シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨癒合及び骨成長、骨修復、骨再生、骨吸収の低減、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロリドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全症（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに毛様体無形成が挙げられる。
このような疾患及び状態としては、限定されるものではないが、嚢胞性線維症、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠乏症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽症肺疾患、脂質処理不全、１型遺伝性血管性浮腫、凝固線溶、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群が挙げられる。いくつかの実施形態において、疾患は嚢胞性線維症である。
本明細書では、嚢胞性線維症を治療する方法であって、その必要のある対象に、本明細書で開示する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。また、本明細書では、嚢胞性線維症の重症度を軽減する方法であって、その必要のある対象に、本明細書で開示する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、嚢胞性線維症を発症するリスクがあり、投与は、対象において嚢胞性線維症の症状が発症する前に行われる。
本明細書では、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患または状態の治療に使用するための、本明細書で開示する化合物を提供する。また、本明細書では、ＣＦＴＲ活性の欠損によって媒介される疾患または状態を治療するための医薬品の製造のための、本明細書で開示する化合物の使用も提供する。
本明細書では、生物学的試料中のＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するために使用するキットを提供する。キットは、（ｉ）本明細書で開示する化合物、または本開示の化合物を含む医薬組成物と、（ｉｉ）ａ）化合物または組成物の生物学的試料への接触、及びｂ）当該ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性の測定についての説明書と、を含むことができる。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、哺乳類またはその抽出物から得られる生検材料、すなわち、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、他の体液、またはこれらの抽出物である。いくつかの実施形態において、哺乳類はヒトである。
併用治療
本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、対象（例えば、ヒト）に、２つ以上のＣＦＴＲ調節剤、または１つのＣＦＴＲ調節剤と、薬剤、例えば、抗生剤、ＥＮａＣ阻害剤、ＧＳＮＯ（Ｓ－ニトロソチオール、ｓ－ニトログルタチオン）レダクターゼ阻害剤、及びＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ補正療法またはシステム（ＵＳ２００７／００２２５０７などに記載）とを投与することを意味する。
ある特定の実施形態において、ＣＦＴＲ活性の欠損により媒介される疾患または状態を治療または予防する方法は、本明細書で開示する化合物を、１つ以上の他の治療物質（複数可）とともに投与することを含む。いくつかの実施形態において、１つの他の治療物質が投与される。他の実施形態において、少なくとも２つの他の治療物質が投与される。
追加の治療物質としては、例えば、ＥＮａＣ阻害剤、粘液溶解剤、粘液レオロジー調節剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節剤、遺伝子またはｍＲＮＡ療法に使用される治療物質、気道表面液体を低減する及び／または気道表面ＰＨを低減する薬剤、ＣＦＴＲ修正物質、及びＣＦＴＲ増強剤、あるいはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。他の治療物質としては、リポソーム組成物（例えば、ＷＯ２０１２／１７０８８９に記載のもの）、ＲＮＡ切断を促進するハイブリッドオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１６／１３０９４３に記載のもの）、及び遺伝子発現を調節する一本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１６／１３０９２９に記載のもの）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の治療物質は、１つ以上のＣＦＴＲ調節剤、１つ以上のＣＦＴＲ修正物質、及び１つ以上のＣＦＴＲ増強剤から選択される。
追加の治療薬の非限定的な例としては、ＶＸ－７７０（アイバカフトール）、ＶＸ－８０９（ルマカフトール、３－（６－（１－（２，２－５ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸）、ＶＸ－６６１（テザカフトール、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ－９８３、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－３７１、Ｏｒｋａｍｂｉ、Ａｔａｌｕｒｅｎ（ＰＴＣ １２４）（３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸）、ＰＴＩ－１３０（プロテオスタシス）、ＰＴＩ－８０１、ＰＴＩ－８０８、ＰＴＩ－４２８、Ｎ９１１１５．７４（ｃａｖｏｓｏｎｓｔａｔ）、ＱＢＷ２５１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１１１１３８９４に記載の化合物、化合物Ｎ３０ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（例えば、ＷＯ２０１４／１８６７０４）、重水素化アイバカフトール（例えば、ＣＴＰ－６５６またはＶＸ－５６１）、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ３０６７、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ１８３７（Ｎ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）、ＧＬＰＧ２６６５（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＦＤＬ１６９（Ｆｌａｔｌｅｙ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｌａｂ）、ＦＤＬ１７６、ＦＤＬ４３８、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、ＦＤ１８８１０４２、ＦＤ２０２７３０４、ＦＤ２０３５６５９、ＦＤ２０３３１２９、ＦＤ１８６０２９３、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ０１、ＣＦＦＴ－Ｐｏｔ－０２、Ｐ－１０３７、グリセロール、フェニルブチレートなどが挙げられる。
追加の治療薬の非限定的な例としては、米国特許出願第６２／９４４，１４１号、同第６２／９４４，１５８号、及び同第６２／９４４，１８８号に開示されている化合物が挙げられる（これらの各明細書は、参照により全体として本明細書に援用される）。
米国特許出願第６２／９４４，１４１号で開示されている化合物は、以下の式ＡＡの化合物及び図１に示す化合物
Figure 2024533216000064
またはその医薬的に許容される塩を含み、
式中、
Ａは
Figure 2024533216000065
であり、
ここで、＊はＹとの結合点を示し、＊＊は－Ｃ（Ｏ）－との結合点を示し、
Ｚ１、Ｚ４、及びＺ５は、各々独立して、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｙは結合、－ＮＲ３－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｃ（Ｒ４）２－であり、
ＥはＣ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ３～９－シクロアルキル、Ｃ４～９－シクロアルケニル、Ｃ６～１０－アリール、３～１０員ヘテロアリール、または３～９員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は任意選択で、Ｒ５の１、２、３、４、または５回の出現で置換されており、
Ｖは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７であり、
Ｒ１は
Figure 2024533216000066
であり、ここで、
Ｒａは水素、ハロ、もしくはＣ１～６アルキルであり、
Ｒｂは水素、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロＣ１～６アルキル、チオＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ６～１０アリール、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキルアリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、もしくは－Ｓ－Ｃ３～９－シクロアルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールは、任意選択で、Ｒ９の１、２、３、４、もしくは５回の出現で置換されており、
ＲｃはＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、アリールＣ１～６アルキル、Ｃ３～９－シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロアリール、もしくは３～９員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、任意選択でかつ独立して、Ｒ１０の１、２、３、４、もしくは５回の出現で置換され
Ｒａ及びＲｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキル、アリール、もしくはＣ３～８ヘテロシクロアルキル環を形成するか、または
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それらが結合する原子と一緒になって、架橋Ｃ５～９シクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ２～６アルケニル、または３～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は 水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１～４脂肪族であり、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～９－シクロアルキル、Ｃ２～６－アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＦ５、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６ハロアルキル、もしくは３～１０員ヘテロアリールであるか、または、２つのＲ５部分は、それらが結合する原子と一緒になって、３～８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各ヘテロシクロアルキルは、Ｒ８の１、２、または３回の出現で置換されており、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ６～１０アリール、またはベンジルであり、
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、またはＣ１～６－アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１～６－アルキル、ハロＣ１～６－アルキル、またはＣ３～９－シクロアルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１～６－アルキル、ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ１～４－アルキルアリール、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルアリール、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ＝（ＮＨ２）２、Ｃ６～１０アリール、または３～１０員のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
ただし、Ｒ２が水素であり、Ｒａが水素であり、Ｒｂが水素またはメチルである場合、ＲｃはＣ１～２アルキル、ハロＣ１～２アルキル、または５員ヘテロアリールではないことを条件とする。
米国特許出願第６２／９４４，１５８号で開示されている化合物は、以下の式ＢＢの化合物及び図２に示す化合物
Figure 2024533216000067
またはその医薬的に許容される塩を含み、
式中、
Ａは
Figure 2024533216000068
から選択され、
ここで、＊はＹとの結合点を示し、＊＊は－Ｃ（Ｏ）－との結合点を示し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｙは結合、－ＮＲ３－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｃ（Ｒ４）２－であり、
ＥはＣ２～６－アルキニル、Ｃ３～９－シクロアルキル、Ｃ４～９－シクロアルケニル、Ｃ６～１０－アリール、３～１０員ヘテロアリール、または３～９員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、任意選択で、Ｒ５の１、２、３、４、または５回の出現で置換されており、
Ｖは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７であり、
Ｒ１は、任意選択で、Ｒｄの１、２、３、４、または５回の出現で置換されたアダマンチルであり、
各Ｒｄは、独立して、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ＝ＣＨ（ＮＨ２）２、ハロ、Ｃ１～４－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６－アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、－Ｃ１～６－アルキル－ＯＨ、－Ｃ１～６－アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）２－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、または－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ－（Ｃ１～６－アルキル）２、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ２～６－アルケニル、またはＣ６～１０－アリールであり、
Ｒ３は 水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４は、独立して、水素またはＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ３、－ＳＦ５、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ１～６－ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、－Ｃ１～６－アルキル－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６－アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６－ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６－アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ６～１０－アリール、もしくは－Ｃ３～９－シクロアルキルであるか、または２つのＲ５部分は、それらが結合する原子と一緒になって、３～９員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１、２、または３つのＲ８で置換されており、
各Ｒ６及びＲ１０は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１～６－アルキル、または－Ｏ－Ｃ１～６－アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ６～１０－アリール、またはベンジルであり、
各Ｒ８は、独立して、ハロまたはＣ１～６－アルキルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１～６アルキル、またはオキソであり、
ｍは０、１、または２である。
米国特許出願第６２／９４４，１８８号で開示されている化合物は、以下の式ＣＣの化合物及び図３に示す化合物
Figure 2024533216000069
またはその医薬的に許容される塩を含み、
式中、
Ａは
Figure 2024533216000070
から選択され、
ここで、＊はＹとの結合点を示し、＊＊は－Ｃ（Ｏ）－との結合点を示し、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＨ、Ｓ、またはＮであり、Ｚ１及びＺ２のうちの少なくとも１つはＮまたはＳであり、
Ｙは－Ｏ－であり、
Ｅは、Ｃ３～９－シクロアルキル、Ｃ６～１０－アリール、３～１０員ヘテロアリール、または３～９員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、任意選択で、Ｒ５で１、２、３、４、または５回の出現で置換されており、
Ｖは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７であり、
Ｒ１は
Figure 2024533216000071
であり、ここで、
ＲａはＣ１～６アルキルであり、
ＲｂはＣ１～６アルキルであり、
ＲｃはＣ１～６アルキルもしくはＣ６～１０アリールであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃのいずれか２つは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３～９シクロアルキル環を形成し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～９－シクロアルキル、または３～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ３はＨまたはアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ－Ｃ１～６ハロアルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ６～１０－アリール、またはベンジルであり、
ｍは０、１、または２である。
抗炎症剤の非限定的な例としては、Ｎ６０２２（３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）１０フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－’Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸）、イブプロフェン、Ｌｅｎａｂａｓｕｍ（ａｎａｂａｓｕｍ）、Ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ（ＣＴＸ－４４３０）、ＬＡＵ－７ｂ、ＰＯＬ６０１４、ドコサヘキサエン酸、アルファ－１アンチトリプシン、シルデナフィルがある。また、追加の治療物質としては、限定されるものではないが、粘液溶解剤、粘液レオロジーの修飾剤（例えば、高張食塩水、マンニトール、及びオリゴ糖ベース療法）、気管支拡張剤、抗感染薬（例えば、タゾバクタム、ピペラシリン、リファンピン、メロペネム、セフタジジム、アストレオナム、トブラマイシン、ホスホマイシン、アジスロマイシン、アミトリプチリン（？）、バンコマイシン、ガリウム、及びコリスチン）、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節剤、ならびに栄養剤も挙げられる。追加の治療物質としては、嚢胞性線維症の合併疾患（例えば、パンクレリパーゼまたはリプロタマーゼにより治療することができる膵外分泌不全）に対する治療を挙げることができる。
ＣＦＴＲ増強剤の例としては、限定されるものではないが、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ－７７０）、ＣＴＰ－６５６、ＮＶＳ－ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、及びＮ－（３－カルバモイル－５，５，７，７－テトラメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドが挙げられる。また、増強剤の例は、ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６、ＷＯ２０１３０３８３９０、ＷＯ２０１４１８０５６２、ＷＯ２０１５０１８８２３、ならびに米国特許出願第１４／２７１，０８０号、同第１４／４５１，６１９号、及び同第１５／１６４，３１７号といった刊行物にも開示されている。
修正物質の非限定的な例としては、ルマカフトール（ＶＸ－８０９）、１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－｛１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ－６６１）、ＶＸ－９８３、ＧＬＰＧ２２２２、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０、及びＦＤ２０３５６５９が挙げられる。また、修正物質の例は、ＵＳ２０１６００９５８５８Ａ１、ならびに米国出願第１４／９２５，６４９号及び同第１４／９２６，７２７号にも開示されている。
ある特定の実施形態において、追加の治療物質はＣＦＴＲ増幅剤である。ＣＦＴＲ増幅剤は、既知のＣＦＴＲ調節剤（例えば、増強剤及び修正物質）の効果を増強する。ＣＦＴＲ増幅剤の例としては、ＰＴＩ１３０及びＰＴＩ－４２８が挙げられる。また、増幅剤の例は、ＷＯ２０１５１３８９０９及びＷＯ２０１５１３８９３４といった刊行物にも開示されている。
ある特定の実施形態において、追加の治療物質は、チャネルの遮断により直接的に、またはＥＮａＣ活性を増加させるプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化プロテアーゼ）の調節により間接的に、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低減する薬剤である。このような薬剤の例としては、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２－０２、ＧＳ－９４１１、ＩＮＯ－４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロライド、ＡＺＤ５６３４、及びＶＸ－３７１が挙げられる。上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低減するさらなる薬剤は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９０７４５７５号及び第ＷＯ２０１３０４３７２０号、ならびに米国特許第８，９９９，９７６号に見出すことができる。
１つの実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ－３７１である。
１つの実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＳＰＸ－１０１（Ｓ１８）である。
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物と第２の治療物質との組合せは、アデノシンにより媒介されるがん及び他の疾患または障害の治療において相乗効果を有し得る。他の実施形態において、この組合せは相加効果を有し得る。
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、その必要のある対象の治療に利用することができる。ある特定の実施形態において、対象は哺乳類（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳類）である。対象（例えば、ヒト）に投与する場合、この組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。医薬的に許容される担体は当技術分野で周知されており、これには、例えば、水溶液（例えば、水もしくは生理緩衝食塩水）、あるいは他の溶媒またはビヒクル（例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射用有機エステル）が含まれる。好ましい実施形態において、このような医薬組成物がヒトへの投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮バリアを通過した輸送または拡散を迂回する、注射または埋込みなどの経路）である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を効果的に行うため、または１つ以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的化するように選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成のための凍結乾燥剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）、粉剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形とすることができる。この組成物は、経皮送達系（例えば、皮膚パッチ）中に存在してもよい。この組成物は、局所投与に適した溶液（例えば、点眼薬）中に存在してもよい。
医薬的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化するか、その溶解度を増加させるか、またはその吸収を増加させるように作用する、生理的に許容される薬剤を含むことができる。このような生理的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物（例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン）、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理的に許容される薬剤を含めた医薬的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系または自己微小乳化型薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）は、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、これらは、例えば本発明の化合物を組み込んでおくことができる。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、無毒の生理的に許容される代謝可能な担体であり、比較的作製及び投与が簡単である。
「医薬的に許容される」という表現は、妥当な医学的評価の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、対象の組織に接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル封入材料などの医薬的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるとともに、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び座薬ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。
医薬組成物（調製物）は、対象に対し、複数の投与経路のいずれによっても投与することができ、投与経路としては、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液または懸濁液のような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉剤、粒剤、舌に適用するペースト）、口腔粘膜を通じての吸収（例えば、舌下）、経肛門、経直腸または経膣（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡沫として）、非経口（例えば無菌溶液または懸濁液としての、筋肉内、静脈内、皮下、またはくも膜下腔内を含む）、経鼻腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用するパッチとして）、ならびに局所（例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、もしくはスプレーとして、または点眼薬として）が挙げられる。化合物は、吸入用に製剤化することもできる。ある特定の実施形態において、化合物は、滅菌水中に単に溶解させることも懸濁させることもできる。適切な投与経路及び投与に適した組成物の詳細については、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらで引用された特許に見出すことができる。
製剤は、単位剤形で好都合に提示することも、医薬分野で周知されている任意の方法によって調製することもできる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は、治療されている対象、特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる活性成分の量は概して、治療効果を生み出すような化合物の量となる。概して、１００パーセントのうち、この量は約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲となる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物（例えば、本発明の化合物）を担体及び任意選択で１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微細化した固体担体、または両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで必要であれば、生成物を整形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いた）、凍結乾燥剤、粉剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液状乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を用いた）、及び／または洗口剤としてなどの形態であってもよく、各々が活性成分として既定の量の本発明の化合物を含む。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の医薬的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）修飾及び未修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。また、同様のタイプの固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として用いることができる。
錠剤は、圧縮または成形により、任意選択で１つ以上の補助成分とともに作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより、作製することができる。
医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤、及び顆粒剤等の他の固体剤形は、任意選択で刻み目が付けられ（ｓｃｏｒｅｄ）てもよく、または腸溶性コーティング及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻により調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通した濾過により、または、使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、胃腸管のある特定の部分でのみ、または優先的にその部分で、任意選択で遅延するように、活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用することができる埋込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を用いてマイクロカプセル化形態とすることもできる。
経口投与に有用な液体剤形としては、医薬的に許容される乳剤、再構成のための凍結乾燥剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（詳細には、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤、及び防腐剤も含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
直腸、膣内、または尿道投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示されてもよい。坐剤は１つ以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリシレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。このような賦形剤または担体は、室温で固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
口腔への投与用の医薬組成物の製剤は、洗口剤、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提示されてもよい。
代替的にまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達にとりわけ有用であり得る。
膣内投与に好適な製剤としては、適切であることが当技術分野で知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレー製剤も挙げられる。
局所または経皮投与用の剤形としては、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合することができる。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含むことができる。
粉剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含むことができる。スプレーはさらに、通例の噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素）、ならびに揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）を含むことができる。
経皮吸収型パッチは、本発明の化合物の身体への送達を制御するというさらなる利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解させるかまたは分散させることによって作製することができる。また、吸収増強剤を使用して、皮膚を通した化合物の流入を増加させることもできる。このような流入の速度は、速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあることが企図されている。例示的な眼科用製剤は、米国公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に援用される。所望に応じて、液体眼科用製剤は、涙液、房水、もしくは硝子体液の特性と同様の特性を有するか、またはこのような流体と適合性である。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼剤などの局所投与、留置用剤による投与）である。
本明細書で使用する場合、「非経口投与」及び「非経口投与される」という表現は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊椎内、及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の活性化合物と、１つ以上の医薬的に許容される等張性の水性もしくは非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液、もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射液もしくは滅菌注射用分散液に再構成できる滅菌粉剤とを組み合わせて含み、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を予定レシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含むことができる。
本発明の医薬組成物で用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適正な流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
また、これらの組成物は、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤）を含むことができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることも望ましい場合がある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることにより、注射用医薬品形態の吸収を持続させることができる。
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用により、達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより、達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織に適合性のリポソームまたは微粒子乳剤に封入することによっても調製される。
本発明の方法で使用する場合、活性化合物は、それ自体で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を含む医薬組成物として提供することができる。
また、導入の方法は、充電式または生分解性のデバイスにより提供することもできる。タンパク質性の生物学的製剤を含めた薬物の制御性送達のために、近年、様々な緩徐放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含めた様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を持続放出するための留置用剤を形成することができる。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を、患者に毒性を伴わずに得られるように変化させることができる。
選択される投与量レベルは、用いられる特定の化合物、または化合物の組合せ、あるいはそのエステル、塩、またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄率、治療の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む多様な要因に依存する。
当技術分野で通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。概して、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることが理解される。有効量に影響を及ぼす他の要因には、限定されるものではないが、対象の状態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の化合物とともに投与されている別の種類の治療物質が含まれ得る。薬剤の複数回投与により、より多くの総用量を送達することができる。有効性及び投薬量の決定方法は、当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２（参照により本明細書に援用される））。
概して、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量となる。このような有効用量は、概して上述の因子に依存する。
所望に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、任意選択で、単位剤形中で、１日全体を通して適切な間隔で別個に投与される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多くの部分用量として投与することができる。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与することができる。好ましい実施形態において、活性化合物は１日１回投与される。
ある特定の実施形態において、投与は３＋３設計に従う。伝統的な３＋３設計では、細胞毒性薬において、毒性が用量とともに増加するという古典的な仮定を超える用量－毒性曲線のモデル化は必要とされない。このルールベースの設計は、３例の患者のコホートにより進める。最初のコホートは、動物の毒性学的データからの外挿に基づき安全と考えられる開始用量で治療し、後続のコホートは、予め固定した漸増的な用量レベルで治療する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の３回用量は、経口で約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、例えば約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、さらに例えば約５００ｍｇ～約６００ｍｇである。投与は、食品を伴わずに服用する場合は１日３回、または食品を伴って服用する場合は１日２回とすることができる。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物の３回用量は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲であり、例えば約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、さらに例えば１日２回の約５００ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の好ましい実施形態において、約６００ｍｇ超の用量が１日２回投与される。
コホート内の３例の患者のいずれも用量制限的毒性が経験しなかった場合、別の３例の患者を次のより高い用量レベルで治療する。しかし、最初の３例の患者のうちの１例が用量制限的毒性を経験した場合、さらに３例の患者を同じ用量レベルで治療する。用量漸増は、３～６例の患者コホートのうちの少なくとも２例の患者が用量制限的毒性を経験するまで（すなわち、その用量レベルで用量的制限毒性を示す患者が約３３％以上になるまで）継続する。第ＩＩ相試験における推奨用量は、従来的には、この毒性用量レベルのすぐ下の用量レベルと定義されている。
ある特定の実施形態において、投与スケジュールは、４週間サイクルのうちの３週間の静脈内投与による約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５０ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２、さらに例えば約７０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２とすることができる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用することも、別のタイプの治療物質と共同投与することもできる。本明細書で使用する場合、「共同投与」という表現は、先に投与された治療化合物が体内で有効である間に第２の化合物が投与されるような、２つ以上の異なる治療化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物は対象内で同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、これらの異なる治療化合物は、同じ製剤中または別々の製剤中で、同時または順次に投与することができる。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いから１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の複合効果から恩恵を受けることができる。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療物質（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との共同投与は、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）または１つ以上の追加の治療物質（複数可）を各々個別に投与する場合と比較して、有効性が改善する。ある特定のこのような実施形態において、共同投与は相加効果を提供する（相加効果とは、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療物質（複数可）の各々の個別の投与の効果の合計を指す）。
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の使用を含む。本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基（例えば、アミノ官能基）との間で、または塩基と化合物の酸性基（例えば、カルボキシル官能基）との間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、医薬的に許容される酸付加塩である。
「医薬的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物を直接的または間接的に提供可能になる任意の無毒性の塩を意味する。「医薬的に許容される対イオン」とは、レシピエントへの投与時に塩から放出されたときに毒性ではない塩のイオン性部分のことである。
医薬的に許容される塩の形成に一般的に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、このような医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が挙げられる。１つの実施形態において、医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸で形成される酸付加塩、ならびに特にマレイン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の企図されている塩には、限定されるものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラ－アルキルアンモニウム塩が含まれる。ある特定の実施形態において、本発明の企図されている塩には、限定されるものではないが、Ｌ－アルギニン塩、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）塩、ベンザチン塩、ベタイン塩、水酸化カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２－（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ－イミダゾール塩、リチウム塩、Ｌ－リジン塩、マグネシウム塩、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が含まれる。ある特定の実施形態において、本発明の企図されている塩には、限定されるものではないが、Ｎａ塩、Ｃａ塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩、Ｚｎ塩、または他の金属塩が含まれる。
また、医薬的に許容される酸付加塩も、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在してよい。このような溶媒和物の混合物も調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、調製溶媒もしくは晶析溶媒中で固有の、またはこのような溶媒に偶発的な晶析溶媒に由来し得る。
また、湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も組成物中に存在してよい。
医薬的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど）、及び（３）金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
ここで、本開示の具体的な実施形態を調製及びスキームを参照しながら説明するが、このような実施形態が、単なる例であり、本開示の原理の適用を代表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうちのごく少数を例示するに過ぎないことを理解されたい。様々な変更及び修正は、本開示の利益を受ける当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲でさらに定義される本開示の趣旨及び範囲内にあるとみなされる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。他の化合物または方法を実施または試験に使用することもできるが、ここで、ある特定の好ましい方法について、以下の調製及びスキームの文脈で説明する。
多数の合成プロトコルを使用して本明細書に記載の化合物を生成した。これらの合成プロトコル（以下のスキームを参照）は、共通部分を有し、本明細書に記載の化合物の合成に代替的に使用することができる。
一般的スキーム
Figure 2024533216000072
全ての置換基及び物質は、一般的な説明のように定義される。
本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より十分に理解することができる。本開示の化合物は、スキームＩ～ＩＸに示される様々な合成手順により、調製することができる。
スキームＩ－１
Figure 2024533216000073
スキームＩ－１のステップ１では、適切に置換されたニトロ－ベンゼン（Ｉ－１Ａ）を臭素化して臭化物Ｉ－１Ｂを形成する。中間体臭化物Ｉ－１Ｂは、フェノールＩ－１Ｃと縮合して中間体Ｉ－１Ｄを得ることができる（ステップ２）。ニトロ基をアミンに還元して（ステップ３）Ｉ－１Ｅを得、これにヨウ素を導入して（ステップ４）中間体Ｉ－１Ｆを得、これを保護アセチレンとカップリングして中間体Ｉ－１Ｇを得る（ステップ５）。Ｉ－１Ｇを環化して（ステップ６）、キー中間体Ｉ－１Ｈを得る。インドールを適切に保護（例えば、ＴｓＣｌを使用してトシルを形成）した後、Ｉ－１Ｉにする。式Ｉ－１Ｉの化合物におけるＣ４の臭素は、Ｒ１に官能化して（ステップ８）、異なるカップリング中間体Ｉ－１Ｊにすることができる。中間体Ｉ－１ＪをアミジンＩ－１Ｋに変換する。
スキームＩ－２
Figure 2024533216000074
スキームＩ－２では、置換ヨード化合物 Ｉ－２ＡをＩ－２Ｂとカップリングして（ステップ１）、Ｉ－２Ｃを得る。臭素化して（ステップ２）、ブロモ－ケトンＩ－２Ｄを得る。Ｉ－１ＫをＩ－２Ｄと縮合して（ステップ３）、イミダゾールＩ－２Ｅを得る。保護基の除去後、化合物Ｉ－２Ｆを得る。
スキームＩ－３
Figure 2024533216000075
中間体Ｉ－１Ｈは、スキームＩ－３に示すように調製することもできる。適切に置換されたメチルニトロベンゼン（Ｉ－３Ａ）を臭素化して（ステップ１）、臭化物Ｉ－３Ｂを得る。化合物Ｉ－３ＢをフェノールＩ－１Ｃと縮合して（ステップ２）、Ｉ－３Ｃを得る。Ｉ－３ＣをＤＭＦ－ＤＭＡと縮合して（ステップ３）、Ｉ－３Ｄを得、これを環化して（ステップ４）Ｉ－１Ｈを得ることができる。
スキームＩ－４
Figure 2024533216000076
中間体Ｉ－１Ｈは、スキームＩ－４に従って調製することができる。適切に置換されたクロロ－ピリジンＩ－４ＡをＩ－１Ｃと縮合して（ステップ１）、Ｉ－４Ｂを得る。ニトロＩ－４Ｂを還元して（ステップ２）、アミンＩ－４Ｃを得る。Ｉ－４Ｃにヨウ素を導入して（ステップ３）、Ｉ－４Ｄを得る。Ｉ－４Ｄを保護アセチレンとカップリングして（ステップ４）、Ｉ－４Ｅを得、これを環化して（ステップ５）、中間体Ｉ－１Ｈを得る。
スキームＩ－５
Figure 2024533216000077
中間体Ｉ－１Ｈ（Ｍ＝Ｎ）は、スキームＩ－４に従って合成することができる。置換ニトロベンゼンＩ－５ＡをＩ－１Ｃと縮合して（ステップ１）、Ｉ－５Ｂを形成する。フルオロをアミンで置き換えて、Ｉ－５Ｃを得る。ニトロアミノベンゼンＩ－５Ｃを１ステップで還元及び環化して（ステップ３）、中間体Ｉ－１Ｈ（Ｍ＝Ｎ）を得る。
スキームＩＩ－１
Figure 2024533216000078
スキームＩＩ－１は、ピラゾールアナログＩＩ－１Ｈの調製を示している。中間体Ｉ－１Ｊをメチルマグネシウムブロミドで処理して（ステップ１）、ケトンＩＩ－１Ａを得る。ケトンＩＩ－１Ａをヒドラジンで処理して（ステップ２）、ピラゾールＩＩ－１Ｂを形成する。適切に置換されたヨウ化物ＩＩ－１Ｃを３，３－ジエトキシプロパ－１－エンと縮合して（ステップ３）、ＩＩ－１Ｄを得る。ケトンＩＩ－１Ｄを、還元して（ステップ４）ＩＩ－１Ｅ（Ｒ６＝Ｈ）を得ることにより、またはグリニャールもしくはリチウム試薬を加えてＩＩ－１Ｅ（Ｒ６＝アルキル）を得ることにより、官能基化する。ＩＩ－１Ｅのヒドロキシ基を臭化物ＩＩ－１Ｆに変換してもよい（ステップ５）。
ＩＩ－１ＦをＩＩ－１Ｂとカップリングして（ステップ６）、ＩＩ－１Ｇを得る。ＩＩ－１Ｇの保護基を除去して（ステップ７）、化合物ＩＩ－１Ｈを得る。
スキームＩＩ－２
Figure 2024533216000079
スキームＩＩ－２は、化合物ＩＩ－２Ｈの合成のための例示的な経路を示している。出発材料Ｉ－３ＡをＩＩ－２Ａと縮合して（ステップ１）、ジアリールエーテルを形成する。ジアリールエーテルを、スキームＩ－２のステップ３及び４に詳述されているプロトコルに従ってインドールＩＩ－２Ｂに変換する（ステップ２）。臭化物ＩＩ－２Ｂをボロン酸エステルＩＩ－２Ｃに変換する（ステップ３）。出発材料ＩＩ－２Ｄを保護し、臭素化し、脱保護して（ステップ４）、ピラゾール臭化物ＩＩ－２Ｅを得る。ピラゾール臭化物ＩＩ－２Ｅを臭化物ＩＩ－１Ｆとカップリングして（ステップ５）、ＩＩ－２Ｆを得る。位置異性体は、カラム分離により単離される。ボロン酸エステルＩＩ－２ＣをピラゾールＩＩ－２Ｆと縮合して（ステップ６）、ＩＩ－２Ｇを得る。保護基の除去後、化合物ＩＩ－２Ｈを得る。
スキームＩＩＩ
Figure 2024533216000080
オキサゾール化合物ＩＩＩ－ＤをスキームＩＩＩに従って合成することができる。中間体Ｉ－１Ｊを塩基性条件下で加水分解して（ステップ１）、酸ＩＩＩ－Ａにする。酸ＩＩＩ－Ａを臭化物Ｉ－１Ｋと縮合して（ステップ２）、エステルＩＩＩ－Ｂを形成する。脱水して（ステップ３）、オキサゾールＩＩＩ－Ｃを得る。ＩＩＩ－Ｃを加水分解して、化合物ＩＩＩ－Ｄを得る。
スキームＩＶ
Figure 2024533216000081
スキームＩＶは、チアゾール化合物ＩＶ－Ｃの調製を示している。中間体Ｉ－１Ｊを変換して（ステップ１）、チオアミドＩＶ－Ａにする。チオアミドＩＶ－Ａを中間体Ｉ－１Ｋとカップリングして（ステップ２）、ＩＶ－Ｂを得る。ＩＶ－Ｂの保護基を除去して、化合物ＩＶ－Ｃを得る。
スキームＶ－１
Figure 2024533216000082
スキームＶ－１は、トリアゾール化合物Ｖ－１Ｄの合成を示している。中間体Ｉ－１ＪをアシルヒドラジンＶ－１Ａと縮合して（ステップ１）、トリアゾールＶ－１Ｂを得る。中間体Ｖ－１Ｂを３，３－ジエトキシプロパ－１－エンと縮合して（ステップ２）、中間体Ｖ－１Ｃを得る。Ｖ－１Ｃを加水分解して（ステップ３）、化合物Ｖ－１Ｄを得る。
Ｖ－１ＢをＶ－１Ｃに変換する化学作用（ステップ２）は、Ｖ－１Ｂと同様のヨウ化物中間体が前の環化反応から得られる場合、一般的にスキームＩ～ＩＶに適用可能である。
スキームＶ－２
Figure 2024533216000083
トリアゾール化合物Ｖ－２Ｄの位置異性体は、スキームＶ－２に示すように合成することができる。チオアミドＩＶ－１Ａをメチル化条件下で変換して（ステップ１）、Ｖ－２Ａにする。Ｖ－２Ａをホルミルヒドロジンにより高温下で環化して（ステップ２）、トリアゾールＶ－２Ｂを得る。トリアゾールＶ－２Ｂを中間体ＩＩ－１Ｆによりアルキル化して（ステップ３）、Ｖ－２Ｃを得る。Ｖ－２Ｃの保護基を除去して、化合物Ｖ－２Ｄを得る。
スキームＶＩ
Figure 2024533216000084
スキームＶＩは、環状側鎖が置換されている化合物ＶＩ－Ｇの調製を示している。ケトン出発材料ＶＩ－Ａをカルボニル化して（ステップ１）、エステルＶＩ－Ｂにする。中間体ＶＩ－Ｂをボロン酸とカップリングして（ステップ２）、ＶＩ－Ｃを得る。ヒドロキシ臭素化（ステップ３）後に、ブロモアルコールＶＩ－Ｄを得る。酸化して（ステップ４）、ＶＩ－Ｅを得る。ＶＩ－Ｅを中間体Ｉ－１Ｋと縮合して（ステップ５）、ＶＩ－Ｆを得る。ＶＩ－Ｆを加水分解して（ステップ６）、化合物ＶＩ－Ｇを得る。
スキームＶＩＩ
Figure 2024533216000085
スキームＶＩＩは、エポキシド開環アプローチによるイミダゾール環形成を示している。アルコールＶＩＩ－Ａを保護して（ステップ１）、エステルＶＩＩ－Ｂにする。三重結合にボランを付加して（ステップ２）、ボロン酸エステル中間体ＶＩＩ－Ｃを得る。ボロン酸エステルＶＩＩ－Ｃを臭化物ＶＩＩ－Ｄと縮合して（ステップ３）、ＶＩＩ－Ｅを得る。ＶＩＩ－Ｅを加水分解及びエポキシ化して、エポキシドＶＩＩ－Ｆを得る。ここでキラル触媒を使用すれば、立体選択的エポキシ化が実現し得る。アルコールＶＩＩ－Ｆを酸化して（ステップ５）、アルデヒドエポキシドＶＩＩ－Ｇを得る。イミダゾール環形成は、ＶＩＩ－Ｇのエポキシド開環及び縮合（ステップ６）を介し達成され、ＶＩＩ－Ｈを得る。ＶＩＩ－Ｈを加水分解して、化合物ＶＩＩ－Ｉを得る。
スキームＶＩＩＩ
Figure 2024533216000086
スキームＶＩＩＩは、ピロール化合物ＶＩＩＩ－Ｆの合成を示している。ステップ１において、保護されたピロールアナログＶＩＩＩ－Ａを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒を加熱とともに使用することによりエチルアクリレートとカップリングして、ＶＩＩＩ－Ｂを得ることができる。中間体ＶＩＩＩ－Ｂの二重結合を、典型的には水素化条件下で還元して、ＶＩＩＩ－Ｃを得る。ＶＩＩＩ－Ｃを臭素化して、臭化物ＶＩＩＩ－Ｄを得る。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などを触媒に用いて加熱しながらＶＩＩＩ－Ｄ及びＩＩ－２Ｃを縮合することで、ＶＩＩＩ－Ｅを得る。ＶＩＩＩ－Ｅを加水分解して、化合物ＶＩＩＩ－Ｆを得る。
スキームＩＸ
Figure 2024533216000087
スキームＩＸは、化合物ＩＸ－Ｇの合成を示している。置換酸ＩＸ－ＡをアミドＩＸ－Ｂに変換し（ステップ１）、これをさらにケトンＩＸ－Ｃに変換する（ステップ２）。側鎖をカップリング反応により組み込んで（ステップ３）、中間体ＩＸ－Ｄを得る。この中間体をＤＭＦ－ＤＭＡと縮合し、次に環化して（ステップ４）、中間体ＩＸ－Ｅを得る。ＩＸ－ＥをＩＩ－２Ｂとカップリングして、エステルＩＸ－Ｆを得る。加水分解して、化合物ＩＸ－Ｇを得る。
分析手順
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００ＭＨｚ装置で記録した。化学シフト（δ）はｐｐｍ、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示す。
ＬＣ－ＭＳスペクトルは、液体クロマトグラフィー部分についてはＷａｔｅｒｓのＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙデバイスにより取得し、Ｗａｔｅｒｓの質量分析計ＺＭＤとカップリングした。このシステムはＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４．１ソフトウェアにより操作した。検出は、２２０ｎｍにおけるＵＶで行った。
液体クロマトグラフィー部分の操作条件は以下の通りである：
カラム：Ａｓｓｅｎｔｉｓ ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８ ５０×２．１ｍｍ、２．７μ ｓｕｐｅｌｃｏ
溶出剤：方式Ａ：Ｈ２Ｏ＋０，０２％ ＴＦＡ；
方式Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０１４％ ＴＦＡ；
グラジエント：Ｔ０分：２％Ｂ、Ｔ１分：９８％Ｂ、Ｔ１．３分：９８％Ｂ、Ｔ１．３３分：２％Ｂ、Ｔ１．５分：次の注入；
流量：１ｍＬ／分；
温度：５５℃。
ＳＱＤ：ＥＳＩ＋３０Ｖ
ＵＶ：２２０ｎｍ
注入：０．２μｌ。
中間体の調製
中間体１
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000088
５－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１Ｂ、２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍＬ）及びイソプロパノール（２０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（４．３０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．８ｇ、８０％）。ＭＳ： ２９０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１Ａ
２－フルオロ－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000089
１，２，３，４－テトラフルオロ－５－ニトロベンゼン（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２．２ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１Ｂ
５－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000090
２－フルオロ－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（３．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に炭酸アンモニウム（１．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、混合物を水（１×１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を黄色の固体として得た（２．４０ｇ、８１％）。ＭＳ： ３１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２
５－（（４－ブロモ－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000091
５－（４－アミノ－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体２Ｅ、７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液にＣｕＩ（６０８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、グローブボックス内で、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６２ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．６９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２Ａ
１－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン
Figure 2024533216000092
１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロベンゼン（３０ｇ、１６９．５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２４ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（６００ｇの氷及び１００ｍＬの水）にゆっくりと注意深く加え、温度を３０℃未満に保ち、ヘプタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン）、表題化合物（３２ｇ、７５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２Ｂ
５－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000093
１－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（中間体２Ａ、３２ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１８．９ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１５ｇ、３０％）。ＭＳ： ３７３， ３７５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２Ｃ
５－（４－アミノ－６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000094
５－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体２Ｂ、５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、鉄粉（３ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（３ｇ、６５％）。ＭＳ： ３４３， ３４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２Ｄ
５－（４－アミノ－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－ヨードフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000095
５－（４－アミノ－６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体２Ｃ、６．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（４．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（８．２ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４６９， ４７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２Ｅ
５－（４－アミノ－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000096
５－（４－アミノ－２－ブロモ－５，６－ジフルオロ－３－ヨードフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体２Ｄ、８．１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、３０℃で３時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、８／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（５ｇ、６４％）。ＭＳ： ４３９， ４４１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000097
中間体３
２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000098
２－フルオロ－５－（２，３，６－トリフルオロ－４－ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（中間体１Ａ、５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を白色の固体として得た（７００ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４
５－（（６，７－ジフルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000099
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－６－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４Ｄ、１．４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物をグローブボックス内で、１００℃で一晩加熱した。不溶性の材料を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、４／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（８００ｍｇ、７１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３－６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４Ａ
５－（２，３－ジフルオロ－６－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000100
５－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体２Ｂ、７．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（４．０３ｇ、３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びメチルボロン酸（５．７ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、不溶性の材料を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．９ｇ、３３％）。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４Ｂ
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－６－メチルフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000101
５－（２，３－ジフルオロ－６－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４Ａ、１．９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２．６６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。不溶性の材料を吸引により除去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．５４ｇ、９０％）。ＭＳ： ２７９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４Ｃ
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－５－ヨード－６－メチルフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000102
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－６－メチルフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４Ｂ、１．５４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．２４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（２ｇ、９０％）。ＭＳ： ４０５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４Ｄ
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－６－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000103
５－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－５－ヨード－６－メチルフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４Ｃ、２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）、及びエチニルトリメチルシラン（７２９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、３０℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、４／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．４ｇ、７６％）。ＭＳ： ３７５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５
２－フルオロ－５－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000104
５－（４－アミノ－３－エチニル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体５Ｄ、３３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（３０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を固体として得た（４９８ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４３－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．９１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５Ａ
１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2024533216000105
濃硝酸（３５ｇ）及び濃硫酸（７０ｇ）の撹拌混合物に、１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を５０℃で滴加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、５００ｇの氷上に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（２３ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．６６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体５Ｂ
（（３－フルオロ－６－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン
Figure 2024533216000106
１，３－ジフルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体５Ａ、７．９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（４．０９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、４／１）、（（３－フルオロ－６－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシランを黄色の油として得た（１．４６ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．また、２－エチニル－４－フルオロ－１－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．４ｇ、２９％）も黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体５Ｃ
５－（３－エチニル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000107
（（３－フルオロ－６－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（中間体５Ｂ、０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（３３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（８４９ｍｇ、６７％）。ＭＳ： ３５１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５Ｄ
５－（４－アミノ－３－エチニル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000108
５－（３－エチニル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体５Ｃ、８４９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のメタノール及び水の１：１混合物（１６ｍＬ）中溶液に、鉄粉（６７９ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９．４ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたジクロロメタンを洗浄し、濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油として得た（６３０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000109
５－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体６Ｂ、１２４ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１６０ｇ、１．３４ｍｏｌ、１７８ｍＬ）を加え、溶液を１００℃で固定時間撹拌した。この反応の６バッチ（合計７４４ｇの５－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル使用）を合わせ、室温に冷却し、氷水（２０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（８Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０Ｌ）、ブライン（１０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－５－（２－ブロモ－３－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－６－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを黒色の油として得た（７８６ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
上記の（Ｅ）－５－（２－ブロモ－３－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－６－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１００ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の酢酸（８００ｍＬ）及びトルエン（８００ｍＬ）中溶液に、シリカゲル（４２．５ｇ、７０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃にし、鉄粉（１３２ｇ、２．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（５Ｌ）ですすいだ。濾液を水（１０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０Ｌ）及びブライン（１０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃褐色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中１～２０％酢酸エチル）。３バッチのこの反応を行って（合計３００ｇの５－（２－ブロモ－３－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－６－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを使用）、表題化合物を白色固体として得た（２００ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体６Ａ
３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
Figure 2024533216000110
１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（１５０ｇ、８６６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８００ｍＬ）中溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１３６ｇ、４７６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２００ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で１０時間撹拌した。３バッチの反応懸濁液（合計４５０ｇの１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン）を合わせ、氷水（５Ｌ）に注ぎ、１５分間撹拌し、石油エーテル（４Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１００％石油エーテル）、表題化合物を黄色の油として得た（４１７ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体６Ｂ
５－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000111
３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（中間体６Ａ、２０７ｇ、８２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）中溶液に、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１１８ｇ、８６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２７ｇ、１．６ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物の２つのバッチ（合計４１４ｇの３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンから）を合わせ、冷却し、氷水（７Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５Ｌ）及びブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（５８５ｇ、９７％）。粗生成物をさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
以下の中間体は、中間体６について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000112
Figure 2024533216000113
Figure 2024533216000114
Figure 2024533216000115
中間体７
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000116
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体６、７２ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１２．７ｇ、３１７ｍｍｏｌ、純度６０％）を室温で注意深く加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４７．２ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、９．５時間撹拌を継続した。反応物を水（３Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１４４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の中間体は、中間体７について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000117
