KR20110040969A - 폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔 - Google Patents

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KR20110040969A
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hydrogel
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데이비드 명
람프로스 코우르티스
로버트 워드
마이클 자스마
케이쓰 맥레아
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바이오미메디카, 인코포레이티드
에머전스 벤처 파트너스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하이드로겔 층 및 말단 작용화된 폴리우레탄 층을 포함하는 2개의 화학적으로 그라프트된 중합체 층을 포함하는 제품을 제공한다. 본 발명은 또한 제품을 제조하고 사용하는 방법을 포함한다.

Description

폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔{Polyurethane-grafted hydrogels}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S. C § 119하에 2008년 8월 5일자로 출원된 "폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔"이란 명칭의 미국 가특허 출원 번호 제61/086,442호에 대한 우선권을 주장하고 상기 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
참조인용
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 인용되기 위해 지적되는 것과 같은 동일한 정도로 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 중합체에 관한 것이고 보다 구체적으로는 하이드로겔 및 폴리우레탄 중합체가 함께 그라프트되어 2층 구조를 형성하고 이들이 의학용 및 상업용 장치에 유용한 방식으로 골격에 부착되도록 하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 형성된 물질 및 제품을 포함한다.
몇몇 중합체 네트워크는 물을 흡수하고 팽윤된다. 이들 팽윤된 하이드로겔은 다양한 출발 물질로부터 제조되었고 다양한 응용을 위해 사용되어 왔다. 그러나, 이들의 제안된 응용을 위한 종래의 하이드로겔의 용도는 이들 조성물의 성질에 의해 제한된다. 또한, 출발 물질 및 당해 종래의 조성물을 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법은 수득한 중합체의 성질 뿐만 아니라 제조 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 제품의 상업적 실행 가능성을 제한한다. 또한, 종래의 중합체의 기계적 성질은 사용되는 성분 중합체의 기계적 성질에 의해 제한되고, 이때, 상기 성질은 대부분 고유 친수성 수 팽윤성 중합체의 경우에 일반적으로 매우 낮다.
하이드로겔은 특정 유용한 성질을 갖는 제품을 형성하기 위해 폴리우레탄과 배합되어왔다. 하이드로겔 물질은 폴리우레탄 및 보다 강한 지지 물질을 제공하기 위한 기타 물질로 보강되어 왔다. 또한, 하이드로겔 피복 또는 오버레이어(overlayer)를 소수성 중합체 제품에 첨가하여 제품의 생물적합성을 개선시킬 수 있다. 그러나 종래의 하이드로겔/폴리우레탄 배합은 강도 및 팽윤성의 최상의 조합을 제공하지 못하였다. 또한, 하이드로겔/폴리우레탄 배합물의 종래의 제조 방법은 고가의 공정 및/또는 유독한 공정을 사용하였다.
예를 들어, 호프만 등(Hoffman et al)의 미국 제3,826,678호는 불활성 중합체 기재를 반응성 하이드로겔 중합체로 피복시킴에 이어서 생물학적 활성 분자를 부착시켜 생물기능성 표면을 갖는 생물적합성 물질을 제조하는 공정을 기재하고 있다. 호프만은 "방사 그라프팅"을 사용하여 하이드로겔을 폴리우레탄에 부착시켰고 반응성 하이드로겔을 사용하여 생물학적 활성 분자를 부착시켰다. 호프만의 "방사 그라프팅"은 고가의 고에너지를 중합체에 적용하는 것이고 이러한 처리는 비특이적인 결합 형성과 비특이적인 결합 파괴 둘다를 유발한다. 제조된 당해 결합은 각각의 중합체내 비특이적 결합("가교결합")일 뿐만 아니라 사슬의 골격을 따라 임의의 위치에서 2개의 중합체간의 비특이적인 결합이다. "방사 그라프팅"을 사용하기 위한 조건은 불리한 반응 보다는 보다 유리한 반응이 일어나도록 호프만에 의해 선택되었다.
호프만은 예비 형성된 하이드로겔 또는 하이드로겔 단량체와 접촉되고 이어서 예비 형성된 물질을 고에너지 방사(예를 들어, 감마 조사 또는 X-선)에 적용되는, 폴리우레탄과 같은 예비 형성된 물질상에 "방사 그라프팅"을 사용하였다. 당해 결과로서, 가교결합된 하이드로겔 단편이, 가교결합된 폴리우레탄 단편으로 비특이적으로 그라프트된다. 다음에, 생물학적 활성 물질은 생물질을 하이드로겔에 결합시키는 특이적 결합을 사용하여 부착시켰다. 이러한 방식에서, 생물학적 물질은 방사 처리의 단편화 효과를 결코 받지 않고 생활성 물질이 제조되었다.
양 등(Yang et al)(문헌참조: J. Biomed Mater Res 45:133-139, 1999)은 폴리우레탄 및 하이드로겔 둘다를 갖는 그라프트 물질을 형성하기 위한 공정을 기재하고 있다. 양은 폴리우레탄, 아크릴산 및 광개시제의 혼합물을 제조하였고 이를 탈기 단계의 부재하에 UV광으로 처리하여 이의 조성 전반에 걸쳐 그라프트된 균일하고 비층상 아크릴산/폴리우레탄 중합체를 제조하였다.
박(Park) 및 노(문헌참조:Radiation Physics and Chemistry; 67(2003): 361-365)는 폴리우레탄 및 하이드로겔 층으로부터 형성된 상처 드레싱의 제법을 기재하고 있다. 먼저, 폴리우레탄을 용매중에 용해시키고 건조시켜 폴리우레탄 층을 형성시켰다. 이어서, 물중의 폴리비닐 알콜/폴리-N-비닐피롤리돈, 키토산 및 글리세린의 혼합물을 이미 형성된 폴리우레탄 층상으로 부었다. 당해 물질을 임의로 동결 해동 사이클로 처리하였다. 방사 처리 동안에 하이드로겔 중에서 물질 분해 보다는 가교 결합 반응에 유리한 조건을 선택하고 당해 물질에 감마 조사하여 하이드로겔을 형성하였다. 당해 결과로서, 하이드로겔은 폴리우레탄에 인접해 있고 박 등은 폴리우레탄 층과 하이드로겔 층간의 임의의 상호작용의 특성을 기재하고 있지 않다.
왕 등(Wang et al)(미국 특허 공보 제2002/00524480호)은 물질의 벌크 성질을 유지하면서 표면에서 기타 화합물을 속박하기 위해 사용될 수 있는 변형된 표면을 갖는 물질을 형성하는 공정을 기재하고 있다. 왕은 아크릴 또는 폴리우레탄과 같은 형성된 소수성 중합체로 출발하였고 아크릴레이트 또는 비닐 단량체와 같은 기능성 단량체, 및 단지 중합체 표면에만 개시제를 도입하여, 예를들어, 용매내 중합체의 팽윤을 제한하였다. 기능성 단량체는 예를 들어, UV 방사선으로 처리하여 제2 중합체를 제조하였다. 표면 개질제, 예를 들어, 헤파린을 제2 중합체에 부착시킬 수 있다. 당해 결과로서, 제1 및 제2 중합체간의 단지 비간접적인 상호작용과 함께 중합 형성된 중합체간의 표면에 상호침투 중합체 네트워크(IPN)가 있고 제2 중합체에 공유 부착된 변형제로 능히 개질된다.
가오 등(Gao et al.)(문헌참조: Chinese Journal of Polymer Science Vol. 19, No. 5, (2001), 493-498)은 몸체, 예를 들어, 혈관내 및 인공 심장에 삽입되는 장치내 통합되는 장기(long-term) 이식체를 개선시키는데 사용하기 위한 물질의 개선책을 기재하고 있다. 가오(Gao)는 분절된 폴리우레탄상에 세포가 부착하고 이의 성장을 지지하는 기능성 그룹을 함유하는 친수성 표면을 제조하기 위한 2개의 방법을 기재하고 있다. 양 방법에서 분절된 폴리우레탄은 반응성 그룹을 생성하기 위해 고농도의 독성 과산화수소(30%) 및 UV 광으로 활성화시켰다.
가오의 "용액 그라프팅 방법"에서 활성화된 분절된 폴리우레탄은 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 아크릴아미드 및 황화철(II) 암모늄 6수화물와 같은 친수성 단량체 및 UV광을 사용한 처리에 의해 분절된 폴리우레탄상으로 그라프트된 단량체의 용액중에 침지시켰다. 상기 철 화합물은 용액중에서 단량체의 임의의 원치않는 중합화를 차단한다.
가오의 "예비 흡수 그라프팅 방법"에서, 활성화된 분절된 폴리우레탄 막은 친수성 단량체 용액중에 침지시키고 제거하고 질소하에 위치시키고 친수성 단량체는 UV 광 처리에 의해 분절된 폴리우레탄의 반응성 그룹상으로 그라프트된다. 상기 막을 고온수로 48시간동안 세정하여 단일중합체를 제거하였다. 상기 결과로서, 매우 박층의 친수성 중합체 피복물이 폴리우레탄 표면상에 생성되었다. "예비-흡수 그라프팅 방법"을 사용하여 제조된 것들과 "용액 그라프팅 방법"을 사용하여 제조된 물질의 SEM 이미지는 상이한 방법을 사용하여 제조된 물질에서 외관상의 큰 차이를 보여준다.
