ES2241871T3

ES2241871T3 - Dispositivo de electrotransporte transdermico y procedimiento de fabricacion correspondiente.

Info

Publication number: ES2241871T3
Application number: ES01970743T
Authority: ES
Inventors: Lothar W. Kleiner; Wendy A. Young
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2000-09-11
Filing date: 2001-09-10
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2021-09-10
Also published as: AU2001290719C1; WO2002022204A3; KR100822339B1; CN1273143C; HUP0302609A2; IL154838A0; NO20031098D0; HU225563B1; US20090036822A1; ATE293475T1; MXPA03002177A; AU9071901A; HK1064314A1; JP4922537B2; US20020128591A1; CN1496275A; WO2002022204A2; IL154838A; NO20031098L; EP1317306A2

Abstract

Un dispositivo de electrotransporte (100) para transportar un agente a través de una superficie del cuerpo por electrotransporte, teniendo el dispositivo una carcasa (16, 20), incluyendo dicha carcasa (16, 20) componentes electrónicos (18, 19, 32, 40), y al menos un depósito hidratado (26, 28), en el que al menos una porción de la carcasa (16, 20) comprende un copolímero de etileno-octeno.

Description

Dispositivo de electrotransporte transdérmico y procedimiento de fabricación correspondiente.

Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, a un dispositivo para la administración por electrotransporte de un agente terapéutico y, más particularmente, a un dispositivo de electrotransporte que tiene una carcasa fabricada a partir de un copolímero de etileno-octeno, y a un método de fabricación del mismo.

Técnica anterior

La administración transdermal de fármacos, por difusión a través de la piel, ofrece mejoras sobre los métodos de administración más tradicionales, tales como inyecciones subcutáneas y administración oral. La administración transdermal de fármacos el primer efecto de paso hepático encontrado con la administración oral de fármacos. La administración transdermal de fármacos elimina también la incomodidad del paciente asociada con las inyecciones subcutáneas. Además, la administración transdermal puede proporcional concentraciones más uniformes de fármaco en la corriente sanguínea del paciente sobre el tiempo debido a los perfiles de administración controlados extendidos de ciertos tipos de dispositivos de administración transdermal. El término "transdermal", como se utiliza aquí, comprende en sentido amplio la administración de un agente a través de una superficie del cuerpo, tal como la piel, mucosa, o uñas de un animal.

La piel funciona como la barrera primaria a la penetración transdermal de materiales en el cuerpo y representa la resistencia principal del cuerpo a la administración transdermal de agente terapéuticos, tales como fármacos. Hasta la fecha, los esfuerzos se han enfocado a la reducción de la resistencia física o a la mejora de la permeabilidad de la piel para la administración de fármacos por difusión pasiva. Se han intentado varios métodos para incrementar el caudal de flujo transdermal del fármaco, la mayoría de las veces utilizando principalmente mejoradores del flujo químico.

Otros métodos para incrementar los caudales de administración transdermal de fármacos incluyen el uso de fuentes de energía alternativas tales como energía eléctrica y energía ultrasónica. La administración transdermal asistida eléctricamente se refiere también como electrotransporte. El término "electrotransporte" como se utiliza aquí se refiere generalmente a la administración, extracción o muestreo de un agente (por ejemplo, un fármaco, un analito corporal o similar) a través de una membrana, tal como la piel, membrana mucosa o uñas. La administración es inducida o asistida por la aplicación de un potencial eléctrico. Por ejemplo, se puede introducir un agente terapéutico beneficioso en la circulación sistémica de un cuerpo humano por administración por electrotransporte a través de la piel. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la electromigración (llamada también iontoforesis) implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. Otro tipo de electrotransporte, electroósmosis, implica el flujo de un líquido, cuyo líquido contiene el agente a administrar, bajo la influencia de un campo eléctrico. Todavía otro tipo de proceso de electrotransporte, electroporación, implica la formación de poros existentes de forma transitoria en una membrana biológica por la aplicación de un campo eléctrico. Un agente puede ser administrado a través de los poros ya sea pasivamente (es decir, sin asistencia eléctrica) o activamente (es decir, bajo la influencia de un potencial eléctrico). No obstante, en cualquier proceso de electrotransporte dado, se pueden aplicar al mismo tiempo más que uno de estos procesos, incluyendo al menos alguna difusión "pasiva", hasta cierta extensión. De acuerdo con ello, el término "electrotransporte", como se utiliza aquí, debería interpretarse en el sentido más amplio posible, de manera que incluya el transporte inducido o mejorado eléctricamente de al menos un agente, que puede estar cargado o no cargado, o una mezcla de ellos, cualquier que sea el mecanismo o mecanismos específicos por los que el agente es transportado realmente.

