CN110840891A - 降压药潘必定（Pempidine）可作为新型抗心律失常药物 - Google Patents

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于琦
贺培凤
卢学春
刘清华
吴胜男
邰杨芳
何小峰
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

本发明公开了潘必定在制备治疗心律失常药物中的应用。本发明首次发现潘必定能够有效的作为IK1特异性激动剂，其具有和zacopride相类似的效果，可以作为制备抗心律失常作用的药物，因而提供了一条有效、安全治疗的新途径。

Description

降压药潘必定（Pempidine）可作为新型抗心律失常药物
技术领域
本发明涉及一种心血管疾病药物，具体而言，涉及潘必定在制备治疗心律失常药物中的应用。
背景技术
心律失常是指心跳频率和节律的异常，严重心律失常往往是心血管疾病患者的主要死因之一。形成严重心律失常的机制很复杂，往往不是单一的机制，但是究其根本，都有心肌离子通道功能活动的改变，由此引起离子流的变化会影响动作电位的发生和形态。那些能够改变动作电位的药物因而可能具有致心律失常风险或抗心律失常的作用。
目前临床应用的抗心律失常药物几乎全部是各种离子通道阻断剂，其主要靶点作用于Na . Kv , Ca 离子通道上，根据药物对离子通道和受体的作用，将治疗快速型心律失常药物分成四类：
Ⅰ类：钠通道阻滞药
Ⅰa：中等强度（适度阻滞钠通道），奎尼丁、普鲁卡因胺
Ⅰb：轻度阻滞钠通道，利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼
Ⅰc：重度阻滞钠通道，普罗帕酮、氟卡尼
此类药物可使阻断钠通道，改变单向组织区的传导，消除折返。
Ⅱ类：β受体阻断药，如普萘洛尔，此类药物可使4 相去极化电流减小，自律性降低。
Ⅲ类：延长动作电位时程药（钾通道阻滞药），如胺碘酮，抑制Kv 通道，可使复极化3相钾离子外流减少，明显延长动作电位时程，使有效不应期延长，消除折返。
Ⅳ类：钙通道阻滞药，如维拉帕米、地尔硫卓，阻断钙通道，使动作电位4相钙离子内流减少，慢反应细胞自律性降低，可用来治疗室上性心律失常。
——以上四类主要治疗快速型心律失常
目前无论哪种抗心律失常药物均有一定的致心律失常作用。Ⅰ类药物可因阻断钠通道减慢传导而诱发折返；Ⅲ类药物因延长动作电位时程而诱发长QT综合症。这引起了人们的重视，寻找新的更安全的治疗方法迫在眉睫。九十年代中期以后，心导管介入技术治疗各类心律失常取得了很大进展，开辟了心律失常治疗的新方向。但介入治疗有一定的适应症范围，故对于多数心律失常患者而言，药物治疗仍是治疗的主要方法或必需的组成部分。由于Ⅰ类药物可因阻断钠通道减慢传导而诱发折返；近年来, 对于抗心律失常药物的研究, 已从Ⅰ 类抗心律失常药转到Ⅲ类抗心律失常药。Ⅲ类抗心律失常药以延长动作电位时程(action potential duration，APD)和有效不应期(effective refractory period，ERP)为特点发挥作用，通过抑制折返激动而有效防治房扑、房颤及室颤，基本不影响传导，对血液动力学无明显影响。
抗心律失常药物致心律失常作用的原因是多方面的，许多学者认为应开辟新思路，寻找新药物。
发明内容
目前无论哪种抗心律失常药物均有一定的致心律失常作用，而本药物作为延长动作电位时程药，具有抗心律失常作用。 故本发明提供潘必定在制备治疗心律失常药物中的应用。
其中，所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂，或口服液。
优选地，潘必定使用剂量为0.012--1.2mg/kg。
进一步的，将将潘必定与钠通道阻滞药、β受体阻断药、钾通道阻滞药、钙通道阻滞药联合使用。
