CN1108173C - 含有多元阴离子抗衡离子的治疗剂的改良电转运 - Google Patents

Abstract

本发明涉及电转运装置(10)的供体储库(26，28)，装置(10)将治疗剂经机体表面释放，储库包括待释放的治疗剂，所述治疗剂包括治疗剂阳离子和多元阴离子抗衡离子，所述储库(26，28)的特征在于：一种化合物，该化合物在溶液中可以形成具有至少+2价的金属阳离子M和升高pH-的阴离子X，阳离子M与多元阴离子抗衡离子形成络合物。本发明还涉及含供体储库的电转色装置及制备供体储库的方法。

Description

含有多元阴离子抗衡离子的治疗剂的改良电转运

本发明涉及电转运释药的改良方法。具体而言，本发明涉及通过离子电渗释放来增加治疗剂通量的方法，所述治疗剂含有多元阴离子抗衡离子。

药物或治疗剂的透皮释放是一条重要给药途径。药物透皮释放可以避免药物被胃肠道降解和肝代谢，同时又可以将药物或治疗剂缓慢但受控地全身性释放到患者血液内。对于治疗指数窄、半衰期短并且具有有效活性的药物或治疗剂而言，这样的给药途径尤其倍受关注。

多数化合物的经皮渗透是一个被动扩散过程。治疗剂透过患者皮肤的最大通量，即从指定皮肤面积释放的治疗剂量，主要由药物的分配系数和溶解特性决定。然而经皮渗透可在离子电渗作用下增强。

离子电渗是一个以电排斥作用作为驱动力的过程，该过程可以改善或控制治疗剂或药物的透皮转运。通过施用外加电场到例如药物储库的电转运装置，带有电荷的药物或治疗剂将在排斥力的作用下经皮释放。因此，透皮释放变得更加可控而不再是被动的过程，并且治疗剂或药物的转运通量也由此增加。

自本世纪初离子电渗装置业已为人们了解。1934年的英国专利说明书410,009描述了便携式的离子电渗装置，该装置克服了早期装置的缺点，换言之，它克服了患者需在电源附近静止不动的缺点。近期，若干涉及离子电渗领域的美国专利已被授权，这表明人们对这种释药方式重新感兴趣。例如，Vernon等人在美国专利3,991,755；Jacobsen等人在美国专利4,141,359；Wilson，美国专利4,398,545；和Jacobsen在美国专利4,250,878中公开的有关离子电渗装置及它们的一些应用的具体实施方案。

就目前的离子电渗装置而言，至少需使用两个电极。为了与机体皮肤的一些部位达到紧密的电接触，需同时放置上述两个电极。被称作“主动”电极或供体电极的一个电极可通过离子电渗将该电极上的离子性(或电离的)治疗剂、药物前体(前药)或药物透皮释放到机体内部。被称作反电极或返回电极的另一电极用于闭合流经机体的电路。电极与患者皮肤接触，电极在与电源(例如电池)连接后即完整地构成了所述电路。

不论是阳极还是阴极都可作为“主动”电极或供体电极，这要取决于透皮释放具体物质的电荷类型。例如，如果被释放到体内的离子性物质为正电性，则阳极将成为主动电极而阴极起到完成所述电路的作用。另一方面，若被释放的离子物质为相对电负性的，则阴极应成为主动电极而阳极则为反电极。

此外，阳极和阴极都可用于将带有适当电荷的药物释放到体内。在这种情况下，两种电极都被看作是主动电极或供体电极。例如，阳极可将正电性物质驱动到体内而阴极可促使负电性物质进入体内。

现有离子电渗装置通常需要离子化或电离化的物质(或这些物质的前体)，这些物质需经离子电渗方式释放或导入到机体内。含有这种离子化或电离化物质的储库或来源的具体例子包括：Jacobsen在上述美国专利4,250,878中公开的一种盒子；Webster在美国专利4,382,529中公开的预制凝胶体；以及，Sanderson等人在美国专利4,722,726中描述的圆锥形或半圆形塑模。这些药物储库与离子电渗装置的阳极和阴极相连并且这种连接可以导电，从而可提供一种或多种治疗物质或治疗剂的固定来源或更新来源。

近期，在已开发出的离子电渗释放装置中，供体电极和反电极的组件具有“多叠层”结构。在这类装置中，供体电极和反电极组件分别由多层聚合基质(通常)组成。例如，Parsi在美国专利4,731,049中公开了一种含有亲水性聚合物供体电极的组件，该组件基于电解质储库和药物储库层、皮肤接触性水凝胶层和可有可无的一个或多个半通透膜层。此外，Ariura等人在美国专利4,474,570公开了一种装置，其中的电极组件包括导电性树脂膜电极层、亲水性凝胶储库层、铝箔导体层和绝缘背层。