El término "agente" está destinado a tener su interpretación más amplia y se utiliza para incluir cualquier agente o fármaco terapéutico, así como cualquier analito corporal, tal como glucosa. Los términos "fármaco" y "agente terapéutico" se utilizan de forma intercambiable para referirse a cualquier substancia activa terapéuticamente que es administrada a un organismo vivo para producir un efecto deseado, usualmente beneficioso. Éste incluye agentes terapéuticos en todas las áreas terapéuticas principales incluyendo, pero no limitados a: anti-infecciosos, tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos, incluyendo fentanil, sufentanil, buprenofina y combinaciones analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos tales como terbutalina; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes anti-inflamatorios; preparaciones antimigraña; preparaciones de enfermedad antimoción, tales como escopolamina y ondansetrona; antináuseas; antineoplásticos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueadores del canal de calcio, tales como nifedipina; bloqueadores beta; beta-agonistas, tales como dobutamina y ritodrina; antiarrítmicos; antihipertensivos, tales como atenolol; inhibidores ACE, tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones de tos y catarros; descongestionantes; diagnósticos; hormonas, tales como hormona paratiroide; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; parasimpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes.

De particular interés en la administración transdermal es la administración de fármacos analgésicos para el control del dolo moderado a severo. El control de la dosis y la duración de la administración de los fármacos es particularmente importante para la administración transdermal de fármacos analgésicos para evitar el riesgo potencial de sobredosis y la incomodidad de una dosificación insuficiente. Una clase de analgésicos que ha encontrado aplicación en una ruta de administración transdermal son los opiáceos sintéticos, un grupo de piperidinas 4-anilina. Los opiáceos sintéticos, por ejemplo, fentanil y algunos de sus derivados tales como sufentanil, son particularmente bien adecuados para administración transdermal. Estos opiáceos sintéticos se caracterizan por su inicio rápido de analgesia, alta potencia y corta duración de actuación. Se estima que son entre 80 y 800 veces, respectivamente, más potentes que la morfina. Estos fármacos son bases débiles, es decir, aminas, cuya fracción principal es catiónica en medios ácidos.

Los dispositivos de electrotransporte utilizan al menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna porción de la piel, las uñas, la membrana mucosa u otra superficie del cuerpo. Un electrodo, llamado comúnmente el electrodo "donador", es el electrodo desde el que el agente es administrado al cuerpo. El otro electrodo, llamado típicamente el "contra" electrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente a administrar está cargado positivamente, es decir, un catión, entonces el ánodo es el electrodo donador, mientras que el cátodo es el contra electrodo que sirve para completar el circuito. Alternativamente, si un agente está cargado negativamente, es decir, un anión, el cátodo es el electrodo donador y el ánodo es el contra electrodo. Adicionalmente, tanto el ánodo como el cátodos pueden considerarse electrodos donadores si deben administrarse tanto iones agentes aniónicos como catiónicos, o si deben administrarse agentes disueltos no cargados.

Además, los sistemas de administración por electrotransporte requieren generalmente al menos un depósito o fuente del agente a administrar al cuerpo. Ejemplos de tales depósitos donadores incluyen una bolsa o cavidad, una esponja o compresa porosa, y un polímero hidrófilo o matriz de gel. Tales depósitos donadores están conectados eléctricamente y colocados entre el ánodo o el cátodo y la superficie del cuerpo, para proporcionar una fuente fija o renovable de uno o más agentes o fármacos. Los dispositivos de electrotransporte tienen también una fuente de potencia eléctrica, tal como una o más baterías. Típicamente, en cualquier momento, un polo de la fuente de potencia es conectado eléctricamente al electrodo donador, mientras que el polo opuesto está conectado eléctricamente al contra electrodo. Puesto que se ha mostrado que la dosis de administración de fármaco por electrotransporte es aproximadamente proporcional a la corriente eléctrica aplicada por el dispositivo, muchos dispositivos de electrotransporte tienen típicamente un controlador eléctrico que controla la tensión y/o la corriente aplicada a través de los electrodos, regulando de esta manera la dosis de administración de fármaco. Estos circuitos de control utilizan una variedad de componentes eléctricos para controlar la amplitud, polaridad, tiempo, forma de la onda, etc. de la corriente eléctrica y/o de la tensión alimentadas por la fuente de potencia. Ver, por ejemplo, McNichols y col., patente de los Estados Unidos 5.047.007.

