MX2007010147A - Composicion farmaceutica para el tratamiento de la onicomicosis. - Google Patents

Abstract

Se trata la onicomicosis triturando la parte infectada de una una hasta un nivel en donde la una no esta infectada, y aplicando un revestimiento de un ester de cianoacrilato a la parte desvastada la cual fragua hacia una pelicula dura. La pelicula dura puede ser sucesivamente devastada y revestida con capas sucesivas de cianoacrilato.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ONICOMICOSIS Campo Técnico La presente invención se relaciona con el tratamiento de hongos en uñas y, más particularmente, esta invención se refiere a una nueva y efectiva composición para el tratamiento de hongos en los dedos del pie.

Antecedentes de la Invención Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos de América No. 60/593,895, presentada el 22 de febrero del 2005. El reino de los hongos incluye levaduras, mohos, royas y hongos. De las 100,000 especies conocidas, solo 150 causan enfermedades regularmente. Los dermatofitos, los cuales incluyen a la tinea ungium, son la causa principal de la onicomicosis la separación de la uña de su lecho en su unión distal o lateral especialmente en el ambiente oscuro, y sudoroso de las uñas del pie. El hongo crea micro poros en las uñas. Este también causa una decoloración antiestética y un engrosamiento de las uñas y ataca el tejido en el blanco de la uña debajo de las uñas. La presencia continua del hongo puede llevar a infecciones bacterianas secundarias en sujetos que tienen una circulación deficiente en las extremidades, tales como diabetes y eventualmente a gangrena y la amputación de los dedos del pie. 20% de la población de los Estados Unidos de América entre las edades de 40 y 60 años tienen hongos en las uñas del pie. Existen 70 millones que tienen enfermedades en las uñas y/o en la piel causadas por hongos y gastan $17.4 miles de millones de dólares al año buscando remedio. Los anti-fúngicos tópicos usados para el tratamiento de enfermedades del pie por hongos no son ni cercanamente efectivos contra la tinea capitis y la tinea corporis. Los siguientes tratamientos tópicos más antiguos aún están disponibles en los mostradores (OTC). Los antiguos pero aún disponibles Pomada de Whitfield Tolnaftato - Acido undecilénico - Anfotercian tópico B Haloprogin - Pintura de Castellani Vick vaporub - Cyclopirox Los siguientes tópicos modernos OTC también están disponibles. Ninguno de estos tratamientos tópicos provee un tratamiento permanente de los hongos de la uña del pie. Los tópicos modernos más nuevos: Azoles (ketoconazol, econazol, y col.) Antibióticos de polieno (nistatin, natamicin) Aliaminas (naftifíne HCl, terbinafine) - Hidroxipiridonas (ciclopirox) - Morfolinas (amorolfíne) - Compuestos de selenio (sulfuro de selenio) Los anti-fúngicos sistemáticos tales como el griseofulvin, amfotericin B, imidazoles, triazoles, flucitosine, o terbinafine deben ser tomados por varios meses mientras se vigila de manera estrecha las enzimas del hígado ya que existe el riesgo de daño al hígado. El precio de venta de las medicinas típicas para hongos de las uñas es el siguiente: Medicamento Cantidad Costo Lamasil (terbinafine) 90 tabletas $971.66 Sporanox (traconazol) 84 tabletas $797.71 Penlac (ciclopiox laca al 8%) 6.6 ml $147.00 E. M. Warshaw y colaboradores, en un estudio doble ciego reportaron (Octubre 2005, American Academy of Dermatology) que la ingestión continua de Lamisil era mucho más superior en la terapia de pulso y que la terapia continua solo proveía 71% de cura micológica y 41% de cura completa. La curación de todas las uñas solamente ocurría en el 25%) de los pacientes. Las lacas para las uñas pueden inducir efectos colaterales tales como sensibilización y dermatitis alérgica por contacto (European Journal of Dermatology, Volumen 10, número 3, 223-5, Abril-Mayo 2000). En un caso de estudio, se encontró que después de que unas uñas de acrílico preformadas unidas con Etilcianoacrilato (ECA) fuesen removidas después de 3 semanas, la onicomicosis era revelada. Sin embrago, la reacción de la onicomicosis desaparecía cuando las uñas fueron unidas por luz.