발명의 요약
본 발명은 하이드로겔 및 폴리우레탄의 배합으로부터 제조된 종래의 제품 및 상기 제품의 제조 방법을 개선시킨다. 특정 의학적 적용을 위해 바람직한 기계적 성질은 흔히 많은 친수성 출발 물질의 가능성 범위에 있지 않다. 따라서. 본 발명의 하나의 측면은 높은 기계적 강도의 소수성 출발물질을 이용하여, 고도로 특수화된 장치(예를 들어, 60Co 방사선 공급원)의 사용과 관련된 비용 및 문제점 없이 또는 결합시키기 위한 처리(예를 들어, 감마선 조사)에서 특이성 부재로 인해 형성된 물질의 조성에 대한 손상 및/또는 불확실성 없이, 하이드로겔에 의해 제공된 다른 목적하는 성질 뿐만 아니라 높은 기계적 강도의 목표를 성취하기 위한 유용한 방법으로서 상기 물질을 하이드로겔과 배합한다.
상기와 같은 적용을 위해, "상호침투성 중합체 네트워크" 또는 "IPN"은 분자 스케일상에서 적어도 부분적으로 상호연결되어 있지만 서로 공유 결합되어 있지 않고 화학적 결합이 분해되지 않는 경우 분리될 수 없는 2개 이상의 중합체 네트워크를 포함하는 물질이다.
"중합체"는 단일중합체 및 공중합체를 포함하여, 거대 분자(단량체의 반복된 단위체를 포함하는)를 포함하는 물질이다.
"공중합체"는 2개 이상의 단량체 종으로부터 유래된 중합체이다.
"단일중합체"는 단일 단량체 종으로부터 유래된 중합체이다.
"그라프트 중합체"는 주쇄내 원자들과는 상이한 원자들을 함유하는 측쇄를 갖는 것의 중합체("그라프트 거대분자")이다. 상기 정의는 중합체인 측쇄를 포함한다.
"그라프트 공중합체"는 주쇄(또는 측쇄)내 인접한 블록이 상이한 종의 단량체를 포함하는 그라프트 중합체이다.
본 발명의 한가지 측면은 말단-작용화된 폴리우레탄 층으로 화학적으로 그라프트된 하이드로겔 층을 갖는 제품을 제공한다. 몇몇 양태에서, 하이드로겔 및 폴리우레탄은 상호계면적으로 그라프트된다. 몇몇 양태에서, 폴리우레탄 층은 폴리카보네이트 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에스테르 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리우레탄 우레아 또는 이들의 실리콘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
폴리우레탄은 경질의 분절, 연질의 분절, 사슬 연장제 및 말단 그룹을 가질 수 있다. 몇몇 양태에서 경질의 분절은 1,5 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI), 이소포론 이소시아네이트(IPDI), 3,3-바이톨루엔 디이소시아네이트(TODI), 메틸렌 비스(p-사이클로헥실 이소시아네이트)(H12MDI), 사이클로헥실 디이소시아네이트(CHDI), 2,6 톨루엔 디이소시아네이트 또는 2,4 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 헥사메틸 디이소시아네이트(HMDI), 및 메틸렌 비스(p-페닐 이소시아네이트)(MDI) 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서 폴리우레탄의 연질의 분절은 하이드록시 말단화된 부타디엔, 하이드록실 말단화된 폴리이소부틸렌, 하이드록시부틸 말단화된 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리(1,6헥실 1,2-에틸 카보네이트), 수소화된 폴리부타디엔, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 아디페이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리헥사메틸렌 카보네이트 글리콜, 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 폴리테트라메틸렌 아디페이트, 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)(PTMO) 그룹으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄의 사슬 연장제는 1,4 부탄디올, 에틸렌 디아민, 4,4' 메틸렌 비스(2-클로로아닐린)(MOCA), 에틸렌 글리콜 및 헥산 디올 그룹으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄 말단그룹은 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 또는 비닐 그룹으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, 하이드로겔 층은 말단 연결된 거대량체 서브유니트(end-linked macromeric subunit), 예를 들어, PEG 또는 생분자(biomolecule) 또는 중합화된 단량체 서브유니트일 수 있다. 몇몇 양태에서, 생분자는 예를 들어, 콜라겐, 하나 이상의 성장인자, 스테로이드, 비스포스포네이트 또는 이의 배합물 또는 유도체일 수 있다. 몇몇 양태에서 생분자는 임의의 골 형태발생 단백질, 임의의 섬유아세포 성장 인자, 임의의 형질전환 성장 인자 또는 임의의 골형성 단백질로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서 하이드로겔 층은 단일중합체일 수 있다. 몇몇 양태에서 하이드로겔은 중합된 단량체성 서브유니트일 수 있다. 몇몇 양태에서, 하이드로겔 층은 공중합체일 수 있다. 공중합체는 중합된 서브유니트, 예를 들어, 아크릴아미드, 하이드록시에틸 아크릴아미드, N-이소프로필 아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서브유니트를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 하이드로겔 네트워크는 50건조중량% 이상, 75건조중량% 이상 또는 90건조중량% 이상의 텔레켈릭 거대단량체(telechelic macromonomer)를 함유할 수 있다.
몇몇 양태에서 하이드로겔 층은 제1 및 제2 네트워크를 갖는 IPN일 수 있다. 몇몇 양태에서 제1 IPN 네트워크는 말단 연결된 거대량체 서브유니트일 수 있다. 몇몇 양태에서 중합화된 거대량체 서브유니트는 PEG, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리디메틸실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리사카라이드, 및 생분자로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서 중합된 거대량체 서브유니트는 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴, 메타크릴아미드, 메타크릴레이트, N-비닐 설폰 및 비닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 그룹 또는 측면 그룹 작용기를 가질 수 있다.
몇몇 양태에서 제2 IPN 네트워크는 중합된 서브유니트(단량체)일 수 있다. 몇몇 양태에서, 서브유니트는 친수성일 수 있다. 친수성 서브유니트는 이온화될 수 있다. 이온화될 수 있는 서브유니트는 음이온일 수 있다. 음이온 서브유니트는 카복실산 및/또는 설폰산 그룹을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 네트워크는 폴리아크릴산일 수 있다. 몇몇 양태에서, 이온화가능한 서브유니트는 양이온일 수 있다. 몇몇 양태에서, 친수성 서브유니트는 비이온성일 수 있다. 비이온성 서브유니트는 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-하이드록시에틸 아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, N-비닐 피롤리돈, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 및/또는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, IPN의 2개의 네트워크는 폴리우레탄으로 그라프트될 수 있다.
몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 제1 폴리우레탄에 부착될 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 작용화된 말단 그룹을 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 lOμm 내지 lOOOμm의 다양한 크기의 결정을 갖는 염과 같은 염을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 다공성일 수 있고 공극 크기는 예를 들어, lOμm 내지 lOOOμm로 다양하다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 발포제를 함유하여 개방 셀 공극을 생성시킬 수 있고 공극 크기는 예를 들어 lOμm 내지 lOOOμm로 다양하다.
몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 생분자를 함유할 수 있다. 몇몇 양태에서, 생분자는 콜라겐, 골 형태발생 단백질, 비스포스포네이트 및 골형성 단백질로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 골 성분, 즉, 천연 골에서 통상적으로 발견되는 물질을 함유할 수 있다. 골 성분은 탄소화된 애퍼타이트(apatite), 하이드록시 애퍼타이트, 알파 인산삼칼슘, 베타 인산삼칼슘 및 기타 인산칼슘중 하나 이상일 수 있다.
몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 포집된 충전제를 함유할 수 있다.
몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 항산화제를 함유할 수 있다. 항산화제는 아스코르브산, 베타 카로틴, 글루타티온, Irganox®, 리포산, 레티놀, 산토화이트(santowhite), 뇨산, 유비퀴놀, 및 비타민 E로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 제1 폴리우레탄. 및 제1 폴리우레탄에 부착된 제2 폴리우레탄을 갖는 제품을 제공하고, 이때 제2 폴리우레탄은 퍼티(putty)형 경도를 갖는다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 반응성 말단 그룹을 갖는다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 염을 함유할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 다공성일 수 있다.
몇몇 양태에서, 제1 및 제2 폴리우레탄의 조성물은 포집된 충전제를 함유할 수 있다.