WO 96/02232披露了一种用于电转定输送药物的组合物，含该组合物的电转运装置及利用该组合物通过电转运输送药物的方法。

水凝胶特别适于在离子电渗释放装置中用作药物储库基质和电解质储库基质，部分原因是由于它们高的水含量平衡能力和它们的快速吸水的能力。此外，水凝胶还与皮肤和粘膜间存在良好的生物相容性。

离子电渗已被应用于局部和全身性的药物释放。离子电渗过程可以有效地将任意量的药剂或药物透皮给药。控制电子因素(例如电流密度、电流曲线和电流施加时间)和物理化学因素(例如pH和离子强度)可以对渗透的速度和时间进行调节。根据此处的需要，被释放的特定治疗剂可以是全部带电(即100％的离子化)、全部不带电、部分带电或部分不带电。治疗剂或物质可通过电迁移、电渗或两者的结合方式释放。通常由于治疗剂含有的溶剂发生迁移而产生电渗作用，由此使治疗剂储库受到电动力的作用。

用于调整全身性严重疼痛的镇痛药物特别适宜透皮释放。就镇痛药的全身性透皮释放而言，控制药物释放的速率和时间尤其为重要，这可以避免潜在的超剂量危险和由剂量不足导致的不适感。

适于透皮释药途径的一类镇痛药是合成阿片，即一组4-苯胺哌啶类的化合物。合成阿片，例如芬太尼以及它的一些衍生物(如舒芬太尼和阿芬太尼)，尤其适于适皮给药。这些合成的阿片类化合物具有镇痛起效快、效力强、作用时间短的共同特点。据估算，它们分别比吗啡的效力要高80至800倍。这种药物是以弱碱为可使用形式，即胺类化合物，在酸性溶液中它们的主要部分为阳离子。进一步讲，这些药物或治疗剂具有多元阴离子抗衡离子，例如柠檬酸根、酒石酸根和马来酸根。

本发明中优选使用的胺类药物是可药用柠檬酸盐，例如柠檬酸芬太尼、柠檬酸舒芬太尼。这些镇痛药柠檬酸盐的体内和体外离子电渗释放研究已见报导。参见Thysman和Preat，Anesth，Analg.77卷(1993)61-66页。在测定血浆浓度的体内试验中，Thysman和Preat比较了芬太尼和舒芬太尼在pH为5的柠檬酸缓冲剂中简单扩散而进行的离子电渗释放。简单扩散未产生任何可检测到的血浆(药物)浓度。可检测到的血浆水平取决于药物透过皮肤的最大通量和药物的药动学清除变量。据报导，与被运透皮释放相比，离子电渗方式的释放具有明显缩短的滞后期(即达到血浆峰浓度所需的时间)(1-5小时/14小时)。因此，药物的主动电渗转运(electrotranstophoretic)超过同样药物的被动释放，但仍有许多问题。例如，芬太尼在酸性溶液中以阳离子FH⁺存在，其中的F代表芬太尼。芬太尼柠檬酸盐，即含有多元柠檬酸阴离子的芬太尼可药用形式，显然为芬太尼仅与柠檬酸三个羧酸基团中的一个羧基成盐。在皮肤选择通透性最佳的pH条件下，换言之，即pH 6.0，残余的两个羧酸基团是离子化的，并且在离子化作用中生成的质子(H⁺)在电转运过程中与FH⁺竞争释放。这种竞争作用降低了FH⁺治疗剂的总体有效性。

现有研究还涉及用碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾来中和芬太尼柠檬酸盐。但发现，用氢氧化钠或氢氧化钾中和芬太尼柠檬酸盐会由于引入另一种较小的单价阳离子而收效甚微，这些与质子类似的单价阳离子将在电转运过程中与芬太尼阳离子竞争释放。

迄今，本领域技术人员还未能提出减少电转运过程中竞争离子的解决方案。

本发明提供一种改良的电转运装置以及将治疗剂经机体表面电转运释放的方法，其中，治疗剂包含存在于溶液中的治疗剂阳离子和多元阴离子抗衡离子。电转运装置包括一个供体储库，该储库中储有待释放的治疗剂和一种化合物，于溶液中的这种化合物形成了金属阳离子M和用于升高pH的阴离子X，金属阳离子M至少为+2价并且与所述多元阴离子抗衡离子反应生成络合物。所述方法包括：将传递治疗剂-的溶液放置在机体表面并通过电转运将治疗剂经机体表面释放。

