CN1972681A - 透皮递送抗凝血剂的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过电转运透皮递送抗凝血剂的装置。优选地，抗凝血剂包括苄脒或萘甲脒衍生物。特别优选的苄脒衍生物是2－[3－[4－(4－哌啶基氧基)苯胺基]－1－丙烯基]苄脒衍生物。所述装置配置成用以保持20－80ng/mL的血浆浓度或提供在约20－40mg/天范围内的通量。适宜的电流密度包括0.050mA/cm2和0.10mA/cm2。本发明的方法包括递送抗凝血剂以精确保持所需的血浆浓度。本发明还包括治疗血栓栓塞性疾病和抑制Xa因子。

Description

透皮递送抗凝血剂的系统和方法
技术领域
本发明总地涉及电转运试剂递送，更特别地，涉及抗凝血剂的透皮电转运试剂递送。具体地，本发明涉及经由透皮递送获得和保持抗凝血剂如benzadamine衍生物的适当血浆浓度的方法和系统。
背景技术
透皮递送生物活性剂或药物提供了优于更多的常规递送方法如皮下注射和经口递送的改进。透皮药物递送对于具有窄治疗指数、短半衰期和强力活性的活性剂是特别有吸引力的给药途径。
透皮药物递送避免了与经口活性剂递送有关的肝脏首过效应和胃肠降解。透皮药物递送还消除了皮下注射引起的患者不适、感染风险和侵入性。另外，透皮药物递送通过某些类型的透皮递送装置的延长受控递送模式还可以使活性剂在患者血流中的浓度随时间更为均匀。本文中使用的术语“透皮”广泛地包括活性剂或药物通过动物身体表面如皮肤、粘膜或指甲的递送。
治疗剂的透皮递送是重要的药物给药途径。正如所指出的，透皮递送绕开了胃肠降解和肝脏代谢。大多数市售的透皮药物递送系统(例如硝酸甘油、东莨菪碱、雌二醇、睾酮皮肤贴片)通过被动扩散递送活性剂。在突出的系统中，药物通常借助于存在的浓度梯度从贴片内的储库扩散进入患者的皮肤，即，药物从贴片储库内的高浓度扩散到患者身体的低浓度。“贴片”递送系统提供缓慢但是受控的药物递送到患者血流。
活性剂穿过患者皮肤的通量由多种因素决定。所述因素包括药物的分配系数和溶解度特征。
令人遗憾地是，许多活性剂表现出太低以至于并非治疗有效的透皮扩散通量。对于高分子量药物例如多肽和蛋白质尤其如此。为了加强透皮药物通量，已经采用了涉及应用低电流水平的技术，所述低电流水平被施用通过与患者体表(如皮肤)接触的药物储库。这种技术已经称为离子电渗(iontophoresis)疗法，近年来被称为电转运疗法。
正如本领域所公知的，电转运是通过使用电流作为驱动力实现治疗剂或物质的透皮转运的方法，即，通过包含药物的储库对患者施用电流。同样地，电转运相对于被动式透皮药物递送是更可控制的方法，因为使用标准电组件可容易地调节施用电流的大小、定时和极性。通常，电转运药物通量可以比相同药物的被动式透皮通量大几个数量级。
在目前已知的电转运装置中使用至少二个电极。这两个电极配置为与患者体表的一些部分密切电接触。被称为有源电极或供体电极的一个电极是治疗剂、药物前体或药物通过电转运被送到身体的电极。被称为对电极或返回电极的另一个电极用于闭合通过身体的电路。与通过电极接触的患者体表一起，通过将电极连接到电源例如电池形成所述电路。
根据要进行透皮递送的物质的电荷的不同，阳极或阴极可能是“有源”电极或供体电极。例如，如果要被递送进入身体的离子物质带正电荷(即阳离子)，则阳极将是有源电极而阴极将用于形成回路。另一方面，如果要被送到的离子物质带相对负电荷(即阴离子)，则阴极将是有源电极而阳极将用作对电极。
或者，阳极和阴极二者都可能用来递送带适当电荷的活性剂到身体内。在这种情况下，两个电极都被认为是有源电极或供体电极。即，阳极可以递送带正电荷的药物到身体内，而阴极可以递送带负电荷的药物到身体内。
现有的电转运装置通常需要有一个治疗剂储库或者治疗剂来源，治疗剂由其通过电转运被递送到体内；药物通常是电离或可电离物质或这种物质的前体的液体溶液的形式。在有些情况下，将药物配制咸水凝胶。上述的储库或来源的例子包括如Jacobsen的美国专利4,250,878中所述的小袋(pouch)；在Drdlik的美国专利4,382,529中公开的预成型凝胶体；和在Sanderson等人的美国专利4,722,726中的附图中公开的容纳药物的液体溶液的玻璃或塑料容器。上述的药物储库电连接到电转运装置的阳极或阴极以提供一种或多种所需物质或药物的固定的或可更新的来源。
本文中使用的术语“电转运”一般是指治疗剂的电辅助递送，无论要递送的药物是否完全带电荷(即100％电离)、完全不带电荷、或者部分带电荷部分不带电荷。电迁移、电渗透、电穿孔或其任何组合可以递送治疗剂或其物质。通常，电渗透源自其中包含所述物质的液体溶剂的移动，所述移动由对治疗性物质储库施以电动势产生。电穿孔涉及对皮肤施用电流时发生的短暂性存在的孔的形成。
由于较普遍的药物给药途径例如经口递送所存在的问题，药物如抗凝血剂的透皮电转运递送是特别有利的。可预料到带电荷的离子性抗凝血剂具有较低的皮肤渗透性。然而，这种化合物可使用离子电渗(iontophoretic)电转运进行有效递送。
一个重要类别的抗凝血剂可表征为Xa因子(Factor Xa)抑制剂。血栓栓塞性疾病由血液凝固过程的功能障碍引起。通过丝氨酸蛋白酶类的酶原活化级联以及该级联的最后蛋白酶-凝血酶-将纤维蛋白原转化成纤维蛋白(其交联形成血凝块)而形成血凝块。从凝血酶前体产生凝血酶通过形成凝血酶原酶复合物被放大。蛋白酶Xa因子在凝血级联中具有关键性作用，因为其通过凝血酶原的有限的蛋白酶解而活化凝血酶的产生。因此。Xa因子在血液的最终共同通道中处于连接固有的和外在的激活机制的中心位置，并且Xa因子的一个分子产生显著数目的凝血酶分子。因此，Xa因子已成为开发抗血栓形成或抗凝血剂的有吸引力的目标，提供了比凝血酶抑制可能更有效的调控方法。