몇몇 양태에서, 제1 및 제2 폴리우레탄의 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 항산화제는 아스코르브산, 비타민 E, 이르가녹스, 산토화이트, 글루타티온, 뇨산, 리포산, 베타 카로틴, 레티놀 및 유비퀴놀로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 반응성 하이드로겔 전구체 또는 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체를 함유하는 제1 용액을 동결시키는 단계; 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체 또는 반응성 하이드로겔 전구체를 함유하는 제2 용액을 제1 용액에 적용하는 단계; 및 상기 용액을 중합시키고 가교결합시켜 폴리우레탄 및 하이드로겔을 갖는 적층 그라프트 중합체를 형성하는 단계를 포함하는, 폴리우레탄을 하이드로겔로 그라프팅시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체를 함유하는 용액으로부터 층을 주조하는 단계; 반응성 하이드로겔 전구체를 함유하는 제2 용액을 적용하는 단계(여기서, 제2 용액은 폴리우레탄 층에 대한 용매를 함유한다) 및 상기 용액을 중합시키고 가교결합시켜 폴리우레탄 및 하이드로겔을 갖는 적층 그라프트 중합체를 형성하는 단계를 포함하는 폴리우레탄을 하이드로겔로 그라프팅시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 중합 단계는 UV 광 또는 열을 사용한다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 적층 그라프트 중합체의 적어도 일부를 제3 용액에 침지시키는 단계(여기서, 제3 용액은 제1 또는 제2 용액내 전구체와는 상이한 하이드로겔 전구체를 갖는다); 그라프트 중합체를 팽윤시키는 단계; 및 제3 용액을 중합하여 폴리우레탄 및 IPN을 갖는 그라프트 중합체를 생성시켜 IPN이 제1 하이드로겔 네트워크와 얽힌 제2 하이드로겔 네트워크를 갖도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제3 용액은 제1 하이드로겔에 대한 부분 용매일 수 있고 제1 하이드로겔 네트워크를 팽윤시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 하이드로겔 전구체를 함유하는 용액은 텔레켈릭 분자를 가질 수 있다. 다양한 양태에서, 텔레켈릭 분자는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 또는 알릴 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 말단 그룹을 갖는 폴리(에틸렌)글리콜일 수 있다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄 용액은 비닐 말단화된 폴리우레탄, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에스테르 우레탄, 폴리우레탄 우레아 및 이들의 실리콘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 반응성 말단 그룹을 갖는 폴리우레탄 전구체를 함유하고 추가로 용매, 광 개시제 및 가교결합제를 함유하는 용액을 하이드로겔로 그라프트된 제1 폴리우레탄에 적용시키는 단계; 폴리우레탄 전구체를 중합시키는 단계; 및 열 및 환류로 처리하여 용매를 제거함으로써 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔상에 피복된 제2 미반응된 텔레켈릭 폴리우레탄 표면을 생성시키는 단계를 포함하는, 골에 부착될 수 있는 물질을 제조하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 제2 폴리우레탄은 폴리카보네이트 우레탄일 수 있고 다른 경우에는 폴리에테르 우레탄일 수 있다.
몇몇 양태에서, 반응성 말단 그룹은 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 및 비닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 양태에서, 적용 단계는 염을 적용시킴을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제품을 골에 부착시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 제품은 광 개시제 및 가교결합제를 갖는 다공성 폴리우레탄을 함유하고 상기 방법은 골과 평행하게 다공성 폴리우레탄을 위치시키는 단계; 및 제2 폴리우레탄을 중합하여 상기 제품을 상기 골에 부착시키는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 다공성 폴리우레탄은 접촉하여 골내로 유입된다. 상기 제품은 또한 다공성 폴리우레탄에 부착된 제2 폴리우레탄 및 임의로 하이드로겔을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 중합 단계는 폴리우레탄을 UV 광, 열 또는 화학적 개시제에 노출시킴을 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔은 의학 산업에서 다수의 응용성을 갖는다. 정형외과에서, 천연 연골의 성질에 필적하는 연골 대용 물질이 크게 요구되고 있다. 본 발명은 또한 정형외과의 다른 영역(임의의 관절에서)에서, 예를 들어 척주, 디스크 또는 후관절 대체에서 또는 윤활낭 대체에서 유용할 수 있다. 폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔의 다른 적용은 상처 치료(예를 들어, 상처 드레싱으로서), 성형 수술, 비뇨기학(예를 들면, 카테터) 또는 심장병학(예를 들어, 스텐트, 카테터 또는 밸브 물질로서)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 분야에서 가능하다.
폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔은 플러그, 패취, 캡 또는 컵의 형태로 관절 표면내 결함을 복구하기 위한 장치로서 유용하다. 장치는 서로 화학적으로 결합된 하이드로겔 함유 측면 및 다공성 폴리우레탄 골-계면 측면으로 이루어진다. 하이드로겔 측면은 윤활성 "연골형" 함유 표면을 제공하는 반면 폴리우레탄 측면은 구조 강화를 제공하고 골 접착 및 내부성장(ingrowth)을 촉진시킨다. 폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔의 골 계면 측면은 상기 언급된 방법중 어느 하나를 통해 골에 접착된다.
본 발명의 신규 특징이 하기의 청구항에서 특정적으로 제공된다. 본 발명의 특징 및 이점의 보다 나은 이해는 설명적 양태(여기서, 본 발명의 원리가 사용된다)를 제시하는 하기의 상세한 설명 및 여기에 첨부된 도면을 참조로 수득된다:
도 1a-c는 본 발명의 하나의 측면에 따라 하이드로겔 및 폴리우레탄이 그라프트되는 공정을 설명한다.
도 2a-b는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-디메타크릴레이트 하이드로겔을 메타크릴레이트 작용화된 폴리우레탄에 그라프트시켜 폴리우레탄 그라프트된 PEG 하이드로겔을 생성시키는 하나의 예를 설명한다.
도 3a-c는 IPN이 어떻게 형성되고 어떻게 폴리우레탄에 그라프트되는지를 설명한다.
도 4a-b는 이중 중합체 그라프트가 어떻게 폴리우레탄과 하이드로겔 IPN 사이에 형성되는지를 설명한다.
도 5a-c는 텔레켈릭 폴리우레탄 접착제가 어떻게 폴리우레탄 지지층상에 침적되는지를 설명한다.
도 6a-b는 폴리우레탄 지지 물질 및 폴리우레탄 접착제의 예를 보여준다.
도 7a-d는 접착제 폴리우레탄이 본 발명의 하나의 측면에 따라 물질을 어떻게 골에 부착시키는지를 설명한다.
도 8a-b는 그라프트 공중합체가 골에 어떻게 부착되는지를 설명한다.
도 9a-b는 본 발명의 중합체 그라프트로부터 형성된 골연골 그라프트 이식체가 관절내 연골을 대체하거나 보강하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 설명한다.
도 10은 본 발명의 하나의 측면에 따라 제조된 물질의 폴리우레탄-그라프트 된 하이드로겔의 단면도에 대한 현미경사진이다.
도 11은 본 발명의 물질의 정적인 물질 성질을 시험한 결과를 보여준다.
도 12는 본 발명에 따라 제조된 물질의 강도를 결정하기 위한 랩 전단 시험의 결과를 보여준다.
하나의 양태에서, 폴리우레탄은 계면적으로 하이드로겔에 그라프트되어 적층의 강한 윤활성 중합체 그라프트 물질을 생성한다. 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔을 형성하기 위해, 하이드로겔 전구체의 단량체 또는 거대단량체를 광개시제 및 임의로 가교결합제와 함께 유기 용매 또는 완충액중에 용해시킨다. 몇몇 양태에서, 공중합체를 형성하는 제2 하이드로겔 전구체의 단량체 또는 거대단량체를 또한 용해시킨다. 몇몇 양태에서, 생분자를 첨가할 수 있다. 폴리우레탄 전구체의 단량체 또는 거대단량체는 또한 광개시제 및 임의로 가교결합제와 함께 유기 용매 또는 완충액중에 용해시키고 유기 용매 또는 완충액은 하이드로겔 전구체가 용해된 것과 동일하거나 상이한 조성물일 수 있다. 물질에 추가의 성질을 부여하는 추가의 물질("첨가제")을 용액중 어느 하나 또는 둘다에 첨가할 수 있다. 상기 첨가제는 2개의 용액중에서 동일하거나 상이할 수 있다.
임의의 유형의 유기 용매를 사용하여 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로포름과 같은 단량체 및 거대단량체의 용액을 생성시킬 수 있다.
임의의 유형의 광개시제를 또한 사용할 수 있다. 이것은 2-하이드록시-2-메틸-프로피오페논 및 2-하이드록시-l-[4-(2-하이드록시에톡시) 페닐]-2-메틸-l- 프로파논을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(또는 디아크릴레이트), 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(또는 디아크릴레이트), 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(또는 디아크릴레이트), 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 또는 메틸렌 비스아크릴아미드, N,N'-(1,2-디하이드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 이의 유도체 또는 조합체와 같은 임의의 유형의 혼화성 가교결합제를 사용하여 상기 언급된 임의의 제1 네트워크의 존재하에 제2 네트워크를 가교결합시킬 수 있다.
임의의 단량체 또는 거대단량체를 사용하여 폴리우레탄 층을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 폴리우레탄은 반응성 말단을 갖는다. 폴리우레탄중 어느 하나 또는 둘다의 말단을 작용화시킬 수 있다. 사용될 수 있는 물질의 예는 표면 활성 말단 그룹을 갖는 중합체이다[문헌참조: Ward et al, U.S. Patent 5,589,563].
몇몇 양태에서, 생분자(예를 들어, 콜라겐, 성장 인자(임의의 골 형태발생 단백질(BMPs)), 섬유아세포 성장 인자(FGFs), 형질전환 성장 인자(예를 들어, TGFβ), 골형성 단백질(예를 들어, OP-1 또는 오스테오폰틴), 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 및 비스포스포네이트는 첨가제로서 또는 공유 결합에 의해, 배합물 및/또는 이의 유도체로서 혼입될 수 있다. 하이드록시애퍼타이트, 탄소화된 애퍼타이트, 알파 인산삼칼슘, 베타 인산삼칼슘, 이의 배합물 및/또는 유도체와 같은 골 성분이 상기 장치내로 혼입될 수 있다. 상기 적용을 위해 유용한 공극 크기는 약 10um 내지 1000um 범위이다.