Figure 2024533216000118
Figure 2024533216000119
中間体８
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000120
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体７、５．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中懸濁液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（４ｇ、８５％）。ＭＳ： ４７３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
以下の中間体は、中間体８について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000121
中間体９
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000122
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体８、４．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、２，６－ルチジン（１．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（水中で飽和した２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を３分間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（８．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（３．５ｇ、７５％）。ＭＳ： ４５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体９について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000123
中間体１０
５－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000124
５－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１０Ｂ、１．３８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内で、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（０～５０％ジクロロメタン／石油エーテル）、５－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを白色の固体として得た（０．６５ｇ、６９％）。ＭＳ： ３３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０Ａ
５－（（４－（２，２－ジフルオロビニル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000125
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体９、２．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（２．５２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％ジクロロメタン）、表題化合物を白色の固体として得た（１．５ｇ、５６％）。ＭＳ： ５０９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１０Ｂ
５－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000126
５－（（４－（２，２－ジフルオロビニル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１０Ａ、１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素バルーン下、室温で４５分間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％ジクロロメタン）、表題化合物を白色の固体として得た（１．３８ｇ、９２％）。ＭＳ： ５１１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８－６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１１
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000127
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１１Ａ、１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内で、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油中０～２０％酢酸エチル）、表題化合物（８０ｍｇ、７２％）を白色の泡沫として得た。ＭＳ： ３５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１１Ａ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000128
５－（（４－（２，２－ジフルオロビニル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１０Ａ、２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及び水５滴中混合物を窒素で脱気し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の泡沫として得た（１６０ｍｇ、６６％）。ＭＳ： ５０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５２９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－ ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－ ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１２
５－（（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000129
５－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（中間体１２Ｃ、１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、窒素でパージし、マイクロ波反応器内で、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（５８ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１２Ａ
３－クロロ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
Figure 2024533216000130
３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（中間体６Ａ、０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）が入った２０ｍＬマイクロ波チューブをマイクロ波反応器内で、１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３－クロロ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンを黄色の油として得た（０．４ｇ、９６％）。ＭＳ： ２０８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２Ｂ
２－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－３－クロロ－１－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
Figure 2024533216000131
３－クロロ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（中間体１２Ａ、０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－フルオロフェノール（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．５７ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１２Ｃ
５－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000132
２－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－３－クロロ－１－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（中間体１２Ｂ、０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．９２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．３９ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１～４／１）、表題化合物を黄色の油として得た（１２０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１３
２－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）酢酸
Figure 2024533216000133
ジエチル２－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）マロネート（中間体１３Ａ、２３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２７ｇ、６７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出していかなる中性の不純物も除去した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１２．８ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１３Ａ
ジエチル２－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）マロンネート
Figure 2024533216000134
２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６６ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（３２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１００℃で４時間加熱し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を黄色の油として得た（２４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８－４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１４
３－（（４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000135
３－（（１－トシル－４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体８－１、３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を１．５時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１～５／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（１．４ｇ、７４％）。ＭＳ： ２６１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体１４について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000136
中間体１５
３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000137
３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体６－４、６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４６０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ×３）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、１：１）、表題化合物を白色の固体として得た（３６０ｍｇ、７４％）。ＭＳ： ２６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１６
３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000138
３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１６Ａ、１．６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／メタノール、ｖ／ｖ、２０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（６３６ｍｇ、５８％）。ＭＳ： ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１６Ａ
３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000139
３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－２、２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（３．０８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５７９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、１０／１／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．３ｇ、６５％）。ＭＳ： ４９０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１７
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000140
５－（（５－アミノ－３－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１７Ｄ、４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（４９９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をグローブボックス内で加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル及びＴＨＦの３：１混合物（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を水及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／２）、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、５３％）。ＭＳ： ２７２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１７Ａ
２－フルオロ－５－（（３－フルオロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000141
２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロピリジン（２．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１．７７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．８４ｇ、５２％）。ＭＳ： ２７８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１７Ｂ
５－（（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000142
２－フルオロ－５－（（３－フルオロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１７Ａ、１．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のエタノール／水（ｖ／ｖ、１／１）３０ｍＬ中溶液に、鉄粉（１．４９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ／酢酸エチル（ｖ、ｖ、１／２、５０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１．６ｇ、９７％）。ＭＳ： ２４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１７Ｃ
５－（（５－アミノ－３－フルオロ－６－ヨードピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000143
５－（（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１７Ｂ、１ｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（９１０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を１０℃未満で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ×３）、及びブライン（３０ｍＬ）で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中４０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．２ｇ、８０％）。ＭＳ： ３７４．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１７Ｄ
５－（（５－アミノ－３－フルオロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000144
５－（（５－アミノ－３－フルオロ－６－ヨードピリジン－２－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１７Ｃ、７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を３０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（４５０ｍｇ、６５％）。ＭＳ： ３４４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１８
５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000145
５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体１８Ａ、５８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、６．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（３２０ｍｇ、８２％）。ＭＳ： ３２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１８Ａ
５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000146
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体９、７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１．２５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムで約８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を白色の固体として得た（６８０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１９
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000147
Ｎ－（（５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）（メチル）（オキソ）－６－スルファニリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体１９Ｂ、５７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（２４０ｍｇ、７３％）。ＭＳ： ３４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体１９Ａ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000148
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ、１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、酢酸（６ｍＬ）を加え、次に過酸化水素の溶液（水中３０％、２．６６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで４０℃で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（８０３ｍｇ、７０％）。ＭＳ： ４８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１９Ｂ
Ｎ－（（５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）（メチル）（オキソ）－ｌ６－スルファニリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
Figure 2024533216000149
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１９Ａ、８３３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、ＣＦ３ＣＯＮＨ２（３８６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（２７４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）４（１．１３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（７６ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌し、濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得（３８０ｍｇ、３５％）、回収した出発材料２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ： ５９８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８－７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２０
３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000150
３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２０Ａ、２．３２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル：酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（２．１６ｇ、２ステップから７６％）。ＭＳ： ２６３ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ －．
中間体２０Ａ
３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000151
３－（（４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１４、２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（０．５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．９１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の油として得（２．３２ｇ、粗）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ２６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２０について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000152
中間体２１
メチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000153
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（中間体２１Ｂ、１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣に３０ｍＬのヘプタンを加え、さらに再蒸発させてあらゆる残留塩化オキサリルを除去した。得られた残渣をＴＨＦ及びアセトニトリルの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、１２．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を一晩室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。臭化水素の酢酸中溶液（２．３ｇ、１．４９ｇ／ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し（激しいガス発生が認められた）、さらに３０分間撹拌し、次いでブライン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（９５０ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ３２１， ３２３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体２１Ａ
（Ｅ）－２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）酢酸
Figure 2024533216000154
３－ヨードフェニル酢酸（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（４５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封チューブ内で、１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１．４ｇ、８０％）。ＭＳ： ２２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体２１Ｂ
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸
Figure 2024533216000155
オートクレーブ内の（Ｅ）－２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）酢酸（中間体２１Ａ、１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５％）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液を水素バルーン下に置き、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（１．４ｇ、９９％）。ＭＳ： ２４０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
中間体２１－１
エチル３－（３－（３－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000156
３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（中間体２１－１Ｄ、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣に３０ｍＬのヘプタンを加え、再び蒸発させてあらゆる残留塩化オキサリルを除去した。得られた生成物をＴＨＦ及びアセトニトリルの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｎ、１．４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のヘキサン中溶液を５分かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いで黄色の溶液を０℃に冷却し、臭化水素の酢酸中２Ｎ溶液（２２３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を加え（激しいガス発生が認められた）（ブロモケトンの代わりにクロロケトンが所望される場合は、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸を使用）、１時間撹拌し、ブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（１７０ｍｇ、６６％）。ＭＳ： ３６９， ３７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１－１Ａ
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル
Figure 2024533216000157
２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－２－（クロロメトキシ）エタン（１．５８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．７４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を褐色の液体として得た（１．１５ｇ、４５％）。ＭＳ： ２５２， ２５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１－１Ｂ
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸
Figure 2024533216000158
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（中間体２１－１Ａ、１．１５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（２．５８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、塩酸（１Ｎ）でｐＨ約７に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を白色の固体として得た（１．０７ｇ、８６％）。ＭＳ： ２７１， ２７３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１－１Ｃ
（Ｅ）－３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸
Figure 2024533216000159
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びエチルアクリレート（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６０５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封チューブ内で、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を得た（３０５ｍｇ、５６％）。ＭＳ： ２９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１－１Ｄ
３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸
Figure 2024533216000160
３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（中間体２１－１Ｃ、３０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物を水素バルーン下、室温で３時間撹拌し、濾過し、エタノール（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物（２４０ｍｇ、７９％）を液体として得た。ＭＳ： ２９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の中間体は、中間体２１及び／または２１－１について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000161
Figure 2024533216000162
Figure 2024533216000163
Figure 2024533216000164
中間体２２
１，２－ジフルオロ－３，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン
Figure 2024533216000165
３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（中間体６Ａ、１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル：酢酸エチル、ｖ／ｖ、１２／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（６．４ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２３
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000166
テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ（１０６ｍＬ）中１Ｍ溶液に、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ、１０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１００／１～１／１）、表題化合物を白色の固体として得た（３．６５ｇ、４７％）。ＭＳ： ３１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２３Ａ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000167
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体７、５７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）中溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンチオール（１７．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、窒素で３回パージし、窒素下、１００℃で１２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５０／１～１／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１０４ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７．７６－７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２３Ｂ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メルカプト－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000168
トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ａ、５４ｇ、９４ｍｍｏｌ）のアニソール（２５０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、濃縮して表題化合物を褐色の固体として得た（５４ｇ、粗）。ＭＳ： ４５７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３Ｃ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000169
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メルカプト－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｂ、５４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３２．７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１９．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ）を加え、２５℃で６時間撹拌し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（４４ｇ、７９％）。ＭＳ： ４７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２３について記載されている手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000170
中間体２４
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000171
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体１７、３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間加熱し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（３５０ｍｇ、７４％）。ＭＳ： ２８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２４について記載されている手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000172
Figure 2024533216000173
Figure 2024533216000174
中間体２５
２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジド
Figure 2024533216000175
メチル２－（３－ヨードフェニル）アセテート（１０ｇ、３６．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４．５５ｍＬ、１４４．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールでトリチュレートして、所望の生成物の最初の収穫を得た（７．５ｇ）。メタノール溶液を蒸発させ、固体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（０．５％濃アンモニアを含むジクロロメタン中０～１０％メタノール）、さらに１．５ｇの生成物を得た。２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジドを白色の固体として得た（９ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ２７７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２５について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000176
中間体２６
メチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000177
メチル３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６Ｄ、１．１１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ビス－アセトキシヨードベンゼン（１．７２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下、室温で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を無色の油として得た（７７５ｍｇ、７０％）。ＭＳ： ２４９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２６Ａ
（Ｚ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート
Figure 2024533216000178
ブタ－２－イン－１－イルアセテート（２０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（５４ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣｌ（８８１ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｐ（（Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ））３（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びイソプロパノール（２１．４ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を無色の油として得た（３２ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．３２－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２６Ｂ
メチル（Ｅ）－３－（３－（４－アセトキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000179
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４．１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（６６ｍＬ）中混合物に、（Ｚ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート（中間体２６Ａ、４．７４ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を加え、次にメチル３－（３－ブロモフェニル）プロパンノエート（２．４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／エーテル、ｖ／ｖ、８／１～２／１）、表題化合物を無色の油として得た（１．８ｇ、６２％）。ＭＳ： ２７７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２６Ｃ
メチル（Ｅ）－３－（３－（４－ヒドロキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000180
炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｅ）－３－（３－（４－アセトキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６Ｂ、１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンに分割し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物を白色の固体として得た（１．０６ｇ、９１％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ２３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２６Ｄ
メチル３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000181
メチル（Ｅ）－３－（３－（４－ヒドロキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６Ｃ、１．７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－ベンゼンカルボペルオキソ酸（純度７０％、２．３４ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を黄色の油として得た（１．１１ｇ、６１％）。ＭＳ： ２５１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２６について記載されている手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000182
Figure 2024533216000183
Figure 2024533216000184
中間体２７
メチル（Ｅ）－３－（３－（３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000185
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（４．０８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）中混合物に、メチル３－（３－ブロモフェニル）プロパノエート（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸アリル（７．４１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。蒸発後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／エーテル、ｖ／ｖ、１０／１～４／１）、表題化合物を 無色の油として得た（２．０５ｇ、４４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ２６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２８
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2024533216000186
ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を、メチル２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾエート（中間体６－１１、３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液が入った２ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１３０℃で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（０．５％濃アンモニアを含むジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（３２０ｍｇ）。ＭＳ： ３１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体２８について記載されている手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000187
中間体２９
２－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－５－カルボニル）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000188
２－フルオロ－５－（ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（中間体２９Ｂ、０．４８、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（３．１３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で固定時間撹拌し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１～５／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．３６ｇ、７６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ２６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体２９Ａ
２－フルオロ－５－（ヒドロキシ（１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000189
５－ブロモ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール（２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の－７８℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン（２．１ｍＬ）中２．５Ｍ溶液を滴加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、２－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル（１．３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を一度に加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、１時間室温に温め、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を黄色の油として得た（１．１ｇ、４６％）。ＭＳ： ４２３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９Ｂ
２－フルオロ－５－（ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000190
２－フルオロ－５－（ヒドロキシ（１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１５ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１～２／１）、表題化合物を黄色の油として得た（０．４８ｇ、６９％）。ＭＳ： ２６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｂｒ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体３０
５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000191
５－（３－ブロモフェノキシ）－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール（中間体７－３、５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１）、表題化合物を黄色の油として得た（３００ｍｇ、６１％）。ＭＳ： ４４４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体３０について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000192
中間体３１
メチル５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート
Figure 2024533216000193
メチル５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（中間体３０－１、１．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－３－ヨードベンゼン（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８５０．４４ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１．６ｇ、７４％）。ＭＳ： ７０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３２
６－フルオロ－４－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000194
５－（３－ブロモフェノキシ）－６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール（中間体６－１２、２．５０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．９９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．７８ｇ、６２％）。ＭＳ： ３６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド
Figure 2024533216000195
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ－１、１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に（４９３ｍｇ）、塩化マグネシウム（４１８ｍｇ）、及び水（６３３ｍｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、氷水スラリー（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色の固体として得（１．１ｇ、７１％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ４８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体３３について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000196
中間体３４
６－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000197
１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（中間体３４Ａ、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１７４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、２日間還流した。混合物を濃縮して、粗製の３－（ジメチルアミノ）－１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）プロパ－２－エン－１－オンを油として得（１７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ５４３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
上記化合物のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（９８％、１４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を褐色の固体として得た（１３０ｍｇ、８８％）。ＭＳ： ５１２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３４Ａ
１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2024533216000198
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ、９４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オンを油として得た（１２０ｍｇ、１２％）。脱保護した１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（３０２ｍｇ、４５％）も得、ＴｓＣｌ／水素化ナトリウム／ＤＭＦ条件を利用して再保護して、さらに０．３２ｇの保護された生成物を得た。
１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン：ＭＳ： ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
脱保護１－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン：ＭＳ： ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３５
３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000199
３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－２、９７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びジメチルホスフィンオキシド（３１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１６／１～４／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（５７０ｍｇ、５７％）。ＭＳ： ４８３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体３５について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000200
中間体３６
３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000201
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ－１、５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール及びＴＨＦの１：１混合物（５０ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（水中３０％、５ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（３５６ｍｇ、６６％）。ＭＳ： ４８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体３６について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000202
中間体３７
５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000203
５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体３５－１、６５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１～１／１）、表題化合物を白色の固体として得た（４５０ｍｇ、６３％）。ＭＳ： ３４７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体３６について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000204
中間体３８
１－ブロモ－４，４－ジフルオロ－３－（３－ヨードフェニル）－３－メチルブタン－２－オン
Figure 2024533216000205
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（中間体２１Ｂ）を３，３－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸（中間体３８Ｄ、９００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と交換し、中間体２１について記載されている反応手順を使用して、表題化合物を油として調製した（３７０ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８－７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．５４ （ｔ， １Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３０－４．２６ （ｄ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体３８Ａ
メチル３－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパノエート
Figure 2024533216000206
３－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸（７．４４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（６．４ｇ、８２％）。ＭＳ： ３４３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体３８Ｂ
メチル２－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－オキソプロパノエート
Figure 2024533216000207
メチル３－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパノエート（中間体３８Ａ、６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１０．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（４．５ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体３８Ｃ
メチル３，３－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパノエート
Figure 2024533216000208
メチル２－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（中間体３８Ｂ、４．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＡＳＴ（９．３４ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約８に塩基化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（２．２ｇ、４６％）。ＭＳ： ３４１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６－７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３－６．５５ （ｔ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体３８Ｄ
３，３－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000209
メチル３，３－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパノエート（中間体３８Ｃ、２．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の１：１混合物（４０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１．３８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（１．８ｇ、８２％）。ＭＳ： ３２７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８－６．５１ （ｔ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体３９
エチル３－（３－（４－（２－ブロモアセチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000210
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（中間体２１Ｂ）を４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と交換し、中間体２１について記載されている反応手順を使用して、表題化合物（３７０ｍｇ、３４％）を油として調製した。ＭＳ： ４６４， ４６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９Ａ
４－（３－ブロモフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
Figure 2024533216000211
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び４－（３－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（５．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流し、濃縮してアセトンを除去した。残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（４．９ｇ、７６％）。ＭＳ： ３４７， ３４９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９Ｂ
４－（３－ブロモフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000212
４－（３－ブロモフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（中間体３９Ａ、４．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（１５．８６ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、氷でクエンチし、ｐＨ約７に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（４．９ｇ、９４％）。ＭＳ： ３６６， ３６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９Ｃ
（Ｅ）－４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000213
４－（３－ブロモフェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体３９Ｂ、４．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、エチルアクリレート（２．６８ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９．３ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中０～１００％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（４．６ｇ、９２％）。ＭＳ： ３８６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９Ｄ
４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000214
（Ｅ）－４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体３９Ｃ、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、炭素に１０％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下，３０℃で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得（９００ｍｇ、８９％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ： ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０
エチル３－（３－（４－（２－ブロモアセチル）－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000215
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（中間体２１Ｂ）を４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド（中間体４０Ｃ、３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と交換し、中間体２１について記載されている反応手順を使用して、表題化合物（２９２ｍｇ、８０％）を淡黄色の油として調製した。ＭＳ： ４３１， ４３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０Ａ
４－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000216
１－クロロ－２－（クロロメトキシ）エタンをビス（２－クロロエチル）スルファンと交換し、中間体２１－１Ａ及び２１－１Ｂについて記載されている反応手順に従って、表題化合物を油として調製した（３７０ｍｇ、３４％）。ＭＳ： ３０１， ３０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０Ｂ
４－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 2024533216000217
４－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール及びＴＨＦの１：１混合物（９０ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（３．６ｇ）の過酸化水素（水中３０％、９ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を淡白色の固体として得た（７８８ｍｇ、８０％）。ＭＳ： ３３３， ３３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０Ｃ
４－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 2024533216000218
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸を４－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボン酸 １，１－ジオキシドと交換し、中間体２１－１Ｃ及び２１－１Ｄについて記載されている反応手順に従って、表題化合物を油として調製した。ＭＳ： ３５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４１
エチル３－（３－（３－アセチルオキシラン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000219
エチル（Ｅ）－３－（２－フルオロ－３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート（中間体４１Ｂ、１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（水中３５％、０．７ｍｌ、７．３８ｍｍｏｌ）を５℃で１０分かけて加え、続いて水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍｌ）を２０分かけて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、４０℃未満の飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（２０％石油エーテル／酢酸エチル）、表題化合物（０．５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ： ２８１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４１Ａ
エチル３－（２－フルオロ－３－ホルミルフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000220
３－ブロモ－２－フルオロ－ベンズアルデヒド（３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２．７４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムクロリド（４．１１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（１．９２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、１／２）、表題化合物を薄褐色の固体として得た（２．５ｇ、７５％）。ＭＳ： ２２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４１Ｂ
エチル（Ｅ）－３－（２－フルオロ－３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000221
エチル３－（２－フルオロ－３－ホルミル－フェニル）プロパノエート（中間体４１Ａ、２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中溶液に、１－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）プロパン－２－オン（２．９８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（２０％酢酸エチル／石油エーテル）、表題化合物（３．６ｇ、８６％）を得た。ＭＳ： ２６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４２
５－（（４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000222
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－８、８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の乾燥四塩化炭素（６５０ｍｌ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（５０ ｍＬ）でトリチュレートし、真空中で乾燥して、表題化合物を褐色の固体として得た（６．４ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４３
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロベンズイミダミド
Figure 2024533216000223
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４３Ａ、８８０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン（８１１ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間加熱し、濃縮して、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミドを黄色の油として得た（８８０ｍｇ、８０％）。ＭＳ： ３０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を１０ｍＬの酢酸に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得（６６０ｍｇ、９０％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ： ２８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４３Ａ
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000224
２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（５６９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルボロン酸（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５６３ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（０．８８ｇ、８８％）。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ２７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体は、中間体４３について記載されている手順に基づいて調製した。
Figure 2024533216000225
中間体４４
エチル２－（３－（４－ブロモ－３－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセテート
Figure 2024533216000226
２－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸を２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸（中間体４４Ｄ）と交換 し、中間体２１について記載されている手順を用いて、表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ： ３３１， ３３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４４Ａ
２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセテート
Figure 2024533216000227
２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中混合物に、２－（トリメチルシリル）エタノール（６．０９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルメタンジイミン（１０．６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１．０５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１０ｇ、７０％）。ＭＳ： ３５５， ３５７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ａ．２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000228
２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセテート（８ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１３．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ、２６．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（３．７５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を室温に温め、１２時間撹拌し、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（６ｇ、７２％）。ＭＳ： ３６９， ３７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｂ．２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000229
２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノエート（６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、臭化亜鉛（７．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、エチル２－トリブチルスタンニルアセテート（１３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（ＩＩ）トリ（ｏ－トリル）ホスフィンジクロリド（１．３６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１ｇ、１６．３％）。ＭＳ： ３７７．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｃ．２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000230
２－（トリメチルシリル）エチル２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｎ溶液（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、ｐＨを１Ｎ塩酸水溶液で約３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１ｇ、６９．７％）。ＭＳ： ２７７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体４５
６－フルオロ－５－（３－ヨードフェノキシ）－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000231
５－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを（３－フルオロ－２－（３－ヨードフェノキシ）－６－メチル－５－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（２．４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）と交換し、中間体６に記載の反応条件を使用して、表題化合物（１．４ｇ、６１％）を赤みがかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４５Ａ
３－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）アニリン
Figure 2024533216000232
３－ブロモ－１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（７７．４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３－アミノフェノール（１４．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６．０ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３－６．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
中間体４５Ｂ
３－（６－フルオロ－３－メチル－２－（メチルチオ）－４－ニトロフェノキシ）アニリン
Figure 2024533216000233