适当类别的苄脒衍生物Xa因子抑制剂在日本专利JP2003002832中公开。有关的参考文献WO 2002089803涉及这类抗凝血剂并示例性地说明了使用离子电渗的体外递送。尽管公开了抗凝血剂的适用性，但是所述参考文献未涉及透皮递送这种药物以保持体内的治疗有效血浆浓度。所述参考文献既未暗示出能够递送适当剂量的药物的电转运条件，也未公开可供选择的适当的电转运条件。
与抗凝血剂有关的一个重要风险是异常出血风险。因为服用过量的抗凝血剂可以导致由于血液稀释所致的出血，而抗凝血剂剂量不足时不会克服病况并且可能导致血栓形成，所以保持精确的剂量控制是关键。这些困难由于抗凝血剂(包括Xa因子抑制剂)的特征性的低生物利用度和变化的经口吸收率而被加剧。
因此，本发明的一个目的是提供用于透皮递送抗凝血剂的系统和方法。
本发明的另一目的是提供给出精确剂量控制的用于透皮递送抗凝血剂的系统和方法。
本发明的又一个目的是提供避免与经口递送有关的缺点的抗凝血剂的特定血浆浓度。
本发明的另一个目的是提供用于保持抗凝血剂的治疗有效血浆浓度的透皮药物递送和装置及方法。
本发明的另一个目的是提供可以容易地适合于改进抗凝血剂通量以产生代表适当治疗水平的血浆浓度的透皮药物递送装置和方法。
本发明的另一个目的是提供用于以使用者干涉最小的方式递送抗凝血剂的治疗有效血浆浓度的透皮药物递送装置和方法。
本发明的另一目的是提供给出可供选择的电转运条件的透皮抗凝血剂递送和装置。
发明内容
根据上述目的和以下即将提及的显而易见的目的，本发明包括用于通过电转运透皮递送抗凝血剂的装置，该装置包括供体电极、具有要通过电转运进行递送的形式的抗凝血剂来源的供体储库、对电极、电源和用于控制电转运电流的控制电路，所述控制电路能够实现配置成用以保持抗凝血剂的治疗所需血浆浓度的电转运条件。
可用于本发明的抗凝血剂优选包括苄脒衍生物。特别优选的苄脒衍生物包括2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]苄脒衍生物，本文称为“化合物1”，其如图3所示。其它适当的苄脒衍生物包括：N-[4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-((1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺酰基]乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基(aceto imidoyl)哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；和N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；及其可药用的盐。或者，抗凝血剂还可是萘甲脒(naphthamidine)衍生物。
本发明的优选实施方案使用配置成用以保持抗凝血剂的治疗所需血浆浓度在约20-80ng/mL范围内的控制电路。
在另外的实施方案中，所述控制被配置成用以递送抗凝血剂的目标剂量在约0.5-70mg/天的范围内，更优选地，在约10-50mg/天的范围内，甚至更优选地，在约20-40mg/天的范围内。
在本发明的另一个实施方案中，所述控制被配置成用以递送在约0.010-0.20mA/cm2范围内的电流密度。优选的电流密度在约0.050-0.10mA/cm2的范围之内。
在本发明的其它实施方案中，供体电极具有在约5-20cm2范围内的面积。
本发明的方法和系统能够保持抗凝血剂的治疗有效血浆浓度基本上等于由静脉内输注保持的血浆浓度。
本发明的装置可以配置成用以递送直流电流、交替反向电流、或随时间变化性开关电转运条件。
在本发明的另一个方面，电转运装置另外包括血浆凝固时间监控器，其中所述控制器配置成用以响应来自血浆凝固时间监控器的信号而实现电转运条件。
本发明还包括用于保持抗凝血剂的治疗有效血浆浓度的方法；包括通过电转运有效剂量的所述抗凝血剂进行透皮递送的步骤。抗凝血剂可以包括苄脒或萘甲脒衍生物。优选地，抗凝血剂包括化合物1。
更优选地，所述方法透皮递送有效剂量的化合物1以保持化合物1的血浆浓度在约20-80ng/mL的范围内。
还优选地，电转运条件包括施用在约0.010-0.20mA/cm2范围内的电流密度。更优选地，电流密度在约0.050-0.10mA/cm2的范围之内。
在本发明的突出的实施方案中，透皮递送化合物1的步骤包括递送在约0.5-70mg/天的范围内，更优选地，在约10-50mg/天的范围内，甚至更优选地，在约20-40mg/天的范围内的化合物1。优选地，通过施用在约0.010-0.20mA/cm2范围内的电流密度，更优选在约0.050-0.10mA/cm2范围内的电流密度实现显著的化合物1递送。
本发明的方法可以包括使用应用直流电流、脉冲电流、交替反极性电流和随时间变化性开关电流的电转运条件。
本发明的方法可以另外包括提供血浆凝固时间监控器和使用得自所述血浆凝固时间监控器的信号以调节用于通过电转运透皮递送有效剂量的抗凝血剂的步骤所需的电转运条件。
本发明的方法还包括通过电转运透皮递送预定剂量的抗凝血剂以保持血浆浓度在约20-80ng/mL范围内而抑制患者的Xa因子。优选地，抗凝血剂包括化合物1。
本发明的方法还包括通过电转运透皮递送预定剂量的化合物1以保持血浆浓度在约20-80ng/mL范围内而减少患者的血栓栓塞性疾病风险的步骤。
附图的简要说明
其它的特征和优点将从以下的和更具体的对本发明优选实施方案的说明变得显而易见，如附图中所示的，并且其中相同的标记特征在所有视图中一般是指相同的组件或构件，并且其中：
图1是本发明装置的一个实施方案的分解透视图。
图2是苄脒部分的分子结构图。
图3是2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]苄脒衍生物的分子结构图，本文称为“化合物1”，其可用于本发明中；
