JP2011530336A - ポリウレタングラフト化ヒドロゲル - Google Patents

Abstract

ヒドロゲル層と末端官能化ポリウレタン層とを含む２つの化学的にグラフトされたポリマー層を含む物品。本発明は、この物品を製造、使用する方法も含む。
【選択図】図８Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条に基づいて２００８年８月５日に出願の米国仮特許出願第６１／０８６４４２号「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ−Ｇｒａｆｔｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」の優先権を主張するものであり、この文献は参照により全て援用される。

参照による援用
本明細書で言及する全ての出版物及び特許出願は本願において参照により、各出版物又は特許出願が参照により具体的且つ個別に示されて援用される場合と同程度に援用される。

本発明は概してポリマー、より具体的にはヒドロゲルポリマーとポリウレタンポリマーとをグラフトして２層構造を形成する方法、及びこれらを医療器具、市販の器具に有用な形で骨に付着させる方法に関する。本発明は、この方法によって形成される材料及び物品も含む。

水を吸収して膨潤するポリマーネットワークがある。これらの膨潤ヒドロゲルは様々な出発材料から生成され、また様々な用途に使用されている。しかしながら、提案された用途においける従来のヒドロゲルの有用性は、ヒドロゲルを構成している組成物の性質によって制限される。加えて、出発材料及びこのような従来の組成物の調製、使用方法では、得られるポリマーの性質だけではなく製造プロセスやこのようなプロセスで作製された物品の商業的実現可能性も制限される。また、従来のポリマーの機械的性質は、使用するポリマー成分の機械的性質によって制限されることが多く、本質的に最も親水性が高く水膨潤性であるポリマーの場合、通常、機械的性質は極めて低い。

ヒドロゲルをポリウレタンと組み合わせることによって、特定の有用な性質を有する物品を形成してきた。ヒドロゲル材料をポリウレタン及びその他の材料で強化することによって、より頑丈なバッキング材料を得てきた。また、ヒドロゲルのコーティング又は被覆層を疎水性ポリマーの物品に追加することによってその物品の生体適合性を改善することができる。しかしながら、従来のヒドロゲルとポリウレタンとの組み合わせでは、強度と膨潤性との組み合わせが最適なものにならなかった。加えて、ヒドロゲルとポリウレタンとを組み合わせるための従来の方法では、高価及び／又は毒性のあるプロセスを採用している。

例えば、Ｈｏｆｆｍａｎらの米国特許第３８２６６７８号の明細書には、不活性な高分子基体を反応性ヒドロゲルポリマーで被覆し、次に生物活性分子を付着させることによって生体機能表面を備えた生体適合性材料を形成するプロセスが記載されている。Ｈｏｆｆｍａｎは、ヒドロゲルをポリウレタンに付着させるのに「放射線グラフト（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｇｒａｆｔｉｎｇ）」を使用し、また生体活性分子の付着に反応性ヒドロゲルを使用した。Ｈｏｆｆｍａｎの「放射線グラフト」とは、高コストの高エネルギーをポリマーに印加する、結合の非特異的な形成と結合の非特異的な切断の両方を引き起こす処理のことである。形成される結合は、２種類のポリマー間で主鎖に沿ってどこででも形成される非特異的な結合、また各ポリマー内での非特異的な結合（架橋）である。「放射線グラフト」を使用するための条件はＨｏｆｆｍａｎによって好適ではない反応より好適な反応がより多く起こるように選択された。

Ｈｏｆｆｍａｎは「放射線グラフト」を、事前に生成されたヒドロゲル又はヒドロゲルモノマーと接触させた後の事前に形成された材料（ポリウレタン等）に使用し、材料を高エネルギー放射（例えば、γ線照射、Ｘ線）に供した。その結果、架橋されたヒドロゲル部が架橋されたポリウレタン部に非特異的にグラフトされた。次に、生体活性材料を、生体材料をヒドロゲルに結合させる特殊な結合を使用して付着させた。このようにすると、生体材料を放射線処理によるフラグメンテーション作用に曝すことなく、生体活性材料が得られた。

Ｙａｎｇら（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ４５：１３３−１３９，１９９９）は、ポリウレタンとヒドロゲルの両方を有するグラフト材料を形成するためのプロセスについて記載している。Ｙａｎｇは、ポリウレタンとアクリル酸と光開始剤との混合物を生成し、この混合物を脱ガス工程の不在下、ＵＶ光で処理することによって、その組成全体にわたってグラフトされた均質且つ非積層化されたアクリル酸／ポリウレタンポリマーを生成した。

Ｐａｒｋ及びＮｈｏ（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；６７（２００３）：３６１−３６５）は、ポリウレタン層及びヒドロゲル層から構成される創傷包帯材の製造について記載している。まず、ポリウレタンを溶媒に溶解させ、乾燥させることによってポリウレタン層を形成した。次に、ポリビニルアルコール／ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンとキトサンとグリセリンとの水中混合物を既に形成されているポリウレタン層上に注ぐ。この材料は、任意で凍結融解サイクルで処理された。条件は、照射処理中に材料の劣化よりヒドロゲル内での架橋反応が多く起こるように選択され、材料はγ線照射に供され、ヒドロゲルが生成された。この結果、ポリウレタンにヒドロゲルが隣接した。Ｐａｒｋらは、ポリウレタン層とヒドロゲル層との間の相互反応の性質については説明していない。

Ｗａｎｇら（米国特許公開第２００２／００５２４４８０号）は、材料のバルク特性を維持しながら表面にその他の化合物をつなぎ留めるのに使用可能な改質面を有する材料を形成するためのプロセスについて記載している。Ｗａｎｇは、アシル（acylic）又はポリウレタン等の生成済みの疎水性ポリマーから開始し、アシレート（acylate）、ビニルモノマー等の官能性モノマー及び開始剤をちょうどポリマー表面に例えば溶媒中でのポリマーの限定的な膨潤によって導入した。官能性モノマーをＵＶ照射等で処理することによって第２ポリマーが生成された。ヘパリン等の表面改質剤をこの第２ポリマーに結合させ得る。この結果、重合により生成されたポリマーとの間の面に相互侵入ポリマーネットワーク（Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＩＰＮ）が形成され、第１ポリマーと第２ポリマーとの間にだけ間接的な相互作用があり、場合によっては第２ポリマーに共有結合させる改質剤で変性された。

Ｇａｏら（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．５，（２００１），４９３−４９８）は、身体に統合される長期インプラント（血管及び人工心臓に入れる器具等）の改良に使用するための材料の改良について記載している。Ｇａｏは、セグメント化ポリウレタン上に、細胞を付着させ成長を支援する官能基を有する親水性表面を形成するための２つの方法について記載している。両方の方法において、セグメント化ポリウレタンは、反応性基を生成するために、高濃度の毒性である過酸化水素（３０％）及びＵＶ光で活性化された。

Ｇａｏの「溶液グラフト法（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｇｒａｆｔｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ）」においては、活性化されたセグメント化ポリウレタンを、親水性モノマー（２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、アクリルアミド等）及び硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）六水和物の溶液中に浸漬し、モノマーはセグメント化ポリウレタン上にＵＶ光処理によってグラフトされた。鉄化合物が、溶液中のモノマーの望ましくない重合を防止する。

Ｇａｏの「前吸収グラフト法（Ｐｒｅ−Ａｂｓｏｒｂｉｎｇ Ｇｒａｆｔｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ）」においては、活性化させたセグメント化ポリウレタン膜を親水性モノマーの溶液に浸漬し、取り出し、窒素下に置き、親水性モノマーを、セグメント化ポリウレタンの反応性基にＵＶ光処理によってグラフトした。膜を温水で４８時間にわたってすすぐことによってホモポリマーを除去した。この結果、ポリウレタン表面上に極めて薄い親水性ポリマーコーティング層が形成された。「溶液グラフト法」を使用して形成した材料と「前吸収グラフト法」を使用して形成した材料とをＳＥＭ画像で比較すると、異なる方法で形成した材料における外見の大きな違いがわかる。

