CN116392480A - 褪黑激素在制备治疗心律失常药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了褪黑激素在制备治疗心律失常药物中的应用，所述褪黑激素通过选择性抑制心肌细胞的晚钠电流改善心律失常症状，所述褪黑激素抑制晚钠电流和抑制峰钠电流的IC50比值远高于被广泛应用的晚钠抑制剂雷诺嗪，即褪黑激素作为晚钠抑制剂具有更高的选择性和安全性，故其在有效发挥抗心律失常作用的同时，具备更小的副作用，对心律失常的临床治疗具有重要意义。

Description

褪黑激素在制备治疗心律失常药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及褪黑激素作为一种晚钠电流抑制剂在制备治疗心律失常药物中的应用。
背景技术
心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)是导致人死亡和过早死亡的主要原因，该类疾病包括房性心率失常、室性心律失常、心力衰竭、心绞痛等。尽管近年来在射频消融和植入型心律转复除颤器等介入治疗方面取得了重大进展，但药物干预仍然是治疗心律失常的主要手段。
传统的抗心律失常药物通常包括以下几类：I类药物属于钠通道阻滞剂，通过阻滞钠通道从而对抗快速性的心律失常；II类药物属于β受体阻滞剂，通过抑制β肾上腺素能受体，发挥减慢心脏传导、抑制心肌收缩力的作用；III类药物属于钾通道阻滞剂；IV类药物属于钙通道拮抗剂，通过抑制细胞膜表面的钙通道，抑制钙离子向细胞内的流动，减慢心脏的传导。目前更新的抗心律失常药物主要是通过调节Na+、K+和Ca2+通道功能来发挥作用。I类药物通过阻断Na+通道从而降低了0期斜率和超射，增加、减少或维持了动作电位时程和有效不应期。然而，I类药物在治疗心律失常的同时，也可能会过度抑制峰钠电流而导致心肌细胞AP的0期幅度变小且上升变慢，从而使兴奋传导速率减慢，造成兴奋传导阻滞而引的副作用会导致心律失常的发生。故为避免致心律失常作用，寻找和研发新靶点药物是目前的主要方向。
在心肌细胞动作电位进程中，钠电流由峰钠电流和晚钠电流组成，峰钠电流是指动作电位上升时形成钠离子通道大量开放所产生的电流，晚钠电流是指动作电位平台期少量钠通道开放所产生的电流。近年来，针对晚钠电流的研究结果显示，晚钠电流的增加与一系列心脏系统的疾病相关，所以它们成为了心脑血管疾病药物研发的热门靶点。目前在临床上使用的最广泛的晚钠抑制剂是雷诺嗪(Ranolazine)，但它INa.L的IC50与INa.T的IC50比值仅为4.499，导致其选择性较差，故市场上仍然急需新型的晚钠电流抑制活性分子。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提供一种新型的、高选择性的、安全的晚钠电流抑制剂，且该晚钠电流抑制剂在有效抗心律失常的同时，具有极低的致心律失常作用风险。
为了实现上述目的，本发明的技术方案具体如下：
本发明首先提供了一种晚钠电流抑制剂，其以褪黑激素(Melatonin)为活性成分。
本发明的实验表明：褪黑激素抑制峰钠电流(INa.T)的浓度比晚钠电流(INa.L)的浓度高90倍以上(此值显著高于雷诺嗪)，且褪黑激素不影响L型钙电流(Ica.L)和瞬时外向钾电流(Ito)。由此可见，本发明首次发现了褪黑激素可以高选择性的抑制INa.L。
基于本发明提供的晚钠电流抑制剂，本发明进一步提供了该晚钠电流抑制剂在制备治疗疾病或病症药物中的应用。所述疾病或病症可以通过晚钠电流抑制剂来治疗，该疾病包括心律失常。本发明所述心律失常是指恶性心律失常，即室速和室颤。
进一步地，将所述晚钠电流抑制剂用于治疗心率失常时，当对个体进行有效量的给药后，能够显著降低室速和室颤并延长室颤、室速的首次发生时间，而且还可缩短由特异性钠通道开放剂(如ATXII)延长的动作电位时程(action potential duration,APD)并消除由其诱导的早期后除极(Early after depolarization，EAD)。
本发明还提供了一种以褪黑激素为主要活性成分、并用于治疗心律失常的药物。