Hasta la fecha, los dispositivos comerciales de administración transdermal de fármacos por electrotransporte (por ejemplo, el Phoresor, vendido por Iomed, Inc. de Salt Lake City, UT; el Dupel Iontophoresis System vendido por Empi, Inc. de St. Paul, MN; el Webster Sweat Inducer, modelo 3600, vendido por Wescor, Inc. de Logan, UT) han utilizado generalmente una unidad de alimentación de potencia eléctrica de sobremesa y una pareja de electrodos de contacto con la piel. El electrodo donador contiene una solución de fármaco, mientras que el contra electrodo contiene una solución de una sal de electrolito biocompatible. La unidad de alimentación de potencia tiene controles eléctricos para ajustar la cantidad de corriente eléctrica aplicada a través de los electrodos. Los electrodos "satélite" están conectados a la unidad de alimentación de potencia eléctrica por alambres o cables conductores de electricidad largos (por ejemplo, 1-2 metros). Las conexiones de cables están sujetas a desconexión y limitan el movimiento y a movilidad del paciente. Los cables entre electrodos y controles pueden ser también molestos e incómodos para el paciente. Otros ejemplos de unidades de alimentación de potencia eléctrica de sobremesa, que utilizan conjuntos de electrodos "satélite" se describen en Jacobsen y col., patente de los Estados Unidos 4.141.359 (ver las figuras 3 y 4); LaPrade, patente de los Estados Unidos 5.006.108 (ver la figura 9); y Maurer y col., patente de los Estados Unidos 5.254.081.

Más recientemente, los dispositivos de administración por electrotransporte son mucho más pequeños, particularmente con el desarrollo de circuitos eléctricos miniaturizados (por ejemplo, circuitos integrados) y de baterías más potentes de peso ligero (por ejemplo, baterías de litio). La llegada de la circuitería electrónica miniaturizada económica y de las baterías compactas de alta energía ha conducido a que todo el dispositivo se pueda fabricar suficientemente pequeño para que pueda ser llevado sin impedimento en la piel del paciente, debajo de la ropa. Esto permite al paciente permanecer totalmente ambulatorio y capaz de realizar todas las actividades normales, incluso durante periodos en los que el dispositivo de electrotransporte está administrando activamente fármaco. Tales dispositivos de administración por electrotransporte autónomos pequeños se describen, por ejemplo, en Tapper, patente de los Estados Unidos 5.224.927; Sibalis, y col., patente de los Estados Unidos 5.224.928; y Haynes y col., patente de los estados Unidos 5.246.418.

A continuación se hace referencia a la figura 1, que ilustra una vista despiezada ordenada de un dispositivo de electrotransporte 10 ejemplar, que tiene un conmutador de activación en forma de un conmutador de botón pulsador 12 y una pantalla en forma de un diodo emisor de luz (LED) 14. El dispositivo 10 comprende una carcasa superior 16, un conjunto de cuadro de circuitos impresos 18, una carcasa inferior 20, un ánodo electrodo 22, un cátodo electrodo 24, un ánodo depósito 26, un cátodo depósito 28 y un adhesivo 30 compatible con la piel. La carcasa superior 16 tiene aletas laterales 15 que ayudan a la retención del dispositivo 10 sobre la piel de un paciente. La carcasa superior 16 está compuesta generalmente de caucho o de otro material elastomérico, tal como un copolímero de etileno acetato de vinilo que tiene 28% de acetato de vinilo (EVA-28). La carcasa inferior 20 está compuesta típicamente por un material de lámina de plástico o elastomérico (tal como, por ejemplo, polietileno tereftalato glicol (PETG) o polietileno) que se puede moldear o termomoldear fácilmente para formar depresiones y se puede cortar para formar orificios dentro. El conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a componentes eléctricos 40 discretos y a la batería 32. El conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 está fijado a la carcasa 16 por pilares (no se muestran en la figura 1) que pasan a través de orificios 13a y 13b, estando calentados / fundidos los extremos de los pilares con el fin de fijar el conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está fijada a la carcasa superior 16 por medio de adhesivo 30, siendo adherida la superficie superior 34 del adhesivo 34 tanto a la carcasa inferior 20 como a la carcasa superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las aletas 15.

Sobre el lado inferior del conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 está una batería 32, que puede ser una batería de célula de botón, tal como una célula de litio. Las salidas de los circuitos del conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 establecen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de orificios 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior, por medio de tiras adhesivas 42, 42' conductoras de electricidad. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto directo mecánico y eléctrico con los lados superiores 44', 44 del depósito de fármaco 26 y el depósito de electrolito 28. Los lados inferiores 46, 46' de los depósitos 26, 28 contactan con la piel del paciente a través de los orificios 29', 29 en el adhesivo 30. Después de la pulsación del conmutador de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de cuadro de circuitos impresos 18alimenta una corriente DC predeterminada a los electrodos / depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de administración de longitud predeterminada.