本発明は、ヒドロゲルとポリウレタンとの組み合わせから形成される従来の物品及びこのような物品の製造方法を改良するものである。特定の医療用途に望まれる機械的性質は、多くの親水性出発材料の可能性の範囲外にあることが多い。このため、本発明の一態様では、極めて特殊な装置（例えば、⁶⁰Ｃｏ放射線源）の使用に伴うコスト、問題点或いは結合を起こすための処理（例えば、γ線照射）における特異性の欠如に起因する、形成される材料の組成への損傷及び／又は組成に関する曖昧さを伴うことなくヒドロゲルによって付与されるその他の望ましい性質に加えて高い機械的強度という目標を達成するための有用なやり方として、疎水性出発材料の高い機械的強度を利用し、またこれらの材料をヒドロゲルと組み合わせる。

本願の目的において、「相互侵入ポリマーネットワーク」すなわちＩＰＮは、分子スケールで少なくとも部分的に交錯しているが互いに共有結合はしておらず、また化学結合を切断しない限り分離できない２つ以上のポリマーネットワークを含む材料である。

「ポリマー」は巨大分子を含む物質であって（モノマーの繰り返し単位を含む）、ホモポリマー及びコポリマーが含まれる。

「コポリマー」は、２種以上のモノマーに由来するポリマーである。

「ホモポリマー」は、単一のモノマー種に由来するポリマーである。

「グラフトポリマー」は、主鎖のものとは異なる原子が含まれた側鎖を有するポリマー（グラフト高分子）である。この定義には、ポリマーである側鎖が含まれる。

「グラフトコポリマー」は、主鎖（又は側鎖）内の隣接するブロックが異なるモノマー種を含むグラフトポリマーである。

本発明の一態様は、末端官能化ポリウレタン層に化学的にグラフトされたヒドロゲル層を有する物品を提供する。一部の実施形態において、ヒドロゲル層及びポリウレタン層は界面グラフトされる。一部の実施形態において、ポリウレタン層は、ポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタンウレア及びこれらのシリコーン誘導体から成る群から選択される。

ポリウレタン層は、ハードセグメント、ソフトセグメント、鎖延長剤（chain extender）及び末端基を有し得る。一部の実施形態において、ハードセグメントは、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、イソホロンイソシアネート（ＩＰＤＩ）、３，３−ビトルエンジイソシアネート（ＴＯＤＩ）、メチレンビス（ｐ−シクロヘキシルイソシアネート）（Ｈ１２ＭＤＩ）、シクロヘキシルジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、２，６−トルエンジイソシアネート又は２，４−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ヘキサメチルジイソシアネート（ＨＭＤＩ）及びメチレンビス（ｐ−フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）の群から選択される。

一部の実施形態において、ポリウレタン層のソフトセグメントは、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリ（１，６−ヘキシル−１，２−エチルカーボネート）、水素化ポリブタジエン、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリテトラメチレンアジペート及びポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）の群から選択される。

一部の実施形態において、ポリウレタン層の鎖延長剤は、１，４−ブタンジオール、エチレンジアミン、４，４´−メチレンビス（２−クロロアニリン）（ＭＯＣＡ）、エチレングリコール及びヘキサンジオールの群から選択される。

一部の実施形態において、ポリウレタン末端基は、アシルアミド（acylamide）、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート又はビニルの群から選択される。

一部の実施形態において、ヒドロゲル層は、末端結合マクロマー（end-linked macromeric）サブユニット（例えば、ＰＥＧ、生体分子）又は重合モノマーサブユニットである。一部の実施形態において、生体分子は、例えばコラーゲン、１種以上の成長因子、ステロイド、ビスホスホネート、これらの組み合わせ又は誘導体である。一部の実施形態において、生体分子は、骨形成タンパク質（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、線維芽細胞増殖因子、形質転換増殖因子又は造骨性タンパク質（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）の群から選択される。

一部の実施形態において、ヒドロゲル層はホモポリマーである。一部の実施形態において、ヒドロゲル層は、重合モノマーサブユニットである。一部の実施形態において、ヒドロゲル層はコポリマーである。コポリマーは重合サブユニット、例えばアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び２−ヒドロキシエチルアクリレートから成る群から選択されるサブユニットを有し得る。一部の実施形態において、ヒドロゲルネットワークは、少なくとも５０％、少なくとも７５％又は少なくとも９０％（乾燥質量）のテレケリック（telechelic）マクロモノマーを含有する。

一部の実施形態において、ヒドロゲル層は、第１及び第２ネットワークを有するＩＰＮである。一部の実施形態において、第１ＩＰＮネットワークは末端結合マクロマーサブユニットである。一部の実施形態において、重合マクロマーサブユニットは、ＰＥＧ、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、多糖及び生体分子から成る群から選択される。一部の実施形態において、重合マクロマーサブユニットは、アクリルアミド、アクリレート、アリル、メタクリルアミド、メタクリレート、Ｎ−ビニルスルホン及びビニルから成る群から選択される末端又は側鎖官能基を有する。

一部の実施形態において、第２ＩＰＮネットワークは重合サブユニット（モノマー）である。一部の実施形態において、サブユニットは親水性である。親水性サブユニットはイオン化可能になり得る。イオン化可能なサブユニットはアニオン性になり得る。アニオン性サブユニットは、カルボン酸基及び／又はスルホン酸基を含み得る。一部の実施形態において、第２ネットワークはポリアクリル酸である。一部の実施形態において、イオン化可能なサブユニットはカチオン性である。一部の実施形態において、親水性サブユニットは非イオン性である。非イオン性サブユニットは、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート及び／又はこれらの誘導体から成る群から選択され得る。

一部の実施形態において、ＩＰＮの両方のネットワークがポリウレタン層にグラフトされる。

一部の実施形態において、第２ポリウレタンを第１ポリウレタンに付着させる。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは官能化末端基を有する。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは、塩、例えば１０μｍ〜１０００μｍのサイズの結晶の塩を含む。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは多孔性であり、孔径は例えば１０μｍ〜１０００μｍである。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは、孔径が例えば１０μｍ〜１０００μｍの開放気泡多孔構造を形成するための発泡剤を含有する。

一部の実施形態において、第２ポリウレタンは生体分子を含む。一部の実施形態において、生体分子は、コラーゲン、骨形成タンパク質、ビスホスホネート及び造骨性タンパク質から成る群から選択される。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは骨成分、すなわち天然の骨に通常見出される材料を含む。骨成分は、炭酸アパタイト、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム及びその他のリン酸カルシウムの１種以上になり得る。

一部の実施形態において、第２ポリウレタンは封入充填剤（entrapped filler）を含む。

一部の実施形態において、第２ポリウレタンは酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、アスコルビン酸、βカロチン、グルタチオン、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、リポ酸、レチノール、サントホワイト（ｓａｎｔｏｗｈｉｔｅ）、尿酸、ユビキノール及びビタミンＥから成る群から選択され得る。

本発明の別の態様は、第１ポリウレタンと、この第１ポリウレタンに付着した第２ポリウレタンとを有し、この第２ポリウレタンがパテ様硬度を有する物品を提供する。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは反応性末端基を有する。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは塩を含む。一部の実施形態において、第２ポリウレタンは多孔性である。

一部の実施形態において、第１及び第２ポリウレタンの組成物は封入充填剤を含む。

一部の実施形態において、第１及び第２ポリウレタンの組成物は酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ、サントホワイト、グルタチオン、尿酸、リポ酸、βカロチン、レチノール及びユビキノールから成る群から選択され得る。

本発明の別の態様は、ポリウレタンをヒドロゲルにグラフトするための方法を提供し、この方法は以下の工程：反応性ヒドロゲル前駆体又は末端官能化ポリウレタン前駆体を含有する第１溶液を凍結させる；末端官能化ポリウレタン前駆体又は反応性ヒドロゲル前駆体を含有する第２溶液を第１溶液に適用する；これらの溶液を重合及び架橋することによってポリウレタンとヒドロゲルとを有する積層グラフトポリマーを生成する、を含む。

本発明の別の態様は、ポリウレタンをヒドロゲルにグラフトするための方法を提供し、本方法は以下の工程：末端官能化ポリウレタン前駆体を含有する溶液から層を流延する；反応性ヒドロゲル前駆体を含有する第２溶液を適用し、ここでこの第２溶液はポリウレタン層用の溶媒を含有する；これらの溶液を重合及び架橋することによってポリウレタンとヒドロゲルとを有する積層グラフトポリマーを生成する、を含む。

