CN111228277B - 20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途 - Google Patents

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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是20(R)‑25‑羟基‑达玛烷型‑3β,12β,20‑三醇的药物用途。本发明提供的药物用途是20(R)‑25‑羟基‑达玛烷型‑3β,12β,20‑三醇在制备治疗和预防心率失常药物中的应用。20(R)‑25‑羟基‑达玛烷型‑3β,12β,20‑三醇对快速型心律失常具有抑制作用。

Description

20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途。
背景技术
心律失常是心血管系统最常见的病症之一，它可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。近几年来，抗心律失常西药在临床应用的安全性不断被质疑，很多药物本身存在局限性及副作用，且有致心律失常作用。因此，纯天然、毒副作用小的中医药治疗心律失常的独特优势越来越被人们重视。
20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇(20(R)-25-OH-PPD,20(R)–dammarane-3β,12β,20,25-tetrol)，简称AD2，是新近从人参茎叶中发现和提取的具有高活性的新型原人参二醇。现已证明，AD2可抑制胰腺癌、肺癌、乳腺癌等癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，具有抗癌特性。此外，AD2还可通过氧化应激损伤途径保护高糖条件下的肾小球系膜细胞。目前关于AD2对心律失常的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的药物用途。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备治疗心率失常药物中的应用。所述20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇(AD2)的结构式如下：
Figure BDA0002408207490000011
本发明提供了上述20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备预防心率失常药物中的应用。
优选地，所述心律失常为快速型心律失常。
本发明的有益效果：本发明提供了20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇的新的医药用途，其具有抑制快速型心律失常的作用，且对正常心肌无影响，为开发和探索低毒、高效、多靶点的抗心律失常中药提供了药物基础。
附图说明
图1 64通道矩阵式电生理监测系统；图中，A.32通道电极，B.两个电极共64个通道分别贴在心外膜表面，C.64个通道电极在左右心室上对应的位置，D.各个通道的动作电位激活时间，E.根据D图中每个通道的单个激活时间进行色彩分级，最深的红色代表最早的激活，最深的蓝色代表最近的激活，右侧柱子色彩分级代表激活时间，左心室(LV)最早的激活点在64通道位置，最后的激活在37通道位置，动作电位由右下部向左上部方向传导，传导时间为1.94mm/ms；
图2实施例1中实验流程图；
图3不同实验组的心率图；
图4 Iso诱导离体灌流大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.Iso诱导心律失常组；
图5 AD2预处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.AD2预处理；c.在AD2存在下，再灌流Iso；
图6对心率失常大鼠以AD2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.Iso诱导心律失常组；c.Iso诱导后灌流AD25uM，d.Iso诱导后灌流AD210uM；
图7对正常大鼠以AD2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；a.对照组，b.灌流AD2组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
实验材料：本实验中所用的AD2由沈阳药科大学功能食品和葡萄酒学院提供；
Wistar大鼠：购自大连医科大学实验动物中心。
实验设备：64通道电极(EMS64-USB-1003，MappingLab,美国)
构建的模型：以异丙肾上腺素(Isoprenaline，Iso)进行快速型心律失常模型构建，实验动物采用Wistar大鼠，取其离体心脏进行灌流，采用64通道矩阵式电生理监测系统，实时观测AD2对Iso诱导离体大鼠快速型心律失常各项指标(心率、动作电位传导方向、传导速度及心电图)的影响。心脏被固定到langendorff灌流装置上，将两个32通道电极阵列覆盖左右心室外表面，连接到64通道矩阵式电生理监测系统上，对心脏电位进行多点同步标测(图1)。
实验过程见实验流程图(图2)：心脏搏动稳定25min后，开始记录。
实验分组：对照组：心脏灌流Krebs-Ringer缓冲液；
Iso诱导心律失常模型组：心脏灌流Iso0.5μM；
药物预防组：先灌流AD25μM，再灌流Iso 0.5μM；
药物治疗组：先灌流Iso 0.5μM，再灌流AD25μM/AD210μM；
AD2单独处理组：心脏灌流AD2。
实验过程中实时记录心率、传导速度和传导方向等指标。
根据以上实验设计，我们利用64通道矩阵式电生理标测技术(Mapping技术)，监测Iso诱导离体大鼠快速型心律失常模型的电生理信息，测量AD2对心率、传导速度和传导方向的变化影响。
图3是不同实验组的心率图，由图3可以看出，窦性节律时，Iso给药会使心脏心率加快；预加5μMAD2药物，对Iso引起的心脏节律加快具有抑制效果；单独给予AD2，未观察到对心脏节律的明显作用。AD2对Iso诱发的快速心率具有逆转作用。
图4是Iso诱导离体灌流大鼠的动作电位传导图和心电图，本实验记录了左右心室64个通道mapping地图。图中最深的红色代表最早的激活，最深的蓝色代表最后的激活，箭头代表动作电位传导方向。对照组，从左心室最早的激活点到最后的激活点传导时间为1.46mm/ms，和对照组比较Iso诱导模型组传导加快，传导方向改变，心率明显增加，心电图呈现明显心律失常，这也说明Iso诱导离体灌流大鼠快速型心律失常的模型构建成功。
图5是AD2预处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；和对照组比较，AD2预处理5min，传导方向没有改变，传导速度略微减慢，在AD2存在下，灌流Iso 5min，传导方向没有明显变化，传导速度稍有减慢，但不明显。心电图没有明显异常。以上结果显示：AD25μM明显逆转Iso所致心肌传导方向的改变，抑制Iso诱导快速型心律失常的发生。AD2预处理后对Iso所致离体灌流大鼠快速型心律失常具有抑制作用。
图6是对心率失常大鼠以AD2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图；待心脏搏动稳定后，首先灌流Iso 5min，然后在Iso存在下，先后灌流AD25μM和AD210μM各5min，观察AD2对Iso诱导心律失常的抑制作用。结果显示，灌流Iso，心率明显增加，传导短时间内迅速增快，传导方向改变，心电图呈现明显心律失常；而灌流AD25μM和AD210μM明显逆转了Iso诱导的心律失常作用。AD2对Iso所致离体灌流大鼠快速型心律失常具有抑制作用。
图7是对正常大鼠以AD2处理后大鼠的动作电位传导图和心电图采用AD25μM单独灌流心脏。结果显示，与对照组相比，无论是传导速度、传导方向、心率以及心电图，单独灌流AD2的实验组基本没有变化。AD2对正常离体灌流大鼠心室肌电生理功能没有影响。
综上，心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常，本实验利用离体大鼠灌流心脏，采用Iso造模，观察AD2对心律失常大鼠心室肌心律起源部位、心率及传导等指标的影响，结果显示，AD2预处理与后处理，都可明显逆转Iso诱导心律失常模型组大鼠心室肌传导加快、传导方向改变、心率明显增加、心电图呈现明显异常等现象。因此，20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇具有预防和治疗快速型心律失常作用。

Claims (2)

1.20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备治疗心率失常药物中的应用；所述心率失常为异丙肾上腺素诱导快速型心率失常。
2.20(R)-25-羟基-达玛烷型-3β,12β,20-三醇在制备预防心率失常药物中的应用；所述心率失常为异丙肾上腺素诱导快速型心率失常。
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