进一步地，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。本发明对于所述药物上可接受的辅料没有特殊的限定，具体的，药学上可接受的辅料优选包括药物载体、表面活性剂、缓冲物质、崩解剂、粘合剂、填充剂、增溶剂、赋形剂、香味剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。本发明对于上述辅料中的具体种类没有特殊的限定，根据实际需要选择即可。
本发明对于所述药物没有特殊的限定，根据实际需要选择即可，具体可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或溶液剂。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：本发明提供了一种新型的、以褪黑激素为活性成分的晚钠电流抑制剂，相对于现有的晚钠电流抑制剂，其具有更高选择性和安全性；将其用于制备治疗心律失常的药物时，能够有效抗心律失常，且副作用小。
附图说明
图1为实施例1中褪黑激素对峰钠电流的作用结果图。
图2为实施例1中褪黑激素对ATXII诱导增大的峰钠电流的作用结果图。
图3为实施例1中褪黑激素对L型钙电流的作用结果图。
图4为实施例1中褪黑激素对瞬时外向钾电流的作用结果图。
图5为实施例1中褪黑激素对ATXII诱导的心室肌细胞延长的APD及EAD的作用结果图。
图6为实施例2中不同处理组在不同时段同步记录MAP和ECG的代表性记录对比图。
图7为实施例2中褪黑激素对离体小鼠心脏由ATXII诱导的心律失常的作用结果图。
图8为实施例3中褪黑激素对ATXII诱导的小鼠心律失常的作用结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例及其附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
若未特别指明，下述实施例均按照常规实验条件或制造厂商说明书建议的条件。
实施例1褪黑激素对INa.L的高选择性抑制
本例通过以下实验过程检测了褪黑激素对小鼠心肌细胞钠电流的影响。
(1)小鼠心室肌细胞制备。
实验动物采用成年雄性昆明小鼠，体重范围为28-35克。实验前观察动物状态，挑选发育正常、行动灵活、皮毛光滑的健康小鼠。腹腔注射肝素(180U)抗凝5-10分钟后用氨基甲酸乙酯(0.1ml/g，生理盐水配置)麻醉。迅速开胸后取出心脏，置于37℃无钙台氏液(135NaCl，5.4KCl，1MgCl2，0.33NaH2PO4，10HEPES，10glucose，单位mM；使用NaOH将pH调至7.4)中逆行插管，固定于Langendorff灌流装置上。先用无钙台氏液灌流冲洗心脏直至心脏内无淤血，然后用含1mg/ml II型胶原酶(Worthington Biochemical Co,New Jersey,USA)和1mg/ml BSA(Sigma-Aldrich Co,St.Louis,MO,United States)的无钙台氏液消化12min左右后取下心脏，剪下左心室并置于含有1mg/ml BSA的KB液(85KOH，30KCl，15KH2PO4，6MgSO4，20Taurine，10Glucose，0.5EGTA，10HEPES，50L-glutamic acid，单位mM；使用KOH将pH调至7.4)中用眼科镊撕碎，一次性胶头滴管吹散细胞后用尼龙网过滤静置1小时，待使用的细胞置于4℃环境中以保持活性。整个分离过程灌流液通95％的O2进行氧饱和，灌流液温度保持37℃左右。
(2)全细胞膜片钳记录准备。