图4和5是可用于本发明的另外的苄脒衍生物的分子结构图；
图6-16是可用于本发明的其它抗凝血剂的分子结构图。
图17是涉及体外抗凝血剂通量-电流密度的图；
图18是比较在不同电流密度下体内和体外抗凝血剂通量的图；
图19是比较通过电转运体内递送(ET2)保持的血浆浓度随静脉内输注变化的图；和
图20表示实施本发明的脉冲电流电转运条件的有用波形。
发明详述
在详细地描述本发明之前，可以理解本发明不特别地局限于举例说明的材料、方法或结构，并且这些当然可以进行变化。因此，尽管与本文所述的那些材料和方法类似的或等效的许多材料和方法都可用于本发明，但是本文只描述优选的材料和方法。
还可以理解，本文使用的术语仅用于描述本发明的特定实施方案的目的并且不试图限制本发明。
除非另外说明，否则本文使用的所有科技术语具有本发明所属本领域的技术人员通常所理解的相同含义。
另外，本文无论在上文和下文中引用的所有公开、专利和专利申请，都以全文并入本文作为参考。
最后，如本说明书和权利要求书所使用的，除非另外清楚地指出，单数形式“一”、  “一个”也包括复数对象。因此，例如，提及的“一活性剂”包括两种或多种此类活性剂；提及的“一显微投影”包括两个或多个这种显微投影；等等。
定义
本文中使用的术语“透皮”是指试剂递送进入和/或通过皮肤用于局部或系统治疗。
本文中使用的术语“透皮通量”是指透皮递送的速率。
本文中使用的术语“抗凝血剂”是可与术语“抗血栓剂”交替使用的同义词。这些术语适用于任何抑制凝固过程或与凝固过程斗争的组合物。优选类别的抗凝血剂包括抑制Xa因子的苄脒衍生物。优选的2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]苄脒衍生物，称为“化合物1”，特别适合于本发明(参见图3)。如本领域公知的，突出的苄脒衍生物包括具有相对低分子量如约500到600道尔顿的合成阳离子药剂。另一个类别的适当的抗凝血剂包括萘甲脒衍生物。
突出的抗凝血剂还可为不同的形式，如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子复合物的组分或无刺激性的可药用的盐。进一步，可使用在身体pH值、酶等条件下容易水解的活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。
可以理解，本发明的药物来源或储库中可引入超过一种抗凝血剂，并且术语“药物”的使用并不排除两种或多种所述活性剂的使用。
当生物活性剂是药物活性剂时可使用术语“生物有效量”或“生物有效速率”并且是指实现所需治疗结果并通常是有利结果所需的药理学活性剂的量或速率。在优选实施方案中，包括在治疗学上显著减少血栓形成或其它血栓栓塞性疾病或状况的风险。用于本发明的药物制剂的活性剂的量将是为递送治疗有效量的抗凝血剂以实现所需治疗结果所必需的量。在实践中，该量将根据递送的特定药理活性剂、递送位置、治疗的状况的严重性、所需的治疗效果和药物从涂层进入皮肤组织的溶出速率和递送释放动力学的不同而不同。
本文中使用的术语“电转运”一般是指递送或提取治疗剂(带电荷、不带电荷、或其混合物)穿过体表(例如皮肤、粘膜或指甲)，其中递送或提取至少部分地通过施用电位被诱导或协助进行。如本领域公知的，广泛使用的电转运方法-电迁移(还称为离子电渗)-涉及带电荷的离子(例如药物离子)穿过体表的电诱导转运。另一种类型的电转运(称为电渗透)涉及在施加电场的影响下液体穿过体表(例如透皮)的流动。
一个广泛使用的电转运方法-离子电渗-涉及带电荷的离子的电诱导转运。另一种涉及不带电荷的或带电荷的中性分子(例如葡萄糖的透皮样品)的透皮转运的电转运方法-电渗透-涉及在电场的影响下含有药物的溶剂移动穿过膜。本文中使用的术语“电穿孔”通常表明，将细胞暴露于强电场下短暂时间可以暂时使生物膜变得不稳定。这种作用还被称为“电渗透化(electropermeabilization)”。
在许多情况下，可以不同的程度同时使用超过一种的所述方法。因此，本文术语“电转运”应具有最宽的可能解释，以包括电诱导或强化转运至少一种带电荷或不带电荷的药物或其混合物，不管药物实际转运采用何种具体机制。
如上所指出，本发明包括用于对患者透皮递送抗凝血剂的装置和系统。所述系统通常包括有源电极和供体电极以及用于提供电信号到所述电极的电路。另外，与至少一个电极相邻设置的抗凝血剂来源。
现在参见图1，图1描述了可根据本发明使用的示例性的电转运装置。图1表示了电转运装置10的透视分解图，电转运装置10具有按钮开关12形式的启动开关。装置10包括上室16、电路板组件18、下室20、阳极22、阴极24、阳极储库26、阴极储库28和皮肤相容性粘合剂30。上室16具有侧翼15，其帮助保持装置10位于患者皮肤上。上室16优选由可注射成型弹性体(例如乙烯-乙酸乙烯共聚物)组成。印刷电路板组件18包括与离散的电组件40和电池32接合的集成电路19。电路板组件18通过穿过开口13a和13b的柱(未在图1中示出)附着于室16上，柱的端部被加热/熔化以将电路板组件18热固定到室16上。下室20借助于粘合剂30附着于上室16上，粘合剂30的上表面34与下室20和上室16都粘附，上室16包括侧翼15的底表面。
在电路板组件18的下侧(局部地)示出电池32，优选是钮扣电池，最优选是锂电池。动力装置10还可使用其它类型的电池。
电路板组件18的电路输出(未在图1示出)使得电极24和22借助于导电性粘合剂条42、42′通过在下室中形成的凹部25、25′中的开口23、23′电接触。电极22和24又直接与储库26和28的上侧44′、44机械接触和电接触。储库26、28的底侧46′、46通过粘合剂30中的开口29′、29接触患者的皮肤。当按压按钮开关12时，电路板组件18上的电路递送预定的直流电到电极/储库22、26和24、28，持续预定长度的递送时间，如约10分钟。优选地，装置对使用者传送可见的和/或可听到的关于药物递送开始或大片剂(bolus)的确认的信息，借助LED 14的变亮表示间隔，和/或来自例如“报警器(beeper)”的可听声信号。
