ES2208911T3 - Electrotransporte perfeccionado de agentes terapeuticos que comprenden contr-iones anionico polibasicos. - Google Patents
Electrotransporte perfeccionado de agentes terapeuticos que comprenden contr-iones anionico polibasicos.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN SISTEMA DE ELECTROTRANSPORTE MEJORADO DE AGENTES TERAPEUTICOS QUE INCLUYEN CATIONES DE AGENTES Y CONTRAIONES ANIONICOS POLIBASICOS. EL ELECTROTRANSPORTE MEJORADO SE OBTIENE TRATANDO EL AGENTE TERAPEUTICO CON UN COMPUESTO DE METAL MULTIVALENTE DE LA FORMULA (MX) EN DONDE M ES UN CATION METALICO QUE TIENE UNA VALENCIA DE AL MENOS +2 Y ES REACTIVO CON EL CONTRAION ANIONICO POLIBASICO Y X ES UN ANION INCREMENTANTE DEL PH. SE OBTIENE UNA REDUCCION EN LAS ESPECIES QUE SE REFIEREN AL AGENTE TERAPEUTICO PARA SU ADMINISTRACION AL PACIENTE POR ELECTROTRANSPORTE.
Description
Electrotansporte perfeccionado de agentes
terapéuticos que comprenden contra-iones aniónicos
polibásicos.
La invención está relacionada con el
perfeccionamiento de los métodos de administración de fármacos por
electrotransporte. Y más concretamente, la presente invención está
relacionada con los métodos para mejorar el flujo de agentes
terapéuticos con contraiones aniónicos polibásicos que se
administran de forma iontoforética.
La administración transdérmica de fármacos o
agentes terapéuticos es una importante vía de administración de
medicamentos. La administración transdérmica de fármacos evita la
degradación gastrointestinal y el metabolismo hepático, a la vez
que, de forma lenta pero controlada, se produce la administración
sistémica de un fármaco o un agente en el torrente sanguíneo de un
paciente. Es una vía de administración de fármacos o agentes
especialmente atractiva que presenta un estrecho índice terapéutico,
una corta vida media y una potente actividad.
La permeación transdérmica de la mayor parte de
los compuestos es un proceso de difusión pasivo. El flujo máximo de
un agente a través de la piel de un paciente, es decir, la cantidad
suministrada del agente a través de una zona específica de piel, se
determina principalmente mediante el coeficiente de partición del
fármaco y las características de solubilidad. Sin embargo, la
permeación transdérmica puede mejorar por iontoforesis.
La iontoforesis es un proceso por el cual el
transporte transdérmico de agentes terapéuticos o fármacos aumenta o
queda controlado utilizando la electrorrepulsión como fuerza motriz.
Mediante la aplicación de un campo eléctrico externo, por ejemplo,
en un depósito que contiene el agente de un dispositivo de
electrotransporte, los fármacos o agentes de carga similar son
conducidos por fuerzas repulsivas a través de la piel. La
administración transdérmica como tal pasa a ser un proceso más
controlable, no ya pasivo, aumentando así el flujo de transporte del
agente o el fármaco.
Los dispositivos iontoforéticos se conocen desde
1900. Una Especificación de Patente Británica de 1934, la Nº
410.009, describe un dispositivo iontoforético en el que se daba
solución a uno de los inconvenientes de los primeros aparatos, es
decir, la necesidad de inmovilizar al paciente cerca de la fuente de
la corriente. Y más recientemente se ha publicado una serie de
patentes de Estados Unidos sobre el campo de la iontoforesis, lo que
indica un renovado interés sobre este tipo de administración de
fármacos. Por ejemplo, Vemon et al, Patente de EEUU 3.991.755,
Jacobsen et al, Patente de EEUU 4.141.359; Wilson, Patente de EEUU
4.398.545; y Jacobsen, Patente de EEUU 4.250.878, presentan
ejemplos de dispositivos iontoforéticos y algunas aplicaciones de
los mismos.
En los dispositivos de iontoforesis conocidos en
la actualidad se utilizan dos electrodos como mínimo. Dos de estos
electrodos están colocados de manera que exista un íntimo contacto
eléctrico con alguna parte de la piel del cuerpo. Un electrodo, el
denominado "activo" o donante, es aquel desde el cual se
administra en el cuerpo el agente iónico (o ionizable), el precursor
del fármaco o el fármaco, a través de la piel por iontoforesis. El
otro electrodo, el denominado contraelectrodo o de retorno, sirve
para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Con la piel
del paciente en contacto mediante los electrodos, el circuito se
completa conectando los electrodos a una fuente de energía
eléctrica, por ejemplo, una pila.
Dependiendo de la carga eléctrica de la especie
que se va a administrar a través de la piel, el ánodo o el cátodo
pueden ser el electrodo "activo" o donante. Por ejemplo, si la
sustancia iónica que se va a introducir en el cuerpo tiene carga
positiva, el ánodo será el electrodo activo y el cátodo servirá para
completar el circuito. Por el contrario, si la sustancia iónica que
se va a administrar es de carga relativamente negativa, el
electrodo catódico será el activo y el electrodo anódico será el
contraelectrodo.
Alternativamente, tanto el ánodo como el cátodo
pueden utilizarse para la administración de medicamentos de carga
apropiada en el cuerpo. En tal caso, ambos electrodos se consideran
activos o donantes. Por ejemplo, el electrodo anódico puede
introducir en el cuerpo sustancias de carga positiva, en tanto que
el catódico puede introducir sustancias de carga negativa.
Los dispositivos de iontoforesis existentes en
general necesitan un depósito o fuente de las especies ionizadas o
ionizables (o un precursor de dichas especies) que se administrarán
o introducirán en el cuerpo de forma iontoforética. Ejemplos de
dichos depósitos o fuentes de especies ionizadas o ionizables son
una bolsa, como se describe en la Patente de Estados Unidos de
Jacobsen, anteriormente citada, 4.250.878, un cuerpo de gel
preformado, como se indica en Webster, Patente de Estados Unidos
4.382.529, y un molde generalmente cónico o en forma de cúpula de
Sanderson et al., Patente de Estados Unidos 4.722.726. Dichos
depósitos de fármacos se conectan eléctricamente al ánodo o al
cátodo de un dispositivo de iontoforesis para suministrar una fuente
fija o renovable de uno o más agentes o especies deseados.