하나의 양태에서, 개시제를 함유하는 하이드로겔 전구체 용액은 주형상에 주조하고 예를 들어, 액체 질소 배쓰(bath)에서 순간 동결시킨다. 이어서 개시제를 함유하는 폴리우레탄 전구체 용액은 고형화된 하이드로겔 전구체 용액 표면상에 주조한다. 폴리우레탄 전구체 용액은 예를 들어, 실온 이하에서 유지될 수 있다. 제2 세트의 전구체를 첨가하지 전에 제1 세트의 전구체를 동결시켜 2개 세트의 전구체의 주요 혼합을 차단한다. 이어서 중합 및 가교 결합은 UV 또는 열에 의해 개시된다.
또 다른 양태에서, 개시제를 함유하는 폴리우레탄 전구체 용액은 주형에 대해 주조하고 예를 들어 액체 질소 배쓰에서 순간 동결시킨다. 이어서 개시제를 함유하는 하이드로겔 전구체 용액은 고형화된 폴리우레탄 전구체 용액의 표면에 대해 주조한다. 하이드로겔 전구체 용액은 예를 들어, 실온 이하에 방치할 수 있다. 이어서 중합 및 가교 결합은 UV 또는 열에 의해 개시한다.
또 다른 양태에서, 폴리우레탄 전구체 용액(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 테트라하이드로푸란중에)은 주형에 대해 주조하고 건조시켜(예를 들어, 실온에서) 층을 형성한다. 폴리우레탄 층에 대해 적어도 부분적으로 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 테트라하이드로푸란)를 함유하는 하이드로겔 전구체 용액은 폴리우레탄 층의 표면상에 적용한다. 중합 및 가교 결합은 UV 또는 열에 의해 개시한다.
도 1a-c는 하이드로겔 중합체에 그라프트된 폴리우레탄 중합체를 갖는 그라프트 중합체 및 본 발명에 따른 제조 방법을 보여준다.
도 1a는 중합 전 중합체 전구체의 2개 층을 보여준다. 하나의 전구체 층은 동결시키거나(예를 들어, 액체 질소 배쓰를 사용하여) 고형화시키고(예를 들어, 건조시킴에 의해) 이어서 제2 전구체 층을 고형화된 층에 첨가한다. 상기 도면은 작용성 말단 그룹 4 및 6을 갖는 텔레켈릭 하이드로겔 전구체 2의 제1 층을 보여준다. 텔레켈릭 말단은 동일하거나 상이한 구조일 수 있다. 상기 도면은 경질 분절 10 및 연질 분절(12)을 갖는 텔레켈릭 폴리우레탄 전구체 8의 제2 층을 보여준다. 폴리우레탄 전구체의 말단상에 작용성 그룹 14 및 16은 동일하거나 상이한 구조일 수 있다. "하부(bottom)"(고형화된) 층은 전구체중 어느 하나의 세트를 포함하고 "상부(top)" 층은 다른 세트를 포함한다. 하나의 양태에서, 텔레켈릭 폴리우레탄 전구체 8을 동결시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 하이드로겔 전구체 2를 동결시킬 수 있다. 적층 용액은 유리판으로 덮고 예를 들어, UV 광 26에 대한 노출을 사용하여 유리 라디칼 중합을 통해 중합시킨다. UV 광으로의 노출은 2개의 효과를 갖는 것으로 사료된다: (1) 이것은 2개 전구체 용액의 중합 및 가교결합을 개시하고 (2) 이것은 동결된 하이드로겔 또는 텔레켈릭 폴리우레탄 전구체 층의 적어도 일부를 용해시켜 2개의 층간의 계면에서 사슬 이동성을 제공하여 2개의 층간의 계면에서 하이드로겔이 폴리우레탄에 그라프트되도록 한다. 중합 공정은 대량의 동결된 층을 용해시키는 추가의 열을 발생시켜 층이 중합되고 가교결합되도록 한다.
중합은 도 1b에 도시된 바와 같이 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔 물질 24를 형성시킨다. 하이드로겔 중합체 18은 그라프트 22에 의해 폴리우레탄 중합체 20에 공유 결합된다. 폴리우레탄 중합체 20의 경질 분절은 결집하여 도 1c의 그라프트 중합체 29에 도시된 바와 같이 경질 상 26을 형성한다. 연질 분절은 연질 상 28에서 결집한다. 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체의 사용은 하이드로겔 층이 비교적 저렴한 UV 중합을 사용하여 폴리우레탄 층에 그라프트될 수 있게 하여 그라프팅을 촉진시키기 위해 사용되는 개시제(예를 들어, 과산화수소)의 양을 최소화한다
임의의 단량체 또는 거대단량체 또는 생물거대분자를 사용하여 하이드로겔 중합체 네트워크를 형성할 수 있다. 편리를 위해, 하이드로겔 중합체 네트워크는 "제1" 네트워크로서 언급되고 폴리우레탄 중합체 네트워크는 "제2" 네트워크로서 언급된다. 그러나 어느 용액도 먼저 고형화(예를 들어, 동결 또는 건조)될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다.
하나의 양태에서, 예비형성된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 거대단량체를 하이드로겔 중합체 네트워크의 주성분으로서 사용할 수 있다. PEG는 생물적합성이고 수용액중에 가용성이며 광범위한 분자량 및 화학적 구조를 제공하도록 합성할 수 있다. 이작용성 글리콜의 하이드록실 말단 그룹은 가교결합가능한/중합가능한 말단 그룹으로 변형시켜 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 또는 알릴 에테르와 같은, 비닐 말단그룹을 갖는 텔레켈릭 PEG 분자를 형성할 수 있다.
도 2a-b는 하이드로겔 중합체에 그라프트된 폴리우레탄 중합체를 갖는 그라프트 중합체의 특정 예를 보여준다. 도 2a는 반응성 메타크릴레이트 말단 그룹 106을 갖는 폴리우레탄 102의 존재하에 중합되고 가교결합된 반응성 디메틸아크릴레이트 말단 그룹 111을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜) 100을 보여준다. 상기 결과는 공유 결합 114를 통해 작용화된 폴리우레탄 112에 부착된 네트워크 하이드로겔 중합체 110을 갖는 폴리우레탄-그라프트된 PEG 하이드로겔 104이다. 사용되는 용매는 물 또는 유기 용매(예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 테트라하이드로푸란)일 수 있다.
폴리(에틸렌 글리콜) 뿐만 아니라, 폴리카보네이트, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리디메틸실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트란), 생물거대분자(예를 들어, 콜라겐) 및 이의 유도체 또는 배합물과 같은 다른 거대단량체는 또한 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 알릴 에테르, 비닐, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드와 같은 말단 그룹 또는 측쇄 그룹 작용기를 갖도록 화학적으로 변형될 수 있고 하이드로겔 중합체 네트워크를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
제1 네트워크는 또한 아크릴아미드, 하이드록실에틸 아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 이의 유도체를 주성분으로하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 수의 다른 중합체와 공중합될 수 있다. 공중합된 서브유니트는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 비닐, 알릴 에테르 또는 아크릴아미드 단량체의 유도체일 수 있다.
바람직하게 제1 중합체 네트워크의 건조중량은 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 75중량% 이상 및 가장 바람직하게는 95중량% 이상의 텔레켈릭 거대단량체이다.
제2 네트워크의 폴리우레탄 중합체는 화학적으로 시판되는 물질이거나 새로운 물질일 수 있고 폴리카보네이트 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에테르 우레탄, 분절된 폴리우레탄 우레아, 실리콘 폴리카보네이트 우레탄 또는 실리콘 폴리에테르 우레탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제2 중합체 층의 분자량은 물질에 구조적 안정성을 부여하기에 충분히 높다. 폴리우레탄 전구체는 비닐-말단화된(하나 또는 2개 말단상에) 폴리우레탄, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에스테르 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리우레탄 우레아 및 이들의 실리콘 유도체 또는 이의 배합물일 수 있다.
임의의 유형의 화학물질 및 화학양론적 화합물을 사용하여 폴리우레탄 중합체를 생성할 수 있다. 경질 분절을 생성하기 위해 사용되는 이소시아네이트는 1,5 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI), 이소포론 이소시아네이트(IPDI), 3,3-바이톨루엔 디이소시아네이트(TODI), 메틸렌 비스(p-사이클로헥실 이소시아네이트)(H12MDI), 사이클로헥실 디이소시아네이트(CHDI), 2,6 톨릴렌 디이소시아네이트 또는 2,4 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 헥사메틸 디이소시아네이트, 또는 메틸렌 비스(p-페닐 이소시아네이트)를 포함한다.
연질 분절을 생성기 위해 사용될 수 있는 화학물질은 하이드록시 말단화된 부타디엔, 하이드록실 말단 폴리이소부틸렌, 하이드록시부틸 말단화된 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리(1,6 헥실 1,2-에틸 카보네이트, 및 수소화된 폴리부타디엔, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 아디페이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리헥사메틸렌 카보네이트 글리콜, 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 폴리테트라메틸렌 아디페이트 및 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)(PTMO)를 포함한다.