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを３－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェノキシ）アニリンと交換し、中間体２３（中間体２３Ａ～２３Ｃ）について記載した３ステップ反応順序を使用して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４５Ｃ
（３－フルオロ－２－（３－ヨードフェノキシ）－６－メチル－５－ニトロフェニル）（メチル）スルファン
Figure 2024533216000234
３－（６－フルオロ－３－メチル－２－（メチルチオ）－４－ニトロフェノキシ）アニリン（３．０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の３Ｎ塩酸（３０ｍＬ）中溶液に、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７３８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化カリウム（６．４６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、さらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル）、表題化合物を赤色の油として得た（２．４ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体４６
５－（（１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000235
チオラン１，１－ジオキシド（０．２６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の５－（（４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４２、１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃でさらに４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（０．２７ｇ、２５％）を得た。ＭＳ： ５４３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４７
５－（（４－（（ジメチルホスホリル）メチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000236
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中脱気溶液を３時間還流した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（（４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４２、１．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィンオキシド（３０２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、室温に冷却し、８０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中７％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（５１０ｍｇ、３４％）。
ＭＳ： ５０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000237
５－（（４－（２－ブロモエチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩（０．３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を９０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３０％酢酸エチル）、表題化合物を淡色の固体として得た（０．２ｇ、３８％）。ＭＳ： ５３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８Ａ
（Ｅ）－５－（（４－（２－エトキシビニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000238
５－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．９９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．９４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（７．２ｇ、９２．３％）。ＭＳ： ３４１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８Ｂ
（Ｅ）－５－（（４－（２－エトキシビニル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000239
（Ｅ）－５－（（４－（２－エトキシビニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（０．６８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．３６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（３ｇ、４１％）。ＭＳ： ５１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
中間体４８Ｃ
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000240
（Ｅ）－５－（（４－（２－エトキシビニル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ、４Ｎ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２－オキソエチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリルを黄色の油として得た（０．８ｇ）。ＭＳ： ４６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
上記で得られた粗生成物（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．５ｇ、６２．２％）。ＭＳ： ４６９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８Ｄ
５－（（４－（２－ブロモエチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000241
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．２８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．４ｇ、７１％）。ＭＳ： ５３１， ５３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４９
５－（（４－（（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000242
１，２－チアゾリジン１，１－ジオキシド（０．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、油中６０％）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。５－（（４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（中間体４２、１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を得た（０．９２ｇ、８５％）。ＭＳ： ４０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０
５－（（４－（２－（ジメチルホスホリル）エチル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000243
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体８、３．９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物に、水酸化カリウム（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びメチルホスホノイルメタン（１．３５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を溶液に加え、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を固体として得た（４ｇ）。試料を精製せずに使用した。ＭＳ： ５２９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１
エチル３－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000244
Ａ．エチル（Ｅ）－３－（チアゾール－２－イル）アクリレート
Figure 2024533216000245
トリエチルホスホノアセテート（２６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（４．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中懸濁液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２－ホルミルチアゾール（１０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（１４．５ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： １８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（チアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000246
エチル（Ｅ）－３－（チアゾール－２－イル）アクリレート（１４．５ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１．４５ｇ）を加え、水素雰囲気下、３８℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を濃縮して、表題化合物を油として得た（１４ｇ、９６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： １８６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000247
エチル３－（チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６．１ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（１４．９ｇ、７５％）。ＭＳ： ２６４， ２６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（５－ビニルチアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000248
脱気したエチル３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（２．７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（１．７ｇ、７７％）。ＭＳ： ２１２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000249
エチル３－（５－ビニルチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（７５ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び触媒四酸化オスミウムを加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（１．２９ｇ、７６％）。ＭＳ： ２１４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．エチル３－（５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000250
エチル３－（５－ホルミルチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／エタノール（４５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．８８ｇ、６７％）。ＭＳ： ２１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．エチル３－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000251
メタンスルホニルクロリド（６０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エチル３－（５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．１１ｇ、９５％）。ＭＳ： ２３４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２
（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン
Figure 2024533216000252
５－ブロモイソインドリン（９００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン酸（６５８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中酢酸エチル０～５０％）、表題化合物を黄色の油として得た（５３０ｍｇ、３６％）。ＭＳ： ３６０， ３６２ ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９－６．９９ （ｍ， ８Ｈ）， ４．８６－４．０８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体５３
エチル（Ｓ）－２－（３－（４－ブロモ－３－オキソブタン－２－ｙｌ－１，１，１－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート
Figure 2024533216000253
（Ｓ）－２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパン－３，３，３－ｄ３酸（中間体５３Ｆ、４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中溶液を７０℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣にトルエンを加え、再び蒸発させて微量の塩化チオニルを除去した。残渣をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと０℃で処理した。溶液を室温に温め、１６時間撹拌した。この溶液に水中臭化水素酸（１．４ｍＬ、４０％ｗ／ｗ）を滴加した。混合物をガス発泡が止まるまで２０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中１２％酢酸エチルで溶出）、表題化合物（４６０ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３３４， ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間：１．７９分；純度：８０％（２１４ｎｍ）（ＬＣ－質量法：移動相：Ａ：水（０．０１％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル（０．０１％ギ酸）。グラジエント：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．５分、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；流量：１．８ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃）。
中間体５３Ａ
（Ｓ）－４－ベンジル－３－（２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2024533216000254
（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（６３．８８ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ｎ－ブチリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５１ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌して、混合物Ａを得た。
２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（８０．００ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（４４ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、４０分間撹拌して混合物Ｂを得た。
撹拌及び冷却した（－７８℃）混合物Ａに、混合物Ｂをゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。反応物を０℃の水（８００ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（３３０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中０～２２％酢酸エチルで溶出）、表題生成物（７５．００ｇ、５０％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３９２， ３９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ｂ
（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノイル－３，３，３－ｄ３）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2024533216000255
（Ｓ）－４－ベンジル－３－（２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オン（中間体５３Ａ、７．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン－ｄ３（１０．３５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）で処理し、－７８℃で１時間、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で０℃でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１２０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中０～２２％酢酸エチルで溶出）、表題化合物（５．５０ｇ、８４％）を無色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４０９， ４１１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ｃ
（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－３，３，３－ｄ３酸
Figure 2024533216000256
（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノイル－３，３，３－ｄ３）オキサゾリジン－２－オン（中間体５３Ｂ、５．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（７６１ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（水中３５％、１．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２５０， ２５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ｄ
ベンジル（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノエート－３，３，３－ｄ３
Figure 2024533216000257
（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－３，３，３－ｄ３酸（中間体５３Ｃ、５．４６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．５３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１２０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中０～２０％酢酸エチルで溶出）、表題化合物（６．４０ｇ、７８％）を無色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３４０， ３４２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ｅ
ベンジル（Ｓ）－２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート－３，３，３－ｄ３
Figure 2024533216000258
カリウム３－エトキシ－３－オキソプロパノエート（０．７５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパノエート－３，３，３－ｄ３（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメシチレン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アリルパラジウムクロリド二量体（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３２９ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を１６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（８０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中１２％酢酸エチルで溶出）、表題化合物（５９０ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３７０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３Ｆ
（Ｒ）及び（Ｓ）－２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパン－３，３，３－ｄ３酸
Figure 2024533216000259
ベンジル（Ｓ）－２－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート－３，３，３－ｄ３（５９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中撹拌溶液に、パラジウム炭素（湿潤、１０％、１２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８１％）を油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． キラル純度：５．２％（ＲＴ：１０．７９分、Ｒエナンチオマー）；８１．３％（ＲＴ：１３．５８分、Ｓエナンチオマー）（キラルカラム条件：ＡＹ－Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、５μＭ；ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）：エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝９５：５；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ；注入量：４ｕＬ；波長：２５４ｎｍ）。
化合物の調製
実施例１
３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000260
Ａ．エチル３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000261
５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール（中間体３０、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－（ブロモメチル）フェニル）プロパノエート（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１）、表題化合物を黄色の油として得た（８５ｍｇ、７４％）。ＭＳ： ６３４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000262
エチル３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物をピンク色の固体として得（８０ｍｇ）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ６０６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例１、３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000263
３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×４）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ、４６％）。ＭＳ： ４５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例１に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000264
Figure 2024533216000265
Figure 2024533216000266
実施例６
３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン－１－オール
Figure 2024533216000267
３－（３－（（３－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ボラン－ＴＨＦ錯体（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３２．２ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．３９分。ＭＳ： ４３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000268
Ａ．（５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール
Figure 2024533216000269
メチル５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（中間体３１、０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．９２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでロッシェル塩の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．４ｇ、９３％）。ＭＳ： ６７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．（５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール
Figure 2024533216000270
（５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのメタノール中混合物を１３０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ、７５％）。ＭＳ： ５２２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例７、メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000271
（５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を１０分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、２２μｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２７ｍｇ、８８μｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、密封した。メチルアクリレート（０．０５２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．２８分；ＭＳ： ４８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
メチル３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000272
メチル３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート（実施例７、０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ（６２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、炭素に１０％）の１５ｍＬの酢酸エチル中混合物を水素バルーン下で５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７－７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．２６分。ｍ／ｚ： ４８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリル酸
Figure 2024533216000273
メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート（２５ｍｇ、５２μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５ｍＬの水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。白色の沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を得た（１８ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８６－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１４分。ＭＳ ｍ／ｚ ： ４６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000274
メチル３－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（実施例８、１００ｍｇ、２０７μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１５ｍｇ、６２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ｍＬの水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。白色の固体を濾過により収集して、表題化合物を得た（９０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１４分。ＭＳ： ４６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
２－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2024533216000275
Ａ．（５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール
Figure 2024533216000276
メチル５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（中間体３０－１、１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン中溶液に、ＤＩＢＡＬ（１２．８２ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩でクエンチし、透明な溶液になるまで一晩撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶媒の除去後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（８４３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１－６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４５８ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｂ．メチル２－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセテート
Figure 2024533216000277
（５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール（６１５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（触媒）、メチル２－（３－（ブロモメチル）フェニル）アセテート（３７４．１６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３６９．９３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１２９ｍｇ、１６％）。
Ｃ．実施例１１、２－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2024533216000278
１０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、メタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル２－（３－（（３－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アセテート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、濃縮してメタノールを除去した。水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化し、沈殿物を回収して乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１分、ＭＳ ｍ／ｚ ： ４５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例は、実施例１１に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000279
Figure 2024533216000280
実施例１５
（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリル酸
Figure 2024533216000281
Ａ．５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド
Figure 2024533216000282
メチル５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（中間体３１、０．５ｇ、７１０μｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中７Ｎメチルアミン中混合物を１５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．２６ｇ、５２％）。
Ｂ．メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000283
トリエチルアミン（５１６μｌ、３．７０ｍｍｏｌ）、５－（３－（１－（３－ヨードベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（０．２６ｇ、３７０μｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＭＦ中混合物を１０分間脱気した。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、１８μｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２２ｍｇ、７４μｍｏｌ）を加え、２ｍＬマイクロ波バイアルを密封した。メチルアクリレート（４４μｌ、４８１μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１６０ｍｇ、６５％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．４５分。ＭＳ： ６６１．
Ｃ．実施例１５、（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリル酸
メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート（０．１６ｇ、２４２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６７ｍｇ、４８４μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を１３５℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍＬの水に溶解し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレートを得た（４０ｍｇ、３３％）。抽出からの水層を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６－７．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９０－６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１０分。ＭＳ： ４９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６
３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000284
Ａ．メチル３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000285
メチル（Ｅ）－３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）アクリレート（実施例１５、４０ｍｇ、７９μｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ－Ｃ（１６．８１ｍｇ、１６μｍｏｌ、５０％湿潤）の１０ｍＬの酢酸エチル中混合物を水素下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、７５％）。
Ｂ．実施例１６、３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000286
メチル３－（３－（（３－（３－（（４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の水４ｍＬ及びＴＨＦ１０ｍＬ中混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ｍＬの水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物をクリーンな白色の固体として得た（１２ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１１分。ＭＳ： ４９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2024533216000287
３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例１４、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．３５分；ｍ／ｚ： ４８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
３－（５－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000288
５－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドールを６－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール（中間体３０－２）と交換し、エチル３－（３－（ブロモメチル）フェニル）プロパノエートをエチル３－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）プロパノエートと交換し、実施例１について記載されている手順を使用して、表題化合物（３．８ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）． δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．３０分；ＭＳ： ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９及び２０
３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000289
３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000290
Ａ．４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド
Figure 2024533216000291
４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で０．５時間撹拌した。ジメチルスルファモイルクロリド（４．２９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミドを得た（３．５ｇ、９０％）。ＭＳ： １９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド
Figure 2024533216000292
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｎ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、０．５時間撹拌した。１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（６．４２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、－７８℃でさらに４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を得た（４．０５ｇ、８２％）。ＭＳ： ２７２， ２７４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024533216000293
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（４．０５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（３．９ｇ、粗）。
Ｄ．エチル３－（３－（（３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000294
３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ、粗）及びエチル３－（３－（ブロモメチル）フェニル）プロパノエート（３０９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１～２／１）、エチル３－（３－（（３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエートの分離不可能な混合物を得た（３００ｍｇ、２ステップで５４％）。ＭＳ： ３５５， ３５７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及び
エチル３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000295
エチル３－（３－（（３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエートの分離不可能な混合物（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、６－フルオロ－４－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（中間体３２、３７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（ｖ／ｖ、８／２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波合成装置の窒素充填した２０ｍＬマイクロ波チューブ内で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、エチル３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエートの混合物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ、２３％）。ＭＳ： ５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋及び５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例１９、３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸、及び
実施例２０、３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000296
エチル３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ｍＬの水に溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ約２）、濃縮乾固した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１９、３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（４６ｍｇ、４９％）及び実施例２０の３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を、いずれも白色の固体として得た（１１ｍｇ、１２％）。
実施例１９、３－（３－（（４－フルオロ－３－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０、３－（３－（（４－フルオロ－５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７２－６．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１
３－（３－（（５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000297
Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000298
メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（３．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１Ｎ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、この温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモフェニル）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（３．５ｇ、粗）。この固体をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（３．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－（１－（３－ブロモフェニル）－５－オキソペンタ－３－エン－２－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（４．５ｇ、粗）。黄色の固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（ジオキサン中３Ｎ、１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１～３／１）、表題化合物を白色の固体として得た（１．２ｇ、３４％、３ステップ）。ＭＳ： ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000299
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）注溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、トリ－Ｏ－トリルホスフィン（２３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びエチルアクリレート（５８２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波合成装置の窒素充填したマイクロ波チューブ内で、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を淡色の固体として得た（６９０ｍｇ、５１％）。ＭＳ： ３５６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000300
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、炭素に１０％ Ｐｄ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得（６００ｍｇ、８６％）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ３５８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000301
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（３４０ｍｇ、８１％）。ＭＳ： ２５８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（（５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000302
エチル３－（３－（（１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、次いでこの温度で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１）、表題化合物を淡色の固体として得た（１３０ｍｇ、２９％）。ＭＳ： ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．エチル３－（３－（（５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000303
６－フルオロ－４－メチル－５－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（中間体３２、１５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－（（５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８＋２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置の窒素充填したマイクロ波チューブ内で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を淡色の固体として得た（７３ｍｇ、４１％）。ＭＳ： ４９７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．実施例２１、３－（３－（（５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000304
エチル３－（３－（（５－（３－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦを蒸発により除去し、得られた水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た（１７ｍｇ、２５％）。ＭＳ： ４６９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３５－６．９３ （ｍ， １１ Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２２
３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000305
Ａ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000306
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４、６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びメチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１、６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（５０ｍｇ、５２％）。ＭＳ： ５３４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000307
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（１００ｍｇ）の０．５ｍＬの過酸化水素（水中３０％）中溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）、飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（３５ｍｇ、６６％）。ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２２、３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000308
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３０ｍｇ、８８％）。ＭＳ： ５５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２３
３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（２３Ａ）
及び
実施例
３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（２３Ｂ）
Figure 2024533216000309
Ａ．２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2024533216000310
２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．２３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．１３ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（４．６ｇ、収率７８％）。ＭＳ： ２９０．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４－１．４２ （ｍ， ３Ｈ），ｐｐｍ．
Ｂ．３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－オン
Figure 2024533216000311
２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２６．４ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中酢酸エチル２０％）、表題化合物を黄色の油として得た（３．６ｇ、９３％）。ＭＳ： ２４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．エチル３－（２－フルオロ－３－（３－オキソブタン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000312
３－ヨードフェニル酢酸を３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）ブタン－２－オンと交換し、中間体２１Ａ及び２１Ｂについて記載の２ステップ反応順序を使用して、表題化合物を黄色の油として調製した。ＭＳ： ２６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000313
エチル３－（２－フルオロ－３－（３－オキソブタン－２－イル）フェニル）プロパノエート（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．２４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、エチル（Ｅ）－３－（３－（５－（ジメチルアミノ）－３－オキソペンタ－４－エン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートを黄色の油として得た（１．０ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１－２．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．２０ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
上記のエチル（Ｅ）－３－（３－（５－（ジメチルアミノ）－３－オキソペンタ－４－エン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（３１１ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物（７００ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．エチル３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000314
エチル３－（３－（１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（４６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン（４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の窒素脱気溶液に、炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－５－（３－ヨードフェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール（中間体４５、７３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中２５％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（５００ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ７１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１－６．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５８－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２－１．２１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｆ．３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000315
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエートをエチル３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパノエートと交換し、実施例２２のステップＢ及びＣに記載の２ステップ反応順序を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸の実施例２３Ａ、エナンチオマー１及び実施例２３Ｂ、エナンチオマー２
ラセミ体の３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸をキラルＳＦＣにより、キラルＯＪ（２０×２５０ｍｍ、１０マイクロメートル）を用いて分離した（３０％二酸化炭素及び７０％メタノール（０．２％アンモニア飽和メタノール）で溶出、１００ｂａｒの圧力及び８０ｇ／分の流量）。
ピーク１：実施例２３Ａ、３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１。ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ピーク２：実施例２３Ｂ、３－（２－フルオロ－３－（１－（１－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２。ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４
３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2024533216000316
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例２２、２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）が入った２ｍＬマイクロ波バイアルに、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、内容物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（１１．２ｍｇ、５６％）。ＭＳ： ５５１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２５
３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）スルフィニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000317
Ａ．３－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000318
ＤＭＦ（２５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の３－（（６－フルオロ－４－メルカプト－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ；中間体２３Ｂ、ステップＡ～Ｂについて記載したように、３－ヒドロキシベンゾニトリル及び３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－２）から２ステップで調製）、ＣｌＣＦ２ＣＯＯＮａ（３４８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を固体として得た（２００ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ３３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000319
５ｍＬマイクロ波バイアルに、３－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジド（３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体２５）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び３ｍＬのｎ－ＢｕＯＨを加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、１６０℃で５時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１）、表題化合物を褐色の固体として得た（１５０ｍｇ、３４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ５９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000320
４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びトリブチルアミン（１２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１０）、表題化合物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ、５２％）。ＭＳ： ５６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）スルフィニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000321
エチル３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）チオ）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、２ｍＬのモリブデン酸アンモニウム四水和物（４００ｍｇ）の過酸化水素（水中３０％）中溶液を加え、室温で固定時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２５ｍｇ、１３％）。ＭＳ： ５８３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例２５、３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）スルフィニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000322
エチル３－（３－（（５－（３－（（４－（（ジフルオロメチル）スルフィニル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を固体として得た（４．５ｍｇ、１８％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．０７分。ＭＳ： ５５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000323
Ａ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000324
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４、３００ｍｇ）及びメチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、３５％）。ＭＳ： ５６４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000325
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２００ｍｇ）の１ｍＬの過酸化水素（水中３０％）中溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（３５ｍｇ、２２％）。ＭＳ： ５９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２６．３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000326
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ約２に中和し、次いで濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約１１に塩基性化し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得た（２０ｍｇ、５９％）。ＭＳ： ５８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．０， ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２６について記載されている手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000327
Figure 2024533216000328
実施例３０
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2024533216000329
トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（実施例２６、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）が入った２ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密封し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）。生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を固体として得た（３．４ｍｇ、２３％）。ＭＳ： ５８１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３１
３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000330
Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－ヨードフェニル）アセチル）－２－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000331
２－（３－ヨードフェニル）酢酸（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（３．６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦを加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及びジイソプロイルエチルアミン（１２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（５ｇ、６７％）。ＭＳ： ３９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．２－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルアセトヒドラジド塩酸塩
Figure 2024533216000332
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－ヨードフェニル）アセチル）－２－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）を塩酸の１．４－ジオキサン（３０ｍＬ）中４Ｍ溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテルですすぎ、乾燥して表題化合物（３．９ｇ、９２％）を得た。ＭＳ： ２９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．６－フルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000333
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ－１、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルアセトヒドラジド（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液が入った５ｍＬマイクロ波バイアルに、ビストリメチルアルミニウム－１．４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器内で、１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（４８ｍｇ、２０％）。ＭＳ： ７２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ．エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000334
６－フルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（２５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、及びトリブチルアミン（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（２７ｍｇ、５８％）。ＭＳ： ６９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例３１、３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000335
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２７ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（１００ｍｇ）の１ｍＬの過酸化水素（水中３０％）中溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製のエチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを黄色の固体として得（２０ｍｇ、１９％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ７３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
上記のエチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２０ｍｇ）のＴＨＦ／水（１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を固体として得た（７．２ｍｇ、４８ｍｇの６－フルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドールに基づいて３６％）。ＭＳ： ５４９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３２及び３３
３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000336
３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000337
Ａ．メチル３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミドチオエート
Figure 2024533216000338
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３、１．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．４ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、粗製のメチル３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミドチオエートを黄色の固体として得た（６５０ｍｇ）。ＭＳ： ５０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000339
メチル３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミドチオエート（６５０ｍｇ、純度８０％、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（１２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を得た（５００ｍｇ、７３％）。ＭＳ： ４９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．エチル３－（３－（Ｅ３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000340
５－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－（ブロモメチル）フェニル）プロパノエート（１６４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中３５～６０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、７４％）。ＭＳ： ６８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000341
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３６０ｍｇ、純度８６％、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（８００ｍｇ）の４．５ｍＬの過酸化水素（水中３０％）中溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（４０ｍＬ×２）、亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを薄黄色の半固体として得（２４０ｍｇ、７４％）、エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを薄黄色の半固体として得た（７０ｍｇ、２２％）。
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート：ＭＳ： ７１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート：ＭＳ： ７０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例３２：３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000342
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（９３ｍｇ）を加え、マイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、３０％）。ＭＳ： ５３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６１ （ｍ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１４ （ｍ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２－６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｇ．実施例３３、３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000343
エチル３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（３０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た（３．７ｍｇ、５．６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ： ５１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３４
３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2024533216000344
トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（３－（（３－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例３２、３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が入った２ｍＬマイクロ波バイアルに加え、バイアルを密封し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物（１１．１ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．９７分。ＭＳ： ５３４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５及び３６
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000345
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000346
Ａ．エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000347
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３、２８０ｍｇ、純度７５％、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中溶液に、エチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１－７、１６２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３０％～６０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（２５０ｍｇ、７１％）。ＭＳ： ７０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５－７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４－１．１８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート。
Figure 2024533216000348
メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３１０ｍｇ、純度８６％、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（６００ｍｇ）の過酸化水素（水中３０％、３ｍＬ）中溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、次いで分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ： ７３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；及びエチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ： ７１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． いずれも白色の固体として単離、合計収率４３％。
Ｂ．実施例３５、３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000349
エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２５ｍｇ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）、表題化合物３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た（４６．６ｍｇ、８８％）。ＭＳ： ５５１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．実施例３６、３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000350