一部の実施形態において、重合工程においてＵＶ光又は熱を使用する。

一部の実施形態において、本方法は、積層グラフトポリマーの少なくとも一部を第３溶液に浸漬し、ここでこの第３溶液は第１又は第２溶液の前駆体とは異なるヒドロゲル前駆体を有し、グラフトポリマーを膨潤させ、第３溶液を重合することによってポリウレタンとＩＰＮとを有するグラフトポリマーを生成する工程を含み、ＩＰＮは第１ヒドロゲルネットワークと絡み合った第２ヒドロゲルネットワークを有する。一部の実施形態において、第３溶液は第１ヒドロゲルの部分溶媒（partial solvent）であり、また第１ヒドロゲルネットワークを膨潤可能である。

一部の実施形態において、ヒドロゲル前駆体を含有する溶液はテレケリック分子を有する。様々な実施形態において、このテレケリック分子は、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、ビニル又はアリルエーテルから成る群から選択される１つ以上の末端基を有するポリ（エチレン）グリコールである。

一部の実施形態において、ポリウレタン溶液は、ビニル末端ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア及びこれらのシリコーン誘導体から成る群から選択される１種以上の材料を有する。

本発明の別の態様は、骨に付着可能な材料を製造する方法を提供し、本方法は、以下の工程：反応性末端基を有するポリウレタン前駆体、更に溶媒、光開始剤及び架橋剤を含有する溶液をヒドロゲルにグラフトする第１ポリウレタンに適用する；ポリウレタン前駆体を重合する；熱及び対流で処理することによって溶媒を除去してポリウレタングラフト化ヒドロゲル上に被覆された第２未反応テレケリックポリウレタン表面を得る、を含む。

一部の実施形態において、第２ポリウレタンはポリカーボネートウレタン、その他の実施形態においてポリエーテルウレタンである。

一部の実施形態において、反応性末端基は、アクリルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート及びビニルから成る群から選択される。一部の実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランから成る群から選択される。

一部の実施形態において、適用工程は塩の適用を含む。

本発明の別の態様は、物品を骨に付着させるための方法を提供し、この物品は、光開始剤及び架橋剤を有する多孔性ポリウレタンを含み、本方法は、多孔性ポリウレタンを骨に対して並置し、第２ポリウレタンを重合することによって物品を骨に付着させる工程を含む。一部の実施形態において、多孔性ポリウレタンは骨に接触し、また骨内に流入する。物品は、多孔性ポリウレタンに付着した第２ポリウレタン及び任意のヒドロゲルも含み得る。一部の実施形態において、重合工程は、ポリウレタンをＵＶ光、熱又は化学開始剤に曝露することを含む。

本発明のポリウレタングラフト化ヒドロゲルは、医薬及び工業分野において多くの用途を有する。整形外科学においては、天然の軟骨の性質に匹敵する軟骨置換材料への需要が大きい。本発明は、整形外科学のその他の領域（いずれの関節）、例えば脊椎、椎間板若しくは椎間関節の置換等又は滑液嚢の置換品として有用になり得る。ポリウレタングラフト化ヒドロゲルのその他の応用も創傷治療（例えば、創傷包帯材）、形成手術、泌尿器科（例えば、カテーテル）又は心臓病学（例えば、ステント、カテーテル、弁材料として）を含む分野において可能であるが、これらの分野に限定はされない。

ポリウレタングラフト化ヒドロゲルは、関節表面における欠陥を修復するためのプラグ、パッチ、キャップ又はカップの形態の器具として有用である。器具は、ヒドロゲル支持側と多孔性ポリウレタン／骨界面側とを備え、これらの面は互いに化学的に結合されている。ヒドロゲル側は滑らかな「軟骨様」支持面となり、ポリウレタン側は構造強化を行い且つ骨の付着及び内部成長を促進する。ポリウレタングラフト化ヒドロゲルの骨界面側を、上記のアプローチのいずれかを通じて骨に付着させる。

本発明の新規な特徴を、以下の請求項において詳細に説明する。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を活用した実例となる実施形態についての以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することによってより深く理解することができる。

本発明の一態様によるヒドロゲルとポリウレタンとをグラフトする方法を示す。 本発明の一態様によるヒドロゲルとポリウレタンとをグラフトする方法を示す。 本発明の一態様によるヒドロゲルとポリウレタンとをグラフトする方法を示す。 メタクリレート官能化ポリウレタンにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ジメタクリレートヒドロゲルをグラフトしてポリウレタングラフト化ＰＥＧヒドロゲルとした一例を示す。 メタクリレート官能化ポリウレタンにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ジメタクリレートヒドロゲルをグラフトしてポリウレタングラフト化ＰＥＧヒドロゲルとした一例を示す。 どのようにしてＩＰＮを形成しポリウレタンにグラフトするかを示す。 どのようにしてＩＰＮを形成しポリウレタンにグラフトするかを示す。 どのようにしてＩＰＮを形成しポリウレタンにグラフトするかを示す。 どのようにしてポリウレタンとヒドロゲルＩＰＮとの間に２重ポリマーグラフトを形成するかを示す。 どのようにしてポリウレタンとヒドロゲルＩＰＮとの間に２重ポリマーグラフトを形成するかを示す。 どのようにしてテレケリックポリウレタン接着剤をポリウレタンバッキング層上に堆積するかを示す。 どのようにしてテレケリックポリウレタン接着剤をポリウレタンバッキング層上に堆積するかを示す。 どのようにしてテレケリックポリウレタン接着剤をポリウレタンバッキング層上に堆積するかを示す。 ポリウレタンバッキング材料及びポリウレタン接着剤の例を示す。 ポリウレタンバッキング材料及びポリウレタン接着剤の例を示す。 本発明の一態様において接着性ポリウレタンがどのようにして材料を骨に付着させるかを示す。 本発明の一態様において接着性ポリウレタンがどのようにして材料を骨に付着させるかを示す。 本発明の一態様において接着性ポリウレタンがどのようにして材料を骨に付着させるかを示す。 本発明の一態様において接着性ポリウレタンがどのようにして材料を骨に付着させるかを示す。 どのようにしてグラフトコポリマーが骨に付着するかを示す。 どのようにしてグラフトコポリマーが骨に付着するかを示す。 本発明のポリマーグラフトから形成された骨軟骨グラフトインプラントをどのようにして関節内での軟骨の置換又は増強に使用可能かを示す。 本発明のポリマーグラフトから形成された骨軟骨グラフトインプラントをどのようにして関節内での軟骨の置換又は増強に使用可能かを示す。 本発明の一態様に従って形成された材料のポリウレタングラフト化ヒドロゲルの断面の顕微鏡写真である。 本発明の材料の静的材料特性の試験結果を示す。 本発明に従って形成された材料の強度を求めるための重ねせん断試験の結果を示す。

一実施形態において、ポリウレタンをヒドロゲルに界面グラフトすることによって積層構造の強靭で滑らかなポリマーグラフト材料を形成する。ポリウレタングラフト化ヒドロゲルを生成するために、ヒドロゲル前駆体のモノマー又はマクロモノマーを光開始剤及び任意の架橋剤と共に有機溶媒又は緩衝剤に溶解させる。一部の実施形態においては、コポリマーを形成する第２ヒドロゲル前駆体のモノマー又はマクロモノマーも溶解させる。一部の実施形態においては、生体分子を添加する。ポリウレタン前駆体のモノマー又はマクロモノマーも光開始剤及び任意の架橋剤と共に有機溶媒又は緩衝剤に溶解させる。この有機溶媒又は緩衝剤は、ヒドロゲル前駆体を溶解させたものと同一又は異なる組成物になり得る。材料に追加の性質を付与する追加材料（添加剤）を一方又は両方の溶液に添加することができる。添加剤は２つの溶液において同一又は異なり得る。

いずれのタイプの有機溶媒を使用してもモノマー及びマクロモノマーの溶液を生成することができ、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はクロロホルムである。

いずれのタイプの光開始剤も使用することができる。光開始剤には、限定するものではないが２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオフェノン及び２−ヒドロキシ−１−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−２−メチル−１−プロパノンが含まれる。

いずれのタイプの適合する架橋剤を使用しても、例えばエチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート（又はジアクリレート）、トリエチレングリコールジメタクリレート（又はジアクリレート）、テトラエチレングリコールジメタクリレート（又はジアクリレート）、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ´−（１，２−ジヒドロキシエチレン）ビスアクリルアミド、これらの誘導体又は組み合わせである上記のいずれの第１ネットワークの存在下でも、第２ネットワークを架橋し得る。