측쇄 연장제로서 사용되는 화학물질은 1,4 부탄디올, 에틸렌 디아민, 4,4'메틸렌 비스(2-클로로아닐린)(MOCA), 에틸렌 글리콜 및 헥산 디올을 포함한다.
폴리우레탄 거대단량체를 작용화하기 위해 사용되는 그룹은 하이드로겔 거대단량체를 작용화하기 위해 상기 열거된 것과 동일한 그룹(예를 들어, 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴아미드, 메타크리레이트 및 비닐)으로부터 선택될 수 있다. 작용성 그룹은 하나 또는 2개의 말단상에 존재할 수 있고 이들은 동일한 그룹이거나 상이한 그룹일 수 있다.
상기 공정의 유리 라디칼 중합화는 다른 수단, 예를 들어, 말단 개시화 및 자외선 광의 사용을 포함하지 않는 다른 화학물질에 의해 개시될 수 있다.
임의의 수의 첨가제는 하이드로겔 측쇄 또는 폴리우레탄 측쇄중 어느 하나의 상에 물질로 혼입될 수 있다. 이들 첨가제는 포집된 충전제 또는 공유 부착된 분자 또는 입자로서 함유될 수 있다. 예를 들어, 항산화제는 항산화제의 메타크릴옥시-작용화에 의해 하이드로겔에 공유 결합될 수 있다. 하나의 예에서, 메타크릴레이트 그룹은 중합화 개시제(예를 들어, 하이드로퀴논 또는 디-3급-부틸 메틸 페놀)의 존재하에 디옥산중에서 60℃에서 고정화된 리파제 효소(Candida Antarctica)와 2,2,2 트리플루오로메틸 메타크릴레이트를 반응시켜 L-아스코르브산(비타민 C)의 1차 하이드록실 그룹으로 입체선택적으로 부착시킬 수 있다. 다른 항산화제를 첨가할 수 있고 이는 베타 카로틴, 글루타티온, Irganox®, 리포산, 레티놀, 산토화이트, 유비퀴놀, 뇨산 또는 비타민 E)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 제2 하이드로겔 네트워크는 개시제와 함께 하이드로겔 전구체 함유 제2 용액중에서 하이드로겔 그라프트된 폴리우레탄 또는 하이드로겔 그라프트된 폴리우레탄의 제1 하이드로겔 네트워크 부분을 팽윤시킴에 의해 제1 하이드로겔 네트워크에 첨가될 수 있다. 제2 용액은 용해 없이 이를 팽윤시키기 위해 하이드로겔 네트워크에 대한 부분 용매로서 작용할 수 있다. 제2 하이드로겔 네트워크의 전구체는 제1 하이드로겔 네트워크 내부에서 중합된다. 당해 결과는 폴리우레탄에 그라프트된 상호침투 중합체 네트워크(IPN)이다.
도 3a-c는 폴리우레탄 그라프트된 상호침투 중합체 네트워크 하이드로겔을 갖는 그라프트 중합체의 양태를 보여준다.
도 3a는 그라프트 연결 22를 통해 단일 하이드로겔 네트워크 18에 그라프트된 폴리우레탄 중합체 20을 갖는 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔 24를 보여준다. 폴리우레탄 중합체 20은 경질상 26 및 연질상 28을 갖는다. 중합체 그라프트는 임의의 가교 결합제 및 광개시제(나타내지 않음)와 함께 도 3b에 나타낸 바와 같은 제2 하이드로겔 전구체 30의 용액중에서 팽윤된다. 제2 하이드로겔 전구체 30은 UV 광 36에 의해 중합되어 도 3c에 나타낸 바와 같이 제1 하이드로겔 네트워크 18내에 상호침투된 제2 하이드로겔 네트워크 34를 형성한다. 최종 결과는 폴리우레탄 그라프트된 상호침투 중합체 네트워크 하이드로겔 32이다.
또 다른 양태에서, 제2 하이드로겔 네트워크는 제1 하이드로겔 네트워크에 첨가될 수 있다. 하이드로겔 그라프트된 폴리우레탄은 임의의 가교결합제 및 광개시제를 사용하여 하이드로겔 전구체를 함유하는 제2 용액중에서 팽윤시킨다. 제2 용액은 하이드로겔 네트워크에 대한 부분적 용매로서 작용할 수 있다. 이어서 제2 하이드로겔 네트워크의 전구체는 제1 하이드로겔 네트워크 내부에서 중합되고 가교결합되어 폴리우레탄에 그라프트된 상호침투 중합체 네트워크의 2개의 하이드로겔과 함께 중합체 그라프트를 생성한다. 제1 하이드로겔 네트워크에 그라프트된 폴리우레탄 제2 네트워크는 과량의 이소시아네이트와 같은 유용한 반응성 그룹을 갖는다.
도 4a-b는 하이드로겔 IPN의 2개의 네트워크에 그라프트된 폴리우레탄 중합체를 갖는 이중 그라프트 중합체의 예를 보여준다. 도 4a는 이소시아네이트와 같은 과량의 작용성 그룹 132를 갖는 폴리우레탄 130에 가교결합된(136) 제1 하이드로겔 네트워크 124를 보여준다. 제1 하이드로겔 네트워크 124는 제2 하이드로겔 네트워크 126과 얽혀 하이드로겔 IPN를 형성한다. 제2 하이드로겔 네트워크 126은 카복실레이트와 같은 작용성 그룹 128을 갖는다. 제2 하이드로게 네트워크의 작용성 그룹 128은 폴리우레탄의 반응성 그룹 132과 상호작용하여 결합 134를 형성하고 도 4에 나타낸 바와 같이 이중 중합체 그라프트 122를 생성한다.
하나의 양태에서, 제2 하이드로겔 네트워크에서 친수성 중합체는 이온화가능하고 음이온성(음전하될 수 있는)이어서 이온화가능한 제2 하이드로겔 네트워크를 생성한다.
이온화가능한 제2 하이드로겔 중합체 네트워크는 아크릴산 단량체 수용액으로부터 형성된 폴리(아크릴산)(PAA) 하이드로겔일 수 있다. 다른 이온화가능한 단량체는 음전하 카복실산 또는 설폰산 그룹, 예를 들어, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산, 메타크릴산, 하이알루론산, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 유도체 또는 배합물을 함유하는 단량체를 포함한다.
제2 하이드로겔 네트워크 단량체는 또한 양전하 또는 양이온성일 수 있다.
제2 하이드로겔 중합체 네트워크에 대한 친수성 전구체는 또한 비이온성, 예를 들어 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-하이드록시에틸 아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 메틸메타크릴레이트, N-비닐 피롤리돈, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 이의 유도체일 수 있다. 다른 양태에서, 이들은 이온화가능한 단량체 또는 친수성이 덜한 종, 예를 들어, 메틸메타크릴레이트 또는 다른 보다 소수성인 단량체 또는 거대단량체와 공중합될 수 있다. 단백질 및 폴리사카라이드(예를 들어, 콜라겐, 하이알루론산 또는 키토산)과 같은 생거대분자 뿐만 아니라 상기 단량체를 주성분으로하는 가교결합된 선형 중합체 사슬(즉, 거대분자) 는 또한 제2 네트워크에 사용될 수 있다
본 발명의 다른 측면은 폴리우레탄을 골에 결합시키기 위한 방법이다. 하나의 양태에서, 광개시제 및 가교결합제와 함께 유기 용매중에 광반응성 말단 그룹을 갖는 텔레켈릭 폴리우레탄을 폴리우레탄상에 피복시킨다. 상기 용매는 약 24 내지 72시간동안 가열(예를 들어, 35℃) 및 환류하에 제거하여 기존의 폴리우레탄의 상부에 적층된 말단 연결가능한 폴리우레탄 퍼티형 층을 생성시킨다. 상기 양상으로 기존의 폴리우레탄 층을 피복시켜 2개 폴리우레탄의 경질 분절의 팩킹을 통해 2개의 물질을 함께 효과적으로 결합시키고 단일 몸체를 효과적으로 생성시킨다. 이어서 퍼티를 자극, 예를 들어, UV 광에 노출된 골 및 폴리우레탄의 제조된 표면으로 가압하여 중합 및 가교결합을 유도한다. 이로써 골의 공극내 폴리우레탄의 기계적 상호잠김이 유도된다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄은 폴리카보네이트 우레탄 또는 폴리에테르 우레탄이다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄상의 광반응성 말단 그룹은 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 또는 비닐일 수 있다.
몇몇 양태에서, 유기 용매는 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란 또는 이의 배합물일 수 있다.
몇몇 양태에서, 폴리우레탄은 연결 단량체를 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다. 상기 연결 단량체는 아크릴아미드, 디메틸 아크릴아미드, HEMA, 트리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 하이드록시 에틸 아크릴레이트(HEA)를 포함할 수 있다. 상기 연결 단량체는 퍼티의 강도를 개선시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 염은 골 접촉 층으로 혼입한다. 임의의 유형의 염이 사용될 수 있다. 퍼티를 골로 혼입하고 시간이 경과한 후 상기 염은 체액에 의해 용해될 수 있고(예를 들어, NaCl) 신체에 의해 흡수될 수 있다(예를 들어, 인산삼칼슘 또는 탄소화된 애퍼타이트).