使用EPC9膜片钳放大器(HEKA Electronic,Lambrecht,Germany)对单个心室肌细胞进行记录。使用微电极拉制仪(PP-100,Narishige Group,Tokyo,Japan)采用两步拉制法先拉制微电极颈部，再拉制尖端，使尖端直径保持在1.5-2.5μm。用虹吸法将尖端充满电极内液后再用微量进样器将电极内液注入玻璃微电极内，轻弹电极壁以排出小气泡。将细胞悬液置于1ml的细胞池内，平放于光学显微镜(TE2000,Nikon,Japan)上方，静置3-5min待细胞完全贴壁后，根据实验目的用配置好的灌流液以2ml/min的流速灌洗，置换出细胞池内的KB液并将细胞周围的杂质、细胞碎片等冲洗干净。选取贴壁稳定、横纹清晰、折光指数高、无收缩迹象的单个心室肌细胞用于实验记录。入液前对玻璃微电极轻微施以正压，防止细胞外液中的杂质进入电极内阻塞电极尖端。通过三维显微操作(MP285,Sutter,UnitedStates)将注有电极内液的玻璃微电极浸入细胞外液并使尖端贴附于细胞膜表面，入液后的电极尖端电阻范围在1.5-2.5MΩ。通过负压吸引使尖端与细胞膜之间形成Giga-Ohm(GO)封接，然后使用脉冲式负压抽吸使细胞膜破裂，从而获得串联电阻为2-5MΩ的全细胞膜片钳模式。在电压钳设置模式下记录电流时，需要常规补偿慢电容，并对串联电阻进行至少60％-80％的补偿。所记录的电信号通过放大器经过Patch Master(Version.8.67,HEKA)软件以2kHz的滤波频率以及10k Hz的采样频率处理后储存于计算机。
(3)心室肌细胞动作电位(AP)及跨膜离子流记录。
在实施GO封接、破膜，形成全细胞模式后，在电压钳模式下，通过设置不同电压脉冲刺激以诱导心室肌细胞各种跨膜离子流的产生。本实验中，采取了以下不同的电极内液和外液，以及电压设置。
AP电极内液(mmol/L)：5NaCl，30KCl，110K-aspartate，5Mg-ATP，1EGTA，10HEPES，5Creatine phosphate，0.5CAMP；使用KOH将pH调至7.4。
AP细胞外液(mmol/L)：145NaCl，5.6KCl，1.8CaCl2，1.2MgCl2，5HEPES，10Glucose；使用NaOH将pH调至7.4。
ICa.L电极内液(mmol/L)：135NaCl，5.4CsCl，1MgCl2，10Glucose，0.33NaH2PO4，0.3BaCl2，10HEPES，1.8CaCl2；使用NaOH将pH调至7.4。
ICa.L细胞外液(mmol/L)：135NaCl，5.4CsCl，1MgCl2，10Glucose，0.33NaH2PO4，0.3BaCl2，10HEPES，1.8CaCl2；使用NaOH将pH调至7.4。
INa.T电极内液(mmol/L)：与INa.L电极内液成分一致。
INa.T细胞外液(mmol/L)：15NaCl，1CaCl2，125CsCl，1.2MgCl2，5HEPES，11Glucose，1.8CaCl2；使用CsOH将pH调至7.4。
INa.L电极内液(mmol/L)：3NaCl，133CsCl，2MgCl2，2Na2ATP，2TEACl，2EGTA，5HEPES；使用CsOH将pH调至7.4。
INa.L细胞外液(mmol/L)：在ICa.L灌流液的基础上加入10μmol/L Nifedipine以阻断ICa.L，其它成分不变。
Ito电极内液(mmol/L)：20KCl，110K-aspartate，5Na2-phosphocreatine，5Mg2ATP，0.1GTP，5EGTA，10HEPES，1MgCl2；使用KOH将pH调至7.2。
Ito细胞外液(mmol/L)：137NaCl，5.4KCl，1.8CaCl2，1MgCl2，0.33NaH2PO4，10HEPES，10Glucose；使用NaOH将pH调至7.4。除此之外，为保证实验中电流记录的准确性，在Ito细胞外液中加入10μmol/L硝苯地平(ICa.L阻滞剂)、0.2mmol/L BaCl2(内向整流钾电流阻滞剂)、1μmol/L阿托品(乙酰胆碱敏感性钾电流阻断剂)以减小其它电流的参与引起的测量误差。
在上述电极内液和细胞外液中，CsCl和KH2PO4购买自Amresco(Solon,OH,UnitedStates)，EGTA和HEPES购买自Biosharp(Hefei,China)，其他药品均购买自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,United States)。
