WO2011104037A2

WO2011104037A2 - Verfahren zur herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen präparates

Info

Publication number: WO2011104037A2
Application number: PCT/EP2011/000973
Authority: WO
Inventors: Hyeck-Hee Lee; Ute Steinfeld; Jungtae Kim; Holger Krause
Original assignee: Kist-Europe Forschungsgesellschaft Mbh; F. Holzer Gmbh
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2011-09-01
Also published as: DE102010009475B4; DE102010009475A1; WO2011104037A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von flüssigen und/oder halbfesten Darreichungsformen/Formulierungen mit verbesserter Lagerstabilität, sowie besserer Haltbarkeit und Verträglichkeit bei der Anwendung. Als Darreichungsformen können erfindungsgemäß z.B. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Sirup, Injektionslösungen, Infusionslösungen, Fluids, etc; halbfeste Darreichungsformen sind z.B. Suspensionen, Cremes, Pasten, und insbesondere Gele dargestellt und verabreicht/appliziert werden.

Description

Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver- fahren zur Herstellung von flüssigen und/oder halbfesten Darreichungsformen/Formulierungen mit verbesserter Lagerstabilität, sowie besserer Haltbarkeit und Verträglichkeit bei der Anwendung. Als Darreichungsformen können erfindungsgemäß z.B. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Sirup, Injektionslösungen, Infusionslösungen, Fluids, etc; halbfeste Darreichungsformen sind z.B. Suspensionen, Cremes, Pasten, und insbesondere Gele dargestellt und verab- reicht/appliziert werden.

Die Erfindung ist darauf ausgerichtet, mindestens eine der Komponenten, insbesondere empfindliche, wenig haltbare Komponenten, in der bestmöglichen Lagerform aufzubewahren, um die bestmögliche Stabilität dieser Komponenten in einer Dosiervorrichtung zu ge- währleisten (z.B. lyophilisiert, als trockenes Pul^¬ ver, Granulat, Pellet, bei geeignetem pH etc.). Die Komponenten werden erst unmittelbar vor der ersten Anwendung in die bestmögliche Applikationsform/Appli- kationsformulierung (Gel, etc.) überführt sowie die bestmöglichen Parameter für die Applikation am Wirkort eingestellt (pH, weiter Komponenten, etc.).

Bei derzeit kommerziell erhältlichen Produkten, z.B. für die Applikation am Auge oder der Haut, liegen die

Wirkstoffe bereits in gelöster Form in einer Flüssigkeit oder einem Gel vor. Es sind z.B. Augentropfen bekannt, die eine polymere Komponente, wie etwa ein lösliches oder unlösliches Hyaluronan oder Hylan und ein Arzneimittel enthalten. Die Darreichungsform stellt sich als wässrige bis viskoelastische Lösung dar, die getropft werden kann.

Hauptnachteil von solchen flüssigen oder leicht vis- kosen Formulierungen ist, dass ein Teil des in das

Auge applizierten Präparates durch Drainage über den Ductus lacrimalis und Ductus nasolacrimalis entfernt wird. Die Verweilzeit im Auge ist damit sehr kurz und die Wirkstoffe werden u.U. systemisch verfügbar und rufen Nebenwirkungen hervor.

Weiterhin sind in-situ Gel-Systeme bekannt, die eine langsamere und verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes am Wirkort ermöglichen sollen. Diese werden als flüs- sige, wässrige Darreichungsform appliziert und gelieren nach Kontakt mit der Applikationsstelle, z.B. der Cornea, ausgelöst durch physikalische oder chemische Wechselwirkung mit den Bedingungen am Applikationsort (Temperatur, pH, etc.). Hauptnachteil solcher in-situ Gele ist z.B. ein nicht physiologischer pH-Wert beim

Eintropfen in das Auge, der nicht gut verträg- lieh ist und zu Irritationen führen kann im

Falle von in-situ Gelen, die über den pH-Wert reguliert werden; die Gefahr, dass das Präparat durch eine Erhö- hung der Umgebungstemperatur während der Aufbewahrung vor der Applikation geliert.

Derartige in-situ-Formulierungen sind beispielsweise aus der US 5,212,162, US 4,136,173, DE 60 2004 003 812, DE 699 09 768, DE 695 22 550, DE 29 02 863 bzw. der DE 195 08 029 bekannt.

Bei derartigen in-situ-Formulierungen ist jedoch nachteilig, dass diese Formulierungen nicht genau auf die jeweiligen vor Ort herrschenden physiologischen

Bedingungen abgestimmt sind, da die vor Ort herrschenden Bedingungen stets individueller Natur des jeweiligen Patienten sind. Aus dem Stand der Technik ist ebenso bekannt, entsprechende Präparate bei der Herstellung fertig anzumischen, diese zu lagern und entsprechend zu applizieren . Die Formulierung von vorgefertigten Präparaten ist jedoch oft ein Kompromiss aus Parametern für die Haltbarkeit der Wirkstoffe und Parametern, die für die Applikation am^' Wirkort geeignet sind. Durch die getrennte Aufbewahrung der Komponenten unter optima- len Bedingungen für deren Haltbarkeit kann die Lagerstabilität erhöht werden. Der Wirkstoff ist nur in der Zeit der Applikation nach dem Öffnen den Bedin^¬ gungen für die Applikation ausgesetzt. Dies ermög^¬ licht u.U. die Optimierung der Parameter für die Ap^¬ plikation und eine bessere Verträglichkeit.

Ausgehend hiervon ist es somit Aufgabe der vorliegen^¬ den Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates anzugeben, mit dem ein Präparat einer vorbestimmten genau definierten Zusammensetzung erhältlich ist und mit dem die Haltbarkeit eines derartigen Präparates im Zustand vor der Applikation erhöht werden kann.

Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst, wobei die abhängigen Patentansprüche vorteilhafte Weiterbildungen darstellen.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstel^¬ lung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates mindestens zweier Komponenten bereitgestellt, bei dem die Komponenten vor der Applikation in separaten Vorratsgefäßen z.B. steril gelagert werden und erst unmittelbar vor der Applikation miteinander unter Ausbildung einer homogenen Mischung oder einer Dispersion vermischt werden.

Erfindungsgemäß ist somit vorgesehen, dass die mindestens zwei Komponenten in separaten Gefäßen (Kom- partimenten) bis unmittelbar vor der Applikation gelagert werden, wobei die Lagerbedingungen für die jeweilige Komponente optimal abgestimmt werden können. Somit ist eine deutlich verlängerte Haltbarkeit des Präparates gewährleistet, da dieses nicht vorkonfek^¬ tioniert, sondern in Form seiner Einzelbestandteile gelagert wird. Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit die Aufbewahrung von einzelnen Komponenten, aus denen später durch Vermischen ein applikationsfähiges Produkt hergestellt werden soll, in einer ersten Lagerungsphase, die vor dem Vermischen stattgefunden hat, sowie in einer zweiten Lagerungsphase, die nach dem Vermischen stattgefunden hat. In der ersten Lagerungsphase lassen sich dabei optimale Lagerungsbedingungen für die jeweiligen Komponenten einstellen und aufrechterhal- ten, so dass eine möglichst lange Haltbarkeit der je^¬ weiligen Komponenten gegeben ist. Das so hergestellte Gemisch kann dann selbst nach Zubereitung noch länger aufbewahrt werden. Die Herstellung einer homogenen Mischung vor der ersten Applikation erlaubt eine sehr hohe und reproduzierbare Dosiergenauigkeit, was vor allem auch bei der Applikation von Wirkstoffen in geringen definierten Tagesdosen (z.B. Latanoprost im pg Bereich) wich- tig ist.

Das Gemisch kann sich zur einmaligen Applikation eignen, jedoch kann die Vorrichtung, in der die Mischung hergestellt wird und das fertige Präparat zur weite- ren Applikation aufbewahrt wird, auch so ausgestaltet sein, dass sich eine mehrmalige Applikation des hergestellten Präparates durchführen lässt (Mehrfachdosen Applikation) . Insbesondere eignet sich die Erfindung zur Herstellung und Applikation von Gelen, viskosen oder flüssigen Darreichungsformen, Fluiden, Salben, Cremes, Pasten zur Formulierung von Stoffen, Wirkstoffen in den Bereichen

• Pharmazie (z.B. Ophthalmik, Dermatologie, HNO- Bereich etc . ) ,

• Medizinprodukte (z.B. Ophthalmik, Dermatologie, HNO-Bereich etc . ) ,

• Kosmetik,

· Lebensmittel oder

• Im technischen Bereich.

Die Fertigstellung der Darreichungsform in der

Dosiervorrichtung erst kurz vor der ersten Anwendung durch den Anwender bringt zahlreiche Vorteile gegenüber kauffertigen Präparaten, z.B. Lösungen, Gelen und in-situ Gelen:

• Gewährleistung einer optimalen Lagerung empfindli- eher Wirkstoffe vor der ersten Anwendung, also z.B. in lyophilisierter Form, als trockenes Pulver, als Einzelsubstanz und nicht in Substanzgemischen, unter Schutzgasatmosphäre, bei optimalem pH für die Haltbarkeit;

Erst nach dem Mischen und somit der Zubereitung der finalen Darreichungsform kurz vor Gebrauch werden die Bedingungen für die Applikation durch zusammenmischen verschiedener Komponenten (oder mindestens einer Komponente in entsprechender Lösung) eingestellt (pH, Lösung/Gel, etc);

• längere Lagerstabilität durch getrennte Aufbewahrung empfindlicher Stoffe bis kurz vor der ersten Anwendung;

• längere Lagerstabilität auch für Gele, die erst vor der ersten Anwendung hergestellt werden und dadurch Synerese und ähnliche Prozesse entspre- chend vermieden/zeitlich verschoben werden können; • Optimierung der Verträglichkeit:

weil empfindliche Komponenten/Wirkstoffe erst kurz vor Gebrauch auf die Bedingungen der Applikation eingestellt werden, d.h. für die kürzere Zeit der Anwendung, aber nicht der Lagerung vor dem Öffnen den Applikationsparametern ausgesetzt sind, die immer ein Kompromiss zwischen Haltbarkeit und physiologischen Bedingungen sind, können solche Bedingungen besser auf die Verträglichkeit abgestimmt werden;

• hohe Dosiergenauigkeit, z.B. im Vergleich zu in- situ Gelen, z.B. durch Ausbringen des Geles aus einer entsprechenden Dosiervorrichtung;

Eine hohe Dosiergenauigkeit wird auch bei der Anwendung erreicht, da das Behandlungssystem bevorzugt als Gel ausgebracht werden können. Dadurch kann z.B. bei ophthalmischen Produkten der Verlust von eingebrachtem flüssigem oder nur leicht viskosem Wirkstoff durch Drainage durch den Ductus lacrimalis und Ductus nasolacrimalis , auch während des Gelierungsprozesses bei in-situ Gelen, der einen zeitabhängigen Gleichgewichtsprozess im Auge darstellt, vermieden werden.

• eine konstante Qualität des Gels, da es durch vorgegebene Komponenten im System gebildet wird und nicht durch physiologische Bedingungen, die variieren können, reguliert wird, wie etwa bei in-situ Gelen, die erst im Auge gebildet werden.

Das beschriebene Verfahren kann für konservierungsmittelfreie und/oder konservierungsmittelhaltige Produkte verwendet werden. Die Einzel komponenten können vor der Verpackung in einer geeigneten Form vorliegen, z.B. steril (steril filtriert, autoklaviert , Gamma-bestrahlt o.a.) z.B. im Falle von pharmazeutischen Produkten oder können z.B. auch in der Verpackung z.B. Innenbeutel sterili^¬ siert werden.

Die Parameter im System müssen so gewählt sein, dass nach dem Mischen der Komponenten die gebrauchsfertige Darreichungsform gebildet wird (z.B. in Bezug auf pH, Viskosität etc.).

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Erhöhung der Lagerstabilität von Wirkstoffen/Komponenten, insbesondere, wenn

• diese gegen biologischen, physikalischen und/oder chemischen Abbau bzw. Veränderung empfindlich sind, also z.B. gegen Hydrolyse, Oxidation, Reduktion, enzymatischen Abbau etc.),

• wenn Komponenten mit anderen Komponenten im System (beabsichtigt oder unbeabsichtigt) physikalisch oder chemisch interagieren oder reagieren, oder

• wenn verschiedene Komponenten im Präparat für die optimale Haltbarkeit unterschiedliche Aufbewahrungsparameter benötigen (die eingestellten Aufbewahrungsparameter in einem System/Präparat sind oft ein Kompromiss aus Parametern, um die Haltbarkeit der Komponenten/Wirkstoffe zu gewährleisten und den Bedingungen für eine gute Verträglichkeit am Applikationsort zu entsprechen) .

Das vorliegende Verfahren stellt eine große Verbesserung für die Gewährleistung der Haltbarkeit und Lagerstabilität von Wirkstoffpräparaten in

Dosiervorrichtungen dar. Es basiert auf der getrenn- ten Aufbewahrung von Komponenten in verschiedenen Kompartimenten und der gleichzeitigen oder sequenti^¬ ellen Freisetzen zur Bereitung der finalen Darrei^¬ chungsform in einer Dosier- oder Applikat ionsvorrich- tung. Die Aufbewahrung in getrennten Kompartimenten ermöglicht es, für jede Komponente die optimalen Aufbewahrungsparameter z.B. in Bezug auf Stabilität ein^¬ zustellen, wie z.B. pH-Wert, lyophilisiert, als tro^¬ ckenes Pulver, in einer Schutzatmosphäre in Öl formu- liert, wasserfrei formuliert, in Puffer gelöst, als

Emulsion z.B. liposomal formuliert etc.) .

Erst kurz vor dem ersten Gebrauch werden die entsprechenden Komponenten dann:

• in mindestens einem ersten Schritt in einem flüssigen oder leicht viskosen System gemischt

und/oder

• durch Zusatz mindestens einer weiteren Komponente in ein Gel, Fluid, Creme, Paste oder eine viskose

Matrix überführt.

Beide Schritte können auch in einem Schritt erfolgen, wenn eine gute Durchmischung gewährleistet ist, z.B. wenn die Bildung des Gels genügend langsam erfolgt, so dass mindestens ein Wirkstoff bzw. eine Komponente gleichmäßig im System verteilt werden kann.

