CN101083964A - 皮肤药物传递的快速贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及皮肤药物传递的系统、装置和方法。该系统可以包括凝胶引发剂以及包含药物和胶凝剂的含药物组合物，当与凝胶引发剂接触时所述含药物组合物形成软的粘结固体。具有开口空腔(18)的空腔贴剂也被包括在内，所述开口空腔被构造以由皮肤表面(44)至少部分闭合。所述开口空腔可以进一步被构造，以促进所述皮肤表面和所述凝胶之间的接触。所述凝胶引发剂和所述含药物组合物可以被定位在所述系统中，使得它们保持相互分离，直到使用之前一刻或使用期间。

Description

皮肤药物传递的快速贴剂

技术领域

[0001]本发明涉及皮肤药物传递的系统、装置和方法。更具体地，本发明涉及经皮传递药物的经济、方便和实用的方法。

发明背景

[0002]皮肤贴剂被广泛用作治疗小病(ailment)和疾病(disease)的有效手段，其通过向皮肤、局部组织、和体循环传递药物和其他活性剂进行。皮肤贴剂被日渐使用，因为它们相对于半固体制剂例如凝胶或乳膏具有若干优势。皮肤贴剂的一些优势包括：能够将药物传递至充分限定的固定区域，保护药物制剂免遭周围环境影响，以及在计划施用周期结束后轻易除去贴剂的能力。尽管皮肤贴剂具有很多优势，然而与皮肤贴剂的开发、测试和制造相关的成本通常显著高于与常规半固体贴剂相关的成本。由于与皮肤贴剂相关的高成本的缘故，因此尽管皮肤贴剂的使用为对象提供了显著的优势，但是凝胶和乳膏继续成为治疗许多微恙和疾病的经济上优选的选择。

发明概述

[0003]已经认识到，提供这样的皮肤药物传递系统将是有利的，该系统提供常规皮肤贴剂的优点并且对于许多应用是经济的、使用方式灵活的、以及实用的。

[0004]本发明的一种实施方式包括药物的皮肤传递的系统。该系统包括凝胶引发剂、包含药物和胶凝剂的含药物组合物。当所述含药物组合物与凝胶引发剂接触时形成软的粘结固体。该系统进一步包括具有开口空腔的空腔贴剂，所述开口空腔被构造以通过皮肤表面被至少部分闭合。所述开口空腔被进一步构造，以促进所述皮肤表面和所述软的粘结固体之间的接触。所述凝胶引发剂和含药物组合物被定位在该系统中，使得它们保持相互分离，直到使用前一刻或使用期间。

[0005]本发明的另一种实施方式提供了药物的皮肤传递的方法。所述方法包括将空腔贴剂贴附到皮肤表面上，所述空腔贴剂具有开口空腔，所述开口空腔被构造，以通过所述皮肤表面被至少部分闭合。所述方法进一步包括使包含药物和胶凝剂的含药物组合物与凝胶引发剂接触的步骤，使得软的粘结固体在所述空腔贴剂内形成，然后闭合所述开口空腔。

[0006]本发明的又一种实施方式提供药物的皮肤传递系统。该系统包括具有被构造以通过皮肤表面被至少部分闭合的开口空腔的空腔贴剂、布置在所述开口空腔内的凝胶引发剂、以及包含药物和胶凝剂的含药物组合物。当与凝胶引发剂接触时所述含药物组合物形成软的粘结固体。所述凝胶引发剂和含药物组合物被定位在该系统中，使得它们保持相互分离，直到使用之前即刻或使用期间。

[0007]在另一种实施方式中，促进药物的皮肤传递的装置可以包括具有开口空腔的空腔贴剂，所述开口空腔当闭合时由一个或多个侧壁、不透性顶部覆盖物、和皮肤表面限定；以及所述空腔内的物质，具有浸渍在所述物质内或涂布在所述物质上的凝胶引发剂。所述装置可以被构造以不含药物，直到使用之前一刻和使用期间。

[0008]通过下文以例子的方式阐述本发明的特征的详细描述，本发明另外的特征和优势将显而易见。

附图简述

[0009]图1是根据本发明的实施方式的空腔贴剂的示意性透视图；

[0010]图2是根据本发明的实施方式的可选的空腔贴剂的示意性透视图；和

[0011]图3是根据本发明的一个实施方式施用到皮肤表面的空腔贴剂的示意性横截面图。

优选实施方式详述

[0012]在本发明的具体实施方式被公开和描述之前，应当理解，本发明不受到本文中所公开的具体方法和材料的限制，因为这些可以在一定程度上变化。还应当理解，本文中所使用的术语仅为了描述具体实施方式的目的而被使用，并且不意图为限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求和它们的等价物所限定。

[0013]单数形式“一(a)”“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文明确另外指出。因此，例如，包括“一种药物(a drug)”的含药组合物的涵义包括一种或多种药物组分，而“该胶凝剂(the gelling agent)”的涵义包括一种或多种胶凝剂的涵义。

[0014]如本文所使用，“对象(subject)”是指可以从本发明的系统或方法的施用而受益的哺乳动物。对象的例子包括人，并还可以包括其它动物例如马、猪、牛、狗、猫、兔、和水生哺乳动物。

[0015]如本文所使用，术语“制剂(formulation)”和“组合物(composition)”可以互换使用，并指两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。

[0016]如本文所使用，术语“胶凝剂(gelling agent)”是指一种化合物或多种化合物，其当与凝胶引发剂接触时固化成软的固体组合物。胶凝剂通常在本领域中是熟知的，如同导致胶凝剂固化的相应的凝胶引发剂那样。

[0017]如本文所使用，术语“凝胶引发剂(gel-triggering agent)”是指当与胶凝剂接触时导致该胶凝剂形成软的固体组合物的一种化合物或多种化合物。“硼酸”或“硼酸的盐”是当与胶凝剂接触时导致胶凝剂形成软的粘结固体的示例性化合物。

[0018]当提到对于胶凝含聚乙烯醇的组合物具有特异性的凝胶引发剂时，这包括在与其相互作用后导致包括聚乙烯醇的含药物组合物形成软的粘结固体的任何凝胶引发剂。具体的非限制性例子包括硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐例如硼酸钠、硼酸锂、或硼酸钾。

[0019]术语“胶凝剂”和“凝胶引发剂”是彼此相关的术语。如果两种化合物当接触时形成凝胶，那么一种可以被认为是胶凝剂，而另一种是凝胶引发剂，或反之亦然。

[0020]术语“粘度改进剂(viscosity modifying agent)”是指可以增加本发明的制剂和组合物的粘度的物质。改进剂的非限制性例子包括聚乙烯醇、乙基纤维素、卡波姆(carbomer)、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。

[0021]术语“粘结的(coherent)”是指，所形成的固体在从皮肤表面轻轻除去时保持基本上完整，具有很少或没有裂痕，例如，可剥离的组合物。

[0022]如本文所使用，术语“开口空腔(open cavity)”或“药物储库(drug reservior)”，是指空腔贴剂的内部，其能够包含根据本发明的实施方式的含药物组合物和凝胶引发剂。所述开口空腔为含药物组合物和凝胶引发剂提供存留形式，防止该组合物在所述含药物组合物胶凝完成之前泄漏、漏失、或逃逸。所述开口空腔能够通过施用到对象的皮肤而被至少部分闭合。通常，通过一个或多个贴剂壁和不透性覆盖物限定所述开口空腔，并可以采用各种形状和大小。所述贴剂壁和不透性覆盖物是一体的或组合的。开口空腔的一种优选的形状是环状，其在另外开口端的其中一端上具有不透性覆盖物。

