JP2003522613A - 交流を用いて物質を抽出する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 内因性物質、製薬化学物質、疾病の標識、およびこれらの代謝産物等の異なった物質を組織にわたって抽出する種々の方法が提供される。方法は、ＡＣ信号を利用し、抽出が行なわれる組織の領域において実質的に一定の電気的状態を維持し、これによって、制御され、かつ予測可能な方法で物質が組織にわたって輸送されることを可能にする。特定の方法は、任意のＡＣまたはＤＣ前パルス信号を含み、最初に目標の電気的状態を獲得する。任意のＤＣオフセット信号は、さらに、物質の抽出を促進することを支援するために利用され得る。方法は、種々の異なった臨床背景および用途において利用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、概して、イオン導入法による物質の抽出を含む、電気的信号を利用
して被験者の体から物質を抽出および検出する分野に関する。

【０００２】 （発明の背景） 代謝産物、薬物および栄養物等の種々の薬剤を組織にわたって輸送することは
、主に３つのファクタの機能である。すなわち、組織の浸透性、駆動力の有無、
および輸送が行なわれる領域の大きさである。複数の分子浸透体が本来の浸透性
を欠くと、組織の層にわたる浸透体の移動が妨げられる。皮膚の浸透性は低い。
なぜなら、膜の中の細胞が密接に詰まった独特の構成、および細胞間の脂質基質
は、角質層を、特に、極性種およびイオン化種に対して比較的不浸透性にする。

【０００３】 イオン導入法は、組織にわたる薬剤の輸送を達成する方法として探求されてき
た１つの方法である。このような方法は、薬剤を抽出するのではなく、主に、組
織を通して薬剤を人体に送達するために用いられてきた（例えば、薬物の経皮送
達）。イオン導入は、電流を付与し、直接的電界効果（例えば、電気泳動等）、
電気浸透の結果として、または電気的に誘導された孔の形成（電気穿孔法）によ
って、イオン化された薬剤を駆動して組織にわたる輸送を強化するという点で特
徴付けられる。実際には、イオン導入法は、概して、送達が行なわれるべき組織
上に特定のタイプのリザーバを含む電極の位置付けを含む。リザーバは、通常、
輸送されるべき物質を含む溶液または吸収パッドを含む。これは、活性電極また
は薬物電極と呼ばれる。別の電極も組織と接触して配置され、電気回路の完成を
可能にする。これは、帰電極、不活性電極または中立電極と呼ばれる。

【０００４】 ２つの電極間および組織にわたる電圧の印加は、１つの電荷のイオン化された
薬剤を逆の電荷の電極の方向に移動させる電流を生成する。薬剤を送達するため
にイオン導入が用いられる標準の構成において、この電流は、活性電極における
リザーバ内の薬剤を、組織を通って体内へと駆動する。中性薬剤は、さらに、イ
オン化された薬剤よりも効果的ではないが、電気浸透を介して輸送され得る。電
界は、さらに、新しい孔の形成を誘導し、その浸透性を高める。組織が皮膚のと
き、薬剤は角質に浸透し、真皮表皮層に入る。真皮層の最も外側の部分は、通常
、乳頭層と呼ばれ、脈管系からの毛細管網を含む。この網は、薬剤を吸収し、次
に、この薬剤を脈管系の主要部分に移動させる。

【０００５】 分析物は、電界の影響を受けて、真皮乳頭層から角質の表面へ膜の外へ横断す
る。イオン導入が体から物質を抽出するために用いられると、リザーバは物質が
収集される部位である。電極間に形成される電流が作用して血管網から組織を通
ってリザーバへと物質を抽出する。

【０００６】 イオン導入法の大部分は、定電流ＤＣ信号を利用し輸送を達成する。このよう
な方法に付随するいくつかの問題が存在するので、監督機関、臨床医および患者
によって限定的に受入れられる結果になった。発明者の研究室から得られた文献
および未発表のデータは、定電流ＤＣの１つの欠点は、組織の孔隙率が時間に依
存して変化するために、定電流で定フラックスを獲得することができず、孔表面
の電荷密度の変化を伴うことを示唆する。このような変化および結果として生じ
る磁束の可変性は、イオン導入によって組織を通って薬剤の輸送（送達または抽
出）を効果的に制御することにおいて重大な問題を呈する。定電流ＤＣ法を用い
て、生理活性薬剤の輸率（特定の荷電化学種によって運ばれる総電流の比）は、
典型的なイオン導入手順の経過時間とともに変化する。従って、ＤＣ信号を付与
すると、最初は電気穿孔法の状態になるが、時間とともに、孔の特性が変化する
。この傾向は、組織電気抵抗の変化および／またはイオン導入法による輸送中の
時間とともに輸率が変化することによってモニタリングされ得る。輸率の可変性
は、組織にわたり輸送される薬剤の量が時間とともに変化し、効果的に制御、モ
ニタリングまたは予測され得ないことを意味する。定電流ＤＣ法を用いて電気穿
孔法の範囲を制御する場合の問題は、患者間患者内で非常に可変になることであ
る。従って、輸送される薬剤の量が時間の関数として変化するだけでなく、さら
に、同一の個人に関する日々の変化、および人による変化がある。

【０００７】 さらに別の問題は、イオン導入中に形成される副産物の作用である。複数の直
流システムを用いる場合、輸送は水による加水分解がともない、これは電極にお
いて著しいｐＨのシフトを引き起こす。特に、プロトンはアノードに蓄積し、水
酸化物イオンはカソードに蓄積する。このようなｐＨシフトは、電気化学処理に
よる焼灼（ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｕｒｎ）を生じ、組織の損傷を
引き起こし得る。さらに、水による加水分解は、ガスを形成し、これは電極素子
と組織表面との間の接触、従って電気伝導を妨げる。純（ｐｕｒｅ）ＡＣの使用
は、水による加水分解および次に続く組織の刺激およびガス形成の問題を改善す
る。

【０００８】 これらの問題に対処するために、定電流信号ではなく、異なった波形の信号お
よびパスルＤＣ信号の使用を含む種々の方法が試された。パルスＤＣ信号の使用
は、理論的に、皮膚キャパシタンスが放電することを可能にし、これによってよ
り制御された電流の流れおよび薬剤の輸送を可能にすることによって、改善され
た性能を提供することが提示された。しかしながら、複数のＤＣパルス法は、定
電流ＤＣ法と同じ一般的問題の少なくともいくつを抱えている。

【０００９】 以下の米国特許は、一般的なパルスＤＣ法の例示である。Ｖａｎ Ｇｒｏｎｉ
ｎｇｅｎによる第５，３９１，１９５号、Ｎｅｗｍａｎによる第４，９３１，０
４６号およびＣｈｉｅｎらによる第５，０４２，９７５号である。特定のＤＣ法
は、パルスと連続電界の組み合わせ（例えば、Ｈｏｆｍａｎｎによる米国特許第
５，９６８，００６号を参照）を用いる。しかしながら、これらの先行する特許
の各々は、これらの特許が物質を、組織を横断して個人の体内に送達する方法の
みについて述べることにとどまる。これらの特許は、体から組織にわたって化合
物を抽出する方法に関する議論を含まない。さらに、これらの特許は、イオン導
入を実行するためのＤＣ信号の使用についてのみ議論する。これらの特許は、輸
送を達成するためにＡＣ信号がどのように利用され得るかについての議論を含ま
ない。特に、これらの特許は、輸送される物質（単数または複数）の実質的に一
定の輸送レベル（例えば、輸率）を維持するために実質的に一定の電気的状態を
どのように維持するかについて議論していない。

【００１０】 上記のイオン導入に関する文献は、電導性イオン導入においてＡＣ信号を利用
することについて教示されていない。ＡＣ信号は、イオン導入による効果的な輸
送を達成するための必要な駆動力を欠くと複数の当業者に信じられてきた。その
代わりに、荷電化学種を輸送するために付与されたＤＣ信号の駆動力が必要とさ
れるという見解がある。ＡＣ信号が双方向性の性質を有しているために、ＡＣ信
号の使用は、よくても非能率的な輸送をもたらし、回路網輸送はおそらく全く行
なわれないという結論に多くの人を導いた。例えば、米国特許第５，３９１，１
９５号において、「（交流の）負のパルスは、正のパルスに逆効果をもたらし、
それによって治療の有効性を低減する」ことが記載される。

【００１１】 それにもかかわらず、特定の研究者は、導電性イオン導入法における特定の目
的のためにＡＣ信号を用いることを述べている。例えば、Ｓａｂａｌｉｓによる
いくつかの特許（例えば、米国特許第５，３１２，３２５号；第５，３２８，４
５４号；５，３３６，１６８号および第５，３７２，５７９号を参照）は、患者
の皮膚に周期的な電気的変化を付与するために電流発振器が利用されるシステム
について述べる。皮膚の電位および抵抗の周期的な変化をトリガーする目的は、
治療中の個人の自然な送達リズムを補強することである。一部の特許は、逆の電
荷（例えば、米国特許第５，３２８，４５３号を参照）を有する複数の物質（例
えば、薬物、および血餅の形成を抑制する物質）をより効率的に送達する方法と
してのＡＣ信号の使用について議論する。その他の特許は、ＡＣ成分を含み得る
分離するか、または重なり合う一連の波形の適用を含む方法について述べている
（例えば、Ｓａｂａｌｉｓによる米国特許第５，１３５，４７８号および５，３
２８，４５２号およびＬｉｓｓらによる米国特許第５，４２１，８１７号を参照
）。しかしながら、Ｌｉｓｓらは、極性の逆転は「薬物の経皮送達を逆にするか
、または速度をおとす傾向があり」ＡＣ信号の使用は好適ではないという見解を
補強する。