몇몇 양태에서, 폴리우레탄은 상기된 바와 같은 하이드로겔에 부착될 수 있다.
다른 양태에서, 열, 화학적 개시 또는 중합을 유도하는 다른 방법을 사용하여 골의 준비된 표면으로 압착된 퍼티를 중합시키고 가교결합시킬 수 있다.
도 5a-c는 텔레켈릭 접착 폴리우레탄이 어떻게 제1 폴리우레탄에 침적되는지를 보여준다. 접착 폴리우레탄은 골전도성 및/또는 다공성일 수 있다.
도 5a는 경질 분절 40, 연질 분절 42 및 작용성 말단그룹 44 및 46을 갖는 접착성 텔레켈릭 폴리우레탄 전구체 38을 보여준다. 텔레켈릭 폴리우레탄의 말단 그룹 44 및 46은 동일하거나 상이한 구조일 수 있다. 텔레켈릭 폴리우레탄 전구체는 나타낸 바와 같이 경질 및 연질 분절의 임의의 수의 반복체 "n"을 갖는 작용성 말단 그룹을 갖는 거대단량체일 수 있다. 설명을 목적으로 도 5b 및 5c에서의 도면은 폴리우레탄 전구체 38이 어떠한 반복체를 갖지 않는 단일 단량체(n=1)인 경우를 보여주지만 실제로 폴리우레탄 전구체는 임의의 수의 반복 단위체(n>1)을 가질 수 있다. 도 5a는 또한 폴리우레탄 지지층 52, 및 임의로 폴리우레탄 지지층으로 결합된 임의의 하이드로겔 층 54를 갖는 물질 50을 보여준다. 상기 물질 50은 정형외과술용과 같은 장치 형태일 수 있다. 용매 66의 존재하에, 폴리우레탄 전구체 38은 물질 50의 표면상에 피복하여 퍼티층 및 지지층이 경질 분절의 결정화에 의해 단일 몸체 68(도 5b에 나타낸 바와 같이)을 생성함으로써 함께 유지되고 있는 폴리우레탄 52상에 미반응된 퍼티층 70을 형성시킬 수 있다. 상기 퍼티층은 UV 광 74로 처리하여 경화시키고 용매 76을 제거하여 도 5c에 나타낸 바와 같이 반응된 접착제 80을 생성시킨다. 임의로, 염 78은 반응된 접착제중에 포함시킬 수 있다. 상기 염은 물질이 골전도성이되도록 유발하거나 이의 제거 후 새로운 골의 내부성장을 허용하는 공극을 형성하도록 유도한다.
다른 양태에서, 발포제를 폴리우레탄 전구체 용액 또는 제2 폴리우레탄에 첨가하여 개방 셀 공극을 생성시킬 수 있다. 상기 공극 크기는 예를 들어, 약 lOμm 내지 약 lOOOμm로 다양할 수 있다.
다른 양태에서, 상기 용매는 UV 경화 단계 전에 제거한다. 또 다른 양태에서, 상기 용매는 UV 경화 단계 후 제거한다.
다른 양태에서, 열, 화학적 개시 또는 중합을 수행하기 위한 다른 방법을 사용하여 제2 폴리우레탄을 상기 공정에 따라 제1 폴리우레탄-지지된 하이드로겔상으로 피복시킨다.
몇몇 양태에서, 제2 텔레켈릭 폴리우레탄의 반응성 그룹은 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트, 또는 비닐 그룹일 수 있다.
도 6a-b는 본 발명에 사용될 수 있는 물질의 예를 보여준다. 도 6a는 도 1 및 3에 기재된 것들 및 도 5에서 지지 물질과 같은 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔에 사용될 수 있는 Bionate® 폴리카보네이트-우레탄의 구조를 보여준다. 도 6b는 도 5a-c에 기재된 것과 같은 접착 층으로서 사용될 수 있는 아크릴레이트 작용화된 말단 그룹을 갖는 Bionate® 폴리카보네이트-우레탄을 보여준다. 소문자 "m" 및 "n"은 폴리우레탄이 임의의 수의 연질 및 경질 분절을 가질 수 있음을 지적한다.
도 7a-c는 본 발명의 폴리우레탄을 사용하여 어떻게 장치가 골에 부착될 수 있는지를 보여준다. 도 7a는 염 204를 함유하는 폴리우레탄 접착제 또는 퍼티 202의 층을 갖는 정형외과용 장치와 같은 장치 200을 보여준다. 상기 장치에 접착된 퍼티는 도 7b에 도시된 바와 같이 골 206의 준비된 표면과 병렬로 위치하고 퍼티 202는 골 206 주변에 서로 맞물리도록 제조한다. 도 7c에 도시된 바와 같이, UV 광 214 또는 다른 자극을 적용하여 퍼티를 골 주변에서 경화시킨다. 세척 또는 시간 경과와 함께 상기 염을 제거하고 공극 210이 이의 위치에 잔류하게 된다. 공극은 도 7d에 도시한 바와 같이 경화된 퍼티 208로의 새로운 골 성장 212을 위한 공간을 제공하고 상기 장치를 제위치에 고정시킨다.
또한, 다른 치료학적 제제가 또한 퍼티로 혼입될 수 있고 항생제 및 항미생물제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 다공성 폴리우레탄은 본 발명의 폴리우레탄 지지층으로 혼입된다. 이러한 다공성 폴리우레탄은 염 포화된(약 25중량% 내지 90중량%) 용액의 폴리우레탄을 유기 용매(약 10중량% 내지 75중량%), 예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드중에서 주조하고 용매를 열(예를 들어, 80℃) 및 환류하에 증발시키고 이어서 물중에서 염을 세척함으로써 혼입될 수 있다. 상기 염은 임의의 유형의 염일 수 있고 염화나트륨 또는 인산칼슘 또는 이의 유도체 및/또는 배합물 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수득한 다공성 지지층은 시판되는 접착제 또는 시멘트(예를 들어, 골 시멘트 또는 치과 시멘트)를 사용하여 골로 접착하기 위한 표면으로서 작용할 수 있고 또한 골 내부성장을 위한 다공성 스캐폴드로서 작용할 수 있다.
몇몇 양태에서, 생분자(예를 들어, 콜라겐, 성장 인자(예를 들어, 골 형태발생 단백질(BMP)), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자(예를 들어, TGFβ), 골형성 단백질(예를 들어, OP-1 또는 오스테오폰틴), 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 및 비스포스포네이트)는 부가로서 또는 공유 결합, 배합 및/또는 이의 유도체로서 장치에 혼입될 수 있다. 하이드록시애퍼타이트, 탄소화된 애퍼타이트, 알파 인산삼칼슘, 베타 인산삼칼슘, 배합물 및/또는 이의 유도체와 같은 골 성분은 또한 장치에 혼입될 수 있다. 상기 적용을 위해 유용한 공극 크기는 약 10마이크로미터 내지 1000마이크로미터 범위이다.
몇몇 양태에서, 다공성 폴리우레탄/폴리우레탄은 다른 조직(예를 들어, 연질 조직, 근육, 피부, 상아질)으로 부착될 수 있다.
도 8a-b는 시간 경과에 따른 본 발명의 골 연골 그라프트 및 다른 이식체의 통합을 설명한다. 도 8a에서, 상기된 바와 같이 형성된 골연골 그라프트 이식체 300은 그라프트 공중합체 영역 304를 통해 폴리우레탄 중합체 303으로 전이되는 윤활성 단일 네트워크 중합체 또는 IPN 하이드로겔 표면 302를 갖는다. 폴리우레탄 중합체는 골 이식 표면이다. 다공성일 수 있고/있거나 염을 함유할 수 있는 폴리우레탄은 골 301 측면에 위치한다. 이식 및 시간 경과 후, 골 조직은 도 8b에 설명된 바와 같이 골 301로부터 골 접촉 표면 303으로 및 이의 전반에 걸쳐 성장하여 오버랩 영역 309을 생성한다.
도 9a-c는 본 발명에 따라 연골 결합 표면을 복구시키기 위한 골연골 이식체의 3가지 가능한 배위를 설명한다. 도 9a에서, 이식체 310은 상기된 바와 같이 폴리우레탄으로부터 형성되는 골-접촉 표면 312로 그라프트 공중합체 영역을 통해 전이하는 윤활성 네트워크 하이드로겔 또는 IPN 하이드로겔 표면 311을 갖는 캡으로서 형성된다. 이식되는 경우, 이식체 310은 골 313의 외부 표면을 덮는다.
도 9b 및 9c는 이식체 314가 상기된 바와 같이 폴리우레탄으로부터 형성되는 골-접촉 표면 316으로 그라프트 공중합체 영역을 통해 전이하는 윤활성 네트워크 하이드로겔 중합체 또는 IPN 표면을 갖는 패취 또는 플러그 각각으로서 형성되는 배위를 보여준다. 이식되는 경우, 이식체 314는 골 313의 준비된 개방부 317내에 맞는다.