Die Erfindung sieht somit vor, dass nach dem Vermi- sehen ein fertiges, applikationsfähiges Produkt vorliegt. Besonders vorteilhaft dabei ist, dass die einzelnen Komponenten, aus denen das zu applizierende Produkt hergestellt wird, jeweils unter optimalen Bedingungen gelagert werden können. Dadurch kann eine besonders hohe Lagerstabilität der einzelnen Komponenten erzielt werden. Dies ist insbesondere bei emp- findlichen Inhaltsstoffen bzw. Komponenten vorteilhaft, da fertige Mischungen u.U. ein nur sehr geringes Haltbarkeitszeitraum aufweisen. Beispielsweise kann gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein fertiges applikationsfähiges Gel hergestellt wer^¬ den. Im Unterschied zu in-situ-Gelen , die erst am Ort der Applikation zum fertigen Gel abreagieren, ermöglicht es die Erfindung daher beispielsweise, ein bereits vorgefertigtes Gel bereitzustellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass mindestens eine Komponente bis unmittelbar vor der Vermischung luftdicht, wasserdicht und/oder dampfdicht, also hermetisch abge- schlössen, gelagert wird. Besonders bevorzugt werden dabei alle Komponenten, aus denen das applikationsfä^¬ hige Präparat hergestellt wird, hermetisch abdichtend, d.h. luftdicht, wasserdicht und/oder dampfdicht gelagert .

Zur Lagerung in den Vorratsgefäßen können die einzelnen Komponenten dabei beispielsweise luftfrei abgefüllt sein. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass z.B. im Falle einer Flüssigkeit das Vor- ratsgefäß komplett gefüllt ist, so dass Lufteinschlüsse ausgeschlossen sind. Auch pulverförmige Komponenten können entsprechend abgefüllt werden. Ebenso ist es auch möglich, dass die einzelnen Komponenten unter Luft stehend bzw. unter Inertgasen stehend ab- gefüllt sein können.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es ebenso bevorzugt, wenn die Vermischung in einem der Vorratsgefäße, in denen eine der Komponenten gelagert wird, stattfindet. Dabei kann beispielsweise eine erste

Komponente, die in einem ersten Vorratsgefäß gelagert wird, in ein zweites Vorratsgefäß, in der die zweite Komponente gelagert wird, eingebracht werden, so dass die Vermischung beispielsweise im zweiten Vorratsge^¬ fäß durchgeführt werden kann. Alternativ und ebenso bevorzugt ist, wenn die mindestens zwei Vorratsgefä^¬ ße, in denen die mindestens zwei Komponenten separat voneinander gelagert werden, beim Mischvorgang zu einem Vorratsgefäß vereinigt werden, indem z.B. die beiden Vorratsgefäße durch eine gemeinsame Wandung verbunden sind, die im Bedarfsfall geöffnet oder durchstoßen wird. Zudem ist es möglich, dass die zu vermischenden Komponenten aus ihren der Lagerung dienenden Vorratsgefäßen in ein separates Mischgefäß eingebracht werden, in dem die Vermischung durchge- führt wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass eine erste Komponente mindes^¬ tens ein Gel bildender, eine Creme, eine Suspension oder eine Emulsion bildender Grundstoff und mindestens eine weitere Komponente mindestens ein Trigger zur Erzeugung eines Gels, einer Creme, einer Suspension oder einer Emulsion aus dem Grundstoff ist, wobei der Grundstoff und der Trigger bis unmittelbar vor Applikation in mindestens zwei voneinander getrennten Vorratsgefäßen aufbewahrt werden. Durch diese bevorzugte Ausführungsform kann erfindungsgemäß ein halbfestes Präparat zur Applikation hergestellt werden, wobei dieses Präparat beispielsweise ein Gel oder eine Creme darstellen kann. Dabei wird ein

Grundstoff beispielsweise für ein Gel oder die Creme mit einem entsprechenden Trigger, d.h. eine Substanz, die eine physikalische und/oder chemische Veränderung des Grundstoffs bewirkt, vermischt, so dass daraus das entsprechende Gel bzw. die Creme erhältlich ist.

Der Grundstoff sowie der Trigger werden dabei in ver- schiedenen Vorratsgefäßen (Kompartimenten) bis unmittelbar vor der Applikation gelagert. Das Vermischen kann z.B. durch Schütteln der vermengten Komponenten erfolgen .

Bei Gelen kann es sich um Gele mit hydrophilen oder hydrophoben Grundlagen handeln, oder Mischungen daraus, wie z.B. Hydrogele, hydrophobe Gele (Oleogele) , Hydrodispersionsgele, Quasi-Emulsion, etc. Ebenso sind gelformende Polymere, wie z.B. Collagene, Gelatine, Polysaccharide, wie z.B. Alginate, Pektine, Stärke, Zellulose, Agarose, Dextrose, Xanthane,

Galactomannane, Carrageenan, Polylactide/Polymilch- säure, Chitin, Chitosan, Polyacrylsäuren, Polyacryl- amide, Polyvinylalkohole und deren Derivate und Co-

Polymere, wie z.B. Poly ( laktid-co-glykolid) derivate (PLGA) , PLGA-PEG oder Kombinationen und Mischungen hieraus oder deren Derivaten denkbar. Ebenso können gemäß der vorliegenden Erfindung Mikroemulsionsgele aus den entsprechenden Grundstoffen durch Vermischen hergestellt werden. Die so hergestellten Mikroemulsionsgele sind unmittelbar nach Vermischen zur Applikation geeignet. Die hergestell- ten Mikroemulsionsgele können beispielsweise Lecithin beinhalten oder hierauf basieren.

Für die Herstellung von halbfesten Formulierungen kann ebenso nach gleichmäßigem Mischen und/oder Lösen aller Komponenten (z.B. Grundstoffen für Gele mit oder ohne Wirkstoffe) in der Flüssigkeit ein Trigger freigesetzt werden, der etwa eine Polymerisation auslöst. Geeignete Trigger können z.B. Substanzen, die eine Veränderung des pH' s der Formulierung hervorru- fen, z.B. der Zusatz von basischen, sauren Komponenten oder Puffersystemen und/oder Ionen (Kationen, An- ionen) und/oder Substanzen, die eine exotherme Reak^¬ tion auslösen und so die Temperatur erhöhen und/oder Proteine oder Peptide, die eine Vernetzung des Grund^¬ stoffs auslösen und/oder Polymerisationsstarter

( Polymerisat ionsinitiator, z.B. Radikalstarter, wie

Peroxyde, UV-Radikalstarter etc.) etc., sein. Es können aber auch fertige lyophilisierte, getrocknete o.a. vorbereitete Komponenten in einer vorgelegten Flüssigkeit gelöst werden, um z.B. eine Gelbildung auf diese Weise im Behälter zu induzieren (in diesem

Falle der Trigger, z.B. das Lösungsmittel, das den Grundstoff zu einem Gel aufquillt) .

Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass beispielsweise als Grundstoff mindestens ein Hydrogel bildender Stoff verwendet wird und als Trigger Wasser oder eine wässrige Lösung verwendet wird. Die zuvor genannten Komponenten, die das Hydro- gels bilden, werden dabei erst unmittelbar vor Appli- kation miteinander vermischt.

Hydrogele sind Polymere, die die Fähigkeit haben, in Wasser oder wässrigen Lösungen zu schwellen und einen Flüssigkeits-Gel-Übergang durchlaufen. Zwei Gruppen von Hydrogelen werden unterschieden, die vorgefertigten und die in-situ-gebildeten Gele.

Vorgefertigte Gele liegen bereits in der Dosiervorrichtung als Gele vor, im Gegensatz zu in-situ- gebildeten Gelen, die als Lösung, Sol oder Suspension appliziert werden und nach der Verabreichung/Applikation in ein Gel überführt werden.

In der vorliegenden Erfindung erfolgt die Zubereitung/die Herstellung der finalen Darreichungsform im Applikationsbehälter erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch, d.h. das Behandlungssystem, wie z.B. ein Wirkstoff enthaltendes Gel als bevorzugte Ausführungsform, liegt anfänglich nicht vorgefertigt in der Dosiervorrichtung vor, sondern wird erst kurz vor dem ersten Gebrauch mit dem Wirkstoff gemischt und die

Gel-Bildung erfolgt in der Dosiervorrichtung z.B. durch physiko-chemische Änderungen.

Alternativ hierzu ist als bevorzugte Ausführungsform eine pH-induzierte Gelbildung möglich. Dazu wird in einem oder mehreren Kompartimenten mindestens ein Grundstoff gelagert, der durch Einstellen eines vorbestimmten pH-Wertes in ein Gel überführbar ist. Getrennt hiervon wird in einem weiteren Vorratsgefäß als Trigger eine Säure, eine Base und/oder ein Puffersystem gelagert. Beide Stoffe werden unmittelbar vor Applikation miteinander vermischt, so dass sich dabei ein applikationsfertiges Gel bildet. Für die Vermischung des pH-empfindlichen Grundstoffs sowie des Triggers bestehen prinzipiell verschiedene Möglichkeiten, die nachfolgend als beispielhafte Ausführungsformen näher erläutert werden. Möglichkeit 1:

Der Grundstoff kann beispielsweise in Form eines lyophilisierten Pulvers, aus dem sich ein Gel herstellen lässt, gelagert werden. Das lyophilisierte Pulver kann für das vorliegende Verfahren mit dem lyophilisierten Wirkstoff gemischt werden und vor Gebrauch in eine Lösung, in der der entsprechende pH für die Gelbildung vorgelegt ist, eingebracht werden.

Möglichkeit 2: Es besteht auch die Möglichkeit, den pH erst nach Mischen und Auflösen des Lyophilisates in der vorgelegten Lösung durch Freisetzen einer weiteren Substanz zu ändern.

Möglichkeit 3:

Das Polymer kann auch in der Lösung vorgelegt werden (z.B. bei Polymeren, die sich schlecht lösen) und ein

Wirkstoff und eine den pH einstellende Substanz eingemischt werden, wodurch eine Gelbildung erzielt werden kann. Möglichkeit 4 :

Das fertige Gel (entsprechender pH für die Applikation) mit dem Wirkstoff kann lyophilisiert oder getrocknet werden und vor Gebrauch in eine Lösung zur Quellung und Gelbildung eingebracht werden.

Diese Ausführungsform der pH-induzierten Gelbildung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei jedoch beliebig viele andere Ausführungs- formen, die auf dieses Prinzip zurückgreifen, ebenso denkbar sind und unter die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung fallen.

Beispiel 1.1

Pseudolat ices

Pseudolatices sind künstliche Latices, die durch Dispersion von Polymeren in wässrige Medien hergestellt werden. Pseudolatices werden durch Dispersion einer organischen Lösung eines Polymers in ein wässriges Medium, resultierend in einer O/W-Emulsion hergestellt. Die Lösungsmittel werden zum Teil oder ganz evaporiert, um eine flüssige Dispersion des Polymers zu erhalten.

Zwei Methoden sind möglich, um z.B. ophthalmische Pseudolatices herzustellen, der Lösungsmittel-Eva- porationsprozess und der Aussalzungsprozoss . Beide Methoden erlauben die Herstellung eines

lyophilisierten und leicht zur re-dispergierenden Pulvers .

Beispiel 1.2

Celluloseacetophthalat (cellulose acetate phthalate) Cellulose Acetat phthalat latex (CÄP-Latex)

• Celluloseacetophthalat weist bis pH 5 eine sehr geringe Viskosität auf und bildet in wenigen Sekunden ein klares Gel bei pH 7,2 — 7,4 (R. Gurny, „Preliminary study of prolonged activity of op- thalmic delivery system for the treatment of glu- coma", Pharm. Acta. Helv., 56 (1981), pp . 130- 132) .

• 30 Gew.-% Celluloseacetophthalat in der Formulierung sind vorteilhaft.

• Das Trigger kann z.B. als Pufferlösung, die bis unmittelbar vor der Applikation in einem getrennten Kompartiment aufbewahrt wird, verwendet werden .

Beispiel 1.3

Carbomer

• Carbomere sind quervernetzte Polyacrylsäuren, die kommerziell als Carbopol erhältlich ist (z.B.

Carbopol® 934), sowie deren Derivate (z.B.

Polycarbophil ) . Zur Verbesserung der Gelbildungseigenschaften ist eine Kombination aus Carbopol und Methylcellulose oder

Hydroxypropylmethylcellulose entwickelt worden. • Carbopol zeigt einen Sol-Gel-Übergang in wässrigen Lösungen, wenn der pH über den pKa von etwa 5,5 eingestellt wird.

Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass die Gelbildung osmotisch induziert wird. Dazu wird ein Grundstoff verwendet, aus dem sich durch Ionen einer bestimmten Art oder Einstellung einer vorbestimmten Ionen-Konzentration von Ionen einer bestimmten Art ein Gel erzeugen lässt. Als Trigger wird dabei ein diese Ionen enthaltendes Salz oder eine entsprechende Lösung dieses Salzes verwendet. Beide Stoffe werden im Lagerzustand getrennt voneinander aufbewahrt und erst unmittelbar vor Herstellung und Applikation des applikationsfertigen Präparates miteinander vermischt. Auch diese bevorzugte Ausführungsform wird anhand der nachfolgenden Beispiele nähert erläutert, wobei die Beispiele lediglich der näheren Erläuterung des zugrunde liegenden Prinzips zur osmotisch induzierten Gelbildung dienen.

Beispiel

Gelerite

Gallan gum ist ein lineares, anionisches Hetero- polysaccharid . Das Polymer-Grundgerüst besteht aus Glucose, Glucuronsäure und Rhamnose-Einheiten im molaren Verhältnis 2:1:1. Diese sind aneinander gebunden und ergeben eine Tetrasaccharid- Wiederholungseinheit im Polymer. Das native Polysaccharid ist teilweise verestert mit L-Glycerat und Acetat, im Gegensatz zum kommerziellen Produkt Gelerit, das durch Alkalibehandlung entestert ist.

• Formulierungen mit Gelerit werden derzeit als Lösungen mit geringer Viskosität ins Auge appliziert. Nach Kontakt mit Kationen der Tränenflüssigkeit bildet die Formulierung ein klares Gel. · Dies wird bedingt durch Quervernetzung der negativ geladenen Polysaccharid-Helices mit Mono- und/oder divalenten Kationen, wie etwa Na⁺, K⁺, Ca⁺ , Mg²⁺, Ca²⁺ etc. Divalente Kationen fördern die Gelierung besser als monovalente. Eine Natriumionen-Konzen- tration von 2,6 g/1 in der Tränenflüssigkeit ist ausreichend um die Gelierung zu induzieren. Dieses Prinzip wird vorliegend dadurch ausgenutzt, dass in einem Kompartiment Gallan gum als Pulver oder Lösung und in einem weiteren Kompartiment eine Lö- sung eines oder mehrerer der oben genannten Ionen aufbewahrt wird. Durch Mischen vor Applikation wird ein Gel erhalten.