Los dispositivos de administración por electro transporte son preparados, enviados y almacenados (o almacenados, enviados y almacenados), prescritos y luego utilizados. Como resultado, los dispositivos deben tener componentes que tienen periodos de conservación prolongados que, en algunos casos, deben cumplir requerimientos reguladores. Por ejemplo, la U.S. Food and Drug Administration ha establecido requerimientos de conservación desde seis hasta dieciocho meses para algunos materiales. Un factor de complicación para la consecución de un periodo de conservación prolongado es la estabilidad dimensional de EVA-28 cuando se expone a temperaturas elevadas. Para conseguir una estabilidad dimensional satisfactoria de la carcasa del dispositivo cuando se fabrica de EVA-28, por ejemplo, las condiciones de moldeo deben optimizarse cuidadosamente, limitando de esta manera la ventana de procesamiento. En otro caso se producen combas así como cambios dimensionales inaceptables a temperaturas tan bajas como 40ºC. No obstante, si la carcasa del dispositivo se expone a calor excesivo durante el almacenamiento o transporte, se pueden producir estos mismos cambios dimensionales no deseados. Además, los dispositivos de administración por electrotransporte contienen típicamente componentes electrónicos (por ejemplo, circuitos integrados), trazas de circuitos conductores y conexiones eléctricas entre ellos que pueden experimentar corrosión o se pueden degradar de otra manera por agua o vapor de agua. Desafortunadamente, los dispositivos tales como el dispositivo 10 mostrado en la figura 1 tienen depósitos 26, 28 hidratables o hidratados. Por lo tanto, la humedad procedente de los depósitos hidratados puede permear a través de la carcasa del dispositivo durante la fabricación y el almacenamiento, lo que puede provocar, por lo tanto, corrosión de los componentes electrónicos dentro del dispositivo, reduciendo de esta manera el periodo de conservación del dispositivo. Finalmente, se ha encontrado también que después del almacenamiento de larga duración de los dispositivos que tienen carcasas que están fabricadas de copolímeros de etileno acetato de vinilo, tal como EVA-28, la carcasa puede liberar un vapor de ácido acético residual de bajo nivel. Esta gasificación residual de ácido acético reaccionará con metales para formar un acetato, por ejemplo Ni acetato, que puede provocar problemas de corrosión en los componentes electrónicos alojados dentro del dispositivo.

A la vista de lo anterior, existe, por lo tanto, una fuerte necesidad de un material polimérico que se puede fabricar en una carcasa de electrotransporte, que tiene estabilidad dimensional incrementada y, por lo tanto, resistencia térmica mejorada, que demuestra características de procesamiento mejoradas (por ejemplo, moldeo), que es químicamente inerte y que tiene propiedades inferiores de transmisión de vapor y sin gasificación residual (tal como ácido acético) para reducir la probabilidad de corrosión de los componentes.

Descripción de la invención

La presente invención soluciona estos inconvenientes y proporciona un dispositivo de electrotransporte que tiene un periodo de conservación incrementado y un método de formación del mismo. El dispositivo de la presente invención incluye una carcasa que encierra los componentes electrónicos. El dispositivo incluye, además, al menos un depósito hidratado, y más típicamente al menos dos depósitos hidratados. De acuerdo con la presente invención, al menos una porción de la carcasa del dispositivo está compuesta por un copolímero de etileno-octeno. En un modo preferido de la invención, la carcasa incluye una porción de carcasa superior exterior y una porción de carcasa inferior, y al menos la porción de carcasa superior está compuesta por un copolímero de etileno-octeno. El uso de etileno-octeno al menos para la carcasa superior o exterior del dispositivo de electrotransporte proporciona propiedades de moldeo mejoradas y una ventana de procesamiento incrementada cuando se compara con el uso anterior de EVA-28, buena flexibilidad y la dureza especificada en el producto moldeado final, estabilidad dimensional mejorada para retener las dimensiones específicas de la parte moldeada, una tasa de transmisión menor de vapor de humedad, lo que reduce el riesgo de corrosión de los componentes electrónicos, y sin gasificación residual de ácido acético para provocar corrosión de los componentes electrónicos (o del utillaje de moldeo por inyección).

Otras ventajas y una apreciación más completa de las adaptaciones específicas, variaciones de la composición y atributos físicos de la presente invención se pueden aprender a partir de un examen de los dibujos siguientes, la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones anexas.

Breve descripción de los dibujos

Éstos y otros objetos, características y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor por los técnicos en la materia después de la lectura de la siguiente descripción detallada, en combinación con los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 es una vista en perspectiva despiezada ordenada de un dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte; y

La figura 2 es una vista despiezada ordenada en perspectiva de un dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte de acuerdo con la presente invención.

Modos de realización de la invención

Un ejemplo de un dispositivo de administración por electrotransporte de la presente invención se ilustra en la figura 2. Con referencia a la figura 2, se muestra una vista en perspectiva de un dispositivo de electrotransporte 100 que tiene un conmutador de activación opcional en forma de un conmutador de botón pulsador 12 y un diodo emisor de luz (LED) 14 opcional que se enciende cuando el dispositivo 10 está funcionando.

