CN110840888A - 驱虫剂四咪唑可作为新型抗心律失常药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四咪唑在制备治疗心律失常药物中的应用。本发明首次发现四咪唑能够有效的作为IK1特异性激动剂，其具有和zacopride相类似的效果，可以作为制备抗心律失常作用的药物，因而提供了一条有效、安全治疗的新途径。

Description

驱虫剂四咪唑可作为新型抗心律失常药物
技术领域
本发明涉及一种心血管疾病药物，具体而言，涉及四咪唑在制备治疗心律失常药物中的应用。
背景技术
目前临床应用的抗心律失常药物几乎全部是各种离子通道阻断剂，其主要靶点作用于Na . Kv , Ca 离子通道上，根据药物对离子通道和受体的作用，将治疗快速型心律失常药物分成四类：
Ⅰ类：钠通道阻滞药
Ⅰa：中等强度（适度阻滞钠通道），奎尼丁、普鲁卡因胺
Ⅰb：轻度阻滞钠通道，利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼
Ⅰc：重度阻滞钠通道，普罗帕酮、氟卡尼
此类药物可使阻断钠通道，改变单向组织区的传导，消除折返。
Ⅱ类：β受体阻断药，如普萘洛尔，此类药物可使4 相去极化电流减小，自律性降低。
Ⅲ类：延长动作电位时程药（钾通道阻滞药），如胺碘酮，抑制Kv 通道，可使复极化3相钾离子外流减少，明显延长动作电位时程，使有效不应期延长，消除折返。
Ⅳ类：钙通道阻滞药，如维拉帕米、地尔硫卓，阻断钙通道，使动作电位4相钙离子内流减少，慢反应细胞自律性降低，可用来治疗室上性心律失常。
——以上四类主要治疗快速型心律失常
目前无论哪种抗心律失常药物均有一定的致心律失常作用。Ⅰ类药物可因阻断钠通道减慢传导而诱发折返；Ⅲ类药物因延长动作电位时程而诱发长QT综合症。这引起了人们的重视，寻找新的更安全的治疗方法迫在眉睫。九十年代中期以后，心导管介入技术治疗各类心律失常取得了很大进展，开辟了心律失常治疗的新方向。但介入治疗有一定的适应症范围，故对于多数心律失常患者而言，药物治疗仍是治疗的主要方法或必需的组成部分。
抗心律失常药物致心律失常作用的原因是多方面的，许多学者认为应开辟新思路，寻找新药物。
内向整流钾通道（Inward rectifier potassium channel，IK1)负载电流是心肌最主要的背景外向电流，参与静息电位（Resting potential，RP)的维持和心肌动作电位（Action potential，AP）3期终末的复极（图1）。调节IK1必将影响心肌静息膜电位的稳定和动作电位复极，从而对心肌的兴奋性和心律失常的发生产生深刻影响。
IK1理应成为抗心律失常药物作用的新靶点。但是目前临床应用的抗心律失常药物没有一种是以IK1作为主要靶点的。其原因来自两个方面：一是迄今没有一种高选择性的IK1阻断剂或激动剂。缺乏必要的药理学工具药，极大限制了IK1与心律失常关系的研究；二是尽管许多实验研究证实阻断IK1可有效抑制折返性心律失常的发生，但阻断IK1带来的风险也是显而易见的。从理论上讲，IK1被抑制将使膜去极化，细胞的兴奋性和自律性增高，易化延迟后除极（DAD）等触发活动的发生；IK1的抑制使膜电阻增大，放大了跨膜电流引起的膜电位波动，造成膜电位的不稳定；抑制IK1还可延长动作电位时程（APD），引发长QT综合征。诸多研究已证实IK1的功能获得或功能缺失参与了心律失常及病理性重构的发生发展。但是既往由于缺乏高选择性IK1阻断剂或激动剂，以及利用转基因或基因敲除方法改变心肌IK1表达，远非生理状态，使得相关研究存在极大限制性。