いずれのモノマー又はマクロモノマーを使用してもポリウレタン層を形成し得る。一部の実施形態において、ポリウレタンは反応性末端を有する。ポリウレタンの一方又は両方の末端を官能化し得る。使用可能な材料の例は、表面活性末端基を有するポリマーである。例えばＷａｒｄらの米国特許第５５８９５６３号明細書を参照のこと。

一部の実施形態においては、生体分子（例えば、コラーゲン、成長因子（骨形成タンパク質（ＢＭＰ））、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、形質転換増殖因子（例えば、ＴＧＦβ）、造骨性タンパク質（例えば、ＯＰ−１、オステオポンチン）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、ビスホスホネート）を添加剤として或いはこれらの共有結合、組み合わせ及び／又は誘導体によって組み込む。骨成分も器具内に組み込み得て、例えばヒドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、これらの組み合わせ及び／又は誘導体である。この用途に有用な孔径は約１０μｍ〜１０００μｍである。

一実施形態において、開始剤を含有するヒドロゲル前駆体溶液を型上に流延し、例えば液体窒素浴内で急速凍結させる。次に、開始剤を含有するポリウレタン前駆体溶液を固化したヒドロゲル前駆体溶液の表面上に流延する。ポリウレタン前駆体溶液は例えば室温以下になり得る。第２の前駆体セットを追加する前に第１の前駆体セットを凍結させることによって、２種類の前駆体セットが大きく混ざり合うことを防止する。次に、重合及び架橋をＵＶ又は熱によって開始させる。

別の実施形態においては、開始剤を含有するポリウレタン前駆体溶液を型上に流延し、例えば液体窒素浴内で急速凍結させる。次に、開始剤を含有するヒドロゲル前駆体溶液を固化したポリウレタン前駆体溶液の表面上に流延する。ヒドロゲル前駆体溶液は例えば室温以下になり得る。次に、重合及び架橋をＵＶ又は熱によって開始させる。

別の実施形態においては、ポリウレタン前駆体溶液（例えば、ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン中）を型上に流延し、（例えば、室温で）乾燥させることによって層を形成する。ポリウレタン層用の溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン）を少なくとも部分的に含有するヒドロゲル前駆体溶液をポリウレタン層の表面上に適用する。重合及び架橋をＵＶ又は熱によって開始させる。

図１Ａ〜Ｃは、本発明による、ヒドロゲルポリマーにグラフトさせたポリウレタンポリマーを有するグラフトポリマー及びその製造方法を示す。

図１Ａは、重合前のポリマー前駆体の２層を示す。一方の前駆体層は凍結させられ（例えば、液体窒素浴を使用）、或いは別の方法で固化され（例えば、乾燥）、次に第２前駆体層を固化層に追加する。この図は、官能性末端基４、６を有するテレケリックヒドロゲル前駆体層２を示す。テレケリック末端は同一又は異なる構造になり得る。図は、ハードセグメント１０及びソフトセグメント１２を有するテレケリックポリウレタン前駆体８の第２層を示す。ポリウレタン前駆体の末端の官能基１４、１６は同一又は異なる構造になり得る。「底」（固化）層はいずれかの前駆体セットを含み、「上」層はもう一方の前駆体セットを含む。一実施形態において、テレケリックポリウレタン前駆体８が凍結させられる。別の実施形態においては、ヒドロゲル前駆体２を凍結する。積層状態の溶液をガラス板で覆い、例えばＵＶ光２６への曝露を利用したフリーラジカル重合により重合する。ＵＶ光への曝露には２つの効果があると考えられる。（１）２種類の前駆体溶液の重合及び架橋を開始させる。（２）凍結ヒドロゲル又はテレケリックポリウレタン前駆体層の少なくとも一部を溶融させることによって２つの層の間の界面に鎖運動性をもたらし、また２つの層の間の界面でのヒドロゲル層のポリウレタン層へのグラフトを可能にする。重合の過程で凍結層の大部分を溶融する追加の熱が発生して層の重合及び架橋を可能にし得る。

重合によって、図１Ｂに示されるように、ポリウレタングラフト化ヒドロゲル材料２４が形成される。ヒドロゲルポリマー１８は、グラフト２２によってポリウレタンポリマー２０に共有結合される。ポリウレタンポリマー２０のハードセグメントが集合して図１Ｃのグラフトポリマー２９に示されるような硬質相２６が形成される。ソフトセグメントは軟質相２８内に集合する。末端官能化ポリウレタン前駆体の使用によって、比較的安価なＵＶ重合を利用してヒドロゲル層をポリウレタン層にグラフトすることが可能になり、同時にグラフトを促進するために使用する開始剤（過酸化水素等）の量を最小限に抑えることができる。

いずれのモノマー、マクロモノマー又は生体分子を使用してもヒドロゲルポリマーネットワークを形成し得る。便宜上、ヒドロゲルポリマーネットワークを「第１」ネットワーク、ポリウレタンポリマーネットワークを「第２」ネットワークと称するが、どちらの溶液を最初に固化（例えば、凍結又は乾燥）させることもできることを理解すべきである。

一実施形態においては、事前に生成されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）マクロモノマーを、ヒドロゲルポリマーネットワークの基礎として使用する。ＰＥＧは生体適合性で水溶液に可溶であり、また幅広い分子量及び化学構造に合成可能である。二官能性グリコールのヒドロキシル末端基を架橋／重合可能な末端基に変性してアクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル又はアリルエーテル等のビニル末端基を有するテレケリックＰＥＧ分子を形成することができる。

図２Ａ〜Ｂは、ヒドロゲルポリマーにグラフトさせたポリウレタンポリマーを有するグラフトポリマーの特定例を示す。図２Ａは、反応性メタクリレート末端基１０６を有するポリウレタン１０２の存在下で重合及び架橋されている反応性ジメチルアクリレート末端基１１１を有するポリ（エチレングリコール）１００を示す。結果として、共有結合１１４を介して官能化ポリウレタン１１２に付着させられたネットワークヒドロゲルポリマー１１０を有するポリウレタングラフト化ＰＥＧヒドロゲル１０４が得られる。使用する溶媒は水又は有機溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン）になり得る。

ポリ（エチレングリコール）に加えて、その他のマクロモノマー（ポリカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、多糖（例えば、デキストラン）、生体高分子（例えば、コラーゲン）、これらの誘導体又は組み合わせ等）を末端又は側鎖官能基（アクリレート、メタクリレート、アリルエーテル、ビニル、アクリルアミド、メタクリルアミド等）で化学的に修飾して、ヒドロゲルポリマーネットワークの形成に使用することもできる。

第１ネットワークを、限定するものではないがアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート又はこれらの誘導体を基礎としたものを含むいずれの数のその他のポリマーと共重合することもできる。重合サブユニットは、アクリレート、メタクリレート、ビニル、アリルエーテル又はアクリルアミドモノマーの誘導体であり得る。

好ましくは、第１ポリマーネットワークの乾燥質量は、少なくとも５０質量％、好ましくは少なくとも７５質量％、最も好ましくは少なくとも９５質量％テレケリックマクロモノマーである。

第２ネットワークのポリウレタンポリマーは、限定するものではないがポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエーテルウレタン、セグメント化ポリウレタンウレア、シリコーンポリカーボネートウレタン又はシリコーンポリエーテルウレタンを含む市販の材料又は新規の材料であり得る。第２ポリマー層の分子量は、材料に構造安定性を付与するに十分な高さである。ポリウレタン前駆体は、ビニル末端（一端又は両端）ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタンウレア、これらのシリコーン誘導体又はこれらの組み合わせであり得る。

いずれのタイプの化学及び化学量論を利用してもポリウレタンポリマーを生成することができる。ハードセグメントの形成に使用されるイソシアネートには、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、イソホロンイソシアネート（ＩＰＤＩ）、３，３−ビトルエンジイソシアネート（ＴＯＤＩ）、メチレンビス（ｐ−シクロヘキシルイソシアネート）（Ｈ１２ＭＤＩ）、シクロヘキシルジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、２，６−トルエン（tolylene）ジイソシアネート又は２，４−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ヘキサメチルジイソシアネート又はメチレンビス（ｐ−フェニルイソシアネート）が含まれる。