阳极22和/或阴极24可优选由银和/或氯化银或由任何适当的导电性材料制成，并且两个储库26和28优选由如下所述的聚合物材料组成。电极22、24和储库26、28通过下室20得以保持。对于阴离子生物活性剂，阴极储库28是“供体”储库，其含有活性剂，阳极储库26包含生物相容性制剂。本领域的普通技术人员可容易地理解通过阳离子生物活性剂可以使储库26、28颠倒位置。
离子电渗递送装置10的药物储库26和返回储库28必须置于可以与患者进行药物传递的位置，从而以离子电渗的方式递送所述药物。通常，这是指装置与患者的皮肤密切接触。可根据医生或患者的偏好、药物递送方案或其它因素例如化妆品等选择人体的不同部位。
供体电极22和对电极24分别与供体储库26和对电极储库28邻接布置。供体储库26含有要递送的药物，而对电极储库28通常包含生物相容性电解盐。供体储库26和任选的对电极储库28可以是任何的适合在其中吸收和容纳足够量的液体以允许通过电转运转运药物的材料。例如，可使用由棉花或其它吸收性织物(天然和合成的)组成的纱布、垫或海绵。
更优选地，储库26和28的基质至少部分地由亲水性聚合物材料组成。优选亲水性聚合物是因为水是优选的离子转运介质，亲水性聚合物具有比较高的平衡水含量。最优选地，储库26和28的基质是至少部分地由不溶性亲水性聚合物组成的固体聚合物基质。优选不溶性亲水性聚合物基是因为结构上其优于可溶性亲水性聚合物的原因。
基质可以与药物组分在适当的位置如硅橡胶基质中交联，或者聚合物可以预先制造并从溶液中吸收所述组分，纤维素、织造织物垫和海绵通常就是如此。药物储库26和28可以选择性地为凝胶基质结构，其以类似于聚合物基质的结构形成，其中所述凝胶由在水中可膨胀或可溶的亲水性聚合物形成。所述聚合物可以任何比例与所述组分掺混，但优选占储库的一些到约50重量％。聚合物可以是线型或交联型的。适当的亲水性聚合物包括共聚酯，如HYTREL(DuPont DeNemours & Co.，Wilmington，Del.)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯例如POLYOX(Union Carbide Corp.)、CARBOPOL(BFGoodrich of Akron，Ohio)、聚氧化乙烯或聚乙二醇与聚丙烯酸的共混物如POLYOX与CARBOPOL的共混物、聚丙烯酰胺、KLUCEL、交联的右旋糖苷例如SEPHADEX(Pharmacia Fine Chemicals，AB，Uppsala，Sweden)，WATER LOCK(Grain Processing Corp.，Muscatine，Iowa)(其是淀粉-接枝-聚(丙烯酸钠-共聚-丙烯酰胺)聚合物)、纤维素衍生物例如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素和交联的羧甲基纤维素钠，如Ac-Di-Sol(FMC Corp.，Philadelphia，Pa.)、水凝胶例如聚甲基丙烯酸羟乙基酯(NationalPatent Development Corp.)、天然树胶、脱乙酰壳多糖、果胶、淀粉、胍尔豆胶、刺槐豆胶等，以及它们的混合物。上述所列仅是适用于本发明的示例性的材料。在Scott，J.R.，& Roff，W.J.，Handbook ofCommon Polymers，CRC Press(1971)中可找到其它适当的亲水性聚合物，其切题部分并入本文作为参考。
储库26和28的基质可以任选地含有用于强化结构刚性的疏水性聚合物。优选地，疏水性聚合物是可热熔的，为的是改善储库与相邻组件的层压。供储库基质所用的适当的疏水性聚合物包括但不限于聚异丁烯、聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯和聚烯烃、橡胶、共聚物例如KRATON、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺例如尼龙、聚氨酯、聚氯乙烯、丙烯酸系树脂或甲基丙烯酸系树脂如丙烯酸或甲基丙烯酸与醇如正丁醇、1-甲基戊醇、2-甲基戊醇、3-甲基戊醇、2-乙基丁醇、异辛醇、正癸醇的酯的聚合物，所述酯是单独存在的或是与例如以下的烯属不饱和单体共聚的：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-(烷氧甲基)丙烯酰胺、N-(烷氧甲基)甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、衣康酸、其中烷基具有10-24个碳原子的N-支链烷基马来酰胺酸、二丙烯酸二醇酯，及其混合物。以上的大多数疏水性聚合物是热可熔的。
储库基质可以是通过诸如溶体混合、溶剂浇铸或挤出等方法混合所需的药物、电解质或其它一种或多种组分与惰性聚合物形成的聚合物基质结构。
根据本发明，对电极储库28可包含任何的一种或多种以下电解质：碱金属盐例如NaCl；碱土金属盐例如氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐和磷酸盐；有机盐例如抗坏血酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；包含氧化还原物质如铜离子、铁离子、醌、氢醌、银离子和IO离子的电解质；和其它的生物相容性盐和缓冲剂。氯化钠是对电极储库28的优选电解质盐。
除了要递送的药物和电解质之外，储库26和28还可含有其它常规材料例如染料、颜料、惰性填料等等。