Beispiel 2.2

Carrageenans

Carrageenans ist eine Gruppe natürlicher, wasserlöslicher, sulfatierter Galaktane, die aus roten Meeres- algen isoliert sind. Carrageenans weisen ähnliche Ge- lierungseigenschaften wie Gelerit auf, d.h. die Überführung in ein Gel kann durch Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺- Lösungen erfolgen.

Beispiel 2.3 Alginate

• Alginate bestehen aus (1 - 4) verbundener ß-D- Mannuronsäure und α-L-Glucuronsäure-Resten von stark variierender Zusammensetzung und Sequenz. Auch hier erfolgt die Gel-Bildung durch Na⁺, K⁺, Mg²⁺ oder Ca²⁺-Ionen.

• Alginate mit hohem Glucuronsäure-Gehalt zeigen verbesserte Gelierungseigenschaften und ermöglichen folglich eine Verminderung der z.B. in das Auge eingeführten Polymermenge.

Beispiel 2.4

Hyaluronsäure ist ein lineares Polysaccharid, bestehend aus der Disacchariduntereinheit N-Acetylgluco- samin und D-Glucuronsäure . Es ist ein natürlich vorkommendes mucoadhäsives Polymer, welches bioabbaubar ist und eine hohe Biokompatibilität besitzt. Diese kann ebenso mit den oben genannten Ionen in ein Gel überführt werden.

Beispiel 2.5

Mischpolymere, z.B. Poloxamer/Hyaluronsäure

Mischpolymere mit Hyaluronsäure, z.B. Poloxamer/Hyaluronsäure .

Hyaluronsäure hat in Mischpolymeren, wie

Poloxamer/Hyaluronsäure, einen Einfluss auf die viskoelastischen Eigenschaften und die Polymerisationstemperatur .

Weitere mögliche Polymergemische sind z.B.

Polyacrylat /PVA, Polyacrylat/Dextran, Polyacrylat/PVA/Dextran; auch hier erfolgt die Gel^¬ bildung durch Zugabe von Salzen vor Anwendung, wodurch die Viskosität reguliert wird. Eine weitere mögliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Grundstoff durch Inkontaktbringen mit einem Protein in ein Gel überführbar ist, wobei als Trigger ein Protein bzw. eine Proteinlösung verwendet wird.

Auch diese Ausführungsform wird anhand des nachfolgend aufgeführten Beispiels näher erläutert.

Beispiel 3

Carrageen ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe langkettiger Polysaccharide, die in den Zellen verschiedener Rotalgenarten vorkommen. Als Carrageen für Lebensmittel zugelassen ist nur eine Mischung be- stimmter Carrageenane mit sehr großen Molekülen.

In Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Lebensmittels eignet sich Carrageen zur Herstellung sehr stabiler Gele oder auch zäher Flüssigkeiten. Es wird oft in Mischungen mit anderen pflanzlichen Verdi- ckungsmitteln eingesetzt.

Für ophthalmische in-situ Präparate wurde Gelierung von Carrageenan durch Ionen wie Kalium-Ionen be- schrieben, um z.B. kappa-Carrageenan zu vernetzen.

Mischungen mit Gelatine etwa können die

viskoelastischen Eigenschaften verbessern.

Beispiel 4

Chitosan und Derivate Chitosan ist ein biologisches Polymer, das durch Deacetylierung aus Chitin gewonnen wird. Der Begriff Chitosan umfasst eine Vielzahl von Derivaten, die sich hinsichtlich ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften unterscheiden. Je nach Kettenlänge des Polymers unterscheidet man zwischen nieder- und hoch molekularem Chitosan (MG 10.000 bis ca. 2.000.000 Da) . Der Deacetylierungsgrad von Chitosan beschreibt den Anteil an freien und reaktiven Amingruppen im Polymer und kann variieren. Neben Molekulargewicht und Deacetylierungsgrad beeinflussen die Umgebungsbe dingungen (z.B. pH-Wert, Temperatur) die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Chitosan wie z.B. die Viskosität.

Beispielhafte Gele, die aus Chitosan, Chitosan- Derivaten und/oder dessen Mischungen bestehen, sind:

1) Chitosan-Gellan gum-Mischpolymer ;

Chitosan in Kombination mit Gellan gum, einem Ionen-aktiven Polymer;

Trigger zur Gelbildung über pH-Wert und/oder Ionen-Zusatz

2) Chitosan gelöst in eine Säure-Wasser-Glycerol- Lösung ;

Trigger zur Gelbildung über pH-Wert (Zusatz Base)

3) Pluronic F-127 in Kombination mit Chitosan

4) Wässrigen Lösungen von Chitosan-Derivaten wie z.B Chitosan Lactat, Chitosan Aspartat, Chitosan Glutamat, Chitosan Hydrochlorid mit einer sauren Lösung, z.B. saure Hyaluronsäure . Für ophthalmische in-situ Präparate wurde Gelierung von Carrageenan durch Ionen wie Kalium-Ionen beschrieben, um z.B. kappa-Carrageenan zu vernetzen. Mischungen mit Gelatine etwa können die

viskoelastischen Eigenschaften verbessern.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass der Grundstoff ein durch Polymerisation in ein Gel überführbarer Stoff ist und der Trigger ein Poly- merisationsinitiator für den Grundstoff ist.

Gemäß dieser Ausführungsform wird beispielsweise im ersten Kompartiment ein Monomer für ein Gel und/oder ein polymerisierbares Oligomer für ein Gel als Fest- stoff, Flüssigkeit bzw. in Lösung aufbewahrt und unmittelbar vor der Applikation des fertigen Gels mit einem Trigger in Form eines geeigneten Polymerisati- onsinitiators , der in einem zweiten Kompartiment aufbewahrt wird, gemischt. Dadurch bildet sich das app- likationsfertige Gel durch erst unmittelbar vor der

Applikation ablaufende Polymerisation zum fertigen Gel .

Dieses Prinzip kann auch vorsehen, dass die Gelbildung durch bei der Polymerisation freiwerdende thermische Energie und dadurch erreichte Erwärmung des Systems induziert oder mit induziert wird.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass der Grundstoff ein apolares Polymer ist und der Trigger ein organisches Lösungsmittel, in dem das apolare Polymer löslich oder dispergierbar ist. Gemäß dieser Ausführungsform wird somit ein Organogel gebildet, wobei das dem Organogel zugrunde liegende Polymer in einem Kompartiment als Trockensubstanz gelagert und mit einem organischen Lösungs- mittel, das in diesem Fall den Trigger darstellt und in einem zweiten Kompartiment gelagert ist, unmittelbar vor der Applikation des Gels vermischt und zum Gel aufgequollen wird. Organogele bestehen prinzipiell aus einer kontinuierlichen Phase aus einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel, einer Matrix aus einem Tensid/Emulgator als Gelator sowie einem polaren Agens, z.B. polarem Lösungsmittel (Trigger).

Alternativ hierzu ist es auch möglich, dass das dem Organogel zugrunde liegende Polymer im organischen Lösungsmittel bereits dispergiert/suspendiert/gelöst sein kann. Der Trigger stellt für diesen Fall dann z.B. Wasser bzw. ein polares Lösungsmittel dar. Die einzelnen Komponenten werden dabei in getrenntem Kompartiment gelagert.

Die flüssige Haupt komponente ist ein organisches Lösungsmittel und die Substanz, welche die Gelierung verursacht, ist ein apolares Polymer.

Dadurch lassen sich z.B. Mikroemulsionsgele, eine spezielle Familie von Organogelen, in welchen die flüssige organische Haupt komponente eine Wasser-in-Öl Mikroemulsion ist, d.h. eine Lösung eines Tensides in einem organischen Lösungsmittel, herstellen.

Diese Ausführungsform wird anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel 5

Lecithin-Organogele

Charakteristika : • Lecithin-Organogele können lipophile, hydrophile und amphilytische Gastmoleküle, einschließlich Peptide oder Proteine z.B. Enzyme einlagern (bedingt durch reverse Mizellen-Bildung) .

• Sie sind feuchtigkeitsunempfindlich, und bedingt durch den organischen Charakter resistent gegen mikrobiologische Kontamination.

• Sie bestehen aus 3 Komponenten: organisches Lösungsmittel, eine polare Phase und

Organogellatoren, wie Lecithin.

• Lecithin ist eine Mischung hauptsächlich bestehend aus Phospholipiden, Glykolipiden und

Triglyceriden .

• Untermischen von synthetischen Polymeren, wie z.B.

Pluronics (Poloxamer) als Co-Surfactant und Stabilisatoren haben sich bewährt. Pluronic bezeichnet eine Serie von nicht-ionischen, eng verwandten Block-Copolymeren von Ethylenoxid und Propylen- oxid, die entsprechenden pluronic-enthaltenden Co- Polymere als „Pluronic-Lecithin-Organogele .

Komponenten für die Gelbildung:

Gelator: Lecithin (Grundstoff)

Organische Lösungsmittel (Trigger): z.B. Paraffin, Isopropylpalmiat , Isopropylmyrisat , 1,7- Octadien, Butyllaurat, Cyclododecan, Cyclooctan, Dibutylether , Ethylmyristat , Isooctan, n-Hexa- decan, n-Hexan, N-Octan, Trans-Decalin,

Tributylamin, Triisobutylamin .

Polare Phase: z.B. Wasser, Glycerin

• Es erfolgt eine spontane Organogelbildung durch „Seif-Assembly" (ideal zur Mischung im

Dosiersystem mit zweitem Innenbeutel).

• Die Gele basieren auf biokompatiblen, bioabbauba- ren und nicht-immunogenen Materialien und sind zur Langzeitanwendung geeignet .

• Optional können lipophile, hydrophile und

amphiphile Gastmoleküle, einschließlich Proteine, Peptide (reversible Mizellen-Bildung) eingelagert werden .

• Die Gele sind transparent und beeinträchtigen daher nicht das Sehvermögen.

• Die Gele ermöglichen eine gleich bleibende Freisetzungsrate des Medikamentes aus dreidimensionalem Netzwerk des Gels.

• Aufgrund der Viskosität und einem organischen Lösungsmittel als kontinuierliche Phase sind die Gele nur schwer ausschwemmbar.

• Aufgrund der organischen Natur sind die Gele resistent gegen mikrobielle Kontamination.

Beispiel 6

Ebenso ist die Herstellung eines Gels aus einem hydrophilisierten Grundstoff und dem zur Herstellung des fertigen Gels nötigen Lösungsmittels (das in diesem Fall den Trigger darstellt) denkbar. Beispiele hierzu sind:

Lyophilisierte Gele mit Wirkstoff

Lyophilisierte Gele ohne Wirkstoff, bei denen der Wirkstoff alternativ in einem separaten Komparti- ment aufbewahrt wird

Je nach Art des herzustellenden Gels kann somit der mindestens eine Grundstoff, aus dem das Gel hergestellt werden soll, in einer Vielzahl von Aggregats- zuständen bzw. Mischungen oder Lösungen oder disper- gierten Systemen vorliegen. Bevorzugt hierbei ist, wenn der Grundstoff ein Feststoff oder eine Mischung aus mehreren Feststoffen, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus mehreren Flüssigkeiten, oder eine Lösung eines oder mehrerer Feststoffe ist und/oder in lyophilisierter, sprühgetrockneter, kristalliner, pulverförmiger Form, als Suspension, Dispersion, Emulsion, in Öl gelöst, mikrokistalliner Form

und/oder als Wirt/Gast-Komplex vorliegt. Für den Fall, dass mehrere Grundstoffe eingesetzt werden, können die Grundstoffe als Mischung in einem Kompar^¬ timent aufbewahrt werden, denkbar ist jedoch ebenso, dass die Grundstoffe in jeweils separaten Komparti- menten gelagert werden.

Der in einem separaten Kompartiment vorliegende Trigger liegt dabei insbesondere als Feststoff oder als Mischung aus mehreren Feststoffen, als Flüssigkeit oder eine Mischung aus mehreren Flüssigkeiten, oder eine Lösung oder eine Dispersion eines oder mehrerer Feststoffe vor. Beispiel 7

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich ebenso Dispersionen, wie z.B. Suspensionen oder Emulsionen, herstellen. Insbesondere kommen dabei z.B. 01- in-Wasser-Emulsionen, aber auch Wasser-in-Öl-Emul- sionen in Frage. Diese Emulsionen können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass die entsprechende Öl-Phase getrennt von der wässrigen Phase in den Vorratsgefäßen gelagert wird. Erst kurz vor Ap- plikation werden die beiden Phasen, beispielsweise durch Vereinigung der beiden Phasen, in einem Mischgefäß, z.B. durch Schütteln, miteinander vermischt. Zusätzlich können den jeweiligen zu vermischenden Komponenten auch weitere Zusatzstoffe beigesetzt sein. Eine entsprechende beispielhafte Formulierung für eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die gemäß der vorliegenden Erfindung aus zwei getrennt voneinander gelagerten Phasen hergestellt werden kann, ist im Folgenden angegeben:

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass dem applikationsfertigen Präparat un- mittelbar vor Applikation mindestens eine weitere

Komponente zugesetzt bzw. zugemischt wird. Die Zumischung dieser mindestens einen weiteren Komponente kann dabei beispielsweise gleichzeitig mit der Mischung der beiden ersten Komponenten, d.h. dem min- destens einen Grundstoff und dem Trigger, erfolgen, jedoch ist auch eine Zumischung zu einem späteren Zeitpunkt zu dem entstandenen Gemisch oder aber zu einem vorherigen Zeitpunkt zu den jeweiligen Einzelkomponenten denkbar.

Als weitere Komponente kann beispielsweise ein Wirkstoff und/oder eine Wirkstofflösung beigemischt werden .

Prinzipiell können alle empfindlichen Stoffe oder Wirkstoffe in einem solchen System aufbewahrt werden, insbesondere auch Wirkstoffe aus dem Bereich der Ophthalmie, HNO-Heilkunde, Dermatologie, Kosmetik, Lebensmittelbereich etc.

Die empfindlichen Wirkstoffe können z.B. in flüssiger, lyophilisierter, sprühgetrockneter kristalliner, pulverförmiger Form, als Suspension, Dispersion, Emulsion, mikronisierter Form in ein Öl gelöst vorliegen .