[0023]如本文所使用，术语“皮肤接触区(skin contact region)”是指将被皮肤闭合的开口空腔的开口区域，或换句话说，皮肤接触区限定了与包含在开口空腔中的含药物制剂接触的皮肤表面的量。所述皮肤接触区由空腔贴剂的壁限定。

[0024]如本文所使用，为方便起见，多种条目、结构元素、组成元素、和/或材料可能以共同列表予以描述。然而，这些列表应当如下解释：该列表的每一成员被单独区别为个别和独特的成员。因此，如果没有相反指示，此列表的单独成员不应该——仅仅基于它们在一个共同组中被陈述——而被解释成同一列表的任何其它成员的事实上的等价物。

[0025]浓度、量、和其它数字数据在本文中可以以范围的形式表达或描述。应该理解，此类范围形式仅为方便和简洁起见而使用，因此，应该被灵活地解释成不仅包括该范围限制所明确陈述的数值，而且包括该范围内包含的所有单独的数值或者亚范围，如同每一数值和亚范围被明确陈述。举例说明，数字范围“1到大约5”应该被解释成不仅包括明确陈述的值大约1到大约5，而且包括在该指出的范围内单独值和亚范围。因此，包括在该数字范围内的是单独值例如2、3和4以及亚范围例如1-3、2-4、和3-5等。该相同的原则适用仅陈述一个数值的范围。此外，这样的解释应当适用，而无论范围的宽度或被描述的特征。

[0026]本发明涉及药物的皮肤传递的方法、装置和系统。在一种实施方式中，该系统包括凝胶引发剂、包含药物和胶凝剂的含药物组合物。当所述含药物组合物与凝胶引发剂接触时形成软的粘结固体。该系统进一步包括具有开口空腔的空腔贴剂，所述开口空腔被构造以通过皮肤表面被至少部分闭合。所述开口空腔被进一步构造，以促进所述皮肤表面和所述软的粘结固体之间的接触。所述凝胶引发剂和含药物组合物被定位在该系统中，使得它们保持相互分离，直到使用之前即刻或使用期间。

[0027]本发明的另一种实施方式提供了药物的皮肤传递的方法。所述方法包括将空腔贴剂贴附到皮肤表面上，所述空腔贴剂具有开口空腔，所述开口空腔被构造，以通过所述皮肤表面被至少部分闭合。所述方法进一步包括使包含药物和胶凝剂的含药物组合物与凝胶引发剂接触的步骤，这样软的粘结固体在所述空腔贴剂内形成，然后闭合所述开口空腔。

[0028]本发明的又一种实施方式提供药物的皮肤传递系统。该系统包括具有被构造以通过皮肤表面被至少部分闭合的开口空腔的空腔贴剂、分布在所述开口空腔内的凝胶引发剂、以及包含药物和胶凝剂的含药物组合物。当与凝胶引发剂接触时所述含药物组合物形成软的粘结固体。所述凝胶引发剂和含药物组合物被定位在该系统中，使得它们保持相互分离，直到使用之前即刻或使用期间。

[0029]在另一种实施方式中，促进药物的皮肤传递的装置可以包括具有开口空腔的空腔贴剂；以及所述空腔内的材料，其中，所述开口空腔当闭合时由一个或多个侧壁、不透性顶部覆盖物、和皮肤表面限定；所述空腔具有浸渍在所述材料内或涂布在所述材料上的凝胶引发剂。所述装置可以被构造以不含药物，直到使用之前即刻和使用期间。

[0030]在这些实施方式的每一个中，所述含药物组合物被优选储存在能够将所述组合物分配入所述空腔贴剂的容器中，任选采用计量剂量分配计(metered dosagedispenser)。所述计量剂量分配计使得使用者能够分配预确定体积的组合物。

[0031]用在皮肤药物传递系统和方法中的空腔贴剂的结构通常包括若干个有利特征。例如，所述系统和方法1)可以允许皮肤或粘膜与含药物组合物之间的直接接触；2)空腔贴剂可以将含药物组合物溶液(以胶凝前的状态和胶凝后的状态)保持在限定的开口空腔内；3)所述空腔贴剂可以在期望的施用时间内保持贴附在皮肤或粘膜上；和/或4)当贴剂被除去时，未留下含药物组合物残留。期望施用时间根据期望结果和正施用的药物而变化。例如，期望施用时间例如可以短至0.25小时，以及长至7天。

[0032]本发明的空腔贴剂具有多种有效构造。在一种构造中，所述空腔贴剂可以是顶部装载，如在图1中以10表示的俯视透视图所示。在该实施方式中，所述空腔贴剂包括环形的壁12。所述壁的材料可以是不透性材料，其优选是软的、柔性材料，例如密封微孔泡沫带或其它泡沫类似材料。粘合剂14通常被涂布在所述壁上，以实现所述壁的环结构和皮肤表面(未示出)之间的粘合。换言之，当贴剂在使用中时，涂布粘合剂的底壁与皮肤直接接触。如图1所示，所述空腔贴剂进一步包括两端开口、类似圈饼的开口空腔18(也称为药物储库)，以帮助将含药物组合物装载入所述空腔贴剂以及帮助含药物组合物和皮肤表面之间的接触。开口之一(在所述空腔贴剂的底部)基本上与所述壁的粘合剂涂布部分共延伸，并被构造以通过施用到皮肤而被闭合。另一开口(在所述空腔贴剂的顶部)与所述粘合剂涂布部分相对，并基本上与所述壁的上部24共延伸。该开口被构造，以被不透性覆盖层20闭合，优选在将所述贴剂施用到皮肤后和在将含药物组合物放入所述开口空腔后。所述不透性覆盖层可以包括粘合剂基材26，并在一个实施方式中可以具有隔热性质。为保护粘合剂基材，存在可以被除去的、具有用于抓握的前沿22a的剥离衬垫22，直到使用之前。当剥离衬垫被除去，不透性覆盖层的粘合剂基材可以用于在空腔贴剂的上部闭合开口空腔。

[0033]开口空腔18被进一步构造，以包含凝胶引发剂。在图1所示的实施方式中，用凝胶引发剂浸渍或涂布吸附性网16。使用该网孔材料，以便于它不闭合所述开口空腔，因为网的最大性质是其在用于形成该网状物的纤维或其它材料之间具有开口区。存在凝胶引发剂，其能够引发含药物组合物从更加液态或更易流动态向更加固化粘结态或软的固体凝胶态转变。从液态向软的固体凝胶态的转变提供了优势，即当除去贴剂时，在皮肤上留下极少的组合物，优选没有残留。

[0034]为使用如图1所示的空腔贴剂，使用者用接触皮肤的粘合剂14将空腔贴剂10粘附到皮肤表面。然后，该主体将含药物组合物放入开口空腔18中，然后用不透性粘合剂覆盖层20闭合或密封所述开口空腔，其中剥离衬垫22已经从所述粘合剂覆盖层除去。在网16上或浸渍在网16中的凝胶引发剂扩散入含药物组合物中，并在一段时间后导致组合物整体胶凝成软固体，从而形成固化贴剂，所述固化贴剂在期望的施用后可以被除去，而不会在皮肤上留下含药物组合物残留。根据本发明的实施方式，凝胶引发剂和含药物组合物以这样的方式位于系统中：它们保持互相分离，直到该空腔贴剂的使用前一刻或使用期间。