Más recientemente se han desarrollado
dispositivos de administración iontoforética en los cuales los
conjuntos de electrodos donante y contraelectrodo son de
construcción "multilaminar". En dichos dispositivos, los
conjuntos de electrodos donante y contraelectrodo están formados por
múltiples capas de (generalmente) matrices poliméricas. Por
ejemplo, Parsi, Patente de EEUU 4.731.049, presenta un conjunto de
electrodo donante con un depósito electrolítico basado en polímeros
hidrofílicos y capas de depósitos de fármacos, una capa de hidrogel
en contacto con la piel y, opcionalmente, una o más capas de
membranas semipermeables. Por añadidura, Ariura et al., Patente de
EEUU 4.474.570, presenta un dispositivo en el que los conjuntos de
electrodos incluyen una capa de electrodos con película de resina
conductiva, una capa del depósito de gel hidrofílico, una capa
conductora de hoja de aluminio y una capa posterior aislante.
Se ha favorecido especialmente el uso de
hidrogeles como matriz de depósito de fármacos y matriz de depósito
electrolítico en dispositivos de administración iontoforética, en
parte a causa de su alto contenido de agua en equilibrio y su
capacidad de absorber el agua con rapidez. Los hidrogeles además
tienden a tener una buena biocompatibilidad con la piel y las
membranas mucosas.
Se ha utilizado la iontoforesis para la
administración de fármacos local y sistémica. El proceso de
iontoforesis ha sido de utilidad en la administración transdérmica
de cualquier tipo de medicamentos o fármacos. El control de los
factores eléctricos, como la intensidad, el perfil y la duración de
la aplicación de corriente eléctrica, así como los factores
psicoquímicos, como el pH o la resistencia iónica permiten modular
la velocidad y la duración de la permeación. Tal y como aquí se
pretende, el agente terapéutico específico que se va a administrar
puede estar totalmente cargado (es decir, ionizado al 100%),
completamente descargado, o parcialmente cargado y parcialmente
descargado. La especie o agente terapéutico puede administrarse por
electromigración, electroósmosis o una combinación de ambos. En
general, la electroósmosis deriva de la migración del disolvente en
el que está contenida la especie, como resultado de la aplicación de
la fuerza electromotora al depósito de especies terapéuticas.
Es de especial interés la administración
transdérmica de fármacos analgésicos para el tratamiento sistémico
del dolor de moderado a severo. El control de la velocidad y la
duración de la administración de fármacos es particularmente
importante en la administración transdérmica sistémica de fármacos
analgésicos, a fin de evitar el riesgo potencial de sobredosis y la
incomodidad de una dosificación insuficiente.
Un tipo de analgésicos que ha encontrado
aplicación en una vía de administración transdérmica son los
narcóticos sintéticos, un grupo de 4-anilina
piperidinas. Los narcóticos sintéticos, por ejemplo, fentanil y
algunos de sus derivados como sufentanil y alfentanil, son
especialmente aptos para la administración transdérmica. Estos
narcóticos sintéticos se caracterizar por su rápido inicio de
analgesia, alta potencia y acción de corta duración. Se estima que
son entre 80 y 800 veces respectivamente más potentes que la
morfina. Dichos fármacos, en la forma en que se utilizan, son bases
débiles, es decir, aminas, cuya fracción principal es catiónica en
solución ácida. Estos fármacos o agentes tienen además contraiones
aniónicos polibásicos, por ejemplo, citrato, tartrato y
maleato.
Los fármacos de amina preferentemente utilizados
en esta invención están disponibles a nivel farmacéutico como
citratos, por ejemplo, citrato de fentanil, citrato de sufentanil.
Se han documentado estudios en vivo e in vitro de
administración iontoforética de estos citratos analgésicos.
Consulte, por ejemplo, Thysman y Preat, Anesth. Analg. Vol. 77
(1993) 61-66. En un estudio in vivo para determinar
la concentración de plasma, Thysman y Preat compararon la difusión
simple de fentanil y sufentanil con la administración iontoforética
en el buffer de citrato a un pH 5. La difusión simple no produjo
ninguna concentración de plasma detectable. Los niveles de plasma
alcanzables dependieron del flujo máximo del fármaco que puede
atravesar la piel y las variantes de emisión farmacocinética del
medicamento. Se comunicó que la administración iontoforética había
reducido de forma significativa el tiempo de demora (es decir, el
tiempo necesario para alcanzar los niveles pico del plasma) en
comparación con los parches transdérmicos pasivos (1,5 horas frente
a 14 horas). Así pues, en cuanto a la administración
electrotranstoforética activa de fármacos sobre la administración
pasiva quedan muchos problemas por resolver. Por ejemplo, existe el
fentanil en solución ácida como el catión FH^{+} donde F
representa al fentanil. El citrato de fentanil, una forma de
fentanil disponible a nivel farmacéutico con un anión de citrato
polibásico incluye al parecer sólo uno de los tres grupos ácidos
carboxílicos de ácido cítrico en la formación de sal con el
fentanil. En el pH de permeselectividad optimizada de la piel, a
saber, pH \simeq 6,0 los dos grupos de ácidos carboxílicos
restantes están ionizados y los protones (H^{+}) generados en la
ionización compiten con FH^{+} para la administración en el
proceso del electrotransporte. Esta competencia reduce la eficacia
general de la administración del agente FH^{+}.
El trabajo previo ha implicado la neutralización
del citrato de fentanil con bases como hidróxido sódico o potásico.
Se ha descubierto que dichas neutralizaciones de citrato de fentanil
con hidróxido sódico o potásico consiguen algo más que introducir
otro pequeño catión monovalente que, de forma similar a los
protones, compite con el catión de fentanil en la administración
durante un proceso de electrotransporte.
WO 96/02232 trata del uso de intensificadores de
electrotransporte para aumentar la velocidad de administración de un
agente por electrotransporte a través de una superficie corporal.
Se describen los intensificadores de electrotransporte con una cola
hidrofóbica y una cabeza polar.
Hasta la fecha, la especialidad no ha respondido
de forma adecuada presentando una solución al problema de reducir
los iones competitivos en el proceso de electrotransporte.
La presente invención ofrece un dispositivo de
electrotransporte perfeccionado donde el agente terapéutico consta,
en solución, de un agente catión y un contraión aniónico polibásico.