本发明另一方面提供了一种调节电转运释放装置中供体储库内的治疗剂溶液pH的方法。该方法包括在治疗剂溶液中放置一种下式所示的多价金属化合物：

                 MX                (I)其中，M为至少具有+2价并且可以与上述多元阴离子抗衡离子反应并生成络合物的金属阳离子，同时X是提高pH的阴离子。

M优选选自由铝、钙、钴、铜、铁、镍、钛和锌组成的一组物质。X优选选自由氧化物、氢氧化物、碳酸盐、醇盐、烷基、氢化物、丙酮基丙酮酸盐和丙酮基丙酮酸盐-醇盐混合物。更优选的是那些其中的M为钙、锌或铝并且X是氧化物或氢氧化物的式I化合物。治疗剂优选是盐，更优选胺类，最优选是一种选自芬太尼柠檬酸盐、舒芬太尼柠檬酸(盐)和阿芬太尼柠檬酸(盐)的胺盐。

另一方面，本发明涉及了下式所示的胺类药物的络合物：

其中R₁和R₂可以相同或不同并选自由-H、-OH、低级烷基、羧基或烷氧基组成的一组基团；R₃选自由-H、-OH、低级烷基或烷氧基组成的一组基团；R₄和R₅可以相同或不同，并且可以选自由-H、-OH、烷基、低级烷基、烷氧基或羧基组成的一组基团；Y为待释放的胺类药物；M是金属阳离子；和，n为大于等于2的整数。尤其是，式II的胺类络合物的形成常数为1×10⁴。

从优选角度看，本发明为下式所示的络合物：

其中，M为选自由铝、钙、钴、铜、铁、镍、钛和锌组成的一组金属阳离子；Y是芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼；n为大于等于2的整数，并且，优选式III络合物的形成常数大于约1×10⁴。该优选式III络合物具有包括氢的式II的R₁、R₂、R₄和R₅并且包括羟基(-OH)的R₃。

再一方面，本发明提供了用于离子电渗装置的药物储库。这种药物储库包括：需经离子电渗方式释放的治疗剂；具有相对侧面并用治疗剂饱和过的水凝胶圆片；和层压在水凝胶圆片一侧上的式I多价金属化合物。待释放治疗剂为芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼，并且适宜以多羧酸盐形式存在。此外，水凝胶圆片既含有治疗剂的盐也含有式I金属化合物。所述水凝胶圆片实质上可以包含任何适当水凝胶。特别是，所述圆片包含选自由合成聚合物组成的一系列水凝胶，例如聚丙烯酰胺、聚(丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-羟基丙酯)、聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)、聚(羟甲基丙烯酰胺)、聚(双丙酮丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(乙烯醇)和聚(烯丙醇)。羟基官能团缩合型聚合物(即聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯)也同样是适当的合成聚合物例。适于作为凝胶基质的天然聚合物(或它们的衍生物)例如是纤维素醚、甲基纤维素醚、纤维素和羟基化纤维素、甲基纤维素和羟基化甲基纤维素、树胶(如瓜耳胶、刺槐胶、刺梧桐胶、黄原胶)、凝胶及它们的衍生物。

另一方面，本发明提供了一种离子电渗装置。该装置包括一个包含药物储库在内的供体电极；一个反电极；及，连接在供体电极和反电极之间的电源。所述药物储库包括：待离子电渗释放的治疗剂、具有相对侧面并且用治疗剂饱和过的水凝胶圆片以及层压在水凝胶圆片一侧的式I多价金属化合物。所述待释放治疗剂为芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼，并且它们以多羧酸盐形式存在。此外，水凝胶圆片既含有治疗剂的盐也含有式I金属化合物。水凝胶圆片包含的水凝胶如上述定义。多价金属化合物也在上文描述并优选包括式I化合物。

本文的术语“处理”应广义地解释为，包括“反应”、“沉淀”、“络合”、“螯合”和“混合”，但不局限于此。

本文的术语“多元阴离子抗衡离子”是指，以羧酸为例，含有两个或两个以上可成盐的氢原子的羧酸。二-、三-和四羧酸(或更多元)属于本发明考虑之列，但并不仅限于此。可用于例举但不作为限定的是，属于该术语范畴的有聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸，广义地说，是任意的多元羧酸。多元阴离子抗衡离子的另一类应是苯乙烯/马来酸的共聚物。所属领域专业人员将可以根据上述定义联想到其它类型的化学物质。

在本文中以及所属领域中常用的术语“多齿”或“双齿”是指一个配体与金属离子之间的配位键数目。这两种术语与上述“多元”广义上是同义的。

本发明中特定改良装置的其它优点和全面评价、组合变化、物理特性将通过下列附图、优选实施方案的详细说明以及所附权利要求书得以确证。应理解的是，附图仅作解释和说明本发明用而不作为本发明限定性定义。

                       附图简介

本发明的优选实施例将在下文中结合附图进行描述，其中：

附图1是本发明所述电转运释药装置的部件分解图。

本发明广义地涉及了治疗剂离子电渗释放的改进方法以及用于离子电渗释药的释放体系。具体而言，本发明特别适于一些药物或治疗剂的电转运释放给药。本发明中优选的治疗剂是碱性物质，更优选胺，最优选上述芬太尼及有关的物质。因此，本发明将在此对这些优选物质作详细描述。然而，所属领域专业人员将可以理解，这样的发明描述仅意味举例而不作为对发明范围的限定。