[0035]在可选的构造中，空腔贴剂30可以是底部装载，如图2中通过底部透视图所示。用粘合剂34涂布环状贴剂壁32的底部。所述空腔贴剂具有开口空腔38，其被构造以通过施用到皮肤表面(未示出)而被闭合。与图1的顶部装载空腔不同，本实施方式的底部装载空腔贴剂仅具有1个开口，所述开口与贴剂壁的底部部分和所述粘合剂共延伸。所述空腔由所述贴剂壁和不透性覆盖层40所限定，所述不透性覆盖层基本上与所述贴剂壁的顶部部分共延伸。在所述空腔内的是用凝胶引发剂涂布或浸渍的网孔材料或非织造材料36，尽管可以使用足以携带所述凝胶引发剂的任何其它材料。在该实施方式中，所述网孔材料可以附着到所述不透性覆盖物上，或可以悬挂在所述开口空腔内的任何位置。

[0036]根据图2，为使用该装置，使用者将含药物组合物放入底部(粘合剂面)向上的空腔贴剂30的开口空腔38中。当含药物组合物被装载在所述开口空腔中，所述贴剂被放在皮肤上，以便于粘合剂34贴附于皮肤。含药物组合物在现已闭合的开口空腔中通过不透性覆盖物40、贴剂壁32和皮肤表面被至少大部分密封。还有，存在网孔材料或非织造材料36(尽管可以使用足以携带所述凝胶引发剂的任何其它材料)。网孔中的凝胶引发剂扩散入含药物组合物中，并使其在一定量的时间后成为软固体，从而形成固化的贴剂，其在期望的施用后可以被除去，在皮肤表面上不留下含药物组合物的残留。如上关于图1所提及，在本实施方式中，同样，凝胶引发剂和含药物组合物以这样的方式位于系统中：它们保持互相分离，直到该空腔贴剂的使用之前一刻或使用期间。当药物施用周期结束，可以从皮肤除去该贴剂，并且在皮肤上不留下实质量的凝胶残留，如果有的话。

[0037]参考图3，图2的空腔贴剂30的横截面图被示出，其被施用到皮肤部位44。如上所述，本实施方式包括不透性覆盖层40、贴剂壁32、开口空腔38(其所示为：被皮肤部位闭合)、以及携带凝胶引发剂的网状物或非织造材料36。然而，在所示出的实施方式中，含药物组合物42被装载在所述空腔中(用于与皮肤和凝胶引发剂相互作用)。皮肤部位包括皮肤接触区46，其中含药物组合物与皮肤表面接触。应该注意到，在如图1所示的顶部装载系统中，皮肤接触区经发现在网的纤维之间。

[0038]在这些和其它相关实施方式的每一个中，皮肤接触区是控制被吸收的药物的量的因素之一，其由完全开口空腔的开口面积限定，所述开口空腔被皮肤闭合。这对于常规的半固体制剂例如软膏和乳膏是一种优势，特别是对于其中精确剂量是有益或必需的药物。就皮肤接触区而言，本发明的系统提供了常规贴剂可能不提供的柔性，即可变的皮肤接触区和可容易改变的剂量区。如果期望几种不同的尺寸，具有不同尺寸的贴剂必须被制造并通常被单独包装。在典型的GMP制造过程中，每一尺寸通常必须被个别测试、剥离、以及单独包装，这可能非常昂贵。例如，用于戒烟的尼古丁贴剂通常具有3种尺寸。最大的尺寸被用在治疗的第一阶段中。因为随着治疗的进行，尼古丁瘾降低，使用较小的贴剂。另一例子是Duragesic芬太尼贴剂，其具有4种不同的尺寸(10、20、30和40cm²)，来适合不同患者和导致疼痛疾病(例如癌症)的不同阶段的疼痛控制需求。比较之下，因为本发明的开口空腔贴剂不含有活性药物，本发明的不同尺寸空腔贴剂可能不需要个别测试和剥离，并且不需要被单独包装。这意味着显著的成本节省。患者可以仅仅选择适宜大小的贴剂，优选在医师的指导下，以及将合适的含药物组合物添加到所述空腔贴剂。在这方面，这种类型的系统可以被制备成基于模的或者在治疗类型、药物剂量等方面是灵活性的。

[0039]如上所述，皮肤接触区可以根据对期望应用的需要而变化。例如，对于治疗疣，0.1至1cm²的面积可以是合适的。对于治疗牛皮癣或皮肤癌，面积通常显著更大。取决于应用和/或治疗方案，皮肤接触区可以具有0.1至20cm²的面积，并优选从0.2至10cm²。开口空腔可以具有与空腔贴剂的厚度或深度大致相当的厚度或深度。所述开口空腔的厚度(深度)还可以与系统的性能相关。如果所述开口空腔过浅，则由开口空腔供应的含药物组合物的体积可能不足于确保用含药物组合物完全覆盖皮肤。如果所述开口空腔的深度过大，则可能需要太长时间来将凝胶引发剂扩散到整个含药物组合物中，以基本上将全部组合物胶凝成软固体。在一种实施方式中，所述开口空腔的深度可以从0.1mm到5mm，更优选在0.2mm到0.3mm之间。

[0040]如根据图所讨论，开口空腔包括凝胶引发剂，并且含药物组合物包括能够在与所述凝胶引发剂接触后将含药物组合物胶凝成软固态的胶凝剂。尽管所述图示出了其中凝胶引发剂被涂布或浸渍在网孔结构上的实施方式，但是这并非必需的。例如，所述凝胶引发剂可以涂布在所述开口空腔贴剂的(内)壁、在不透性背层上、或以其它方式布置在所述空腔内。可选地，凝胶引发剂可以被包括在分配装置中，例如管中，以与含药物组合物共分配在开口空腔中。在这些或其它实施方式的任一个中，该设计提供了如下方便：将不够固态的制剂(less-than-solidformulation)放入开口空腔并随后在使用后除去用过的贴剂而在皮肤上不留下药物制剂残留。

[0041]任何胶凝剂(一种或多种)和凝胶引发剂(一种或多种)对可以根据本发明的实施方式被使用，只要它们基本上不干涉系统的功能。例如，干涉被传递药物的期望功能的试剂或者导致皮肤敏感或过敏的试剂可能是较不优选的，但就它们的功能性而言仍被包括在内。良好的凝胶引发剂和胶凝剂对是硼酸(或硼酸的盐或硼酸盐)和聚乙烯醇。

[0042]为了提供示例性系统的更具体实施方式，所述开口空腔具有0.2mm的深度和5cm²的面积，可以存在20mg的硼酸钠(浸渍在网孔中，所述网孔布置在空腔贴剂的开口空腔内，在开口空腔内涂布在空腔贴剂上，或者在不透性覆盖物的粘合剂涂布的基材上)，并且含药物组合物可以包括药物和含15％聚乙烯醇的合适的水基粘性流体。使用该系统，含药物组合物可以在被放入开口空腔后30分钟内转变成软的粘结固凝胶。浸渍在网孔吸附性材料中的硼酸或硼酸的盐的量可以变化。在一种实施方式中，硼酸或硼酸的盐可以以1至20mg/cm²的量被浸渍入吸附性材料中。在另一种实施方式中，浸渍入吸附性材料并布置在所述空腔贴剂的开口空腔内的硼酸或硼酸的盐的量可以为4到8mg/m²。

[0043]不透性覆盖物可以从具有隔热性质的材料例如闭孔式泡沫带制备。如果含药物组合物中的药物在升高的温度下可以更好地渗透入皮肤，则隔热材料可以是有利的。例如，根据本发明的实施方式具有隔热覆盖物的贴剂在治疗疣中可以更加有效，因为，据认为，升高的局部皮肤温度可以帮助杀死导致疣的病毒。隔热还可以保持皮肤的局部温度在较高或更稳定的温度下，其反过来可以有助于减小药物吸收的差异以及促进药物传递入或通过皮肤。