Sie können als Wirt /Gast-Komplexe, z.B. Cyclodextrin- Wirkstoff-Komplexe, vorliegen oder die Wirtmoleküle können gelöst in der flüssigen Form vorliegen, so dass der Wirkstoff (das Gastmolekül) erst nach Zugabe in die Lösung eingekapselt wird. Sie können auch in einer entsprechenden Formulierung vorbereitet und lyophilisiert werden, z.B. bereits in ein Gel eingemischt und in dieser Formulierung lyophilisiert oder sprühgetrocknet o.a. werden.

Wirkstoffklassen, die verwendet werden können, sind z.B. Immunmodulatoren, Antiallergika, Antihistaminika, Antibiotika, Antikoagulantien, Anästhetika, Antiphlogistika, Betablocker, Sympathomimetika / Anticholinergika, Antiinfektiva , Antihypertonika, An- tidiuretika, Antihämorrhagi ka , Nichtopioid-Analge- tika, Betablocker, Antihistaminika, Sympathomimetika / Anticholinergika, Antiallergika, Antiphlogistika, Dopamin-Antagonisten, Wachtumsförderer, Mydriatika, Seditativa", Diagnostika, Virustatika.

Insbesondere sind diese Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostaglandinen, Prostaglandin- Analoga, z.B. Latanoprost, Prostamiden, In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2 , 6-dione , Glucocorticoidester , Aminoglykoside , Cumarine, Ethy- lendiamine, Polypeptide, Alkylamine, Arylessigsäure- Derivate, In 3-Position heterocyclisch substituierte Pyrrolidin (thi ) one , Vitamine, Peptidhormone, Beta- Lactame, Ethanolamine , Cephalosporine, Ethylen- diamine, Catechine, Glycoside, Anthranilsäure-Deri- vate, epidermische Wachstumsförderer, Sulfonamide,

Pyrazolidindione, Phenothiazine, Ansamycine, Flavonoide .

Beispielhafte Wirkstoffe sind dabei z.B.

15-Ketolatanoprost , 3- ( 2-Hydroxy-l , 4 -dihydro-2H- chinazolin-3-yl ) piperidin-2, 6-dion, "3- (4H- Chinazolin-3-yl ) piperidin-2 , 6-dion und das entsprechende Hydrobromid" , "3- ( 6-Chlor-4H-chinazolin-3- yl ) piperidin-2 , 6-dion und das entsprechende Hydrobromid", "3- ( 6-Methoxy-4H-chinazolin-3-yl ) piperidin-2, 6- dion und das entsprechende Hydrobromid", "3-(7-Chlor- 4H-chinazolin-3-yl ) piperidin-2 , 6-dion und das entsprechende Hydrobromid", 4 , 5, 6, 7-tetrachloro- 2 ' , 4 ' , 5 ' , 7 ' -tetraiodofluorescein, Aclometasonpropio- nat, Alimemazin, Amikacin, Angelicin, Antazolin, Apraclonidin, Azatadin, Azelastin, Bacitracin, Ben- oxinat, Betamethason, Betamethasondipropionat , Beta- methasonvalerat , Betaxolol, Bethanechol, Bimatoprost, Brimonidin, Brompheniramin, Bufexamac, Bupivacain, ca. 100 Beispiele, Calcipotriol (Vitamin D Derivat), Calcitonin, Carbachol, Carbenicillin, Carbinoxamin, Carboanhydraseinhibitoren, Carteol, Cefaloridin, Cefazolin, Cefoxitin, Chinolon, Chloramphenicol , Chlorphenamin, Chlortetracyclin, Cinchocain Hydro- chlorid, Ciprofloxacin, Clemastin, Clobetasolpropio- nat, Clobetasonbutyrat , Clocortolonhexanoat , Clocor- tolonpivalat , Clonidin, Cocain, Colistin, Cortisol, Cortison, Cromoglicinsäure, Demeclocyclin, Desmo- pressin, Dexamethason, Dexamethasonaceatat , Dexchlor- phenamin, Diclofenac, Diflucortolonvalerat , Dimetin- den, Dinatriumsalz, Diphenhydramin, Dorzolamid, Doxycyclin, Doxylamin, Dyclonin Hydrochlorid, Ephedrin, Epicatechin, Epicatechin-3-gallat , Epigalloca- techin, Epigallocatechin-3-gallat , Epinastin, Epine- phrin, Erythromycin, Etidocain Cocain, Etofenamat, Felbinac, Flourometholon, Flumetasonpivalat , Fluoci- nolon, Fluocortolonhexanoat , Fluocortolonpivalat , Fluorescein, Fluprednidenacetat , Fluprostenolisopro- pylester, Fluticasonpropionat , Gentamicin, Genta- micinsulfat, Gonadorelin, Gramicidin D, Hexylcain, Hydrocortison, Hydrocortisonaceponat , Hydrocortison- acetat, Hydrocortisonbuteprat , Hydrocortisonbutyrat , Hydroxyzin, Ibuprofen, Idoxuridin, Indometacin, Indometacin, Interferon alpha, Kanamycin, Ketolorac, Ketoprofen, Ketorolac, Latanoprost, Levobetaxolol , Levocabastin, Lidocain, Meclozin, Medryson, Mepiva- cain, Mepyramin, Metacholin, Methapyrilin , Methyl- prednisolon, Methylprednisolonaceponat , Metoclopramid, Minocyclin, Mometasonfuroat, Naepain, Naphazolin, Neomycin, Neostigmin, Olopatadin, Oxybupro- cain Hydrochlorid, Oxytetracyclin, Penicillin G

(Benzylpenicillin) , Phenacain Hydrochlorid, Phenir- amin, Phenylbutazon, Phenylephrin, Phenylephrin, Phy- sostigmin, Pilokarpin, Pindolol, Piperocain, Polymy- xin, Prednicarbat , Prednisolinacetat , Prednisolon, Prednisolonacetat , Prednison, Prilocain, Promethazin, Proxymetacain Hydrochlorid, Rifampicin, Rutin, Siso- micin, Sodium Fluoresceine, Sulfacetamid, Sulfafur- azol, Sulfametizol , Sulindac, Sumatriptan, Suprofen, Tafluprost, Teriparatid, Tetracain Hydrochlorid, Tetracyclin, Tetrahydrocortisol , Tetryzolin, Tetryzolin Hydrochlorid, Thalidomid (Contergan), Thien- amycin und Derivate (Carbapeneme) , Timolol, Tobra- mycin, Tocopherol (Vitamin E) , Tramazolin, Tramazolin Hydrochlorid, Travoprost, Triamcinolon, Trifluridin, Tripelennamin, Triprolidin, Tyrothricin, Vancomycin, Vitamin A, Xylometazolin, Xylometazolin Hydrochlorid, Zyproheptadin

Als weitere vorteilhafte zusätzliche Komponente kann beispielsweise ein Viskositätserhöher dem fertig anzumischenden Präparat beigemischt werden.

Viskositätserhöher umfassen synthetische und natürlich Polysaccharide und Polymere, wie etwa Hydroxy- propylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose , Ethyl- hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose , Glyco- saminglucane, Chitosan-basierende Polymere, Hualuron- säure-basierende Co-Polymere, unterschiedliche Proteine und Glycoproteine, z.B. Kollagene, Elastine, sulfatierte Proteine, synthetische, wasserlösliche

Polymere, wie Polyvinylalkohol und seine Co-Polymere, Polyacrylsäure , Poly- (hydroxyethyl ) methacrylat und seine Co-Polymere, Carboxyvinylpolymere , Pluronic, sowie diverse Mischpolymere. Außerdem kommen Xanthan, Guarkernmehl , Hyaluronsäure , Dextran etc. und auch auf Lecithin und Pluronic-Lecithin-Kombinationen zur Herstellung von Oleogelen in Frage.

Zudem kann als weitere Komponente noch eine Substanz zur Erhöhung der Löslichkeit hydrophober Wirkstoffe beigefügt werden. Zur Erhöhung der Löslichkeit hydrophober Wirkstoffe werden diese typischerweise als Suspension oder in einer Emulsion formuliert. Auch die Verwendung von fassförmigen zyklischen Oligo- sacchariden, den Cyclodextrinen, verbessert die physikochemischen Eigenschaften durch die Bildung von Inklusionskomplexen, was häufig mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit der Substanz verbunden ist .

Cyclodextrine (CDs) bestehen aus 6, 7 oder 8 Glucose- einheiten, benannt als a- , ß- bzw. γ-Cyclodextrine . In bestimmten Cyclodextrinderivaten können ein oder mehrere Glucoseeinheiten mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, wie Hydroxypropylgruppen (HP- Gruppen) oder Sulfobutylethergruppen ( SBE-Gruppen) . Einige Beispiele sind: Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin,

Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin, partiell methyliertes (randomly methylated) -ß-Cyclodextrin, Hydroxypropyl- γ-Cyclodextrin . Die kombinierte Verwendung von wasserlöslichen, therapeutischen Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellu- lose (HPMC) als Hilfsmittel zur Erhöhung der Komplexbildung ist beschrieben.

Vorteile und Effekte von Cyclodextrinen sind dabei:

• Schutz des Gastmoleküls vor äußeren Einflüssen, wie z.B. Zersetzung durch Hitze und Licht, Oxida- tion und Hydrolyse, Reaktion mit anderen Verbindungen, Verdunstung;

• Verbesserung von Eigenschaften, z.B. Löslichkeit in Wasser, Bioverfügbarkeit, Stabilität von Emulsionen, leichtere Handhabung flüssiger Wirkstoffe durch Verarbeitung zu Pulvern;

• Vermittlung technologischer Vorteile, z.B. einfachere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit von trockenen Pulvern, Reduktion von Verpackungs- und Lagerkosten sowie

· Elimination oder Reduktion nachteiliger Eigenschaften, z.B. bitterer Geschmack, mikrobielle Verunreinigung, unangenehmer Geruch, Hautirritation durch Kosmetika.

Ebenso ist es möglich, dass zusätzlich mindestens ein Antioxidanz, insbesondere ein Antioxidanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin E oder hiervon abgeleiteten Derivaten, insbesondere Vitamin E- Acetat, Vitamin A, Vitamin C und/oder Ubichinon, den beiden zu mischenden Komponenten als weitere Komponenten zugesetzt und beigemischt wird.

Dabei ist es von Vorteil, dass die zuvor genannten zusätzlichen Komponenten, z.B. der Wirkstoff, der Viskositätserhöher oder das Antioxidanz und/oder die Substanz zur Erhöhung der Löslichkeit hydrophober Wirkstoffe im Vorratsgefäß für die erste oder für die zweite Komponente vorliegen können. Ebenso ist es jedoch möglich, dass diese Substanzen in einem separaten, weiteren Vorratsgefäß bevorratet sein können.

Weiter ist es vorteilhaft, wenn mindestens eine der Komponenten unter einem Inertgas, insbesondere Stickstoff, Kohlendioxid, einem Edelgas, wie z.B. Helium, Argon, und/oder Mischungen hieraus oder in einem Schutzöl gelagert wird.

Vorteilhafte Lagerungseigenschaften ergeben sich ebenso, wenn mindestens eine der Komponenten vor dem Einbringen in das jeweilige Vorratsgefäß sterilisiert wurde, insbesondere durch Sterilfiltration, Autokla- vierung und/oder Bestrahlungssterilisation.

Ebenso ist es möglich, dass mindestens eine der Komponenten zusammen mit einem Konservierungsstoff gelagert wird.

Durch die vorteilhaften Eigenschaften, die sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ergeben, nämlich dass das Gel erst unmittelbar vor Applikation fertig angemischt wird, und somit von Haus aus eine erhöhte Lagerstabilität und Haltbarkeit gegeben ist, können die Komponenten besonders vorteilhaft konservierungsmittelsfrei gelagert werden, so dass ein konservierungsmittelfreies Präparat hergestellt und appliziert werden kann, um jedoch eine noch längere Halt- barkeit zu erzielen, kann ebenso eine Zugabe von Konservierungsstoffen vorgesehen sein.

Die anderen Komponenten des Präparates/der Zubereitung können entweder in Lösung vorgelegt werden oder ebenfalls unter optimalen Bedingungen in einem separaten Kompartiment aufbewahrt werden.

Die Wirkstoffe und/oder Komponenten können im System (Innenbeutel und/oder Behälter) auch unter einer spe- ziellen Gasatmosphäre, etwa einer Schutzgasatmosphäre/Inertgas-Atmosphäre vorliegen, wie z.B. Stickstoffatmosphäre , Kohlendioxid, Edelgase, wie Helium, Argon, etc. oder Mischungen solcher Gase oder z.B. in einem Schutzöl (Tocopherol, Qio , etc.) gelöst vorlie- gen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass zur Vermischung der mindestens zwei Komponenten eine Dosiervorrichtung verwendet wird, wobei die Dosiervorrichtung ein Vorratsgefäß zur Aufnahme zumindest der ersten Komponente mit zumindest einer Öffnung und eine Ausgabeeinheit mit zumindest einem Durchlasskanal mit zwei Kanalöffnungen aufweist, wobei die Ausgabeeinheit und das Vorratsgefäß so zueinander angeordnet sind, dass eine der Kanalöffnungen und die Öffnung des Vorratsgefäßes einander zugewandt sind und die Ausgabeeinheit im Bereich der Öffnung des Vorratsgefäßes dichtend mit dem Vorratsgefäß verbunden ist, wobei der dem Vorratsgefäß zugewandte Bereich der Ausgabeeinheit als Durchstoßeinheit ausgebildet ist, welche in die Öffnung des Vorratsgefäßes einführbar und/oder in dieser führbar ist; und im Bereich der Öffnung des Vorratsgefäßes zwischen Vorratsgefäß und Ausgabeeinheit ein zumindest gegenüber dem Vorratsgefäß abgedichtetes Innengefäß zur Aufnahme der zweiten Komponente angeordnet ist, wobei das Innengefäß mit Hilfe der Durchstoßeinheit der Ausgabeeinheit durchstoßbar ist .

Derartige Dosiervorrichtungen ermöglichen das separate Aufbewahren und gleichzeitige oder sequentielle Freisetzen einer oder mehrerer Substanzen/Komponenten in einer Dosiervorrichtung. Dies eröffnet die Möglichkeit, ein neues Verfahren zur Herstellung von flüssigen und/oder halbfesten Darreichungsformen in der Dosiervorrichtung erst kurz vor der ersten Benutzung anzuwenden.