用于电极的适当的金属的例子包括但不限于银、锌、氯化银、铝、铂、不锈钢、金和钛。最优选地，阳极由银组成，而阴极由氯化银组成。优选银超越其它金属作为阳极是由于银对人的毒性较低。优选氯化银作为阴极材料是因为氯化银还原生成对人体是内源性的氯化物离子。
通常，电极组件的组合皮肤接触面积在约1-200cm2的范围之内，但是通常在约5-50cm2的范围内。
在优选实施方案中，按钮开关12、电路板组件18上的电子线路和电池32在上室16和下室20之间被粘合“密封”。上室16优选由橡胶或其它弹性体材料组成。下室20优选由塑料或弹性体片材(聚乙烯)组成，其可容易地成型为凹部25、25′和切割形成开口23、23′。组配后的装置10优选耐水(即防溅水)，并且最优选是防水的。
系统具有容易符合身体形状的共形性，从而允许在佩戴位置或其周围自由运动。
阳极/药物储库26和阴极/盐储库28位于装置10的皮肤接触侧上，并且被充分地隔开以防止在正常操作和使用过程中意外短路。
在优选实施方案中，装置10借助于周边粘合剂30粘着于患者的体表，所述周边粘合剂30具有上侧34和接触身体侧(未示出)。粘合剂侧36具有确保装置在使用者正常活动的过程中保留在适当位置的粘性，并且可允许在预定佩戴时段(24小时)后被合理地除去。粘合剂上侧34粘着于下室20并保持位于容纳凹部25、25′内的电极和药物储库以及保持附着于上室16的下室20。
按钮开关12优选位于装置10的顶侧并且容易通过穿衣服来启动。当开关启动时，可触发用于促进本文所述透皮转运的第一电信号或用于促进本文所述的胞内转运的第二电信号。或者，所述操作可自动进行。
在电转运的一个方案中，声音报警器发出开始递送药物的信号，此时，线路提供预定水平的直流电到电极/储库，持续预定的递送时间。LED 14在整个递送时间内都保持“开”的状态，表示装置10处在活性剂递送模式下。电池优选具有足够的电量用于在整个(例如24小时)佩戴时段内持续为装置10供应预定水平的直流电。
如上所述，使用本发明的系统和方法透皮递送的优选药剂包括抑制凝结过程或与凝结过程斗争的抗凝血剂或抗血栓形成剂。优选类别的药剂是抑制Xa因子的苄脒衍生物。适当的化合物具有两个位置对称的碱性苄脒部分，通过含有适当长度的其他部分的间隔基被隔开，如图6所示。
现在参见图3，表示代表性的合成衍生物，2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]苄脒衍生物，本文称为“化合物1”。化合物1是具有分子量在500到600道尔顿范围内的合成阳离子药物。
在本发明的其它实施方案中，可使用由如图4所示的化学式一般性表示的类似的苄脒衍生物或其药理学可接受的盐，其中，R1是H、卤素原子、烷基或OH；R2是H、卤素原子或烷基；R3是H、可具有取代基的烷基、芳烷基、可具有取代基的烷酰基或可具有取代基的烷基磺酰基；R4和R5各自独立地为H、卤素原子、可具有取代基的烷基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或可具有取代基的氨基甲酰基；和R6是取代的吡咯烷或取代的哌啶。
在优选的实施方案中，R1是H、卤素原子、C1-6烷基或OH；R2是H、卤素原子或C1-6烷基；R3是H、可被OH、CO2H或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基、(CH2)nCO(CH2)mCO2R7(其中R7是C1-6烷基，m和n各自独立地为1-6)、C7-15芳烷基、C1-6烷酰基、C2-6羟基烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、羧基-C1-6烷基磺酰基；R4和R5各自独立地为H、卤素原子、C1-6(卤代)烷基、C1-6烷氧基、CO2H、C1-6烷氧基-羰基、CONH2、C1-6烷基-氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；以及R6是1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基或1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基。特别优选的化合物包括N-[4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸二盐酸盐(参见图5)。
根据本发明，可使用如图5所示的通式表示的类似于化合物1的其它适当的苄脒衍生物(及其药理学可接受的盐)，其中R1表示氢、卤素、烷基或羟基；R2表示氢、卤素或烷基；R3表示氢、任选被取代的烷基、选被取代的酰基或任选被取代的烷基磺酰基；R4和R5相同或不同并且各自表示氢、卤素、任选被取代的烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或任选被取代的氨基甲酰基；R6表示氢、任选被取代的烷基、任选被取代的酰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基、芳基等；R7和R8相同或不同并且各自表示氢、烷基等，并且n是0、1或2)或所述衍生物的药理学可接受的盐。在优选的实施方案中，R1表示氢、卤素、烷基或羟基；R2表示氢、卤素或C1-6烷基；R3表示氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C2-7羧基烷基、C3-13烷氧基羰基烷基、C7-16芳烷基、C2-7脂肪族酰基、C2-7羟基-脂肪族酰基、C1-6烷基磺酰基、C30-13烷氧基羰基烷基磺酰基、C2-7羧基烷基磺酰基或C3-8羧基烷基羰基；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CO2H、C2-7烷氧基羰基、CONH2、C2-7单烷基或C3-13二烷基氨基甲酰基；R6表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C7-16芳烷基、杂环基-C1-6烷基、C2-7羧基烷基、C3-13烷氧基羰基烷基、C2-7脂肪族酰基、C7-11芳香族酰基、CONH2、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基、杂环基、亚胺甲基、C2-7 1-亚氨基烷基、C2-7 N-烷基亚胺甲基或C7-11亚氨基芳基甲基；和R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基；或R6、R7和R8一起表示C2-5亚烷基；并且n是0、1或2。