一方面、本发明提供了一种增加胺类药物盐或胺类治疗剂在离子电渗释药中的通量的方法。本发明一个优选方案中的胺类药物盐选自4-苯胺哌啶系列的合成阿片。正如许多治疗剂，这些化合物在水溶液中以阳离子形式存在。该类合成阿片是可药用的，如柠檬酸盐。本发明优选的合成阿片是柠檬酸胺盐，例如芬太尼柠檬酸盐、舒芬太尼柠檬酸盐和阿芬太尼柠檬酸盐。

芬太尼柠檬酸盐的水溶液(20mg游离芬太尼碱/ml)具有约3.8的pH值。如果用多价金属化合物如氧化物或氢氧化物，如氧化锌或氢氧化钙处理胺盐，即进行中和，pH将升高并且药物阳离子的电转运将增强。加入化学计量量的金属化合物(即，每摩尔柠檬酸根阳离子加入1摩尔金属化合物)会使pH升高到5至6，这是皮肤选择通透的最佳pH值。

在例如芬太尼柠檬酸盐的柠檬酸胺盐中，仅有一个柠檬酸羧基参与和阿片胺的成盐。剩余的两个羧酸基团离子化并且所形成的质子与芬太尼阳离子FH⁺发生电转运竞争。然而，多元羧酸，例如柠檬酸，也可以作为多齿配体，即该羧酸基团作为配体。通常情况下，多价金属离子强有力地与多齿配体键合。因此，不受任何理论的约束，本发明方法所得结果的推断机制是：羧酸基团与多价金属碱的反应使金属离子和羧基之间发生络合，即羧酸基团作为双齿配体与金属离子络合。这种中和/络合作用如下列公式所示，它显示了作为盐的芬太尼柠檬酸和作为多价金属碱化合物的氧化锌的反应式。P11-公式在该反应中，水溶液中多价金属离子的浓度与非络合金属离子(例如钠或钾)相比被大大降低，其中，氢氧化钠或氢氧化钾常被用于中和酸性基团。如果溶液中的金属离子浓度可被忽略，则芬太尼阳离子的电转运将不会被消弱。

带有配体的金属络合物的稳定性可用形成常数K表达，该常数提供了络合离子和未络合离子之间平衡的检测标准。

                 Mⁿ⁺+L^3-<＝>ML^+n-3其中Mⁿ⁺为如上所述的金属阳离子，同时L为带有-3电荷(例如柠檬酸根)的配体。因此，形成常数K是： $K=\frac{\left[{\mathrm{ML}}^{+n-3}\right]}{\left[M^{n+}\right]\left[L^{-3}\right]}$ 若金属离子与配体络合的K值较大，则溶液中金属离子的浓度较低。此时，本发明的金属离子与例如芬太尼柠檬酸盐的两个羧基强烈键合。因此，和胺盐药物络合后的游离金属离子浓度通常＜0.05mM(或治疗剂浓度低于约0.01％)，同时形成常数K在约1×10⁺⁴至1×10⁺⁸或更高的范围内。

另一方面，本发明涉及胺类药物的组合物，该组合物向接受对象提供了在含水介质中增强了的胺类药物离子电渗释放。所述组合物在含水介质中包括下式的络合物：

其中YH⁺是阳离子药物，它选自芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼组成的物质；M是多价金属离子，选自由铝、钙、钴、铜、铁、镍、钛和锌组成的一组金属阳离子；n为大于等于2的整数，并且其中与M-COO^-键合的形成常数大于1×10⁴。优选那些M为锌、钙和铝的式III组合物并且式III络合物在含水介质中的pH约是5至6。

络合物的形成以及电转运的改善首先是通过模型化合物试验加以证实，其中将结构与芬太尼类似的N-甲基哌啶与式I化合物反应。将N-甲基哌啶柠檬酸盐的红外(IR)光谱与其络合物的IR光谱进行比较，该络合物是通过往N-甲基哌啶柠檬酸盐水溶液中加入化学计量量的氧化锌制备的。NIR光谱与其衍生化合物一致，但与柠檬酸锌和N-甲基哌啶柠檬酸盐明显不同。

本发明证实了阿片柠檬酸胺盐电转运的改善。在电转运装置中存在用式I化合物中和的芬太尼柠檬酸盐，并且也测定了电转运通量。在用式I金属化合物的处理时发现，该处理使芬太尼的电转运通量(mg/cm²-hr)增加了约25％至约150％。