ソフトセグメントの形成に使用し得る化学物質には、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリ（１，６−ヘキシル−１，２−エチルカーボネート）、水素化ポリブタジエン、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリテトラメチレンアジペート及びポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）が含まれる。

鎖延長剤として使用される化学物質には、１，４−ブタンジオール、エチレンジアミン、４，４´−メチレンビス（２−クロロアニリン）（ＭＯＣＡ）、エチレングリコール及びヘキサンジオールが含まれる。

ポリウレタンマクロモノマーの官能化に使用される基は、ヒドロゲルマクロモノマーを官能化するための上で挙げたものと同じ群から選択することができる（例えば、アクリルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリルアミド、メタクリレート、ビニル）。官能基は一端又は両端に存在し得て、また同一又は異なる基であり得る。

上記のプロセスのフリーラジカル重合を、紫外光を使用しないその他の方法（熱開始反応、その他の化学反応等）でも開始させ得る。

いずれの数の添加剤も材料のヒドロゲル側又はポリウレタン側に組み込むことができる。これらの添加剤を封入充填剤又は共有結合分子若しくは粒子として含めることができる。例えば、酸化防止剤を、酸化防止剤のメタクリルオキシ官能化によってヒドロゲルに共有結合させることができる。一例において、メタクリレート基を、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）の第１級ヒドロキシル基に、２，２，２−トリフルオロメチルメタクリレートとカンジダ・アンタークティカ由来の固定化リパーゼ酵素とを６０℃、ジオキサン中で重合抑制剤の存在下（例えば、ヒドロキノン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール）反応させることによって領域選択的に結合させることができる。限定するものではないがβカロチン、グルタチオン、Ｉｒｇａｎｏｘ、リポ酸、レチノール、サントホワイト、ユビキノール、尿酸又はビタミンＥを含むその他の酸化防止剤も添加することができる。

別の実施形態においては、ヒドロゲルグラフト化ポリウレタン又はヒドロゲルグラフト化ポリウレタンの第１ヒドロゲルネットワーク部位を、開始剤と共にヒドロゲル前駆体を含有している第２溶液中で膨潤させることによって、第２ヒドロゲルネットワークを第１ヒドロゲルネットワークに追加することができる。第２溶液は、溶解させることなくヒドロゲルネットワークを膨潤させるための部分溶媒として機能し得る。第２ヒドロゲルネットワークの前駆体は第１ヒドロゲルネットワークの内部で重合される。この結果、ポリウレタンにグラフトされた相互侵入ポリマーネットワーク（ＩＰＮ）が得られる。

図３Ａ〜Ｃは、ポリウレタングラフト化相互侵入ポリマーネットワークヒドロゲルを有するグラフトポリマーの実施形態を示す。

図３Ａは、グラフト結合２２を介して単一のヒドロゲルネットワーク１８にグラフトされたポリウレタンポリマー２０を有するポリウレタングラフト化ヒドロゲル２４を示す。ポリウレタンポリマー２０は、硬質相２６及び軟質相２８を有する。ポリマーグラフトは、図３Ｂに示されるように、任意の架橋剤及び光開始剤（図示せず）と共に第２ヒドロゲル前駆体３０を含有する溶液中で膨潤させられる。第２ヒドロゲル前駆体３０は、ＵＶ光３６での重合によって、図３Ｃに示されるように、第１ヒドロゲルネットワーク１８内に相互侵入した第２ヒドロゲルネットワーク３４を形成する。この結果、ポリウレタングラフト化相互侵入ポリマーネットワークヒドロゲル３２が最終的に得られる。

別の実施形態においては、第２ヒドロゲルネットワークを第１ヒドロゲルネットワークに追加する。ヒドロゲルグラフト化ポリウレタンを、任意の架橋剤及び光開始剤と共にヒドロゲル前駆体を含有する第２溶液中で膨潤させる。第２溶液は、ヒドロゲルネットワーク用の部分溶媒として機能し得る。次に、第２ヒドロゲルネットワークの前駆体を第１ヒドロゲルネットワークの内部で重合及び架橋させることによってポリマーグラフトを得る。相互侵入ポリマーネットワークの両方のヒドロゲルがポリウレタンにグラフトされる。第１ヒドロゲルネットワークにグラフトされるポリウレタン第２ネットワークは、利用可能な反応性基（過剰なイソシアネート等）を有する。

図４Ａ〜Ｂは、ヒドロゲルＩＰＮの２つのネットワークにグラフトされたポリウレタンポリマーを有する２重グラフトポリマーの例を示す。図４Ａは、イソシアネート等の過剰な官能基１３２を有するポリウレタン１３０に架橋１３６された第１ヒドロゲルネットワーク１２４を示す。第１ヒドロゲルネットワーク１２４は第２ヒドロゲルネットワーク１２６と絡み合ってヒドロゲルＩＰＮを形成する。第２ヒドロゲルネットワーク１２６は、カルボキシレート等の官能基１２８を有する。第２ヒドロゲルネットワークの官能基１２８は、ポリウレタンの反応性基１３２との相互作用により結合１３４を形成し、図４に示されるような２重ポリマーグラフト１２２が得られる。

一実施形態において、第２ヒドロゲルネットワーク中の親水性前駆体はイオン化可能であり且つアニオン性であり（負に帯電可能）、イオン化可能な第２ヒドロゲルネットワークが得られる。

イオン化可能な第２ヒドロゲルポリマーネットワークは、アクリル酸モノマーの水溶液から生成されるポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）ヒドロゲルになり得る。その他のイオン化可能なモノマーには、負に帯電したカルボン酸又はスルホン酸基を含有するものが含まれ、例えば２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、メタクリル酸、ヒアルロン酸、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、これらの誘導体又は組み合わせである。

第２ヒドロゲルネットワークモノマーは、正に帯電又はカチオン性でもあり得る。

第２ヒドロゲルポリマーネットワークの親水性前駆体は非イオン性でもあり得て、例えばアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート又はこれらの誘導体である。その他の実施形態において、これらを、イオン化可能なモノマー又は親水性がより低い種（メチルメタクリレート等）又はその他のより疎水性であるモノマー若しくはマクロモノマーと共重合する。これらのモノマーを基礎とした架橋線状ポリマー鎖（すなわち、巨大分子）、同じく生体高分子（タンパク質、ポリペプチド（例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン）等）も第２ネットワークで使用し得る。

本発明のその他の態様は、ポリウレタンを骨に接合するための方法である。一実施形態において、光開始剤及び架橋剤と共に有機溶媒中に在る光反応性末端基を有するテレケリックポリウレタンを、ポリウレタン上に被覆する。溶媒を約２４〜７２時間にわたって熱（例えば、３５℃）及び対流下で除去することによって、末端結合可能なポリウレタンのパテ様層を既に存在しているポリウレタン上に積層する。既に存在しているポリウレタン層をこのやり方で被覆することによって、２種類のポリウレタンのハードセグメントがパッキングされて２種類の材料が効果的に結合し、単一体が効果的に形成される。次に、このパテを下準備を施した骨の表面に押し込み、ポリウレタンを刺激（ＵＶ光等）に曝露することによって重合及び架橋を誘発させる。これが骨の孔内でのポリウレタンの機械的固着につながる。

一部の実施形態において、ポリウレタンは、ポリカーボネートウレタン又はポリエーテルウレタンである。

一部の実施形態において、ポリウレタンの光反応性末端基はアクリルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート又はビニルである。

一部の実施形態において、有機溶媒はジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はこれらの組み合わせである。

一部の実施形態において、ポリウレタンは、結合モノマーを含むコポリマーを含む。結合モノマーには、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ＨＥＭＡ、トリエチレングリコールジメタクリレート、メチルメタクリレート及びヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）が含まれ得る。結合モノマーはパテの強度を改善し得る。

別の実施形態においては、塩を骨接触層に組み込む。いずれのタイプの塩も使用し得る。パテを骨に組み込んだ後、時間が経過すると、塩は体液で溶解され得る（例えば、ＮａＣｌ）又は身体によって再吸収され得る（例えば、リン酸三カルシウム、炭酸アパタイト）。