El dispositivo de electrotransporte consta de un depósito donante
que contiene una solución del agente terapéutico que se va a
administrar y un compuesto, el compuesto en solución que forma un
catión metálico M y un anión X con pH incrementado, teniendo el
catión metálico M una valencia de al menos +2 y siendo reactivo con
el citado contraión aniónico polibásico para formar un complejo. El
método consiste en colocar la solución en la relación agente
terapéutico-transmisión en una superficie del cuerpo
y administrar el agente terapéutico a través de la superficie
corporal por electrotransporte.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para fabricar el dispositivo ajustando el pH de una solución
de un agente terapéutico en un depósito donante de un dispositivo de
administración por electrotransporte. El método consiste en colocar,
en la solución del agente terapéutico, un compuesto metálico
polivalente de la fórmula:
(I)MX
Dónde:
M es un catión metálico con una valencia de al
menos +2 y siendo reactivo con el citado contraión aniónico
polibásico para formar un complejo, y X es un anión con pH
aumentado.
M se selecciona preferentemente del grupo que
consta de aluminio, calcio, cobalto, cobre, hierro, níquel, titanio
y zinc. X se selecciona preferentemente del grupo que consta de
óxido, hidróxido, carbonato, alcóxido, alquil, hidruros,
acetonilacetonato y acetonilacetonato-alcóxido
mezclados. Los favoritos son aquellos compuestos de fórmula I en los
que M es calcio, zinc o aluminio, y X es óxido o hidróxido. El
agente terapéutico es preferentemente una sal, a poder ser una
amina, y lo mejor una sal de amina seleccionada del grupo que consta
de citrato de fentanil, citrato de sufentanil y citrato de
alfentanil.
Los complejos de fármacos de aminas adecuados
para utilizar en el dispositivo de la invención incluyen los de la
fórmula:
Dónde R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o
distintos y se seleccionan del grupo que consta de -H, -OH, alquil,
carboxil o alcoxi inferiores; R_{3} se selecciona del grupo que
consta de -H, -OH, alquil o alcoxi inferiores; R_{4} y R_{5}
pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que consta
de -H, -OH, alquil, alquil inferior, alcoxi o carboxil; Y es el
fármaco de amina que se va a administrar; M es un catión metálico;
y n es un número entero con un valor de dos o más. Preferentemente
la formación constante del complejo amina de la fórmula (II) es 1 x
10^{4}.
Los complejos preferidos incluyen los de la
fórmula:
\newpage
Dónde M es un catión metálico seleccionado del
grupo que consta de aluminio, calcio, cobalto, cobre, hierro,
níquel, titanio y zinc; Y es fentanil, sufentanil o alfentanil; n
es un número entero de valor 2 ó más y dónde la formación constante
del complejo metálico (III) es superior a 1 x 10^{4}
aproximadamente. El complejo preferido de la fórmula (III) tiene
R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} de la fórmula (II) que consta
de hidrógeno (-H) y R_{3} que consta de hidroxil (-OH).
En otro aspecto, la invención presenta un
depósito de fármacos para un dispositivo de iontoforesis. El
depósito incluye un agente que se va a administrar de forma
iontoforética, un disco de hidrogel saturado con el agente, con
lados opuestos, y un compuesto metálico polivalente de la fórmula
(I) estratificado en un lado del disco de hidrogel. El agente que
se va a administrar es fentanil, sufentanil o alfentanil, y es
adecuado en forma de una sal de un ácido policarboxílico. Como
alternativa, el disco de hidrogel contiene tanto la sal del agente
como el compuesto metálico de la fórmula (I). El disco de hidrogel
puede comprender básicamente cualquier hidrogel adecuado. El disco
comprende preferentemente un hidrogel seleccionado del grupo que
consta de polímeros sintéticos como poli(acrilamida),
poli(2-hidroxietil acrilato),
poli(2-hidroxipropil acrilato),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
poli(n-metilol acrilamida),
poli(diacetona acrilamida),
poli(2-hidroxietil metacrilato),
poli(alcohol de vinilo) y poli(alcohol de alilo). Los
polímeros de condensación funcional de hidroxil (es decir,
poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) son también ejemplos de
polímeros sintéticos adecuados. Los polímeros que se producen de
forma natural (o derivados de los mismos) adecuados para utilizar
como gel matriz vienen ejemplificados por éteres de celulosa, éteres
de metil celulosa, celulosa y ccelulosa de hidroxilato, meti
celulosa y metil celulosa hidroxilato, resinas como guar, locust,
karaya, xanthán, gelatina y derivados de las mismas.
Sin embargo, en otro aspecto la invención
presenta un dispositivo iontoforético. El dispositivo incluye un
electrodo donante con un depósito de fármacos, un contraelectrodo y
una fuente de energía eléctrica conectada al electrodo donante y al
contraelectrodo. El depósito de fármacos incluye un agente que va a
suministrarse de forma iontoforética, un disco de hidrogel saturado
con el agente, con lados opuestos, y un compuesto metálico
polivalente de fórmula (I), estratificado en un lado del disco de
hidrogel. El agente que se va a suministrar es fentanil, sufentanil
o alfentanil, y es en forma de una sal de un ácido policarboxílico.
Alternativamente, el disco de hidrogel contiene tanto la sal del
agente como el compuesto metálico de fórmula (I). El disco de
hidrogel consta de un hidrogel como se ha descrito anteriormente. El
compuesto metálico polivalente también se ha descrito anteriormente
y consta preferentemente de un compuesto de fórmula (I).
Tal y como se utiliza aquí, el término
"tratar" debe interpretarse ampliamente de manera que incluya,
sin limitarse a, "reaccionar", "precipitar", "formar
complejos", "quelar" y "mezclar".
Tal y como se utiliza aquí, en término
"contraión aniónico polibásico" significa, haciendo referencia
al ejemplo de los ácidos carboxílicos, cualquier ácido carboxílico
que tenga dos o más átomos de hidrógeno disponibles para la
formación de sal. Los ácidos bi, tri y tetracarboxílicos (y
superiores) quedan contemplados por la presente invención, pero no
deben construirse como limitadores de los mismos. Por ejemplo, y sin
limitación, este término contempla dentro de este campo de acción,
ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico y generalmente, cualquier
ácido policarboxílico. Otra familia de contraiones aniónicos
polibásicos serían los copolímeros de ácido de estireno/maleico.
Una persona entendida en la materia podrá aplicar esta definición a
otras especies químicas.
Tal y como se utiliza aquí y en general en la
especialidad, los términos "polidentado" o "bidentado"
hacen referencia al número de vínculos coordinados que forma un
único ligante con un ión metálico. Estos términos son sinónimos del
término "polibásico", tal y como se define arriba.