表題化合物（１４．５ｍｇ、４９％、白色の固体）を、実施例３５の手順に従い、エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルフィニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて、同様に調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ： ５３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３７
３－（３－（１－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000351
Ａ．３－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）プロパン－１，２－ジオン
Figure 2024533216000352
２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソ酢酸（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液及び１滴のＤＭＦを０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮して、２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソアセチルクロリドを黄色がかった液体として得た（０．４９ｇ、９３％）。ＭＳ： ２９０．７ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｃｌ＋ＣＨ３ＯＨ］＋．
上記の化合物（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ヘキサン中）の２Ｍ溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、０℃に冷却し、臭化水素の酢酸中溶液（０．７５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した（激しいガス発生が認められた）。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１～５／１）、３－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）プロパン－１，２－ジオンを黄色の固体として得た（０．１７ｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000353
３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３－４、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）プロパン－１，２－ジオン（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を２時間還流し、室温に冷却し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（７６ｍｇ、４５％）。
Ｃ．エチル３－（３－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000354
（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリブチルアミン（５８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（５６ｍｇ、７６％）。ＭＳ： ５９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．３－（３－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000355
エチル３－（３－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ６～７にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、３表題化合物を固体として得た（３５ｍｇ、６６％）。ＭＳ： ５６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例３７、３－（３－（１－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
メチルマグネシウムブロミド（０．２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を、３－（３－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパン酸（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２～３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３．５ｍｇ、１０％）。ＭＳ： ５８１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５３－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３８及び３９
３－（３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000356
３－（３－（１－（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000357
Ａ．エチル３－（３－アセチルフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000358
１－（３－ヨードフェニル）エタン－１－オン（６．２０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（１０．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、及びトリブチルアミン（９．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（７．０２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（３．２０ｇ、６０％）。ＭＳ： ２２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000359
ステップＡ生成物（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を４～５分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た（４．１３ｇ、８２％）。ＭＳ： ２２３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（１－ブロモエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000360
ステップＢ生成物（１．１１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（５６０ｍｇ、３６％）。ＭＳ： ２８５， ２８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（１－（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000361
６－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール（２４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、中間体３４）及びステップＣ生成物（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（３０５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル（５ｍＬ×３）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物の混合物を固体として得た（２９０ｍｇ、８６％）。ＭＳ： ７１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（１－（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000362
ステップＤ生成物（２９０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（６００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３０ｍＬ×３）、亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物の混合物を固体として得た（０．２７０ｇ、８９％）。ＭＳ： ７４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋（両方の生成物異性体について）．
Ｆ．実施例３８、３－（３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸及び実施例３９、３－（３－（１－（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000363
ステップＥ生成物（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０．０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、次いで冷却し、十分な１Ｎ塩酸を加えることにより酸性化して約ｐＨ４を達成した。懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込み、この溶液をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、別々の精製された生成物異性体を得た。
実施例３８を固体として得た（４７．８ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９２－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９を固体として得た（６．５ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例３８及び３９について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000364
実施例４１
３－（２－フルオロ－３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（４１Ａ）
及び
３－（２－フルオロ－３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（４１Ｂ）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000365
Ａ．１－ブロモ－３－（１－ブロモエチル）－２－フルオロベンゼン
Figure 2024533216000366
１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、ＰＢｒ３（２５．６ｍｍｏｌ、６．９２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに４時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（２．００ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．５－（３－（１－（１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000367
エチル３－（３－（１－ブロモエチル）フェニル）プロパノエートをステップＡ生成物（１．８５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）と交換し、実施例３８、ステップＤに記載の反応条件を使用して、表題化合物を黄色の油として調製した（４．４０ｇ、８８％）。ＭＳ： ７１２， ７１４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．５－（３－（１－（１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000368
ステップＢ生成物（３．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の５：１：１ ＴＨＦ／メタノール／水（４２ｍｌ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０７ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（２．３０ｇ、９８％）。ＭＳ： ５５８， ５６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（２－フルオロ－３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000369
３－ヨードフェニル酢酸をステップＣ生成物（２．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と交換し、中間体２１Ａを調製し中間体２１Ｂに変換するために使用したのと同じ２ステップ反応順序を使用して、表題化合物を黄色の油として調製した（０．５５０ｇ、２３％）。ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（２－フルオロ－３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエートのエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000370
ステップＤ生成物のエチル３－（３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパノエート（０．２８０ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を交換し、実施例３８合成のステップＥに記載の反応条件を使用して、ラセミ体の表題化合物を無色の油として調製した（０．２２０ｇ、７４％）。この材料をキラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；２０×２５０ｍｍ×１０μｍ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラム；流量：８０ｍＬ／分；溶出剤：７０：３０メタノール／ＣＯ２及び０．２％アンモニア／メタノール添加剤）により、その構成要素のエナンチオマーに分離した。
表題化合物のエナンチオマー１（第１の溶出異性体）を無色の油として得た（０．１１０ｇ、３７％）。ＭＳ： ６１２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のエナンチオマー２（第２の溶出異性体）を無色の油として得た（０．０９５ｇ、３２％）。ＭＳ： ６１２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．３－（２－フルオロ－３－（１－（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１及び２（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000371
エチル３－（３－（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエートを、別個のステップＥ生成物、エナンチオマー１（０．１１０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びエナンチオマー２（０．０９５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と交換し、実施例３７のステップＤに記載の反応条件を使用して、表題化合物（それぞれ実施例４１Ａ及び実施例４１Ｂ）を調製した。
実施例４１Ａ（エナンチオマー１）を白色の固体として得た（５５．８ｍｇ、５２％、９８％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８８－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｑ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１Ｂ（エナンチオマー２）を白色の固体として得た（５７．１ｍｇ、５９％、９８％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｑ， Ｊ ＝ １４．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000372
Ａ．３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）安息香酸
Figure 2024533216000373
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、中間体２３Ｃ－１）の水（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（１．２３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩還流で加熱し、次いで室温に冷却し、２Ｎ塩酸を加えることで約ｐＨ４にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（０．７００ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３１６ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｂ．３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）安息香酸
Figure 2024533216000374
ステップＡ生成物（０．７００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．２０３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、混合物をＴｓＣｌ（０．５４５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×２０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（０．８５０ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３－７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４７０ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｃ．３－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－オキソプロピル３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 2024533216000375
ステップＢ生成物（０．７５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（０．６４７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体２１－７）及びトリエチルアミン（４４６μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（０．５５０ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１－７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－ ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ７２６．７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000376
ステップＣ生成物（０．５５０ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（０．３０１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（０．１３４ｇ、２４％）。ＭＳ： ６８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000377
ステップＤ生成物（０．１３４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／ＴＨＦ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２６８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（０．０８５ｇ、６０％）。ＭＳ： ７１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例４２、３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000378
ステップＥ生成物（７０．０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、１００℃で１．５時間加熱し、次いで冷却し、１Ｎ塩酸を加えることにより酸性（約ｐＨ４）にした。懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中０～９５％酢酸エチル）。表題化合物を白色の固体として得た（３１．１ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（４３Ａ）
３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（４３Ｂ）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000379
Ａ．エチル３－［２－フルオロ－３－［１－［２－［２－フルオロ－５－［（６－フルオロ－４－メチルスルホニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］フェニル］オキサゾール－４－イル］エチル］フェニル］プロパノエート
Figure 2024533216000380
３－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ－１）を２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｃ）と交換し、エチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパンノエート（中間体２１－７）をエチル３－（３－（４－クロロ－３－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートと交換し、実施例４２のステップＡ～Ｅに記載の５ステップ反応順序を使用して、表題化合物を無色の油として調製した（０．１７０ｇ）。ＭＳ： ６１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000381
ステップＡ生成物（０．１７０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１１７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。水性混合物に１．０Ｎ塩酸を加えることにより（ｐＨ５～６に）酸性化し、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；２０×２５０ｍｍ×１０μｍ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＥカラム；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１００ｂａｒ；流量：８０ｍＬ／分；溶出剤：６０：４０メタノール／ＣＯ２及び０．２％アンモニア／メタノール添加剤）により、その構成要素のエナンチオマーに分離した。
実施例４３Ａ（第１の溶出異性体／エナンチオマー１）を白色の固体として得た（３６．０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３Ｂ（第２の溶出異性体／エナンチオマー２）を白色の固体として得た（３１．３ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000382
Ａ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000383
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体２４－４）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（０．２００ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、中間体２６－２）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱した。この後、混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×４０ｍＬ）と合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．１７０ｍｇ、３１％）。ＭＳ： ５５０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000384
ステップＡ生成物（０．１７０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｎＯ２（０．５３８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過した。捕捉した固体を追加のＴＨＦ（２×５ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．１００ｇ、５９％）。ＭＳ： ５４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000385
ステップＢ生成物（０．１００ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の１ｍＬの３０％過酸化水素水溶液中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３５ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３５ｍＬ）と合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ、５７％）。ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．３－ヒドロキシプロピル３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000386
ステップＣ生成物（６０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（９．０ｍｇ、４７．３μｍｏｌ）、１，３－プロパンジオール（５００μＬ、０．５２７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（０．２４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２日間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、２８％）。ＭＳ： ６８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例４４、３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000387
ステップＤ生成物（２０．０ｍｇ、２９．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウムの１．０Ｍ水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を１．０Ｎ塩酸で酸性化（約ｐＨ４）し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１．４ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．ＭＳ： ６２４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
３－（３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000388
Ａ．エチル３－（３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000389
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体２４－４）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル３－（３－（３－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパノエート（０．４７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、中間体２１－１）及び炭酸カリウム（０．３７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱し、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１ジクロロメタン／酢酸エチル中４０％石油エーテル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．４８０ｇ、５６％）。ＭＳ： ６０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000390
ステップＡ生成物（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×１５ｍＬ）と合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を淡黄色の固体として得た（２９ｍｇ、２７％）。ＭＳ： ６３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例４５、３－（３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000391
ステップＢ生成物（５０．０ｍｇ、７８．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２５℃で一晩継続し、次いで混合物が酸性（約ｐＨ２）になるまで１．０Ｎ塩酸で滴加して処理した。得られた沈殿物を吸引濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）ですすいだ。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．４８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６０８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例４５について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000392
Figure 2024533216000393
実施例４８
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000394
Ａ．２－（３－ヨードフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000395
２－（３－ヨードフェニル）酢酸（６．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ＬＤＡのＴＨＦ、ヘプタン、及びエチルベンゼンの混合物中２．０Ｍ溶液（３４．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（４．５６ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）で滴加して処理した。添加の後、冷却浴を除去し、反応物をゆっくりと室温に温めた。撹拌を一晩継続した後、反応物に水（約５０ｍＬ）を加えることでクエンチした。次いで混合物に２Ｎ塩酸を加えることにより酸性（約ｐＨ２）にし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～４５％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（５．５０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．３－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000396
ステップＡ生成物（４．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ＬＤＡのＴＨＦ、ヘプタン、及びエチルベンゼンの混合物中２．０Ｍ溶液（２４．４ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド（０．９７８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。添加の後、冷却浴を除去し、反応物をゆっくりと室温に温めた。撹拌を一晩継続した後、反応物に水（約５０ｍＬ）を加えることでクエンチした。次いで混合物に２Ｎ塩酸を加えることにより酸性（約ｐＨ２）にし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（４．００ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．３－アセトキシ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000397
ステップＢ生成物（４．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．９７ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．００ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８６．０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水（約１００ｍＬ）を加えることでクエンチした。濃縮して多くのハロゲン化溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（３．８０ｇ、７７％）。ＭＳ： ３７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｄ．４－ブロモ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－オキソブチルアセテート
Figure 2024533216000398
ステップＣ生成物（３．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、オキサリルクロリド（１．６６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製の酸塩化物を油として得た（３．９９ｇ、１００％）。未精製の中間体をＴＨＦ（２５ｍＬ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物に取り込んだ。この撹拌冷却（０℃）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２．０Ｍ溶液（２１．８ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の後、冷却浴を除去し、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。撹拌を一晩継続した後、混合物を０℃に戻し、臭化水素の酢酸中３２％溶液（９．３８ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）で１０分かけて滴加して処理した。反応物を徐々に室温に温め、さらに３０分間撹拌し、次いでブライン（１００ｍＬ）で希釈した。二相性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（３．４９ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロピルアセテート
Figure 2024533216000399
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（２．４０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、中間体２４－４）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ステップＤ生成物（３．１０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（４×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１酢酸エチル／ジクロロメタン中４５％石油エーテル）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（３．３０ｇ、７０％）。ＭＳ： ６６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロパン－１－オール
Figure 2024533216000400
ステップＥ生成物（０．５００ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０７３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１酢酸エチル／石油エーテル５０％ジクロロメタン）、表題化合物を白色の固体として得た（０．４００ｇ、８５％）。ＭＳ： ６１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロパナール
Figure 2024533216000401
ステップＦ生成物（０．４００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．４６１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をさらに２０分間撹拌し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３３％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．２８７ｇ、７２％）。ＭＳ： ６１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ．２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロパンニトリル
Figure 2024533216000402
ステップＧ生成物（０．２８７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に 、プロパンホスホン酸環状無水物のＤＭＦ中５０ｗｔ％溶液（１．３６ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、１２５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（４×４０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３３％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１７０ｇ、５９％）。ＭＳ： ６１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｉ．エチル（Ｅ）－３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000403
ステップＨ生成物（０．１７０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルアクリレート（９０．４μＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、３１μｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（２６．０ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１７μＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、１００℃で３時間加熱した。この後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（０．１３５ｇ、８３％）。ＭＳ： ５８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．エチル３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000404
ステップＩ生成物（０．１３５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、５６．４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。懸濁液を最後に排気し、（バルーンにより）水素で再充填した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトパッドで吸引濾過した。濾過剤を追加のＴＨＦ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を薄黄色の固体として得た（０．１３０ｇ、９６％）。ＭＳ： ５８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｋ．エチル３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000405
ステップＪ生成物（０．１３０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３０％モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の過酸化水素水溶液（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（５８．０ｍｇ、４２％）。ＭＳ： ６１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｌ．実施例４８、３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000406
ステップＫ生成物（５８．０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１．０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ塩酸を加えることで酸性（約ｐＨ６．５）にした。得られた懸濁液を吸引濾過し、収集した固体を追加の水（２×１ｍＬ）ですすぎ、真空オーブンで乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（４０．５ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000407
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４）をステップＥの５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－８）と交換し、実施例４８に記載の１２ステップ反応順序（ステップＡ～Ｌ）を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６０９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000408
実施例４８に記載の１２ステップ合成を適合させて、表題化合物を調製した。経路に以下の変更を加えた：ステップＡでヨードメタンをヨードメタン－ｄ３と交換、ステップＥで２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４）を２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－１０）と交換、メチルチオからメチルスルホニルへの酸化（ステップＫ）を省略。この修正された１１ステップ合成を使用して、表題化合物を白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５２７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例５０について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000409
Figure 2024533216000410
Figure 2024533216000411
Figure 2024533216000412
Figure 2024533216000413
Figure 2024533216000414
Figure 2024533216000415
Figure 2024533216000416
実施例６４
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（６４Ａ）
及び
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（６４Ｂ）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000417
Ａ．エチル３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）フェニル）プロパノエートのエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000418
実施例４８に記載の１２ステップ合成を適合させて、ラセミ体の表題化合物を調製した。経路に以下の変更を加えた：ステップＡでヨードメタンをヨードメタン－ｄ３と交換、ステップＥで２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４）を２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－１７）と交換、最後の２つのステップ（ステップＫ及びＬ、これらはそれぞれ、インドール４－メチルチオ基からメチルスルホニルへの酸化、エチルプロパノエート置換基からプロパノエートへの加水分解を必要とする）を省略。この修正された１０ステップ合成を使用して、ラセミ体を白色の固体として得た（０．３１６ｇ）。この材料をキラル分取ＨＰＬＣ（２０×２５０ｍｍ×１０μｍ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラム；流量：５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；溶出剤：８０：２０ ｎ－ヘキサン／エタノール及び０．１％ジエチルアミン添加剤）により、その構成要素のエナンチオマーに分離した。
表題化合物のエナンチオマー１（第１の溶出異性体）を白色の固体として得た（０．０８０ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のエナンチオマー２（第２の溶出異性体）を白色の固体として得た（０．０７０ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）フェニル）プロピオン酸のエナンチオマー
Figure 2024533216000419
エチル３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエートを、別個のステップＡ生成物、エナンチオマー１及びエナンチオマー２と交換し、実施例４８合成のステップＬに記載されているエステル加水分解の反応条件を使用して、表題化合物（それぞれ、実施例６４Ａ及び実施例６４Ｂ）を調製した。
実施例６４Ａ（ステップＡから、エナンチオマー１）を白色の固体として得た（６８ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４Ｂ（ステップＡから、エナンチオマー２）を白色の固体として得た（６０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下のエナンチオマー実施例化合物は、実施例６４について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000420
実施例６７Ａ
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル－３－ｄ）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－５－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１
Figure 2024533216000421
実施例６５（３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－５－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１；６５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のアセトン－ｄ６（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０．１％（ｗ／ｗ）硫酸の重水素化水（６ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を１００℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体を乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２６．６ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７Ｂ
３－（３－（１－シアノ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル－３－ｄ）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－５－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー２
Figure 2024533216000422
実施例６５をそのエナンチオマー（実施例６６）と交換し、実施例６５に記載の手順と同じ手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した（３４．３ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８－７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４－６．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８
３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000423
Ａ．２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロピルアセテート
Figure 2024533216000424
２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（３－ヨードフェニル）プロピルアセテート（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、実施例４８、ステップＥ生成物）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．１００ｇ、８０．９μｍｏｌ）の１ｍＬの３０％過酸化水素水溶液中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１酢酸エチル／ジクロロメタン中５０％石油エーテル）、表題化合物を無色の固体として得た（０．２６０ｇ、５０％）。ＭＳ： ６９２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（１－アセトキシ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000425
ステップＡ生成物（０．２６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（１４７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１０５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリブチルアミン（１３９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１酢酸エチル／ジクロロメタン中４５％石油エーテル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１２０ｇ、５０％）。ＭＳ： ６６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例６８、３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000426
ステップＢ生成物（０．１２０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（３２．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水（０．７ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を２ｍＬの水に溶解し、撹拌しながら、ｐＨ＝約４が達成されるまで１．０Ｎの塩酸で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物を白色の固体として得た（４６ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、そのｅに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000427
実施例７０
ｒａｃ－３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000428
Ａ．１－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024533216000429
２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（２０．００ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）懸濁液に、水素化ナトリウム（７．４０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を加えた。泡状の混合物を１時間撹拌した後、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン（２７．００ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１００℃に戻し、この温度で一晩継続した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら、ｐＨ＝２～３が達成されるまで６Ｎ塩酸で処理した。懸濁液を酢酸エチル（３×約１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１８．００ｇ、５９％）。ＭＳ： ２９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．１－（３－ブロモフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024533216000430
ステップＡ生成物（２．７０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（２１ｍＬ）中撹拌溶液に、６Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２×４５ｍＬ）及びブライン（１×４５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１．８０ｇ、７９％）。
Ｃ．（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル及び（１ｓ，３ｓ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024533216000431
１－（３－ブロモフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボニトリル（１．８０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに４時間撹拌した。この後、反応物に水（１００ｍＬ、最初の１ｍＬは滴加）を加えることでクエンチした。得られた懸濁液に１．０Ｎ塩酸を加えることにより酸性（ｐＨ２～３）にし、次いで酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（シクロヘキサン中５～２０％酢酸エチル）、分離した表題化合物を得た。（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル及び（１ｓ，３ｓ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリルを薄黄色の油として得た（それぞれ０．８００ｇ及び０．７００ｇ、４２％及び３０％の収率に対応）。
Ｄ．（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024533216000432
（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル（０．８００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）懸濁液に、水素化ナトリウム（０．２００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を室温に温め、次いでヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ、最初の１ｍＬは滴加）を加えることでクエンチした。懸濁液に１．０Ｎ塩酸を加えることで酸性化した（ｐＨ２～３）後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×約７５ｍＬ）及びブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．７００ｇ、８７％）。ＭＳ： ２８０， ２８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000433
ステップＤ生成物（２．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（８．０５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を水（８０ｍＬ）に取り込み、この撹拌溶液に６Ｎ塩酸を加えることで酸性にした（ｐＨ２～３）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン中５～２０％酢酸エチル）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（２．１０ｇ、９８％）。ＭＳ： ３２１， ３２３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｆ．（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシ－１－（３－（（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000434
ステップＥ生成物（１．９３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、メチルアクリレート（１．６７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３（０．５９０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２９１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。撹拌混合物に２Ｎ塩酸を加えることにより酸性（ｐＨ約３）にし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．９６０ｇ、４９％）。ＭＳ： ３０５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシ－１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000435
ステップＦ生成物（０．９６０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、次いで（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応物を２時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、続いてこれを追加の酢酸エチル（合計約５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を無色の油として得た（０．８８０ｇ、９２％）。ＭＳ： ３２９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｈ．メチル３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－ブロモアセチル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000436
ステップＧ生成物（０．８８０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に１滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をヘプタン（１５ｍＬ）で一度共蒸発させた後、粗製の酸塩化物を１：１ ＴＨＦ／アセトニトリル（１０ｍＬ）に取り込んだ。この撹拌冷却（０℃）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２．０Ｍ溶液（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を室温に温め、撹拌を一晩継続した。この後、混合物を０℃に戻し、１０分かけて臭化水素酸の３２％酢酸溶液を滴加して処理した（５．３０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ；激しいガス発生を観察）。混合物を３０分間撹拌し、その後ブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。有機層を第２の抽出物（酢酸エチル、１×５０ｍＬ）と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を褐色の油として得た（０．８３５ｇ、７６％）。ＭＳ： ３８３， ３８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｉ．メチル３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000437
ステップＨ生成物（０．１３５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（０．１３６ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、中間体２４－８）及び炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１０５ｇ、４６％）。ＭＳ： ６３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．メチル３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000438
ステップＩ生成物（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３０％モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の過酸化水素水溶液（１ｍＬ）中混合物を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物ｒａｃ－メチル３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパノエートを淡黄色の固体として得た（０．１００ｇ、９１％）。ＭＳ： ６６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｋ．実施例７０、３－（３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（５－（（６，７－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000439
ステップＪ生成物（０．１００ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６３．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に取り込み、得られた撹拌溶液を、１．０Ｎ塩酸の添加により酸性（ｐＨ約２）にした。形成された沈殿物を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３６．０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例７０について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000440
実施例７２
３－（３－フルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000441
Ａ．１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000442
イソプロピルマグネシウムクロリド（６１．６ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２．０Ｍ撹拌溶液に、２－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）アセトニトリル（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を１５分かけて滴加した。反応物を３０～４０℃で１時間維持し、次いで（＋／－）－エピクロロヒドリン（１２．１ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。反応物をさらに３．５時間撹拌し、室温に冷却し、追加の部分の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（４７．０ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を３０℃で一晩撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、５．０Ｎの塩酸（ｐＨ約２の達成に十分な量）をゆっくりと加えることによりクエンチした。次いで冷却浴を除去し、混合物を室温に温め、２０分間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中４０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（４．０１ｇ、１９％）。ＭＳ： ２８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000443
ステップＡ生成物（８．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×１００ｍＬ）と合わせ、水（１×１５０ｍＬ）及びブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して、粗製の表題化合物を薄黄色の固体として得た（８．０２ｇ、９５％）。ＭＳ： ３０３， ３０５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000444
ステップＢ生成物（８．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．８２７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中２５％酢酸エチル）。表題化合物を薄赤色の油として得た（７．０３ｇ、８８％）。ＭＳ： ３０１， ３０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000445
ステップＣ生成物（７．０３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．９０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に取り込み、溶液を十分な量の２．０Ｎ塩酸で撹拌してｐＨ約３を達成した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６．０４ｇ、９０％）。ＭＳ： ２８７， ２８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．（１ｓ，３ｓ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸及び（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000446
ステップＤ生成物（７．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液（２４．５ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（合計約２０ｍＬ、最初の１～２ｍＬは滴加で導入）を加えることによりクエンチした。混合物を室温に温め、水（１００ｍＬ）で希釈した。この撹拌懸濁液に３．０Ｎ塩酸を加えることでｐＨ約３に調整し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３０％酢酸エチル）、分離した表題化合物を得た。（１ｒ，３ｒ）－及び（１ｓ，３ｓ）－異性体をいずれも無色の油として得た（それぞれ２．４０ｇ及び１．９４ｇ、収率４２％及び３０％に対応）。ＭＳ （両方の生成物） ２８５， ２８７ ｍ／ｚ ［Ｍ－ＯＨ＋］．
Ｆ．（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000447
（１ｒ，３ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（０．６２５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．４３２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。泡状の混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、３～４分かけてヨウ化メチル（０．６７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応物を室温に温め、次いで４時間撹拌した後に、順次水（５０ｍＬ）で希釈し、５．０Ｎ塩酸でｐＨ約３に酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中３０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．５００ｇ、７７％）。ＭＳ： ３１７， ３１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．実施例７２、３－（３－フルオロ－５－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000448
（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシ－１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸をステップＦ生成物と交換し、実施例７０合成のステップＨ～Ｋに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例７２について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000449
Figure 2024533216000450
Figure 2024533216000451
実施例７６
３－（３－（１－シアノ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000452
Ａ．３－シアノ－２－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000453
２－（３－ヨードフェニル）プロパン酸（５．１８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ＬＤＡのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液（１８．７ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応液を－７８℃で３０分間撹拌した後、４～５分かけて２－ブロモアセトニトリル（２．６ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに－７８℃で２時間後、ゆっくりと室温に温め、反応を一晩継続した。この後、反応をクエンチし、次いで１．０Ｎ塩酸を加えることにより（約ｐＨ３に）酸性化した。次いで反応物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×８０ｍＬ）と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を淡い琥珀色の固体として得た（３．４２ｇ、５８％）。ＭＳ： ３１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５－ブロモ－３－（３－ヨードフェニル）－３－メチル－４－オキソペンタンニトリル
Figure 2024533216000454
ステップＡ生成物（２．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に取り込み、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をヘプタン（３０ｍＬ）で数回共蒸発させて微量の塩化チオニルを除去した。この粗製の酸塩化物の１：１アセトニトリル／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２．０Ｍ溶液（９．５０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製のα－ジアゾケトン中間体を得た。この材料を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。この撹拌冷却（０℃）溶液に、臭化水素の酢酸中３３％溶液（２．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ；激しいガス発生を観察）を加えた。反応物を室温に温め、撹拌を一晩継続した。この後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分割した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１５～３５％酢酸エチル）、表題化合物を薄褐色の固体として得た（０．５８２ｇ、３ステップで２３％）。ＭＳ： ３９２， ３９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（３－ヨードフェニル）ブタンニトリル
Figure 2024533216000455
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（０．３０５ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、中間体２４－４）及びステップＢ生成物（０．３９５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．２５３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１５～３５％酢酸エチル）、表題化合物を淡い琥珀色の固体として得た（０．４６０ｇ、８５％）。ＭＳ： ６２７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル（Ｅ）－３－（３－（１－シアノ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000456
ステップＣ生成物（０．４５６ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（０．０６７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（０．２２０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１５～３５％酢酸エチル）、表題化合物を琥珀色の固体として得た（０．３０５ｍｇ、７０％）。ＭＳ： ５９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（１－シアノ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000457
ステップＤ生成物（０．３０５ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０８０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、続いてこれを追加のエタノール（合計約９０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１９０ｇ、６２％）。ＭＳ： ６０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．エチル３－（３－（１－シアノ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000458
ステップＥ生成物（０．１９０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／ＴＨＦ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．２８０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（９８．０ｍｇ、４９％）。
Ｇ．実施例７６、３－（３－（１－シアノ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000459
ステップＦ生成物（０．１００ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に取り込んだ。この撹拌溶液に１．０Ｎ ＨＣｌを滴加することにより、酸性化した（約ｐＨ４）。形成された沈殿物を吸引濾過により収集し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５３．０ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８－３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６０５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７
３－（３－（１－シアノ－２－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000460
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４）をステップＣの５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９）と交換し、実施例７６合成のステップＣ～Ｇに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８
３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000461
Ａ．１－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024533216000462
１－（３－ブロモフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボニトリル（実施例７０の合成からのステップＢ生成物；１．８０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（３．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を４～５分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分割した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（１．００ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．１－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000463
ステップＡ生成物（０．９８０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の５：１メタノール／水（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（４．００ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、濃縮して有機溶媒を除去した。撹拌しながら、残りの水溶液に１．０Ｎ塩酸を滴加することによりｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物を白色の固体として得た（０．８９１ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．３，３－ジフルオロ－１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000464
ステップＢ生成物（０．６００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルアクリレート（４４０μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン（０．１２２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．５２０ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ７．４８－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５－ ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．３，３－ジフルオロ－１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000465
ステップＣ生成物（０．５２０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応物を３８℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾過剤を追加のメタノール（合計８０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。粗製の表題化合物を油として得た（０．４９８ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－ ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000466