【００１２】 さらに、ＤＣ法（Ｈｏｗａｒｄらによる「Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅ
ｈａｂｉｌ．７６（１９９５年）４６３〜４６６、およびＴａｐｐｅｒらによる
米国特許第５，２２４，９２７号を参照）を用いて生じ得る電気化学処理による
焼灼を最小限にするための、イオン導入法におけるＡＣ信号の使用に関する文献
においていくらか述べられている。発汗過多の治療等の関連する方法においてＡ
Ｃ信号を用いるように（例えば、ＲｅｉｎａｕｅｒらによるＢｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍ
．１２９、１９９３年、１６６〜１６９ページを参照）、受動的またはイオン導
入法による薬物の輸送の後、皮膚の刺激を制御および低減するためにＡＣ信号を
用いることも述べられている（例えば、ＯｋａｂｅらによるＪｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌｕｍｅ４、１９８６年、７
９〜８５ページを参照）。一部の研究者（Ｄｉｎｈによる米国特許第６，０１８
，６７９号を参照）は、電流の短時間の反転（ｂｒｉｅｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒ
ｅｖｅｒｓａｌ）の使用を、イオン導入による化合物の送達に続く、潜在的刺激
性化合物を組織から引き出す手段として研究した。

【００１３】 しかしながら、これらの特許または論文のいずれも、人体から物質を組織にわ
たって抽出する論点または問題について述べていない。その代わりに、これらの
特許および刊行物は、薬剤を個人の体内に送達することに焦点を当てている。さ
らに、これらの特許または刊行物のいずれも、ＡＣ信号を用いて実質的に一定の
電気的状態を維持し、予測可能な方法で抽出を制御することについて述べていな
い。

【００１４】 限定的な数の特許は、個人の身体から物質を組織にわたって抽出する場合にイ
オン導入を用いる特定の方法について述べる。Ｗｅａｖｅｒらによる米国特許第
５，０１９，０３４号は、一連の短いＤＣパルスを利用して電気穿孔、特に、可
逆電気的破壊と呼ばれる状態を誘導する方法について述べる。種々の力が、その
後、利用され得、組織にわたる物質の抽出を達成する。電気穿孔が一度作製され
ると、ＤＣパルスの性質（例えば、パルス持続時間、形状および周波数）は輸送
が完了するまで維持される。Ｇｕｙらによる米国特許第５，７３０，７１４号お
よび第５，３６２，３０７号ならびにＧｌｉｋｆｅｌｄらによる米国特許第５，
２７９，５４３号は、特定の電極構成という点で特徴付けられる装置を利用する
イオン導入法によって物質を抽出および送達する方法について述べる。Ｔａｍａ
ｄａによる米国特許第５，７７１，８９０号および第６，０２３，６２９号は、
直流の方向が、物質のサンプリング中、周期的に反転される特定の方法について
述べる。‘８９０号および‘６２９号の特許において議論される電流の反転の周
波数は、通常、非常に低く、２０秒毎に１周期〜４時間毎に約１周期の範囲内で
ある傾向がある。ＧｕｙらおよびＧｌｉｋｆｅｌｄらにより議論される方法はＤ
Ｃ法に限定され、ＷｅａｖｅｒらはＤＣパルス法のみについて述べる。先行する
すべての特許および刊行物と同様に、Ｗｅａｖｅｒら、Ｇｕｙら、Ｇｌｉｋｆｅ
ｌｄらおよびＴａｍａｄａも実質的に一定の電気的状態を維持するためのＡＣ信
号の使用について議論されていない。

【００１５】 従って、先行する特許および論文のいずれも、実質的に一定の電気的状態およ
び実質的に一定の電気穿孔状態を維持し、輸送の時間中、組織にわたる物質の輸
送、ならびに特に、物質の抽出が予測可能および制御可能な方法で行なわれるよ
うにする課題に取り組んでいない。複数のイオン導入法に悪影響を及ぼす被験者
内および被験者間（ｉｎｔｒａ−ａｎｄ ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ）の可変性
を低減する方法についても議論されていない。

【００１６】 （発明の要旨） ＡＣ信号を利用して組織にわたって異なった物質を抽出する方法が提供される
。この方法は、個人の体内に位置する内因性物質、製薬化学物質、疾病および代
謝産物の標識等の多数の異なった物質を抽出するために利用され得る。抽出プロ
セス中、ＡＣ信号が用いられ、抽出が行なわれる組織の領域において実質的に一
定の電気的状態を維持し、これによって、制御され、かつ予測可能な方法で組織
にわたって物質が輸送される。この方法は、幅広い用途において利用される。例
えば、特定の方法が種々の治療的処置において利用され得、代謝産物または製薬
剤のレベルをモニタリングする。他の方法は、診断用途において利用され得、例
えば、疾病標識の存在を検出する。

【００１７】 従って、特定の方法は、１つ以上の電気的信号を供給することによって、人体
から組織を通って物質を抽出することを含む。これらの電気的信号のうちの１つ
はＡＣ信号であり、組織に付与される。ＡＣ信号は、その後、組織の領域内で実
質的に一定の電気的状態を維持するように調節され、実質的に一定の電気的状態
の維持は、物質の抽出を容易にする。ＡＣ信号は、典型的には、物質が抽出され
る期間の間中、組織の領域において、電気穿孔の実質的に一定の状態を維持する
ように調整される。いくつかの方法と同様に、ＡＣ信号によって維持される電気
的状態は、導電性または電気抵抗性である。組織に付与されるＡＣ信号は、基本
的に、任意の波形を有し得る。波形は、対称または非対称、従って、例えば、四
角、正弦、鋸歯、三角および台形の形状であり得る。ＡＣ信号の周波数は、他の
例においては、周波数は約１Ｈｚ〜約１ｋＨｚ、または約１ｋＨｚ〜約３０ｋＨ
ｚの範囲内であるが、少なくとも１Ｈｚである傾向がある。

【００１８】 他の抽出方法は、ＡＣ信号の前に組織に付与される任意の電気的前パルスを含
み、組織を通って抽出が行なわれるべき組織の領域内で電気穿孔を誘導する。前
パルスは、ＡＣ信号か、またはＤＣ信号のどちらかであり得る。前パルスの電圧
は、概して、約１〜約９０Ｖ、他の例においては約５〜約２０Ｖ、さらに別の例
においては約２０〜約４０Ｖ、およびまたさらに別の例においては約４０〜約９
０Ｖの範囲内である。実際の電圧は、これらの範囲内の任意の特定の電圧または
電圧の範囲であり得る。

【００１９】 組織にわたる物質の抽出は、ＡＣ信号により誘導された、電気穿孔された領域
にわたって受動的拡散を介して起こり得る。しかしながら、特定の方法は、任意
のＤＣオフセット信号を利用し、この信号はＡＣ信号と組合されて組織に付与さ
れる。ＤＣオフセット信号は、実質的に一定の電気的状態に保たれる領域にわた
って物質の抽出を促進するために効果的である。ＤＣオフセット信号は、通常、
物質の抽出中、実質的に連続的に付与され、電圧または電流を含み、抽出レート
を制御するために効果的である。ＤＣオフセット信号は、典型的には、約０．１
〜５Ｖおよび約０．０１〜０．５ｍＡ／ｃｍ^２の範囲にあるが、任意の特定の電
圧、電流または電圧のスパンあるいはこの範囲内の電流を含み得る。特定の方法
において、ＤＣオフセット信号は、組織と接触する２つの電極を利用して付与さ
れ、ＤＣオフセット信号の電流の流れの方向は、２つの電極間で周期的に反転さ
れる。

【００２０】 さらに別の方法は、前パルスおよびＤＣオフセットの両方をＡＣ信号と組合せ
、組織にわたって物質を抽出する。このような方法は、概して、電気的前パルス
をＡＣ信号より前に組織に付与し、領域内に電気穿孔を誘導する。ＤＣオフセッ
ト信号も組織に付与され、ＡＣ信号により実質的に一定の電気的状態で維持され
る領域にわたって物質の抽出を促進するために効果的である。

【００２１】 この方法は、異なったタイプの組織の変形を用いて利用され得、動物と植物の
組織の両方を含む。組織は、身体の表面の部分であり得るか、または人工的な性
質のものであり得る。通常、組織は、皮膚組織または粘膜組織、特に、人の皮膚
または粘膜組織である。荷電および非荷電物質を含む物質の変形がさらに抽出さ
れ得る。

【００２２】 （詳細な説明） （Ｉ．定義） 本発明を説明する前に、他に明記なき限り、本発明は特定のイオン導入抽出デ
バイス、モニタリングされることが可能な物質等に限定されないことが理解され
る必要がある。なぜならこれらには様々な種類があり得るからである。本明細書
中で使用される専門用語は、特定の実施形態だけを説明する目的で用いられ、限
定することを意図しないことも理解される必要がある。

【００２３】 本明細書および添付の請求項において用いられるように、単数形「ａ」、「ａ
ｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に示さない限り、複数の対象物を含む。

【００２４】 本発明の説明および請求項において、以下の用語は以下に挙げられた定義で用
いられる。

【００２５】 「体」が抽出プロセスに関して用いられる場合、組織にわたって抽出されるべ
き物質を含む源に関する。典型的には、体は動物の体であり、最も典型的には人
の体である。このような例において、この用語は、皮膚、下に有る組織または循
環する血液を含み得る。

【００２６】 用語「体表面」は、皮膚または粘膜組織と関係付けて用いられ、粘膜の内層を
有する体腔の内面を含む。用語「皮膚」は「粘膜組織」を含むと解され、逆に「
粘膜組織」は「皮膚」を含むと解される。

【００２７】 組織の「領域」は、１つ以上の信号を付与することによって電気穿孔される組
織の領域のことであり、この領域にわたって物質が抽出される。従って、体表面
の領域は、皮膚の領域または粘膜組織のことであり、これらにわたって物質が抽
出される。

【００２８】 用語「電気穿孔」は、概して、誘導が原因であると信じられている組織の浸透
性の増大および／またはイオン導入プロセス中に抽出され得る組織内の孔の大き
さおよび／または数の増加のことである。従って、用語「電気穿孔状態」は、電
気穿孔された組織の浸透性のことである。

【００２９】 本明細書中で用いられるように、用語「治療すること」および「治療」は、症
状の重症度および／または頻度の低減、症状および／または内在する原因の除去
、症状および／または内在する原因の出現の予防、および損傷の改善または治療
のことである。