所属领域专业人员可以很容易地看出，本发明所述方法可以用于许多不同的电转运释药体系，这是由于本发明方法并不局限于任何方式。电转运释药体系的例子可以参见Theeuwes等人的美国专利5,147,296、Theeuwes等人的美国专利5,080,646、Theeuwes等人的美国专利5,169,382和Gyory等人的美国专利5,169,383，这些公开文献在此引入作为参考。

附图1显示了用于本发明所述方法的代表性电转运释药装置。装置10包括上层外壳16、电路板组件18、下层外壳20、阳极电极22、阴极电极24、阳极储库26、阴极储库28以及与皮肤相容的粘合物30。上层外壳16带有有助于将装置10保持在患者皮肤上的侧翼15。上层外壳16优选由注射可模压弹性体(例如乙烯乙酸乙烯酯)组成。印刷的电路板组件18包括集成电路19，该集成电路19与离散元件40和电池32偶联。电路板组件18通过柱钉(附图1中未图示)与外壳16相接，所述柱钉穿过开口13a和13b并且它们的末端被加热/熔融，目的在于将电路板组件18加热桩订在外壳16上。下层外壳20通过粘合物30与上层外壳16相接，粘合物30的上表面34粘合着下层外壳20和上层外壳16(包括侧翼15的下表面在内)。

从电路板组件18底面可以(部分地)看出一个按扣式电池32。其它类型的电池也可用作装置10的电源。

装置10通常包括电池32、电路系统19、40、电极22、24、药物/化学物储库26、28，全部这些构成了一个自给单元。电路板组件18的输出端(附图1中未图示)通过导电的粘性胶条42和42’、穿过开口23和23’与电极24和22导电性连接，开口23和23’位于凹槽25和25’内，这些凹槽固定在下层外壳20内。电极22和24依次直接机械性地与药物储库26和28的顶侧44’和44电性连接。药物储库26和28的底侧46’和46穿过位于粘合物30中的开口29’和29与患者皮肤接触。

装置10任选具有的特性是患者可以通过电转运自我给予一个剂量的药物。在按压按扣式开关12后，电路板组件18上的电路系统将预定直流电(DC)传送到电极/储库22、26和24、28，达到预定长的释放时间。按扣式开关12通常位于装置10的顶侧并透过衣物也很容易开启。优选使用那些在短时间内(例如3秒)需双压开启的按扣式开关12来激活释放药物的装置，由此可减少不经意按压启动装置10的可能性。特别是，装置可以传达给使用者可视的和/或可听的信号以表明释药期间的开始，这可以采用点燃LED 14灯和/或发出可听见信号(例如“必噗”声)的方式。药物在预定的释放间期内通过电转运经患者皮肤(例如上臂)传输。

阳极供体电极22优选含有银并且阴极反电极24优选含有氯化银。储库26和28都优选包含聚合水凝胶材料。电极22、24和储库26、28由下层外壳20固定。

按扣式开关12、电路板组件18上的电路系统和电池32都被粘附性地封闭在上层外壳16和下层外壳20之间。上层外壳16优选由橡胶或其它弹性材料组成。下层外壳20优选由塑料或弹性片材(例如聚乙烯)组成，这些片材易于模压成凹槽25、25’并且易于裁切出开口23和23’。组件装置10优选是耐水(即避溅的)并且更优选防水材料。体系具有较小的侧面，这样易于与机体保持一致，由此可使其包绕在贴用部位并可随意运动。储库26和28位于装置10的皮肤接触面并被充分的隔离，以避免在日常操作和使用中发生电短路事故。

装置10通过外周粘合物30附着在患者机体表面(例如皮肤)，粘合物30具有上侧面34和机体接触侧面36。粘着侧面36具有的粘性能够确保装置10在使用者正常活动中仍保持在机体原位，并且在达到预定贴用时间(例如24小时)后还允许合理除去。上侧面34与下层外壳20粘着在一起，它将电极和药物储库固定在凹槽25和25’内并使下层外壳20与上层外壳16连接。

储库26和28通常含有凝胶基质，同时药物溶液均匀地分散在阳极储库26内。约1×10^-4M至1.0M或更高的药物浓度可以被利用，优选药物采用上述范围较低部分的浓度。适宜作为凝胶基质的聚合物实质上可以包括任何合成和/或天然的聚合材料。当活性物质是极性的和/或可电离的，则优选基质具有极性性质，目的在于增加药物的溶解度。凝胶基质还可以是或可以不是水溶胀的。适当的合成聚合物例包括但不限于：聚丙烯酰胺、聚(丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-羟基丙酯)、聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)、聚(羟甲基丙烯酰胺)、聚(双丙酮丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(乙烯醇)和聚(烯丙醇)。羟基官能团缩合型聚合物(即聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯)可同样作为适当的合成聚合物例。适于作为凝胶基质的极性天然聚合物(或它们的衍生物)例如是纤维素醚、甲基纤维素醚、纤维素和羟基化纤维素、甲基纤维素和羟基化甲基纤维素；树胶，例如瓜耳胶、刺槐胶、刺梧桐胶、黄原胶；凝胶及它们的衍生物。离子聚合物也可以用作提供有效抗衡离子的基质，该抗衡离子既可以是药物离子的抗衡离子，也可以是其它带有与活性物质相反电荷的离子的抗衡离子。