３，３－ジフルオロ－１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸（０．７１０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（７００μＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、次に３滴のＤＭＦを加えた。室温で３時間後、反応物を濃縮した。残渣をヘプタンで数回共蒸発させて、微量の塩化オキサリルを除去した。粗製の酸塩化物を１：１テトラヒドロフラン／アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この撹拌冷却（０℃）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２．０Ｍ溶液（４．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を０℃に戻し、臭化水素の酢酸中３３％溶液（１．９０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ；激しいガス発生を観察）を３～４分かけて滴加して処理した。反応物を室温に温め、次いでさらに４５分間撹拌し、その後酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（１×７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×８０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。表題化合物を油として得た（０．６７０ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｆ．メチル３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000467
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４；０．１８０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びステップＥ生成物（０．２０６ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（９２．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を第２の抽出物（酢酸エチル、１×３０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．１９０ｇ、５８％）。ＭＳ： ６１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．メチル３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000468
ステップＦ生成物（０．１９０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．４００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（２ｍＬ）中混合物を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×５０ｍＬ）と合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１５０ｇ、７５％）。ＭＳ： ６４２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ．実施例７８、３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）シクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000469
ステップＧ生成物（０．１４０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のメタノール３：１ ＴＨＦ／メタノール（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性（約ｐＨ４）にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（６４．５ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６２８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９
３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）シクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000470
Ａ．メチル３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）シクロブチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000471
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３－１；０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル）プロパノエート（実施例７８の合成からのステップＥ生成物；０．２１４ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分割した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中６０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．３００ｇ、８４％）。ＭＳ： ６２７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例７９、３－（３－（３，３－ジフルオロ－１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）シクロブチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000472
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエートをステップＡ生成物と交換し、実施例２２合成のステップＢ及びＣに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０
３－（３－（１－（２－（５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000473
Ａ．メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000474
１－（３－ブロモフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボニトリルをメチル１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（実施例７２合成からのステップＣ生成物）と交換し、実施例７８合成のステップＡに記載の脱酸素的フッ素化の反応条件を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ： ３３３， ３３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000475
メチル１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレートをステップＡ生成物と交換し、実施例７２合成のステップＤに記載のメチルエステル加水分解における反応条件を使用して、表題化合物を調製した。
Ｃ．メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000476
１－（３－ブロモフェニル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸をステップＢ生成物と交換し、実施例７８合成のステップＣ～Ｅに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を黄色の油として調製した。ＭＳ： ３９３， ３９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例８０、３－（３－（１－（２－（５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000477
メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート（０．３００ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）に交換し、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－１６；０．２５０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）と交換し、実施例７８の合成のステップＦ及びＨに記載の手順（アミジンとα－ブロモケトンの縮合によるイミダゾール形成に続き、３－フェニルプロパノエートエステルのカルボン酸への加水分解）に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した（０．１９０ｇ、２ステップで３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６４４．２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）シクロプロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000478
Ａ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）安息香酸
Figure 2024533216000479
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３；１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の４．０Ｎ水溶液を加えた。反応物を８０℃で１２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を水（約５０ｍＬ）に溶解し、この撹拌溶液に４．０Ｎ塩酸をゆっくりと加えることにより酸性化した（ｐＨ２～３）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物を白色の固体として得た（０．９５４ｇ、９０％）。ＭＳ： ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．２－（１－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロピル）－２－オキソエチル２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 2024533216000480
ステップＡ生成物（０．５５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、メチル３－（３－（１－（２－ブロモアセチル）シクロプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１－５；０．５５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１８μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を薄黄色の油として得た（０．６９０ｇ、７３％）。ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－オキサゾール－４－イル）シクロプロピル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000481
ステップＢ生成物（０．６９０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、酢酸アンモニウム（２．４０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに供した（石油エーテル中５０％酢酸エチル）。表題化合物を黄色の固体として得（０．１８０ｇ）、メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）シクロプロピル）フェニル）プロパノエートを黄色の固体として得た（０．１８０ｇ、２７％）。ＭＳ： ５６１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例８１、３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）オキサゾール－４－イル）シクロプロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000482
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエートをステップＣ生成物と交換し、実施例８２合成のステップＢ及びＣに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．２２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．ＭＳ： ５７９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２
３－（３－（４－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000483
Ａ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１－トシル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000484
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メルカプト－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体２３Ｂ；１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。泡状の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．３６０ｇ、２０％）。ＭＳ： ５４７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｂ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000485
テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ撹拌溶液に、ステップＡ生成物（０．３００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間加熱し、次いで水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３０ｍＬ）と合わせ、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１６０ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド
Figure 2024533216000486
ステップＢ生成物（１６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３０ｍＬ）と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１６０ｇ、９６％）。ＭＳ： ３８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（４－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000487
ステップＣ生成物（０．１６０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル３－（３－（４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２１－４；０．１５８ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３０ｍＬ）と合わせ、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに供した（石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）。表題化合物を黄色として得た（８０．２ｍｇ、２９％）。ＭＳ： ６７２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例８２、３－（３－（４－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000488
ステップＤ生成物（８０．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の３：１ ＴＨＦ／メタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで１．０Ｎ塩酸を滴加することにより約ｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（４０．２ｍｇ、５２％）。ＭＳ： ６４４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．８３ （ｍ １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８３
５－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のエナンチオマー１（８３Ａ）
及び
５－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のエナンチオマー２（８３Ｂ）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000489
Ａ．メチル５－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000490
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（５９．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いで０℃に戻した。クロロギ酸メチル（２．７ｍＬｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、５分かけて滴加し、再び反応物を室温に温めた。２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×４０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２．７０ｇ、４２％）。ＭＳ： ２６９， ２７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000491
ステップＡ生成物（２．２０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルシラン（７．８４ｍＬｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．２３ｇ、５９％）。ＭＳ： ２５５， ２５７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル５－アリル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000492
ステップＢ生成物（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．６７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流で加熱し、室温に冷却し、水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×５０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに供して（石油エーテル中５％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．６００ｇ、４７％）。ＭＳ： ２１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル５－（３－ブロモ－２－ヒドロキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000493
ステップＣ生成物（０．６５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水（１０８μＬ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（０．５８９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．４７０ｇ、５０％）。ＭＳ： ３１３， ３１５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．メチル５－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000494
ステップＤ生成物（０．４７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．９５５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６．５時間後、反応物をセライトパッドで濾過し、続いてこれを追加のジクロロメタン（２×３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．３２０ｇ、６８％）。ＭＳ： ３１１， ３１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．メチル５－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000495
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－４；０．３０２ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ステップＥ生成物（０．３１０ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（１：１ジクロロメタン／酢酸エチル中４０％石油エーテル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．２９２ｇ、５９％）。ＭＳ： ５４６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．メチル５－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレートのエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000496
ステップＦ生成物（０．２００ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／メタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．４００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に分割した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）、ラセミ体の表題化合物を淡白色の固体として得た（０．１１０ｇ、５２％）。この材料（第２の合成からのさらなる生成物を合わせて合計０．１６０ｇ）を、今度はキラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；２０×２５０ｍｍ×１０μｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１００ｂａｒ；流量：８０ｍＬ／分；溶出剤：３５：６５メタノール／ＣＯ２及び０．２％アンモニア／メタノール添加剤）により、その構成要素のエナンチオマーに分離した。
表題化合物のエナンチオマー１（第１の溶出異性体）を白色の固体として得た（６０．０ｍｇ、３８％、１００％ｅｅ）。
表題化合物のエナンチオマー２（第２の溶出異性体）を白色の固体として得た（８０．１ｍｇ、５０％、９８．８％ｅｅ）。
Ｈ．５－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸のエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000497
ステップＧ生成物のエナンチオマー１（６０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１８．０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら、１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ２）。蓄積した沈殿物を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のエナンチオマー１を得た。ステップＧのエナンチオマー２（８０．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を同じ方法で加水分解及び精製して、表題化合物のエナンチオマー２を得た。
実施例８３Ａ（エナンチオマー１）を白色の固体として得た（３７．２ｍｇ、６３％、９７．５％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３Ｂ（エナンチオマー２）を白色の固体として得た（３９．０ｍｇ、５０％、９５．９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下のエナンチオマー実施例化合物は、実施例８３のステップＣ～Ｈに包含される合成経路に類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000498
Figure 2024533216000499
実施例８６
メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000500
Ａ．３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000501
３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－２；２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（３．０８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５７９ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り込み、溶液を水（１×１５０ｍＬ）及びブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中１５％の１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）。表題化合物を黄色の固体として得た（１．３１ｇ、６５％）。ＭＳ： ４９０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000502
ステップＡ生成物（１．６０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）に分割した。有機層を第２の抽出物（酢酸エチル、１×８０ｍＬ）と合わせ、水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．６３６ｇ、５８％）。ＭＳ： ３３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド
Figure 2024533216000503
３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で一晩加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることでクエンチした。混合物を酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物（精製せずに使用）を黄色の固体（０．６００ｇ、９９％）として得た。ＭＳ： ３５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例８６、メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000504
ステップＣ（０．１０５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６－２；７７．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０．８ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000505
実施例８６化合物（１０．０ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２．０ｍｇ、４８μｍｏｌ）の水（０．７ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を３０℃で２時間加熱し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、１．０ Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ２）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５．９ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000506
Ａ．（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000507
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３－３；０．７６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）プロパン－１，２－ジオン（実施例３７の合成からのステップＡ生成物；０．５８３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）、表題化合物を得た（０．５００ｇ、４４％）。ＭＳ： ７８１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000508
ステップＡ生成物（０．４５０ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（０．２３１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２８２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１６５ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２００ｇ、４６％）。ＭＳ： ７３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000509
ステップＢ生成物（０．１３４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／メタノール（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（６０ｍｇ）の３０％過酸化水素水溶液（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中酢酸エチル０～６０％）、表題化合物を固体として得た（０．１４３ｇ、７１％）。ＭＳ： ｍ／ｚ ７６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000510
ステップＣ生成物（０．１３３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／水（８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｎ塩酸を滴加することにより酸性にした（約ｐＨ２）。得られた懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～８５％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（８９．２ｍｇ、８８％）。ＭＳ： ５８３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例８８、３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000511
ステップＤ生成物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、メチルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液（０．４６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温め、３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（合計２０ｍＬ、最初は滴加）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１４．３ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９
３－（４－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000512
Ａ．３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000513
ギ酸（０．７１９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１５分間撹拌した。この時間の後、混合物をＤＭＦ （１０ｍＬ）で希釈し、４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（０．７１８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎの塩酸を滴加することにより酸性化した（ｐＨ１～２）。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、今度は１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃塩酸で酸性化し（約ｐＨ２）、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物（これを精製せずに使用した）を黄色の油として得た（１．１０ｇ、９２％）。ＭＳ： ２３６， ２３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000514
ステップＡ生成物（１．１０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物を８０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．７８０ｇ、６０％）。ＭＳ： ２５０， ２５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズイミダミド
Figure 2024533216000515
２０ｍＬマイクロ波反応容器に、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体７－７；０．３４５ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（０．３４８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６ｍＬ）を装入した。この撹拌溶液に、ビス（トリメチルアルミニウム）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン錯体（０．３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、マイクロ波反応器内で、１３０℃で１．５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注いだ。懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（９６：２ジクロロメタン中０～１０％メタノール／メタノール溶液中７Ｎアンモニア）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２９８ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（４－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000516
ステップＢ（０．８５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びステップＣ生成物（０．５００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６９７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。固体を濾過により除去した後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル中３３％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１５０ｇ、２２％）。ＭＳ： ６６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．３－（４－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000517
ステップＤ生成物の１：１ ＴＨＦ／水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．２００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。この撹拌溶液に１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化し（約ｐＨ２）、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３５．４ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例８９について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000518
実施例９２
３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000519
Ａ．エチル３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000520
３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３－２；０．１９４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１－７；０．１２９ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０～３３％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．１７１ｇ、６３％）。ＭＳ： ７３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例９２、３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000521
２０ｍＬマイクロ波反応容器に、ステップＡ生成物（０．１７１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３３１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５ｍＬ）を装入した。容器を密封し、マイクロ波反応器内で、９０℃で３０分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５６ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５４９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例９２について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000522
Figure 2024533216000523
Figure 2024533216000524
実施例９６
３－（３－（１－（２－（５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000525
Ａ．メチル３－（３－（１－（２－（５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000526
５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－１６；０．１７８ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びメチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６；０．１８２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液を８０℃で一晩加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を褐色の固体として得た（４０ｍｇ、１４％）。ＭＳ： ５９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例９６、３－（３－（１－（２－（５－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000527
ステップＡ生成物（２０．０ｍｇ、３３．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）に取り込み、１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ５）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１４．９ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７
３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000528
Ａ．（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000529
３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾチオアミド（中間体３３－２；１．７０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）プロパン－１，２－ジオン（実施例３７の合成からのステップＡ生成物；１．１６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．８１１ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000530
２０ｍＬマイクロ波反応容器に、ステップＡ生成物（０．９７０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．５２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を装入した。容器を密封し、マイクロ波反応器内で、８０℃で３０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．５９８ｇ、７７％）。ＭＳ： ６１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル（Ｅ）－３－（３－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000531
２０ｍＬマイクロ波反応容器に、ステップＢ生成物（０．５９８ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、メチルアクリレート（２７２μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６０ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８９μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、９８．０μｍｏｌ）を装入した。容器を密封し、マイクロ波反応器内で、１１０℃で３０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．５２９ｇ、９５％）。ＭＳ： ５７５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000532
ステップＣ生成物（０．５２９ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）のメタノール（８ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、（バルーンを介し）水素でバックフィルした。室温で２時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、続いてこれを酢酸エチル（約５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２０７ｇ、３９％）。ＭＳ： ５７７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000533
ステップＤ生成物（２０．０ｍｇ、３４．７μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌及び冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間維持し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（１９．９ｍｇ、９９％）。ＭＳ： ５７９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例９７、３－（３－（（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000534
ステップＥ生成物（１９．９ｍｇ、３４．４μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ２）。懸濁液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（１２．２ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８
３－（３－（１－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000535
Ａ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000536
メチル３－（３－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－カルボニル）フェニル）プロパノエート（実施例９７の合成からのステップＤ生成物；０．２００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５０．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ２）。懸濁液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１５２ｇ、７８％）。ＭＳ： ５６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例９８、３－（３－（１－（２－（３－（（４－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000537
ステップＡ生成物（０．１３０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液（１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いでクエンチし、１．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化した（約ｐＨ２）。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０３１ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５７９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９
３－（３－（（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000538
Ａ．３－（（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミドチオ酸
Figure 2024533216000539
硫化水素ナトリウム（０．２８８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム六水和物（０．３４７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌スラリーに、メチル５－（３－シアノフェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート（中間体６－９；０．５００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過により収集し、真空オーブンで乾燥して、粗製の表題化合物を琥珀色の固体として得た（０．５００ｇ、９０％）。この材料を、精製せずに次の反応に直接使用した。
Ｂ．メチル５－（３－（４－（３－ヨードベンジル）チアゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート
Figure 2024533216000540
１－クロロ－３－（３－ヨードフェニル）プロパン－２－オン（０．４５１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び粗製のステップＡ生成物（０．５００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、粗製の表題化合物を白色の固体として得た（０．３２０ｇ、３７％）。ＭＳ： ５６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．（５－（３－（４－（３－ヨードベンジル）チアゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノール
Figure 2024533216000541
ステップＢ生成物（０．３００ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈのヘキサン中１．０Ｍ溶液（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を－７８℃で１時間維持し、次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり加えることでクエンチした。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、二相混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．２６０ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．メチル（Ｅ）－３－（３－（（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000542
１０ｍＬマイクロ波反応容器に、ステップＣ生成物（０．２００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（５１７μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２２．０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）、メチルアクリレート（４３．０μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）を装入した。容器を密封し、マイクロ波反応器内で、１００℃で３０分間加熱した。次いで混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１２０ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000543
ステップＣ生成物（０．１１０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４７ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応を一晩進行させ、次いでセライトパッドで濾過し、続いてこれを酢酸エチル（約５０ｍＬ）ですすいだ。会わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例９９、３－（３－（（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000544
ステップＥ生成物（８０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１１．５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に溶解し、この撹拌溶液に１．０Ｎ塩酸を滴加することで酸性化した（約ｐＨ４）。形成された沈殿物を濾過により収集し、真空オーブンで乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（６８ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－６．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ （注：４．８６ｐｐｍのピークは水のピークで隠れた）． ＭＳ： ４８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例１００
３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000545
Ａ．２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸
Figure 2024533216000546
２－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）酢酸（４．６２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルアクリレート（４．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１．４１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、１．０Ｎ塩酸で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（３．５０ｇ、７０％）。ＭＳ： ２５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．２－（３－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－２－フルオロフェニル）酢酸
Figure 2024533216000547
ステップＡ生成物（３．５０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。反応容器を最後に排気し、（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応を一晩進行させ、次いでセライトパッドで濾過し、続いてこれをエタノール（約２００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘキサン中５０～７０％酢酸エチル）、表題化合物を固体として得た（２．２０ｇ、６２％）。ＭＳ： ２５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（３－クロロ－２－オキソプロピル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000548
ステップＢ生成物（１．０１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、次に２滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、濃縮した。得られた油をヘプタン（２０ｍＬ）で数回共蒸発させて、微量の塩化オキサリルを除去した。粗製の酸塩化物を１：１アセトニトリル／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この撹拌冷却（０℃）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製のα－ジアゾケトンをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。この撹拌冷却（０℃）溶液に、塩化水素の１，４－ジオキサン中４．０Ｍ溶液（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ；激しいガス発生を観察）を５分かけて滴加した。反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘキサン中１０～２５％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（０．５１５ｇ、３ステップで４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ２８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．５－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000549
１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（０．９３６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１．７０ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．５－（４－アミノ－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000550
ステップＤ生成物（１．７０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２．４５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加え、次に鉄粉（１．４８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、濾過して固体を除去した。フィルターケーキを追加のエタノール（約３０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物（精製せずに使用）を黄色の固体（１．５０ｇ、９８％）として得た。ＭＳ： ２６３ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｆ．５－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－３－ヨードフェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000551
ステップＥ生成物（１．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＩＳ（１．３６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．９３ｇ、８７％）。ＭＳ： ３８９ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｇ．５－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000552
ステップＦ生成物（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４８．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で３時間加熱し、次いで水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×２０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．９００ｇ、９８％）。ＭＳ： ３５９ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｈ．５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2024533216000553
ステップＧ生成物（０．９００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．９５２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、固体を濾去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．４４０ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８－６．５７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ２８７ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｉ．５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド
Figure 2024533216000554
ステップＨ生成物（０．４４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌冷却（℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この期間の後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物（精製せずに使用）を薄い琥珀色の固体（０．５００ｇ、１０７％）として得た。ＭＳ： ３０６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．エチル３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000555
ステップＩ生成物（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ステップＣ生成物（０．０８５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化リチウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液（各１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を淡黄色の油として得た（０．１２０ｇ、７５％）。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｋ．実施例１００、３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000556
ステップＪ生成物（２．４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）、メタノール（１３ｍＬ）、及び水（１３ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物に１．０Ｎ塩酸を加えることにより酸性（約ｐＨ４）にした。得られた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（２．４０ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例１００について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000557
Figure 2024533216000558
Figure 2024533216000559
Figure 2024533216000560
Figure 2024533216000561
Figure 2024533216000562
Figure 2024533216000563
Figure 2024533216000564
Figure 2024533216000565
Figure 2024533216000566
Figure 2024533216000567
Figure 2024533216000568
Figure 2024533216000569
Figure 2024533216000570
Figure 2024533216000571
Figure 2024533216000572
Figure 2024533216000573
Figure 2024533216000574
Figure 2024533216000575
実施例１２７
３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2024533216000576
実施例１１８化合物（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で３時間後、反応物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×３０ｍＬ）で合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８．７ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ４９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８
３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（１２８Ａ）
及び
３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（１２８Ｂ）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000577
Ａ．エチル３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000578
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９）を２－フルオロ－５－［［６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ］ベンズアミジン（中間体２４－１８；０．４００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と交換し、エチル３－（３－（３－クロロ－２－オキソプロピル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートをエチル３－［３－（３－クロロ－１－メチル－２－オキソプロピル）－２－フルオロ－フェニル］プロパノエート（中間体２１－９；０．２６０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）と交換し、実施例１００合成のステップＪ（アミジン及びα－クロロケトンからのイミダゾール形成）に記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．３６０ｇ、６８％）。ＭＳ： ６１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）フェニル）プロパノエートのエナンチオマー１及び２
ラセミ体のステップＡ生成物（０．３６０ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；２０×２５０ｍｍ×１０μｍ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；カラム圧力：１００ｂａｒ；溶出剤：５０：５０ ＣＯ２／エタノール及び０．２％メチルエチルアミン修飾剤）により、その構成要素のエナンチオマーに分離した。
表題化合物のエナンチオマー１（第１の溶出異性体）を白色の固体として得た（１００ｍｇ、２８％）。ＭＳ： ６１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のエナンチオマー２（第２の溶出異性体）を白色の固体として得た（１００ｍｇ、２８％）。ＭＳ： ６１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１及び２
エチル３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートを、別個のステップＢ生成物のエナンチオマー１（０．１００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びエナンチオマー２（０．１００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と交換し、実施例１００合成のステップＫに記載の反応条件を使用して、表題化合物（それぞれ実施例１２８Ａ及び実施例１２８Ｂ）を調製した。
実施例１２８Ａ（エナンチオマー１）を白色の固体として得た（９５ｍｇ、９９％）。ＭＳ： ５８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１－７．０４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１２８Ｂ（エナンチオマー２）を白色の固体として得た（９５ｍｇ、９９％）。ＭＳ ５８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１３１Ａ及び１３１Ｂ
２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）酢酸のエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000579
Ａ．エチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）アセテート
Figure 2024533216000580
エチル２－（３－（４－ブロモ－３－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセテート（中間体４４、１８．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（９．２０ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）及び５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９、１６．７２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出）、表題化合物（１４．３２ｇ、４８．５％）を薄黄色の油として得た。質量：５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．８１ 分；純度：９７％（２５４ｎｍ）（ＬＣＭＳ法：移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）；グラジエント：１．３分以内に１０％Ｂ→９０％Ｂに増加、９０％Ｂを１．５分間、０．０１分以内に５％Ｂに戻す。流量：２ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃）。
Ｂ．エチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）アセテートのエナンチオマー１及び２
Figure 2024533216000581
エチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）アセテート（ステップＡ生成物、１４．３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を以下の条件下でキラルＳＦＣ分離に供した：装置：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＳＳＷＨＥＬＫ ２０×２５０ ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：二酸化炭素／エタノール＝４５／５５；流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ；検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：５分、試料溶液：１４．３２ｇを４５０ｍＬのメタノールに溶解；注入量：２ｍＬ。第１の溶出剤はエナンチオマー１（５．７ｇ、収率４０％、１００％ｅｅ）である。第２の溶出剤はエナンチオマー２（６ｇ、収率４１．９％、１００％ｅｅ）である。
Ｃ．実施例１３１Ａ：２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）酢酸のエナンチオマー１
Figure 2024533216000582
エチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）アセテートのエナンチオマー１（５．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水／メタノール（３０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸でｐＨ約４に酸性化した。溶液を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な表題生成物（４．９９ｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．６５分；純度：＞９９％（ＬＣ－ＭＳ法：移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）；グラジエント：１．３分以内に１０％Ｂ→９０％Ｂに増加、９０％Ｂを１．５分間、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；流量：２ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）。キラル純度：＞９９％（＞９９％ｅｅ）；保持時間：２．４分（キラルＳＦＣ条件：移動相：二酸化炭素／メタノール（メタノール中０．２％ ７Ｍアンモニア）＝７０：３０；カラム：（Ｒ，Ｒ）－Ｗｅｌｋ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ；注入量：５μＬ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．実施例１３１Ｂ：２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）酢酸のエナンチオマー２
Figure 2024533216000583
ステップＣに記載の手順と同一の手順を利用して、エチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）アセテートのエナンチオマー２（５．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物（５．３６ｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：９５％（２１４ｎｍ）（ステップＣと同じＬＣ－ＭＳ法）。キラル純度：９８．４％（９７％ｅｅ）、保持時間：３．５６分（ステップＣと同じＳＦＣ条件）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例も、絶対配置が不明の単一エナンチオマーであり、実施例１２８Ａ／１２８Ｂエナンチオマー対の生成に使用したものに類似する３ステッププロセス：ラセミ体エステル合成、クロマトグラフィー分解、及びエナンチオマーの並行加水分解により調製した。エステル分解に使用したクロマトグラフィー条件の修正は注釈で明記している。
Figure 2024533216000584
Figure 2024533216000585
Figure 2024533216000586
Figure 2024533216000587
Figure 2024533216000588
Figure 2024533216000589
Figure 2024533216000590
Figure 2024533216000591
Figure 2024533216000592
Figure 2024533216000593
Figure 2024533216000594
Figure 2024533216000595
Figure 2024533216000596
Figure 2024533216000597
実施例１３８
２－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（８つの分離した立体異性体）
（絶対配置は不明）
Figure 2024533216000598
Ａ．５－（３－（５－（１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000599
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９）を２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体２４－１０）と交換し、エチル３－（３－（３－クロロ－２－オキソプロピル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートを３－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－クロロブタン－２－オン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、中間体２１－１４）と交換し、実施例１００のステップＪに記載の反応条件を使用して、表題化合物を黄色の固体（１．４０ｇ、８４％）として調製した。ＭＳ： ５２６， ５２８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル２－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000600
ステップＡ生成物（１．４６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、エチル２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（１．３７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（０．１９８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応物を８５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．３０ｇ、８４％）。ＭＳ： ５６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル２－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの分離エナンチオマー（８つの化合物）
ステップＢ生成物異性体の混合物（１．２５ｇ）を最初に分取ＨＰＬＣにより分離して、化合物の２つの画分を得た。画分１は、シクロプロピル環上にシス置換を伴う２つのラセミ体ジアステレオマーの混合物であり、画分２は、シクロプロピル環上にトランス置換を伴う２つのラセミ体ジアステレオマーの混合物であった（各画分の収率：０．４５０ｇ、元の混合物の３６％）。ｃｉｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体の画分１混合物（０．４５０ｇ）をキラルＳＦＣに供して（２０×２５０ｍｍ×１０μｍ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラムを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；移動相：３０：７０ ＣＯ２／メタノール及び０．５％メチルエチルアミン修飾剤；流量：８０ｇ／分、カラム温度３５℃；背圧：１００ｂａｒ）、２つの画分を得た。画分１は、ｃｉｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物のエナンチオマー１、２、及び３の混合物（０．３００ｇまたは元の混合物の２０％）であり、画分２は、ｃｉｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物の純粋なエナンチオマー４（８０ｍｇまたは元の混合物の６．４％）であった。画分１の混合物を２回目のキラルＳＦＣに供して（以下の変更以外は前回と同じ方法：２０×２５０ｍｍ×１０μｍ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、及び０．２％メチルエチルアミンの移動相に変更）、３つの画分を得た。画分は、ｃｉｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物の純粋なエナンチオマー１、純粋なエナンチオマー２、及び純粋なエナンチオマー３の順に構成されていた（収率はそれぞれ５０ｍｇ、６０ｍｇ、及び５０ｍｇ、または元の混合物の４．０％、４．８％、及び４．０％）。
最初の分取ＨＰＬＣ分離からの画分２（０．４５０ｇ；ステップＢ生成物の４つのｔｒａｎｓ－シクロプロピル異性体の混合物）をキラルＳＦＣに供して（２０×２５０ｍｍ×１０μｍ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラムを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システム；移動相：３０：７０ ＣＯ２／メタノール及び０．５％メチルエチルアミン修飾剤；流量：８０ｇ／分、カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ）、３つの画分を得た。画分は、ｔｒａｎｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物のエナンチオマー１及び２の混合物（１２０ｍｇ、元の混合物の９．６％）、ｔｒａｎｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物の純粋なエナンチオマー３（７０ｍｇ、元の混合物の５．６％）、ならびにｔｒａｎｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物の純粋なエナンチオマー４（７０ｍｇ、または元の混合物の５．６％）の順に構成されていた。画分１混合物を２回目のキラルＳＦＣに供して（ｃｉｓ－シクロプロピル、ステップＢの異性体混合物に対する２回目のＳＦＣと同じ方法）、２つの画分を得た。画分は、ｔｒａｎｓ－シクロプロピル、ステップＢ異性体混合物の純粋なエナンチオマー１及び純粋なエナンチオマー２で構成されていた（各画分の収率：４０ｍｇまたは元の混合物の３．２％）。
Ｄ．２－（２－フルオロ－３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸の分離エナンチオマー
ステップＣで分離したステップＢ生成物の８つのエナンチオマーを、実施例１００合成のステップＫに記載の手順に類似する手順を用いて、個別にエステル加水分解に供した。表題化合物の８つの立体異性体をいずれも白色の固体として得た。化合物の特性評価データを以下の表に示す。
表題化合物の８つの立体異性体を含む実施例化合物
Figure 2024533216000601
Figure 2024533216000602
Figure 2024533216000603
Figure 2024533216000604
Figure 2024533216000605
実施例１４０
３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000606
Ａ．５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸
Figure 2024533216000607
ねじ蓋付き反応フラスコに、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体９；２．２０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、３：３：１ ＴＨＦ／ｔｅｒｔ－ブタノール／水（１４０ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（３．５２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、リン酸一カリウム（５．２９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、及び２－メチル－２－ブテン（５．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）を装入した。容器を密封し、反応物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（１．７１ｇ、７５％）。ＭＳ： ４６９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド
Figure 2024533216000608
ステップＡ生成物（０．７００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（ジクロロメタン中０～３％メタノール）。表題化合物を黄色の固体として得た（０．６８０ｇ、９５％）。ＭＳ： ４８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．５－（３－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド
Figure 2024533216000609
ステップＢ生成物（０．６８０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（８５．０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内で、８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～３％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（０．３１０ｇ、６７％）。ＭＳ： ３２８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．５－（３－カルバミドイル－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド
Figure 2024533216000610
ステップＣ生成物（０．２９０ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、追加のメタノール（１０ｍＬ）で反応物をクエンチし、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン及び１％濃水酸化アンモニウム中１５％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２６０ｇ、８５％）。ＭＳ： ３４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000611
ステップＤ生成物（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、メチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１；０．１９０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物を７５℃で一晩加熱した。この後、反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（ジクロロメタン及び１％濃水酸化アンモニウム中３％メタノール）。表題化合物を黄色の固体として得た（０．１００ｇ、３２％）。 ＭＳ： ５４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例１４０、３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000612
ステップＥ生成物（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の２：１ ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（４４．０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら、この溶液に１．０Ｎの塩酸を滴加することで酸性化した（約ｐＨ３）。得られた沈殿物を吸引濾過により収集し、追加の水（２×１ｍＬ）ですすぎ、真空オーブンで乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４４－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７－７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１
３－（２－（アミノメチル）－３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000613
実施例１２２（０．１００ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中アンモニアの４Ｍ溶液中撹拌懸濁液を、真空と窒素雰囲気との間で３回循環させた。最後に排気した後、容器を（バルーンを介し）水素でバックフィルした。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。濾過剤を追加のメタノール（約３０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１４ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．ＭＳ： ５２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２
３－（３－（４－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000614
Ａ．ジエチル２，２’－オキシジプロピオネート
Figure 2024533216000615
乳酸エチル（１９．４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、５分かけて少しずつ、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（１０．００ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。泡状の混合物を０℃で３０分間撹拌した後、エチル２－ブロモプロパノエート（１９．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。次いで反応液を８０℃にし、この温度で一晩維持した。この後、混合物を室温に冷却し、冷却した（０℃）４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１０．０１ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１３－４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．２，２’－オキシビス（プロパン－１－オール）
Figure 2024533216000616
ステップＡ生成物（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．００ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、反応物を３０℃に温めた。この温度で２時間後、混合物に、固体の硫酸ナトリウム十水和物を注意深く少しずつ加える（沈殿した塩が白く見えるまで加える）ことにより、クエンチした。固体を濾去し、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を無色の油として得た（２．０３ｇ、６６
Ｃ．オキシビス（プロパン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
Figure 2024533216000617
ステップＢ生成物（１．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（３．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（４．３７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間進行させ、次いで濃縮し、水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（ジクロロメタン、２×１００ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（２．３０ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．４－（３－ブロモフェニル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル
Figure 2024533216000618
２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、乾燥水素化ナトリウム（０．６１０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。泡状の混合物を５分間撹拌した後、ステップＣ生成物（２．２６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで水を加えることによりクエンチした（最初は滴加；合計１００ｍＬ）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに供した（シクロヘキサン中５～２０％酢酸エチル）。表題化合物を黄色の固体として得た（１．０１ｇ、６７％）。ＭＳ： ２９４， ２９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．４－（３－ブロモフェニル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000619
ステップＤ生成物（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の５：１エタノール／水（１２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（３．８３ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、この溶液に濃塩酸を滴加することで酸性化した（ｐＨ２～３）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物（精製せずに使用）を黄色の油として得た（１．００ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５，６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ３１３， ３１５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．（Ｅ）－４－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000620
ステップＥ生成物（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルアクリレート（８６２μＬ、９．５７ｍｍｏｌ）、（ｏ－Ｔｏｌ）３Ｐ（０．２９０ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１４０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液に２．０Ｎ塩酸を滴加することにより酸性化し（約ｐＨ３）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカに供した（シクロヘキサン中４０％酢酸エチル）。表題化合物を黄色の油として得た（０．９１４ｇ、９０％）。ＭＳ： ３１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．４－（３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 2024533216000621
ステップＦ生成物（０．９００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水素で２時間通気した。次いで混合物をセライトパッドで吸引濾過し、続いてこれを酢酸エチル（約１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物（精製せずに使用）を無色の油として得た（０．８１６ｇ、９０％）。ＭＳ： ３４３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｈ．メチル３－（３－（４－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000622
ステップＧ生成物（０．８４４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１滴のＤＭＦを加えた（ガス発生が観察された）。反応物を室温に温め、次いで１時間撹拌した後に濃縮した。得られた残渣をヘプタン（２０ｍＬ）で数回共蒸発させて微量の塩化オキサリルを除去し、１：１テトラヒドロフラン／アセトニトリル（５０ｍＬ）に取り込んだ。この粗製酸塩化物の撹拌冷却（０℃）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を０℃に戻し、臭化水素の酢酸中３３％溶液（２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；激しいガス発生を観察）を１０分かけて滴加して処理した。反応物を室温に温め、次いでさらに３０分間撹拌し、次いでブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の抽出物（酢酸エチル、２×５０ｍＬ）と合わせ、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（シクロヘキサン中５～２０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（０．６７０ｇ、６４％）。ＭＳ： ３９７， ３９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｉ．５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド
Figure 2024533216000623
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（ステップＨの生成物、実施例１００；０．４４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に分割した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の表題化合物（精製せずに使用）を淡い琥珀色の固体（０．４５７ｇ、１００％）として得た。ＭＳ： ３０６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．メチル３－（３－（４－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000624
ステップＨ生成物（０．１９７ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ステップＩ生成物（実施例１００ステップＩの生成物、０．１５０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中４０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．１６０ｇ、５４％）。
Ｋ．実施例１４２、３－（３－（４－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000625
ステップＩ生成物（０．１５０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．１１２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で週末にわたり撹拌し、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水性混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ塩酸を滴加することにより（ｐＨ２－３に）酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５９０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例化合物は、実施例１４２について記載されているものに類似する合成経路により調製した。
Figure 2024533216000626
Figure 2024533216000627
Figure 2024533216000628
Figure 2024533216000629
Figure 2024533216000630
Figure 2024533216000631
Figure 2024533216000632
Figure 2024533216000633
Figure 2024533216000634
Figure 2024533216000635
Figure 2024533216000636
Figure 2024533216000637
Figure 2024533216000638
Figure 2024533216000639
Figure 2024533216000640
Figure 2024533216000641
Figure 2024533216000642
Figure 2024533216000643
Figure 2024533216000644
Figure 2024533216000645
Figure 2024533216000646
Figure 2024533216000647
Figure 2024533216000648
Figure 2024533216000649
Figure 2024533216000650
実施例１７１
３－（３－（２－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000651
Ａ．２－（３－ブロモフェニル）－３－メトキシ－２－（メトキシメチル）プロパンニトリル
Figure 2024533216000652
２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（１０．０６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（６．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。添加後、泡状の混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、その後メトキシメチルブロミド（１０．４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、反応物に水（約５ｍＬ）を滴加することによりクエンチし、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（３．３７ｇ、２３％）。ＭＳ： ２８４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．２－（３－ブロモフェニル）－３－メトキシ－２－（メトキシメチル）プロパン酸
Figure 2024533216000653
ステップＡ生成物（２．８１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の６：１エタノール／水（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化カリウム（１６．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、この撹拌冷却（０℃）溶液を、酸性ｐＨが達成されるまで３．０Ｎ塩酸でゆっくりと処理した（約１００ｍＬ）。次いで混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した（石油エーテル中１５～２５％酢酸エチル）。表題化合物を白色の固体として得た（２．２２ｇ、７４％）。ＭＳ： ３０３ ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
Ｃ．２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ，３－ジメトキシ－２－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure 2024533216000654
ステップＢ生成物（１．２０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、オキサリルジクロリド（１．０２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、次に２滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の酸塩化物のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、３～４分かけて滴加した。反応物を室温に温め、さらに２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分割した。有機層を追加の水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１５～２５％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１．２０ｇ、８７％）。ＭＳ： ３４６， ３４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．３－（３－ブロモフェニル）－４－メトキシ－３－（メトキシメチル）ブタン－２－オン
Figure 2024533216000655
ステップＣ生成物（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中３．０Ｍ溶液（１１．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることでクエンチした（最初は滴加；合計５０ｍＬ）。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーに供して（石油エーテル中１０～２５％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．８９９ｇ、８６％）。ＭＳ： ３０１， ３０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．１－ブロモ－３－（３－ブロモフェニル）－４－メトキシ－３－（メトキシメチル）ブタン－２－オン
Figure 2024533216000656
ステップＤ生成物（０．３５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（０．７４０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。粗製の表題化合物及びピリジン臭化水素酸塩の混合物（精製せずに使用）を黄色の固体として得た（０．７００ｇ）。
Ｆ．５－（３－（５－（２－（３－ブロモフェニル）－１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000657
メチル３－（３－（４－（２－ブロモアセチル）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）プロパノエートを、純粋でないステップＥ生成物（１．１６ｍｍｏｌ、前のステップで完全に変換したものと想定）と交換し、実施例１４２合成のステップＪに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した（０．３２０ｇ、２ステップで４７％）。ＭＳ： ５８６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．実施例１７１、３－（３－（２－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000658
ステップＦ生成物を（５－（３－（４－（３－ヨードベンジル）チアゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノールと交換し、実施例９９合成のステップＤ～Ｆに記載の手順に類似する手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９６－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２及び１７３
２－フルオロ－３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000659
メチル２－フルオロ－３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000660
Ａ．２－（３－ブロモフェニル）アセトアルデヒド
Figure 2024533216000661
２－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オール（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（３８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、重炭酸ナトリウム（２０．７ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及びチオ硫酸ナトリウム（７１．１ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の水（４５０ｍＬ）中溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物（１５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．３－（３－ブロモフェニル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル
Figure 2024533216000662
２－（３－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（９５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌混合物に、トリメチルシリルシアニド（１４．８５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を得（２２．５ｇ）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
Ｃ．メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシプロパノエート
Figure 2024533216000663
３－（３－ブロモフェニル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（２２．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の塩酸（メタノール中３Ｍ、３００ｍＬ）中溶液を８５℃で２日間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約８に中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１４．５ｇ、３ステップから７５％）。ＭＳ： ２５９， ２６１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパノエート
Figure 2024533216000664
メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシプロパノエート（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（７．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、－１０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、氷－水混合物に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た（５．３ｇ、６６％）。
Ｅ．メチル３－（３－（３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－フルオロプロパノエート
Figure 2024533216000665
メチル３－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパノエート（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、酢酸アリル（５．８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸銀（６．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）中混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中７～３０％酢酸エチル）、メチル３－（３－（３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－フルオロプロパノエート（４５３ｍｇ、８．３％）を４．５ｇのメチル３－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロプロパノエートとともに得た。ＭＳ： ２８１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000666
メチル（Ｚ）－３－（３－（３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－フルオロプロパノエート（８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（４１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（５５０ｍｇ、７７％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ２３９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．メチル２－フルオロ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000667
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、酢酸エチル及びジクロロメタンの１：４混合物（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～１１％酢酸エチル）、表題化合物を黄色のシロップとして得た（３３７ｍｇ、５８％）。ＭＳ： ２５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ．メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000668
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＡＩＢ（３２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（１３３ｍｇ、５９％）。
Ｉ．３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド
Figure 2024533216000669
３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ及び酢酸エチルの１：１混合物（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得（１５８ｍｇ）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ２６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．実施例１７３．メチル２－フルオロ－３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（１３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（１５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中０～３％メタノール）、表題化合物を褐色の固体として得た（７５ｍｇ、２８％）。ＭＳ： ５００ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ），３．２８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｋ．実施例１７２．２－フルオロ－３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
メチル２－フルオロ－３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の２：１混合物（２．４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、水（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ、５６％）。ＭＳ： ４８６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９５－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例１７２及び１７３に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000670
Figure 2024533216000671
Figure 2024533216000672
Figure 2024533216000673
実施例１８１
３－（３－（（Ｓ）－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000674
Ａ．エチル（Ｅ）－３－（３－ヨードフェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000675
エチル２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４９２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、３－ヨードベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１００／１）、表題化合物を薄黄色の油として得た（４５０ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．エチル３－（３－（（Ｅ）－３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000676
エチル（Ｅ）－３－（３－ヨードフェニル）－２－メチルアクリレート（４．５ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、酢酸アリル（４．２７ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１．９５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１５／１）、表題化合物を薄黄色の油（３．３ｇ、８０％）として得た。ＭＳ： ２８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000677
エチル３－（３－（（Ｅ）－３－アセトキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１～１／１）、表題化合物を無色の油として得た（２３０ｍｇ、８０％）。ＭＳ： ２４７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．エチル３－（３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000678
（Ｒ，Ｒ）－（＋）－ジイソプロピルタルトレート（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（トルエン中６Ｍ、１．４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で１５分かけて滴加し、次いでこの温度で１時間撹拌した。エチル３－（３－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴加し、－２０℃で３時間撹拌し、塩化ナトリウム（１ｍＬ）で飽和した１０％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで冷浴を除去し、反応混合物を１０℃に温め、硫酸マグネシウム（３ｇ）及びセライト（３００ｍｇ）を加えながら撹拌を１０℃で維持した。さらに１５分間撹拌した後、混合物を沈殿させ、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を無色の油として得た（９５５ｍｇ、９０％）。ＭＳ： ２６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．エチル３－（３－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000679
エチル３－（３－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート（９５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＢＡＩＢ（１．２８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＭＰＯ（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１）、表題化合物を無色の油として得た（５９０ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１－１．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｆ．エチル（Ｓ）－３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルアクリレート
Figure 2024533216000680
エチル３－（３－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）－２－メチルアクリレート（６５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－２、５８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して（ジクロロメタン／メタノール、ｖ／ｖ、２０／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（２７０ｍｇ、２２％）。ＭＳ： ５３０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．エチル３－（３－（（Ｓ）－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパノエート
Figure 2024533216000681
エチル（Ｓ）－３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルアクリレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル六水和物（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水（０．２ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色の油として得た（４０ｍｇ、４０％）。ＭＳ： ５３２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．０８ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
Ｈ．実施例１８１．３－（３－（（Ｓ）－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2024533216000682
エチル３－（３－（（Ｓ）－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、１Ｍ塩酸（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１０ｍｇ、２３％）。ＭＳ： ５０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ －７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ４Ｈ），７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ，１Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６６ （ｍ， ２Ｈ），１．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１８２
３－（３－（（Ｓ）－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）ブタン酸
Figure 2024533216000683
表題化合物を、実施例１８１のステップＡ～ステップＨに記載のように８ステップで調製したが、３－ヨードベンズアルデヒドを１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オンと交換し、エチル２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエートをエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテートと交換した。ＭＳ： ５０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２０．０， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１８３
３－（３－（（２－（３－（（４－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000684
Ａ．メチル３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000685
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－（２－ホルミルシクロプロピル）フェニル）プロパノエートに交換し、３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを３－（（４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（４８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と交換し、実施例１７３のステップＪに記載に反応条件を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した（１５０ｍｇ、１６％）。ＭＳ： ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000686
メチル３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－ビニル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（５１ｍｇ、８５％）。ＭＳ： ４９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例１８３．３－（３－（（２－（３－（（４－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（（２－（３－（（４－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３４ｍｇ、４６％）。ＭＳ： ４８２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ ，１Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例１８４
ｒａｃ－（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000687
Ａ．ｒａｃ－エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000688
銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモスチレン（２．６２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で５分間撹拌し、ジアゾ酢酸エチル（３．１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を５時間かけて加えた。添加後、混合物をさらに１時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ 酢酸エチル、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を無色の油として得た（２．７５ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２３－４．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ｍ， ４ Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－２－エン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000689
ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エニルオキシ）シラン（１．１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６３３ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（１ｇ、８９％）。ＭＳ： ３９７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｃ．ｒａｃ－エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000690
ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－２－エン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中１～５％メタノール）、表題化合物を黄色の油として得た（２６０ｍｇ、８４％）。ＭＳ： ２８３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｄ．ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000691
ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－２－エン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（９８０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、オキソン（１．７９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４９０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の油として得た（３８０ｍｇ、９４％）。ＭＳ： ２９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｅ．ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000692
ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＡＩＢ（５３２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下、室温で濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１）、表題化合物を黄色の油として得た（２２０ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．０４ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４－１．２６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
Ｆ．ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000693
ｒａｃ－エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、中間体２４－２）の乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア、ｖ／ｖ、２０／１／０．０１）、表題化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ、４５％）。ＭＳ： ５４４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．実施例１８４．ｒａｃ－（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000694
ｒａｃ－エチル（１ｒ，２ｒ）－２－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、３Ｎ塩酸でｐＨ約３に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（４４ｍｇ、７１％）。ＭＳ： ５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７－６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．３０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例１８４に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000695
Figure 2024533216000696
Figure 2024533216000697
Figure 2024533216000698
Figure 2024533216000699
Figure 2024533216000700
Figure 2024533216000701
Figure 2024533216000702
Figure 2024533216000703
Figure 2024533216000704
Figure 2024533216000705
Figure 2024533216000706
Figure 2024533216000707
Figure 2024533216000708
Figure 2024533216000709
実施例２１０
（Ｚ）－５－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンジリデン）チアゾリジン－２，４－ジオン
Figure 2024533216000710
Ａ．１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2024533216000711
３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－３－メチルオキシラン－２－カルバルデヒド（１．４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、中間体２６－３）及び３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、中間体２４－２）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、７５℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１ｇ、３６％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ． １－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン－１－オール
Figure 2024533216000712
１－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－オール（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（６２０ｍｇ、５２％）。ＭＳ： ４６２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド
Figure 2024533216000713
１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エタン－１－オール（４６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、７８％）。ＭＳ： ４６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２１０．（Ｚ）－５－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンジリデン）チアゾリジン－２，４－ジオン
３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２，４－チアゾリジンジオン（７６ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムアセテート（６００ｍｇ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。さらなる部分の２，４－チアゾリジンジオン（３８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及びメタノールの混合物（５０ｍＬ、ｖ／ｖ、５／１）に溶解し、水（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、４４％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－６．９１ （ｄｄ， ， Ｊ ＝ ２， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１１
５－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンジル）チアゾリジン－２，４－ジオン
Figure 2024533216000714
（Ｚ）－５－（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンジリデン）チアゾリジン－２，４－ジオン（１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素バルーン下、室温で１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して、表題化合物を灰色の固体として得た（６０ｍｇ、４６％）。ＭＳ： ５６１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６－７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６－６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１２
Ｎ－（（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ベンジル）スルホニル）アセトアミド
Figure 2024533216000715
（３－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例２０９、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製し（ジクロロメタン中１～５％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１７ｍｇ、６１％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．８１分。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５６７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000716
Ａ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000717
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（６９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、中間体２６）と交換し、３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（７００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、中間体２４－１０）と交換し、実施例１７２のステップＪに記載の反応条件を使用して、表題化合物を薄黄色の固体として調製した（５７０ｍｇ、４６％）。ＭＳ： ５３２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000718
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、マイクロ波合成装置内で、１３０℃で４０分間加熱した。混合物を濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（２４０ｍｇ、９８％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ５１４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000719
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビニル）フェニル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、３６％）。ＭＳ： ５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｄ．実施例２１３．３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物のｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、２１％）。ＭＳ： ５０２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２ ， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１４
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビニル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000720
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ビニル）フェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２１３のステップＢ生成物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物のｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、３４％）。ＭＳ： ５００ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２ ， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ＝ ８．８， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２１５
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（２１５Ａ）
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（２１５Ｂ）
Figure 2024533216000721
Ａ．キラル分離
ラセミ体のメチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（７８０ｍｇ、ステップＡの生成物、実施例２１３）を、キラルＨＰＬＣ（装置：Ｇｉｌｓｏｎ－２８１；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ（２０×２５０ｍｍ、１０マイクロメートル）；カラム温度：３５℃；移動相：ｎ－ヘキサン（修飾剤：０．１％ジエチルアミン）／エタノール（修飾剤：０．１％ジエチルアミン）、ｖ／ｖ、４／１；流量：５０ｍＬ／分；検出波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ）により分離して、エナンチオマー１のメチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（２１０ｍｇ、ピーク１、保持時間５．６分、ＳＦＣ）及びエナンチオマー２の３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、ピーク２、保持時間８．２分、ＳＦＣ）を、いずれも白色の固体として得た。
実施例２１５Ａ．３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエートのエナンチオマー１（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発により除去した。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿物を濾過により収集して、３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー１を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、６８％）。ＭＳ： ５１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８－６．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．３， ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．８７分。
実施例２１５Ｂ．３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸のエナンチオマー２
実施例２１５Ａに記載の内容と同じ手順に従い、エナンチオマー２のメチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（２００ｍｇ）を加水分解して、エナンチオマー２の３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た（１００ｍｇ、５１％）。ＭＳ： ５１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ δ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．８７分。
以下の実施例は、実施例２１５Ａ／２１５Ｂに記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000722
Figure 2024533216000723
実施例２１７
３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000724
Ａ．エチル３－（３－ホルミルフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000725
３－ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（４．２２ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（４ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物をグローブボックス内で、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（１．３ｇ、５８％）。ＭＳ： ２０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．（Ｅ）－３－（３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000726
固体水酸化ナトリウム（２５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びアセトン（１．４６ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びエタノール（１．５ｍＬ）中混合物に、エチル３－（３－ホルミルフェニル）プロパノエート（１．３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ約４に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得（１．４ｇ、粗）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ２１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル（Ｅ）－３－（３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000727
（Ｅ）－３－（３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパン酸（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で２．５時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（６２０ｍｇ、２ステップから４９％）。ＭＳ： ２３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（３－（３－アセチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000728
メチル（Ｅ）－３－（３－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）フェニル）プロパノエート（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に過酸化水素（４４０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、水中３０％）を、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１０．０～１０．５に維持しながら加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（３２０ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ２４９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例２１７．３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
実施例１７２のステップＪ～ステップＫに記載のようにして、ただし、メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－（３－アセチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートと交換し、３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドと交換し、２ステップで表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．９２分。ＭＳ： ５１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１８
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシ（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000729
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－インドール－５－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１９４）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ３～４に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１１．２ｍｇ、２３％）。ＭＳ： ５００ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２１９
（２Ｒ）－１－（５－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン
Figure 2024533216000730
Ａ．（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（５－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン
Figure 2024533216000731
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートを３－（２－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロパノイル）イソインドリン－５－イル）－３－メチルオキシラン－２－カルバルデヒド（中間体２６－６、３５３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－２、５４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と交換し、実施例１７３のステップＪに記載の反応条件を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した（８０ｍｇ、１０．２％）。ＭＳ： ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例２１９．（２Ｒ）－１－（５－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン
（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（５－（１－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（９２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２７６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをメタノール（３０ｍＬ×６）及びＤＭＦ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（４ｍｇ、５％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．７６分。ＭＳ： ５４５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０
３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000732
及び
実施例２２１
４－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェニル）ブタン－２－オン
Figure 2024533216000733
Ａ．メチル３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000734
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－フルオロ－５－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４６３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体２６－５）と交換し、３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（６０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体２４－９）と交換し、実施例１７２のステップＪに記載の反応条件を使用して、表題化合物を薄褐色の固体として調製した（４２０ｍｇ、４０％）。ＭＳ： ５４０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000735
メチル３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート（１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（１．９８ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ×４）で洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（１．１５ｇ、９６％）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000736
メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－５－フルオロフェニル）プロパノエート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１６０ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。得られた残渣を５ｍＬの水に溶解し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。白色の固体を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（４８０ｍｇ、９８％）。ＭＳ： ５２４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２２０．３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸、及び
実施例２２１．４－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－ヒドロキシエチル）－５－フルオロフェニル）ブタン－２－オン
Figure 2024533216000737
３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－５－フルオロフェニル）プロパン酸（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルリチウム（１．９２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｎ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２２０及び実施例２２１を得た。
実施例２２０を白色の固体として得た（６０ｍｇ、２８％）。ＭＳ： ５４０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２２１を白色の固体として得た（３０ｍｇ、１４％）。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２２１に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000738
Figure 2024533216000739
Figure 2024533216000740
Figure 2024533216000741
Figure 2024533216000742
実施例２２７
３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000743
Ａ．エチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000744
２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－１７、５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（中間体２６－４、３９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を白色の固体として得た（４１０ｍｇ、４８％）。ＭＳ： ５５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000745
エチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（４９０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（７７５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ、８２％）。ＭＳ： ５５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000746
エチル３－（３－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（４４５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（１．２６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（７０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、及び無水硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／２／２）、表題化合物を白色の固体として得た（９４ｍｇ、２０％）。ＭＳ： ６３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２２７．３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパン酸
エチル３－（３－（２－（２－（２－フルオロ－５－（（４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の５：１混合物（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、沈殿物を濾過により収集した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ６１０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例は、実施例２２７に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000747
Figure 2024533216000748
Figure 2024533216000749
実施例２３３
３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000750
Ａ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000751
メチル２－フルオロ－３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエートをメチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（６９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、中間体２６）と交換し、３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（７００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、中間体２４－１０）と交換し、実施例１７２のステップＪに記載の反応条件を使用して、表題化合物（５７０ｍｇ、４６％）を薄黄色の固体として調製した。ＭＳ： ５３２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000752
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の２－（２－メトキシエトキシ）エタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＰＴＳ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（７５ｍｇ、６０％）。ＭＳ： ６３４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２３３．３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）フェニル）プロパノエート（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ、２６％）。ＭＳ： ６２０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２３３に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000753
Figure 2024533216000754
Figure 2024533216000755
実施例２３８
３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000756
Ａ．６－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000757
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体２８）、２－（３－ヨードフェニル）アセトニトリル（４０２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４５７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１～１／２）、表題化合物を黄色の固体として得た（３４７ｍｇ、５８％）。ＭＳ： ５４３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル（Ｅ）－３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000758
６－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－４－メチル－１Ｈ－インドール（３４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（８３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－トリル）３（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物をマイクロ波合成装置内で、窒素雰囲気下、１０５℃で３０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１～１／３）、表題化合物を黄色の固体として得た（２４３ｍｇ、７４％）。ＭＳ： ５１５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000759
エチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）アクリレート（２４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を黄色の固体として得（２００ｍｇ、８２％）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ５１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２３８．３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
エチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを６．５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ保持時間：１．１９分。ＭＳ： ４８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４－７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２３８に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000760
実施例２４１
３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000761
及び
実施例２４２
３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000762