【００３０】 用語「薬理学的活性薬剤」、「製薬化学的薬剤」、「薬物」および「治療的薬
剤」は、本明細書中で交換可能に用いられ、被験者に投与するために適切な化学
物質または化合物、および所望の効果を誘導する化学物質または化合物のことで
ある。この用語は、治療に効果的である物質、および予防に効果的である物質を
含む。この用語は、さらに、所望の効果を誘導する活性代謝産物を含む誘導体、
およびこれらの化合物の類似物、または具体的に研究された化合物のクラスも含
む。

【００３１】 本明細書中で用いられるように、「個人」または「被験者」は、人および動物
の両方の被験者を含む。

【００３２】 （ＩＩ．概要） 制御され、かつ予測可能な組織にわたる物質の輸送の種々の方法が本明細書中
に開示される。特に、これらの方法は、個人の体から１つ以上の物質を抽出する
ために用いられる。これらの方法は、部分的に、ＡＣ信号のみか、または１つ以
上のＡＣまたはＤＣ信号との組合せが、輸送が行なわれる組織の領域において、
実質的に一定の電気的状態を誘導および維持するために利用され得る。このよう
な電気的状態を維持することによって、領域内の組織の浸透性を維持し得、領域
内の孔の大きさ、孔密度および表面電荷密度は維持される。電気的信号を付与し
て組織の浸透性を高めるプロセス（例えば、組織内に孔を生成または拡大するこ
と）は、電気穿孔法と呼ばれ、このように取得される浸透度は、電気穿孔の状態
と呼ばれる。

【００３３】 この方法で組織の浸透性または電気穿孔状態を制御することは、磁束における
可変性が組織にわたって低減されることを可能にして、輸送される物質の、実質
的に一定の輸率が達成される。フラックスの可変性を順次低減するということは
、代謝産物、毒素、疾病標識または以前に投与された医薬品等の物質を、制御さ
れ、かつ予測可能な方法で抽出し得ることを意味する。患者内患者間の抽出レー
トの可変性も、本明細書中で開示される特定の方法を用いて最小限化され得る。
電気的状態、従って組織の電気穿孔度は、組織の導電性または抵抗をモニタリン
グすることによって、または組織の浸透度と相関する、類似の電気的パラメータ
を測定することによって確認され得る。

【００３４】 ＡＣ信号は、実質的に一定の電気的状態を維持するように調節されるが、組織
にわたる物質の輸送は種々の方法で達成され得る。組織の一方の側の物質の濃度
が、組織のもう一方の側よりも著しく高い場合（例えば、皮膚の内側に対して外
側）、電気穿孔領域を通る物質の輸送は、受動的拡散、フィック駆動の拡散によ
り達成され得る。他の方法は、ＡＣ信号のＤＣオフセットを電気穿孔領域に付与
し、領域にわたって物質を駆動し、その輸送レートを高めることを含む。特定の
方法は、所望の電気的状態を迅速に獲得するための任意の前パルスを含み、所望
の電気的状態は、その後、ＡＣ信号によって維持される。前パルスは、ＡＣ信号
またはＤＣ信号のどちらかであり得る。従って、本明細書中に提供される方法は
、単に、ＡＣ信号（「ＡＣプロトコル」または「ＡＣオンリープロトコル」）、
ＡＣ信号とＤＣオフセット信号の組み合わせ（「ＡＣ＋ＤＣオフセットプロトコ
ル」）、を含み得、これらのうちのいずれも、ＡＣまたはＤＣ前パルスとさらに
組合され得る。

【００３５】 本明細書中で提供される方法は、従来のＤＣ導入法またはパルスＤＣイオン導
入法による送達または抽出方法と著しく異なる。発明の背景の節において説明さ
れたように、一定の電流ＤＣ法およびパルスＤＣ法の著しい欠点は、これらが組
織浸透性または電気穿孔の、実質的に一定の状態を維持できないことである。直
流を用いる場合、電気穿孔された組織の領域内の、例えば電気抵抗等の電気的特
性は、イオン導入中、時間とともに変化し、これにともなって孔の輸送特性が時
間とともに変化する。実質的に一定の電気穿孔された状態を維持できないという
ことは、組織にわたる薬剤を制御可能および予測可能に抽出する定電流ＤＣ法の
能力を著しく制限する。例えば、Ｔａｍａｄａによる米国特許第５，７７１，８
９０号および第６，０２３，６２９号において、ＤＣは「磁束のシフト」をもた
らし、これは母平均数学アルゴリズムを用いて補正されなければならない。本発
明の方法は、輸送が行なわれる期間中、実質的に一定の電気的状態を維持するこ
とによって、この問題を改善し得る。

【００３６】 （ＩＩＩ．種々の方法の説明） （Ａ．概要） 本明細書中に記載される種々の方法の一般的な特徴は、ＡＣ信号を用いて実質
的に一定の電気的状態を維持して、体表面等の組織にわたって物質を抽出する際
の磁束の可変性を制限することである。電気的状態は、典型的には、抽出が行な
われる間の時間にわたって維持される。実質的に一定の電気的状態、および電気
穿孔の状態を維持することによって、有効孔密度、穴の大きさおよび孔表面の負
荷密度は、治療の手順の間、基本的に一定の状態で保たれる。これは、同様に、
抽出される物質が、実質的に一定で制御および決定できる輸送レートを可能にす
る。

【００３７】 本明細書中で用いられるように、用語「ＡＣ信号」は、概して、周期的に方向
を逆転させる電気的信号（例えば、電流または電圧）のことである。さらに後述
されるように、典型的には、ＡＣ信号は、少なくとも約１Ｈｚの周波数を有する
。「電気的状態」という用語は、電気穿孔される組織の浸透性の測定値と相関す
る状態、またはこの測定値のことであり、これは電気値として測定され得る。実
質的に一定の電気的状態は、実質的に一定の電気穿孔状態と相関する。実質的に
一定の電気的状態は、例えば電気穿孔される領域内の実質的に一定の抵抗かまた
はコンダクタンスによって、および／または抽出される物質の、実質的に一定の
輸率（特定の物質によって運ばれる全電流に対する比）によって証明される。

【００３８】 この方法は、荷電化学種および非荷電化学種の両方を含む種々の物質の制御、
および予測可能な抽出のために用いられ得る。イオン導入法において典型的であ
るように、浸透体は、主に、荷電実態である傾向がある。しかしながら、本明細
書中に記載された方法は、荷電分子の抽出のみに限定されない。本明細書中で述
べられる方法は、非荷電物質の抽出に利用され得る。

【００３９】 これらの方法は、組織にわたって、より具体的には組織の領域にわたって物質
の抽出を達成する方法が立案される。本明細書中で用いられるように、「組織」
は同様の細胞または細胞成分の集合体を意味するように定義される。細胞は、特
定の機能の実行において統一的である。組織は、生体の部分、生体から摘出され
た部分、または人工物であり得る。人工組織は、人工組織中で細胞の集合体が培
養され、生体内の組織と同様の機能をするものである。しかしながら、集合化さ
れた組織は、宿主（すなわち、生体）から取得されない。人工組織は、インビボ
またはインビトロで培養され得る。人の皮膚は、例えば、インビトロで培養され
得、細胞の集合体を取得し、単層の厚さまたはそれよりも大きい。これは、培養
液中の皮膚組織か、または生きた宿主に一旦移植された皮膚組織として機能し得
る。本発明の特定の方法を用いて利用され得る特定のタイプの人工組織は、例え
ば、米国特許第４，４５８，６７８号、第４，４８５，０９６号および第４，３
０４，８６６号において述べられる。

【００４０】 特定の方法は、人または動物の組織を用いて実施される。従って、これらの方
法は、人の患者に対する種々の臨床的用途および獣医学的用途において利用され
得る。動物に対して実施される場合、動物は基本的に、提供される任意の種類の
動物であり得、動物は、電気的信号が付与されることによって中に孔が生成され
得る組織層を有する。従って、特定の方法は、例えば、犬および猫等の家内動物
、馬、牛、羊および豚等の家畜、外来動物、爬虫類、鳥および両生類を用いて実
行され得る。さらに、他の方法は、植物または植物細胞培養物を用いて実行され
る。

【００４１】 いくつかの例において、組織は、人等の動物の体表面、特に皮膚、あるいは口
、鼻、直腸または膣、あるいは他の類似の腔等の粘膜組織である。従って、物質
は、皮膚、下にある組織、または循環する血液から収集リザーバ内に抽出され得
る（下記参照）。

【００４２】 （Ｂ．ＡＣ信号） （１．概要） 付与されるＡＣ信号の特定の機能は、実質的に一定の電気的状態を維持する目
的を達成することを支援し、一方で、ＤＣベースの方法と関連付けられたいくつ
かの問題を回避する。例えば、既存のＤＣ経皮性イオン導入技術の問題は、この
ような方法が、皮膚抵抗が経時的に変化することを許すことである。これは、次
に、薬剤が組織にわたって抽出されるレートを変化させる。しかしながら、ＡＣ
信号の使用は、この問題を低減し得る。ＡＣ成分は、極性を連続的に逆転させる
ので、組織は、実質的に輸送手順にわたって減極された状態で保たれ、従って、
電荷をあまり蓄積せず、孔の大きさを変更する。

【００４３】 ＡＣ信号も、新しい孔の形成を誘導することによって、および／または既存の
孔を拡大することによって、輸送を促進するように働く。ＡＣ信号の適用は、電
気浸透を介して、同時に輸送が強化されることなく新しい孔を生成し得ることが
現在の発明者によって見出されている。従って、ＡＣ信号の適用によって強化さ
れた輸送は、少なくとも部分的に新しい孔が生成された結果である。（例えば、
Ｌｉらによる「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８８」
１９９９年、４１９〜４２７ページを参照。この発明は、参考のため本明細書中
で援用する）。新しい孔を生成することによって、ＡＣ信号の適用は、受動拡散
のみと比較して、抽出のレートを著しく増大し得る。