记录AP时，在形成全细胞模式后，需要将电压钳设置模式切换至电流钳设置模式。通过超过阈强度1.2-1.5倍、持续7ms、频率为1Hz的电流脉冲经Ag-AgCl电极丝连续刺激细胞以诱导AP的产生。
记录ICa.L时，将钳制电位保持在-40mV。单根ICa.L的记录由从-40mV至0mV，持续300ms的去极化脉冲引出。电流-电压(I-V)关系曲线中ICa.L的记录由从-40mV至+60mV、以5mV的阶跃(两次刺激之间膜电位的变化值)、持续300ms的去极化脉冲引出。
记录INa.T和INa.L时，将钳制电位保持在-90mV。单根INa.T和INa.L的记录分别由从-90mV至-30mV和至-20mV、持续300ms的去极化脉冲引出。记录INa.TI-V关系曲线时，钳制电压为-90mV，通过从-70mV至+40mV，以5mV为阶跃、持续2s的去极化脉冲引出。记录INa.LI-V曲线关系时，通过从-80mV至+60mV、以10mV的阶跃、持续2s的去极化脉冲引出。
记录Ito时，将钳制电位保持在-80mV，去极化至-40mV，持续100ms，再由-40mV阶跃至+50mV。
检测结果分析如下：
①褪黑激素对峰钠电流的影响如图1所示：a为对照组和不同浓度褪黑激素对INa.T的抑制作用的示例图；b为褪黑激素作用于INa.T的I-V关系曲线图；c为褪黑激素对INa.T干预前后及复灌后的INa.T示例图；d为不同浓度(250,500,750,1000μmol/L)褪黑激素作用下的INa.T示例图；e为利用褪黑激素对INa.T抑制率通过Hill方程拟合的浓度-效应曲线；f为无水乙醇对INa.T的作用示例图，排除溶剂对INa.T的影响。
从图1可知：在250,500,750,1000μmol/L不同浓度下，Mel.(褪黑激素)对INa.T的抑制作用随浓度增加而增强(a)，Mel.的抑制作用呈浓度依赖性，通过Hill方程拟合浓度-效应关系曲线计算得出INa.T的IC50值为686.615μmol/L(b,e)；1000μmol/L的Mel.可使INa.T幅度下降67.69％(c,d)；利用灌流液冲洗后，INa.T恢复至Mel.干预前水平的79.5％，由此认为Mel.对INa.T的抑制作用是可逆的(c)。
②本例通过2nmol/L ATXII增大的INa.L来观察Mel.对外源性INa.L的影响，具体如图2所示：a为对照组和不同浓度(2,4,8μmol/L)褪黑激素在膜电压分别为-80,-60,-50,-40,及-20mV时对同一心室肌细胞外源性INa.L作用的示例图；b为褪黑激素作用于外源性INa.L的I-V关系曲线，表明褪黑激素对外源性INa.L的抑制作用呈浓度依赖(n＝11,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vs.control；！p<0.05,！！p<0.01,！！！p<0.001vs.2nmol/L ATXII；#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001vs.2μmol/L褪黑激素；$p<0.05,$$p<0.01,$$$p<0.001vs.4μmol/L褪黑激素；&p<0.05,&&p<0.01,&&&p<0.001vs.8μmol/L褪黑激素)；c为利用褪黑激素对外源性INa.L抑制率通过Hill方程拟合的浓度-效应曲线；d为无水乙醇对INa.L的作用示例图(n＝7,p>0.05vs.Control)，以排除了溶剂对INa.L的影响；e为不同浓度(2,4,8,16μmol/L)褪黑激素对同一心室肌细胞外源性INa.L抑制作用示例图；f为褪黑激素对外源性INa.L干预前后及复灌后的INa.L示例图；g为三组间INa.L百分值的比较(n＝9，
#p<0.001vs.Control；*p<0.001vs 16μmol/L褪黑激素)。
从图2可知：在2,4,8μmol/L不同浓度下，褪黑激素使由ATXII增大的外源性INa.L减小(a)，在16μmol/L浓度下可将外源性INa.L的幅度降低75％(e)，拟合得出的I-V曲线关系图显示Mel.对外源性INa.L的抑制作用呈浓度依赖性(b)，通过Hill方程拟合浓度-效应关系曲线计算得出INa.L的IC50值为7.37μmol/L(c)；对使用2nmol/L ATXII进行复灌后，16μmol/LMel.降低的外源性INa.L又恢复至药物干预前水平，这表明Mel.对外源性INa.L的抑制作用是可逆的(f,g)。