本发明调节药物pH的溶液可掺入到药物储库内，例如上述凝胶基质内，并且利用电转运释药体系(选择性地采用上述例举的体系)将它们施用给患者。药物溶液的掺入可以是任意方式，即，通过将上述溶液浸渗到储库基质内、通过将药物溶液在水凝胶形成前混合到基质材料内、或通过将药物溶液在基质形成后再被吸收到储库基质内。此外，药物和化合物MX可以放置在干燥的供体储库基质内并随后将液体溶剂(例如水)基质干燥加至内(例如在使用时)。

优选化合物MX分散在整个供体储库26内。更优选在储库26内，化合物MX的摩尔填充量近似等于治疗剂的摩尔填充量。由于制剂pH值已得到调节，因此避免了竞争离子和外来污染物的引入，同时药物通量最佳化。

供体储库26具有约1cm²至50cm²的皮肤接触面积。一般而言，释药过程中采用的电流在约50至5000μA之间。

如上所述，本发明基本适合于任何含有治疗剂阳离子和多元阴离子抗衡离子在内的治疗物质的电转运释放。适合于本发明的其它治疗剂例包括：麦角乙脲马来酸盐、洛沙平琥珀酸盐、间羟胺的酒石酸氢盐和草酸盐二水合物、肾上腺素酒石酸氢盐、溴长春胺富马酸盐、乙胺嗪柠檬酸盐、二甲茚定马来酸盐、右吗拉胺酒石酸盐、乙酰丙嗪柠檬酸盐、乙胺嗪柠檬酸盐，但不局限于此。一般来说，氧化锌是优选的MX物质，它可以与选定的治疗剂反应。理解本发明全部范围的所属领域专业人员将能够认识到本发明还可以进一步采用许多其它可应用的治疗物质。

本发明通过下列实施例进一步说明，但这些实施例不作为对本发明范围的限定。实施例中的处理步骤是在室温和常压下进行，除非另有说明。

                       实施例1用氢氧化钙的中和和络合物形成的说明

利用模型化合物试验来评估柠檬酸胺盐和氢氧化钙之间的反应，即，具体评估氢氧化钙调节柠檬酸盐溶液pH值的能力。所述胺选自N-甲基哌啶类化合物，这是由于它们的结构与合成阿片化合物类似。

柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐是由柠檬酸和N-甲基哌啶在乙醇中反应制得的。柠檬酸和乙醇在25℃下混合直至完全溶解。将N-甲基哌啶在5分钟内滴加到柠檬酸溶液中。所得盐从热乙醇中重结晶并发现它的IR光谱与预期化合物的一致。

向10ml0.05mM柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐的水溶液中加入(等摩尔量的)0.37g氢氧化钙。在25℃下搅拌该溶液约5分钟后，得到一澄清溶液。在约30分钟后出现白色沉淀。分离出的沉淀的IR光谱与柠檬酸钙的红外光谱相匹配。未分离出钙离子和柠檬酸盐分子两个羧酸基团相键合的中间体。加入氢氧化钙使溶液pH从3.7调至6.1。结果表明氢氧化钙适合用于调节柠檬酸药物盐的pH值。

                       实施例2用氧化锌的中和和络合物形成的说明

采用与实施例1类似的试验来评估ZnO调节柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐水溶液pH值的能力。加入氧化锌产生的结果略有差异，其中，反应并不生成沉淀形式的柠檬酸锌。

柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐是按照实施例1的方法制备。向10mL0.05mM柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐的水溶液中加入等摩尔量(0.005ml)的氧化锌。通过用异丙醇沉淀和从热异丙醇/水的重结晶可以分离出锌络合物。所得络合物的IR光谱与所需产物的一致，即锌离子与两个羧酸基团键合，该红外光谱与柠檬酸锌的IR光谱明显不同。加入氧化锌使溶液pH从3.7调至5.7。结果表明氧化锌适用于调节柠檬酸药物盐的pH值。

                       实施例3采用氢氧化钙涂覆的水凝胶储库的中和和络合物形成

在本试验中，含有柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐的水凝胶的pH值是通过加入氢氧化钙来调节的。适用于电转运装置的水凝胶圆片具有下列配方并且按照所属领域的常规技术进行制备：