Obtendremos otras ventajas, además de una mayor
apreciación de las adaptaciones específicas, las variantes de
composiciones y los atributos físicos de la presente invención
examinando los siguientes dibujos, una detallada descripción de las
representaciones favoritas y las reivindicaciones adjuntas. Se
entiende expresamente que los dibujos son sólo a efectos
ilustrativos y descriptivos, y no pretenden ser una definición de
los límites de la invención.
Describiremos a continuación la representación
preferida como ejemplo de la presente invención junto con el dibujo
adjunto en el que:
La Figura 1 es una vista despiezada de un
dispositivo de administración de fármacos por electrotransporte de
conformidad con la presente invención.
La presente invención está ampliamente
relacionada con el perfeccionamiento de los métodos de
administración iontoforética de agentes terapéuticos y con el
sistema de administración de los mismos. Más concretamente, la
presente invención está especialmente bien adaptada para la
administración por electrotransporte de determinados fármacos o
agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos preferidos en la
práctica de la presente invención son básicos, preferentemente
aminas, y a poder ser fentanil y especies relacionadas como se ha
descrito anteriormente. Por consiguiente, ahora describiremos
detalladamente la presente invención en relación con dichas especies
favoritas. Sin embargo, los entendidos en la materia observarán que
dicha descripción de esta invención no es más que un ejemplo y no
debe considerarse una limitación del campo de acción general de la
misma.
En uno de sus aspectos, la presente invención
describe un método para incrementar el flujo de administración
iontoférica de fármacos de una sal de fármaco de aminas o un agente
terapéutico de aminas. Las sales de fármacos de aminas para
tratamiento, de conformidad con una práctica favorita de la presente
invención, se seleccionan de narcóticos sintéticos del grupo de
4-anilina piperidina. Al igual que sucede con muchos
agentes terapéuticos, estos compuestos existen como cationes en una
solución acuosa. Estos narcóticos sintéticos existen a nivel
farmacéutico como sales de citrato. Los narcóticos sintéticos
preferidos, de conformidad con la presente invención, son las sales
de citrato de amina de, por ejemplo, citrato de fentanil, citrato de
sufentanil y citrato de alfentanil.
Una solución acuosa de citrato de fentanil (20 mg
fentanil libre de base/ml) tiene un pH de aproximadamente 3,8. Se ha
comprobado que si se tratan las sales de amina, es decir, se
neutralizan con un compuesto metálico polivalente, como un óxido o
un hidróxido, por ejemplo, óxido de zinc o hidróxido cálcico, el pH
aumenta y se incrementa el electrotransporte del catión del fármaco.
La adición de una cantidad estoiquiométrica del compuesto metálico
(es decir, la adición de 1 mol de compuesto metálico/anión de
citrato) incrementa el pH hasta 5 a 6 aproximadamente, el pH óptimo
para la permeselectividad de la piel.
En las sales de citrato de amina, como el citrato
de fentanil, sólo uno de los grupos de ácido carboxílico del ácido
cítrico participa en la formación de sal con la amina opiácea. Los
dos grupos de ácido carboxílico restantes se ionizan y los protones
compiten con el catión de fentanil, FH^{+} por electrotransporte.
Sin embargo, los ácidos policarboxílicos, como el ácido cítrico,
actúan también como ligantes polidentados, es decir, los grupos de
ácido carboxílico actúan como ligantes. En general, los iones
metálicos polivalentes ligan firmemente con los ligantes
polidentados. Por lo tanto, sin pretender estar ligados en teoría,
un mecanismo propuesto por los resultados conseguidos por el método
de la presente invención es que esa reacción de los grupos ácidos
carboxílicos con bases metálicas polivalentes tenga como resultado
una formación de complejos entre el ión metálico y los grupos de
carboxilato, es decir, los grupos ácidos actúan como un ligante
bidentado para formar los complejos del ión metálico. Dicha
neutralización/formación de complejos viene dada por la ecuación
siguiente, que ilustra el citrato de fentanil como la sal y el óxido
de zinc como el compuesto base metálico polivalente:
En dicha reacción, la concentración del ión
metálico polivalente en solución acuosa ha disminuido enormemente en
comparación con los iones metálicos sin formación de complejos, como
el sodio y el potasio, donde se utilizan hidróxidos de sodio y
potasio para neutralizar los grupos ácidos. Si la concentración de
iones metálicos en la solución es inapreciable, el electrotransporte
del catión de fentanil no se reducirá.
La estabilidad de complejos metálicos con
ligantes se describe mediante la formación constante K, que ofrece
una medida del equilibrio entre los iones metálicos con formación y
sin formación de complejos, como se indica a continuación.
M^{n+} + L^{3-} \Rightarrow
ML^{+n-3}
Dónde M^{n+} es el catión metálico, como se ha
descrito anteriormente, y L es un ligante con carga -3 como el
citrato. Por lo tanto, la formación constante K es:
K=
\frac{[ML^{+n-3}]}{[M^{n+}][L^{-3}]}
Si K para la formación de complejos del ión
metálico con un ligante es grande, la concentración del ión
metálico en una solución es pequeña. En este caso, los iones
metálicos, de conformidad con la presente invención, están
fuertemente ligados a los dos grupos de carboxilato de, por ejemplo,
citrato de fentanil. Por lo tanto, la concentración del ión
metálico libre resultante de la formación de complejos con el
fármaco de sal de amina es normalmente <0,05 mM (o menos que
aproximadamente un 0,01% del agente terapéutico) y la formación
constante K está entre aproximadamente 1 x 10^{+4} y 1 x 10^{+8}
o más.
Es adecuada para utilizar en la presente
invención una composición de un fármaco de amina que da lugar a una
mejor administración iontoforética del fármaco de amina, en un medio
acuoso, en un sujeto, constando la citada composición, en un medio
acuoso, del complejo de fórmula:
Dónde YH^{+} es un fármaco de catión
seleccionado del grupo que consta de fentanil, sufentanil y
alfentanil; M es un ión metálico polivalente seleccionado del grupo
que consta de aluminio, calcio, cobalto, cobre, hierro, níquel,
titanio y zinc; n es un número entero de valor 2 ó más y donde la
formación constante del vínculo M-COO^{-} es
mayor que 1 x 10^{4}. Son preferibles las composiciones de la
fórmula (III) donde M es zinc, calcio y aluminio y el pH del
complejo de fórmula (III) en un medio acuoso está entre 5 y 6
aproximadamente.