Vor der ersten Benutzung der erfindungsgemäß einsetz^¬ baren Dosiervorrichtung befindet sich die Dosiervorrichtung in einer nicht aktivierten Position, d.h. die Durchstoßeinheit ist beabstandet von dem Innengefäß angeordnet und das Innengefäß ist noch nicht durchstoßen, so dass die zweite Ausgangssubstanz noch von der ersten Ausgangssubstanz getrennt gelagert wird .

Durch die Trennung der Substanzen vor dem Gebrauch kann während der Lagerung auf Konservierungsmittel verzichtet werden.

Durch Aktivieren der Dosiervorrichtung gelangt diese in eine Gebrauchsposition, in welcher das Innengefäß durchstoßen ist und der Inhalt des Innengefäßes in das Vorratsgefäß eingebracht ist. Die Gebrauchsposi^¬ tion kann beispielsweise durch einen Farbstoff ange- zeigt werden, wobei sich als Farbstoff insbesondere allgemein verträgliche Naturfarbstoffe anbieten.

Die Idee dieser bevorzugten Ausführungsform der vor- liegenden Erfindung beruht also auf dem Prinzip, die

Ausgangssubstanzen, d.h. die zwei Komponenten, z.B. den Grundstoff und den Trigger, bis zu einem ersten Gebrauch getrennt voneinander aufzubewahren und bevorzugt jeweils hermetisch abzudichten. Die Haltbar- keit des Inhalts der Dosiervorrichtung wird also verlängert, indem das endgültige flüssige Präparat durch Mischung der ersten und der zweiten Ausgangssubstanz erst beim ersten Gebrauch hergestellt wird.

Der Inhalt des Innengefäßes sowie des Vorratsgefäßes sind vorzugsweise ab dem Hersteller, während und nach der Aktivierung hermetisch abgedichtet. Die hermetische Versiegelung des Vorratsgefäßes kann durch Anbringen, insbesondere durch Aufschweißen oder Aufkleben, des Innengefäßes in der Vorratsgefäßöffnung erfolgen. Der Übergang zwischen Vorratsgefäß und Ausgabeeinheit ist vorzugsweise mit einer Dichtung abgedichtet und der Kanal der Ausgabeeinheit weist zur hermetischen Abdichtung des Inneren der Ausgabeeinheit bevorzugt an der dem Vorratsgefäß abgewandten Kanalöffnung eine Düse oder eine zusätzliche Verschlusskappe mit Dichtwirkung auf.

Vorzugsweise sind die Ausgangssubstanzen so gewählt, dass die erste Ausgangssubstanz eine flüssige Substanz, bevorzugt Wasser, ist, während die zweite Ausgangssubstanz ein Pulver oder eine ölige emulgierbare Substanz ist. Vorzugsweise sind die erste und zweite Substanz so gewählt, dass die zweite Substanz in der ersten Substanz lösbar oder emulgierbar ist oder dass die zweite Substanz mit der ersten Substanz reagiert . Die Aktivierung, d.h. der Übergang von der nicht aktivierten Position in die Gebrauchsposition, ist durch eine Bewegung der Ausgabeeinheit in Richtung des Vorratsgefäßes und in Richtung des Innengefäßes erreichbar. Eine solche Bewegung ist insbesondere durch Drücken oder Drehen realisierbar.

Die Öffnung des Vorratsgefäßes kann kreisförmig, oval oder mehreckig ausgebildet sein. Das Vorratsgefäß kann beispielsweise als Behältnis mit entsprechendem Querschnittsprofil wie die Öffnung ausgebildet sein. Alternativ kann das Behältnis aber auch einen sich von der Öffnung unterscheidenden Querschnitt auf- weist, beispielsweise eine eckige Öffnung und ein Behältnis mit kreisförmigem Querschnitt.

Vorzugsweise ist die Öffnung des Vorratsbehältnisses als Hals ausgebildet. In einer solchen Ausführungs- form kann das Innengefäß in einem dem Vorratsgefäß zugewandten Bereich des Halses angeordnet sein, während die Durchstoßeinheit der Ausgabeeinheit im nicht aktivierten Zustand der Dosiervorrichtung zumindest teilweise im vom Vorratsgefäß abgewandten Bereich des Halses angeordnet sein kann.

Bevorzugt ist die Dosiervorrichtung so ausgebildet, dass die Ausgabeeinheit nach dem Bewegen dieser in Richtung des Vorratsgefäßes und nach dem Durchstoßen des Innengefäßes mit dem Vorratsgefäß verrastet ist.

Dazu weist die Ausgabeeinheit vorzugsweise einen Hohlzylinder oder ein Hohlprisma auf, welcher oder welches die Durchstoßeinheit umgibt. Der Hohlzylinder ist dabei bevorzugt als entlang seiner gesamten Länge ausgehöhlter Zylinder mit geeigneter Grundfläche, beispielsweise mit kreisförmiger, ovaler oder bana- nenförmiger Grundfläche, ausgebildet. Der Hohlzylinder bzw. das Hohlprisma weisen an ihrer Innenseite zumindest bereichsweise Hinterschneidungen auf. Au^¬ ßerdem weist das Vorratsgefäß bevorzugt im Bereich seiner Öffnung, insbesondere im Falle einer als Hals geformten Öffnung, Hinterschneidungen auf. Werden nun Ausgabeeinheit und Vorratsgefäß aufeinander zu bewegt, so greifen die Hinterschneidungen des Hohlzylinders bzw. des Hohlprismas und des Vorratsgefäßes ineinander oder jeweils mit einer geeignet geformten

Dichtung ein und die Ausgabeeinheit rastet auf das Vorratsgefäß auf.

Zur wasser- und luftdichten Verbindung der Ausgabe- einheit mit dem Vorratsgefäß weist die Dosiervorrichtung vorzugsweise einen flexiblen Kunststoffschlauch als Dichtung auf, wobei der Kunststoffschlauch unter anderem die dichte Verbindung von Vorratsgefäß und Ausgabeeinheit herstellen kann. Das eine Ende des KunststoffSchlauches umgibt die Öffnung des Vorratsgefäßes und das zweite Ende des Schlauches ist so angeordnet, dass es insbesondere die Einlassöffnung des Kanals der Ausgabeeinheit umgibt. Dabei ist das der Ausgabeeinheit zugewandte Ende des Schlauches bevor- zugt mit dem die Durchstoßeinheit umgebenden Hohlzylinder oder Hohlprisma in Verbindung. Falls das Vorratsgefäß aus Kunststoff gefertigt ist, kann dieses einteilig mit dem Kunststoffschlauch ausgebildete sein .

Der Kunststoffschlauch weist bevorzugt einen oder zwei Bereiche mit jeweils mindestens einer Verdickung auf. Die Verdickung zieht sich bevorzugt über den gesamten Umfang des jeweiligen Schlauchbereiches ent- lang. Die jeweiligen Verdickungen greifen bevorzugt in die Hinterschneidungen des Hohlzylinders bzw. des Hohlprismas und/oder des Vorratsgefäßes ein. Im akti^¬ vierten Zustand ist der flexible Kunststoffschlauch nach innen in die Ausgabeeinheit, insbesondere in einen Bereich zwischen Durchstoßeinheit und Hohlzylin- der oder Hohlprisma der Ausgabeeinheit eingerollt, so dass die Verdickung in dem, dem Vorratsgefäß zugewandten Bereich und/oder die Verdickung in dem, der Ausgabeeinheit zugewandten Bereich ineinander eingreifen und die Ausgabeeinheit auf dem Vorratsgefäß aufrastet. Damit wird beispielsweise eine verbesserte

Dichtigkeit zwischen dem Vorratsgefäß und der Ausgabeeinheit hergestellt.

Die Durchstoßeinheit kann als angespitzter Einlass- stutzen, dessen eines Ende in die Einlassöffnung der

Ausgabeeinheit mündet, ausgebildet sein. Zusätzlich kann der Einlassstutzen an seinem der Einlassöffnung abgewandten Ende einen Schneidekranz, einen Sägekranz, einen Zackenkranz oder zumindest eine zum Durchstoßen des Innengefäßes geeignete Zinke aufweisen. Alternativ kann die Durchstoßeinrichtung auch als separater Schneidekranz, Sägekranz, Zackenkranz, insbesondere als schräger Schneidekranz, Sägekranz oder Zackenkranz, oder zumindest eine zum Durchstoßen des Innengefäßes geeignete Zinke oder als Dorn, wel^¬ cher bevorzugt in der Nähe der Einlassöffnung der Ausgabeeinheit angeordnet ist, ausgebildet sein.

Die Dosiervorrichtung kann zum Austrag einer flüssi- gen Substanz eines Gels oder einer Paste verwendet werden. Dazu ist die Ausgabeeinheit vorzugsweise als Dosierpumpe, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist, ausgebildet.

Vorzugsweise enthält eine in Verbindung mit der

Dosiervorrichtung verwendete Dosierpumpe einen Ein- lasskanal, einen Pumpkolben, eine Pumpkammer und eine über einen Auslasskanal mit der Pumpkammer verbundene Düse, wobei der Einlasskanal und der Auslasskanal der Dosierpumpe in diesem Fall dem Kanal der Ausgabeein- heit entsprechen. Durch die Einlassöffnung kann das flüssige Präparat aus dem Vorratsgefäß in die Pumpkammer eingeleitet werden. Durch Bewegen des Pumpkolbens wird die Flüssigkeit aus der Pumpkammer durch den Auslasskanal und die Düse nach außen befördert.

Je nach Anwendungsgebiet kann die Düse im Pumpkopf so angeordnet sein, dass die Flüssigkeit an der vom Vorratsgefäß abgewandten Seite oder seitlich ausgegeben wird .

Alternativ kann das Sprühen der Flüssigkeit aus dem Vorratsgefäß auch durch Verpressen eines elastischen Vorratsgefäßes erfolgen. Die Ausgabeeinheit ist dann vorzugsweise als Ausgabekappe mit Kanal, in welchem eine Düse angeordnet ist, ausgebildet. Nach dem

Durchstoßen des Innengefäßes kann durch Eindrücken der Wände des Vorratsgefäßrumpfes die Flüssigkeit aus dem Vorratsgefäß gesprüht werden. Außerdem kann die Dosiervorrichtung auch als Einwegspritze ausgebildet sein. Die Ausgabeeinheit ist in diesem Fall vorzugsweise lediglich als Ausgabekappe, welche einen Kanal aufweist, ausgebildet. Die Einweg^¬ spritze weist einen Presskolben auf, welcher den von der Ausgabekappe abgewandten Boden des Vorratsgefäßes bildet. Nach dem Durchstoßen des Innengefäßes kann eine Kanüle auf die Ausgabekappe aufgesteckt werden. Durch Bewegen des Presskolbens in Richtung der Ausgabekappe kann die Flüssigkeit durch den Kanal der Aus- gabekappe aus dem Vorratsgefäß gespritzt werden. Unabhängig von der Ausformung der Ausgabeeinheit ist das Vorratsgefäß vorzugsweise als Behältnis ausgebildet, welches eine Druckausgleichsvorrichtung aufweist. Beispielsweise kann ein Beutel, ein Faltenbalg oder eine Flasche mit Druckausgleich, insbesondere eine Schleppkolbenflasche, oder eine Spritze, wobei der Presskolben als Druckausgleichsvorrichtung dient, eingesetzt werden. Vorzugsweise enthält das Vorratsgefäß eine Flasche mit einer Druckausgleichsöffnung, in welcher ein Faltenbalg mit Boden eingesetzt ist. Alternativ kann in der Flasche mit Druckausgleichsöffnung ein Schleppkolbenboden vorliegen, welcher bevorzugt mittels ei- nes bodenlosen Faltenbalgs und/oder einer Feder bewegbar ist.

Als Materialien für das Vorratsgefäß werden insbesondere Materialien gewählt, welche keine Reaktion mit der ersten Ausgangssubstanz sowie mit dem flüssigen

Präparat zeigen. Insbesondere kommen Glas- oder

Kunststoffbehältnisse zum Einsatz.

Das Innengefäß ist vorzugsweise so gestaltet, dass es chemisch beständig ist, eine geringe Feuchtigkeitsabsorption aufweist und/oder in einem weiten Temperaturbereich verwendbar ist. Das Innengefäß besteht daher bevorzugt aus einem Metall, insbesondere Aluminium, aus einem Kunststoff oder aus einem Glas oder enthält eines dieser Materialien. Als Beispiel für einen Kunststoff kann beispielsweise Polychlortri- fluorethylen ( PCTFE) genannt werden, welches nicht entflammbar ist, chemisch beständig ist, eine Feuchtigkeitsabsorption nahe Null aufweist und bei Tempe- raturen in einem Bereich von -240°C bis 204°C verwendbar ist. Neben PCTFE sind auch PE/PCTFE/PE- Mehrschicht-Folien möglich (PE = Polyethylen) . Auch eine einseitig laminierte PE/PCTFE-Folie ist denkbar. Alternativ bieten sich Cyclo-Olefin-Copolymere (COC) an, welche zwar schlechtere Barriereeigenschaften als PCTFE aufweisen, dagegen aber preiswerter sind. COC sind außerdem kratzempfindlich und können daher als Mehrschicht-Folie beidseitig mit PP (Polypropylen) beschichtet sein. Dabei dient PP sowohl als Schutzschicht für das kratzempfindliche COC und außerdem als Haftschicht. Weiterhin kann Aluminium mit Kunst^¬ stoffbeschichtung (Schutz gegen Oxidieren) bzw. geeignete Polymerfolien oder auch Mehrschichtfolien eingesetzt werden. Das Innengefäß ist als geschlossenes Gefäß ausgebildet, dessen Inhalt hermetisch abgedichtet ist. Das Innengefäß verschließt weiter den Inhalt des Vorratsgefäßes . Das Innengefäß kann eine erste und eine zweite

Schicht aufweisen, zwischen welchen der Inhalt des Innengefäßes abgedichtet ist. Die beiden Schichten sind an ihren Rändern dauerhaft miteinander und mit dem Vorratsgefäß verbunden, beispielsweise miteinan- der, und auf die Öffnung des Vorratsgefäßes aufgeschweißt oder aufgeklebt oder auflaminiert .

Sind die erste und zweite Schicht aus PCTFE hergestellt, so weisen sie eine Dicke im Bereich von eini- gen 10 μιη bis einige 100 pm, insbesondere eine Dicke von 102 pm, auf.