2012年，吴博威教授课题组首次报道了一个IK1选择性激动剂—扎考比利（zacopride），通过激动IK1可使静息电位负值增大（超极化），动作电位时程轻度缩短（Liu QH, Li XL, Xu YW, Lin YY, Cao JM, Wu BW. A NovelDiscovery of IK1 Channel Agonist: Zacopride Selectively Enhances IK1 Currentand Suppresses Triggered Arrhythmias in the Rat. J Cardiovasc Pharmacol,2012, 59(1): 37–48.）。 而对其他影响动作电位的主要离子通道或交换体如Ito、ICa-L、INa、INa/Ca、Ipump、IK（豚鼠）等均无显著影响。利用这个工具药，IK1在心律失常中的作用逐渐得到阐释。该课题组在大鼠急性心肌缺血模型和心梗后慢性心律失常模型上首次证实适度激动IK1通道对缺血性心律失常有抑制作用。
缺血性心律失常是临床更常见、危害性更大的心律失常。各种类型的心肌缺血均可诱发心律失常，以室性心律失常为主，是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因；在急性心肌梗死幸存的人群中，50% 以上仍死于致命的室性心律失常。而心肌缺血和心肌梗死时发生的心律失常也被证实与IK1的下降有关。有研究显示大鼠慢性动物心肌梗死模型的心肌IK1减小20%；而慢性心梗的家兔非梗死区心室肌细胞IK1也明显减小；Pinto 等证实，狗心肌缺血区心内膜下普肯野纤维静息电位减小，是由于IK1减小造成的。Kiesecker等在人的心肌细胞证明，内皮素可显著抑制IK1，此作用是内皮素致缺血性心律失常的重要机制。心肌缺血时IK1下调及/或功能减弱使静息钾电导下降，导致静息电位（负值）减小和兴奋传导减慢，易形成折返；钾电导下降还会引发膜电位不稳定和异常自律活动增加，这些都是心肌缺血（包括急性和慢性）时发生心律失常的重要原因。
但目前为止，也只有zacopride这样一个IK1特异性激动剂被公开报道。建立激动心肌IK1与抗心律失常理论关系仍显薄弱，迫切需要找到新的IK1特异性激动剂。现在，本发明人发现了一种药物，其具有和zacopride相类似的效果。
发明内容
目前无论哪种抗心律失常药物均有一定的致心律失常作用，而本药物作为与zacopride相类似效果的药物，具有抗心律失常作用，其可以成为一条有效、安全治疗的新途径。对此，本发明人人析认为IK1选择性激动剂—扎考比利（zacopride），通过激动IK1可使静息电位负值增大（超极化），动作电位时程轻度缩短。对此，基于组学大数据的药物重定位平台寻求扎考比利作用相似物，利用人直结肠癌细胞系HCT116，经zacopride孵育24h，行转录组测序（RNA-seq），对两组“Ctl_VS_Za_1(对照组VS zacopride 1 μM)和Ctl_VS_Za_40(对照组VS zacopride 40μM)”的差异表达分析结果进行校验，差异结果一致后，分别得到两组差异基因：Ctl_VS_Za_1组差异基因226个，上调187个，下调39个；Ctl_VS_Za_40组差异基因302个，上调250个，下调52个。将两组差异表达基因导入基于转录组数据的药物重定位平台，最终得到四咪唑可能与zacopride具有相似作用，目前尚未见文献报道。
因此，本发明研究发现了四咪唑能够有效的作为IK1特异性激动剂，其具有和zacopride相类似的效果。因而能够有望开发一种新的药物。
故本发明提供四咪唑在制备治疗心律失常药物中的应用。
其中，所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂，或口服液。
优选地，其四咪唑使用剂量为0.18 mg/kg-1.8mg/kg。
进一步的，将四咪唑与钠通道阻滞药、β受体阻断药、钾通道阻滞药、钙通道阻滞药联合使用。
本发明首次发现四咪唑能够有效的作为IK1特异性激动剂，其具有和zacopride相类似的效果，可以作为制备抗心律失常作用的药物，因而提供了一条有效、安全治疗的新途径。