El dispositivo 100 comprende una carcasa superior o exterior 16, un conjunto de cuadro de circuitos impresos 18, una carcasa inferior 20, un ánodo electrodo 22, un cátodo electrodo 24, un ánodo depósito 26, un cátodo depósito 28 y un adhesivo 30 compatible con la piel. La carcasa superior 16 tiene aletas laterales 15 que ayudan a retener el dispositivo 100 sobre la piel de un paciente. La carcasa inferior 20 tiene una lengüeta de tracción 17 en proyección que ayuda a retirar los depósitos 26 y 28 desde los componentes electrónicos del dispositivo 100 después del uso en un paciente (al menos uno de los depósitos 26 y 28 puede contener fármaco residual, por ejemplo un fármaco narcótico u otra substancia controlada, que debe desecharse por separado por razones de seguridad). El conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a componentes discretos 40 y la batería 32. El conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 está fijado a la carcasa 16 por pilares (no se muestran en la figura 2) que pasan a través de orificios 13a y 13b. Los extremos de los pilares son calentados / fundidos para fijar el conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está fijada a la carcasa superior 16 por medio de adhesivo 30, estando adherida la superficie superior 34 del adhesivo 30 a la carcasa inferior 20 y a la carcasa superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las aletas 15, pero no la superficie inferior de la lengüeta de tracción
17.

Sobre el lado inferior del conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 se muestra (parcialmente) una batería de célula de botón 32. Otros tipos baterías se pueden emplear también para alimentar el dispositivo 100. El dispositivo 100 está constituido generalmente por a batería 32, la circuitería electrónica 19, 40, los electrodos 22, 24, y los depósitos de fármaco / químicos 26, 28, todos los cuales están integrados en una unidad autónoma. Las salidas (no se muestran en la figura 2) del conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 establecen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de los orificios 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior 20, por medio de tiras adhesivas 42, 42' conductoras de electricidad. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos 26 y 28. Los lados inferiores 46', 46 de los depósitos 26, 28 contactan con la piel del paciente a través de los orificios 29', 29 en el adhesivo
30.

Después de la pulsación del conmutador de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 alimenta una corriente DC predeterminada a los electrodos / depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de suministro de longitud predeterminada. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del inicio de la administración del fármaco por medio de LED 14 que se enciende y/o por medio de una señal acústica audible, por ejemplo desde un "zumbador". El fármaco es administrado de esta manera desde uno (o ambos) depósitos 26, 28 y a través de la piel del paciente por electrotransporte.

El electrodo anódico 22 está constituido con preferencia por plata y el electrodo catódico 24 está constituido con preferencia por cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 están constituidos con preferencia por materiales de hidrogel polímero. Los electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28 están retenidos por la carcasa inferior 20. En un aspecto de la presente invención, uno de los depósitos 26, 28 es el depósito "donador" y contiene el agente (por ejemplo, un fármaco) a administrar y el otro depósito contiene típicamente un electrolito biocompatible. En otro aspecto de la presente invención, uno de los depósitos es un aceptor o depósito de análisis y recibe un analito corporal extraído, tal como glucosa, desde el cuerpo a través del uso de electrotransporte inverso.

El conmutador de botón pulsador 12, el circuito electrónico sobre el conjunto de cuadro de circuitos impresos 18 y la batería 32 están "sellados" por adhesión entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior o exterior 16 está compuesta preferentemente por un material copolímero de etileno-octeno, como se describe con más detalle a continuación. La carcasa inferior 20 puede estar compuesta por un material de lámina de plástico o elastomérico (por ejemplo, PETG o polietileno) que se puede moldear o termoformar fácilmente para formar depresiones 25, 25' y se puede cortar para formar los orificios 23, 23'. También está dentro del alcance de la presente invención y es más preferible, sin embargo, formar la carcasa inferior 20 a partir de un copolímero de etileno-octeno, puesto que su velocidad inferior de transmisión de vapor de humedad sería beneficiosa para separar los depósitos de hidrogel 26, 28 desde la electrónica 18. El dispositivo 100 montado es preferentemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y es más preferentemente a prueba de agua. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo de esta manera libertad de movimientos en y alrededor del sitio de uso. Los depósitos 26, 28 están colocados sobre el lado del dispositivo 100 en contacto con la piel y están suficientemente separados para prevenir el cortocircuito eléctrico accidental durante la manipulación y uso normales.

El dispositivo 100 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, a la piel) por medio de un adhesivo periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado 36 de contacto con el cuerpo. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que aseguran que el dispositivo 100 permanezca en el lugar sobre el cuerpo durante la actividad normal del usuario y, sin embargo, permite una retirada razonable después del periodo de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas). El lado superior del adhesivo 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y los depósitos de fármaco dentro de la depresión de la carcasa 25, 25' así como retiene la carcasa inferior 20 fijada a la carcasa superior 16. El conmutador de botón pulsador 12 está localizado convenientemente sobre el lado superior del dispositivo 100 y es accionado fácilmente a través de la ropa. Una pulsación doble del conmutador de botón pulsador 12 dentro de un periodo de tiempo corto, por ejemplo tres segundos, se utiliza con preferencia para activar el dispositivo para suministrar fármaco, reduciendo al mínimo de esta manera la probabilidad de actuación inadvertida del dispositivo 100.