【００４４】 さらに、複数の当業者は、荷電化合物を輸送するためにＤＣ電界が必要とされ
、ＡＣ信号はイオン導入による輸送のために必要な駆動力を欠くと考えたが、本
発明者は、ＡＣイオン導入法は、直接電界効果（すなわち、電気泳動）を取除か
ず、この効果の約１０％までが、比較的低い周波数ＡＣ（例えば、１０Ｈｚ〜１
ｋＨｚ）の状態で保たれることを発見した。任意の特定の理論に縛られることを
意図しないが、このＡＣフラックス強化現象は、皮膚にわたる目標物質の非対称
的境界条件の結果であると考えられる。従って、ＡＣ信号は、低減された直接電
界効果および電気穿孔を介して、電極の電気化学反応による複雑さがなく、イオ
ン物質の輸送を増大する手段も提供する。

【００４５】 抽出中の増大されたレベルの制御のほかに、ＡＣ信号の利用によって取得され
得る他の利益が存在する。例えば、輸送中のＡＣ信号の適用は、従来のＤＣイオ
ン導入法と比較して、皮膚への刺激を少なくし、不快のより高い閾値を有する。
すなわち、高周波数ＡＣを用いることは、所与の電流で、ＤＣよりも、あまり不
都合でない感覚／痛みをもたらす。従って、イオン導入法のためにＡＣ電界を使
用することは、イオン導入のためにＤＣを用いるよりも良好である（例えば、Ｄ
ａｌｚｉｅｌ＆Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ、ＡＩＥＥ Ｔｒａｎｓ、１９５０年、Ｖｏ
ｌｕｍｅ６９、１１６２〜１１６８ページ、およびＤａｌｚｉｅｌ＆Ｍａｓｓｏ
ｇｌｉａ、ＡＩＥＥ Ｔｒａｎｓ、１９５６年、Ｖｏｌｕｍｅ７５、４９〜５６
ページを参照）。周波数、電気穿孔および感覚の関係は、別の理由で重要である
。皮膚における孔の誘導の広がりへの周波数効果の結果は、低いＡＣ周波数領域
（例えば、１０〜２５０Ｈｚ）における孔の形成の広がりにおける周波数に対し
て非常に小さい依存度を示す。これらの結果は、皮膚における孔の誘導に対する
周波数の依存度は、感覚閾値に対する依存度よりも低いことを示す。従って、最
適なＡＣ周波数領域は、ＡＣ法において利用され得、この方法で、高いＡＣ電圧
が用いられ、孔の誘導の広がりを増大し、最低の感覚および刺激を伴う輸送を強
化する。

【００４６】 （２．組織へのＡＣ信号の付与） 極めて詳細に後述されるように、ＡＣ信号（および任意の前パルスおよびＤＣ
オフセット信号）は、通常、治療される組織と接触して配置される、少なくとも
１対の電極を用いる組織に付与される。少なくとも１つの電極は、抽出されるべ
き物質（例えば、代謝産物）を受取るリザーバを含む。この電極は、輸送が行な
われるべき組織の領域上に配置される。第２の電極も、組織と接触して配置され
、電源を有する電気回路を形成するように配置される。ＡＣ信号は、組織にわた
る薬剤の輸送の条件を最適化する賦形剤を用いて、または用いずに実行され得る
。

【００４７】 人に対して実施される方法については、電極は、しばしば、最も外側の皮膚層
、すなわち角質層と接触して配置される。ＡＣ信号の適用は、任意の前パルス信
号と組合せて、皮膚内に孔を生成および維持し、これによって、物質が角質層に
わたって輸送され、それを受取るリザーバまたは画分へ輸送されることを可能に
する。

【００４８】 付与されたＡＣ信号は、所望の電気的状態を効果的に導入および／または維持
するために適切な電圧および波形であり、その状態は、孔のない組織と比較して
、物質の強化された輸送を可能にする電気穿孔された状態である。通常、目標の
電気的状態は、選択された電気抵抗または電気コンダクタンスである。あるいは
、さらに、電気抵抗またはコンダクタンス値が決定され得る他の電気的パラメー
タ、および組織の浸透度に対応する任意の他のパラメータがモニタリングされ得
る。通常、ＡＣ信号は、物質の抽出が行なわれている間の時間にわたって、実質
的に一定の電気的状態を維持するように付与される。抽出に要する実際の期間は
、用途の性質に著しく依存して変化する。いくつかの用途は、約１０分で実行さ
れ得、他の用途は１２〜２４時間またはそれ以上続き得る。

【００４９】 抽出が実行される時間において、ＡＣ信号は、選択された目的値で電気的状態
を維持するか、またはより典型的には、目標の範囲内に維持するように、必要に
応じて変更される。最も典型的には、これは、印加される電圧の振幅および／ま
たは周波数を変更することによって達成される。患者の皮膚の電気抵抗がモニタ
リングされる方法に関して、目標の抵抗は、人によっていくらか異なり得る。し
かしながら、目的抵抗は、一般的に、約１〜３０ｋΩ・ｃｍ^２、より典型的には
５〜１５ｋΩ・ｃｍ^２内の値である傾向がある。目標の抵抗は、さらに、患者の
初期抵抗の固有化であり得る。概して、目標の抵抗は、初期抵抗の約０．１〜１
０％であり、より典型的な値は０．１〜１％の範囲内である。

【００５０】 ＡＣ信号は、通常、選択される目的値を維持し、測定された値が目的値の約２
０％よりも増減しないように、必要に応じて付与される。従って、目的が５ｋΩ
・ｃｍ^２の場合、ＡＣ信号は、測定された抵抗を約４〜６ｋΩ・ｃｍ^２の範囲内
に保持するために必要に応じて変更される。特定の他の方法において、揺らぎは
目的値の１０％未満に制限され、さらに他の方法において、約１％未満に制限さ
れる。

【００５１】 ＡＣ信号の周波数、波形および持続時間は、選択された電気的状態を所望の範
囲内に維持するために効果的な間、変動し得る。しかしながら、ＡＣ信号の周波
数は、一般的に、少なくとも約１Ｈｚである傾向がある。特定の方法において、
付与された周波数は、通常、約１Ｈｚ〜約１ｋＨｚの範囲内に含まれ、他の方法
においては、周波数は、通常、約１ｋＨｚ〜約３０ｋＨｚの範囲内である。実際
の周波数は、これらの範囲内の任意の特定の値か、またはこれらの範囲内の値の
範囲であり得る。多様な波形が利用され得る。適切な波形は、対称および非対称
の両方の波形を含み、四角、三角、正弦、鋸歯および台形の形状等を含む。

【００５２】 信号が付与される組織の領域の大きさは、用途の性質に著しく依存して異なり
得る。いくつかの例において、領域は１ｃｍ^２未満である。通常、電気穿孔され
た領域および物質が抽出される領域は、約１ｃｍ^２〜約２００ｃｍ^２である傾向
がある。領域の大きさは、他の用途においてより小さい傾向であり、約５ｃｍ^２ 〜約１００ｃｍ^２に及ぶ。さらに他の方法において、領域は、約５ｃｍ^２〜約３
０ｃｍ^２である傾向がある。領域の大きさは、さらに、これらの範囲内の特定の
値またはこれらの範囲内の値の範囲であり得る。領域の形状は、任意の幾何学的
形状であり得、任意の１つの特定の形状または形状のタイプに限定されない。

【００５３】 （３．中性化学種の輸送） ＤＣ成分なしで輸送を実行する、ＡＣ信号を利用する方法は、組織にわたる中
性物質（例えば、グルコースまたはエタノール）を抽出するために有用であり得
る。本発明の発明者は、さらに、ＤＣを付与せず、約１Ｈｚより上の周波数でＡ
Ｃ信号が用いられて行なわれる方法は、電気穿孔をほとんど含まないか、全く含
まないことを見出した。従って、ＡＣ信号のみを利用して抽出を実行するとき、
とるに足りない電気穿孔が存在する。さらに、中性薬剤を輸送すると、電気穿孔
は存在しない。この状態での輸送は、受動拡散と類似であるが、新しい孔の誘導
（すなわち、より高い皮膚の孔隙率）が原因で強化されおよび／または電気穿孔
のために孔隙率が増大または増加される。

【００５４】 ＡＣのもとでの中性物質の輸送は、伝統的な定電流ＤＣシステムを用いるより
も結果として（主に電気穿孔が不在のため）磁束が少なくなり得るが、主にＡＣ
信号を用いる方法は、それにもかかわらず有用である。なぜなら、可変の孔表面
と関連付けられた患者内患者間の可変性が最小化されるからである。さらに、中
性浸透体については、静電物質が皮膚へ分配されず、孔の大きさは、比較的一定
の状態で保たれるようである。プロセスにおける輸送の変動を最小化する能力は
、特定の既存のグルコースモニタリングデバイスによって必要とされる頻繁な指
穿刺較正（ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｉｃｋｉｎｇ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）（例え
ば、Ｃｙｇｎｕｓ（Ｒ）によるＧｌｕｃｏｗａｔｃｈ Ｂｉｏｇｒａｐｈｅｒ^{Ｔ Ｍ} ）の必要を未然に防ぐ。このような較正の回避は、（例えば、グルコースモニ
タリング等）モニタリングデバイスの使用において患者のコンプライアンスを著
しく向上する。

【００５５】 （Ｃ．任意の前パルス） 比較的高電圧ＤＣまたはＡＣの前パルスは、選択的に組織に付与され得、目標
の電気的状態、または必要に応じてＡＣ信号を調節することによって、実質的に
維持される電気穿孔の状態を迅速に達成する。前パルスが所望の電気的状態を組
織に一度獲得させると、抽出される物質の磁束は、実質的に一定の電気的状態を
ＡＣ信号（例えば、実質的に一定の抵抗またはコンダクタンス）を利用して電気
穿孔された領域内で維持することによって制御され得る。ＡＣ信号は前パルスと
して利用されると、この信号は、実質的に目標の電気的状態を維持するために利
用され得る。ＡＣ前パルスには、さらに、分離ＡＣ信号が続き、目標の電気的状
態を維持し、これは通常、前パルスの終了の直後に付与される。