附图说明
图1参与形成心肌动作电位（AP）的离子通道及相应时相。
图2 四咪唑可增大静息电位，缩短动作电位时程。
图3 四咪唑(10μM) 上调心室肌细胞IK1表达。
图4 在体麻醉大鼠缺血性心律失常典型心电图
其中，VT, 室速. VF, 室颤. PVC, 期前收缩。
具体实施方式
下面结合具体实施方式进一步阐述本发明。
实验方法：检测四咪唑对成年大鼠心肌细胞对左心室肌细胞静息电位和动作电位影响。
（1）实验方法：膜片钳全细胞记录，电压钳模式记录膜电流，电流钳模式记录膜电位。
（2）观测指标：药物作用前后大鼠心室肌静息电位（RMP）、动作电位幅度（APA）和时程（APD50，APD90） 的变化。
四咪唑对在体成年大鼠急性心梗诱发心律失常模型的效应
（1）造模方法：大鼠，麻醉，开胸，记录心电图，结扎冠脉左前降支，局部缺血15分钟,。不同剂量四咪唑分别于缺血前3′ 静脉注射，观测量效关系。
（2）观测指标：分别累计缺血后15分钟内期前收缩次数，室速持续时间，室颤发生率和室颤持续时间。
（3）实验分组：
Figure 918987DEST_PATH_IMAGE001
心梗模型组（生理盐水对照组）
Figure 215889DEST_PATH_IMAGE002
心梗+0.18 mg/kg四咪唑组
Figure 995626DEST_PATH_IMAGE003
心梗+0.54 mg/kg四咪唑组
Figure 390835DEST_PATH_IMAGE004
心梗+1.8 mg/kg四咪唑组。
实施例一、驱虫剂四咪唑（tetramisole）对左心室肌细胞静息电位和动作电位影响。
由于IK1是决定静息电位（RMP）水平和动作电位（AP）3期终末复极的主要离子流，我们观察驱虫剂四咪唑（tetramisole）对左心室肌细胞静息电位和动作电位影响。
（1）采用胶原酶法急性分离大鼠左室心肌细胞
选用健康成年雄性SD大鼠（体重220~250g），腹腔注射戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉，颈动脉放血后开胸迅速取出心脏，将其置于无钙台氏液（4ºC预冷，100%氧气饱和）中，快速修剪后将心脏悬挂在Langendorff灌流装置灌流（灌流液全程充以100%氧气，逆行经主动脉灌至冠状动脉））。先灌流8~10 min（无钙台氏液），后换液（胶原酶液）循环灌流15~20min。灌流条件：室温和灌流液始终保持37ºC恒温，灌流压80cmH2O。将配好的KB液分为A、B两部分，观测心脏肌组织变大、变软，冠脉血管边缘不清时迅速剪下左心室，用A液快速冲洗，后将其置于A液中，眼科剪剪至2-3mm3小块，用玻璃吸管（尖端圆润，以免损伤肌细胞）轻轻吹打3~5min。将A液过滤（150 μm孔径的滤网），滤液置于B液中，静置2~3小时（室温）后进行实验。
（2）全细胞膜片钳记录
将静置于高钾KB液中的细胞吹散，梯度复钙（终浓度1.8mmol/L），根据细胞密度吸取2~3滴细胞悬液滴入含台式液约1 ml的细胞池，静置10 min，待细胞充分贴壁后，用流速2 ml/min的台氏液灌流。相应电极内液充灌于玻璃电极，入液后电阻约2~5 MΩ。选取表面光滑、横纹清晰、无自主收缩且与周围细胞无重叠的杆状心肌细胞作为实验细胞。负压抽吸形成高阻（>1 GΩ）封接，进行电极电容补偿，待其稳定2~3 min后给予负压破膜，电流钳模式下，分别观测不同浓度药物对大鼠心室肌细胞静息电位和动作电位的影响。
（3）如图2，表1所示，四咪唑（tetramisole）可剂量依赖性增大静息电位，并轻度缩短动作电位终末复极时间（APD90），但对动作电位早期复极时间（APD50）无明显影响。
表1 四咪唑对大鼠心室肌细胞静息电位和动作电位的影响（均数±标准误）
n RMP (mv) APA (mv) APD<sub>50 </sub>(ms) APD<sub>90</sub> (ms)