材料                                  重量％

去离子水                              83.5

非离子瓜耳胶                          0.5

甘油                                  5.0

Mowiol 66-100                         10.0

Methocel K100 MP                      1.0在一片称重纸上称量柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐并将其转移到水凝胶圆片的表面。在5分钟内将易溶于水的柠檬酸胺盐扩散到水凝胶圆片内。将这些浸润的凝胶圆片封在袋内并储存在5℃下。在24小时后测定凝胶的pH。用刮铲将氢氧化钙均匀地分散在水凝胶圆片的一个侧面。在使用了氢氧化钙后的第72小时和168小时时测定这些水凝胶的pH值。所得结果如表1所列。

                                           表1

凝胶#	molNMP-CT*	pH@24小时	mgCa(OH)2	mgCa(OH)2	pH@72小时	pH@168小时
							1	1.18×10-4	4.0	9.06	1.22×10-4	5.7	5.8
2	1.18×10-4	4.1	6.73	0.91×10-4	5.0	5.2
							3	1.20×10-4	4.1	4.54	0.61×10-4	4.6	4.7

^*NMP-CT＝柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐

水凝胶中的反应与实施例1溶液中的反应相关。从表1看出，加入氢氧化钙可以调节水凝胶的pH。表1还说明，由于金属化合物与柠檬酸盐的摩尔比接近1∶1，从而增强了中和作用。7天后在圆片表面观察到白色固体。所得固体是未反应的氢氧化钙和/或柠檬酸钙的混合物。

                       实施例4采用了氧化锌涂覆的水凝胶储库的中和和络合物形成

按照实施例3制备的水凝胶圆片用柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐浸润。在5℃下将凝胶封存在袋内并在24小时时测定它的pH。然后用刮铲将氧化锌均匀地分散在水凝胶圆片的一个侧面。再将凝胶封存在袋内并24小时后测定其pH值。在第6天和第7天时(即，应用后的第144小时和168小时)测定pH值。结果如表2所列。在凝胶表面发现未反应的氧化锌。

                                        表2

凝胶#	molNMP-CT	pH@24hrs.	mol加入的ZnO	pH@24hrs.	pH@144hrs.	pH@168hrs.
							1	1.17×10-4	3.8	1.20×10-4	6.6	5.6	5.3
2	1.18×10-4	3.8	0.91×10-4	4.4	4.6	4.4
							3	1.19×10-4	3.8	0.61×10-4	4.5	4.4	4.3

水凝胶中的反应与实施例2溶液中的反应相关。氧化锌与柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐发生反应并有效中和了水凝胶。表2还表明，由于金属化合物与柠檬酸盐的摩尔比接近1∶1，从而增强了中和作用。在凝胶中观测到相对较大的pH迁移，这是由于在凝胶内残余有未与柠檬酸N-甲基哌啶鎓盐反应的氧化锌。如果更多的氧化锌发生反应，pH将升高。

                       实施例5采用了芬太尼浸润的水凝胶的中和作用和络合物形成

含有氧化锌或氢氧化钙的水凝胶圆片是采用具有下列配方的混合物进行制备：

材料                                   重量％

非离子瓜耳胶                            0.5

甘油                                    5.0

Mowiol 66-100                           8.0

Methocel K 100 MP                       1.0

考来烯胺                                10.0

氧化锌                                  0.31

或

氢氧化钙                                0.28

去离子水                                平衡量

这些水凝胶用芬太尼柠檬酸盐浸润，该柠檬酸盐与凝胶内的金属化合物之间的摩尔比是1∶1。不含有金属化合物的上述配方的水凝胶具有3.8的pH。在水凝胶中加入氢氧化钙或氧化锌后pH升高至5.8。

将本实施例中的水凝胶结合到电转运装置内，目的在于评定芬太尼透过人体表皮样品的释放性。施加在这些体系的电流为100μA并且释药面积为1cm²，所得的电转运通量结果如表3所示。

                          表3

                      稳定态概述加入的金属化合物       平均通量           标准差

                (μg/cm²-小时)

无                   11.8              2.4

氧化锌               15.2              2.1

氢氧化钙             29.7              4.2表3表明，在稳定态下，氧化锌和氢氧化钙都能够提高芬太尼的透皮通量。但是，与在相同条件下未生成络合物的装置相比，加入氢氧化钙可以大大增加体系的芬太尼通量。

                       实施例6

将肾上腺素酒石酸氢盐溶解在水中得到水溶液。进一步将肾上腺素碳氢盐水溶液和氧化锌混合。在肾上腺素酒石酸盐溶液中加入氧化锌可以升高其pH值并且生成络合物。络合物具有增强的电转运释放。

总之，本发明提供了一种改善碱性物质、伯胺药物盐、合成阿片的一取代盐电转运的方法，这是通过在离子电渗释放前对未参与成盐的酸性基团进行处理，即中和和络合。本发明还提供了合成阿片的一种胺金属络合物体，它适宜此类药物以它们的阳离子形式进行电迁移。本发明也提供了用于本发明方法的离子电渗装置。