[0044]可选地，加热装置可以用于加热皮肤和/域空腔贴剂(包括含药物制剂/凝胶引发剂)，以达到与药物吸收、在皮肤下从储库的药物传递、降低起始时间(onsettime)相关的增加结果，或者与向经皮传递系统加热相关的其它益处。示例性的加热装置以及可以根据本发明的实施方式被使用的此类加热装置的适宜使用被描述于美国专利号6,955,819、6,780,426、6,756,053、6,726,673、6,613,350、6,546,281、6,488,959、6,465,006、6,453,648、6,340,472、6,306,431、6,303,142、6,284,266、6,261,595、6,245,347、和5,919,479，这些专利的每一个被引入于此作为参考，其程度为它们与本发明的实施方式相一致。

[0045]在本发明中使用的含药物组合物的粘度应该足够低，使得它可以容易地被放入空腔贴剂的开口空腔中，例如从能变形容器内挤出。在另一方面，粘度可以足够高，以便它在胶凝成软的粘结固体之前不容易泄漏或漏出开口空腔。优选地，含药物组合物(溶液或分散体)的粘度可以从200至2,000,000厘泊，并且更优选地从2,000至500,000厘泊。在一些制剂中，胶凝剂可以单独提供充分的粘度。对于其中胶凝剂单独不能提供充分的粘度的制剂，可以通过向制剂加入合适量的一种或多种粘度改进剂达到期望的粘度，所述粘度改进剂包括但不限于聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物。这些粘度改进剂可以仅仅改进粘度，或还可以加倍胶凝剂例如聚乙烯醇的粘度。

[0046]在一种实施方式中，含药物组合物可以是澄清水溶液、含水悬浮液、乳液(水包油或油包水)、或含悬浮的固体颗粒的其它悬液。如此处所使用，术语“油(oil)”是指在水中不显著溶解的任何液体。根据本发明可以使用的油的例子包括但不限于异硬脂酸、油酸、橄榄油、植物油和/或精油。

[0047]悬浮的固体颗粒可以是用于药物缓释的物质，例如离子交换树脂。含药物组合物可以包括其它溶剂或液体组分，例如丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚山梨醇酯(一种或多种)、和/或脱水山梨醇酯(一种或多种)。其它液体可以用于不同目的例如溶解药物、降低皮肤过敏、和/或改善组合物外观。

[0048]本发明的空腔贴剂可以被用于施用治疗很多种症状的很多种药物和治疗化合物。可以使用本发明的空腔贴剂施用的药物和药物种类的非限制性例子包括：能够激活免疫系统的那些例如咪喹莫特；抗病毒剂；局部和中枢神经系统作用镇痛剂和麻醉剂例如利多卡因、芬太尼(fentanyl)、和舒芬太尼(sufentanil)；抗真菌剂；皮肤癌治疗剂；牛皮癣治疗剂；普通疣和生殖器疣治疗剂；角质溶解药例如水杨酸、α羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、马来酸、酒石酸、或羟基乙酸)、尿素、苯甲酰过氧化物、维A酸(tretinoin)、硫和rescorinol；戒烟剂例如尼古丁；痤疮剂例如克林达霉素和苯甲酰过氧化物；皮肤去色剂(skin dispigmentation agent)；氯胺酮/局部麻醉剂的联合物、氯胺酮/治疗神经病性疼痛的三环系抗抑郁剂的联合物；以及治疗神经病性疼痛、肌肉疼痛、和关节炎疼痛的伴随有NSAID的局部麻醉剂。用在本发明中的含药物组合物的药物可以被靶向用于全身性传递、局部传递、和/或向人皮肤内传递。本发明的空腔贴剂的另外的应用还可以包括伤口愈合化合物的传递、瘢痕瘤的减少和治疗、老年性或日光性着色斑的治疗、辐射性角膜炎的治疗、或其它各种整形应用。

[0049]值得注意的是，当被遮闭时，一些含药物组合物更有效，因为遮闭可以保持制剂中有益的挥发性成分或溶剂和/或通过保持皮肤良好水合而改善药物皮肤渗透。当使用本发明的系统施用时，这些制剂特别有益。本发明的空腔贴剂可以被构造，以遮闭本文中使用的含药物组合物。

[0050]如进一步注意到，在被放入开口空腔贴剂后水基制剂形成软的粘结固体，这可以包括凝胶引发剂例如硼酸钠的量、空腔厚度、胶凝剂浓度例如聚乙烯醇、组合物或溶液pH、和粘度之间的精细平衡。使用硼酸和聚乙烯醇作为例子，硼酸(凝胶引发剂)提供了药物制剂的胶凝化。如果硼酸浓度过低，则硼酸扩散通过空腔中的药物制剂的驱动力下降，原因在于溶解在含水制剂/非织造织物界面上的硼酸盐离子的较低浓度。空腔厚度也可以影响硼酸盐离子完全扩散到空腔中的制剂以将制剂胶凝成固体的时间长度。增加聚乙烯醇的浓度，可以增加硼酸盐离子完全扩散到空腔中的粘度逐渐增加的制剂以整体上胶凝制剂的时间，并“消耗”在该过程中的硼酸盐离子。此外，聚乙烯醇的分子量也可以影响胶凝性质。聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)，USP(U.S.Pharmacopia)，具有从约30,000Mw到50,000Mw的分子量，因此，所提供的实施例利用该范围内的PVA。然而，根据本发明的实施方式，该范围外的分子量也可以形成可接受的软的粘结固体。此外，5以下的溶液pH可以导致制剂的不完全固化，因为据认为，在与硼酸盐离子的配位反应中，氢离子含量高至足以与聚乙烯醇竞争。尽管已经发现一些参数是优选的，但是，在根据本发明的实施方式的空腔贴剂中使用环境下起作用的任何含药物组合物和凝胶引发剂的组合在此被包括在内。如所述，在实施例中研究了上面提及的参数中的每一个的参数的影响，以提供实践本发明的已知最好的组合物、方法和系统。

实施例

实施例1

[0051]制备空腔贴剂(顶部装载)，其具有与图1中的结构相似的结构。含药物组合物(溶液)包含活性药物和15％聚乙烯醇水溶液。所述空腔贴剂含有吸附性网状物材料，其是用约5mg/cm²硼酸钠浸渍的薄层吸附性纱布，并且其附着在环形贴剂壁(由软的柔性泡沫带制成)的下面，使得所述网状物覆盖、但不闭合环中的空腔的下端。不透性覆盖层由不透性带(例如3M的1525粘合剂胶带)制成，带有剥离衬垫覆盖在粘合剂面上。

[0052]为使用该系统，使用者首先将所述空腔贴剂贴附到皮肤上，以便粘合剂层牢固地将所述贴剂的底部密封在皮肤上。一百分之八毫升的含药物组合物被分配在网状物上并在由所述空腔限定的皮肤区内铺开。然后，使用者水平地拉所述不透性覆盖层上的剥离衬垫，以用该覆盖层密封所述开口空腔的上端。然后，溶液被密封在由皮肤、覆盖层、和限定曾经开口的空腔的壁所限定的空间中。20-30分钟后，所述溶液形成软的粘结固体凝胶，同时它传递药物到皮肤、到周围的组织、或进入到体循环。在所述制剂被胶凝之前或之后，所述药物被连续传递到使用者的身体。当计划的施用周期结束后，整个装载的贴剂被简单地从皮肤除去。当贴剂被除去时，在皮肤上没有留下含药物组合物的残留，因为所述含药物组合物已经被胶凝成软固体。