또 다른 변형에서, 기존의 중합체 제품(폴리우레탄 또는 기타)은 반응성 말단 그룹(일작용성 또는 텔레켈릭)을 갖는 폴리우레탄 용액중에 침지 주조될 수 있다. 침지 주조된 제품은 이어서 상기된 바와 같이 동결시키고 이어서 다시 적당한 개시제 및 가교결합제와 함께 하이드로겔 단량체 용액중에 침지시킨다. 이어서 이것은 2번째 동결시킬 수 있다. 이어서 상기 물질을 UV 또는 다른 적합한 자극에 노출시켜 중합, 및 하이드로겔과 하부의 유도체화된 PU 층의 그라프팅을 개시한다. 건조시키고 세척한 후, 상기 최종 결과는 폴리우레탄의 삽입 층을 통해 제품의 표면으로 그라프트된 하이드로겔이다.
실시예
실시예 1. 본 실시예에서, 폴리우레탄에 부착된 2개의 폴리카보네이트-우레탄 그라프트된 IPN 하이드로겔을 제조하였다. 사용된 상기 방법은 유사하고 둘다의 방법이 본원에 기재되어 있다. 2개의 표본은 통상적으로 제조된 주형을 사용하여 2-단계 광중합 공정으로 별도로 합성하였다. 상호침투 중합체 네트워크 하이드로겔 성분은 UV 개시된 유리 라디칼 중합을 기본으로 하는 2-단계 연속 네트워크 형성 기술로 합성하였다. 제1 하이드로겔 네트워크용 전구체 용액은 UV 민감성 유리 라디칼 개시제로서 2-하이드록시-2-메틸 프로피오페논을 사용하여 디메틸아세트아미드중에 용해된 정제된 PEG-디메타크릴레이트(MW 3400)(43중량%)로 이루어졌다. 상기 용액을 별도로 통상적인 디자인의 파이렉스(Pyrex) 유리 주형으로 주조하고 이어서 주형내 용액을 액체 질소 배쓰에서 순간 동결시켰다. 25%의 폴리카보네이트-우레탄 모노메타크릴레이트(디메틸아세트아미드중에 용해된) 용액을 하이드로겔 용액의 동결된 표면성에 도말하고 각각을 유리 플레이트로 덮으며 이들을 실온에서 UV 광 공급원하에 반응시켰다. UV(2mW/cm2, 350nm, 10분)로 노출시, 각각의 경우에 하이드로겔 및 폴리우레탄 전구체 용액은 겔화를 유도하였고 또한 혼화성인 말단 그룹으로 인해 서로가 그라프팅한다. 제2 하이드로겔 네트워크를 제1 하이드로겔 네트워크에 혼입시키기 위해, 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔을 주형으로부터 제거하고 70% v/v 아크릴산 용액중에 침지시키고; 하나의 경우에 유기 용매에서 및 다른 경우에 물중에서, 실온에서 24시간동안 광개시제로서 1% v/v 2-하이드록시-2-메틸 프로피오페논을 사용하고 가교결합제로서 1% v/v 메틸렌 글리콜 디메타크릴레이트를 사용한다. 팽윤된 겔을 UV 공급원에 노출시키고 제2 네트워크를 제1 네트워크내부에서 중합시켜 각각 중합체에서 IPN 구조를 형성한다. 합성 후, 폴리우레탄-그라프트된 하이드로겔을 디메틸아세트아미드중에서 세척하고 환류 오븐(80℃)에서 건조시키고 인산 완충 식염수에서 광범위하게 세척하고 용매는 임의의 미반응된 성분을 제거하기 위해 5일동안 반복적으로 교환한다. 하나의 물질의 한 샘플을 도 10에 도시된 바와 같이 횡단면으로 절단하고 현미경으로 분석하였다. 폴리우레탄의 추가 층을 다른 샘플에 부가하기 위해, 하이드로겔의 폴리우레탄 측면의 표면을 공기 건조시키고 이어서 디메틸아세트아미드중의 폴리카보네이트 우레탄(열가소성 Bionate®; 도 6 참조) 용액을 표면상에 도말하고 가열 및 환류에 의해 용매를 증발시켰다. 경화되고 건조된 폴리우레탄 함유 전구체의 정적 기계적 성질의 분석은 도 11에 도시한다.
도 10은 60배 배율에서 폴리우레탄 그라프트된 하이드로겔의 황단면 사진을 도시한다. 좌측의 하이드로겔은 1.5 mm 두께이고 우측의 폴리우레탄은 0.6mm이다.
도 11은 정적 기계적 성질의 시험 결과를 도시한다. 단일축 인장 시험을 수행하여 인장의 초기 영 모듈러스, 물질의 파단 긴장 및 파단 스트레스를 결정하였다. 개(dog) 골 표본은 ASTMD638에 따라 시험하였다. 연결체 계면 폴리우레탄 물질에 대한 평균 실제 스트레스(MPa) - 실제 긴장 곡선(%)은 도 11에 제공한다. 인장 강도는 20 MPa 초과이다.
실시예 2. 또 다른 실시예에서, 폴리에테르 우레탄은 출발물질로서 사용하였다. 상기 물질은 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3. 또 다른 실시예에서, 또 다른 폴리우레탄상으로 적층된 폴리우레탄을 제조하고 골에 결합시켰다. 메타크릴레이트 말단 그룹을 갖는 폴리카보네이트-우레탄은 35℃에서 디메틸아세트아미드중에서 30% 고체 농도중에서 메틸렌 디페닐 디이소시아네이트를, 연질 분절로서 폴리카보네이트 디올 및 사슬 연장제로서 1,4-부탄디올과 반응시켜 합성하였다. 단량체 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트를 반응 혼합물에 부가하고 상기 용액을 추가로 24시간동안 반응시켰다. 수득한 폴리카보네이트-우레탄 디메타크릴레이트는 미리 제조된 폴리카보네이트 우레탄(Bionate®)의 표면상에 주조하고 용매는 환류하에 35℃에서 제거하였다.
용매를 제거한 후, 미반응된 폴리카보네이트-우레탄 디메타크릴레이트를 이전에 제조된(세정되고 건조된) 소 골 표본의 표면상으로 가압시키고 UV 광(2 mW/cm2, 350 nm, 10 분동안)에 노출시켰다. 상기 결과 폴리카보네이트는 골에 결합하였다.
결합 강도는 ASTMD3163에 기재된 바와 같이 랩 전단 시험을 수행함에 의해 시험하였다. 간략하게, 랩 전단 시험은 데이타를 수집하면서 골과 다공성 폴리우레탄 그라트프를 맞물리고 이들을 반대 방향으로 당긴다. 전단 스트레스(MPa)는 이동거리(mm)의 함수로서 플롯팅한다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 골로부터 폴리우레탄을 제거하기 위해 필요한 전단 스트레스는 대략 670 kPa이다. 9개 샘플에 대한 시험에서 평균(± S.D.) 전단 강도는 520 ± 120 kPa이었다.
본 발명의 바람직한 양태를 나타내고 본원에 기재하였고 상기 양태가 단지 실시예에 의해 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 변형, 변동 및 치환이 본 발명을 벗어남이 없이 당업자에게 가능할 것이다. 본원에 기재된 발명의 양태에 대한 다양한 대용 방법이 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 하기의 청구항은 본 발명의 범위를 한정하고 상기 청구항의 범위내 방법 및 구성 및 이들의 균등범위가 이에 의해 보호되는 것으로 의도된다.

Claims (74)

  1. 하이드로겔 층 및 말단 작용화된 폴리우레탄 층을 포함하는 2개의 화학적으로 그라프트된 중합체 층을 포함하는 제품.
  2. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 계면적으로 폴리우레탄에 그라프트된 제품.
  3. 제1항에 있어서, 폴리우레탄이 폴리카보네이트 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에스테르 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리우레탄 우레아 또는 이들의 실리콘 유도체를 포함하는 제품.
  4. 제1항에 있어서, 폴리우레탄이 경질 및 연질 분절, 사슬 연장제 및 말단그룹을 포함하는 제품.
  5. 제4항에 있어서, 폴리우레탄 경질 분절이 1,5 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI), 이소포론 이소시아네이트(IPDI), 3,3-바이톨루엔 디이소시아네이트(TODI), 메틸렌 비스(p-사이클로헥실 이소시아네이트)(H12MDI), 사이클로헥실 디이소시아네이트(CHDI), 2,6 톨루엔 디이소시아네이트 또는 2,4 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 헥사메틸 디이소시아네이트(HMDI), 또는 메틸렌 비스(p-페닐 이소시아네이트)(MDI)를 포함하는 제품.
  6. 제4항에 있어서, 폴리우레탄 연질 분절이 하이드록시 말단화된 부타디엔, 하이드록실 말단화된 폴리이소부틸렌, 하이드록시부틸 말단화된 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리(1,6헥실 1,2-에틸 카보네이트), 수소화된 폴리부타디엔, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 아디페이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리헥사메틸렌 카보네이트 글리콜, 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 폴리테트라메틸렌 아디페이트, 또는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)(PTMO)를 포함하는 제품.
  7. 제4항에 있어서, 폴리우레탄 사슬 연장제가 1,4 부탄디올, 에틸렌 디아민, 4,4'메틸렌 비스(2-클로로아닐린)(MOCA), 에틸렌 글리콜 또는 헥산 디올을 포함하는 제품.
  8. 제4항에 있어서, 폴리우레탄 말단그룹이 아실아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 또는 비닐을 포함하는 제품.
  9. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 말단 연결된 거대량체 서브유니트(end-linked macromeric subunit)를 포함하는 제품.