La formación de complejos y el electrotransporte
perfeccionado fue confirmado por vez primera mediante estudios de
compuestos modelo en los que se hizo reaccionar
N-metilpiperidina, un compuesto de estructura
similar al fentanil, con los compuestos de la fórmula (I).
El espectro de infrarrojos (IR) del citrato de
N-metelpiperidina fue comparado con el espectro de
IR de un complejo formado por la adición de una cantidad
estoiquiométrica de óxido de zinc en una solución acuosa de citrato
de N-metilpiperidina. El espectro de IR estuvo de
acuerdo con el compuesto derivado y fue diferente al del citrato de
zinc y el citrato de N-metilpiperidina.
De conformidad don la presente invención se ha
demostrado un electrotransporte perfeccionado de los citratos de
amina de narcóticos. El citrato de fentanil, neutralizado con
compuestos de fórmula (I), se colocó en un dispositivo de
electrotransporte y se midió el flujo del electrotransporte. Se
descubrió que el tratamiento con el compuesto metálico de fórmula
(I) mejora el flujo del electrotransporte (mg/cm^{2} -hr) del
fentanil entre un 25 y un 150% aproximadamente.
Los que trabajan en este campo observarán que el
presente método puede utilizarse con una extensa variedad de
sistemas de administración de fármacos por electrotransporte, ya que
el método no está en absoluto limitado a este respecto. Como
ejemplos de sistemas de administración de fármacos por
electrotransporte puede hacerse referencia a las Patentes de EEUU
5.147.296 de Theeuwes et al., 5.080.646 de Theeuwes et al.,
5.169.382 de Theeuwes et al., y 5.169.383 de Gyory et al.
En la Figura 1 vemos un dispositivo de
administración por electrotransporte representativo que puede
utilizarse con el presente método. El dispositivo 10 consta de una
carcasa superior 16, un conjunto de placa de circuito 18, una
carcasa inferior 20, un electrodo anódico 22, un electrodo catódico
24, un depósito anódico 26, un depósito catódico 28 y un adhesivo
compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene alas
laterales que ayudan a mantener el dispositivo 10 sobre la piel del
paciente. La carcasa superior 16 está compuesta preferentemente de
un elastómero moldeable de inyección (por ejemplo,
etilenvinilacetato). El conjunto de la placa del circuito impreso 16
consta de un circuito integrado 19 acoplado a los componentes
discretos 40 y una pila 32. El conjunto de la placa de circuito 18
está unido a la carcasa 16 mediante postes (que no se ven en la
Fig. 1) que atraviesan las aberturas 13a y 13b, habiéndose
calentado/fundido los extremos de los postes hasta calentar el
conjunto de la placa de circuito 18 hasta la carcasa 16. La carcasa
inferior 20 está unida a la carcasa superior 16 mediante el
adhesivo 30, estando adherida la superficie 34 del adhesivo 30 a la
carcasa inferior 20 y a la carcasa superior 16, incluidas las
superficies inferiores de las alas 15.
En la parte inferior del conjunto de la placa de
circuito 18 hay una pila de botón 32 que se ve parcialmente. Pueden
utilizarse otros tipos de pilas en el dispositivo de energía
10.
El dispositivo 10 consta generalmente de una pila
32, un circuito electrónico 19, 40, electrodos 22, 24, y depósitos
de fármacos/productos químicos 26, 28, estando todos ellos
integrados en una unidad independiente. Las salidas (que no se ven
en la Figura 1) del conjunto de la placa de circuito 18 hacen
contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las
aberturas 23, 23' de las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa
inferior 20, mediante las bandas adhesivas conductoras de
electricidad 42, 42'. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en
contacto directo mecánico y eléctrico con los lados superiores 44',
44 de los depósitos de fármacos 26 y 28. Los lados inferiores 46',
46 de los depósitos de fármacos 26, 28 están en contacto con la
piel del paciente a través de las aberturas 29', 29 del adhesivo
30.
El dispositivo 30 tiene una función opcional por
la que el paciente puede administrarse una dosis de fármaco por
electrotransporte. Pulsando el interruptor 12, el circuito
electrónico o el conjunto de la placa de circuito 18 administran
una corriente CC predeterminada a los electrodos/depósitos 22, 26 y
24, 28 durante un intervalo predeterminado. El interruptor 12 está
adecuadamente situado en la parte superior del dispositivo 10 y
puede activarse fácilmente a través de la ropa. El dispositivo se
activa con una doble presión del interruptor 12, en muy poco tiempo,
unos tres segundos, lo que provoca la activación del dispositivo de
administración de fármacos; de esta manera se reduce la posibilidad
de activación involuntaria del dispositivo 10. Éste transmite al
usuario una confirmación visual y/o auditiva del inicio de la
administración del fármaco encendiéndose el LED 14 y/u oyéndose una
señal sonora. El fármaco se administra a través de la piel del
paciente por electrotransporte, por ejemplo, en el brazo, durante un
intervalo predeterminado.
El electrodo donante anódico 22 es
preferentemente de plata y el contraelectrodo catódico 24, de
cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 son preferentemente de
materiales de hidrogel polimérico. La carcasa inferior 20 sujeta los
electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28.
El interruptor 12, el circuito electrónico del
conjunto de la placa de circuito 18 y la pila 32 están
"sellados" mediante adhesivo entre la carcasa superior 16 y la
carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 es preferentemente de
caucho u otro material elastomérico. La carcasa inferior 20 es
preferentemente de un material laminado de plástico o elastomérico
(por ejemplo, polietileno) que pueda moldearse fácilmente para
formar las depresiones 25, 25' y cortarse para formar las aberturas
23, 23'. El dispositivo montado 10 será preferentemente resistente
al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y, a poder ser,
impermeable. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta
fácilmente al cuerpo, lo que permite libertad de movimientos. Los
depósitos 26 y 28 están situados en el lado en contacto con la piel
del dispositivo 10 y están lo bastante separados para evitar que se
produzca un cortocircuito eléctrico accidental durante su uso y
manipulación normales.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie
corporal del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado de contacto
con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas
que garantizan la permanencia del dispositivo 10 en su sitio en el
cuerpo durante la actividad normal del usuario, pudiendo retirarlo
sin problemas tras llevarlo durante un tiempo determinado (por
ejemplo, 24 horas). El lado adhesivo superior 34 se adhiere a la
carcasa inferior 20 y mantiene los electrodos y los depósitos de
fármacos dentro de las depresiones de la carcasa 25, 25' y mantiene
la carcasa inferior 20 unida a la carcasa superior 16.