实施例2

[0053]在空腔贴剂中的含药物组合物(溶液)和材料与实施例1中的那些相同，但是所述空腔贴剂的结构为如图2所示的底部装载类型。在贴剂附着到皮肤之前，将一定量的含药物组合物分配到所述空腔贴剂的开口空腔中。在所述含药物溶液被分配到所述开口空腔中后，使用者利用涂布在所述空腔贴剂壁底部的粘合剂层将所述空腔贴剂贴附到皮肤。这将所述贴剂密封到皮肤，并密封在所述开口空腔中的含药物组合物。所述含药物组合物胶凝成软固体，并且当所述空腔贴剂和凝胶在计划施用周期终点被除去时，未留下残留。

实施例3

[0054]研究四种具有如图2所示结构并含有0.5、1、2和4mg/cm²硼酸盐的空腔贴剂，以确定胶凝15％聚乙烯醇(PVA)(一种胶凝剂)溶液所需的硼酸盐(一种凝胶引发剂)的最适量。开口空腔为3mm深，直径为14mm，并且吸附性材料是用硼酸盐浸渍的非织造膜薄层。所述非织造材料被贴附到不透性覆盖层(3M1523聚乙烯膜)的下面，使得非织造膜覆盖住全部开口空腔区。具体而言，含有0.5、1、2和4mg/cm²硼酸盐的空腔贴剂的每一个都用大约0.5mL的15％PVA的水制剂给予剂量，使得满装开口空腔每cm²大致具有50mg PVA。贴剂的每单位面积的硼酸盐与PVA比率分别大概为1∶100、2∶100、4∶100和8∶100。然后，每一贴剂被贴附到研究志愿者的上臂。3小时后，贴剂的一面被抬离皮肤，以观察开口空腔中PVA胶凝的程度。只有含4mg/cm²硼酸盐的贴剂被胶凝化，然后，该贴剂被完全除去，并且在手壁上不存在残留。5小时后，再次观察剩下的3种贴剂，并且含2mg/cm²硼酸盐的贴剂被大部分胶凝化，除去该贴剂后，在皮肤接触区直径内的一薄层PVA溶液残留在手臂上。含0.5和1mg/cm²硼酸盐的贴剂不胶凝化，并被除去。

[0055]尽管含0.5和1mg/cm²硼酸盐的贴剂在5小时内不胶凝化，但是它们在更长的等待时间后可以胶凝。然而，延长的胶凝时间增加泄漏的风险，从而较不期望。因此，优选在该系统中具有足够量的硼酸盐和合适浓度的PVA(参见下面的实施例)，以便制剂在5小时内胶凝化，并最优选在2小时内。通过本实施例的数据，硼酸盐与PVA的比率优选在2∶100以上，更优选在4∶100以上，以及最优选在8∶100以上，目的是达到合理短的胶凝时间。

[0056]如所示例说明，在非织造材料中浸渍的合适量的硼酸盐，可以用于确保在计划施用时间期间药物制剂的完全或基本上完全胶凝化。在硼酸盐浓度为2mg/cm²以下的贴剂中，所观察到的PVA胶凝化延迟或胶凝化缺乏可以由以下两个因素予以解释：1)无足够的自由硼酸盐可用于与PVA相互作用，和2)硼酸盐扩散通过开口空腔的驱动力下降，因为溶解在含水制剂/非织造织物界面上的硼酸盐离子浓度较低。

实施例4

[0057]制备3种具有不同深度的空腔贴剂，其具有直径为14mm的开口空腔。3种深度分别为0.13mm、0.26mm、1mm和3mm。在每一空腔贴剂中放置的硼酸盐浓度为4mg/cm²。所用的空腔贴剂类似于图2所示的贴剂(底部装载)。所述非织造材料被贴附到不透性覆盖层(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非织造膜覆盖住全部开口空腔区。本实施例的目的是研究在每一贴剂中胶凝25％PVA水溶液所需的时间长度。

[0058]4种贴剂的每一种被贴附到研究志愿者的上臂。30分钟后，贴剂的一面被抬离皮肤，以观察开口空腔中PVA胶凝的程度。30分钟后，具有0.13mm和0.26mm深的开口空腔的贴剂中的组合物被胶凝化。然后，所述贴剂被除去。1.5小时后，1mm深的开口空腔被胶凝化。3小时后，具有3mm深的开口空腔的贴剂中的组合物被胶凝化。

[0059]在空腔贴剂中开口空腔的深度对制剂胶凝的时间有影响。在硼酸盐离子存在下，在含水溶液中PVA的配位依赖于硼酸盐从非织造材料向PVA溶液的溶解和扩散。3mm贴剂结构的较长胶凝时间的原因，可能在于硼酸盐完全扩散到空腔中的制剂以将制剂胶凝成软固体所需的时间长度。因此，尽管填充在深于3mm的开口空腔中的制剂仍可以在更长的等待时间后胶凝，但是这样的贴剂深度可能在某些环境下是不期望的，因为它在短期使用中增加了泄漏的风险。此类贴剂深度在期望长期使用的情况下可以是实用的。

实施例5

[0060]研究与图2所示贴剂类似的空腔贴剂(底部装载)，其深3mm，直径为14mm，具有4mg/cm²的硼酸盐浓度，以确定胶凝15％、25％和40％PVA水制剂所需的时长度。同样，所述非织造材料被贴附到不透性覆盖层(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非织造膜覆盖住全部开口空腔区。每一种制剂按剂量给入空腔贴剂，然后贴附到研究志愿者的上臂。在2、3、4和5小时后，贴剂的一面被抬离皮肤，以观察开口空腔中PVA胶凝的程度。15％PVA水制剂在2小时时胶凝化，25％PVA制剂在3小时时胶凝化，而40％PVA水制剂在施用5小时后仍未胶凝化。在每种情况下，在观察到胶凝后，除去贴剂时，在皮肤上未观察到制剂残留物。

[0061]含水溶液中PVA的浓度影响胶凝时间。在硼酸盐离子存在下，在含水溶液中PVA的配位依赖于硼酸盐从非织造材料向PVA溶液中的溶解和扩散。较长的胶凝时间作为增加的PVA浓度的函数，原因在于硼酸盐完全扩散到空腔中粘度逐渐增加的制剂以将制剂胶凝成固体所需的时间长度，以及在扩散过程中PVA对硼酸盐的“消耗”。另一方面，PVA浓度在8％以下的制剂，尤其是在5％以下的那些，往往难以固化成具有满意强度的固体。因此，根据本发明的实施方式的PVA浓度优选在5到40％的范围内，更优选在8到30％的范围内。

实施例6

[0062]制备具有与图2相似的结构的空腔贴剂。研究两种含安慰剂药物的组合物。组合物A含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、和0.3％TR-2(一种乳化剂)、以及66.7％的水，pH为7。组合物B含有12％PVA、19％ISA、0.3％TR-2(一种乳化剂)、以及68.7％的水，pH为5.5。两种空腔贴剂的每一种的开口空腔深3mm，直径为14mm，并且吸附性材料是用5mg/cm²的硼酸盐浸渍的非织造膜薄层。所述非织造材料被贴附到不透性覆盖层(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非织造膜覆盖住全部开口空腔区。

[0063]该系统被如下使用：将大约0.5g的每一种含安慰剂药物组合物按计量给入开口空腔，除去粘合剂层的剥离衬垫，以及将粘合剂层迅速贴附于皮肤。5小时后，评价贴剂，以确定组合物是否胶凝成固体。组合物A形成软固体，并且在除去后，在皮肤上不留下该组合物的残留。另一方面，组合物B在5小时后不形成凝胶。7小时后再次检查该贴剂，而所述制剂仍未形成固体。