一部の実施形態において、ポリウレタンは上述のようにしてヒドロゲルに付着させられる。

その他の実施形態においては、熱的、化学的に又は重合を引き起こすその他の方法を使用して、下準備を施した骨の表面に押し込められたパテを重合及び架橋する。

図５Ａ〜Ｃは、どのようにしてテレケリック接着性ポリウレタンを第１ポリウレタン上に堆積するかを示す。接着性ポリウレタンは骨伝導性及び／又は多孔性であり得る。

図５Ａは、ハードセグメント４０、ソフトセグメント４２及び官能性末端基４４、４６を有する接着性テレケリックポリウレタン前駆体３８を示す。テレケリックポリウレタンの末端基４４、４６は同一又は異なる構造であり得る。テレケリックポリウレタン前駆体は、図示されるようにいずれの数の繰り返し数ｎのハードセグメント及びソフトセグメントを有する官能性末端基を備えたマクロモノマーでもあり得る。例として、図５Ｂ、Ｃは、ポリウレタン前駆体３８が繰り返しのない（ｎ＝１）単一のモノマーである最も単純なケースを示すが、実際には、ポリウレタン前駆体はいずれの数の繰り返し単位も有し得る（ｎ＞１）。図５Ａは、ポリウレタンバッキング層５２及びこのポリウレタンバッキング層に接合された任意のヒドロゲル層５４を有する材料５０も示す。材料５０は、整形外科用途等の器具の形状であり得る。溶媒６６の存在下、ポリウレタン前駆体３８で材料５０の表面を被覆することによってポリウレタン５２上に未反応パテ層７０を形成することができ、パテ層とバッキング層とはハードセグメントの結晶化によって結び付けられて、図５Ｂに示されるように単一体６８を構成する。パテ層をＵＶ光７４での処理によって硬化させ、溶媒７６を除去し、図５Ｃに示されるような反応接着剤８０を形成する。任意で、塩７８を反応接着剤に含めることができる。塩によって材料は骨伝導性となる。すなわち、塩の除去後、新しい骨の内部成長を可能にする孔が形成される。

その他の実施形態においては、発泡剤をポリウレタン前駆体溶液又は第２ポリウレタンに添加して開放気泡多孔構造を形成する。孔径は例えば約１０μｍ〜約１０００μｍである。

その他の実施形態において、溶媒はＵＶ硬化工程より前に除去される。別の実施形態において、溶媒はＵＶ硬化工程後に除去される。

その他の実施形態においては、上記のプロセスに続いて熱的、化学的に又は重合を引き起こすその他の方法を使用して第２ポリウレタンで第１ポリウレタン裏打ちヒドロゲルを被覆する。

一部の実施形態において、第２テレケリックポリウレタンの反応性基はアクリルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート又はビニル基である。

図６Ａ〜Ｂは、本発明で使用可能な材料の例を示す。図６Ａは、図１、３に示されるようなもの等のポリウレタングラフト化ヒドロゲルにおいて且つ図５のバッキング材料として使用可能なＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）ポリカーボネートウレタンの構造を示す。図６Ｂは、図５Ａ〜Ｃに示されるような接着層として使用可能なアクリレート官能化末端基を有するＢｉｏｎａｔｅポリカーボネートウレタンを示す。小文字のｍ及びｎは、ポリウレタンがいずれの数のソフトセグメント及びハードセグメントも有し得ることを示す。

図７Ａ〜Ｃは、本発明のポリウレタンを使用してどのようにして器具を骨に付着させることができるかを示す概略図である。図７Ａは、整形外科的器具等の器具２００を示し、この器具は塩２０４を含有するポリウレタン接着剤又はパテ２０２の層を有する。器具に付着させたパテを、骨２０６の下処理を施した面に並置し、パテ２０２は図７Ｂに示されるように骨２０６周囲で相互嵌合させられる。図７Ｃに示されるように、ＵＶ光２１４又はその他の刺激を与えると、パテが骨の周囲で硬化する。洗浄すると又は時間が経過すると、塩が除去され、孔２１０がそこに残る。図７Ｄに示されるように、孔は、新しい骨２１２が硬化したパテ２０８内へと成長するための空間となり、器具はその場所に固定される。

加えて、その他の治療薬をパテに組み込むこともでき、限定するものではないが抗生物質及び抗菌剤が含まれる。

別の実施形態においては、多孔性ポリウレタンを本発明のポリウレタンバッキング層に組み込む。この多孔性ポリウレタンは、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒（約１０〜７５質量％）中のポリウレタンの塩飽和（約２５〜９０質量％）溶液を流延し、熱（例えば、８０℃）及び対流下で溶媒を蒸発させ、次に塩を水中で洗浄除去することによって組み込むことができる。塩はいずれのタイプの塩にもなり得て、限定するものではないが塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、これらの誘導体及び／又は組み合わせが含まれる。得られる多孔性バッキング層は、市販の接着剤又はセメント（例えば、骨セメント、歯科用セメント）を使用して骨に付着させるための表面として機能可能であり、また骨の内部成長のための多孔性スカフォールドとしての役割も果たす。

一部の実施形態においては、生体分子（例えば、コラーゲン、成長因子（骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、形質転換増殖因子（例えば、ＴＧＦβ）、造骨性タンパク質（例えば、ＯＰ−１、オステオポンチン）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、ビスホスホネート）を添加剤として或いはこれらの共有結合、組み合わせ及び／又は誘導体によって器具に組み込む。骨成分も器具に組み込み得て、例えばヒドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、これらの組み合わせ及び／又は誘導体である。この用途に有用な孔径は約１０μｍ〜１０００μｍである。

一部の実施形態において、多孔性ポリウレタン／ポリウレタンはその他の組織（例えば、軟部組織、筋肉、皮膚、象牙質）に付着させられる。

図８Ａ〜Ｂは、本発明の骨軟骨グラフト及びその他のインプラントの経時的な統合を示す。図８Ａにおいて、上述のようにして形成された骨軟骨グラフトインプラント３００は滑らかな単一のネットワークヒドロゲルポリマー又はＩＰＮヒドロゲル面３０２を有し、この表面はグラフトコポリマー領域３０４を経てポリウレタンポリマー３０３へと移行している。ポリウレタンポリマーは骨インプラント面である。多孔性であり及び／又は塩を含有し得るこのポリウレタンは骨３０１に隣接して置かれる。インプラント後、時間が経過すると、骨組織は骨３０１から骨接触面３０３内に向かって成長し、図８Ｂに示されるように重複域３０９を形成する。

図９Ａ〜Ｃは、本発明による、軟骨性連結面を修復するための骨軟骨インプラントの考えられ得る３つの構成を示す。図９Ａにおいて、インプラント３１０は滑らかなネットワークヒドロゲル又はＩＰＮヒドロゲル面３１１を有するキャップとして形成され、上述したようにヒドロゲル面はグラフトコポリマー領域を経てポリウレタン製の骨接触面３１２へと移行している。インプラントすると、インプラント３１０は骨３１３の外面を覆う。

図９Ｂ、Ｃは、滑らかなネットワークヒドロゲルポリマー又はＩＰＮ表面を有する（それぞれ）パッチ又はプラグとして形成されたインプラント３１４の構成を示し、上述したように表面はグラフトコポリマー領域を経てポリウレタン製の骨接触面３１６へと移行している。インプラントすると、インプラント３１４は、骨３１３の下処理を施された開口部３１７内に嵌合する。

別の変形例においては、既に存在している高分子物品（ポリウレタン他）を、反応性末端基を有するポリウレタン（単官能性又はテレケリック）溶液中で浸漬キャスティングする。次に、この浸漬キャスティングされた物品を上述したように凍結させ、次に適切な開始剤及び架橋剤と共にヒドロゲルモノマーを含有する溶液に再度浸漬させることができる。次に、この物品を再度凍結させることができる。次に、材料をＵＶ又はその他の適切な刺激に曝露することによってヒドロゲル及びその下の誘導体化されたＰＵ層の重合及びグラフトを開始させる。乾燥及び洗浄後、ポリウレタンの介在層を介して物品の表面にグラフトされたヒドロゲルが最終的に得られる。