Como se ha mencionado anteriormente, el material preferido para la carcasa del dispositivo 100 de la presente invención es un copolímero de etileno-octeno y más preferentemente los que están disponibles bajo el nombre comercial ENGAE(E) de Dupont Dow Elastomers, Wilmington, DE. ENGAGE® está disponible en varios grados, como se muestra en la Tabla I siguiente, pudiendo distinguirse los grados principalmente sobre la base del porcentaje de octeno que está presente en el material y el efecto resultante sobre las propiedades del material.

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TABLA I

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1

2

Cuando se selecciona un material para la carcasa del dispositivo 100, la dureza / flexibilidad del material para la carcasa debe ser suficientemente rígido para proteger los componentes electrónicos subyacentes dentro del dispositivo, pero suficientemente flexible para adaptarse a los contornos del cuerpo cuando se lleva por el paciente. La dureza / flexibilidad del copolímero etileno-octeno se determina generalmente por la concentración de octeno dentro del material. Un intervalo preferido de contenido de octeno en el copolímero de etileno-octeno utilizado en la presente invención está entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30 %. Con el fin de obtener una dureza / flexibilidad aceptables, que es similar a la obtenida con EVA-28, se prefiere un porcentaje de octeno entre aproximadamente 9,5% y aproximadamente 24%. Por lo tanto, los grados preferidos de ENGAGE® para uso en la carcasa del dispositivo 100 incluyen ENGAGE® 8400, 8411, 8401, 8402 y 8403, siendo el más preferido ENGAGE® 8411. Como se muestra en la Tabla I anterior, el valor de la dureza Shore A para ENGAGE® 8411 es 76, que es comparable al valor de la dureza Shore A para EVA-28 de 78.

Los copolímeros ENGAGE® proporcionan también una ventana de temperatura incrementada para procesamiento cuando se comparan con elastómeros anteriores, tales como EVA-28. ENGAGE® es un producto térmica y dimensionalmente estable y tiene una ventana de procesamiento para moldeo por inyección que varía desde aproximadamente 175ºC hasta aproximadamente 290ºC para todos los grados del material. Los copolímeros ENGAGE® tienen también características de procesamiento superiores con relación a flujo de fusión y a la estabilidad de la fusión. Por lo tanto, cuando se comparan con la ventana de procesamiento de moldeo por inyección para EVA-28, entre aproximadamente 160ºC y aproximadamente 200ºC, es evidente que se conseguirán un procesamiento más fácil y una producción mayor sin gasificación residual de ácido acético, que es corrosivo para el molde y los útiles de fabricación y para los componentes electrónicos incluidos dentro.

La mayor estabilidad térmica y dimensional de los copolímeros ENGAGE® reduce también la probabilidad de comba o retracción de la carcasa después del moldeo por inyección, y reduce también la probabilidad de cambios dimensionales perjudiciales que se producen durante el almacenamiento de larga duración del dispositivo 100. La Tabla siguiente, Tabla II, demuestra los resultados de un ensayo, en el que piezas moldeadas de ENGAGE® 8401 y EVA-28 fueron almacenadas a 40, 45, 50 y 55ºC durante dos horas y luego fueron evaluadas con respecto a los cambios dimensionales.

TABLA II

Temperatura (ºC)	EVA-28 (% cambio)	ENGAGE® 8401
		(% de cambio)
40	-1,84	-0,76
45	-2,21	-0,90
50	-2,69	-0,97
55	-4,19	-1,25

Como se muestra, a medida que se incrementó la temperatura desde 40ºC hasta 55ºC, se incrementaron los cambios dimensionales de la pieza moldeada para ambos materiales. Sin embargo, las piezas de ENGAGE® 8401 demostraron menos retracción que las piezas de EVA-28. La mayor estabilidad térmica de copolímeros ENGAGE® los convierten en un material ideal para la fundición de la carcasa del dispositivo de electrotransporte 100 y, por lo tanto, se incrementa el periodo de conservación del dispositivo.

La velocidad de transmisión de vapor de humedad (MVTR) de un material define generalmente la cantidad de humedad que un material dejará permear a través del mismo. Puesto que el dispositivo 100 de la presente invención contiene componentes electrónicos que pueden ser afectados adversamente por humedad que permea a través de la carcasa del dispositivo, es deseable tener una MVTR lo más baja posible. La tabla siguiente, Tabla III, ilustra los valores MVTR para varios grados de copolímeros ENGAGE®.

TABLA III

3

Cuando se compara con el valor MVTR correspondiente para EVA-28, 2188 g/m^{2}/día, es evidente la resistencia mejorada al agua que se puede obtener para el dispositivo 100. El dispositivo 100 resultante de la presente invención es resistente a las salpicaduras, lo que es beneficioso para los pacientes durante sus actividades diarias normales (por ejemplo, baño).

Finalmente, los copolímeros ENGAGE® no contienen acetato. De acuerdo con ello, no existe gasificación residual de ácido acético, que puede conducir a corrosión de los componentes electrónicos y a corrosión de los útiles y moldes durante el moldeo por inyección. La ausencia de gasificación residual de ácido acético y de corrosión posterior de la electrónica incluida durante la fabricación y el almacenamiento incrementa, por lo tanto, también el periodo de conservación del producto.