Descripción de la Invención Se ha descubierto sorprendentemente de acuerdo con la invención que aplicando selectivamente un revestimiento tópico de esteres cianoalqueinoicos a áreas con hongos de uñas enfermas seguido de un desbridamiento repetitivo y la reaplicación de los revestimientos tópicos, resulta en la eliminación efectiva del crecimiento de hongos. El crecimiento de los hongos requiere de aire, un sustrato tal como queratina y agua tal como aquella que proviene de pies sudorosos y calientes. Sin embargo, los esteres alquenoicos tales como los esteres de cianoacrilato de 1 a 10 átomos de carbono unidos a queratina forman una película dura que encapsula los hongos y las levaduras que crecen dentro de la queratina. Esto previene el crecimiento adicional de las levaduras y los hongos. La película dura que se forma es impermeable al vapor de agua lo cual elimina otro ingrediente necesario para el crecimiento de las levaduras y hongos. El desbridamiento periódico de la película dura con los hongos encapsulados es necesario para proveer una remoción completa de los hongos de las uñas. Los líquidos que contienen éster de cianoacrilato etil cianoacrilato tienen propiedades químicas capaces de controlar efectivamente la enfermedad de las uñas por hongos. Cuando dicho líquido es aplicado a la superficie de la una de un dedo del pie o una uña del dedo infectada con Onicomicosis, estos productos químicos pueden penetrar debajo de la superficie de la uña y revestir o llenar los micro poros creados por los hongos. Después de que el líquido ha sido aplicado a la uña (alrededor de 3 a 5 minutos), el líquido se solidifica. Las uñas tratadas con el líquido se endurecen. La uña/ plástico endurecido es suficientemente durable para mantener su condición por hasta seis semanas. El plástico endurecido forma efectivamente una barrera a la humedad. Sin la humedad, la onicomicosis es incapaz de continuar la degradación de la uña y la enfermedad es controlada o incluso eliminada. El éster de cianoacrilato tal como el etil cianoacrilato tiene una alta capacidad de absorción; son buenos vehículos para la liberación de otras medicinas antifúngicas tales como el Clotrimazol, Griseofulvina de Niastina, Ketoconazol, Terbinafine, Itraconazol y otros. Por lo tanto, al mezclar un éster de cianoacrilato con uno de los medicamentos antifiíngicos se puede tener un efecto de tratamiento mejorado sobre el hongo de la onicomicosis. La adición de 1-12%, preferiblemente 2-10% del ácido undecilénico ha demostrado que inhibe la dispersión de la infección y elimina el color amarillo de las uñas infectadas tal y como hace la presencia de una pequeña cantidad de hidroquina. La uña infectada con hongos se vuelve micro porosa. La viscosidad de la solución de revestimiento es seleccionada de forma tal que la solución entra a los poros y progresa a través del grosor de la uña hacia el lecho de la uña. El compuesto que provee el cianoacrilato popular, SUPERGLUE, con propiedades adhesivas es el cianoacrilato de metilo Los esteres de ácidos alquenoicos tienen la siguiente fórmula general: En donde R es un grupo hidrocarburo que tiene de uno a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. El éster preferido es el etilcianoacrilato (ECA) aunque están disponibles muchos de los otros esteres comercialmente disponibles en donde R es etilo, propilo, butilo, octilo, o sus mezclas, y formarán películas impermeables.