Das Vorratsgefäß und/oder das Innengefäß und/oder der Kanal der Ausgabeeinheit können insbesondere in und/oder an ihren Innenwänden ein bakterizid wirkendes Mittel, insbesondere eine bakterizid wirkende Be- Schichtung oder bakterizid wirkende Einbauten, aufweisen. Bakterizid wirkende Mittel enthalten bevorzugt Silber oder Silbersalze, wie beispielsweise Silberchlorid .

Die Ausgabeeinheit kann im Bereich des Einlasskanals einen Filter aufweisen, welcher das endgültige Präparat von im endgültigen flüssigen Präparat enthaltenen Überresten des Innengefäßes reinigt und den Kanal der Ausgabeeinheit vor einem Verstopfen durch Überreste des Innengefäßes schützt.

Die Dosiervorrichtung kann gegebenenfalls zumindest ein Zusatzgefäß zur Aufnahme einer dritten Ausgangs- Substanz z.B. einer oder mehrerer weiterer Komponenten, wie z.B. Grundstoffe für Gele, Trigger aber auch die weiter oben stehenden Substanzen, die als zusätz^¬ liche Komponente in Frage kommen, aufweisen. Ein solches Zusatzgefäß ist vorzugsweise im Bereich der Öff- nung des Vorratsgefäßes auf der dem Vorratsgefäß zugewandten Seite des Innengefäßes oder auf der der Ausgabeeinheit zugewandten Seite des Innengefäßes oder neben dem Innengefäß angeordnet und mit Hilfe der Durchstoßeinheit der Ausgabeeinheit durchstoßbar. Besteht das endgültige flüssige gelförmige oder cremeförmige Präparat also beispielsweise aus drei Ausgangssubstanzen, welche getrennt voneinander länger haltbar sind als in einem Gemisch, so sind in der Öffnung des Vorratsbehältnisses beispielsweise sowohl das Innengefäß als auch das Zusatzgefäß angeordnet.

Bei der Aktivierung der Dosiervorrichtung werden das Innengefäß und das Zusatzgefäß durchstoßen, so dass deren Inhalt in das Vorratsgefäß eindringt und sich die drei Ausgangssubstanzen zu dem Präparat vermi- sehen, wobei die Vermischung durch Schütteln beschleunigt werden kann. Die Aktivierung der Ausgabeeinheit kann z.B. durch eine Drück- oder Schraubbewegung erfolgen. Im Falle einer Aktivierung durch Drücken weist das

Vorratsgefäß bevorzugt einen Hohlzylinder oder ein Hohlprisma auf, welche die Öffnung des Vorratsgefäßes umlaufen. Der Hohlzylinder ist dabei wieder bevorzugt als entlang seiner gesamten Länge ausgehöhlter Zylin- der mit geeigneter Grundfläche, beispielsweise mit kreisförmiger, ovaler oder bananenförmiger Grundfläche, ausgebildet. Die Grundfläche des Hohlzylinders bzw. des Hohlprismas ist dabei vorzugsweise so gewählt, dass zumindest die Durchstoßeinheit und bevor- zugt die Durchstoßeinheit und ein diese umlaufender

Hohlzylinder oder Hohlprisma der Ausgabeeinheit in das Innere des Hohlzylinders bzw. des Hohlprismas des Vorratsgefäßes einführbar ist. Der Hohlzylinder bzw. das Hohlprisma können, insbesondere während der

Drückbewegung, als Führung für die Ausgabeeinheit dienen, um ein Verkanten zu vermeiden.

Soll die Aktivierung durch eine Schraubbewegung erfolgen, so weist die Dosiervorrichtung eine Schraub- hülse zur Führung der Ausgabeeinheit in Richtung des

Vorratsgefäßes auf. Eine solche Schraubhülse weist vorzugsweise ein oder mehrere Gewindegänge auf. Durch Drehen der Schraubhülse wird die Ausgabeeinheit in Richtung des Vorratsgefäßes gezogen.

Um die nicht aktivierte Position der Dosiervorrichtung vor einer unbeabsichtigten Aktivierung zu schützen, weist die Dosiervorrichtung vorzugsweise einen Sperrmechanismus auf, welcher beispielsweise als Sperrring zwischen dem Vorratsgefäß und der Ausgabeeinheit ausgebildet ist . Zum Schutz vor Verschmutzung kann die Ausgabeeinheit zusätzlich mit einer Verschlusskappe versehen sein, die nach Aktivierung bevorzugt vor jeder Benutzung abgenommen und gegebenenfalls nach jeder Benutzung wieder aufgesetzt werden kann.

In der erfindungsgemäß einsetzbaren Dosiervorrichtung kann das Innengefäß und/oder das Vorratsgefäß Schutz- gas und/oder Inertgas enthalten um den Inhalt vor

Oxidation und/oder Hydrolyse zu schützen. Dies kann auch für ein gegebenenfalls vorliegendes Zusatzgefäß zutreffen .

Weiterhin kann die erste Komponente mit Schutzgas und/oder Inertgas, gegebenenfalls vor dem Befüllen, durchsetzt sein. Dies kann auch für eine zweite bzw dritte Komponente gelten. Das Innengefäß und/oder das Vorratsgefäß können bevorzugt unter einer Atmosphäre aus Schutzgas und/oder Inertgas befüllt sein. Auch ein gegebenenfalls vorliegendes Zusatzgefäß kann auf diese Weise befüllt sein .

Das Schutzgas kann hierbei ausgewählt sein aus Stickstoff N₂, Kohlenstoffdioxid C0₂ oder Mischungen hier^¬ von .

Das Inertgas ist vorzugsweise ausgewählt aus Stickstoff, Edelgasen, wie z.B. Helium He oder Argon Ar, oder Mischungen hiervon.

Im Vorratsgefäß der erfindungsgemäß einsetzbaren Dosiervorrichtung kann einen Faltenbalg angeordnet sein, wodurch eine hermetische Abdichtung der Dosiervorrichtung bis zum Ende der Verwendung gewährleistet ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Ver- fahren zur Befüllung einer Dosiervorrichtung, wobei eine Vermischung von mindestens zwei Komponenten zu einem applizierbaren Präparat erfolgt. Insbesondere kann damit aus einer oder mehreren Grundsubstanzen eines Gels sowie einem oder mehreren geeigneten Trig- gern gemäß den oben stehend erläuterten Prinzipien ein applikationsfertiges Gel hergestellt werden. Dabei wird in einem ersten Schritt das Vorratsgefäß mit einer ersten Ausgangssubstanz befüllt. In einem zweiten Schritt wird das Innengefäß dauerhaft im Bereich der Öffnung des Vorratsgefäßes angebracht. Das Innengefäß kann dabei bereits vor dem Aufbringen gefüllt sein oder, insbesondere wenn das Innengefäß aus einer ersten und einer zweiten Schicht besteht, zwischen dem Aufbringen der ersten Schicht auf das Vorratsge- fäß und dem Aufbringen der zweiten Schicht befüllt werden. In einem dritten Schritt wird abschließend die Ausgabeeinheit auf das Vorratsgefäß aufgesetzt. Enthält die Dosiervorrichtung einen flexiblen Kunststoffschlauch, so wird der Schlauch vor dem Aufsetzen der Ausgabeeinheit an dieser abdichtend befestigt und anschließend beim Aufsetzen der Ausgabeeinheit über die Öffnung des Vorratsgefäßes gesteckt .

Die Aktivierung der Ausgabeeinheit erfolgt durch Be- wegen der Ausgabeeinheit Richtung des Vorratsgefäßes, wobei die Durchstoßeinheit der Ausgabeeinheit das Innengefäß durchstößt und so die zweite Ausgangssubstanz in das Vorratsgefäß eingebracht wird. Die Ausgabeeinheit wird dabei durch Drücken der Ausgabeein- heit in Richtung des Vorratsgefäßes oder durch Drehen der Schraubhülse in Richtung des Vorratsgefäßes be- wegt . Um schneller ein einheitliches endgültiges Prä^¬ parat zu erhalten, wird die Dosiervorrichtung vorzugsweise geschüttelt, um die erste und die zweite Ausgangssubstanz und gegebenenfalls die dritte oder weitere Ausgangssubstanzen zu vermischen.

Eine Verwendung der Dosiervorrichtung ist die Herstellung und Applizierung von medizinischen Produkten, pharmazeutischen Produkten, kosmetischen Produk- ten, Reinigungsmitteln, Chemikalien, Lebensmitteln,

Nahrungsergänzüngsmitteln oder Flüssigwürzen, wobei auf die Verwendung von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann. Im Falle von kosmetischen Produkten können beispielsweise Parfüms ohne Alkohol und Kon- servierungsstoffe länger haltbar gemacht werden.

Weiterhin ist eine Verwendung der Dosiervorrichtung zur Applizierung von Präparaten, die Vitamine, Mineralstoffe, Enzyme, Co-Enzyme, Pflanzenextrakte, Bak- terien, Hefen als einzelne Substanz oder Mischungen aus mehreren dieser Substanzen enthalten können, erfindungsgemäß .

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgen- den Figuren näher erläutert, ohne auf die in den Figuren dargestellten speziellen Ausführungen beschränkt zu sein.

Es zeigen

E einen Längsschnitt durch eine erfindungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung mit Dosierpumpe in nicht aktivierter Position und in Gebrauchsposition; Figuren

2A-E einen Längsschnitt durch eine weitere erfindungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung mit Dosierpumpe in nicht aktivierter Position und in Gebrauchsposition;

Figuren

3A-C die Fertigungsreihenfolge einer erfindungsgemäß einsetzbaren Dosiervorrichtung;

Figuren

4A und B einen Längsschnitt durch eine als Einwegspritze ausgebildete erfindungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung in nicht akti- vierter Position; und

Figur 5 einen Längsschnitt durch eine Dosierpumpe.

Figur 1A zeigt eine Frontalansicht einer erfinderi- sehen Dosiervorrichtung 1 in nicht aktivierter Position, welche durch Drücken aktivierbar ist. In Figur 1B ist der in Figur 1A angedeutete Schnitt A-A durch die Dosiervorrichtung dargestellt. Die Dosiervorrichtung 1 weist ein Vorratsgefäß 2, ein

Innengefäß 3 und eine als Dosierpumpe 4 ausgebildete Ausgabeeinheit auf. Das Vorratsgefäß 2 enthält einen zylinderförmigen Gefäßrumpf 21, einen zylinderförmigen Vorratsgefäßhals 22, dessen Durchmesser geringer als der des Gefäßrumpfes 21 ist sowie einen Führungszylinder 23, dessen Durchmesser einen Wert zwischen dem des Gefäßbauches 21 und des Halses 22 annimmt. Außerdem weist das Vorratsgefäß 2 an seinem Boden einen Schleppkolben 24 auf. Das Innengefäß 3 enthält eine erste Schicht 31 und eine zweite Schicht 32. Die erste Schicht 31 ist mit ihrem Rand auf dem vom Ge- fäßrumpf 21 abgewandten Ende des Vorratsgefäßhalses 22 aufgeschweißt und hängt bauchig in den Hals 22 hinein. Die zweite Schicht 32 des Innengefäßes 3 ist ebenfalls mit ihrem Schichtrand auf dem vom Gefäß- rümpf 21 abgewandten Ende des Halses 22 angeordnet und hängt leicht bauchig in den Hals 22 hinein.

Die Dosierpumpe 4 weist einen Einlassstutzen 41 sowie einen Hohlzylinder 42, welcher den Einlassstutzen 41 konzentrisch umläuft, auf. Im ihrem Inneren weist die

Dosierpumpe 4 die folgenden, nicht dargestellten Komponenten auf: Pumpkolben, Pumpkammer und eine über einen Auslasskanal mit der Pumpkammer in Verbindung stehende Düse.

Eine dichtende Verbindung zwischen dem Vorratsgefäß 2 und der Dosierpumpe 4 wird durch einen flexiblen Kunststoffschlauch 5, welcher im Bereich des Halses 22 sowie des Hohlzylinders 42 befestigt ist, herge- stellt. Der Kunststoffschlauch 5 ist in vergrößerter

Ansicht in Figur 1D dargestellt. Figur 1D zeigt, dass der Hals 22 an seinem dem Gefäßrumpf 21 abgewandten Bereich eine Hinterschneidung 220 aufweist. Ähnlich weist auch der Zylinder 42 an seiner Innenseite eine Hinterschneidung 420 auf. Der Schlauch 5 weist in dem

Bereich, mit welchem er über den Hals 22 des Vorrats^¬ gefäßes 2 gestülpt ist, eine Verdickung 51 auf, welche auf der Innenseite des Schlauches 5 eine

Hinterschneidung 510 aufweist sowie auf der vom Hals 22 abgewandten Seite einen Vorsprung 511. Die

Hinterschneidung 510 des Schlauches 5 und die

Hinterschneidung 220 des Halses 20 greifen formschlüssig ineinander ein.

In dem Bereich 52, in welchem der Schlauch 5 mit dem Zylinder 42 in Kontakt ist, ist die Innenseite des Schlauches 5 nach außen gestülpt. Der Schlauch 5 weist dort auf der dem Zylinder 42 zugewandten Seite, d.h. auf der eigentlichen Innenseite des Schlauches 5, einen Vorsprung 520 auf, welcher mit der

Hinterschneidung 420 des Hohlzylinders 42 in Eingriff ist. Desweiteren weist der Bereich 52 einen Vorsprung 521 auf, welcher an der vom Hohlzylinder 42 abgewandten Seite des Bereichs 52 angeordnet ist. Um die in den Figuren 1A und B dargestellte erfindungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung 1 in die Gebrauchsposition zu bringen, wird die Dosierpumpe 4 in Richtung des Vorratsgefäßes 2 bewegt. Dabei wird die erste 31 und die zweite 32 Schicht des Innengefäßes 3 von dem Einlassstutzen 41, welcher an seinem Ende angespitzt ist und einen Schneidekranz 410 aufweist, durchstoßen .

Figur IC zeigt nun die Dosiervorrichtung 1 in Ge- brauchsposition . Der Einlassstutzen 41 der

Dosierpumpe 4 befindet sich nun im Bereich des Halses 22, in welchem zuvor das Innengefäß 3 positioniert war. Der Schlauch 5 ist in der Gebrauchsposition der Dosiervorrichtung 1 nach innen in den Pumpkopf, d.h. in den Bereich zwischen Hohlzylinder 42 und Einlassstutzen 41, eingerollt.

Figur IE zeigt einen vergrößerten Ausschnitt eines Teils des Schlauches 5, welcher darstellt, dass der Vorsprung 511 im Bereich 51 des Schlauches 5 mit dem

Vorsprung 521 des Bereichs 52 des Schlauches 5 in Eingriff ist und die Dosierpumpe 4 mit dem Vorratsgefäß 2 verrastet ist.