[0064]这些结果表明，在硼酸盐存在下，PVA的胶凝过程取决于pH。为提供足够的胶凝化，pH需要在5以上，例如pH为5-10。在硼酸盐存在下，PVA胶凝的最适pH范围为6-9(pH高于9可能导致皮肤过敏，尽管这些pH水平仍可使用)。不受任何具体理论的限制，在5以下的pH值下，氢离子浓度可以高至足以在与硼酸盐离子的配位反应中与PVA竞争。

实施例7

[0065]制备与图2(底部装载)所示贴剂相似的空腔贴剂。含活性药物组合物(组合物A)含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、4％咪喹莫特、0.3％TR-2(一种乳化剂)、和62.7％的水，其被按剂量给入开口空腔(3mm深和直径为14mm)。网状物包被的材料是非织造物，其以用作凝胶引发剂的4mg/cm²的硼酸盐浸渍。不透性覆盖层为3M 1523聚乙烯膜，而开口空腔用泡沫带形成。大约0.5g药物溶液按剂量给入开口空腔。除去剥离衬垫，暴露出在贴剂底部的粘合剂层，并且该贴剂被立刻贴附到无毛的鼠皮肤(hairless mouse skin，HMS)，该无毛鼠皮肤提前放置在Franz扩散池上。在大约4小时后，除去该贴剂，并且开口空腔中的药物溶液已经形成固凝胶。在皮肤上没有残留，并且药物溶液未从由泡沫带限定的区域移出。

实施例8

[0066]在体外模型中，比较实施例7所描述的制剂与Aldara(3M)在无毛鼠皮肤(HMS)中的平均皮肤通量。HMS被小心地放置在Franz扩散池的供给室和接受室之间。该接受池充满pH7.4的磷酸缓冲盐水(PBS)。通过将上面提及的在开口空腔(具有5mg/cm²硼酸钠)中的实施例7制剂放在皮肤样品的角质层(stratum corneum，SC)侧上，开始试验。如所指导，Aldara在无硼酸钠的情况下被施用。Franz池被置于维持在37℃下的加热盒(heating block)中，并且HMS温度维持在35℃下。在预确定的时间间隔下，取出800μL试样，并用新鲜PBS溶液替换。通过渗透累积量对时间图的稳态斜率，确定皮肤通量(μg/cm²/h)。

[0067]表1显示出利用上面概述的试验过程得到的数据。

表1-咪喹莫特通过HMS的稳态通量(J)

制剂	J(μg/cm2/h)*
		Aldara	0.2 1±0.03
用硼酸钠胶凝化的实施例7制剂	0.32±0.09

^*通量值是三个确定值的平均值和标准偏差。

实施例9

[0068]制剂、材料和实验设计与实施例2-7相同，但空腔贴剂的构造为图1所示的顶部装载类型。由于所述空腔贴剂的结构，在所述空腔贴剂如实施例1所教导贴附到皮肤上后，将含药物的溶液放入开口空腔中。

实施例10-13

[0069]根据本发明的实施方式，制备几种空腔贴剂(顶部装载或底部装载)，有凝胶引发剂浸渍于其中；并且根据表2制备四种含药物的组合物，如下：

表2

实施例	10	11	12	13
						按重量％计
聚乙烯醇(PVA)	10.9	11.1	10.7	10.8

水	61.8	62.9	60.5	61.2
					Ultrz10	0.1	0.5	0.3	0.05
异硬脂酸	18.9	18.5	21.7	19.1
					Pemulen TR-2	0.3	0.3	0.3	0.3
三乙醇胺	3.6	2.3	2.1	4.25
					咪喹莫特	4.4	4.4	4.4	4.3

在实施例10-13的每一个中，根据下面的步骤合并表2中的材料。在玻璃广口瓶中合并聚乙烯醇(polyvinyl alcohol(PVA))和水，并在搅拌下加热，直到PVA溶解。将Ultrez10加入到PVA/水混合物中，并搅拌混合物，直到Ultrez溶解在该溶液中。然后，向该溶液加入异硬脂酸和Pemulen TR-2，并搅拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室温下剧烈混合完整的混合物。

实施例14-15

[0070]根据本发明的实施方式，制备2种空腔贴剂(顶部装载或底部装载)，有凝胶引发剂浸渍于其中；并且根据表3制备2种含药物的组合物，如下：

表3

实施例	14	15
				按重量％计
聚乙烯醇	11.1	11.1
			水	62.7	63.2
Carbopol 980	0.9	0.1
			异硬脂酸	18.3	18.7
Pemulen TR-2	0.3	0.3
			三乙醇胺	2.2	2.2
咪喹莫特	4.5	4.4

在实施例14-15的每一个中，根据下面的步骤合并表3中的材料。在玻璃广口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在搅拌下加热，直到PVA溶解。将Carbopol 980加入到PVA/水混合物中，并搅拌混合物，直到Carbopol溶解在该溶液中。然后，向该溶液加入异硬脂酸和Pemulen TR-2，并搅拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室温下剧烈混合完整的混合物。

实施例16-17

[0071]根据本发明的实施方式，制备凝胶引发剂浸渍其中的2种空腔贴剂(顶部装载或底部装载)，并且根据表4制备2种含药物的组合物，如下：

表4

实施例	16	17
				按重量％计
聚乙烯醇	11.0	11.2
			水	62.28	63.2
Carbopol 981	0.9	0.1
			异硬脂酸	19.0	18.5
Pemulen TR-2	0.22	0.3
			三乙醇胺	1.9	2.2
咪喹莫特	4.7	4.5

在实施例16-17的每一个中，根据下面的步骤合并表4中的材料。在玻璃广口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在搅拌下加热，直到PVA溶解。将Carbopol 981加入到PVA/水混合物中，并搅拌混合物，直到Carbopol溶解在该溶液中。然后，向该溶液加入异硬脂酸和Pemulen TR-2，并搅拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室温下剧烈混合整个混合物。

实施例18

[0072]根据本发明的实施方式，制备凝胶引发剂浸渍于其中的空腔贴剂(顶部装载或底部装载)，并且根据表5制备2种含药物的组合物，其包括角质溶解剂(苯甲酰过氧化物)：

表5

实施例	18
			按重量％计
聚乙烯醇	11.0
		水	62.22
Ultrez10	0.05
		异硬脂酸	18.0
Pemulen TR-2	0.2
		三乙醇胺	2.04
苯甲酰过氧化物	2.8
		咪喹莫特	3.7

根据下面的步骤合并表5中的材料。在玻璃广口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在搅拌下加热，直到PVA溶解。将异硬脂酸和Pemulen TR-2加入到PVA/水混合物中，并搅拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。加入苯甲酰过氧化物，然后逐滴加入足够的三乙醇胺，直到pH为6.5-7.0。然后，在室温下剧烈混合完整的混合物。

实施例19

[0073]在体外模型中，在人尸体皮肤中测试实施例10-13、15、17和18的制剂。人表皮膜(human epidermal membrane，HEM)被用作本文所描述的体外通量研究中的模型膜。HEM被小心地放置在Franz扩散池的供给室和接受室之间。该接受室充满pH7.4的磷酸缓冲盐水(PBS)。通过将在开口空腔中的每一测试制剂(10-13、15、17和18)放在皮肤样品的角质层(stratum corneum(SC))上，开始试验，所述开口空腔具有浸渍在非织造织物(底部装载)上的5mg/cm²硼酸钠。为了比较的目的，通常用于治疗生殖器疣的、被称为Aldara(3M)的产品也被测试(未使用空腔贴剂)。Franz池被置于维持在37℃的加热盒(heating block)中，并且HMS温度维持在35℃。在预确定的时间间隔下，取出800μL试样，并用新鲜PBS溶液替换。通过渗透累积量对时间图的稳态斜率，确定皮肤通量(μg/cm²/h)。