Contrario al entendimiento popular, el cianoacrilato no seca con aire. En efecto, el cianoacrilato fragua (se convierte de líquido a sólido) en la presencia de bases débiles tales como agua, alcohol, y sangre. En condiciones normales, una capa delgada de agua está presente en casi todas las superficies. Esto cuenta para muchas de las adhesiones no intencionadas que involucran apéndices y/o herramientas costosas. El proceso de curado involucra la reacción de polimerización de la cadena aniónica, la cual ocurre tal y como sigue: En el paso de iniciación de la cadena, la base débil (X) dona un par de electrón al monómero de cianoacrilato. El grupo CH2 es altamente electropositivo como resultado de las propiedades de extracción de electrones de los grupos cianuro y éster; por lo tanto, el par de electrón es atraído a esta región. La atracción altera el doble enlace carbono-carbono para crear sitios de unión de ambos extremos del grupo reactivo.

De este modo, el par de electrón es pasado en la propagación de la cadena conforme cada monómero altera al siguiente. Se forman enlaces entre monómeros, creando finalmente los cambios del polímero poderosamente adhesivos del pegamento de cianoacrilato curado.

Fórmula 2: Cianoacrilato de 2-etilo o (2-propenoato de 2-etilciano) CN O Propiedades Estado Líquido Súper Pegamento Base Química Cianoacrilato de etilo Viscosidad, cps 30-70 Color Líquido incoloro Presión de vapor (@70°C, mmHg) 10 Gravedad específica (4 °C /25 °F) 1.06 Punto de ignición TCC °F(°C) 185 (85) Soluble en: Acetona, MEK; Nitrometano Estado Curado Súper Pegamento Punto de ablandamiento 153 °C (306 °F) Punto de fusión 185 °C (365 °F) Rango de Temperatura -54 °C a +82 °C (-65 °F a +180 °F) Dureza Rockwell (M) 74 Separación Típica (cm/ pulgadas) 0.1016 /0.004 Soluble en: Pacer X-8 Debonder, Acetona, Nitrometáno Resistencia a lo tracción, acero, ASTM-D2095 330 kg/cm2 (4700 psi) Resistencia al Impacto, acero, ASTM-950 0.097-1.38 Kg-m (7-10 pie-libra) Resistencia al corte por tracción ASTM-D 1002 (kg/cm /psi) Acero 175/ 2500 Aluminio 1 12/ 1600 ABS 47/ 665* Nylon 60/ 850* PVC Rígido 49/ 700* SBR 6/ 85* EPDM 11 100 *falla del sustrato Aplicación y Características del Curado Para mejores resultados, usar una mínima cantidad de adhesivo. En general, una gota a caída libre cubre una pulgada cuadrada de área de uña con un grosor de aproximadamente 002" para mejores resultados. El tiempo de fijación y las velocidades de curado completo dependen de la temperatura, humedad relativa, grosor, y superficies que están siendo unidas. Los adhesivos de éster cianoalquenoico son de hecho una solución de prepolímeros del éster en el monómero de éster. La viscosidad es ajustada por el grado de polimerización del éster. La viscosidad preferida de un ECA es de 5 cP a 100 cP la cual llenará los micro poros de 0.002" a 0.005". La velocidad de curado es afectada por la cantidad de un inhibidor tal como 100-2000 ppm de hidroquinona o hidroquinona de metil-etilo (MEHQ). El monómero también puede actuar como un disolvente para otros anti-fúngicos, tales como 0.01 a 5% y preferiblemente 0.1 a 5% de ácido undecilénico. Una película adicional se forma tal como debajo del 10%> en peso, adecuadamente 1 a 9%> de un polímero acrílico compatible el cual se disuelve en el monómero de cianoacrilato tal como un polimetilmetacrilato puede también estar presente. Para obtener el tratamiento más efectivo, el área de la uña infectada con hongos onicomicosis deberá ser removida lo más razonablemente posible preferiblemente primero mecánicamente pulverizando la uña infectada hasta el nivel de la uña normal, y después en forma secundaria aplicando una pequeña cantidad de la composición. Se debe de tener cuidado para asegurarse de que la composición cubra al área infectada y también de que se utilicen cantidades suficientes para saturar también y para producir un revestimiento delgado en el área infectada de la uña. Las aplicaciones pueden ser con o sin un cepillo, mientras no se derrame accidentalmente sobre la piel. La aplicación en la piel puede causar una unión con queratina en la piel en unos cuantos segundos y puede ser difícil de remover. El desbastado y el revestimiento pueden ser repetidos desde cuando menos 3 días a 6 semanas, preferiblemente, cada una a tres semanas para un total de tres a cuatro meses. El revestimiento por lo general comienza a levantarse en las orillas después de 1 semana. Puede asignarse tratamiento adicional al paciente para hacer un desbridamiento adicional con una tarjeta esmeril u otra herramienta en casa y usando una aplicación de gota o de cepillo para la composición.