Figur 2A zeigt die Frontalansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäß einsetzbaren Dosiervorrichtung 11, wobei die Aktivierung 11 durch eine Schraubbewegung erfolgt. Figur 2B stellt einen in Figur 2A mit B-B bezeichneten Längsschnitt durch die Dosiervorrichtung dar.

Die Dosiervorrichtung weist wiederum ein Vorratsgefäß 2 mit einem Gefäßrumpf 21 und einem Vorratsgefäßhals 22 auf. In dem Vorratsgefäß 2 ist ein Faltenbalg 25 dargestellt, wobei der Faltenbalg 25 und der als Schleppkolbenboden 24 ausgebildete Boden einen Druck^¬ ausgleich ermöglichen. Der Faltenbalg 25 ist mit einer flüssigen ersten Substanz 81 gefüllt.

Am abgewandten Ende des Halses 22 ist der Rand der ersten Schicht 31 und der zweiten Schicht 32 des Innengefäßes 3, welches mit einer pulverförmigen zweiten Substanz 82 gefüllt ist, abdichtend befestigt bzw. aufgeschweißt. Außerdem weist die

Dosiervorrichtung 11 eine Dosierpumpe 4 mit einem Einlassstutzen 41, dessen dem Vorratsgefäß 2 zugewandtes Ende angespitzt ist und einen Schneidekranz 410 aufweist, und einem den Einlassstutzen 41 umlaufenden Hohlzylinder 42 auf. Die Dosierpumpe 4 ist wiederum über einen flexiblen KunstStoffschlauch 5, welcher wie der in der Beschreibung der Figuren 1A bis E beschriebene Schlauch 5 ausgebildet ist, mit dem Vorratsgefäßhals 22 verbunden.

Im Gegensatz zu der in den Figuren 1A bis E darge- stellten Dosiervorrichtung 1 weist die Dosierpumpe 4 in Figur 2A in dem, dem Vorratsgefäß 2 zugewandten Bereich des Hohl Zylinders 42 einen nach außen überstehenden Rand 421, d.h. einen vom Einlassstutzen 41 weg zeigenden Rand, auf. Des Weiteren weist die

Dosiervorrichtung 11 eine Schraubhülse 7 zur Führung der Dosierpumpe 4 in Richtung des Vorratsgefäßes 2 auf. Die Schraubhülse 7 ist als Hohlzylinder ausgebildet, welcher an seinem der Dosierpumpe 4 zugewandten Ende einen nach innen überstehenden Rand 70 aufweist. Der Rand 70 greift in den Rand 421 ein. Des Weiteren weist die Schraubhülse an ihrer Innenseite Gewindegänge 71 auf, in welchen Stege 210, welche den Gefäßkörper 21 spiralförmig umlaufen, führbar sind.

Figur 2D zeigt einen vergrößerten Ausschnitt des Schlauches 5. Zusätzlich sind die Schraubhülse 7 und ein Gewindegang 71 dargestellt.

Dreht nun ein Benutzer die Schraubhülse 7 im Uhrzeigersinn, so wird die Schraubhülse 7 nach unten ge^¬ führt und gleichzeitig die Dosierpumpe 4 in Richtung des Vorratsgefäßes 2 gezogen. Dabei durchstößt der Einlassstutzen 41 das Innengefäß 3, so dass die Substanz aus dem Innengefäß 3 in das Vorratsgefäß 2 hineinfällt und mit der ersten Substanz vermischt wird.

Figur 2C zeigt die Dosiervorrichtung 11 im aktivierten Zustand. Die Schraubhülse 7 ist bis zum Anschlag in Richtung des Uhrzeigersinns verdreht und die

Dosierpumpe 4 ist so weit in Richtung des Gefäßrumpfes 21 bewegt, dass der Einlassstutzen 41 im Bereich des Halses 22 angeordnet ist. Wiederum ist der

Schlauch 5 in den Zwischenraum zwischen Einlassstutzen 41 und Hohlzylinder 42 eingedreht. Wie in Figur 2E in vergrößerter Form dargestellt, sind außerdem der Vorsprung 511 und der Vorsprung 521 miteinander in Eingriff und die Dosierpumpe 4 ist somit auf dem Vorratsgefäß 2 aufgerastet .

In Figur 2E ist außerdem dargestellt, dass der Steg 210 des Gefäßrumpfes 21 im Gewindegang 71 der

Schraubhülse 7 geführt ist. Die Figuren 3A bis C zeigen die Fertigungsreihenfolge einer erfindungsgemäß einsetzbaren Dosiervorrichtung 1. In einem ersten Schritt wird das Vorratsgefäß 21 mit einer flüssigen Substanz 81 befüllt, wobei zumindest der Bereich des Halses 22 leer bleibt. Das befüllte Vorratsgefäß 2 ist in Figur 3A dargestellt.

In einem zweiten Schritt wird ein bereits mit einem Pulver 82 befülltes Innengefäß 3 im Bereich des Halses 22 so angeordnet, dass das Vorratsgefäß 2 abgedichtet ist. Figur 3B zeigt das Vorratsgefäß 2 mit der Flüssigkeit 81 und das Innengefäß 3 mit dem Pulver 82, welches bauchförmig im Bereich des Halses 22 hängt.

In einem dritten Schritt wird nun die Dosierpumpe 4 und der flexible Kunststoffschlauch 5 auf das Vorratsgefäß 2 aufgesetzt. Dazu wird zunächst der Kunst- stoffschlauch mit der Hinterschneidung 520 in die

Hinterschneidung 420 der Dosierpumpe 4 eingesetzt. Anschließend wird der Schlauch 5 über den Hals 22 gestülpt, so dass die Hinterschneidung 220 am Hals 22 mit der Hinterschneidung 510 des Schlauches 5 ein- greift. Eine befüllte Dosiervorrichtung 1 ist in Figur 3C dargestellt.

Wie in den Figuren 4A und B in Frontalansicht und als Längsschnitt C-C dargestellt ist, kann die erfin- dungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung auch als

Einwegspritze 111 ausgebildet sein.

Die Einwegspritze 111 weist ein Vorratsgefäß 2, ein Innengefäß 3, eine Ausgabekappe 40 und eine Schraub- hülse 7 auf. Das Vorratsgefäß 2 enthält einen einem zylinderförmigen Gefäßrumpf 21, einem Gefäßhals 22 mit Hinterschneidungen 220 sowie einem Presskolben 26, welche zum Ausspritzen einer Flüssigkeit 81 in Richtung des Vorratsgefäßhalses 22 gedrückt wird. Die Flüssigkeit 81 befindet sich im Inneren eines Falten- balgs 25, welche von dem Gefäßrumpf 21 umschlossen ist .

Das Innengefäß 3 besteht aus einer ersten 31 und einer zweiten 32 Schicht, zwischen welchen im nicht ak- tivierten Zustand der Spritze 111 ein Pulver 82 aufbewahrt ist. Die beiden Schichten 31 und 32, welche rund ausgebildet sind, sind mit ihrem Rand auf das dem Vorratsgefäß 2 abgewandten Ende des Vorratsgefäßhalses 22 abdichten aufgebracht bzw. aufgeklebt.

Die Ausgabekappe 40 weist einen Einlassstutzen 41 mit einem schrägen Schneidekranz 410 und einen im Einlassstutzen 41 verlaufenden Kanal 401, durch welchen das endgültige flüssige Präparat durch eine Auslass- Öffnung 402 in der Gebrauchsposition austreten kann.

Die Auslassöffnung 402 ist mit einer Verschlusskappe 9 abgedeckt und abgedichtet.

Die Ausgabekappe 40 weist weiterhin einen Hohlzylin- der 42 auf, welcher den Einlassstutzen 41 umgibt. Der

Hohlzylinder 42 enthält an seiner Innenseite

Hinterschneidungen 420 und an seinem dem Vorratsgefäß 2 zugewandten Ende einen nach außen überstehenden Rand 421.

Die Ausgabekappe 40 ist wie in den in den Figuren 1A bis E und 2A bis E darstellten Ausführungsbeispielen beschrieben über einen flexiblen Kunststoffschlauch 5, wie er aus den vorherigen Beispielen bereits be- kannt ist, mit dem Vorratsgefäß 2 luft- und wasserdicht verbunden. Der Schlauch 5 ist mit seinem Be- reich 51 über den Vorratsgefäßhals 22 gestülpt und mit seinem Bereich 52 mit dem Hohlzylinder 42 des Ausgabekappe 40 in Eingriff. In der Gebrauchsposition sind die Bereiche 51 und 52 des Schlauches 5

verrastet .

Die Schraubhülse 7 ist wie im Beispiel der

Dosiervorrichtung 11 der Figuren 2A bis E ausgebildet. Sie weist an der Innenseite ihres zylindrischen Körpers Gewindegänge auf, in welchen die Stege 210 an der Außenseite des Vorratsgefäßrumpfes 21 führbar sind. Mit ihrem Rand 70 ist die Schraubhülse 7 mit dem Rand 421 der Ausgabekappe 40 in Eingriff. Zur Aktivierung wird die Ausgabekappe 40 mit dem Ein^¬ lassstutzen 41 durch eine Viertelumdrehung der

Schraubhülse 7 in Richtung des Vorratsgefäßrumpfes 21 gezogen und das Innengefäß 3 vom Einlassstutzen durchstoßen, so dass das Pulver 82 in die Flüssige Substanz 81 eingebracht wird. In einer alternativen

Variante kann die Aktivierung auch durch Drücken erfolgen. Um den Mischungs- bzw. Lösungsvorgang zu beschleunigen kann die Einwegspritze geschüttelt werden .

In Figur 5 ist ein Längsschnitt durch eine für die erfindungsgemäß einsetzbare Dosiervorrichtung 1 einsetzbare Dosierpumpe 4 dargestellt. Das flüssige Präparat gelangt nach Betätigung des Betätigungs körpers 93 durch einen Einlassstutzen 41, der die Einlassöffnung 910 mit dem Einlassventil 99 umgibt, und durch die Pumpkammer 96 sowie die Zuleitung 98, die von dem Pumpkolben 95 umgeben ist, in das Auslassventil 913. Bevor die Flüssigkeit durch die Düse 97 ausgestoßen wird, passiert sie die Silberspirale 914. Durch die

Silberspirale 914 ist eine effiziente Sterilhaltung der Flüssigkeit im Bereich der Düse 97 gewährleistet. Die Rückstellfedern 911 dienen der selbsttätigen Rückführung des Betätigungskörpers 93 in die Ausgangsposition.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine langfristige Lagerung von Präparaten, da nicht nur eine hohe Dichtigkeit der Dosiervorrichtung gegeben ist, sondern eine Trennung der Substanzen während einer Lage- rungszeit realisiert ist, wodurch die Haltbarkeit der einzelnen Substanzen erhöht wird.

Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate müssen die Kriterien zur Verwendung auf den o.g. Gebieten erfüllen, z.B. für ophthalmische Präparate isotonisch sein und einen pH zwischen 5 und 8 aufweisen. Somit können weitere Komponenten, wie Tonizitätsregler , Puffersysteme, Konservierungsstoffe, etc., oder

Schutzlösungen/Strukturbildner während der Lyophi- lisierung, wie Dextrane, Ficoll, Fructose, Gelatine,

Glycerol, Inositol, Lactose, Maltose, Methocel, Mono- natriumglutamat , Sorbitol, Mannitol. etc., eingebracht werden

Die Erfindung betrifft zusammenfassend ein Verfahren und einen Prozess zur Herstellung von halbfesten, viskosen oder flüssigen Anwendungsformen, wie z.B. Gelen, Salben, Cremes, Pasten oder ähnlichen Darreichungsformen erst kurz vor dem ersten Öffnen in einem entsprechenden Mehrkammerbehälter .

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und Ausführungsformen näher erläutert, ohne die Erfindung auf die beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken. Das Verfahren zur Herstellung von flüssigen und/oder halbfesten Darreichungsformen mit verbesserter Lagerstabilität, Haltbarkeit und gegebenenfalls Verträg^¬ lichkeit bei der Anwendung erfordert das Aufbewahren verschiedener Komponenten der Formulierung in getrennten Kompartimenten . Dadurch soll die Lagerung dieser Komponenten unter den bestmöglichen Bedingun^¬ gen in Bezug auf ihre Stabilität erreicht werden. Das Verfahren muss aber auch die Möglichkeit bereitstel^¬ len eine optimale Mischung und die Bildung der fina^¬ len Darreichungsform vor der ersten Anwendung in einer Dosiervorrichtung zu ermöglichen.

Das Verfahren zur Herstellung der fertigen Darrei^¬ chungsform in der Dosiervorrichtung kann z.B. folgende Schritte umfassen:

Möglichkeit 1:

Der empfindliche Wirkstoff wird separat aufbewahrt, z.B. in lyophilisierter Form, gegebenenfalls zusammen mit Gerüstbildnern, wie Mannitol, etc., oder in Reinform, z.B. flüssig, und wird direkt vor der ersten Anwendung in eine vorgelegte Lösung mit den anderen Komponenten entlassen. Ein entsprechender Trigger (wie etwa pH, Ionen, etc.) löst die Gelbildung aus. Der Trigger kann in der Lösung vorgelegt sein oder kann getrennt zugesetzt werden oder mit einem Wirkstoff zusammen zugesetzt werden.

Möglichkeit 2:

Ein Polymer kann in der Lösung vorgelegt werden oder ebenfalls lyophilisiert /getrocknet als Pulver, Flüssigkeiten o.ä. in einem separaten Kompartiment vorliegen oder mit dem Wirkstoff gemischt sein. Ein ent- sprechender Trigger (wie etwa pH, Ionen, etc.) löst die Gelbildung aus. Der Trigger kann in der Lösung vorgelegt sein oder kann getrennt zugesetzt werden oder mit einem Wirkstoff zusammen zugesetzt werden.

Möglichkeit 3:

Das fertige Präparat /Behandlungssystem, z.B. Gel mit dem Wirkstoff in der Applikationsformulierung, werden lyophilisiert oder getrocknet (sprühgetrocknet) und vor Gebrauch in eine Lösung zur Bildung der finalen Darreichungsform, z.B. zur Quellung und Gelbildung, eingebracht. Dabei stellt das jeweilige Lösungsmittel, das zum Aufquellen der Gele verwendet wird, den Trigger dar.