【００５６】 所望の電気的状態を獲得するためにＡＣ信号のみが用いられ得る場合、前パル
スを用いる利点は、これが所望の電気的状態を確立するプロセスを加速し得るこ
とである。しかしながら、前パルスなしで、主にＡＣ信号だけを用いることに付
随するより長い期間は、ＤＣオンリープロトコルと比較して依然として好適であ
る。なぜなら、ＡＣオンリープロトコルは、依然として予測可能かつ安定した電
気的状態をもたらし、これは組織の一定の輸送特性を高める。このことは、ＤＣ
信号だけを適用するときには起こらない。

【００５７】 通常、ＡＣ前パルスまたはＤＣ前パルスの特性は、所望の電気的状態を取得す
るために効果的であるように選択される。典型的には、これは、前パルス信号が
目標の電気抵抗またはコンダクタンスを獲得するために付与されることを意味す
る。前パルスの電圧は、しばしば、約１〜約９０Ｖの範囲にある。他の方法にお
いて、電圧は約９〜約２０Ｖの範囲にある。さらに他の方法において、電圧は、
約２０から約４０Ｖであり、他の方法においては約４０〜約９０Ｖである。

【００５８】 ＡＣ前パルスが利用される場合、ＡＣ前パルスは対称または非対称であり得る
。種々の適切なＡＣ前パルス波形が用いられ得、方形波形、正弦波形、鋸歯波形
、台形波形および三角波形を含むが、これらに限定されない。前パルスの持続時
間は目標の電気的状態を達成するために十分に長い。前パルスの持続時間は、部
分的に、前パルスの電圧に依存する。従って、前パルスは、通常、１０マイクロ
セカンド〜２０分である。前パルスが利用される場合、これもＤＣで有り得るか
、または種々の波形に供給され、波形の形状は、例えば、四角、三角、台形また
は鋸歯である。前パルスは、目標の電気的状態を確立するために十分な持続時間
を有する。

【００５９】 （Ｄ．任意のＤＣオフセット信号） 組織にわたる輸送を行なうためにＡＣ信号のみを用いる方法は、主に受動拡散
を含み、輸送を達成する。しかしながら、上述のように、輸送は荷電物質および
非荷電物質の両方の純粋に受動的な輸送を介して向上される。なぜなら、ＡＣ信
号は電気穿孔を誘導し、ＡＣプロトコルと関連付けられた小さい直接電界効果が
存在するために、この穿孔を通って物質、具体的には、イオン化合物が拡散し得
る。抽出を促進し、抽出プロセスを加速するために、ＡＣ信号は、選択的に、Ｄ
Ｃオフセット信号と組合され得る。この組合せを利用する方法は、時には、「Ａ
Ｃ＋ＤＣプロトコル」と呼ばれる。この信号の特定の組合せを用いて、ＡＣ信号
は、主に、組織の領域を実質的に一定の電気的状態で維持するために利用され、
輸送を強化する浸透性のレベルを維持する。ＤＣオフセット信号は、輸送をさら
に増大するために付与され、物質の抽出を促進する。一定の電気的状態を維持す
るようにＡＣ信号を調整することは、通常、ＤＣオフセットで駆動された輸送を
妨害しない。信号のこのような組合せを用いて、組織にわたる物質の比較的安定
したレートの抽出が達成され得る。これは、ＤＣ信号のみを用いて輸送を達成し
、薬剤のフラックスがしばしば予測不可能である従来の方法と対照的である。

【００６０】 一般的事項として、組織に付与されるＤＣオフセット信号は、通常、組織にわ
たって輸送される物質の抽出の実質的に一定のレートを維持するために効果的で
ある。従って、ＤＣオフセット信号のタイミングおよび持続時間は、この目標に
よって決定される。物質が抽出されるレートは、組織の電気抵抗またはコンダク
タンス、およびＤＣオフセット電圧または電流によって制御され得る。

【００６１】 ＤＣオフセット信号は、しばしば、ＡＣ信号の付与と基本的に同時に付与され
る。このタイミングは、例えば、前パルスが所望の電気的状態をすでに確立した
ときに適切である。しかしながら、他の方法において、ＤＣオフセット信号は、
ＡＣ信号が開始された後まで遅延される。遅延は、例えば、前パルスがＡＣ信号
が目標の電気的状態を確立することを可能にすることなく行なわれる方法の場合
に適切であり得る。しかしながら、ＤＣオフセットは、ＤＣオフセット干渉がな
く、前パルスを用いて最初に目標の電気的状態を確立するこれらの方法に関して
さえも、少しの間遅延され得る。このような遅延があった場合、通常、比較的短
く、通常、１０分未満である。通常、ＤＣオフセット信号の電圧は、約０．１Ｖ
〜約５Ｖの範囲にあり、他の方法において、電圧は約０．１Ｖ〜約２．５Ｖの範
囲にある。電流の範囲は、通常、０．０１〜約０．５ｍＡ／ｃｍ^２である。

【００６２】 （Ｅ．例示的方法） 上述の電気的信号は、種々の組合せで組合され得、組織にわたって物質を抽出
するための種々の異なったプロトコルを生成する。例示的方法が続く。方法が、
多数の異なった組織タイプを用いて実施され、組織の電気的状態を評価するため
に異なったパラメータがモニタリングされ得る一方で、このような方法は、しば
しば、人の組織を用いて実行され、皮膚の電気抵抗またはコンダクタンスをモニ
タリングすることを含む。以下の例は、例示のみを意図し、限定することは考慮
に入れられていない。

【００６３】 （１．ＡＣオンリープロトコル） 図１は、方法５０を図示し、これは、（例えば、目標の皮膚抵抗またはコンダ
クタンス等の）目標値または範囲の選択５２で始まる。上述のように、選択され
た特定の目的は、処置される個人、および抽出される物質の性質にいくらか依存
して変動し得る。次にＡＣ信号が付与され（５４）、所望の目標の電気的状態を
獲得し、組織にわたる物質の抽出を容易にする。上述のように、前パルスを用い
ず、ＡＣ信号のみの付与は、所望の目的を達成するために長期間を必要とし得る
。それでもなお、ＡＣ信号の付与は、上述の理由で、単純な受動拡散を介して輸
送を著しく向上する。さらに、極性を反転することによるＡＣ信号は、組織が脱
分極され、組織の表面における荷電化学種の増大に対してあまり敏感でない状態
に組織を保つ。ＡＣ信号は、さらに、皮膚浸透性の比較的一定のレベルを維持し
、これは、比較的一定の、制御され、予測可能、および決定可能な組織にわたる
物質の抽出を可能にする。

【００６４】 ＡＣ信号が付与される時間において、連続的または周期的に組織の電気的状態
が測定され（５８）、組織の電気的状態が目標の範囲内にあるかどうかを決定す
る。電気的状態は、目標の範囲内にある場合、ＡＣ信号は改変せずに付与される
。しかしながら、測定された電気的状態が目標の範囲の外側にずれる場合、ＡＣ
信号は調節され（６０）、電気的状態を目標の範囲内に戻す。ＡＣ信号は、組織
にわたる所望の量の物質を実質的に一定のレートで抽出するために十分な期間の
間付与され、この後、この方法は終了する（６２）。

【００６５】 （２．ＡＣ＋前パルスプロトコル） １つのＡＣ＋前パルス法７０の模式図が図２に示される。この特定のアプロー
チを用いて、目標の電気的状態の選択７２はＡＣオンリープロトコルに関して説
明されたとおりであり、図１に示される。しかしながら、ＡＣ信号の付与７８の
前に、ＡＣまたはＤＣ前パルスが組織に付与され（７４）、選択された電気的状
態を比較的早く獲得する。目標の状態が達成された（７６）と一度判定されると
、ＡＣ信号が組織に付与される（７８）。電気的状態は、前の節で説明されたよ
うに、連続的または定期的にモニタリングされ（８２）、抽出が行われる期間に
わたって目標の電気的状態を維持する。ＡＣ信号は、必要に応じて調節され、目
標の状態を維持する。抽出期間が一度完了される（８０）と、手順は終了する（
８６）。

【００６６】 （３．ＡＣ＋ＤＣオフセット） 図３は、ＡＣ＋ＤＣオフセットプロトコルを利用する方法９０の主な局面を図
示する。方法の初期のステージは、通常、目標の電気的状態の選択９２を含むＡ
Ｃオンリープロトコルに関して説明されたステージをたどる。しかしながら、こ
の特定の方法は、ＡＣ信号およびＤＣオフセット信号が組織に付与される（９４
）。ＤＣオフセット信号は、ＡＣ信号の付与または治療中の任意の時間と同時に
付与され得る。電気的状態がもはや目的とされる値にないと判定される場合、Ａ
Ｃ信号は調節され（１００）、電気的状態を目標の値または範囲に戻す。このよ
うな調節は、通常、ＤＣ信号に依存せず、通常、ＤＣ駆動輸送を妨害しない。Ｄ
Ｃ信号は、典型的には一定に保たれるが、任意に調節され得、治療中に輸送され
る物質の抽出レートを変更する。所望の量の物質が一度抽出されると（９６）、
ＡＣおよびＤＣ信号の付与が終了される（１０２）。

【００６７】 （４．ＡＣ＋前パルス＋ＤＣオフセット） 特定の方法１１０は、前パルスおよびＤＣオフセット信号をＡＣ信号と組み合
わせる（図４を参照）。このような方法は、各タイプの信号の独特な機能を利用
し、物質の抽出を最適化する。上述のように、目標の電気的状態が選択され（１
１２）、次に、ＡＣまたはＤＣ前パルスを付与し、組織の浸透性が向上されたレ
ベルと相関する選択された電気的状態を迅速に確立し、物質の抽出を促進する。
目標の状態が達成されたと一度判定されると（１１６）、ＡＣ信号およびＤＣオ
フセット信号が付与され（１１８）、ＡＣ信号が主に機能して、電気穿孔された
組織にわたる物質の輸送を促進するように作用する目標の電気的状態およびＤＣ
オフセット信号を維持する。電気的状態はモニタリングされる（１２２）。電気
的状態が目標の状態と異なることが見出される場合、ＡＣ信号は、必要に応じて
調節され（１２４）、電気的状態を目標の状態に戻す。所望の量の物質が一度抽
出されると（１２０）、プロセスは完了する（１２６）。