Control 6 -76.37 ±1.80 92.53 ± 7.29 19.15±1.34 47.51±6.59
Tetramisole 1μM 6 -79.02 ±1.08 91.94± 9.24 20.08±2.05 38.89.±5.78
Tetramisole 5μM 6 -80.53 ±1.44 98.50 ± 9.28 19.61±2.89 38.14±5.28
Tetramisole 10μM 6 -80.93 ±1.10* 101.63 ± 6.87 15.17±1.71 32.85±3.45*
RMP: 静息电位; APA: 动作电位; APD50 and APD90: 动作电位复极50%和90% 的时程. n=6, * 与对照组相比，P < 0.05.
实施例二、四咪唑（tetramisole）可上调大鼠左心室肌细胞IK1蛋白表达
在大鼠心室肌细胞，Kir2.1是构成IK1最主要的通道蛋白亚型。将胶原酶法分离的大鼠左心室肌细胞用10 μmol/L四咪唑孵育24小时，检测Kir2.1蛋白表达。四咪唑可上调大鼠心室肌细胞IK1蛋白表达（P<0.05）（图3），表明四咪唑可作为IK1的激动剂。
实施例三、四咪唑（tetramisole）对大鼠急性缺血性心律失常的影响
（1）造模方法：成年雄性SD大鼠（220-250 g）健康成年SD大鼠，术前一夜禁饮食，戊巴比妥钠(65 mg/kg, i.p.)麻醉，甲状软骨以下切开气管后进行气管插管，小动物呼吸机（DH-1，成都仪器厂，中国成都）人工通气，潮气量为30ml / kg体重，呼吸频率60次/分钟，呼吸比2:1。打开心包膜，在左心耳下缘以上2mm处用6/0缝合线结扎左冠状动脉左前降支，局部缺血15min，S-T段抬高为结扎成功（心肌缺血）的标志；松扎后再灌15min。全程连续记录肢体II导联心电图并分析（RM6240，BiopacSystem，Chengdu Instrument Factory，Chengdu，China）。四咪唑给药时间为缺血前3min（缺血预处理，Pretreatment）。对照组给予相同体积的生理盐水。给药途径为股静脉注射。
（2）结扎SD大鼠冠状动脉左前降支复制心梗诱发的急性缺血性心律失常模型，以心电图II导联ST段抬高为心肌缺血标志（图4），应用0.18 mg/kg的四咪唑（理论血药浓度约为10 μmol/L）即可显著抑制心律失常的发生，与对照组相比， 表现为PVC发生次数（P <0.01）、VF持续时间和发生率显著降低（P < 0.05）。0.54 mg/kg四咪唑可显著抑制PVC发生（P < 0.01），并全面降低VF及VT的持续时间和发生率（P < 0.05）。高浓度四咪唑1.8 mg/kg亦可有效抑制VT的持续时间和发生率（P < 0.05）。详见表2。
表二. 四咪唑预处理可抑制麻醉大鼠在体缺血性心律失常（均数±标准误）
Figure 142890DEST_PATH_IMAGE006
与对照组相比, * P < 0.05, **P < 0.01.
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.四咪唑在制备治疗心律失常药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂，或口服液。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：其四咪唑使用剂量为0.18 mg/kg-1.8mg/kg。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：将四咪唑与钠通道阻滞药、β受体阻断药、钾通道阻滞药、钙通道阻滞药联合使用。
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