Beispiel 1 - Carbomer (Carboxyvinylpolymer) -Gel

Ein Carbomer-Gel (Gel aus einem Carboxyvinylpolymer) (beschrieben in der DE 60 2004 003 812 T2 und

DE 699 14 937 T2) wird unmittelbar vor Applikation hergestellt. Dabei werden die einzelnen, für die Gelzusammensetzung erforderlichen Stoffe in zwei verschiedenen Kompartimenten bzw. drei verschiedenen Kompartimenten gemäß den unten stehenden Tabellen aufbewahrt und unmittelbar vor Applikation miteinander vermischt. Dabei ist Kompartiment 1 das Gefäß, das eine Abgabevorrichtung nach Mischen der drei Substanzen aufweist, das Kompartiment 2 das Gefäß, das als erstes mit dem Inhalt von Kompartiment 1 vermischt wird und Kompartiment 3 das Gefäß, das als zweites mit dem Inhalt von Kompartiment 1 vermischt wird. Diese Bezeichnung der Kompartimente gilt auch für die weiteren nachfolgenden Beispiele. Eine beispielhafte Ausführungsform mit zwei Komparti^¬ menten ist in Tabelle la wiedergegeben, eine beispielhafte Ausführungsform mit 3 Kompartimenten in

Tabelle lb.

Tabelle la

Viskosität Anwendungslösung

(0,5% G/V): 30 - 40 Pa s

Hersteller Carbopol: The Lubrizol Corporation, 29400 Lakeland BIvd. Wickliffe, OH 44092, USA

Tabelle lb

Hersteller Carbopol: Gattefosse (Deutschland GmbH), Rheincenter, Hauptstr. 435, D-79576 Weil am Rhein

Die Gelbildung erfolgt, wenn der Trigger (in diesem Fall wässrige Natriumhydroxidlösung) mit dem

Carbomer-Vorläufer in Verbindung gebracht wird.

Beispiel 2

Dieses Beispiel betrifft anhand einer Ausführungsform mit zwei Kompartimenten (siehe Tabelle 2a) bzw. 3 Kompartimenten (siehe Tabelle 2b) eine Ausführungsform zur Herstellung eines Gellan-Gummi-Gels , dessen prinzipielle Zusammensetzung in EP 0 227 494 beschrieben ist. Die Gelierung erfolgt durch Anwesenheit von Kationen und Erhitzen auf ca. 100 °C.

Die genaue Zusammensetzung aus den beiden Komparti- menten ist in den Tabellen 2a bzw. 2b wiedergegeben.

Tabelle 2a

Inhaltsstoffe Kompartiment 1 Kompartiment 2 Anmerkung

z.B. Latanoprost

0,005% G/V (entspricht 50 ig 1 ml_, übliche

Wirkstoff 0,001 - 5% G/V Dosierung)

bevorzugt 0,6% G/V,

Gellan -

0, 1 bis 2% G/V z.B. Gellerite

Evtl. teilweise in Kompartiment 1 , kann auch ganz entfallen evtl.

Mannitol evtl. 1 - 5% G/V

Wirkstoffträger im K. 2, auch für Osmolarität (300 mOsmol/L) euhydrischer Bereich (physiologisch verträg¬

NaOH / HCl

- für pH 7,3 - 9,7 lich), bevorzugt pH 7,4 TRIGGER 1

UND auch Beitrag zum Schwellen des Gellans

CaCI2 / MgCI2 ^*) für 300 für Osmolarität, UND

- TRIGGER 2 mOsmol/L Schwellen des Gellans

Kompartiment 1 & 2

Wasser für Injekergeben zusammen tionszwecke auf 100% 100% Viskosität Anwendungslösung (0,6% GA/): keine Angabe

*) Tranenflüssigkeit: 98% Wasser, 2% gelöste Eiweiße + Mineralstoffe +

Lysozym

Hersteller Gelrite: Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), Kelco Division, USA

Tabelle 2b

Hersteller Gelrite: Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), Kelco Division, USA

Beispiel 3 - Lecithin-Organogel Lecithin-Organogele wurden prinzipiell von M. Fresa et al., „Lecithin organogels as potential Ophthalmie drug delivery System, A Toxicological Study", "Lecithin Organogels..." Dmg Targeting Technology, Febr. 2007, Vol. 7, No. 2, Autoren: I.M. Shaikh, M. Pharm, K.R. Fadhar, M. Pharm, V. F. Kadarm, Ph.D. and S.S.

Pisal, Ph.D. dargestellt. Die Gelzubereitung erfolgt durch Lösen des Lecithins in organischen Lösungsmitteln. Als Trigger dient dabei Wasser. Die Darstellung erfolgt gemäß den unten dargestellten Tabellen 3a und 3b, in der verschiedene Zusatzstoffe in drei (Tab.

3a) bzw. zwei (Tab. 3b) verschiedenen Kompartimenten aufbewahrt und unmittelbar vor Applikation miteinander vermischt werden. Tabelle 3c zeigt eine weitere beispielhafte Zusammensetzungsmöglichkeit, ebenfalls mit dre i Kompart imenten .

Tabelle 3a

Viskosität Anwendungslösung (2% G/V): keine Angabe

Lecithin kann z.B. Sojabohnenlecithin sein (z.B. Epikuron 200) Hersteller Epikuron 200: Cargill Texturizing Solutions Deutschland GmbH & Co. KG, Hamburg - Rothenburgsort, Deutschland

Tabelle 3b

Lecithin ist Sojabohnenlecithin Epikuron 200

Hersteller Epikuron 200: Cargill Texturizing Solutions Deutschland GmbH & Co. KG, Hamburg - Rothenburgsort, Deutschland

Tabelle 3c

Lecithin ist Sojabohnenlecithin Epikuron 135 (flüssig)

Hersteller Epikuron 135: Cargill Texturizing Solutions Deutschland GmbH & Co. KG, Hamburg - Rothenburgsort, Deutschland

Hersteller Pluronic: BASF ChemTrade GmbH, Industriestr. 20, D-91593 Burgbernheim

Lecithin kann z.B. Sojabohnenlecithin sein (z.B.

Epikuron 200, Hersteller Cargill Europe BVBA,

Mechelen, Belgien) .

Beispiel 4

Chitosan-Gele (1,4) -2-Amino-2-desoxy-beta-D-glucan ) wurden prinzipiell in DE 695 22 550 T2 beschrieben. Auch hier erfolgt die Gelbildung durch Einstellung eines leicht alkalischen pH-Wertes einer entsprechen^¬ den Chitosan-Lösung . In den unten stehenden Tabellen sind entsprechende Ausführungsformen einer Anordnung zur Herstellung von Chitosan-Gelen angegeben, die 2 (Tab. 4a) bzw. 3 (Tab. 4b) Kompartimente aufweisen.

Tabelle 4a

Viskosität Anwendungslösung (2% G/V): keine Angabe 0,007 - 3 Pa s vor pH-Anhebung

Hersteller Chitosan (z.B.) : Heppe Medical Chitosan GmbH, Heinrich-Damerow-Str . 1, D-06120 Halle (Saale)

Tabelle 4b

Beispiel 5

Das Konzept der unmittelbaren Gelbildung direkt vor Applikation durch Vermischen der jeweiligen Bestandteile kann, wie aus Tabelle 5 ersichtlich ist, auch auf eine Vielzahl weiterer Anwendungsfälle übertragen werden .

Tabelle 5

Kompartiment 2

Inhaltsstoffe Kompartiment 1 Anmerkung

(Lyophilisiert)

z.B. Prostaglandine,

-

Wirkstoff 0,001 - 5% G/V insbes. PGE

z.B. Lecithin, insbesondere Epikuron 135; Carbomer, insbesondere Carbopol 974P NF mit NaCI bzw. KCl;

Gelbildner - 0,1 bis 5% G/V Chitosan, insbesondere

Chitosan 95/3000 mit NaCI bzw. KCl; Gellan, insbesondere Gellerite mit CaCI2 / MgCI2; und weitere.

ethoxylierte

Triglyceride oder

Polyoxyethylenhyd

roxyfettsäureester - keine Angabe

und acetylierte

Monoglyceride mit

Doppelbindungen

Glycerinpolyethyle

vorzugsweise 2 Gew.- nglykolriz- inoleat

% bis 40 Gew.-% beoder

sonders bevorzugt 20

Polyoxyethylen- Gew.-%

660-12- partialacetylierte Hydroxystearat

Monoglyceride, Geund diacetylierte - 2 - 40% G

wichtsverhältnis von Monoglyceride

acetylierten

oder ein Gemisch

Monoglyceriden zu aus diacetylierten

hydrophilen Emulgato- und

ren zwischen 10: 1 und partialacetylierten

1 :2

Monoglyceriden

z.B. Mono-, Di- oder Ogliosaccharide, besonders Laktose oder Zuckeralkohole, Sorbit

Gefrierschutzmittel - keine Angabe

und/oder Mannit UND zum Schwellen des Chitosans (Durch Anionen)

z.B. Tocopherole, physiologisch verträgliche Salze wie Phosphate,

- Succinate, Acetate oder physiologisch verträgli¬

Antioxidantien keine Angabe che Puffersalze

Kompartiment 1 & 2

Wasser für Injektiauf 100% - ergeben zusammen onszwecke

100%

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates mindestens zweier Komponenten, bei dem die Komponenten vor der Applikation in separaten Vorratsgefäßen steril gelagert werden und erst unmittelbar vor der Applikation miteinander unter Ausbildung einer homogenen Mischung oder einer Dispersion vermischt werden .

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Komponente bis unmittelbar vor der Vermischung luftdicht, wasserdicht und/oder dampfdicht gelagert wird.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü^¬ che, dadurch gekennzeichnet, dass eine erste Komponente mindestens ein Gel bildender, eine Creme, eine Suspension oder eine Emulsion bildender Grundstoff und mindestens eine weitere Komponente mindestens ein Trigger zur Erzeugung eines Gels, einer Creme, einer Suspension oder einer Emulsion aus dem Grundstoff ist, wobei der Grundstoff und der Trigger bis unmittelbar vor Applikation in mindestens zwei voneinander getrennten Vorratsgefäßen aufbewahrt werden.

Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass

a) der Grundstoff ein ein Hydrogel bildender

Stoff ist und der Trigger Wasser oder eine wässrige Lösung ist,

b) der Grundstoff ein Stoff ist, der durch Einstellen eines vorbestimmten pH-Wertes in ein Gel überführbar ist, und der Trigger eine Säure, eine Base und/oder ein Puffersystem ist ,

c) der Grundstoff ein Stoff ist, der durch Ionen und/oder Einstellen einer vorbestimmten Ionenkonzentration in ein Gel überführbar ist, und der Trigger ein diese Ionen enthaltendes Salz oder eine entsprechende Lösung dieses Salzes ist,

d) der Grundstoff ein Stoff ist, der durch

Inkontaktbringen mit einem Protein oder Peptid in ein Gel überführbar ist, und der Trigger ein Protein oder eine Proteinlösung oder ein Peptid oder eine Pept id-Lösung ist, e) der Grundstoff ein durch Polymerisation in ein Gel überführbarer Stoff ist und der Trigger ein Polymerisationsinitiator für den Grundstoff ist, und/oder

f) der Grundstoff ein apolares Polymer ist und der Trigger ein organisches Lösungsmittel, in dem das apolare Polymer löslich oder

dispergierbar ist,

Verfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass

a) der Grundstoff ein Feststoff oder eine Mischung aus mehreren Feststoffen, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus mehreren Flüssigkeiten, oder eine Lösung eines oder mehrerer Feststoffe ist und/oder in lyophilisierter, sprühgetrockneter, kristalliner, pulver- förmiger Form, als Suspension, Dispersion, Emulsion, mikrokistalliner Form und/oder als Wirt/Gast-Komplex vorliegt, und b) der mindestens eine Trigger ein Feststoff oder eine Mischung aus mehreren Feststoffen, eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus meh^¬ reren Flüssigkeiten, oder eine Lösung oder eine Dispersion eines oder mehrerer Feststoffe ist.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem applikationsfertigen Präparat unmittelbar vor Applikation als weitere Komponente

a) mindestens ein Wirkstoff und/oder mindestens eine Wirkstofflösung,

b) mindestens ein Viskositätserhöher , und/oder c) mindestens ein Antioxidanz, insbesondere ein Antioxidanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin E oder hiervon abgeleitete Derivate, insbesondere Vitamin E-Acetat, Vi^¬ tamin A, Vitamin C und/oder Ubichinon, die im Vorratsgefäß für die erste, zweite und/oder in einem separaten Vorratsgefäß bevorratet sein können, beigemischt wird.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Komponenten unter einem Inertgas, insbesondere Stickstoff, Kohlendioxid, einem Edelgas, wie z.B. Helium, Argon, und/oder Mischungen hieraus gelagert wird und/oder mindestens eine Komponente in einem Öl gelöst vorliegt.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Komponenten vor dem Einbringen in das jeweilige Vorratsgefäß sterilisiert wurde, insbe- sondere durch Sterilfiltration, Autoklavierung und/oder Bestrahlungssterilisation .

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Komponenten zusammen mit einem Konservierungsstoff oder alle Komponenten konservierungsmittelfrei gelagert werden.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Vermischung der mindestens zwei Komponenten eine Dosiervorrichtung verwendet wird, wobei die Dosiervorrichtung ein Vorratsgefäß zur Aufnahme zumindest der ersten Komponente mit zumindest einer Öffnung und eine Ausgabeeinheit mit zumindest einem Durchlasskanal mit zwei Kanalöffnungen aufweist, wobei die Ausgabeeinheit und das Vorratsgefäß so zueinander angeordnet sind, dass eine der Kanalöffnungen und die Öffnung des Vorratsgefäßes einander zugewandt sind und die Ausgabeeinheit im Bereich der Öffnung des Vorratsgefäßes dichtend mit dem Vorratsgefäß verbunden ist, wobei der dem Vorratsgefäß zugewandte Bereich der Ausgabeeinheit als Durchstoßeinheit ausgebildet ist, welche in die Öffnung des Vorratsgefäßes einführbar und/oder in dieser führbar ist; und im Bereich der Öffnung des Vorratsgefäßes zwischen Vorratsgefäß und Ausgabeeinheit ein zumindest gegenüber dem Vorratsgefäß abgedichtetes Innengefäß zur Aufnahme der zweiten Komponente angeordnet ist, wobei das Innengefäß mit Hilfe der Durchstoßeinheit der Ausgabeeinheit durchstoßbar ist.