実施例１
一実施例において、ポリウレタンに付着させられた２種類のポリカーボネート・ウレタングラフト化ＩＰＮヒドロゲルが生成された。使用された方法は同様のものであり、これらの方法は共に本明細書に記載されている。特注の型を使用した２工程光重合法によって２つの試料を別々に合成した。相互侵入ポリマーネットワークヒドロゲル成分は、ＵＶ開始フリーラジカル重合を基礎とした２工程連続ネットワーク形成技法によって合成された。第１ヒドロゲルネットワーク用の前駆体溶液は、ＵＶ感受性フリーラジカル開始剤としての２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノンと共にジメチルアセトアミドに溶解させられた精製ＰＥＧ−ジメタクリレート（ＭＷ３４００）（４３質量％）から構成された。溶液を（別々に）特注のパイレックスガラス型内に流延し、次に型内の溶液を液体窒素浴内で急速凍結させた。ポリカーボネート・ウレタンモノメタクリレートの２５％溶液（ジメチルアセトアミドに溶解）をヒドロゲル溶液の凍結面上に広げ、それぞれをガラス板で覆い、ＵＶ光源下、室温で反応させた。ＵＶ（２ｍＷ／ｃｍ２、３５０ｎｍ、１０分）への曝露によって、各ケースにおけるヒドロゲル、ポリウレタン前駆体溶液はフリーラジカル誘発ゲル化を経て、同時に末端基の適合性により互いにグラフトした。第２ヒドロゲルネットワークを第１ヒドロゲルネットワークに組み込むために、ポリウレタングラフト化ヒドロゲルを型から取り出し、７０％ｖ／ｖアクリル酸溶液（一方は有機溶媒、もう一方は水。光開始剤としての１％ｖ／ｖ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオフェノン及び架橋剤としての１％ｖ／ｖトリエチレングリコールジメタクリレートも含む）に２４時間にわたって室温で浸漬した。膨潤したゲルをＵＶ源に曝露し、第２ネットワークを第１ネットワーク内部で重合させることによって各ポリマー内にＩＰＮ構造を形成した。合成に続いて、ポリウレタングラフト化ヒドロゲルをジメチルアセトアミド中で洗浄し、熱対流炉（８０℃）内で乾燥させ、溶媒を繰り返し交換しながらリン酸緩衝食塩水で広範囲に５日間にわたって洗浄することによって未反応成分を除去した。材料のサンプルを切断し、図１０に示されるように顕微鏡で分析した。ポリウレタンの追加層をその他のサンプルに追加するために、ヒドロゲルのポリウレタン側の表面を空気乾燥させ、次にジメチルアセトアミド中のポリカーボネートウレタンの溶液（熱可塑性Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）。図６を参照のこと）をその表面上に広げ、熱及び対流によって溶媒を蒸発させた。硬化、乾燥させたポリウレタン含有前駆体の静的機械的性質の分析結果を図１１に示す。

図１０は、ポリウレタングラフト化ヒドロゲルの断面の顕微鏡写真である（６０倍）。左側のヒドロゲルは厚さ１．５ｍｍであり、右側のポリウレタンは０．６ｍｍである。

図１１は、静的機械的性質の試験結果を示す。材料の初期引張ヤング率、破断ひずみ及び破断応力を測定するために単軸引張試験を行った。イヌの骨の試料をＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って試験した。接合界面部のポリウレタン材料の平均真応力（ＭＰａ）・真ひずみ曲線（％）を図１１に示す。引張強度は２０ＭＰａより高い。

実施例２
別の実施例において、ポリエーテルウレタンを出発材料として使用した。材料は、実施例１に記載のプロセスに従って形成された。

実施例３
別の実施例において、別のポリウレタン上に積層させたポリウレタンを形成し、骨に接合した。メタクリレート末端基を有するポリカーボネートウレタンを、メチレンジフェニルジイソシアネートとポリカーボネートジオール（ソフトセグメント）及び鎖延長剤としての１，４−ブタンジオールとを固体濃度３０％でジメチルアセトアミド中、３５℃で反応させることによって合成した。モノマーである２−ヒドロキシエチルメタクリレートを反応混合物に添加し、溶液を更に２４時間にわたって反応させた。得られたポリカーボネートウレタンジメタクリレートを事前に形成されたポリカーボネートウレタン（Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標））の表面上に流延し、溶媒を３５℃、対流下で除去した。

溶媒を除去した後、未反応ポリカーボネートウレタンジメタクリレートを事前に準備した（清浄化、乾燥済み）ウシの骨の試料の表面に押し付け、ＵＶ光（２ｍＷ／ｃｍ２、３５０ｎｍ、１０分）に曝露した。この結果、骨に接合されたポリカーボネートウレタンが得られた。

接合強度を、ＡＳＴＭ Ｄ３１６３に記載されるような重ねせん断試験の実行によって試験した。簡単に説明すると、重ねせん断試験では、骨及び多孔性ポリウレタングラフトを握り、これらを反対方向に引っ張り、その間にデータを収集した。せん断応力（ＭＰａ）を変位（ｍｍ）の関数としてプロットする。図１２に示されるように、ポリウレタンを骨から取り外すのに必要なせん断応力は約６７０ｋＰａであった。９個のサンプルを試験することによって、平均（±Ｓ．Ｄ．）せん断強度５２０±１２０ｋＰａが得られた。

本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し、説明してきたが、当業者には、このような実施形態が例として挙げられたにすぎないことが明らかである。ここから当業者は数多くの変形、変更及び置き換えを本発明から逸脱することなく考案することができる。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替案を本発明の実践において採用し得ることを理解すべきである。以下の請求項が本発明の範囲を定め、またこれらの請求項の範囲内の方法及び構造並びにこれらの同等物がこれらの請求項に含まれることが意図される。

Claims (74)