【００６８】 （Ｆ．抽出に続くプロセス） リザーバにおける関心の対象となる特定の物質の存在は、種々の技術を利用し
て検出され得る。例えば、液体がリザーバ内に収集されると、液体内の物質また
は関心の対象となる物質の存在は、種々のクロマトグラフィ法（例えば、高性能
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ））、分光法（例えば、赤外線分光学（ＩＲ）
、核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）および質量分光学（ＭＳ））、電気化学法（例え
ば、電気抵抗および／または電位）、および比色分析または電位変化と結合され
た酵素法等の種々の分析技術のいずれかを用いて検出され得る。分析技術の組み
合わせも利用され得る（例えば、ガスクロマトグラフィ／質量クロマトグラフィ
（ＧＣ／ＭＳ））。物質の検出は、質的または量的のどちらかであり得る。

【００６９】 リザーバは、関心の対象となる１つ以上の物質と特に反応し、検出可能な生成
物または複合体を形成する種々の薬剤を含み得る。例えば、リザーバは、物質（
単数または複数）と相互作用して特定の波長の光を放出または吸収する染料を含
み得る。さらに他の方法において、分析のために特定の働きを有する酵素は、第
２の酵素によって化学分解されると、センサによって検出可能な電子を放出する
ことができる別の配位子の特定の働きを有する別の酵素と結合され得る。例えば
、抽出された物質がグルコースの場合、酵素はグルコースオキシダーゼであり得
る。グルコースオキシダーゼは、ペルオキシダーゼと結合され得、これは電子の
放出を引き起こし、センサによって検出され得る。グルコース選択電極（例えば
、Ｓｏｌｓｋｙ，Ｒ．Ｌ．によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６０、１９８８年、１０
６Ｒ〜１１３Ｒ）等のグルコースを検出する種々の他のセンサ、および当該分野
において公知の種々のインサイチュ分析（例えば、比色分析）が利用され得る。

【００７０】 抽出リザーバにおける物質の濃度は、種々の方法で物質の濃度と相関され得る
。いくつかの例において、大きい母集団セット（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｅｔ
）または較正手順から確立される数学アルゴリズムは、２つの値を相関させるた
めに利用される。

【００７１】 （Ｇ．物質） 本明細書中に開示される方法は、幅広い物質の抽出において用いられ得る。こ
れらの方法は、通常、被験者の器官系または体（例えば、循環系、組織系）にあ
り、電気穿孔された組織にわたって輸送され得る任意の物質を抽出するために利
用され得る。組織が人の皮膚であると、物質は、内因性物質、または特定の手段
によって体内に予め導入された物質のどちらかである。従って、物質は、疾病の
状態、被験者に投与される製薬化学的薬剤、乱用物質、電解質、鉱物、ホルモン
、ペプチド、金属鉄、核酸、遺伝子、および酵素または任意の代謝産物、共役、
あるいは前述の物質の他の偏向の標識である分子であり得る。いくつかの例にお
いて、１つ以上の物質が一度にモニタリングされる。特定のモニタリングの適用
が以下に記載される。物質は、（負または正の）荷電、非荷電または中性（例え
ば、等しい数の逆の電荷を有する双性イオン物質）であり得る。

【００７２】 モニタリングされ得る物質は、オリゴ糖、単糖（例えば、グルコース）、種々
の有機酸（例えば、ピルビン酸およびラクト酸）、アルコール、脂肪酸、コレス
テロールおよびコレステロールベースの化合物、ならびにアミノ酸をさらに含む
が、これらに限定されない。特定の疾病または疾病状態と相関する複数の異なっ
た物質がモニタリングされ得る。例えば、フェニルアラニンレベルは、フェニル
ケトン尿症症の治療を評価するために確認され得、これは、高い血液のフェニル
アラニンレベルによって明らかである。モニタリングされ得る金属の例は、亜鉛
、鉄、銅、マグネシウムおよびカリウムを含むが、これらに限定されない。人か
ら抽出され得るさらなる物質は、Ｐｒａｖｅｅｎ Ｔｙｌｅによる「Ｉｏｎｔｏ
ｐｈｏｒｅｓｉｓ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ｖｏｌ．３、ｎｏ．６、３
１８〜３２６ページにおいて述べられている。

【００７３】 方法は、治療的処置または予防的処置のために投与された種々の薬理学的活性
薬剤の濃度を評価するために利用され得る。このような物質の例は、興奮薬、鎮
痛薬、麻酔薬、抗喘息薬、抗間接炎薬、抗癌薬、コリン抑制薬、鎮痙攣薬、抗う
つ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、制吐薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血薬
、抗高血圧薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗片頭痛、抗腫瘍薬、抗パーキンソン症薬
、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗結節薬、抗潰瘍薬、抗ウィルス薬、
抗不安薬、食欲抑制剤、注意血管障害および注意血管過活動薬、カルシウムチャ
ネル遮断薬、抗狭心症薬、中枢神経系（「ＣＮＳ］）薬、ベータ遮断薬および抗
不整脈薬を含む心臓血管薬、中枢神経系興奮薬、利尿薬、遺伝物質、ホルモン剤
（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃｓ）、睡眠薬、低血糖薬、免疫抑制剤、筋弛緩剤、
麻酔拮抗薬、ニコチン、栄養剤、副交感神経遮断薬、ペプチド薬、精神刺激薬、
鎮静薬、ステロイド、禁煙薬、交感神経興奮薬、トランキライザ、血管拡張薬、
ベータアゴニスト、ならびに早産防止薬またはそれらの活性代謝産物を含むが、
これらに限定されない。

【００７４】 （ＩＶ．抽出システム） 本明細書中に開示される方法を実行するための装置の１実施形態は、図５に模
式的に示される。組織または体表面２１８にわたる物質を抽出するシステム２０
２、２０４は、通常、電源２０６に電気接続された２つの電極２０２の第１のセ
ットを含む。電源２０６は、ＡＣ信号およびＤＣ信号の両方を送達することがで
きる単一の電源であり得るか、または２つの別々の電源、すなわち、ＡＣ信号を
送達する一方の電源およびＤＣ信号を送達する他方の電源を含み得る。２つの電
極２０２、２０４および電源２０６を含む回路は、さらに、制御器２０８に接続
され、この制御器は電極２０２、２０４に送達される電気的信号をモニタリング
し、信号を電源２０６に送信し得、そこから伝送された信号を変更する。

【００７５】 電極２０２、２０４のうちの少なくとも１つは、少なくとも、１つのリザーバ
（例えば、２１０）を含み、リザーバ表面２１２に電気接続される。リザーバ２
１０の別の表面２１４は、組織２１８（例えば、患者の皮膚）の表面１２６に接
触して配置され、例えば、接着剤またはゲル（図示せず）によって位置が保持さ
れる。リザーバ２１０は、組織２１８にわたって抽出される１つ以上の物質（例
えば、代謝産物または製薬化学的薬剤、図示せず）を受取るように設計される。
対のもう一方の電極２０４も、組織２１８の表面２１６と接触して配置され、接
着剤またはゲル（図示せず）によって位置が保持される。この電極２０４が配置
され、２つの電極２０２と２０４との間を流れる電流の形成を可能にする。ＡＣ
信号のみが組織２１８に付与される場合、電流の流れの方向は、付与された電流
の周波数と等しい周期で２つの電極間の方向を変更する。ＤＣオフセット信号が
電極２０２、２０４を用いて付与されると、電流の流れは、治療を受ける個人の
器官系内の荷電または非荷電物質の輸送を強化するように、組織２１８にわたる
少なくとも１つのリザーバの方向に向かう。

【００７６】 装置２００は、任意に、電極２２２、２２４の第２のセットか、またはモニタ
リングセットを含み、これらのセットは、電気穿孔される組織の領域内に配置さ
れ、組織にわたる物質の抽出中、組織２１８の電気的状態をモニタリングする。
上に示されるように、モニタリングされる電気的状態は、（例えば、電気抵抗ま
たはコンダクタンス等の）組織の浸透性の程度か、または電気穿孔の状態を反映
する状態である。電極のこの第２のセットは選択的である。なぜなら、電極の第
１のセット２０２、２０４は、組織２１８の電気的状態をモニタリングするため
に用いられ得るからである。モニタリング電極２２２、２２４は、図５に示され
るように分離モニタ２２６に接続され得るか、または電極２０２、２０４の第１
のセットと同じ制御器２０８に接続され得る。分離モニタ２２６に接続された場
合、モニタ２２６は、電極２２２、２２４の第２のセットによって測定されたよ
うな組織２１８の電気的状態に関する信号を制御器２０８に送信し得る。

【００７７】 電気的信号を付与する際に利用される電極２０２、２０４の第１のセットは、
イオン導入法において用いられる任意の標準タイプの電極であり得る。いくつか
のシステムは、銀／塩化銀から製作された標準心電計電極等の非分極電極を用い
る。他の適切な材料は、金、ステンレス鋼およびプラチナを含む。多重チャンネ
ル分散性電極も、特定の方法で利用され得る（米国特許第５，４１５，６２９号
を参照）。

【００７８】 ＤＣオフセット信号が利用されると、電極はリザーバ機能を含む。なぜなら、
カソードまたはアノードのどちらかは抽出される物質の電荷に依存するからであ
る。通常、アノードはＤＣオフセット信号の正の寄与を受取る一方、カソードは
ＤＣオフセット信号の負の寄与を受取る。結果として、ＤＣオフセット信号が付
与される場合、負に帯電しているイオンは組織を通じて抽出され、アノードの部
分であるリザーバにおいて受取られる。正に帯電しているイオンは、組織にわた
って抽出され、カソードの部分であるリザーバにおいて受取られる。電気浸透の
流れの方向は生理学的ｐＨでアノードからカソードの方向であるため、非帯電物
質は組織にわたって抽出され、カソードの部分であるリザーバにおいて受取られ
る。ＤＣオフセットが利用されず、信号がＡＣのみを含む場合、形式アノードま
たは形式カソードはないことが留意されるべきである。