El dispositivo 100 de la presente invención se fabrica con preferencia a través de moldeo por inyección de la carcasa superior 16 a partir de un copolímero de etileno-octeno, con preferencia un copolímero ENGAGE®, más preferentemente ENGAGE® 8411. La carcasa inferior 20 puede ser moldeada o termoformada por inyección a partir de una lámina elastomérica, tal como polietileno o PETG. No obstante, está dentro del alcance de la presente invención proporcionar también un copolímero de etileno-octeno, con preferencia un copolímero ENGAGE®, que tiene propiedades suficientes para termoformación para permitir que la carcasa inferior 20 sea fabricada a partir del mismo o para el moldeo por inyección de la carcasa inferior 20 a partir de un copolímero ENGAGE® similar a los grados descritos anteriormente. Las carcasas 16, 20 se unen entonces juntas para incluir entre ellas los componentes electrónicos requeridos, como se ha descrito anteriormente. Los electrodos y depósitos se colocan entonces entre las carcasas selladas y la porción adhesiva para completar el montaje del dispositivo 100.

La presente invención proporciona, por lo tanto, un dispositivo de administración por electrotransporte para administrar un agente terapéutico, por ejemplo, un fármaco, tal como fentanil o sufentanil, a través de una superficie del cuerpo, por ejemplo la piel, para conseguir un efecto analgésico. La sal de fármaco es proporcionada en un depósito donador de un dispositivo de administración por electrotransporte como una solución de sal acuosa. Más preferentemente, la solución acuosa está contenida dentro de una matriz de polímero hidrófilo, tal como una matriz de hidrogel. La sal de fármaco está presente en una cantidad suficiente para administrar las dosis requeridas transdermalmente por electrotransporte durante un periodo de administración de hasta 20 minutos aproximadamente, para conseguir un efecto analgésico sistémico. La sal fentanil / sufentanil comprende entre aproximadamente 1 y 10% en peso de la formulación del depósito donador (incluyendo el peso de la matriz polimérica) sobre una base totalmente hidratada, y más preferentemente entre aproximadamente 1 y 5% en peso de la formulación de depósito donador sobre una base totalmente hidratada. Aunque no es crítico para el dispositivo de la presente invención, la densidad de la corriente aplicada para el electrotransporte está típicamente en el intervalo entre aproximadamente 50 y 150 \muA/cm^{2} y la corriente aplicada para electrotransporte está típicamente en el intervalo entre aproximadamente 150 y 240 \muA.

El hidrogel que contiene sal anódica se puede preparar de una manera adecuada de cualquier número de materiales, pero con preferencia está compuesto por un material polimérico hidrófilo, con preferencia uno que es de naturaleza polar para mejorar la estabilidad del fármaco. Los polímeros polares adecuados para la matriz de hidrogel comprenden una variedad de materiales poliméricos sintéticos o que existen en la naturaleza. Una formulación de hidrogel preferida contiene un polímero hidrófilo adecuado, un tampón, un humectante, un espesante, agua y una sal soluble en agua (por ejemplo sal HCl). Una matriz de polímero hidrófilo preferida es alcohol de polivinilo, tal como alcohol de polivinilo lavado y totalmente hidrolizado (PVOH), por ejemplo Mowiol 66-100 disponible en el comercio de Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampón adecuado es una resina de intercambio de iones, que es un copolímero de ácido metacrílico y divinilbenceno tanto en forma de ácido como de sal. Un ejemplo de un tampón de este tipo es una mezcla de Polacrilin (el copolímero de ácido metacrílico y divinil benceno disponible de Rohm & Hass, Filadelfia, PA) y su sal de potasio. Una mezcla de formas de ácido y sal de potasio de Polacrilin funciona como un tampón polimérico para ajustar el pH del hidrogel. El uso de un humectante en la formulación de hidrogel es beneficioso para inhibir la pérdida de humedad del hidrogel. Un ejemplo de un humectante adecuado es goma de guar. Los espesantes son también beneficiosos en una formulación de hidrogel. Por ejemplo, un espesante de alcohol de polivinilo, tal como hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, Methocel K100MP disponible de Dow Chemical, Midland, MI) ayuda a modificar la reología de una solución de polímero caliente a medida que es distribuida en un molde o cavidad. La hidroxipropil metilcelulosa incrementa su viscosidad durante la refrigeración y reduce significativamente la tendencia de una solución de polímero refrigerada a rebosar el molde o cavidad.