1. ヒドロゲル層と末端官能化ポリウレタン層とを含む２つの化学的にグラフトされたポリマー層を含む物品。
2. 前記ヒドロゲルが前記ポリウレタンに界面グラフトされる、請求項１に記載の物品。
3. 前記ポリウレタンが、ポリカーボネートウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリウレタンウレア又はこれらのシリコーン誘導体を含む、請求項１に記載の物品。
4. 前記ポリウレタンが、ハードセグメントと、ソフトセグメントと、鎖延長剤と末端基とを含む、請求項１に記載の物品。
5. 前記ポリウレタンハードセグメントが、１，５−ナフタレンジイソシアネート（ＮＤＩ）、イソホロンイソシアネート（ＩＰＤＩ）、３，３−ビトルエンジイソシアネート（ＴＯＤＩ）、メチレンビス（ｐ−シクロヘキシルイソシアネート）（Ｈ１２ＭＤＩ）、シクロヘキシルジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、２，６−トルエンジイソシアネート又は２，４−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ヘキサメチルジイソシアネート（ＨＭＤＩ）又はメチレンビス（ｐ−フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）を含む、請求項４に記載の物品。
6. 前記ポリウレタンソフトセグメントが、ヒドロキシ末端ブタジエン、ヒドロキシル末端ポリイソブチレン、ヒドロキシブチル末端ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリ（１，６−ヘキシル−１，２−エチルカーボネート）、水素化ポリブタジエン、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコール、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリテトラメチレンアジペート又はポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）を含む、請求項４に記載の物品。
7. 前記ポリウレタン鎖延長剤が、１，４−ブタンジオール、エチレンジアミン、４，４´−メチレンビス（２−クロロアニリン）（ＭＯＣＡ）、エチレングリコール又はヘキサンジオールを含む、請求項４に記載の物品。
8. 前記ポリウレタン末端基が、アシルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート又はビニルを含む、請求項４に記載の物品。
9. 前記ヒドロゲルが、末端結合マクロマーサブユニットを含む、請求項１に記載の物品。
10. 前記マクロマーサブユニットがＰＥＧである、請求項９に記載の物品。
11. 前記ヒドロゲルが生体分子を含む、請求項１に記載の物品。
12. 前記生体分子が、コラーゲン、１種以上の成長因子、ステロイド、ビスホスホネート、これらの組み合わせ又は誘導体を含む、請求項１１に記載の物品。
13. 前記成長因子が、骨形成タンパク質、線維芽細胞増殖因子、形質転換増殖因子又は造骨性タンパク質の１種以上を含む、請求項１２に記載の物品。
14. 前記ヒドロゲルがホモポリマーを含む、請求項１に記載の物品。
15. 前記ヒドロゲルが重合モノマーサブユニットを含む、請求項１に記載の物品。
16. 前記ヒドロゲルがコポリマーを含む、請求項１に記載の物品。
17. 前記コポリマーが重合サブユニットを含む、請求項１６に記載の物品。
18. 前記サブユニットが、アクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び２−ヒドロキシエチルアクリレートの１種以上である、請求項１７に記載の物品。
19. ヒドロゲルの乾燥質量の少なくとも５０％がテレケリックマクロモノマーを含む、請求項１６に記載の物品。
20. ヒドロゲルの乾燥質量の少なくとも７５％がテレケリックマクロモノマーを含む、請求項１６に記載の物品。
21. ヒドロゲルの乾燥質量の少なくとも９５％がテレケリックマクロモノマーを含む、請求項１６に記載の物品。
22. 前記ヒドロゲルが、第１及び第２ネットワークを含むＩＰＮを含む、請求項１に記載の物品。
23. 前記第１ネットワークが重合マクロマーサブユニットを含む、請求項２２に記載の物品。
24. 前記マクロマーサブユニットが、ＰＥＧ、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、多糖又は生体分子を含む、請求項２３に記載の物品。
25. 前記マクロマーサブユニットが末端又は側鎖官能基を含み、前記末端又は側鎖官能基が、アクリルアミド、アクリレート、アリル、メタクリルアミド、メタクリレート、Ｎ−ビニルスルホン及びビニルの少なくとも１種を含む、請求項２３に記載の物品。
26. 前記第２ネットワークが重合サブユニットを含む、請求項２２に記載の物品。
27. 前記第２ネットワークが親水性である、請求項２６に記載の物品。
28. 前記第２ネットワークがイオン化可能である、請求項２７に記載の物品。
29. 前記イオン化可能なネットワークがアニオン性である、請求項２８に記載の物品。
30. 前記アニオン性第２ネットワークの前記サブユニットが、カルボン酸基及びスルホン酸基の少なくとも一方を含む、請求項２９に記載の物品。
31. 前記アニオン性第２ネットワークがポリアクリル酸である、請求項２９に記載の物品。
32. 前記イオン化可能なネットワークがカチオン性である、請求項２９に記載の物品。
33. 前記親水性ネットワークが非イオン性である、請求項２７に記載の物品。
34. 前記非イオン性ネットワークのサブユニットが、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、メチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート又はこれらの誘導体の１種以上を含む、請求項３３に記載の物品。
35. 両方のネットワークが前記ポリウレタンにグラフトされる、請求項２２に記載の物品。
36. 前記第１ポリウレタンに付着した第２ポリウレタンを更に含む、請求項１に記載の物品。
37. 前記第２ポリウレタンが官能化末端基を含む、請求項３６に記載の物品。
38. 前記第２ポリウレタンが塩を含む、請求項３６に記載の物品。
39. 前記第２ポリウレタンが多孔性である、請求項３６に記載の物品。
40. 前記第２ポリウレタンが発泡剤を含む、請求項３６に記載の物品。
41. 前記第２ポリウレタンが生体分子を更に含む、請求項３６に記載の物品。
42. 前記生体分子が、コラーゲン、骨形成タンパク質、ビスホスホネート及び造骨性タンパク質の少なくとも１種を含む、請求項４１に記載の物品。
43. 前記第２ポリウレタンが骨成分を更に含む、請求項３６に記載の物品。
44. 前記骨成分が、少なくとも炭酸アパタイト、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム及びその他のリン酸カルシウムの一種である、請求項４３に記載の物品。
45. 封入充填剤を更に含む、請求項１に記載の物品。
46. 酸化防止剤を更に含む、請求項１に記載の物品。
47. 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、サントホワイト、グルタチオン、尿酸、リポ酸、βカロチン、レチノール及びユビキノールから成る群から選択される、請求項４６に記載の物品。
48. 第１ポリウレタンと、前記第１ポリウレタンに付着した第２ポリウレタンとを含む物品であって、前記第２ポリウレタンがパテ様硬度を有することを特徴とする物品。
49. 前記第２ポリウレタンが反応性末端基を含む、請求項４８に記載の物品。
50. 前記反応性基が、アクリレート、アクリルアミド、アリルエーテル、メタクリレート又はビニルを含む、請求項４９に記載の物品。
51. 前記第２ポリウレタンが塩を含む、請求項４８に記載の物品。
52. 前記第２ポリウレタンが多孔性である、請求項４８に記載の物品。
53. 封入充填剤を更に含む、請求項４８に記載の物品。
54. 酸化防止剤を更に含む、請求項４８に記載の物品。
55. 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、βカロチン、グルタチオン、Ｉｒｇａｎｏｘ（登録商標）、リポ酸、レチノール、サントホワイト、尿酸、ユビキノール及びビタミンＥから成る群から選択される。請求項５４に記載の物品。
56. ポリウレタンをヒドロゲルにグラフトする方法であって、
    反応性ヒドロゲル前駆体又は末端官能化ポリウレタン前駆体を含む第１溶液を提供し、
    前記第１溶液に第２溶液を適用し、前記第１溶液がヒドロゲル前駆体を含む場合は前記第２溶液が末端官能化ポリウレタン前駆体を含み、前記第１溶液がポリウレタン前駆体を含む場合は前記第２溶液が反応性ヒドロゲル前駆体を含み、
    前記２つの溶液を重合及び架橋することによってポリウレタンとヒドロゲルとを含む積層グラフトポリマーを形成する工程を含むことを特徴とする方法。
57. 前記第１溶液を凍結させることによって固化層を形成することを更に含む、請求項５６に記載の方法。
58. 前記第１溶液を乾燥させることによって固化層を形成することを更に含む、請求項５６に記載の方法。
59. 前記重合工程が、前記第１及び第２溶液をＵＶ光又は熱に曝露することを含む、請求項５６に記載の方法。
60. 前記積層グラフトポリマーの少なくとも一部を第３溶液に浸漬し、前記第３溶液が前記第１又は第２溶液の前駆体とは異なるヒドロゲル前駆体を含み、
    前記グラフトポリマーの少なくとも一部を膨潤させ、
    前記第３溶液を重合することによってポリウレタンと、第１ヒドロゲルネットワークと絡み合った第２ヒドロゲルネットワークを含むＩＰＮとを含むグラフトポリマーを生成することを更に含む、請求項５６に記載の方法。
61. 前記第３溶液が前記第１ヒドロゲルの部分溶媒を含み、また前記第１ヒドロゲルネットワークを膨潤可能である、請求項６０に記載の方法。
62. 前記ヒドロゲル溶液がテレケリック分子を含む、請求項５６に記載の方法。
63. 前記テレケリック分子が、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、ビニル及びアリルエーテルから成る群から選択される１つ以上の末端基を有するポリ（エチレングリコール）である、請求項６２に記載の方法。
64. 前記ポリウレタン溶液が、ビニル末端ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタンウレア、ポリエステルウレタン、ポリウレタンウレア及びこれらのシリコン誘導体の１種以上を含む、請求項５６に記載の方法。
65. 骨に付着可能な材料を製造する方法であって、
    反応性末端基を含むポリウレタン前駆体、溶媒、光開始剤及び架橋剤を含む溶液をヒドロゲルにグラフトする第１ポリウレタンに適用し、
    前記ポリウレタン前駆体を重合し、
    熱及び対流で処理することによって前記溶媒を除去してポリウレタングラフト化ヒドロゲル上に被覆された第２ポリウレタンを得る工程を含むことを特徴とする方法。
66. 前記第２ポリウレタンが、ポリカーボネートウレタン又はポリエーテルウレタンを含む、請求項６５に記載の方法。
67. 前記反応性末端基が、アクリルアミド、アクリレート、アリルエーテル、メタクリレート及びビニルの１種以上を含む、請求項６５に記載の方法。
68. 前記溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランの１種以上を含む、請求項６５に記載の方法。
69. 前記適用工程が塩を更に含む、請求項６５に記載の方法。
70. 物品を骨に付着させる方法であって、前記物品が光開始剤及び架橋剤を含む多孔性ポリウレタンを含み、
    前記多孔性ポリウレタンを前記骨に対して並置し、
    前記多孔性ポリウレタンを重合することによって前記物品を前記骨に付着させる工程を含むことを特徴とする方法。
71. 前記多孔性ポリウレタンを前記骨に接触させる及び前記骨内に流入させることを更に含む、請求項７０に記載の方法。
72. 前記物品が、前記多孔性ポリウレタンに付着した第２ポリウレタンを更に含む、請求項７０に記載の方法。
73. 前記物品がヒドロゲルを更に含む、請求項７２に記載の方法。
74. 前記重合工程が、前記多孔性ポリウレタンをＵＶ光、熱又は化学開始剤に曝露することを含む、請求項７０に記載の方法。

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