从上述结果可知，Mel.对INa.L的半抑制浓度明显低于对INa.T的半抑制浓度，Mel.作用于INa.T和INa.L的IC50比值为93.16，即表明Mel.对INa.L的抑制效果更佳，其效果为INa.T的93.16倍。
③褪黑激素对L型钙电流的作用如图3所示：a,b分别为对照组和褪黑激素(50μmol/L)组的代表性ICa.L记录曲线图；c为对照组和褪黑激素(50μmol/L)组中的ICa.L电流-电压(I-V)关系曲线(n＝7,p>0.05vs.Control)。
从图3可知，在给予浓度为50μmol/L的Mel.前后，ICa.L电流-电压(I-V)关系曲线基本重合，即Mel.对ICa.L未产生显著影响。
④褪黑激素对瞬时外向钾电流的影响如图4所示：a,b分别为对照组和褪黑激素(50μmol/L)组的代表性Ito记录曲线图；c为对照组和褪黑激素(50μmol/L)组中的Ito电流-电压(I-V)关系曲线(n＝5,p>0.05vs.Control)。
从图4可知，在给予50μmol/LMel浓度下，Mel.对Ito没有产生显著影响，给药前后Ito电流-电压(I-V)关系曲线几乎重合。
⑤褪黑素对ATXII诱导的早后除极的作用如图5所示：图中a,c,c,d分别为对照组、ATXII组、褪黑激素干预组及复灌组在同一心室肌细胞的AP轨迹图；e为在较频率为1Hz的单个刺激下褪黑激素对ATX II所诱导的延长的APD及EAD的拮抗作用；f为四组间APD90的平均时程的比较(n＝10，#p<0.001vs.Control；*p<0.001vs.2nmol/LATXⅡ；&p<0.001vs.2nmol/LATXII with 16μmol/L褪黑激素)。
从图5可知：本实验中给予2nmol/L ATXII来诱导APD的延长和EAD的发生，且2nmol/LATX II能有效延长APD和引发EAD(a,b)；当给予16μmol/L的Mel.能有效缩短由ATXII延长的APD并使EADs消失(c)，再用2nmol/L ATXII的细胞外液充分复灌，APD重新延长且EADs再次发生(d)，表明Mel.对产生EAD的拮抗作用是可逆的。
实施例2
本例检测了褪黑激素对ATXII诱导的小鼠离体心脏心率失常的作用，具体过程如下：
将小鼠平躺仰卧置于解剖台上，开胸后迅速剪开心包膜取出心脏，置放于有钙台式液(137NaCl,5.4KCl,10HEPES,1.2MgCl2,1.2Na2HPO4,1.8CaCl2,10glucose,单位mM；用NaOH调节pH至7.4)中。主动脉逆行插管固定与Langendorff-灌流装置上冲洗干净，然后将心脏置于自制心脏池中，加入25ml台式液后打开恒流泵使液体循环。使用多通道信息采集分析系统(BL-420F,Taimeng Technology Instruments,Chengdu,China)进行心电图(ECG)的记录。通过连接三个铂电极，分别置于心尖部、右心房和主动脉根部附近以记录离体心脏ECG。连接弹簧负载铂头段电极，将电极置于心室上方以记录单相动作(MAP)。本实验中的ECG和MAP记录分为两组(每组10只)：ATXII组和ATXII+褪黑激素组，两组均记录60分钟。ATXII组中将浓度为5nmol/L的ATXII(Alomone Labs,Jerusalem Israel)加入定容的25ml液体中灌流心脏，ECG与MAP先同步记录60min。ATXII+褪黑激素(Desite BiologicalTechnology Co,Chengdu,China)组中ECG与MAP先同步记录10min后，往25ml台式液中同时加入终浓度为5nmol/L ATXII和16μmol/L褪黑激素，使液体混匀并使液体充分灌注心脏，然后ECG与MAP继续进行同步记录50min。