Ａ．エチル３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000763
エチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例２３８）及び炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１～１／３）、エチル３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを黄色の固体として得た（１００ｍｇ、粗）。ＭＳ： ５３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例２４１：３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸及び実施例２４２：３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。
Figure 2024533216000764
エチル３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート及びエチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、粗）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物のｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ジメチル化生成物３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２７ｍｇ、２ステップから２７％）及びモノメチル化生成物３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸及び３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸。ジメチル化生成物：３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５１７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
モノメチル化生成物をＳＦＣによりさらに分離して、実施例２４１及び実施例２４２を得た。
実施例２４１．３－（３－（（３－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た（２４ｍｇ、２５％）。ＭＳ： ５０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４２．３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）プロパン酸を白色の固体として得た（９．６ｍｇ、１０％）。ＭＳ： ５０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２９－７．２６ （ｍ， ２Ｈ），７．２１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４３
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（（５－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000765
Ａ．２－（３－ビニルフェニル）アセトニトリル
Figure 2024533216000766
２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１６ｇ、４０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１６／１～４／１）、表題化合物を黄色の油として得た（２．２５ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４－６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ
Ｂ．ｒａｃ－エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000767
銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、２－（３－ビニルフェニル）アセトニトリル（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で５分間撹拌した。ジアゾ酢酸エチル（１．５６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を８時間かけて加え、添加後さらに１時間撹拌を継続した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（１．２４ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３１－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ －７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000768
ｒａｃ－エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。混合物のｐＨを１Ｎ塩酸で４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（９５０ｍｇ、９５％）。ＭＳ： ２０２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２４３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（（５－（３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000769
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び３－（（４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（２８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体２８－２）、及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で４時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．１ｍｇ、１．８％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１８分。ＭＳ： ４６５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．２５ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４４
４－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸
Figure 2024533216000770
Ａ．メチル４－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000771
４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５９．２ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、３０分間撹拌した。次いでメチルカルボノクロリデート（３．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で加え、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．８ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．メチル４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000772
メチル４－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（６．６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１）、表題化合物を黄色の油として得た（３８２ｍｇ、２２％）。ＭＳ： ２５５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－３．２７ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．メチル４－（シアノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000773
４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）アセトニトリル（８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（４０ｍＬ×４）及びブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、６／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（６０ｍｇ、５４％）。ＭＳ： ２１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２４４．４－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸
メチル４－（シアノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、中間体２８）、及び炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波合成装置内で、１６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２６ｍｇ、１８％）。ＭＳ： ５０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４５
５－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸
Figure 2024533216000774
Ａ．メチル５－ビニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000775
メチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（３４２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（２６０ｍｇ、８０％）。ＭＳ： ２０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000776
メチル５－ビニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３滴の四酸化オスミウムを加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（１．５９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色の油として得（５００ｍｇ、粗）、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ： ２０５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル５－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000777
メチル５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２７９ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を０度で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を無色の油として得た（２００ｍｇ、２ステップから３９％）。ＭＳ： ２０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000778
メチル５－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得（２７０ｍｇ、粗製）、これを次のステップに直接使用した。
Ｅ．メチル５－（シアノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート
Figure 2024533216000779
メチル５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１２４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を６５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１５ｍＬ×２）及びブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して（石油エーテル／酢酸エチルで展開、ｖ／ｖ、８／１）、表題化合物を無色の油として得た（６０ｍｇ、２ステップから２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．２０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Ｆ．実施例２４５．５－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸
Figure 2024533216000780
メチル５－（シアノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、中間体２８）、及び炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器内で、窒素雰囲気下、１６０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮してｎ－ブタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、２２％）。ＭＳ： ５０１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２４５に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000781
実施例２４７
３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000782
Ａ．メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000783
１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（１０．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３３ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。１時間撹拌した後、混合物をメチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（４．５２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（３．７ｇ、３７％）。ＭＳ： ３０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000784
メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（４．３８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で一晩撹拌し、濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（１．３ｇ、７６％）。ＭＳ： ２６９， ２７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000785
メチル３－（３－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）アセトニトリル（１．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びフッ化亜鉛（３８４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（５２０ｍｇ、２４％）。ＭＳ： ２３０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．ブチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000786
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、中間体２８）及びメチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１３０℃で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中３５～５０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（４０ｍｇ、１１％）。ＭＳ： ５７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例２４７．３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
ブチル３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの２：１混合物（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２５℃未満で濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。水溶液を０℃に冷却し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（８ｍｇ、２２％）。ＭＳ： ５１５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８－２．２５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４８
３－フルオロ－３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 2024533216000787
Ａ．メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000788
メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、実施例２４７、ステップＡ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｍｏｒｐｈｏ－ＤＡＳＴ（１．３２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２０／１）、表題化合物を黄色の油として得た（２．０ｇ、７１％）。ＭＳ： ２８７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．７７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．メチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000789
メチル３－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）アセトニトリル（５９３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びフッ化亜鉛（１８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～３５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（５００ｍｇ、５７％）。ＭＳ： ２４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．ブチル３－フルオロ－３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000790
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、中間体２８）及びメチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１３０℃で３時間加熱し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中３５～５０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（４０ｍｇ、１１％）。ＭＳ： ５８９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２４８．３－フルオロ－３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボン酸
ブチル３－フルオロ－３－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの２：１混合物（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２５℃未満で濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去し、０℃に冷却し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として得た（６．５ｍｇ、１８％）。ＭＳ： ５３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２－７．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２４９
１－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2024533216000791
Ａ．１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－オール
Figure 2024533216000792
１，３－ジヨードベンゼン（１０．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、アゼチジン－３－オール塩酸塩（２．１９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（９０７ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９．７４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で１２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２５～５０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（３．０１ｇ、５７％）。ＭＳ： ２７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネート
Figure 2024533216000793
１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－オール（３．０１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３２ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を黄色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ３５４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｃ．１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 2024533216000794
１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネート及びシアン化カリウム（１．３５ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物を７０℃で１２時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１～４／１）、表題化合物を白色の固体として得た（１．４６ｇ、４７％、２ステップ）。ＭＳ： ２８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
Figure 2024533216000795
１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリル（５４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１０６ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４～５に調整し、濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、メタノール（６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１～４／１）、表題化合物を白色の固体として得た（２８７ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ３１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．メチル１－（３－（シアノメチル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
Figure 2024533216000796
メチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレートについて記載した手順に従い、ただしメチル３－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレートをメチル１－（３－ヨードフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートと交換して、表題化合物を黄色の油として同様に調製した。ＭＳ： ２３１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例２４９．１－（３－（（５－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2024533216000797
メチル３－（３－（シアノメチル）フェニル）－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシレートをメチル１－（３－（シアノメチル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートと交換し、実施例２４８のステップＣ及びＤに記載の２ステップ反応順序を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１８分。ＭＳ： ５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２５０
３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000798
Ａ．２－（３－ヨードフェニル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル
Figure 2024533216000799
３－ヨードベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化亜鉛（６．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、次にトリメチルシリルシアニド（１３．４ｍＬ、１０７．８ｍｍｏｌ）の滴加を窒素雰囲気下０℃で行った。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を褐色の油として得（１２．５ｇ、粗製）これをさらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．メチル２－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）アセテート
Figure 2024533216000800
２－（３－ヨードフェニル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１２．５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の３Ｍ塩酸のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液中の混合物を２日間還流し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、１／５）、表題化合物を黄色の固体として得た（４．９ｇ、２ステップから３９％）。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．２－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジド
Figure 2024533216000801
メチル２－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）アセテート（４．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（４．２ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（４．４ｇ、９１％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ２９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３－ヨードフェニル）メタノール
Figure 2024533216000802
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（６００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、中間体２４－９）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及び２－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジド（１．１５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、５／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（４８０ｍｇ、２ステップから３７％）。ＭＳ： ５６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000803
（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３－ヨードフェニル）メタノール（４８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン粉末（７４３ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得（４４０ｍｇ、９２％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ５６１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．エチル３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000804
（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン（４４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（３０８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をグローブボックス内で、７０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５ｍＬ×２）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１で展開）、表題化合物を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、３３％）。ＭＳ： ５３５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000805
エチル３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得（１３０ｍｇ、９３％）、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ： ５０７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ．実施例２５０．３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を窒素下、室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５．２ｍｇ、１５％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１４分。ＭＳ： ５２３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０６－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２５０に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000806
実施例２５２
３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（２５２Ａ）
及び
３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（２５２Ｂ）
Figure 2024533216000807
Ａ．５－（３－（５－（１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－フルオロフェノキシ）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000808
２－ヒドロキシ－２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジドを２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）プロパンヒドラジド（２．４０ｇ、純度９０％、８．２５ｍｍｏｌ）と交換し、実施例２５０のステップＤに記載の反応手順を用いて、表題化合物を薄黄色の固体（１．０ｇ、４４．２％）として調製した。ＭＳ： ５３１， ５３３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000809
３－（３－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸を５－（３－（５－（１－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－フルオロフェノキシ）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と交換し、中間体２１－１Ｂ～２１－１Ｄについて記載した２ステップ反応順序を使用して、表題化合物を薄黄色の固体として調製した（３６０ｍｇ、５７％）。ＭＳ： ５５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エナンチオマーのキラル分離
ラセミ体のエチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（３６０ｍｇ）を、ＳＦＣにより、（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－０１（２０×２５０ｍｍ、１０マイクロメートル）カラムを用いて分離した（５０％二酸化炭素、５０％メタノール（メタノール中０．２％飽和アンモニア）で溶出、背圧：１００ｂａｒ、流量：８０ｇ／分、カラム温度：３５℃）。
ピーク１：エチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートの純粋なエナンチオマー１（１４８ｍｇ、１００％ｅｅ）。ＭＳ： ５５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ピーク２：エチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートの純粋なエナンチオマー２（１５５ｍｇ、１００％ｅｅ）。ＭＳ： ５５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２５２Ａ．３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１
エチル３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパノエートをエチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートのエナンチオマー１と交換し、実施例２５０のステップＧに記載の反応手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した（１２０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．実施例２５２Ｂ．３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー２
エチル３－（３－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）フェニル）プロパノエートをエチル３－（３－（１－（５－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートのエナンチオマー２と交換し、実施例２５０のステップＧに記載の反応手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した（１２０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ： ５２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５３及び２５４
７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタ－６－イン酸
Figure 2024533216000810
及び
７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタン酸
Figure 2024533216000811
Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（エトキシカルボニル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
Figure 2024533216000812
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５．１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及び（３－（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（６．３６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（５．０４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．８ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（６ｇｍ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をセライトに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中０～２０％酢酸エチル）、表題化合物を粘着性の油として得た。
Ｂ．３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド
Figure 2024533216000813
（この反応は、３つの２０ｍＬマイクロ波反応バイアルで行い、次いでマイクロ波反応器での加熱後にこれらを合わせてワークアップした。） ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（メトキシカルボニル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７．３ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（６．２４ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１３×３ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器内で、１３５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけて（０．５％アンモニアを含むジクロロメタン中０～１０％メタノール）、表題化合物を無色の油として得た（５ｇ、９４％）。ＭＳ： ２６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．５－（３－（５－（４－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000814
３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（１．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、２－（４－ヨードフェニル）アセトニトリル（４．３２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１６ｍＬ）中混合物を２０ｍＬマイクロ波バイアル内で、１６５℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（２．５ｇ、７１％）。ＭＳ： ４９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタ－６－イノエート
Figure 2024533216000815
５－（３－（５－（４－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（０．３５ｇ、７１０μｍｏｌ）及びメチルヘプタ－６－イノエート（１４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を５分間脱気し、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０ｍｇ、７１μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで２回精製して（ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（０．２４ｇ、６７％）。ＭＳ： ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．１６ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５－１．５３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｅ．実施例２５３．７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタ－６－イン酸
メチル７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタ－６－イノエート（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２．９ｍｇ、１２０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中撹拌溶液を室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。白色の固体を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ、９５％）。ＭＳ： ４９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１／７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．５８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｆ．メチル７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタノエート
Figure 2024533216000816
メチル７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタ－６－イノエート（０．２ｇ、３９６μｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１６８ｍｇ、炭素に１０％）を加え、反応混合物を水素バルーン下で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（０．１５ｇ、７４％）。ＭＳ： ５０９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３－１．２６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Ｇ．実施例２５４．７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタン酸
メチル７－（４－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ヘプタノエート（８０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（３．８ｍｇ、１５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化した。白色の固体を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物（７０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ： ４９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１－７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
以下の実施例は、実施例２５４に記載の手順と同様の手順を利用して調製した。
Figure 2024533216000817
Figure 2024533216000818
Figure 2024533216000819
実施例２５９
４－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ブタン酸
Figure 2024533216000820
Ａ．５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000821
３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾヒドラジド（１．９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、実施例２５３ステップＢ）、２－（３－ヨードフェニル）アセトニトリル（４．３２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１５ｍＬ）中混合物を１６５℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（２．６ｇ、７４％）。ＭＳ： ４９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル４－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ブタノエート
Figure 2024533216000822
密封したマイクロ波バイアル（２ｍＬ）内の５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（１５０ｍｇ、３０４．６８μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（１２５．０８ｍｇ、３０４．６８μｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８．４０ｍｇ、３０４．６８μｍｏｌ）の混合物に、（４－エトキシ－４－オキソブチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（１．２２ｍＬ、６０９．３７μｍｏｌ）を窒素流下、室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウム水溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．実施例２５９．４－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ブタン酸
エチル４－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ブタノエート（８０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化した。白色の沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（６４ｍｇ、８５％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．２０分。ＭＳ： ４５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６０
５－（３－（５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブチル）ベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000823
Ａ．５－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ペンタンニトリル
Figure 2024533216000824
密封したマイクロ波バイアル（２ｍＬ）内の５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、実施例２５９のステップＡ生成物）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ、１２μｍｏｌ）の混合物に、（４－シアノブチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（１ｍＬ、５２８μｍｏｌ）を窒素流下、室温で加え、５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、濃アンモニア水、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけて（ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３－６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５－１．５２ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Ｂ．実施例２６０．５－（３－（５－（３－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブチル）ベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
トリエチルアミン塩酸塩（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（８７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、５－（３－（（５－（３－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）ペンタンニトリル（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物をマイクロ波反応器内で、１３０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１．１９分。ＭＳ： ４９１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－６．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．５６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６１
２－（（３－（（５－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）チオ）酢酸
Figure 2024533216000825
Ａ．４，６－ジフルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000826
３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（中間体６－１４、７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－（３－ヨードフェニル）アセトヒドラジド（中間体２５、２．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置内で、１６０℃で４時間照射した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）、表題化合物（４８０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ： ５２９．０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル２－（（３－（（５－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）チオ）アセテート
Figure 2024533216000827
４，６－ジフルオロ－５－（３－（５－（３－ヨードベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（３ｍＬ）、及びエチル２－メルカプトアセテート（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をグローブボックス内の５ｍＬ反応チューブに加え、チューブを密封し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％～６５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（６５ｍｇ、８３％）。ＭＳ： ５２１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．実施例２６１．２－（（３－（（５－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）チオ）酢酸
エチル２－（（３－（（５－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）フェニル）チオ）アセテート（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの１：１混合物（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウムの水中溶液（１Ｍ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２５℃未満で濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。水溶液を０℃に冷却し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ約４に酸性化した。固体を濾過により収集し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（２５ｍｇ、４１％）。ＭＳ： ４９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６２
３－（３－（（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000828
Ａ．メチル３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000829
３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（２．１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、中間体２４－１３）及びメチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（２．６２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、中間体２６－２）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中１０％メタノール）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（８４５ｍｇ、２ステップから２１％）。ＭＳ： ４９６ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｂ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000830
メチル３－（３－（ヒドロキシ（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（８５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（１．４９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮して表題化合物を黄色の固体として得（７８０ｍｇ、粗）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ： ４９４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000831
メチル３－（３－（２－（３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１９８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／メタノール、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を得た（３２２ｍｇ、２ステップから７８％）。ＭＳ： ５０９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000832
メチル３－（３－（２－（３－（（４－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（１６８ｍｇ、粗）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ： ４９５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000833
メチル３－（３－（２－（３－（（４－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（１４２ｍｇ、粗）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ： ５３７ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000834
メチル３－（３－（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、２４％）。ＭＳ： ５３９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．実施例２６２．３－（３－（（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、３３％）。ＭＳ： ５２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７－７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６３
３－（３－（（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000835
Ａ．メチル３－（３－（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000836
メチル３－（３－（２－（３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－アミン（１１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、粗）。ＭＳ： ５５１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000837
メチル３－（３－（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、粗）。ＭＳ： ５５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２６３．３－（３－（（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（（２－（３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（３９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４２ｍｇ、３ステップから２１％）。ＭＳ： ５３９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６４
メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000838
Ａ．メチル３－（３－（１－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000839
３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（１．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、中間体２４－１３）及びメチル３－（３－（３－ホルミル－２－メチルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（１．５９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、中間体２６）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中１０％メタノール）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（５７３ｍｇ、２３％）。ＭＳ： ５１２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000840
メチル３－（３－（１－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（５３１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得（２５０ｍｇ、粗）、これをさらに精製せずに使用した。
Ｃ．メチル３－（３－（１－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000841
メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン／メタノール、ｖ／ｖ、１０／１）、表題化合物を得た（１７３ｍｇ、２ステップから８３％）。ＭＳ： ５２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000842
メチル３－（３－（１－ヒドロキシ－１－（２－（３－（（４－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル）フェニル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の固体として得（７３ｍｇ）、これをさらに精製せずに使用した。
Ｅ．実施例２６４．メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート
メチル３－（３－（１－（２－（３－（（４－（アミノメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（５３ｍｇ、粗）。ＭＳ： ５５３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４５－７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６５
３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000843
Ａ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000844
メチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体２１）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（４０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体２４－１）及び重炭酸ナトリウム（２０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（３９１ｍｇ、６０％）。ＭＳ： ５１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000845
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（３９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（１．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（２３０ｍｇ、５８％）。ＭＳ： ５１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000846
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロエチルアミン（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応混合物を３滴の酢酸で処理し、室温で１時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１２２ｍｇ、５０％）。ＭＳ： ５９９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２６５．３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｍ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（７６．１ｍｇ、６４％）。ＭＳ： ５８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６６
３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000847
Ａ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000848
３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体２４－２）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（７３１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、中間体２６－２）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を得た（６００ｍｇ、３８％）。ＭＳ： ５０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000849
メチル３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（３２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（５６０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得（３１４ｍｇ、９６％）、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ： ５０２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000850
メチル３－（３－（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中メチルアミン（１．５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）、及びメタノール（１０ｍＬ）中チタンテトライソプロパノレート（８５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を密封チューブ内で、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して（ジクロロメタン中１０％メタノール）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、８３％）。ＭＳ： ５１５ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－．
Ｄ．実施例２６６．３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000851
メチル３－（３－（（２－（３－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（メチルアミノ）メチル）フェニル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、ｐＨを１Ｎ塩酸で約５に調整し、混合物を濃縮した。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ、３５％）。ＭＳ： ５０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６７
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000852
Ａ．メチル３－（３－（（２－（３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000853
３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（１．１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、中間体２４－３）及びメチル３－（３－（３－ホルミルオキシラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（８１４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体２６－２）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、１／２／１）、表題化合物を黄色の固体として得た（１．０２ｇ、５５％）。ＭＳ： ５６４／５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000854
メチル３－（３－（（２－（３－（（４－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４５９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（２４５ｍｇ、４９％）。ＭＳ： ５５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２６７．３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000855
メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を３０℃で３時間撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２１．８ｍｇ、３２％）。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３－６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４－２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２６８
３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－オール
Figure 2024533216000856
エチル３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（実施例１００ステップＪの生成物、５００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を硫酸ナトリウム十水和物で注意深くクエンチし、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（５％～９５％水中０．０５％炭酸アンモニウム及びアセトニトリル）、表題化合物を白色の固体として得た（３１２ｍｇ、６５．４％）。
ＭＳ： ４９６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０－６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２６９
３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロピルリン酸二水素
Figure 2024533216000857
ホスホリルトリクロリド（２．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３．５１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－オール（実施例２６８、８６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を５ｍＬの水でクエンチし、さらに３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０４ｍｇ、２０％）。ＭＳ： ５７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．８１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７０
（４，６－ジフルオロ－５－（４－フルオロ－３－（４－（２－フルオロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸
Figure 2024533216000858
Ａ．メチル３－（３－（（２－（５－（（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000859
エチル３－［３－［［２－［５－［（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］メチル］－２－フルオロ－フェニル］プロパノエート（実施例１００ステップＪの生成物、２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌冷却（－７８℃）溶液に、ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジベンジルホスホリルクロリド（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、同じ温度でさらに１時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（０．０６ｇ、１６％）。ＭＳ： ７８４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．（４，６－ジフルオロ－５－（４－フルオロ－３－（４－（２－フルオロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸
Figure 2024533216000860
メチル３－（３－（（２－（５－（（１－（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（２０ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをメタノール（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣をエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を固体として得た（３１．７ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ －７．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６０－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ６０４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２７０、３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１－ホスホノ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000861
（４，６－ジフルオロ－５－（４－フルオロ－３－（４－（２－フルオロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－イル）ホスホン酸（１．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水／メタノール（３：１：１、１００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でｐＨ約５に酸性化した。沈殿物を濾過により収集した。粗生成物をエーテル及びメタノールで再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た（０．７７ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
実施例２７１
３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000862
Ａ．メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000863
メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－炭素（５０ｍｇ）の酢酸（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物中混合物を水素雰囲気下、室温で２日間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２５ｍｇ、２６％）。ＭＳ： ５３６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．実施例２７１．３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000864
メチル３－（３－（（２－（３－（（６－フルオロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を３０℃で８時間撹拌し、水（８ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１３ｍｇ、５１％）。ＭＳ： ５２２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７２
３－（６－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000865
Ａ．エチル３－（６－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000866
グローブボックス内の反応チューブに、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンズイミダミド（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、実施例８９、ステップＣ）、エチル３－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ： ６７１ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（６－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）ピリジン－２－イル）プロパノエート
Figure 2024533216000867
エチル３－（６－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（１１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（２９６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌し、濾過し、メタノール（１０ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を固体として得た（１０１ｍｇ、８７％）。ＭＳ： ６８５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．３－（６－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）ピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000868
実施例８９のステップＥに記載の条件を用いて、エチル３－（６－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１－トシル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（１０１ｍｇ）を水酸化リチウムによる加水分解及び脱保護に供して、表題化合物を固体として得た（４０ｍｇ、５４％）。ＭＳ： ５０３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２７２．３－（６－（１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）プロパン酸
Figure 2024533216000869
３－（６－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、グローブボックス内でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ）（２００ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を固体として得た（１８．９ｍｇ、３０％）。ＭＳ： ５１９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７３
３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000870
Ａ．メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000871
実施例４４のステップＡ及びＢに記載の条件を用いて、ただし、２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミドを５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（６０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と交換して、表題化合物を黄色のシロップとして調製した（２９０ｍｇ）。ＭＳ： ５２０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000872
メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（２９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３２５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中１４～２４％酢酸エチル）、表題化合物を薄黄色のシロップとして得た（２７０ｍｇ、６１％）。ＭＳ： ７８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000873
メチル３－（３－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１８３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、カリウムｔｅｒｔ－ブチルオキシド（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の表題化合物を褐色のシロップとして得た（１１８ｍｇ、１００％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ９２２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
Ｄ．実施例２７３．３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000874
メチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン中５％メタノール）褐色の油を得、これを分取ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．２ｍｇ、６％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５０－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７４
ｒａｃ－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000875
及び
実施例２７５
ｒａｃ－３－（３－（（２ｒ，４ｒ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000876
Ａ．３－（３－ヨードフェニル）アクリルアルデヒド
Figure 2024533216000877
３－ヨードベンズアルデヒド（２．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニル－５－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、６／１）、表題化合物を油として得た（２．２ｇ、７６％）。ＭＳ： ２５９ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３－（３－ヨードフェニル）オキシラン－２－カルバルデヒド
Figure 2024533216000878
（Ｚ）－３－（３－ヨードフェニル）アクリルアルデヒド（２．２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド（１．９ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、デカン中５．５Ｎ）を滴加し、添加の間１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨを８．０～８．５で維持した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中２０％酢酸エチル）、表題化合物を油として得た（２ｇ、８６％）。
Ｃ．（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（３－ヨードフェニル）メタノール
Figure 2024533216000879
３－（３－ヨードフェニル）オキシラン－２－カルバルデヒド（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（９８９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、中間体２４－１０）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×４）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１．１ｇ、５５％）。ＭＳ： ５５８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン
Figure 2024533216000880
（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（３－ヨードフェニル）メタノール（２．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、二酸化マンガン（３．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１．７ｇ、６９％）。ＭＳ： ５５６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－ヨードフェニル）ブタ－３－エン－１－オール
Figure 2024533216000881
（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）（３－ヨードフェニル）メタノン（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アリルマグネシウムブロミド（エーテル中１Ｎ、２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（１．２ｇ、９３％）。ＭＳ： ５９８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．４－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（３－ヨードフェニル）ブタン－１，２，４－トリオール
Figure 2024533216000882
１－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－ヨードフェニル）ブタ－３－エン－１－オール（２．４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）及びイソプロパノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（９００ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（１０滴、水中１％）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、さらに０．５時間撹拌し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中１０％メタノール）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（２．１ｇ、８６％）。ＭＳ： ６３２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ．５－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－（３－ヨードフェニル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 2024533216000883
４－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（３－ヨードフェニル）ブタン－１，２，４－トリオール（１．１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、２／１／１）、表題化合物を薄黄色の固体として得た（６４０ｍｇ、６０％）。ＭＳ： ６１４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ．ｒａｃ－エチル－（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（異性体１）及びｒａｃ－エチル－（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｒ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（異性体２）（相対立体化学は恣意的に割り当てる）
Figure 2024533216000884
５－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－（３－ヨードフェニル）テトラヒドロフラン－３－オール（６２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（３０３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をマイクロ波反応器内で、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍｌ×４）及びブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製し（ジクロロメタン中１０％メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、ｒａｃ－エチル－（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（３２ｍｇ、異性体１）及びｒａｃ－エチル－（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｒ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（７８ｍｇ、異性体２）をシス及びトランスのラセミ異性体として（イミダゾール環に対するヒドロキシル；相対立体化学は恣意的に割り当てた）、いずれも白色の固体として得た。合計収率：１９％。ＭＳ： ５８６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｉ．ｒａｃ－エチル３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000885
ｒａｃ－エチル（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（異性体１）（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た（４０ｍｇ、８５％、異性体１）。ＭＳ： ５８８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．実施例２７４．ｒａｃ－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000886
ｒａｃ－エチル３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、異性体１）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０．５ｍｇ、２７％、異性体１）。ＭＳ： ５６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
Ｋ．実施例２７５．ｒａｃ－３－（３－（（２ｒ，４ｒ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000887
上記の実施例２７４についてのステップＩ及びＪに記載の条件を用いて、ただしｒａｃ－エチル（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｓ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（異性体１）をｒａｃ－エチル（Ｅ）－３－（３－（（２ｒ，４ｒ）－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アクリレート（異性体２、相対立体化学はランダムに割り当てる）と交換して、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ： ５６０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７６
３－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000888
Ａ．５－（３－（５－（１，１－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000889
メチル３－（３－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）フェニル）プロパノエート（中間体２１）を１－ブロモ－４，４－ジフルオロ－３－（３－ヨードフェニル）－３－メチルブタン－２－オン（３３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、中間体３８）と交換し、実施例２２のステップＡに記載の反応手順を使用して、表題化合物を固体として調製した（２４４ｍｇ、５１％）。ＭＳ： ６３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５－（３－（５－（１，１－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2024533216000890
メチル３－（３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエートを５－（３－（５－（１，１－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール（２４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と交換し、実施例２２のステップＢに記載の反応手順を使用して、表題化合物を固体として調製した（１２０ｍｇ、４７％）。ＭＳ： ６７０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．実施例２７６．３－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000891
（２－（３－（（６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）（３－ヨードフェニル）メタノンを５－（３－（５－（１，１－ジフルオロ－２－（３－ヨードフェニル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－フルオロフェノキシ）－６－フルオロ－４－（メチルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と交換し、実施例３７に記載の２ステップ反応順序（ステップＣ及びＤ）を使用して、表題化合物を固体として調製した（１８ｍｇ、２ステップから１５％）。ＭＳ： ６１６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６６－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９４－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．２５ （ｔ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．８５ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４７ （ｔ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２７７
３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000892
Ａ．１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（３－ヨードフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
Figure 2024533216000893
２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（中間体２４－１０）を５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９）に交換し、アリルマグネシウムブロミドをｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドに交換した、実施例２７４及び実施例２７５（ステップＣ～Ｅ）に記載の３ステップ反応順序を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した（５７０ｍｇ、６％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６１８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル（Ｅ）－３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）アクリレート
Figure 2024533216000894
３－ヨードフェニル酢酸を１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（３－ヨードフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールと交換し、中間体２１Ａについて記載されているＨｅｃｋカップリング反応手順を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000895
メチル（Ｅ）－３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）アクリレート（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素に１０％）（２００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（７１２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＴＬＣにより精製して（石油エーテル中５０％酢酸エチル）、表題化合物を白色の固体として得た（１６０ｍｇ、７１％）。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５６２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２７７．３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000896
メチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を３Ｍ塩酸で酸性化してｐＨを約５にした。沈殿物を濾過により収集し、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１４８．４ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．１７－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７８
３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１（２７８Ａ）
及び
３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー２（２７８Ｂ）
Figure 2024533216000897
Ａ．５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズイミダミド
Figure 2024533216000898
メチルアミン塩酸塩（０．４６９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（６．９４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、５－［（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－２－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、実施例１００のステップＨ生成物）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（ジクロロメタン中６％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た（７０ｍｇ、６３％）。ＭＳ： ３２０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．エチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000899
エチル３－（３－（４－ブロモ－３－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、中間体２１－９）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズイミダミド（２５９ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、３３％）。ＭＳ： ５６６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．キラル分離
Figure 2024533216000900
ラセミ体のエチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣにより、（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ カラム（２０×２５０ｍｍ、１０マイクロメートル）を用いて分離した（４０％二酸化炭素及び６０％メタノール（０．２％アンモニアをメタノール中で飽和）で溶出、背圧：１００ｐａｒ、流量：８０ｇ／分、カラム温度：３５℃）。
ピーク１：エチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートの純粋なエナンチオマー１、白色の固体（５１ｍｇ、３４％）。
ピーク２：エチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートの純粋なエナンチオマー２、白色の固体（４８ｍｇ、３２％）。
Ｄ．実施例２７８Ａ．３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー１
エチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエート（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエナンチオマー１のメタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１８．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨを塩酸（１Ｎ）で約４に調整した。沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を黄色の固体として得た（４１．７ｍｇ、８６％）。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．９６分。
Ｅ．実施例２７８Ｂ．３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸のエナンチオマー２
エチル３－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－フルオロフェニル）プロパノエートのエナンチオマー１をエナンチオマー２と交換し、上記の実施例２７８Ａの合成について記載されている加水分解反応手順を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した（３９．４ｍｇ、８６％）。ＭＳ： ５３８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０－７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ保持時間：０．９６分。
実施例２７９
３－（２－フルオロ－３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000901
Ａ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2024533216000902
５－（（４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（０．５０２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、中間体４２）及びメタンスルフィン酸、ナトリウム塩（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中１５～２５％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（０．４ｇ、８０％）。ＭＳ： ５２５ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｂ．２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド
Figure 2024533216000903
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリルを２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と交換し、中間体４３について記載されている手順を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ： ５２０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．エチル３－（２－フルオロ－３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024533216000904
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミドを２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ベンズイミダミド（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と交換し、実施例１００のステップＪに記載の手順を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ： ７５２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．実施例２７９．３－（２－フルオロ－３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000905
エチル３－（２－フルオロ－３－（（２－（２－フルオロ－５－（（６－フルオロ－４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを１Ｎ塩酸で約６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３６．５ｍｇ、４７％）。ＭＳ： ５８４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２８０
３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000906
Ａ．（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）メタンアミン
Figure 2024533216000907
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、飽和水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及びラネーＮｉ（１０ｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下、室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（ジクロロメタン中１０％メタノール）、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ： ２９３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．メチル４－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－オキソブタノエート
Figure 2024533216000908
カリウム３－エトキシ－３－オキソ－プロパノエート（１５．３ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、二塩化マグネシウム一水和物（１０．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１３．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した（溶液Ａ）。２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）酢酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の別のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（７．６５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１．５時間撹拌した。この混合物に上記の溶液Ａを加え、３０分間撹拌し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸（２Ｎ、１６０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）、表題化合物を液体として得た（１０ｇ、８１％）。ＭＳ： ２８８， ２９０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．メチル４－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソブタノエート
Figure 2024533216000909
メチル４－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－オキソ－ブタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水（６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．４１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（７．７ｇ、６８％）。
Ｄ．メチル５－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）－２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2024533216000910
メチル４－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２－ヒドロキシイミノ－３－オキソ－ブタノエート（４．３５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び［５－［（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］メタンアミン（３．９６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）中溶液を一晩還流し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）、表題化合物を黄色の油として得た（２．７ｇ、３１％）。ＭＳ： ５７４， ５７６ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000911
（５－（３－（４－（３－ヨードベンジル）チアゾール－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノールをメチル５－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）－２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートと交換し、実施例９９に記載の３ステップ反応順序（ステップＤ、Ｅ、Ｆ）を使用して、表題化合物を黄色の固体として調製した。ＭＳ： ５６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．実施例２８０．３－（３－（（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2024533216000912
３－［３－［［２－［５－［（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］－４－メトキシカルボニル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］メチル］－２－フルオロ－フェニル］プロパン酸（４００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを１Ｎ塩酸で約４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、２．６５％）。ＭＳ： ５６８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２８２Ａ及び２８２Ｂ
（Ｒ）及び（Ｓ）の２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）酢酸
Figure 2024533216000913
Ａ．（Ｒ）及び（Ｓ）のエチル２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート
Figure 2024533216000914
５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロベンズイミダミド（中間体２４－９、５４６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２３１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル（Ｓ）－２－（３－（４－ブロモ－３－オキソブタン－２－イル－１，１，１－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート（中間体５３、４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）、表題化合物（１９０ｍｇ、２７％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２８０ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋． キラルＨＰＬＣ純度：１．６０分で１６％（Ｒエナンチオマー）；２．８８分で６０％（Ｓエナンチオマー）、不純物あり。（キラルＳＦＣカラム条件：Ｓ，Ｓ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１；４．６×２５０ｍｍ、５μＭ；移動相：二酸化炭素／メタノール（メタノール中０．２％ ７Ｍアンモニア）＝６５：３５；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ；流量：４．０ｍＬ／分）。
この薄黄色の油を、以下の条件下でさらにＳＦＣ精製に供した：装置：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＷＨＥＬＫ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：二酸化炭素／メタノール（メタノール中０．２％ ７Ｍアンモニア）＝５５／４５；流量：１００ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：４．５分；試料溶液：１９０ｍｇを２０ｍＬのメタノールに溶解；注入量：１ｍＬ。第１の溶出剤は、エチル（Ｒ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート（２５ｍｇ、１６％、白色の固体）である。第２の溶出剤は、エチル（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート（９０ｍｇ、５６％、白色の固体）である。
Ｂ．（Ｒ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）酢酸
Figure 2024533216000915
エチル（Ｒ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水／メタノール（０．３ｍＬ／０．１ｍＬ／０．１ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．９ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨを約４にした。溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：保持時間：１．５２分；純度：＞９９％（２１４ｎｍ）。（ＬＣ－ＭＳ法：移動相：Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）；グラジエント：１．３分以内に１０％Ｂ→９０％Ｂに増加、９０％Ｂを１．５分間、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；流量：２ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ）。キラルＨＰＬＣ純度：９８．４％（９６．８％ｅｅ）；保持時間：２．８９分；（キラルＳＦＣ条件：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール（メタノール中０．２％ ７Ｍアンモニア）＝７０：３０；注入量：５μＬ；実行時間：６分；流量：３．０ｍＬ／分；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
Ｃ．（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）酢酸
Figure 2024533216000916
ステップＢに記載の条件と同一の条件を利用して、エチル（Ｓ）－２－（３－（１－（２－（５－（（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－フルオロフェニル）アセテート（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物（３４ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間：１．５２分；純度：＞９９％（２１４ｎｍ）（ＬＣ－ＭＳ法：移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）；グラジエント：１．３分以内に１０％Ｂ→９０％Ｂに増加、９０％Ｂを１．５分間、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；流量：２ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ）。キラルＨＰＬＣ純度：９８．４％（９６．８％ｅｅ）；保持時間：２．８９分；（キラルＳＦＣ条件：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール（メタノール中０．２％ ７Ｍアンモニア）＝７０：３０；注入量：５μＬ；実行時間：６分；流量：３．０ｍＬ／分；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－６．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
生物学的アッセイ
実施例２８３：ディファレンシャル静的光散乱法（ＤＳＬＳ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｔａｔｉｃ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）を用いた凝集解析
過去に説明されている方法を用いて精製された組換えＮＢＤ１を生成した（Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｌ．Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｐ．Ｊ．Ｔｈｏｍａｓ（２０１１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｂｅ ＣＦＴＲ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（３６５－３７６）Ｍ．Ｄ．Ａｍａｒａｌ，Ｋ．Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ（ｅｄｓ．），Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７４１，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ）。試験化合物がＮＢＤ１の熱安定性に及ぼす効果を、Ｈａｒｂｉｎｇｅｒ Ｓｔａｒｇａｚｅｒ－３８４装置（Ｅｐｉｐｈｙｔｅ Ｔｈｒｅｅ；Ｔｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いたディファレンシャル静的光散乱法（ＤＳＬＳ）により評価した。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解し、所望の濃度に希釈した。Ｅｃｈｏ ５５５アコースティックリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、化合物またはＤＭＳＯ対照（１００ｎＬ）を３８５－ｗｅｌｌ ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。
ＮＢＤ１タンパク質を、１％グリセロールを含むＳ２００バッファー（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．６）により０．２ｍｇ／ｍｌに希釈した。１０ｕＬのタンパク質溶液を試験化合物を有する３８４ウェルプレートに分割し、ｅｐＭｏｔｉｏｎロボティックリキッドハンドラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）を用いて１０ｕＬの鉱油をタンパク質溶液の上に重ねた。プレートをＳｔａｒｇａｚｅｒ装置に入れた後、分当たり１℃で加熱して７０℃にした。画像を０．５℃ごとに２５℃から７０℃まで取得した。実験ランの終了時には、装置ソフトウェアが画像ファイルを統合し、自動でデータを解析した。各ウェルに対し、経時的な光散乱の増加を表す線形回帰曲線を作成した。凝集温度（Ｔａｇｇ）を曲線の変曲点に基づき計算した。実験間でより十分にデータを比較するため、ＤＭＳＯ対照ウェルの平均Ｔａｇｇを計算し、化合物が入ったウェルの値からこれを差し引いて「ΔＴａｇｇ」値を得た。これらのΔＴａｇｇ値は、化合物の安定化有効性を反映する。データを以下の表５に示す。
Figure 2024533216000917
Figure 2024533216000918
Figure 2024533216000919
Figure 2024533216000920
Figure 2024533216000921
Figure 2024533216000922
Figure 2024533216000923
実施例２８４：１０μＭにおけるＤＭＳＯに対するＴＥＣＣ２４のＡＵＣ倍数
ＴＥＣＣ２４記録解析を用いて、試験薬剤がＣＦＴＲ媒介性経上皮クロリド輸送に及ぼす効果を測定した。試験薬剤をＤＭＳＯに溶解した。溶解した試験薬剤を、以下を含むインキュベート培地と混合した：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ Ｇ（２％；Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ；カタログ番号６７０４２）、Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（２％；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；カタログ番号ＳＨ３００６６．０２）、ウシ脳抽出物（０．２５％；Ｌｏｎｚａ；カタログ番号ＣＣ－４０９８）、インスリン（２．５μｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（２０ｎＭ）、トランスフェリン（２．５μｇ／ｍＬ）、トリヨードチロニン（５００ｎＭ）、エタノールアミン（２５０ｎＭ）、エピネフリン（１．５μΜ）、ホスホエタノールアミン（２５０ｎＭ）、及びレチノイン酸（１０ｎＭ）。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ＨＴＳ ２４ウェル細胞培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ；カタログ番号３３７８）で成長させたΔＦ５０８ホモ接合体ＣＦドナー由来の初代ヒト気管支上皮細胞（ＣＦ－ＨＢＥ細胞；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｕｒｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒより）を、インキュベート培地に溶解した試験薬剤または対照に曝露した。ＣＦ－ＨＢＥ細胞を３６．５℃で４８時間培養した後、試験薬剤、陽性対照、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下または非存在下でＴＥＣＣ２４記録を実施した。
インキュベート後、試験薬剤または対照で処置したＣＦ－ＨＢＥ細胞が入ったｔｒａｎｓｗｅｌｌ細胞培養インサートを、ＴＥＣＣ２４装置（ＴＥＣＣ ｖ７またはＭＴＥＣＣ ｖ２；ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）に装入し、電流クランプモードで構成されたウェル当たり４つのＡｇＣｌ電極を用いて経上皮の電圧（ＶＴ）及び抵抗（ＴＥＥＲ）を記録した。浴の頂端部及び側底部の溶液はいずれも、（ｍＭ単位で）１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、２ＣａＣｌ２、１ＭｇＣｌ２、１０ Ｈｅｐｅｓ、及び１０グルコース（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）を含んだ。基底Ｎａ＋吸収を阻害するため、ＥＮａＣ阻害剤ベンザミル（１０μＭ）を浴に加えた。次いでアデニル酸シクラーゼ活性化剤のフォルスコリン（１０μΜ）を浴に加えてＣＦＴＲを活性化した。実験終了時にＣＦＴＲ阻害剤－１７２（２０μＭ）を浴に加えることにより、フォルスコリン刺激Ｃｌ－輸送を停止させて、特異性を確認した。ＴＥＣＣまたはＭＴＥＣＣソフトウェア（ＥＰ Ｄｅｓｉｇｎ）を用いて、ＶＴ及びＴＥＥＲの記録をルーチン間隔でデジタル的に取得した。ＶＴ及びＴＥＥＲを等価経上皮Ｃｌ－電流（ＩＥＱ）に変換し、フォルスコリンとＣＦＴＲ阻害剤－１７２添加との間のＩＥＱ時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて作成した。有効性は、試験薬剤ＡＵＣをビヒクルＡＵＣで割った比率として表される。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ）のｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ関数を用いて、ＡＵＣに基づくＥＣ５０をＨｉｌｌＳｌｏｐｅ ｆｉｘｅｄ＝１で作成した。
試験薬剤が、ビヒクルよりもＣＦ－ＨＢＥ細胞内でフォルスコリン刺激ΙＥＱのＡＵＣを増加させ、この増加がＣＦＴＲ阻害剤－１７２によって阻害された場合、この試験薬剤をＣＦＴＲ修正物質とみなした。データを以下の表６に示す。
Figure 2024533216000924
Figure 2024533216000925
Figure 2024533216000926
Figure 2024533216000927
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかもそれぞれ個々の刊行物及び特許が参照により援用されるよう具体的かつ個々に示されているかのように、参照により全体として本明細書に援用される。矛盾がある場合、本明細書の任意の定義を含めて本明細書が優先される。
等価物
対象となる本発明の具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示的なものであり、制限的なものではない。この明細書及び下記の特許請求の範囲を検討すれば、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの等価物の全範囲とともに参照し、また本明細書をこのような変形形態とともに参照することにより、判断するべきである。

Claims (75)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024533216000928
    式中、
    Ａは
    Figure 2024533216000929
    から選択され、
    ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
    ＭはＣＲ１３またはＮであり、
    ＱはＣＲ１またはＮであり、
    ＴはＣＲ２またはＮであり、
    ＶはＣＲ３またはＮであり、
    ＤはＮＲ１４またはＳであり、
    ＪはＣＲ４ａまたはＮであり、
    ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
    ＬはＣＲ４ｃまたはＮであり、
    ＥはＣＲ７またはＮであり、
    ＧはＣＲ８またはＮであり、
    ＵはＮまたはＣであり、
    ＷはＮ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
    ＸはＮまたはＣであり、
    ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
    ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
    Figure 2024533216000930
    は単結合または二重結合であり、
    Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
    ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
    Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、スルホニル、スルホンイミドリル、ホスホリル、スルホンアミド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択され、
    Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
    Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
    Ｒ５はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシ、及びアミドから選択され、
    Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択されるか、または
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択されるか、または
    Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成するか、または
    Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１２はＨ、重水素、またはカルボキシであり、
    Ｒ１３はＨ、重水素、ハロ、またはチオアルキルであり、
    Ｒ１４はＨ、スルホニル、カルボニル、またはホスフェートであり、
    ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、オキソ、ボロネート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ウレイド、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、イミノスルファノイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではなく、ただし、ＥがＣＲ７であり、ＧがＣＲ８であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの１つが非置換アルキル、ハロ、またはハロアルキルである場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が結合する環が、二置換されていることを条件とする。
  2. 環Ａが、
    Figure 2024533216000931
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ＷがＮＨであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣＨ、Ｃ－Ｍｅ、及びＣ－ＣＭｅ２ＯＨから選択され、
    ＺがＮである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＷがＮＨであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＮであり、
    ＺがＮである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＷがＮであり、
    ＸがＮであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＣＨである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  6. ＷがＮであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＳである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  7. ＷがＮであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＳである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  8. ＷがＮであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＣＨまたはＣ－Ｍｅである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  9. ＷがＮであり、
    ＸがＮであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＣＨである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  10. ＷがＮであり、
    ＸがＮであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＮＨである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  11. ＵがＮであり、
    ＷがＮであり、
    ＸがＣであり、
    ＹがＣＨであり、
    ＺがＣＨである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  12. Ａが
    Figure 2024533216000932
    であり、
    ＭがＣＨまたはＣ－重水素であり、
    ＱがＣＲ１であり、
    ＴがＣＲ２であり、
    ＶがＣＲ３であり、
    Ｒ１がＨ、ハロ、アルキル、アミド、ホスフィノ、スルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
    Ｒ２がＨまたはハロであり、
    Ｒ３がＨまたはハロであり、
    Ｒ４ｃがＨまたはハロであり、
    Ｒ１４がＨまたはホスフェートである、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１がメチルであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＦであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１がＣＨ２ＣＨＦ２であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  16. Ｒ１がＣＨ２ＣＦ３であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｒ１がＦであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  18. Ｒ１がＦであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＦであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  19. Ｒ１がＦであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＨである、
    請求項１２に記載の化合物。
  20. Ｒ４ａが重水素である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  22. Ｒ１が－ＰＯ（Ｍｅ）２であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  23. Ｒ１が－ＰＯ（Ｍｅ）２であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＨである、
    請求項１２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が－ＳＯ２Ｍｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  25. Ｒ１が－ＳＯ２Ｍｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＨである、
    請求項１２に記載の化合物。
  26. Ｒ１が－ＳＯ２Ｍｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＦであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  27. Ｒ１が－ＳＯＮＨＭｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  28. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  29. Ｒ１が－ＣＯＮＨＭｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  30. Ｒ１が－ＣＨ２ＳＯＮＨＭｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  31. Ｒ１が－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  32. Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  33. Ｒ１が－ＣＨ２ＣＨ２ＰＯＭｅ２であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  34. Ｒ１が－ＣＨ２ＰＯＭｅ２であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  35. Ｒ１が
    Figure 2024533216000933
    であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  36. Ｒ１が
    Figure 2024533216000934
    であり、
    Ｒ２がＦであり、
    Ｒ３がＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項１２に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、アルキルであり、かつ、非置換であるか、またはハロ、スルホニル、ホスフィノ、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  38. ＪがＣＲ４ａであり、
    ＫがＣＲ４ｂであり、
    ＬがＣＲ４ｃであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃの各々が、独立して、Ｈ、Ｄ、及びハロから選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  39. Ｒ４ａがＨであり、
    Ｒ４ｂがＨであり、
    Ｒ４ｃがＦである、
    請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ５がＨ、アルキル、アミノ、及びヒドロキシから選択され、
    Ｒ６がＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成する、
    請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、独立して、非置換であるか、またはＤ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ５がＨ、メチル、ＣＤ３、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｏ－（ＣＨ２）２Ｏ－ＣＨＭｅ２、－ＮＨＭｅ、及びヒドロキシから選択され、
    Ｒ６がＨ、メチル、－ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＮから選択されるか、または
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
    Figure 2024533216000935
    を形成する、
    請求項４１に記載の化合物。
  43. ＥがＣＲ７であり、
    ＧがＣＲ８であり、
    Ｒ７がＨまたはハロであり、
    Ｒ８が、各々非置換であるかまたはカルボキシで置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨまたはハロであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ７がＨであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  46. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＦであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  47. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＦである、
    請求項４３に記載の化合物。
  48. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  49. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨＭｅＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  50. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が－（ＣＨ２）３ＯＰＯ（ＯＨ）２であり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  51. Ｒ７がＦであり、
    Ｒ８が
    Figure 2024533216000936
    であり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４３に記載の化合物。
  52. Ｒ７がＨであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項４２に記載の化合物。
  53. ＥがＮであり、
    Ｒ８が－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物であり、
    Figure 2024533216000937
    式中、
    ＢはＯまたはＣ＝Ｏであり、
    ＭはＣＲ１３であり、
    ＱはＣＲ１またはＮであり、
    ＴはＣＲ２であり、
    ＶはＣＲ３であり、
    ＤはＮＲ１４またはＳであり、
    ＪはＣＲ４ａであり、
    ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
    ＬはＣＲ４ｃであり、
    ＥはＣＲ７またはＮであり、
    ＵはＮまたはＣであり、
    ＷはＮ、ＮＲａ、またはＳであり、
    ＸはＮまたはＣであり、
    ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
    ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
    Figure 2024533216000938
    は単結合または二重結合であり、
    Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
    ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
    Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、及びスルホニルから選択され、
    Ｒ２はＨ及びハロから選択され、
    Ｒ３はＨまたはハロから選択され、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ５はＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアミノから選択され、
    Ｒ６はＨもしくはアルキルであるか、または
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ及びハロから選択されるか、または
    Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、チオアルキル、及びシクロアルキルから選択されるか、または
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、
    Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、及びアルキニルから選択されるか、または
    Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１３はＨ、重水素、またはハロであり、
    Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
    ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アルコキシ、ホスフィノ、ホスフェート、スルホニル、スルホンアミド、イミノスルファノイル、及び２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではない、
    請求項１または２に記載の化合物。
  55. ＢがＯまたはＣ＝Ｏであり、
    ＭがＣＲ１３であり、
    ＱがＣＲ１またはＮであり、
    ＴがＣＲ２であり、
    ＶがＣＲ３であり、
    ＤがＮＲ１４またはＳであり、
    ＪがＣＲ４ａであり、
    ＫがＣＲ４ｂまたはＮであり、
    ＬがＣＲ４ｃであり、
    ＥがＣＲ７またはＮであり、
    ＵがＮまたはＣであり、
    ＷがＮまたはＮＲａであり、
    ＸがＮまたはＣであり、
    ＹがＣＲｂまたはＮであり、
    ＺがＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
    Figure 2024533216000939
    が単結合または二重結合であり、
    ＲａがＨであり、
    Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが各々独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ１がＨ、ハロ、アルキル、アミド、ホスフィノ、及びスルホニルから選択され、
    Ｒ２がＨ及びハロから選択され、
    Ｒ３がＨまたはハロから選択され、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃが各々独立して、Ｈ、ハロ、及びアルキルから選択され、
    Ｒ５がＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、及びアミノから選択され、
    Ｒ６がＨもしくはアルキルであるか、または
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７及びＲ１１が各々独立して、Ｈ及びハロから選択されるか、または
    Ｒ９がＨ及びアルキルから選択され、
    Ｒ１３がＨまたは重水素であり、
    Ｒ１４がＨまたはホスフェートであり、
    ここで、各アルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ホスフィノ、ホスフェート、スルホニル、スルホンアミド、イミノスルファノイル、及び２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつ
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つがＨではない、
    請求項５４に記載の化合物。
  56. 式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物であり、
    Figure 2024533216000940
    式中、
    ＵはＮまたはＣであり、
    ＷはＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
    ＸはＮまたはＣであり、
    ＹはＮまたはＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨまたはアルキルであり、
    ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、またはＳであり、ここで、ＲｄはＨまたはアルキルであり、
    ＭはＣＨまたはＣ－重水素であり、
    ＤはＮＲ１４であり、
    Figure 2024533216000941
    は単結合または二重結合であり、
    Ｒ１はＨ、ハロ、アルキル、アミド、スルホニル、及びスルホンアミドであり、
    Ｒ２はＨまたはハロであり、
    Ｒ３はＨまたはハロであり、
    Ｒ４ｃはＨまたはハロであり、
    Ｒ５はＨ、ＣＮ、アルキル、ヒドロキシ、及びアミノから選択され、
    Ｒ６はＨ、アルキル、もしくはヒドロキシであるか、または
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７はＨまたはハロであり、
    Ｒ８はアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ９はＨであり、
    Ｒ１０及びＲ１１は各々Ｈまたはハロであり、
    Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
    ここで、各アルキル、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、ホスフィノ、ホスフェート、イミノスルファモイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されている、
    請求項１または２に記載の化合物。
  57. ＵがＣであり、
    ＷがＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
    ＸがＮまたはＣであり、
    ＹがＮ、ＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨまたはアルキルであり、
    ＺがＮ、ＮＲｄ、またはＯであり、ここで、ＲｄはＨまたはアルキルであり、
    ＭがＣＨまたはＣ－重水素であり、
    ＤがＮＲ１４であり、
    Ｒ１がハロ、アルキル、スルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
    Ｒ２がＨまたはハロであり、
    Ｒ３がＨまたはハロであり、
    Ｒ４ｃがハロであり、
    Ｒ５がＨ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
    Ｒ６がＨまたはアルキルであり、
    Ｒ７がＨまたはハロであり、
    Ｒ８がアルキルであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨまたはハロであり、
    Ｒ１１がＨであり、
    Ｒ１４はＨまたはホスフェートであり、
    ここで、各アルキルが、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、カルボキシ、スルホニル、ホスフィノ、ホスフェート、イミノスルファモイル、テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されている、
    請求項５６に記載の化合物。
  58. ＵがＣであり、
    ＷがＮまたはＮＲａであり、ここで、ＲａはＨであり、
    ＸがＮまたはＣであり、
    ＹがＣＲｂであり、ここで、ＲｂはＨであり、
    ＺがＮまたはＮＲｄであり、ここで、ＲａはＨであり、
    ＭがＣＨであり、
    Ｒ１がハロまたはスルホニルであり、
    Ｒ２がハロであり、
    Ｒ３がＨまたはハロであり、
    Ｒ４ｃがハロであり、
    Ｒ５がＨまたはアルキルであり、
    Ｒ６がＨであり、
    Ｒ７がＨまたはハロであり、
    Ｒ８が、カルボキシで置換されたアルキルであり、
    Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０がＨまたはハロであり、
    Ｒ１１がＨである、
    請求項５６に記載の化合物。
  59. 式Ｉの化合物が、式ＩＣの化合物であり、
    Figure 2024533216000942
    式中、
    Ｒ５はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、及びアミドから選択され、
    Ｒ６はＨまたはＣＮである、
    請求項１に記載の化合物。
  60. 式Ｉの化合物が、式ＩＤの化合物であり、
    Figure 2024533216000943
    Ｒ５が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、及びアミドから選択され、
    Ｒ６がＨまたはＣＮである、
    請求項１に記載の化合物。
  61. Ｒ５がメチルまたはヒドロキシである、請求項５９または６０に記載の化合物。
  62. 式Ｉの化合物が、式ＩＥの化合物であり、
    Figure 2024533216000944
    Ｒ１がＨまたはＦであり、
    Ｒ２がＨまたはＦであり、
    Ｒ４ｃがＨまたはＦであり、
    Ｒ５がＨ、Ｍｅ、もしくはＯＨであり、
    Ｒ６がＨもしくはＭｅであるか、または
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン、もしくはジオキシラニルを形成し、
    Ｒ８がカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミドアルキル、及びシクロプロピルから選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  63. 式Ｉ’の化合物：
    Figure 2024533216000945
    式中、
    Ａは
    Figure 2024533216000946
    から選択され、
    ＢはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｅ）２、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２から選択され、
    ＭはＣＲ１３またはＮであり、
    ＱはＣＲ１またはＮであり、
    ＴはＣＲ２またはＮであり、
    ＶはＣＲ３またはＮであり、
    ＤはＮＲ１４またはＳであり、
    ＪはＣＲ４ａまたはＮであり、
    ＫはＣＲ４ｂまたはＮであり、
    ＬはＣＲ４ｃまたはＮであり、
    ＥはＣＲ７またはＮであり、
    ＧはＣＲ８またはＮであり、
    ＵはＮまたはＣであり、
    ＷはＮ、ＮＲａ、Ｏ、またはＳであり、
    ＸはＮまたはＣであり、
    ＹはＣＲｂ、Ｎ、またはＮＲｃであり、
    ＺはＮ、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、またはＣ－アルキルであり、
    Figure 2024533216000947
    は単結合または二重結合であり、
    Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはアラルキルから選択され、
    ＲｂはＨ、ハロ、またはアルキルから選択され、
    各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ハロ、及びヒドロキシから選択され、ここで、Ｒｅの両方の値は同時にＨではなく、
    Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、ホスフィノ、チオアルキル、スルフィニル、スルホニル、スルホンイミドリル、ホスホリル、スルホンアミド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択され、
    Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
    Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択され、
    Ｒ５はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキシ、及びアミドから選択され、
    Ｒ６はＨ、ＣＮ、もしくはアルキルであるか、または
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ビニル、カルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８及びＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択されるか、または
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、アルキニル、及びアルコキシから選択されるか、または
    Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成するか、または
    Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１２はＨ、重水素、またはカルボキシであり、
    Ｒ１３はＨ、重水素、ハロ、またはチオアルキルであり、
    Ｒ１４はＨ、スルホニル、カルボニル、またはホスフェートであり、
    ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、または重水素、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミド、オキソ、ボロネート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ウレイド、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、イミノスルファノイル、２－テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド、及びイソチアゾリジン－１，１－ジオキシドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの少なくとも１つはＨではなく、ただし、ＥがＣＲ７であり、ＧがＣＲ８であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のうちの１つが非置換アルキル、ハロ、またはハロアルキルである場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が結合する環が、二置換されていることを条件とする。
  64. 表１に示す化合物のいずれかから選択される化合物。
  65. ＣＦＴＲ修正物質（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）である、請求項１～６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  67. １つ以上のＣＦＴＲ治療物質をさらに含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. 細胞におけるＣＦＴＲ活性の欠損を治療する方法であって、前記細胞を、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物または請求項６６もしくは６７に記載の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
  69. 前記細胞を接触させることが、その必要のある対象において行われ、それによりＣＦＴＲ媒介性状態及び／または疾患を治療する、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽症肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶不全、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理不全、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ－サックス病、クリグラー－ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ １型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ ＤＩ）、腎性ＤＩ、シャルコー－マリー－トゥース症候群、ペルリザエウス－メルツバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄性及び球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト－ヤコブ病、ファブリー病、シュトラウスラー－シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨癒合及び骨成長、骨修復、骨再生、骨吸収の低減、骨沈着の増加、ゴーハム症候群、クロリドチャネル病、先天性筋強直症、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全症（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、ならびに毛様体無形成から選択される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、播種性気管支拡張、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠乏症、無ベータリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽症肺疾患、脂質処理不全、１型遺伝性血管性浮腫、凝固線溶、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、及びシェーグレン症候群から選択される、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 前記疾患または前記状態が嚢胞性線維症である、請求項６９～７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 対象における嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物または請求項６６もしくは６７に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  74. 前記対象がヒトである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記対象が嚢胞性線維症を発症するリスクを有し、前記投与するステップが、前記対象における嚢胞性線維症の症状が発症する前に行われる、請求項７３または７４に記載の方法。
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