En una forma de realización preferida, la formulación de hidrogel que contiene sal anódica comprende entre aproximadamente 10 y 15% en peso de alcohol de polivinilo, entre 0,1 y 0,4% en peso de tampón de resina, y entre aproximadamente 1 y 2% en peso, de sal, con preferencia la sal de clorhidrato. El resto es agua e ingredientes tales como humectantes, espesantes, etc. La formulación de hidrogel basada en alcohol de polivinilo (PVOH) se prepara mezclando todos los materiales, incluyendo la sal de fentanil o sufentabil, en un solo recipiente a temperaturas elevadas entre aproximadamente 90ºC y 95ºC durante al menos 0,5 horas aproximadamente. La mezcla caliente es vertida entonces en moldes de espuma y almacenada a temperatura de congelación de aproximadamente -35ºC durante la noche para reticular el PVOH. Después de calentar a temperatura ambiente, se obtiene un gel elastomérico fuerte adecuado para electrotransporte de fentanil.

Un dispositivo de electrotransporte adecuado incluye un electrodo donador anódico, con preferencia compuesto por plata, y un contra electrodo catódico, con preferencia compuesto por cloruro de plata. El electrodo donador está en contacto eléctrico con el depósito donador que contiene la solución acuosa de una sal. Como se ha descrito anteriormente, el depósito donador es con preferencia una formulación de hidrogel. El contra depósito comprende también con preferencia una formulación de hidrogel que contiene una solución (por ejemplo, acuosa) de un electrolito biocompatible, tal como, por ejemplo, solución salina tamponada con citrato.

En resumen, la presente invención proporciona un dispositivo de electrotransporte mejorado que tiene una carcasa exterior realizada a partir de un copolímero de etileno-octeno, con preferencia un copolímero ENGAGE®. El uso de etileno-octeno al menos para la carcasa superior o exterior del dispositivo de electrotransporte proporciona propiedades de moldeo mejoradas y una ventaja de procesamiento incrementada cuando se compara con el uso anterior de EVA-28, buena flexibilidad y dureza en el producto moldeado final, estabilidad dimensional mejorada, una velocidad mejor de transmisión de vapor de humedad, que reduce el riesgo de corrosión de los componentes electrónicos, y sin gasificación residual de ácido acético que somete a corrosión los componentes electrónicos o el molde o el utillaje durante la fabricación de la carcasa.

Aunque la presente invención ha sido descrita con formas de realización preferidas, se entiende que se pueden deducen variaciones y modificaciones para los técnicos en la materia. Tales variaciones y modificaciones se consideran dentro del ámbito y del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

1. Un dispositivo de electrotransporte (100) para transportar un agente a través de una superficie del cuerpo por electrotransporte, teniendo el dispositivo una carcasa (16, 20), incluyendo dicha carcasa (16, 20) componentes electrónicos (18, 19, 32, 40), y al menos un depósito hidratado (26, 28), en el que al menos una porción de la carcasa (16, 20) comprende un copolímero de etileno-octeno.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el copolímero de etileno-octeno tiene un contenido de octeno entre 5,0% y 30,5%, con preferencia entre 9,5% y 24%, más preferentemente aproximadamente 20%.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, en el que el copolímero de etileno-octeno tiene un índice de flujo de fusión entre 0,5 y 35 dg/min., con preferencia de aproximadamente 18 dg/min.

4. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el copolímero de etileno-octeno tiene un valor de dureza Shore A entre 66 y 96, con preferencia de aproximadamente 76.

5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente es un fármaco.

6. El dispositivo de la reivindicación 5, en el que el fármaco es un fármaco analgésico de sal fentanil o sufentanil.

7. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente es un analito del cuerpo.

8. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el dispositivo está adaptado para ser aplicado a la piel, tal como la piel humana.

9. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la carcasa incluye una porción superior de la carcasa (16) y una porción inferior de la carcasa (20), estando incluidos los componentes electrónicos (18, 19, 32, 40) entre las porciones superior e inferior de la carcasa (16, 20); y en el que al menos dicha porción superior de la carcasa (16) está constituida por dicho copolímero de etileno-octeno.

10. Un método de fabricación de un dispositivo de administración o muestreo transdermal por electrotransporte (100), incluyendo el dispositivo una carcasa (16, 20) que encierra componentes electrónicos (18, 19, 32, 40), comprendiendo el método:

formar al menos una porción de la carcasa (16, 20) a partir de un copolímero de etileo-octeno; y

colocar los componentes electrónicos (18, 19, 32, 40) dentro de la carcasa (16, 20).

11. El método de la reivindicación 11, en el que dicha etapa de formación incluye el moldeo por inyección de al menos una porción de la carcasa (16, 20).

12. El método de la reivindicación 10, en el que dicha etapa de formación incluye la termoformación de al menos una porción de la carcasa (16, 20).

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dicha carcasa incluye una porción superior de la carcasa (16) y una porción inferior de la carcasa (20) y dicha etapa de formación incluye moldear por inyección la porción superior de la carcasa (16) a partir del copolímero de etileno-octeno.

14. El método de la reivindicación 13, en el que dicha etapa de formación incluye formare la porción inferior de la carcasa (20) a partir del copolímero de etileno-octeno.

15. El método de la reivindicación 10, que produce un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.