检测结果如图6和7所示：图4中a,b分别为ATXII组、ATXII+Mel.组在不同时段同步记录MAP(各屏上记录)和ECG(各屏上记录)的代表性记录，图7中a为ATXII组和ATXII+Mel.组中小鼠离体心脏VT和VF的平均首发时间的比较，图7中b为ATXII组和ATXII+Mel.组中小鼠离体心脏VT和VF的发生率的比较(n＝10,#p<0.05,##p<0.01vs.ATXII组)。
从图中可知：在ATXII组(图6中a)，首先出现节律不齐，然后出现传导阻滞，随后频繁出现早搏，演变为室速后迅速发生了室颤，且在进行研究的10例ATXII离体心脏中，所有心脏均出现室速(VT)和室颤(VF)；在ATXII+Mel.组中(图7中b)，有5例发生室速，3例发生室颤；通过比较两组VT和VF的平均首发时间，与ATXII组相比，ATXII+Mel.组使首次发作时间延后(图7)。
实施例3
本例检测了褪黑素对ATXII诱导的小鼠心律失常的作用，实验过程如下：
小鼠腹腔注射肝素(180U)抗凝5-10min，然后用乌拉坦(0.01mL/g)麻醉。采用BL-420F系统在法拉第笼内记录标准II支导联心电图。实验将小鼠分为两组，分别为ATXII组以及ATXII+Mel.组，每组各十只。两组心电图记录总时长均为60min。每组均记录正常心电图10min，不做任何干预。在ATXII组和ATXII+Mel.组中，正常记录10min后，使用注射泵分别经尾静脉均匀注射浓度为10nmol/L的ATXII和10nmol/L的ATXII+16μmol/L Mel.，13min注射结束，最后记录37分钟观察心电图变化。将配置好的Mel.和ATXII母液加入0.4ml生理盐水中使终浓度分别为16μmol/L和10nmol/L，然后利用1ml注射器进行尾静脉注射。
实验结果如8所示：a,b分别为ATXII组、ATXII+Mel.组在不同时段ECG(各屏上记录)的代表性记录；c为ATXII组和ATXII+Mel.组中小鼠心脏VT和VF的发生率的比较(n＝10,#p<0.05vs.ATXII组)。
从实验结果可知：在ATXII组(a)，首先出现节律不齐，随后出现早搏，演变为室速后即发生了室颤；在进行研究的10例ATXII小鼠中，所有小鼠均出现室速，室颤发生率达80％，而在ATXII+Mel.组中，仅有1例发生室速，所有小鼠均未发生室颤(c)。可见，Mel.降低了ATXII诱导的小鼠心律失常的发生率。
综上所述，褪黑激素对INa.L的抑制效果更佳，其效果为INa.T的93.16倍，其对晚钠电流抑制的选择性远高于雷诺嗪；将褪黑激素作为晚钠抑制剂用于治疗心率失常时，能显著降低室速和室颤的发生率并延长室颤室速的发生时间，对心律失常的治疗具有重要意义。
以上所述，仅为本发明部分的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.褪黑激素在制备治疗心律失常药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述褪黑激素通过选择性抑制心肌细胞的晚钠电流改善心律失常症状。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述褪黑激素对晚钠电流的抑制作用是可逆的。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述褪黑激素会降低室速和室颤的发生率并延长室速和室颤的首次发生时间。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述褪黑激素会缩短由ATXII延长的动作电位时程并消除由ATXII诱导的早期后除极。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，对个体进行有效量的所述药物的给药。
7.一种晚钠电流抑制剂，其特征在于，所述晚钠电流抑制剂以褪黑激素为活性成分。
8.一种治疗心律失常的药物，其特征在于，以褪黑激素为活性成分之一。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或溶液剂。
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