Se preparó la siguiente composición para el tratamiento de la onicomicosis: Componente Por ciento en peso Cianoacrilato de etilo 90.5 Hidroquinona 0.4 Acido undecilénico 0.1 Polimetilmetacrilato 9.0 Métodos 237 pacientes de entre las edades de 10 años y 100 años fueron enlistados por un podólogo y un dermatólogo. 1. Duración de la enfermedad de las uñas: meses a décadas (comienzo Segunda Guerra Mundial, Guerra de Corea, Guerra de Vietnam, etc.) 2. Enfermedades Secundarias: Diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad y osteoporosis. 3. Análisis de pre tratamiento: clínico, KOH, PAS-D de recortes de uña y cultivos en agar de Sabaround. 4. Mejoramiento clínico evaluado con: a) satisfacción del paciente, b) color, c) grosor y d) crecimiento de uña nueva sin afectación. 5. Visita inicial: cultivos, fotos, desbridamiento con la herramienta de lijado Dremel® y posterior aplicación del material de prueba tópica. Esto fue repetido en intervalos de 1 o 2 semanas dependiendo de la severidad de la enfermedad de la uña para las visitas segunda y tercera. 6. Visitas subsiguientes: En intervalos de 1 o 2 meses dependiendo de la capacidad del paciente para tratar en casa con cartón esmeril (papel de lija) y aplicación en casa de brochas con puntas llenas de tubos de medicina.

Resultados 1. Evaluación Clínica: Satisfacción del paciente 85%-95% a los 1-2 meses Mejora del color 80%>-90% a los 2-3 meses Reducción de grosor 92%-95% a los 2-4 meses Uña Proximal Normal 80%-85% a los 2-3 meses 2. Datos de Cultivo de los dedos del pie: Pacientes del subgrupo I monitoreados hasta por 9 meses: 17 cultivos negativos en 107 pacientes Pacientes del subgrupo II monitoreados hasta 5 meses: 2 cultivos negativos en 32 pacientes Pacientes del subgrupo III monitoreados menos de 5 meses: 95 cultivos de pacientes pendientes o positivos Discusión y Conclusiones 1. 16%) de cultivos negativos en 9 meses en dedos del pie reflejan el lento crecimiento de estas uñas y remoción capa por capa de la queratina infectada por desbridamiento sucesivo. 2. El costo en California de 90 tabletas de terbinafine en Enero del 2006 fue de $971.66. 84 tabletas de itraconazole fueron vendidas por $797.71. Seis ml de laca de ciclopirox costaron $147.00 (una laca es análoga a un revestimiento o pintura y se une a la queratina como el cianoacrilato). 3. Los cianoacrilatos han sido usados sin riesgo en medicinas por años en heridas, ENT, oftalmología y cirugía cardiaca. 4. Los pegamentos de cianoacrilato usados para asegurar uñas artificiales se deterioran con el tiempo y el agua que penetra entre la uña natural y la uña artificial permite que el hongo ataque a la uña natural. 5. Una composición que comprende cianoacrilato con hidroquinona y acido undecilénico (en baja concentración) combinado con un desbridamiento periódico provee una alternativa no oral menos costosa, efectiva y segura para el tratamiento de los hongos de las uñas.