[0074]表6显示出利用上面概述的试验过程得到的数据。

表6-咪喹莫特通过HMS的稳态通量(J)

制剂	J(μg/cm2/h)
		实施例10，用硼酸钠胶凝化	1.1±0.5
实施例11，用硼酸钠胶凝化	1.7±0.3
		实施例12，用硼酸钠胶凝化	1.4±0.09
实施例13，用硼酸钠胶凝化	0.2±0.08
		实施例15，用硼酸钠胶凝化	2±2
实施例17，用硼酸钠胶凝化	0.2±0.03
		实施例18，用硼酸钠胶凝化	0.1±0.07

上面所示的本发明的制剂通常提供活性成分的显著渗透，此外，发现这些值与市售产品Aldara相当。

实施例20

[0075]通过本领域普通技术人员使用的常规方法获得下面报道的粘度值。将实施例制剂粘度的测量值与仅含聚乙烯醇(PVA)和水的对照样品进行比较，并且在相同的条件下进行。与对照的比较是例证性的。使用具有S-15转子的Brookfield RVDV-1+粘度计，获得粘度值(在2rpm和在25℃，读粘度值)。下面的例子被提供，以举例说明本发明的一些实施方式的优势，但不意图限制它们。

表7-实施例的粘度值

实施例	在2rpm下的粘度
		10	69500
11	20250
		12	27750
13	32500
		14	55000
15	30000
		17	12500
18	7250
		对照*	7350

^*对照贴剂，由实施例10的所有成分组成，除了增稠剂(Ultrez10、Carbopol980、或Carbopol981)未被包括在内。

表7的制剂都具有足够的粘度，使得：当放入空心贴剂空腔和应用到皮肤表面时，组合物不泄漏。

实施例21

[0076]从医用级泡沫胶带(3M1779)切出环状环，该泡沫胶带厚1/16英寸。该环的内径和外径分别为3/8英寸和3/4英寸。用10mg硼酸钠(凝胶引发剂)浸渍直径1/2英寸的纱布盘(gauze disc)。从另一厚1/32英寸的医用级泡沫胶带(3M9773)切出直径3/4英寸的盘。所述环、纱布盘、和泡沫带盘被同心地装配入开口空腔结构中，使得泡沫胶带盘完全覆盖环的非粘合剂面，以及纱布盘夹在环和泡沫胶带盘中间。因此，环的粘合剂面是开口的，并且纱布从该开口是可见的。由环的内壁和纱布衬里的泡沫带盘所限定的空间为药物空腔。将空腔贴剂置于剥离衬垫上，其中粘合剂面放在剥离衬垫上(具有多种空腔贴剂)，与图2所示相似。

[0077]单独地，水包油粘性流体制剂(疣治疗制剂)被随后制备，其包括3wt％咪喹莫特、10wt％苯甲酰过氧化物、15wt％聚乙烯醇(胶凝剂)、0.5wt％Carbopol981(增稠剂)、0.2wt％氢氧化钠(中和Carbopol974的试剂)、10wt％矿脂(油相)、5wt％十八烷醇(油相)、5wt％聚山梨醇酯(乳化剂)、和51.3wt％水，并装载入带有螺帽的标准的20mL铝软膏管。

[0078]为了使用，除去空腔贴剂的剥离衬垫，这暴露出药物空腔的开口。将大约0.1mL的疣治疗制剂放入该药物空腔中，并且将该装满的贴剂覆盖在疣上。在该结构中，疣被基本上浸没在所述制剂中，并且该贴剂通过环上的粘合剂牢固地附在皮肤上。在治疗期间，闭塞在药物空腔中的水——在贴剂在疣上期间——水合所述疣表面，水杨酸行使松开角蛋白并脱落的功能，以及咪喹莫特激活局部免疫系统，抗击疣病毒。在预先确定的时间期间之后，例如12小时、24小时或更多时间之后，从所述疣除去贴剂。由于所述制剂已经胶凝成软的粘结固体，因此基本上没有残留的制剂留在皮肤上。上述的过程可以一再地重复，直到达到期望的效果。

实施例22

[0079]如实施例21所述制备空腔贴剂，除了硼酸钠浸渍的网状物固定于所述环，并且一个面具有涂布的粘合剂并覆盖有剥离衬垫的遮闭膜是在所述环的非粘合剂一侧。换言之，环被施用到皮肤，药物被施用到环内的疣，而遮闭膜被施用到环，从而将疣封在满装的空腔内，这与图1所示相似。

[0080]在该实施方式中，疣治疗组合物是相同的，除了聚乙烯醇浓度为10wt％，以及水含量为56.1wt％(粘度小于实施例21中的粘度)。为使用该系统，使用者将空腔贴剂(无遮闭背层粘合于其上)放在疣上，以便整个疣在环内。因此，涂布在环底部的粘合剂将环的底部贴附并密封在皮肤上。疣治疗制剂被置于药物空腔中，并且遮闭膜上的剥离衬垫被水平地拉动，当剥离衬垫被拉开时将遮闭背层导向到环结构上。遮闭膜上的粘合剂密封药物空腔。可选地，遮闭背层/剥离衬垫可以是与环完全分离的结构，其中从遮闭背层除去剥离衬垫，并且遮闭背层被小心放在环上，以确保药物空腔内的基本上是气密密封的。

实施例23

[0081]本系统包括三种部件：疣治疗制剂、空腔贴剂和加热单元。疣治疗制剂和空腔贴剂与实施例22或实施例23相同。加热单元为如美国专利第6,453,648所述的基于铁氧化作用的装置。所述加热单元具有与空腔贴剂大小近似的面积(或稍大)，并且作为空腔贴剂的组成部分或作为独立单元被放在遮闭膜上面，所述独立单元可以被放在遮闭膜上(其可以单独地附着在那里)。加热使局部皮肤温度增加几度，例如从典型的32℃到大约37℃，这不仅有助于控制疣病毒(因为该病毒偏好较低的温度)，而且增加水合效应和药物(一种或多种)进入疣表面的渗透通量。

实施例24

[0082]制备三种空腔贴剂，其可以用于戒掉尼古丁成瘾例如吸烟、烟草等。该空腔贴剂的结构可以被制成类似于实施例1-9的结构(顶部装载或底部装载)。在本实施例中，空腔贴剂类似于实施例1的空腔贴剂，除了空腔贴剂中的开口空腔都具有0.3mm的深度以及分别具有5cm²、10cm²和15cm²的面积。含药物组合物中的活性药物是戒掉吸烟或其它烟草依赖性的烟碱。在一种实施方式中，15cm²的贴剂被用于治疗的第一阶段，10cm²的贴剂被用于治疗的第二阶段，以及5cm²的贴剂被用于治疗的第三阶段。

实施例25

[0083]制备可以用于传递芬太尼(fentanyl)或舒芬太尼(sufentanyl)的空腔贴剂。该空腔贴剂的结构可以被制成类似于实施例1-9的结构(顶部装载或底部装载)。在本实施例中，空腔贴剂类似于实施例1的空腔贴剂，除了空腔贴剂中的开口空腔都具有0.3mm的深度，以及根据将传递的芬太尼或舒芬太尼的剂量，分别具有5cm²、10cm²和15cm²的面积。含药物组合物中的芬太尼或舒芬太尼的浓度、含药物组合物中溶剂的浓度、和空腔贴剂所提供的皮肤接触面积，都可以影响药物传递的量和速率。