【００７９】 いくつかのシステムにおいて、電極２０２、２０４の両方においてリザーバを
含むことは有益であり得る。例えば、ＡＣ信号のみが付与される場合、薬剤はい
ずれかのリザーバへの拡散を介して抽出され得る。さらに後述されるように、Ｄ
Ｃオフセットを用いる方法は、異なった時点で電流の流れの方向を逆転すること
を含む。電極２０２、２０４の両方において配置されるリザーバは、そのような
方法において有益であり得る。なぜなら、個人の器官系から両方のリザーバへの
抽出は、ＤＣ信号の方向に依存して起こり得る。２つのリザーバは、さらに、逆
の電荷の異なった物質、または中性または負に帯電している物質が抽出されるべ
き場合に、よい影響が及ぼされるように利用され得る。このような例において、
異なった帯電物質は、別々のリザーバに抽出される。

【００８０】 動作中、最初に、電極２０２、２０４の第１のセットが配置され、その後、電
気的信号が電源２０６を介して電極２０２、２０４の第１のセットに送達される
。送達される特定の信号は、上で開示されたプロトコルのどれが利用されるかに
依存する。しかしながら、上述のように、種々の方法は、通常、電源２０６を利
用することを含み、適切な形状、持続時間、周波数および電圧のＡＣ信号を生成
し、選択された電気的状態を維持する。輸送プロセス中に電気的状態が、モニタ
リング電極２２２、２２４によって検出された目標の電気的状態からずれた場合
、適切な調節は、電源２０６を用いて行なわれ、ＡＣ信号を変更し、電気的状態
が目標の値か、または目標の範囲内に戻されるようにする。

【００８１】 制御器２０８は、マイクロプロセッサにより制御され得る。マイクロプロセッ
サベースの制御器が、モニタリング電極２２２、２２４からの信号に基づいて、
電気的状態が目標の状態からずれていると判定した場合、制御器は、電源２０６
に信号を送り、ＡＣ信号を変更し、電気的状態が所望の目的に戻るようにする。
患者の皮膚の電気的状態が、例えば、許容不可能なレベルに達したことが判定さ
れる場合、このような制御器は、さらに、安全遮断を含み得る。

【００８２】 ＡＣまたはＤＣ前パルスのどちらかを利用する方法については、目標の電気的
状態に到達するために効果的な電源２０６によって適切な周波数の前パルス、電
圧および持続時間が生成される。モニタリング電極２２２、２２４は、このプロ
セスの間に利用され得、所望の電気的状態の方向に進む。この状態が一度獲得さ
れると、信号は制御器２０８に送信され、前パルスの生成を終了し、その後、組
織に付与するためのＡＣ信号および／またはＤＣオフセットを生成する。

【００８３】 上述のように、いくつかの方法において、個人の器官系内の物質の濃度は、組
織のもう一方の側よりも十分に高く、受動拡散を介して電気穿孔領域を通って薬
剤が輸送されるようにする。しかしながら、より典型的には、電源２０６は、さ
らに、ＤＣオフセット信号を生成するために利用される。この電流は、帯電物質
の輸送を、逆の電荷を有する電極の方向、または非荷電物質をアノードからカソ
ードへ駆動する。しかしながら、いくつかの手順において、ＤＣ電流の流れの方
向は、第１のセットの電極間で逆転され、皮膚への潜在的な刺激を低減し、非分
極電極の電気機械的減損を回避し、抽出する表面領域を増大し、バイオセンサが
より長い期間動作することを可能にする。

【００８４】 半導体回路の使用によって、信号抽出電極、電源およびリザーバ等の種々の前
述の素子は、個人の日常の活動を妨害することなく、個人によって快適に着用さ
れ得る小型の集積デバイスに含まれ得る。

【００８５】 （Ｖ．例示的用途） 本明細書中で提供される抽出法は、種々の障害および疾病の治療を含む、種々
の用途において用いられ得る。特定の方法は、血液中のグルコースレベルが上昇
した個人の治療において用いられる。例えば、いくつかの方法は、周期ベースか
、または実質的に一定のベースで個人の体内のグルコースレベルをモニタリング
する。このような方法は、例えば、糖尿病患者におけるグルコースレベルをモニ
タリングする場合に有益である。グルコースレベルを直接的にモニタリングする
代わりに、例えば、乳酸および／またはビルビン酸等のグルコースが代謝する間
に形成される生成物をモニタリングし得る。

【００８６】 この方法は、種々の診断用途において用いられ得る。例えば、方法は、特定の
疾病または疾病の状態（すなわち、疾病「標識」）と関係する個人の器官系内の
物質の存在を検出またはモニタリングするために用いられ得る。上述のように、
フェニルアラニンレベルがモニタリングされ得、フェニルケトン尿症の危険性を
評価する。フェニルケトン尿症は、血液中のフェニルアラニンレベルが上昇する
ことによって明らかになる。別の例は、裁判書の命令による治療プログラムの部
分としての、血液中のアルコールまたは不法物質のモニタリングである。

【００８７】 この方法も、種々の治療的用途において有用性を有する。例として、患者の器
官系内の活性成分の現在のレベルを評価し、患者の器官系内のレベルを制御する
方法として、患者に投与された１つ以上の製薬化学的薬剤のレベルを探知するた
めにいくつかの方法が利用される。

【００８８】 さらに他の実施形態において、患者の血液中の治療薬剤のレベルを探知するこ
とは、薬物送達デバイスと接続され得、狭い許容範囲内で効果のある治療範囲が
狭い薬剤（ｎａｒｒｏｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ａｇｅｎｔ
）のレベルを保つ。従って、このような実施形態において、上記のような特定の
システムは、個人の体から抽出された物質を収集するために１つの電極に１つの
リザーバを含み得、所望の薬剤を送達するために第２の電極に第２のリザーバを
含み得る。特定の例として、グルコースレベルが一度上昇すると、１システムは
、グルコースを抽出し、グルコースレベルをモニタリングし、必要に応じてイン
シュリンまたは別の低血糖薬剤を送達する。

【００８９】 以下の実施例は、本明細書中で開示される方法の特定の局面を例示するために
提供され、方法の範囲を限定するようには解釈されるべきでない。

【００９０】 （実施例） （Ｉ．実験） （Ａ．材料） 放射性同位元素で標識された［^３Ｈ］マンニトールおよび［^１４Ｃ］臭化テト
ラエチルアンモニウム（ＴＥＡ^＋）は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａ
ｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）からそれぞれ購買された。人
の表皮膜（ＨＥＭ）は、分層皮を切除された人の皮膚を熱分離することによって
調整された。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を、試薬用化学薬品
および脱イオン水を用いて、０．１Ｍのイオン強度で調整した。

【００９１】 （Ｂ．実験方法） （１．概要） イオン導入法による輸送の研究は、並んだ２チャンバ拡散セル（約０．８ｃｍ ^２ の拡散表面積および２ｍＬのチャンバ容積）内において３７℃で、ＨＥＭを用
いて行われた。各実験における見かけ透過係数（Ｐ）を、

【００９２】

【数１】 によって計算した。

【００９３】 ここで、Ａは膜表面積、ｔは時間、Ｑは受取チャンバ（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｃ
ｈａｍｂｅｒ）に輸送された浸透体の量、およびＣ_Ｄは供与チャンバ（ｄｏｎｏ
ｒ ｃｈａｍｂｅｒ）における浸透体の濃度である。供与チャンバおよび受取チ
ャンバにおける溶液のｐＨを、各イオン導入法を作動させ、可能な水による加水
分解を検出した後に点検した。

【００９４】 （２．従来の定電流法） 定電流ＤＣ輸送実験を、Ａｇ−ＡｇＣｌ電極を有する定電流イオン導入デバイ
ス（ｐｈｏｒｅｓｏｒ ＩＩ Ａｕｔｏ、Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．ＰＭ８５０、Ｉｏ
ｍｅｄ、Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を用いて、０．１３
ｍＡ／ｃｍ^２の電流レベルで実行した。Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎらによる「Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ；１０、１９８９年、
１５７〜１６５ページに記載されるように、ＨＥＭの初期の抵抗を、４電極電位
システム（ＪＡＳ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｓ
ａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ）１００ｍＶの電位を膜にわたって付与する
ことによって測定した。イオン導入中のＨＥＭ抵抗は、拡散セルの供与チャンバ
および受取チャンバに挿入された２つの可撓性ルギン毛管を用いて、膜にわたる
電位降下をモニタリングすることによって測定された。ルギン毛管の各々は、電
圧計に接続されたカロメル電極を含んだ。ＨＥＭ抵抗は、イオン導入中に出力電
流レベルおよび電圧計が読み取られることによって決定され得る。

【００９５】 ［^１４Ｃ］ＴＥＡ＋および［^３Ｈ］マンニトールの追跡量は、実験の開始時に
供与チャンバに付加された。１ｍｌの試料を約３０分ごとに受取チャンバから取
得し、新鮮なＰＢＳと取り換えた。１０μｌの試料を１時間ごとに供与チャンバ
から取得された。試料は、１０ｍｌのシンチレーションカクテル（Ｕｌｔｉｍａ
Ｇｏｌｄ^ＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄ
ｅｎ、ＣＴ）と混合され、デュアルラベル（ｄｕａｌ−ｌａｂｅｌｅｄ）の液体
シンチレーション検出器（Ｐａｒｋａｒｄ ＴｒｉＣａｒｂ^ＴＭ、Ｍｏｄｅｌ
１９００ ＴＲ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅ
ｒ）によって分析試験される。