Los depósitos 26 y 28 constan generalmente de una
matriz de gel, estando la solución del fármaco uniformemente
dispersa en el depósito anódico 26. Pueden utilizarse
concentraciones del fármaco en la gama de aproximadamente 1 x
10^{-4} M hasta 1,0 M o más, siendo preferible concentraciones del
fármaco en la parte inferior de la gama. Los polímeros adecuados de
la matriz de gel pueden constan básicamente de cualquier material
sintético y/o polimérico que se produzca de forma natural. Es
preferible una naturaleza polar cuando el agente activo es polar y/o
capaz de ionización, de manera que mejore la solubilidad del agente.
Opcionalmente, la matriz de gel se infla con el agua. Entre los
ejemplos de polímeros sintéticos adecuados podemos incluir, sin
limitarse a ellos, poli(acrilamida),
poli(2-hidroxietil acrilato), poli
(2-hidroxipropil acrilato),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
poli(n-metilol acrilamida),
poli(diacetona acrilamida),
poli(2-hidroxiletil metacrilato),
poli(vinil alcohol) y poli(alil alcohol). Los
polímeros de condensación funcional de hidroxil (es decir,
poliésteres, policarbonatos, poliuretanos) son también ejemplos de
polímeros sintéticos polares adecuados. Los polímeros polares que se
producen de forma natural (o derivados de los mismos) adecuados para
utilizar como la matriz de gel tienen su ejemplo en los éteres de
celulosa, éteres de metil celulosa, celulosa y celulosa hidroxilada,
metil celulosa y metil celulosa hidroxilada, gomas como guar,
locust, karaya, xantán, gelatina y derivados de las mismas. También
pueden utilizarse polímeros iónicos para la matriz siempre y cuando
los contraiones disponibles sean iones de fármacos u otros iones de
carga positiva en relación con el agente activo.
La solución del fármaco con pH ajustado de la
presente invención se incorpora al depósito de fármacos, por
ejemplo, una matriz de gel como la descrita, y se administra a un
paciente utilizando un sistema de administración de fármacos por
electrotransporte, opcionalmente como se ha explicado anteriormente
mediante ejemplos. La incorporación de la solución del fármaco puede
hacerse de diversas formas, es decir, impregnando la solución en la
matriz del depósito, mezclando la solución del fármaco con el
material de la matriz antes de la formación del hidrogel, o
impregnando la solución en la matriz del depósito tras la formación
de la matriz. Como alternativa, el fármaco y el compuesto MX pueden
colocarse en una matriz seca del depósito donante y añadir después
un disolvente líquido (por ejemplo, agua) a la matriz seca (por
ejemplo, en el momento de utilizarla).
Es preferible dispersar el compuesto MX por el
depósito donante 26. Y aún mejor, la carga molar del compuesto MX es
aproximadamente igual a la carga molar del agente terapéutico del
depósito 26. En virtud de la forma en que se ajuste el pH de la
formulación se impide la introducción de iones competitivos o
contaminantes externos y se optimiza el flujo del fármaco.
El depósito donante 26 tiene normalmente una zona
de contacto con la piel entre 1 cm^{2} y unos 50 cm^{2}. En
términos generales, se utiliza una corriente entre 50 y 5000 \muA
durante la administración del fármaco.
Como hemos observado anteriormente, la presente
invención es aplicable a la administración por electrotransporte de
básicamente cualquier especie terapéutica que conste de un agente
catión y un contraión aniónico polibásico. Estos son ejemplos de
otras especies terapéuticas que pueden incluirse en esta invención,
sin limitarse a ellos: maleato de lisurita, succinato de ioxapina,
fumarato de brovincamina, citrato de dietilcarbamacina, maleato de
dimetidano, tartrato de dextromoramida, citrato de acepromacina,
citrato de dietilcarbamacina. Hablando en términos generales, el
óxido de zinc será la especie MX preferida con la que hacer
reaccionar el agente terapéutico seleccionado. Un entendido en la
materia que comprenda todo el campo de acción de la presente
invención reconocerá que existen muchas otras especies terapéuticas
a las que se puede aplicar esta invención.
\newpage
La presente invención queda mejor explicada con
los ejemplos presentados a continuación, sin que quede limitado su
campo de acción. Los pasos del proceso descritos en los ejemplos se
llevan a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, salvo
que se especifique lo contrario.
Se inició un estudio modelo de compuestos para
investigar la reacción entre una sal de citrato de amina y un
hidróxido de calcio, es decir, específicamente para evaluar la
capacidad del hidróxido de calcio para ajustar el pH de las
soluciones de sal de citrato. La amina elegida fue
N-metilpiperidina debido a su similitud estructural
con los agentes narcóticos sintéticos.
Se preparó citrato de
N-metilpiperidinio por la reacción de ácido cítrico
y N-metilpiperidina en etanol. Se mezclaron ácido
cítrico y etanol a 25ºC hasta disolverse por completo. Se añadió
N-mitelpiperidina en gotas a la solución de ácido
cítrico durante 5 minutos. La sal del etanol caliente recristalizó
y se puso en funcionamiento el espectro de IR encontrándose de
acuerdo con el compuesto deseado.
En 10 ml de una solución acuosa de 0,05 mM de
citrato de N-metilpiperidinio se añadieron 0,37 g
(una cantidad equimolar) de hidróxido de calcio. Tras remover la
solución a 25ºC durante unos 5 minutos, se formó una solución
transparente. Unos 30 minutos después se formó un precipitado
blanco. El espectro IR del precipitado aislado coincidió con el
espectro del citrato cálcico. No se aisló el intermedio donde un
ión de calcio se unió a dos grupos de ácidos de la molécula de
citrato. La adición de hidróxido de calcio se ajustó al pH de la
solución de 3,7 a 6,1. Los resultados demuestran que el hidróxido
cálcico es útil para ajustar el pH de las sales de fármacos de
citratos.
Se inició un estudio similar al del Ejemplo 1
para evaluar la capacidad del ZnO para ajustar el pH de una solución
acuosa de citrato de N-metilpiperidinio. La adición
de óxido de zinc dio unos resultados algo distintos en cuanto a que
la reacción no produjo nitrato de zinc como precipitado.