[0084]尽管本发明已经参考一些优选的实施方式被描述，本领域的普通技术人员将理解，可以作出各种变化、改变、省略、和替换，而不背离本发明的精神。因此，意图是，本发明仅受所附权利要求的范围的限制。

Claims (53)

1.药物的皮肤传递的系统，包括：

凝胶引发剂；

含药物组合物，其包括药物和胶凝剂，当与所述凝胶引发剂接触时，所述含药物组合物形成软的粘结固体；和

具有开口空腔的空腔贴剂，所述开口空腔被构造以被皮肤表面至少部分闭合，所述开口空腔进一步被构造，以促进所述皮肤表面和所述软的粘结固体之间的接触；

其中所述凝胶引发剂和所述含药物组合物可以被定位在所述系统中，使得它们保持相互分离，直到使用之前一刻或使用期间。

2.权利要求1所述的系统，其中所述空腔贴剂包括限定所述开口空腔的不透性覆盖物和至少一个贴剂壁。

3.权利要求2所述的系统，其中所述不透性覆盖物包括粘合剂基材。

4.权利要求2所述的系统，其中所述不透性覆盖物具有隔热性质。

5.权利要求1所述的系统，其中所述空腔贴剂具有0.1mm到5mm的厚度。

6.权利要求1所述的系统，其中所述药物是咪喹莫特、尼古丁、抗病毒剂、镇痛剂、舒芬太尼、芬太尼、抗真菌剂、治疗皮肤癌的药物、治疗疣的药物、治疗生殖器疣的药物、治疗足底疣的药物、角质溶解药，选自水杨酸、α羟基酸、尿素、苯甲酰过氧化物、维A酸、硫和rescorinol、三氯乙酸、或它们的组合。

7.权利要求1所述的系统，其中所述开口空腔被构造以遮闭所述含药物组合物。

8.权利要求1所述的系统，其中当在所述凝胶引发剂和所述胶凝剂接触后形成的所述软的粘结固体被除去时，其在所述皮肤上不留下残留。

9.权利要求1所述的系统，其中所述胶凝剂是聚乙烯醇。

10.权利要求9所述的系统，其中在所述含药物组合物中所述聚乙烯醇的浓度为按重量计从5％到40％。

11.权利要求9所述的系统，其中所述凝胶引发剂被布置在所述开口空腔内。

12.权利要求1所述的系统，其中所述凝胶引发剂被浸渍在布置于所述开口空腔内的吸附性材料中。

13.权利要求3所述的系统，其中所述凝胶引发剂被涂布在所述不透性覆盖物的粘合剂涂布的基材上。

14.权利要求1所述的系统，其中所述凝胶引发剂在所述开口空腔内被涂布在所述空腔贴剂上。

15.权利要求1所述的系统，其中当所述含药物组合物包括聚乙烯醇作为胶凝剂时，所述凝胶引发剂对于胶凝所述含药物组合物是特异的。

16.权利要求1所述的系统，其中所述凝胶引发剂是硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐。

17.权利要求16所述的系统，其中所述硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐以1至20mg/cm²的量被浸渍在吸附性材料中或涂布在吸附性材料上。

18.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物是乳液。

19.权利要求1所述的系统，其中至少部分闭合所述开口空腔的所述皮肤表面形成具有0.1cm²至20cm²的面积的皮肤接触区。

20.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括粘度改进剂。

21.权利要求20所述的系统，其中所述粘度改进剂选自聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。

22.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括油相和水相。

23.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括乳化剂。

24.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括异硬脂酸、油酸、橄榄油或它们的组合。

25.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括一种或多种溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚山梨醇酯、和脱水山梨醇酯。

26.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物包括脱水山梨醇酯。

27.权利要求1所述的系统，其中所述含药物组合物具有5到10的pH。

28.药物的皮肤传递的方法，包括：

将空腔贴剂贴附到皮肤表面，所述空腔贴剂具有开口空腔，所述开口空腔被构造以通过所述皮肤表面被至少部分闭合；

使包含药物和胶凝剂的含药物组合物与所述凝胶引发剂接触，使得在所述空腔贴剂内形成软的粘结固体；和

闭合所述开口空腔。

29.权利要求28所述的方法，其中在所述空腔贴剂贴附到所述皮肤之前，一定量的含药物组合物被布置在所述开口空腔中。

30.权利要求28所述的方法，其中在所述空腔贴剂贴附到所述皮肤之后，一定量的含药物组合物被布置在所述开口空腔中。

31.权利要求28所述的方法，其中所述药物是咪喹莫特、尼古丁、抗病毒剂、镇痛剂、舒芬太尼、芬太尼、抗真菌剂、治疗皮肤癌的药物、治疗疣的药物、治疗生殖器疣的药物、治疗足底疣的药物、治疗疼痛的药物。

32.权利要求28所述的方法，其中当所述凝胶引发剂和所述胶凝剂接触后形成的所述软的粘结固体被除去时，其在所述皮肤上不留下残留。

33.权利要求28所述的方法，其中所述胶凝剂是聚乙烯醇(PVA)。

34.权利要求33所述的方法，其中在所述含药物组合物中所述聚乙烯醇的浓度为按重量计从5％到40％。

35.权利要求28所述的方法，其中所述凝胶引发剂被浸渍在或涂布在吸附性材料中，所述吸附性材料布置于所述开口空腔内。

36.权利要求28所述的方法，其中所述凝胶引发剂在所述开口空腔内被涂布在所述空腔贴剂上。

37.权利要求28所述的方法，其中当所述含药物组合物包括聚乙烯醇作为胶凝剂时，所述凝胶引发剂对于胶凝所述含药物组合物是特异的。

38.权利要求28所述的方法，其中所述凝胶引发剂是硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐。

39.权利要求38所述的方法，其中所述硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐以1至20mg/cm²的量被浸渍在吸附性材料中或涂布在吸附性材料上。

40.权利要求28所述的方法，其中所述含药物组合物是乳液。

41.权利要求28所述的方法，其中至少部分闭合所述开口空腔的所述皮肤表面形成具有0.1cm²至20cm²的面积的皮肤接触区。

42.权利要求28所述的方法，其中所述含药物组合物包括粘度改进剂。

43.权利要求42所述的方法，其中所述粘度改进剂选自聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。

44.权利要求28所述的方法，其中所述含药物组合物包括一种或多种溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯、和脱水山梨醇酯。

45.权利要求28所述的方法，其中所述含药物组合物具有6到9的pH。

46.促进药物的皮肤传递的装置，包括：

具有开口空腔的空腔贴剂，其当闭合时，由一个或多个侧壁、不透性顶部覆盖物、和皮肤表面所限定；和

在所述空腔内的材料，所述空腔具有浸渍在所述材料内或涂布在所述材料上的凝胶引发剂，

所述装置被构造以不含药物，直到使用之前一刻和使用期间。

47.权利要求46所述的装置，其中所述装置是顶部装载的，并且所述遮闭覆盖物被构造以在所述装置应用到所述皮肤表面后闭合所述开口空腔。

48.权利要求46所述的装置，其中所述装置是底部装载的，并且所述遮闭覆盖物被附着到所述壁，使得所述装置与所述皮肤表面的附着闭合所述开口空腔。

49.权利要求46所述的装置，其中所述材料是非织造材料。

50.权利要求46所述的装置，其中所述凝胶引发剂对于胶凝包含聚乙烯醇的组合物是特异的。

51.权利要求46所述的装置，其中所述凝胶引发剂是硼酸、硼酸的盐、或硼酸盐。

52.权利要求1所述的方法，其中所述空腔贴剂是顶部装载的。

53.权利要求1所述的系统，其中所述空腔贴剂是底部装载的。