本发明具有以下有益效果：本发明首次发现潘必定能够有效的作为IK1特异性激动剂，其具有和zacopride相类似的效果，可以作为制备抗心律失常作用的药物，因而提供了一条有效、安全治疗的新途径。
附图说明
图1 潘必定（Pempidine）可剂量依赖性延长动作电位时程。具体实施方式
下面结合具体实施方式进一步阐述本发明。
检测潘必定（Pempidine）对左心室肌细胞静息电位和动作电位影响。
（1）实验方法：膜片钳全细胞记录，电压钳模式记录膜电流，电流钳模式记录膜电位。
（2）观测指标：药物作用前后大鼠心室肌静息电位（RMP）、动作电位幅度（APA）和时程（APD50，APD90） 的变化。
由于IK1是决定静息电位（RMP）水平和动作电位（AP）3期终末复极的主要离子流，我们首先观察潘必定（Pempidine）对左心室肌细胞静息电位和动作电位影响。具体如下：
（1）采用胶原酶法急性分离大鼠左室心肌细胞
选用健康成年雄性SD大鼠（体重220~250 g），腹腔注射戊巴比妥钠（40 mg/kg）麻醉，颈动脉放血后开胸迅速取出心脏，将其置于无钙台氏液（4ºC预冷，100%氧气饱和）中，快速修剪后将心脏悬挂在Langendorff灌流装置灌流（灌流液全程充以100%氧气，逆行经主动脉灌至冠状动脉））。先灌流8~10 min（无钙台氏液），后换液（胶原酶液）循环灌流15~20 min。灌流条件：室温和灌流液始终保持37ºC恒温，灌流压80 cmH2O。将配好的KB液分为A、B两部分，观测心脏肌组织变大、变软，冠脉血管边缘不清时迅速剪下左心室，用A液快速冲洗，后将其置于A液中，眼科剪剪至2-3mm3小块，用玻璃吸管（尖端圆润，以免损伤肌细胞）轻轻吹打3~5min。将A液过滤（150 μm孔径的滤网），滤液置于B液中，静置2~3小时（室温）后进行实验。
（2）全细胞膜片钳记录
将静置于高钾KB液中的细胞吹散，梯度复钙（终浓度1.8mmol/L），根据细胞密度吸取2~3滴细胞悬液滴入含台式液约1 ml的细胞池，静置10 min，待细胞充分贴壁后，用流速2 ml/min的台氏液灌流。相应电极内液充灌于玻璃电极，入液后电阻约2~5 MΩ。选取表面光滑、横纹清晰、无自主收缩且与周围细胞无重叠的杆状心肌细胞作为实验细胞。负压抽吸形成高阻（>1 GΩ）封接，进行电极电容补偿，待其稳定2~3 min后给予负压破膜，电流钳模式下，分别观测不同浓度药物对大鼠心室肌细胞RMP和AP的影响。
（3）如图1，表1所示，潘必定（Pempidine）可剂量依赖性延长动作电位复极时间APD50和APD90。
表1 潘必定对大鼠心室肌细胞RMP和AP的影响(平均数±标准差)
Figure DEST_PATH_IMAGE001
RMP: 静息电位; APA: 动作电位; APD50 and APD90: 动作电位复极50%和90% 的时程. n=6, * *与对照组相比，P < 0.01
本发明研究结果显示潘必定（Pempidine）对动作电位的作用特征符合抗快速型心律失常III类药物作用的特点，为延长动作电位时程药。通过延长动作电位时程可以延长有效不应期，从而抑制折返激动。因而应用潘必定（Pempidine）可作为抗新型抗心律失常药物具有抗室性心律失常的作用。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.潘必定在制备治疗心律失常药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂，或口服液。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：其潘必定使用剂量为0.012--1.2mg/kg。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：将潘必定与钠通道阻滞药、β受体阻断药、钾通道阻滞药、钙通道阻滞药联合使用。
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