Se preparó citrato de
N-metilpiperidinio, como se describe en el Ejemplo
1. En 10 ml de una solución acuosa de 0,05 mM de citrato de
N-metilpiperidinio se añadió una cantidad equimolar
(0,005 moles) de óxido de calcio. Se aisló un complejo de zinc por
precipitación con alcohol de isopropil y recristalizó a partir de
alcohol/agua de isopropil caliente. El espectro IR del complejo
resultante estuvo de acuerdo con el producto deseado, es decir, el
ión de zinc se unió a los dos grupos de ácidos y fueron distintos
al espectro de IR del citrato de zinc. La adición de óxido de zinc
se ajustó al pH de la solución de 3,7 a 5,7. Los resultados
demuestran que el óxido de zinc es útil para ajustar el pH de las
sales de fármacos de citratos.
En este experimento, se ajustó el pH de los
hidrogeles (adecuado como un depósito donante) que contenía citrato
de N-metilpipiridinio, añadiendo hidróxido de
calcio. Se prepararon discos de hidrogel adecuados para utilizar en
un dispositivo de electrotransporte con la fórmula indicada a
continuación, mediante técnicas conocidas en la especialidad de la
manera siguiente:
| Material | % en peso |
| Agua desionizada | 83,5 |
| Guar no iónico | 0,5 |
| Glicerol | 5,0 |
| Mowiol 66-100 | 10,0 |
| Methocel K100 MP | 1,0 |
Se pesó el citrato de
N-metilpiperidinio sobre un trozo de papel para
pesar y se transfirió a la superficie del disco de hidrogel. La sal
de citrato de amina, al ser muy soluble al agua, se difundió en el
disco de hidrogel en menos de cinco minutos. Estos discos de gel
impregnados se guardaron en bolsas cerradas a 5ºC. Transcurridas 24
horas se midió el pH del gel. El hidróxido de calcio se expandió de
manera uniforme en un lado de los discos de hidrogel con una
espátula. Se midió el pH de estos hidrogeles 72 y 168 horas después
de la aplicación del hidróxido de calcio. Los resultados pueden
verse en la Tabla 1.
| Mol | pH@ | Mg | Mol | pH@ | pH@ | |
| Gel# | NMP-CT^{\text{*}} | 24 horas | Ca(OH)_{2} | Ca(OH)_{2} | 72 horas | 168 horas |
| 1 | 1,18 x 10^{-4} | 4,0 | 9,06 | 1,22 x 10^{-4} | 5,7 | 5,8 |
| 2 | 1,18 x 10^{-4} | 4,1 | 6,73 | 0,91 x 10^{-4} | 5,0 | 5,2 |
| 3 | 1,20 x 10^{-4} | 4,1 | 4,54 | 0,61 x 10^{-4} | 4,6 | 4,7 |
| *NMP-CT = citrato de N-metilpiperidinio |
La reacción en los hidrogeles se correlacionó con
las reacciones observadas en la solución del Ejemplo 1. Como vemos
en la Tabla 1, la adición de hidróxido de calcio neutralizó el pH de
los hidrogeles. En la Tabla 1 también vemos que, a medida que la
relación molar del compuesto metálico a la sal de citrato se
aproxima a 1:1, mejora la neutralización. Transcurridos 7 días se
observó un sólido blanco en la superficie de los discos. El sólido
era una mezcla de hidróxido cálcico y/o citrato cálcico sin
reaccionar.
Los discos de hidrogel prepararon como se
describe en el Ejemplo 3, se impregnaron con citrato de
N-metilpiperidinio. Se midió el pH del gel,
guardándose después dicho gel en una bolsa cerrada a 5ºC durante 24
horas. El óxido de zinc se expandió de manera uniforme en un lado
de los discos de hidrogel con una espátula. Se guardaron los geles
en una bolsa cerrada durante otras 24 horas y se midió el pH.
Después de seis y siete días (o sea, 144 y 168 días después de la
aplicación), se midió de nuevo el pH de los geles. Los resultados
pueden verse en la Tabla 2. No se observó óxido de zinc sin
reaccionar en la superficie de los geles.
| Mol | pH@ | Mol ZNo | pH@ | pH@ | pH@ | |
| Gel# | NMP-CT | 24 horas | añadido | 24 horas | 144 horas | 168 horas |
| 1 | 1,17 x 10^{-4} | 3,8 | 1,2o x 10^{-4} | 6,6 | 5,6 | 5,3 |
| 2 | 1,18 x 10^{-4} | 3,8 | 0,91 x 10^{-4} | 4,4 | 4,6 | 4,4 |
| 3 | 1,19 x 10^{-4} | 3,8 | 0,61 x 10^{-4} | 4,5 | 4,4 | 4,3 |
La reacción en los hidrogeles se correlacionó con
las reacciones observadas en la solución del Ejemplo 2. El óxido de
zinc reaccionó con el citrato de N-metilpiperidinio
y neutralizó efectivamente los hidrogeles. En la Tabla 2 también
vemos que, a medida que la relación molar del compuesto metálico a
la sal de citrato se aproxima a 1:1, mejora la neutralización. El
cambio de pH relativamente grande observado en el gel resultaba de
parte del óxido de zinc que quedaba sin reaccionar con el citrato
de N-metilpiperidinio en el gel. El pH se reducía
medida que reaccionaba más zinc.
Se prepararon discos de hidrogel que contenían
óxido de zinc o hidróxido de calcio de mezclas adecuadas con la
fórmula indicada a continuación:
\newpage
| Material | % en peso |
| Guar no iónico | 0,5 |
| Glicerol | 5,0 |
| Mowiol 66-100 | 8,0 |
| Methocel K100 MP | 1,0 |
| Colestiramina | 10,0 |
| Óxido de zinc | 0,31 |
| o | |
| Hidróxido de calcio | 0,28 |
| Agua desionizada | equilibrio |
Estos hidrogeles se impregnaron en citrato de
fentanil a una relación molar de 1:1, con el compuesto metálico en
el gel. Los hidrogeles de esta fórmula sin agentes metálicos
presentan un pH de 3,8. La adición de óxido de calcio u óxido de
zinc en los hidrogeles elevó el pH a 5,8.
Se incorporaron los hidrogeles de este ejemplo a
dispositivos de electrotransporte para evaluar la administración de
fenantil en muestras de epidermis humana. Se aplicó a estos sistemas
una corriente de 100 \muA en una zona de liberación de fármacos de
1 cm^{2} y el flujo de electrotransporte midiendo los resultados
que aparecen en la Tabla 3.
| Compuesto metálico añadido | Flujo medio (\mug/cm^{2}-hr) | Disp. permanente |
| Ninguno | 11,8 | 2,4 |
| Óxido de zinc | 15,2 | 2,1 |
| Hidróxido de calcio | 29,7 | 4,2 |
En la Tabla 3 vemos que, en un estado permanente,
tanto el óxido de zinc como el hidróxido de calcio mejoran el flujo
de fentanil a través de la piel. Sin embargo, la adición de
hidróxido de calcio mejoró mucho el flujo de fentanil del sistema
en comparación con un dispositivo que funcione en las mismas
condiciones sin formación de complejos.