在优选的实施方案中，上述的组合物包括[N-[4-((1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺酰基]乙酸二盐酸盐。其可添加0.39 g的亚氨代乙酸乙酯(Et acetimidate)盐酸盐和0.87 mL的Et3N到[N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]-N-[3-氨基甲酰基-4(哌啶-4-基氧基)苯基]氨磺酰基]乙酸乙酯在20mL乙醇中的溶液中并在室温搅拌6小时得到75％的[N-[4-((1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲酰基-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]苯基]氨磺酰基]乙酸乙酯二盐酸盐，将其(0.64g)溶于20mL的3 N HCl水溶液中并在80℃加热2小时制备。
其它适当的苄脒衍生物或其药理学可接受的盐包括N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；和N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸。
有许多其它的Xa因子抑制剂可用于本发明。例如，如图6所示的化合物由瑞士的巴塞尔的Pentapharm公司开发。突出的化合物-benzamidrine衍生物Xa因子抑制剂-是第一个表明对Xa因子具有高亲合力的非肽类化合物。
另一个例子是如图7所示的化合物，其是由DaiichiPharmaceuticals开发的Xa因子抑制剂。如图7所示的，突出的化合物含有萘甲脒基团而不是苄脒基团。该化合物还具有游离的羧酸基，该羧酸基已被认为是Xa因子选择性所必不可少的。已经发现羧酸与相应的甲基酯相比增强Xa因子选择性约100倍。
DX-9065a化合物与化合物1之间具有某些显著的类似性。具体地说，它们都具有呈现增强化合物活性的羧酸基。这两个化合物还都具有与所述官能团连接的氧桥和acetamidol基。
另外的适当的Xa因子抑制剂包括如图8所示的“化合物2”和如图9所示的“化合物3”。另一种适当的Xa因子抑制剂包括YM-60828，其包括[N-[4-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)-氧基)苯基)-N-(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]-乙酸并且在结构上类似于DX-9065a，在Sato等人的Antithrombotic Effects of YM-60828，A Newly SynthesizedXa因子Inhibitor，in Rat Thrombosis Models and its Effects onBleeding Time，Br.J.Pharmacol，vol.123：92-6(1998)中有说明和详细讨论，其有关章节作为参考并入本文。
苄脒衍生物的其它例子如图10-16所示，其是Dupont-Merck合成系列的具有羧酸基的双苄脒衍生物。
正如所述的，本发明的电转运方案采用至少两个与皮肤、指甲、粘膜或身体其它表面的某些部分电接触的电极。通常称为“供体电极”的一个电极是治疗剂从该电极被递送到身体的电极。另一个通常被称为“对电极”的电极用于闭合通过身体的电路。
另外，电转运递送系统通常需要至少一个待递送到身体的治疗剂的储库或来源。这些供体储库的例子包括小袋或孔穴、多孔性海绵或垫和亲水聚合物或凝胶基质。所述的供体储库电连接到并且位于阳极或阴极和体表之间，以提供一种或多种治疗剂的固定的或可更新的来源。
如所示，通过电源如一个或多个电池为电转运装置供应能源。一般地，在任一时刻，电源的一极电连接到供体电极。而相对的一极电连接到对电极。因为已经表明电转运药物递送速率与由装置所施加的电流大致成比例，所以许多电转运装置通常具有电监控器，用于控制施加通过电极的电压和/或电流，从而调节药物递送速率。这些控制线路使用多种电组件来控制由电源提供的电信号，即电流和/或电压的大小、极性、定时、波形等。McNichols等人的美国专利US5,047,007公开了几个适当的参数和特征，其作为参考被全文并入本文。
特别地，利用直流电通过所述两个电极代表了本发明的最直接的应用。使用恒定的直流信号通常会使增加的电流密度与抗凝血剂通量之间呈非常线性的关系。
如上所述，保持精确剂量给药抗凝血剂是关键。给药剂量不足不能提供血凝路径的必要抑制，从而增加了血栓症或其它血栓栓塞性疾病的风险。相比之下，过量给药由于干扰了血凝过程从而增加了不利的或无法控制的出血风险。
可通过选择适当的电转运条件实现适当的抗凝血剂通量流率。如图17所示，本发明的电转运系统和本发明的方法提供了在施加电流和稳态药物体外通量之间的精确相关性。使用在阳极处的银供体电极和在阴极处的氯化银对电极，使用化合物1的透皮递送获得了所述数据。如上所述，在体外转运效率为大约1.1mg/mA/小时时施加电流大小与稳态通量之间具有线性相关性。该试验在热分离的人表皮上进行。