Conclusión Final Se provee aquí una terapia no oral menos costosa, segura y aún efectiva para la onicomicosis, la cual beneficia a: 1. Pacientes incapaces de tolerar la medicina oral por razones de salud o financieras y 2. Aquellos que buscan una alternativa tópica más efectiva. 3. La onicomicosis puede ser tratada con una composición de cianoacrilato e hidroquinona, que opcionalmente incluye ácido undecilénico. 4. La hidroquinona y el ácido undecilénico ayudan a blanquear las uñas amarillas imperfectas. 5. Los dermatofitos necesitan A) aire y B) comida = queratina C) agua. 6. El cianoacrilato se une a la queratina de la piel y las uñas bloqueando estas necesidades esenciales. 7. La hidroquinona ayuda a blanquear el color amarillo de las uñas infectadas. La mejora clínica dramática fue evidente semanas después de la primera cita para el desbridamiento y aplicación de la composición TCA.

Compendio - Los pacientes clínicos se complacieron tempranamente en el curso. - Los cultivos comparados fueron mejores que los anti-fungicos orales - Las conclusiones fueron segura, efectiva y no costosa. - Ahorros importantes en los costos - Beneficios sin interacción con medicinas.

Comparación de Costos y Resultados Nueva Estrategia Tópica Convencional 1. Visita inicial al consultorio y 1. Visita inicial y laboratorios tratamiento (Desbridamiento, 2. Rx de $1000 o +/- menos Aplicación de ECA (costo del 3. Seguimiento por labs. tópico) 4. Se puede necesitar el 2. Visita de seguimiento con desbridamiento Desbridamiento (tópico) 5. Proporciones de curación de 40- 3. Seguimiento y reaplicación de la 70%o y solo el 25%) se cura misma otra vez. Después queja, el completamente de todas las uñas paciente flexible puede continuar (Warhaw et al. JAAD Oct. 2005) el tratamiento en casa por 6-12 meses o más si tiene la enfermedad crónica. 4. Cura micológica de 40-70%» con curación completa de todas las uñas posibles y es fácil de mantener.

Deberá entenderse que solo las modalidades preferidas de la invención han sido descritas y que muchas sustituciones, modificaciones y alteraciones son permitidas sin alejarse del espíritu y alcance de la invención tal y como lo definen las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

1. Reivindicaciones 1. El uso de un cianoacrilato para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de uñas infectadas con hongos.
2. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde el cianoacrilato está en forma líquida e incluye un prepolímero de cianoacrilato disuelto en un monómero de cianoacrilato.
3. 3. El uso de la reivindicación 2, en donde el líquido además incluye un agente anti-fiíngico soluble en el monómero de cianoacrilato.
4. 4. El uso de la reivindicación 3, en donde el agente anti-fungico comprende ácido undecilénico.
5. 5. El uso de la reivindicación 2, en donde el líquido además incluye un polímero formador de película acrílica, soluble en el monómero de cianoacrilato.
6. 6. El uso de la reivindicación 5, en donde el polímero formador de película acrílica es polimetilmetacrilato.
7. 7. El uso de la reivindicación 1, en donde el cianoacrilato es un compuesto seleccionado de la fórmula: en donde R es cuando menos un grupo alquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono.
8. 8. Una composición para el tratamiento de uñas infectadas con onicomicosis, la cual comprende, en partes en peso: 70 a 95 de un cianoacrilato, 0.05 a 5.0 de un inhibidor, y 0.05 a 5.0 de un agente anti-fúngico.
9. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, la cual además incluye de 0.1 a 15%> de un polímero formador de película acrílica, soluble en monómero de cianoacrilato.
10. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual el polímero formador de película acrílica es polimetilmetacrilato.
11. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el agente anti-fungico es ácido undecilénico.
12. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el cianoacrilato es cianoacrilato de 2-etilo.