Se disuelve bitartrato de epinefrina en agua para
crear una solución acuosa. La solución de bitartrato de epinefrina
se mezcla además con óxido de zinc. La adición de óxido de zinc a la
solución de bitartrato de epinefrina eleva su pH y crea un
complejo. El complejo presenta una mejor administración por
electrotransporte.
En resumen, la presente invención ofrece un
método para mejorar el electrotransporte principalmente de sales de
fármacos de amina básicas, principalmente de sales de narcóticos
sintéticos, mediante tratamiento antes de la administración
iontoforética, es decir, neutralizando y formando complejos de los
grupos de ácidos que no participan en la formación de sales.
También se presenta un dispositivo que utiliza el
método de la invención. Aunque hemos descrito y presentado ejemplos
de la presente invención con una cierta especificidad, los
entendidos en la materia apreciarán las distintas modificaciones que
pueden hacerse en lo que hemos descrito, incluidas variaciones,
adiciones y omisiones. Por consiguiente, lo que se pretende es que
la presente invención abarque también dichas modificaciones y que el
campo de acción de la misma esté únicamente limitado por la más
amplia interpretación que puedan acordar las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (27)
1. Un depósito donante (26,28) de un dispositivo
de electrotransporte (10) que administra un agente terapéutico a
través de la superficie del cuerpo, constando el citado depósito de
un agente terapéutico que se va a suministrar, constando el agente
de un catión y un contraión aniónico, que se caracteriza por
que el citado contraión es un contraión aniónico polibásico,
constando además el citado depósito de un compuesto que, en una
solución, forma un catión metálico M con una valencia de al menos +2
y un anión X con pH incrementado, siendo el catión M reactivo con el
citado contraión aniónico polibásico para formar un complejo.
2. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula:
MX
Dónde:
M es aluminio, calcio, cobalto, cobre, hierro,
níquel, titanio o zinc; y
X es óxido, hidróxido, carbonato, alcóxido,
alquil, hidruro, acetonilacetonato o una mezcla de
acetonilacetonato-alcóxido.
3. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 2, dónde MX es óxido de zinc o hidróxido de
calcio.
4. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 3, donde el compuesto eleva el pH del
depósito.
5. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 4, dónde el depósito (26, 28) tiene un pH que se
encuentra en la gama en que se mejora la permeselectividad de la
superficie corporal al flujo de electrotransporte del agente
terapéutico.
6. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 4, dónde el pH del depósito está entre 5 y 7
aproximadamente.
7. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 6, donde el citado contraión aniónico
polibásico es citrato, oxalato, malonato, succinato, glutarato,
adipato, pimelato, maleato, poliacrilato, polimetacrilato,
poliacrilamidometanosulfonato, fumarato, o una mezcla de los
mismos.
8. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 7, dónde el citado contraión aniónico polibásico es
citrato.
9. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 8, dónde el citado compuesto está
presente en el depósito donante (26, 28) en una cantidad
estoicométrica.
10. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 9, donde el citado agente terapéutico es
citrato de fentanil, citrato de sufentanil o citrato de
alfentanil.
11. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 10, dónde el complejo formado entre el
catión metálico M y el contraión aniónico polibásico tiene una
formación de complejos constante superior a 1 x 10^{4}.
12. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 11, dónde el depósito (26, 28) consta de
una solución acuosa del agente terapéutico.
13. El depósito donante (26, 28) de cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 12, dónde el depósito (26, 28) consta de
una matriz que contiene una solución del agente terapéutico.
14. El depósito donante (26, 28) de la
reivindicación 13, dónde la matriz consta de un polímero
hidrofílico.
15. Un dispositivo de administración del agente
terapéutico por electrotransporte (10) que consta del depósito
donante (26, 28) de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
14.
16. Un método para fabricar un depósito donante
(26, 28) de un dispositivo de electrotransporte (10) que administra
un agente terapéutico a través de la superficie corporal por
electrotransporte, constando el citado método de una solución de un
agente terapéutico y un compuesto, constando el agente terapéutico
en la solución de un catión del agente y un contraión aniónico, que
se caracteriza por que el citado contraión es un contraión
aniónico polibásico, formando el compuesto en solución un catión
metálico M y un anión X con pH incrementado, teniendo M una valencia
de al menos +2 y pudiendo formar complejos con el citado contraión
aniónico polibásico.
\newpage
17. El método de la reivindicación 16, donde el
compuesto tiene la fórmula:
MX
Dónde:
M es aluminio, calcio, cobalto, cobre, hierro,
níquel, titanio o zinc; y
X es óxido, hidróxido, carbonato, alcóxido,
alquil, hidruro, acetonilacetonato o una mezcla de
acetonilacetonato-alcóxido.
18. El método de la reivindicación 17, dónde MX
es hidróxido cálcico u óxido de zinc.
19. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 18, dónde el citado compuesto eleva el pH
de la solución en al menos 2 unidades de pH.
20. El método de la reivindicación 19, dónde el
citado compuesto eleva el pH hasta un nivel en el que mejora la
permeselectividad de la superficie corporal hasta el flujo de
electrotransporte del agente terapéutico.
21. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 18, dónde la solución tiene un pH que se
encuentra entre 5 y 7 aproximadamente.
22. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 21, donde el citado contraión aniónico
polibásico es citrato, oxalato, malonato, succinato, glutarato,
adipato, pimelato, maleato, poliacrilato, polimetacrilato,
poliacrilamidometanosulfonato, fumarato, o una mezcla de los
mismos.
23. El método de la reivindicación 22, dónde el
citado contraión aniónico polibásico es citrato.
24. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 23, dónde se añade el compuesto a la
solución en una cantidad que básicamente minimiza la concentración
de M sin complejos en solución.
25. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 24 donde el citado agente terapéutico es
citrato de fentanil, citrato de sufentanil o citrato de
alfentanil.
26. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 25, dónde el complejo formado entre el
catión metálico M y el contraión aniónico polibásico tiene una
formación de complejos constante superior a 1 x 10^{4}.
27. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 16 a 26, dónde la solución consta de una
solución acuosa.
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