关于化合物1，血浆浓度的有用治疗范围在约20-80ng/mL的范围内。给定施加电流与药物通量之间的线性关系，本领域的技术人员可以选择适当的电转运条件以得到治疗规定剂量。表1提供了在工作电流密度为0.05mA/cm2条件下适合提供化合物1治疗剂量的电转运条件的范围。本发明的透皮电转运避免了经口递送的缺点，如口服生物利用度差、口腔吸收变化、胃肠降解、或者肝脏的首过效应。
表1
血浆浓度(ng/mL) 输注速率mg/小时 电流(mA) 面积(cm2)
80 1 1 20
40 0.5 0.5 10
20 0.25 0.25 5
在图17中观察到的体外相关性进一步得到了在包括无毛发豚鼠的第一皮肤刺激性(PSI)和猪的Pharmaco-Kinetic(PK)的体内试验中提取的残留化合物1的支持。这些数据在表2中示出。
表2
体内研究 估测通量(mg/cm2/小时)
PSI研究，在无毛发豚鼠中，在0.050mA/cm2 60
PK猪，未缓冲，在0.1mA/cm2 117
PK猪，缓冲，在0.050mA/cm2 66
PK猪，缓冲，在0.1mA/cm2 135
现在参见图18，其进一步证明了体外和体内相关性。具体地说，得自体内实验的数据可与体外电转运实验比较。可以看出，在较低的0.050mA/cm2的电流密度下，缓冲的化合物1制剂的体内PSI和体外皮肤通量的比较得到了相似的稳态通量曲线。在较高的0.10mA/cm2的电流密度下，未缓冲制剂的体内PK/PD和体外皮肤通量数据获得了所示的相似结果。
图19进一步说明了本发明的系统和方法可保持化合物1的治疗血浆浓度。所示数据代表了体内电转运与常规的恒定静脉内输注的比较。具体而言，约克猪用与化合物1的水凝胶制剂相结合的10cm2电极处理，或者用以1mg/hr的静脉内输注化合物1进行处理。可以看出，电转运方法能够基本上保持与常规静脉内输注提供的相同的血浆浓度水平。这证明了本发明的方法和系统适用于递送准确和精确的剂量；如上所述，这对抗凝血剂有效给药是至关紧要的。
在这些研究期间，获得了第一刺激指数(Primary Irritation Index，PII)数据。所述数据在表3中示出，并且表示在无毛发豚鼠中24小时施用化合物1后在阳极位置的PII的标准化数值。可以看出，在0.050mA/cm2和0.10mA/cm2两个电流密度下的刺激的特征都是温和的。这表明所述电转运条件适于保持化合物1的治疗血浆浓度而不会引起显著的不适，并且可以预计对于患者是可接受的。
表3
治疗组(n＝5，每个治疗组) PII(分类)
pH 5，0.050mA/cm2 1.1(温和)
pH 7，0.050mA/cm2 1.5(温和)
pH 5，0.10mA/cm2 2.0(温和)
pH 7，0.10mA/cm2 2.0(温和)
尽管上述数据表明在0.050mA/cm2和0.10mA/cm2电转运条件下的直流电流递送不引起显著的皮肤刺激，但是，如果需要，可使用交流电电转运条件。例如，如果在单个部位不希望较长的直流电流递送，则脉冲电流、交替反极性电流或随时间变化性开关电流形式可能是适当的，以预防或减少皮肤刺激性。本发明的电转运递送装置可以使用适当的电路以发挥多种功能。这些复合电路包括用于递送脉冲电流的脉冲电路、用于在预定时间内递送药物和规定剂量方案的定时电路、用于响应探测的物理参数来递送药物的反馈控制电路，和用于周期性地反转电极极性的极性控制电路。例如参见Tapper等人的美国专利US4,340,047；Lattin的美国专利US4,456,012；Jacobsen的美国专利US4,141,359；和Lattin等人的美国专利US4,406,658。
因此，本发明的部分实施方案可以适当地利用脉冲(矩形波)电流。占空度是“开”时间对一个周期时间的比(即脉冲持续时间对脉冲周期的比)并且通常以百分比表示。例如。如果装置在“开”时是1秒周期中的500毫秒，则该装置以50％的占空度进行工作。在该方案中，产生的负载电流图形通过调节脉冲幅值或者改变脉冲的占空度对负载电流进行调节。例如，0-0.05mA/cm2的平均电流，10％占空度脉冲是0.005mA/cm2。在这些方案中，规定频率小于100Hz。通过增加负载电流到0-0.1mA/cm2并同时保持占空度恒定在10％、或将占空度加倍到20％并同时保持负载电流在0-0.05mA/cm2下可实现前述平均电流的加倍(注意这些关系是近似的)。如本领域公知的，如果使用调制电流，则可通过改变波形的形状来改变负载电流。也可调节电流施加的总时间，从而提供所需的药物递送速率，特别是在根据需要进行的递送应用中。
因此，调节脉冲的占空度可以增加或降低药剂的递送量。在本发明中，根据药物递送表面的已知面积选择电流脉冲的幅值，从而确定恒定的已知电流密度(即，电流对电流流出面积的比)。如图20所述，画出了具有相同频率的三种不同的脉冲电转运电流，其占空度为75％(顶部波形)、50％(中间波形)和25％(底部波形)。因此，25％占空度的波形通过电转运递送药物的剂量水平是50％占空度波形所递送剂量水平的约一半，是75％占空度波形所递送剂量水平的约三分之一。
如美国专利US5,983,130(该文献以全文并入本文作为参考)所讨论的，增强的药剂递送可以通过对身体部位施加超过临界水平的电流密度来达到。一旦已经确定阳极表面区域的具体最大电流将提供上述增强的药物递送效率，则通过增加或降低占空度，可以增加或降低在高效率状态下递送的药剂量，而不引起最大施加电流密度发生改变。在使用该方法选择电转运参数时，选择电流脉冲的幅值使得所得电流密度将皮肤转变成高效率转移状态，并改变电流脉冲的占空度以调节药剂的递送速率。或者，调节脉冲电流波形的脉冲频率以控制递送药剂的总量，同时将电流密度保持在将皮肤转化成高效率状态的水平或高于该水平。