  10. 제9항에 있어서, 거대량체 서브유니트가 PEG인 제품.
  11. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 생분자(biomolecule)를 포함하는 제품.
  12. 제11항에 있어서, 생분자가 콜라겐, 하나 이상의 성장 인자, 스테로이드, 비스포스포네이트 또는 이의 배합물 또는 유도체를 포함하는 제품.
  13. 제12항에 있어서, 성장 인자가 골 형태발생 단백질, 섬유아세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자 또는 골혈성 단백질을 포함하는 제품.
  14. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 단독중합체를 포함하는 제품.
  15. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 중합된 단량체 서브유니트를 포함하는 제품.
  16. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 공중합체를 포함하는 제품.
  17. 제16항에 있어서, 공중합체가 중합된 서브유니트를 포함하는 제품.
  18. 제17항에 있어서, 서브유니트가 아크릴아미드, 하이드록시에틸 아크릴아미드, N-이소프로필 아크릴아미드, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트중 하나 이상인 제품.
  19. 제16항에 있어서, 50건조중량% 이상의 하이드로겔이 텔레켈릭 거대단량체(telechelic macromonomer)를 포함하는 제품.
  20. 제16항에 있어서, 75건조중량% 이상의 하이드로겔이 텔레켈릭 거대단량체를 포함하는 제품.
  21. 제16항에 있어서, 95건조중량% 이상의 하이드로겔이 텔레켈릭 거대단량체를 포함하는 제품.
  22. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 제1 및 제2 네트워크를 포함하는 IPN을 포함하는 제품.
  23. 제22항에 있어서, 제1 네트워크가 중합된 거대량체 서브유니트를 포함하는 제품.
  24. 제23항에 있어서, 거대량체 서브유니트가 PEG, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리디메틸실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리사카라이드 또는 생분자를 포함하는 제품.
  25. 제23항에 있어서, 거대량체 서브유니트가 말단 그룹 또는 측쇄 그룹 작용기를 포함하고 상기 말단 그룹 또는 측쇄 그룹 작용기가 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴, 메타크릴아미드, 메타크릴레이트, N-비닐 설폰 및 비닐을 포함하는 제품.
  26. 제22항에 있어서, 제2 네트워크가 중합된 서브유니트를 포함하는 제품.
  27. 제26항에 있어서, 제2 네트워크가 친수성인 제품.
  28. 제27항에 있어서, 제2 네트워크가 이온화가능한 제품.
  29. 제28항에 있어서, 이온화가능한 네트워크가 음이온성인 제품.
  30. 제29항에 있어서, 음이온성 제2 네트워크의 서브유니트가 카복실산 및 설폰산 그룹 중 하나 이상을 포함하는 제품.
  31. 제29항에 있어서, 음이온성 제2 네트워크가 폴리아크릴산인 제품.
  32. 제29항에 있어서, 이온화가능한 네트워크가 양이온성인 제품.
  33. 제27항에 있어서, 친수성 네트워크가 비이온성인 제품.
  34. 제33항에 있어서, 비이온성 네트워크의 서브유니트가 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-하이드록시에틸 아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, 메틸메타크릴레이트, N-비닐 피롤리돈, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸아크릴레이트 또는 이들의 유도체를 포함하는 제품.
  35. 제22항에 있어서, 2개 네트워크가 폴리우레탄에 그라프트된 제품.
  36. 제1항에 있어서, 제1 폴리우레탄에 부착된 제2 폴리우레탄을 추가로 포함하는 제품.
  37. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 작용화된 말단 그룹을 포함하는 제품.
  38. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 염을 포함하는 제품.
  39. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 다공성인 제품.
  40. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 발포제를 포함하는 제품.
  41. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 생분자를 추가로 포함하는 제품.
  42. 제41항에 있어서, 생분자가 콜라겐, 골 형태발생 단백질, 비스포스포네이트 및 골형성 단백질중 하나 이상을 포함하는 제품.
  43. 제36항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 골 성분을 추가로 포함하는 제품.
  44. 제43항에 있어서, 골 성분이 하나 이상의 탄소화된 애퍼타이트(apatite), 하이드록시애퍼타이트, 알파 인산삼칼슘, 베타 인산삼칼슘 및 그 밖의 인산칼슘 중 하나인 제품.
  45. 제1항에 있어서, 포집된 충전제를 추가로 포함하는 제품.
  46. 제1항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 제품.
  47. 제46항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, 비타민 E, Irganox®, 산토화이트(santowhite), 글루타티온, 뇨산, 리포산, 베타 카로틴, 레티놀 및 유비퀴놀로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제품.
  48. 제1 폴리우레탄 및 제1 폴리우레탄에 부착된 제2 폴리우레탄을 포함하고 제2 폴리우레탄이 퍼티(putty)형 경도를 갖는 제품.
  49. 제48항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 반응성 말단 그룹을 포함하는 제품.
  50. 제49항에 있어서, 반응성 그룹이 아크릴레이트, 아크릴아미드, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 또는 비닐을 포함하는 제품.
  51. 제48항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 염을 포함하는 제품.
  52. 제48항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 다공성인 제품.
  53. 제48항에 있어서, 포집된 충전제를 추가로 포함하는 제품.
  54. 제48항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 제품.
  55. 제54항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, 베타 카로틴, 글루타티온, Irganox®, 리포산, 레티놀, 산토화이트, 뇨산, 유비퀴놀 및 비타민 E로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제품.
  56. 반응성 하이드로겔 전구체 또는 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체를 함유하는 제1 용액을 제공하는 단계;
    제2 용액을 제1 용액에 적용하는 단계(여기서, 제2 용액은 제1 용액이 하이드로겔 전구체를 포함하는 경우 말단 작용화된 폴리우레탄 전구체를 포함하고 제2 용액은 제1 용액이 폴리우레탄 전구체를 포함하는 경우 반응성 하이드로겔 전구체를 포함한다); 및
    상기 용액을 중합시키고 가교결합시켜 폴리우레탄 및 하이드로겔을 포함하는 적층 그라프트 중합체를 형성하는 단계
    를 포함하는, 폴리우레탄을 하이드로겔로 그라프팅시키는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 제1 용액을 동결시켜 고형화된 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  58. 제56항에 있어서, 제1 용액을 건조시켜 고형화된 층을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제56항에 있어서, 중합 단계가 제1 및 제2 용액을 UV 광 또는 열에 노출시킴을 포함하는 방법.
  60. 적층 그라프트 중합체의 적어도 일부를 제3 용액에 침지시키는 단계(여기서, 제3 용액은 제1 또는 제2 용액내 전구체와는 상이한 하이드로겔 전구체를 포함한다);
    상기 그라프트 중합체의 적어도 일부를 팽윤시키는 단계; 및
    제3 용액을 중합하여 폴리우레탄, 및 제1 하이드로겔 네트워크와 얽힌 제2 하이드로겔 네트워크를 포함하는 IPN을 포함하는 그라프트 중합체를 생성시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 제3 용액이 제1 하이드로겔에 대한 부분 용매를 포함하고 제1 하이드로겔 네트워크를 팽윤시킬 수 있는 방법.
  62. 제56항에 있어서, 하이드로겔 용액이 텔레켈릭 분자를 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 텔레켈릭 분자가 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 및 알릴 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 말단그룹을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)인 방법.
  64. 제56항에 있어서, 폴리우레탄 용액이 비닐 말단화된 폴리우레탄, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리에테르 우레탄, 폴리카보네이트 우레탄 우레아, 폴리에스테르 우레탄, 폴리우레탄 우레아 및 이들의 실리콘 유도체 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  65. 반응성 말단 그룹, 용매, 광개시제 및 가교결합제를 포함하는 폴리우레탄 전구체를 포함하는 용액을, 하이드로겔에 그라프트된 제1 폴리우레탄에 적용시키는 단계;
    상기 폴리우레탄 전구체를 중합시키는 단계; 및
    열 및 환류로 처리하여 용매를 제거하고 폴리우레탄 하이드로겔상에 피복된 제2 폴리우레탄을 수득하는 단계
    를 포함하는, 골에 부착될 수 있는 물질을 제조하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제2 폴리우레탄이 폴리카보네이트 우레탄 또는 폴리에테르 우레탄을 포함하는 방법.
  67. 제65항에 있어서, 반응성 말단그룹이 아크릴아미드, 아크릴레이트, 알릴 에테르, 메타크릴레이트 및 비닐중 하나 이상을 포함하는 방법.
  68. 제65항에 있어서, 용매가 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로푸란 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  69. 제65항에 있어서, 적용 단계가 염을 추가로 포함하는 방법.
  70. 다공성 폴리우레탄을 골에 평행하게 위치시키는 단계; 및
    제품을 골에 접착시키기 위해 다공성 폴리우레탄을 중합시키는 단계
    를 포함하는, 광개시제 및 가교결합제를 포함하는 다공성 폴리우레탄을 포함하는 제품을 골에 부착시키는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 다공성 폴리우레탄이 골과 접촉하고 여기에 유입되게 함을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 제품이 다공성 폴리우레탄에 부착된 제2 폴리우레탄을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 제품이 하이드로겔을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제70항에 있어서, 중합 단계가 다공성 폴리우레탄을 UV 광, 열 또는 화학적 개시제에 노출시킴을 포함하는 방법.
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