尽管本发明用一些具体例进行举例说明，但所属领域技术人员将能够进行多种改进，包括对本发明的描述进行改变、增加和省略。因此，本发明也包括了这些改进并且本发明的范围仅受到广义解释的限定，而法定范围依据所附的权利要求书。

Claims (27)

1.用于电转运装置(10)的供体储库(26，28)，装置(10)将治疗剂经机体表面释放，储库包括待释放的治疗剂，所述治疗剂包括治疗剂阳离子和多元阴离子抗衡离子，所述储库(26，28)的特征在于：

一种化合物，该化合物在溶液中可以形成具有至少+2价的金属阳离子M和升高pH-的阴离子X，阳离子M与多元阴离子抗衡离子形成络合物。

2.根据权利要求1的供体储库(26，28)，其中所述化合物具有下式：

                       MX其中：M是铝、钙、钴、铜、铁、镍、钛或锌；和X是氧化物、氢氧化物、碳酸盐、醇盐、烷基、氢化物、丙酮基丙酮酸盐和丙酮基丙酮酸盐-醇盐的混合物。

3.根据权利要求2中的供体储库(26，28)，其中MX为氧化锌或氢氧化钙。

4.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中，将所述化合物加入到储库内以升高其pH。

5.根据权利要求4中的供体储库(26，28)，其中，储库(26，28)具有的pH介于使机体表面对于治疗剂电转运通量的选择通透性得以提高的范围内。

6.根据权利要求4中的供体储库(26，28)，其中机体表面为皮肤并且储库pH值介于5至7内。

7.根据权利要求4中的供体储库(26，28)，其中所述多元阴离子抗衡离子是柠檬酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、马来酸根、聚丙烯酸根、聚甲基丙烯酸根、聚丙烯酰胺甲磺酸根、富马酸根或它们的混合物。

8.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中，所述多元阴离子抗衡离子是柠檬酸根。

9.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中将化学计量量的所述化合物加入到供体储库内(26，28)。

10.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中，所述治疗剂是柠檬酸药物盐。

11.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中，金属阳离子M与多元阴离子抗衡离子络合的络合形成常数大于1×10⁴。

12.根据权利要求1中的供体储库(26，28)，其中，储库(26，28)包括治疗剂的水溶液。

13.根据权利要求1的供体储库(26，28)，其中，储库(26，28)包括基质，该基质含有治疗剂的溶液。

14.根据权利要求13的供体储库(26，28)，其中的基质包括亲水性聚合物。

15.一种电转运治疗剂释放装置(10)，该装置包括权利要求1中的供体储库(26，28)。

16.一种生产用于电转运装置(10)的供体储库(26，28)的方法，该装置通过电转运将治疗剂透过机体表面释放，包括提供治疗剂和化合物的溶液，治疗剂包含溶液中的治疗剂阳离子和多元阴离子抗衡离子，该方法的特征在于：

所述化合物在溶液中生成了金属阳离子M和增加pH的阴离子X，M至少具有+2价并且能够与所述多元阴离子络合。

17.根据权利要求16中的方法，其中，所述化合物具有下式：

                       MX其中，M为铝、钙、钴、铜、铁、镍、钛或锌；和X为氧化物、氢氧化物、碳酸盐、醇盐、烷基、氢化物、丙酮基丙酮酸盐或混合的丙酮基丙酮酸盐-醇盐。

18.根据权利要求1中的方法，其中MX为氢氧化钙或氧化锌。

19.根据权利要求1中的方法，其中，向溶液中加入化合物MX使溶液至少升高2个pH单位。

20.根据权利要求19中的方法，其中，加入化合物MX使溶液的pH升高至一定水平，在该pH水平下机体表面的选择通透性能够使治疗剂电转运通量增加。

21.根据权利要求16中的方法，其中，机体表面为皮肤并且溶液的pH在5至7的范围内。

22.根据权利要求16中的方法，其中，所述多元阴离子抗衡离子是柠檬酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、马来酸根、聚丙烯酸根、聚甲基丙烯酸根、聚丙烯酰胺甲磺酸根、富马酸根或它们的化合物。

23.根据权利要求16中的方法，其中，所述多元阴离子抗衡离子为柠檬酸根。

24.根据权利要求16中的方法，其中，将所述化合物加入到溶液中，其用量为基本使溶液中未络合M的浓度达到最低。

25.根据权利要求16中的方法，其中，所述治疗剂为柠檬酸药物盐。

26.根据权利要求16的方法，其中，金属阳离子M和多元阴离子抗衡离子的络合具有大于1×10⁴的形成常数。

27.根据权利要求16中的方法，其中，所述溶液包括水溶液。