另一种适当的电转运递送形式可以是交替反向极性。这种系统的例子在美国专利US4,406,658中公开，其作为参考被全文并入本文。通常，使用离子物质将皮肤触发转化到更可渗透的状态，从而允许进行更有效的药物转移。正如本领域公知的，这种系统将首先驱动得自供体储库的阴离子药物抗衡离子和得自对电极储库的阳离子物质，持续一段时间直到将皮肤转化到高效率状态，然后反转极性，从而使药物阳离子移动进入皮肤。
可能希望将本发明的电转运透皮递送装置加以配置以适于所需的应用。例如，用于医院或诊所的装置可以由能够递送多种规定剂量水平的监控器或电源组成，因此，医院所用系统可用于滴定测定剂量以获得和保持抗凝血剂的所需血浆浓度。或者，用于患者单独和独立使用的装置应当递送已确定具有治疗有效性的单一剂量。这种系统在理论上将最大限度减少使用者干预。
本发明的系统和方法还可以反馈的方式使用以产生闭合环路。具体而言，本发明的电转运装置与常规血浆凝固时间监视器的结合使得抗凝血剂通量是受控的以保持最佳的抗凝效果。根据本发明，得自血液凝固监视器的信息可因而用于自动调节电转运条件从而改变抗凝血剂的通量，并因此保持抗凝血剂的血浆浓度在治疗所需水平。
不脱离本发明的范围，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，这些改变和修改应当适当地、合理地被包括在权利要求的全部等同范围内。

Claims (19)

1.用于通过电转运透皮递送抗凝血剂的装置，所述装置包括：
具有要通过电转运进行递送的形式的所述抗凝血剂的来源的供体储库；
对电极储库；
与所述各储库电连接的电源；和
用于控制电转运电流的控制电路，所述控制电路能够实现电转运条件，所述电转运条件配置成用以保持所述抗凝血剂的治疗所需血浆浓度。
2.权利要求1的装置，其中所述抗凝血剂的来源包括水凝胶制剂。
3.权利要求2的装置，其中所述抗凝血剂包括苄脒衍生物。
4.权利要求3的装置，其中所述苄脒衍生物包括图3所示的2-[3-[4-(4-哌啶基氧基)苯胺基]-1-丙烯基]苄脒衍生物。
5.权利要求3和4中任一项的装置，其中所述苄脒衍生物选自：N-[4-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-((1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基)氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[(E)-3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-丙烯基]氨磺酰基]乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基(aceto imidoyl)哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氯苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-甲基-2-(E)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；和N-[4-(1-乙酰亚氨基哌啶-4-基氧基)-3-氨基甲酰基苯基]-N-[3-(3-脒基苯基)-2-氟-2-(Z)-丙烯基]氨磺酰基乙酸；及其可药用的盐。
6.前述权利要求中任一项的装置，其中所述抗凝血剂包括萘甲脒衍生物。
7.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以保持所述抗凝血剂的所述治疗所需血浆浓度在约20-80ng/mL的范围内。
8.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制配置成用以递送在约0.010-0.20mA/cm2范围内的电流密度。
9.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制配置成用以递送在约0.050mA/cm2范围内的电流密度。
10.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制配置成用以递送在约0.10mA/cm2范围内的电流密度。
11.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制包括具有在约5到20cm2范围内的面积的供体电极。
12.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送在约0.5-10mg/天范围内的剂量的所述抗凝血剂。
13.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送在约10-50mg/天范围内的剂量的所述抗凝血剂。
14.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送在约20-40mg/天范围内的剂量的所述抗凝血剂。
15.前述权利要求中任一项的装置，其中所述抗凝血剂的所述治疗有效血浆浓度基本上等于由静脉内输注保持的血浆浓度。
16.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送直流电转运条件。
17.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送交替反极性电转运条件。
18.前述权利要求中任一项的装置，其中所述控制电路配置成用以递送随时间变化性开关电转运条件。
19.前述权利要求中任一项的装置，进一步包括血液凝固时间监控器，并且其中所述控制器配置成用以响应来自所述血液凝固时间监控器的信号而调节随时间变化性电转运条件。
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