【００９６】 （３．ＡＣ＋ＤＣ オフセット法） ５ボルトのＤＣは、４電極電位システムを用いて、皮膚電気抵抗を２ｋΩに低
減し、次に、２５０ｍＶＤＣオフセットを有する５０Ｈｚの方形波ＡＣが関数発
生器（Ｍｏｄｅｌ ４０１７、ＢＫ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ、Ｐｌａｃｅｎｔｉａ
、ＣＡ）によって生成される。膜のコンダクタンスは、オシロスコープ（Ｍｏｄ
ｅｌ２２１１、Ｔｅｋｒｏｎｉｘ Ｉｎｃ．、Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ、ＯＲ）によ
ってモニタリングされた。出力ＡＣ電圧は、手動で３〜８ボルトに調節され、皮
膚抵抗を２ｋΩ（±１０％）に保ち、ＤＣオフセット値は、実験の全期間の間、
０．２５Ｖで一定に保たれた。低電流セッションに記載されるのと同じ浸透体お
よびサンプリングプロトコルが用いられた。

【００９７】 （４．ＡＣ＋受動輸送法（ＤＣオフセットなしのＡＣ） 皮膚の電気抵抗を２ｋΩに低減するために、ＡＣ＋ＤＣオフセット法において
記載されたのと同じプロトコルが用いられた。ＤＣ前パルスの次に、ＤＣオフセ
ットを有しない５０Ｈｚの方形波ＡＣが、ＡＣ＋ＤＣオフセット実験セッション
で記載されたように、手動で出力ＡＣ電圧を調節することによって、皮膚抵抗を
２ｋΩ（±１０％）で保つ。浸透体およびサンプリングプロトコルは、上述のよ
うに、定電流およびＡＣ＋ＤＣオフセットセッションの場合と同じである。

【００９８】 （ＩＩ．結果） （Ａ．従来の定電流ＤＣ法、とＡＣ＋ＤＣオフセットおよびＤＣオフセットプ
ロトコルを有しないＡＣとの比較。） 人の表皮膜を通るマンニトールおよびテトラエチルアンモニウムイオン（ＴＥ
Ａ＋）の透過係数（ドナー濃度により正規化されたフラックス）は、本実施例の
第１部において示される定電流ＤＣ法、ＤＣオフセットプロトコルを有しないＡ
ＣおよびＡＣ＋ＤＣオフセットプロトコルにより、複数の異なった試料に関して
決定された。平均値および標準偏差値は、この結果から計算され、下記の表１お
よび表２において要約される。

【００９９】 平均の標準誤差（ＳＥＭ）は、各アプローチに関する測定された浸透値におけ
る可変量を示し、より具体的には、標準偏差を表す平均の比率である。従って、
ＳＥＭが小さくなるほど、平均に正規化された標準偏差は小さくなり、測定され
た値の可変性は少なくなる。

【０１００】 表１に示されるように、伝統的な定電流ＤＣのみの治療は、ＤＣオフセットを
有しない新しいＡＣおよびＡＣ＋ＤＣオフセット法のＳＥＭ値と比較して、マン
ニトール輸送に関して比較的大きいＳＥＣ値を生成する。さらに、表２は、ＤＣ
オフセット法を用いないＡＣ、ＡＣ＋ＤＣオフセット法、および従来の定電流Ｄ
Ｃ法に関するＴＥＺ^＋を示す。マンニトール輸送と同様、表２は、ＤＣオフセッ
ト法を用いないＡＣまたはＡＣ＋ＤＣオフセット法と比較して、ＤＣのみに関し
て比較的高いＳＥＭ値を示す。

【０１０１】 これらの結果は、浸透値により測定された組織の電気的状態の可変性の著しい
低減は、マンニトール等の非荷電浸透体およびＴＥＡ^＋等の荷電浸透体の両方に
対して、ＤＣオフセット法を用いないＡＣまたはＡＣ＋ＤＣオフセット法のどち
らかを利用して達成されたことを示す。さらに、これらのデータは異なった人の
ドナーから切除された皮膚の試料間の可変性を表すので、患者間の可変性を制御
するためのＤＣオフセットを用いないＡＣまたはＡＣ＋ＤＣイオン導入法の優位
性を示した。

【０１０２】 下記の表３は、マンニトールおよびＴＥＡ^＋の種々の電流プロファイルの効果
を示す。表３の最後の欄は、１００〜３３０分のすべての輸送データポイントに
関する最適ラインの線形回帰線の傾斜を示す。線の傾斜は、２つの変数、この場
合、浸透体フラックスと時間との間の関係の変化率として定義される。従って、
ゼロの傾斜は、浸透体フラックスが時間に関して変化せず、傾斜が正（または負
）であるほど傾斜し、磁束は時間とともにより変化する。

【０１０３】 表３は、非荷電マンニトールとカチオンＴＥＡ^＋の両方に関して、目標の皮膚
抵抗が２ｋΩか４ｋΩかによって、ＡＣを有する磁束の変化が同じであることを
示す。マンニトール磁束の変化率が、ＡＣ＋ＤＣオフセット法を用いる場合、Ｄ
Ｃオフセット法を用いないＡＣよりも５７％低いことも明らかである。伝統的定
電流ＤＣを用いるマンニトール磁束の変化率は、ＤＣオフセット法を用いないＡ
ＣおよびＡＣ＋ＤＣオフセット法をそれぞれ用いて取得された値よりも５．７倍
〜１０倍高い。最後に、正規化されたＴＥＡ^＋磁束の変化率は、伝統的な定電流
ＤＣを用いる場合、ＡＣ＋ＤＣオフセット法およびＤＣオフセット法を用いない
ＡＣよりもそれぞれ３倍〜２０倍高い。これらのすべてのデータは、ＤＣを用い
ないＡＣオフセットおよびＡＣ＋ＤＣオフセットイオン導入法は、伝統的な定電
流ＤＣのみのイオン導入法よりも、被験者間の可変性（表１および表２）が少な
くおよび１被験者内部の可変性（表３）が少ないことを示す。

【０１０４】 本明細書中に記載された例および実施形態は例示的目的にすぎず、これに照ら
して種々の改変または変更が当業者に提示され、本出願の意図および範囲、およ
び特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書中に引用さ
れたすべての刊行物、特許および特許出願は、各個人の刊行物、特許または特許
請求が、参考のため、援用されるべく具体的かつ個別に示されるのと同様に、す
べての目的のために、参考のため、その全体を本明細書中に援用される。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】

【表２】

【０１０７】

【表３】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本明細書中に提供される組織にわたって物質を抽出する、ＡＣ信号の
みを利用する方法のステップを図示する模式的ブロック図である。

【図２】 図２は、本明細書中に提供された組織にわたって物質を抽出する、ＡＣ信号お
よび前パルスを利用する方法のステップの図示する模式的ブロック部である。

【図３】 図３は、本明細書中に提供された組織にわたって物質を抽出する、ＡＣ信号お
よびＤＣオフセット信号を利用する方法のステップを図示する模式的ブロック図
である。

【図４】 図４は、本明細書中に提供された、組織にわたって物質を抽出する前パルス、
ＡＣ信号およびＤＣオフセット信号を利用する１方法のステップを図示する模式
的ブロック図である。

【図５】 図５は、代謝産物または薬理学的活性薬剤等を患者の皮膚にわたって抽出する
ように、組織にわたって物質を抽出する例示的装置の模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒグチ， ウィリアム アイ． アメリカ合衆国 ユタ 84103， ソルト レイク シティ， イースト キャピト ル パーク アベニュー 342 (72)発明者 チュ， ホンガン アメリカ合衆国 ユタ 84108， ソルト レイク シティ， イースト サニーサ イド アベニュー 1909 ナンバー340 (72)発明者 ソン， ヤン アメリカ合衆国 ユタ 84108， ソルト レイク シティ， イースト サニーサ イド アベニュー 1909 ナンバー539 Ｆターム(参考） 4C053 BB32 HH01

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組織にわたって体から物質を抽出する装置であって、該装置
   は、 （ａ）１つ以上の電気的信号を供給する電源であって、該１つ以上の電気的信
   号はＡＣ信号を含む、電源と、 （ｂ）該組織と電気接触して配置され、該ＡＣ信号を該組織に付与するように
   適合された１対の電極を備える電気回路を形成し、該電極のうちの少なくとも１
   つは該物質を受取るためのリザーバを備え、該回路は該電源を備える、システム
   と、 （ｃ）該ＡＣ信号を調節して、該組織の領域内の実質的に一定の電気的状態を
   維持するように作用する該回路に電気接続された制御器であって、該実質的に一
   定の電気的状態の維持は該物質の抽出を促進する、制御器と を含む、装置。
2. 【請求項２】 前記制御器は、前記ＡＣ信号を調整して、前記組織の領域内
   で、前記物質が抽出される期間にわたって、電気穿孔の実質的に一定の状態を維
   持する、請求項１に記載の装置。
3. 【請求項３】 前記電気的状態はコンダクタンスまたは電気抵抗であり、前
   記制御器は、前記物質が抽出される期間にわたって、前記組織の領域内で実質的
   に一定のコンダクタンスまたは電気抵抗を維持する、請求項１に記載の装置。
4. 【請求項４】 前記電源によって供給される前記ＡＣ信号の周波数は、少な
   くとも約１Ｈｚである、請求項１に記載の装置。
5. 【請求項５】 前記装置は、前記電極を介して前記組織に付与するための電
   気的前パルスを生成するために作用し、該電気的前パルスは、前記ＡＣ信号を付
   与する前に、前記領域内で電気穿孔を誘導するために作用する、請求項１に記載
   の装置。
6. 【請求項６】 前記装置は、前記電極を介して前記組織に付与するためのＤ
   Ｃオフセット信号を生成するために作用し、該ＤＣオフセット信号は、前記領域
   に渡って前記物質の抽出を促進するために作用する、請求項１に記載の装置。
7. 【請求項７】 前記装置は、前記物質の抽出中、前記ＤＣオフセット信号を
   実質的に一定に付与するために作用し、該ＤＣオフセット信号は、前記領域にわ
   たって抽出するレートを制御する電圧または電流の信号である、請求項６に記載
   の装置。
8. 【請求項８】 人の皮膚は該人の組織である、請求項１に記載の装置。
9. 【請求項９】 前記物質はグルコースであり、前記装置はグルコースを抽出
   するために構成される、請求項１に記載の装置。
10. 【請求項１０】 前記物質は、代謝障害と相関する物質であり、前記装置は
    、該代謝障害と相関する該物質を抽出するために構成される、請求項１に記載の
    装置。