KR20020000180A - 약제의 경피 투과를 증가시키기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

약제의 경피 투과를 증가시키기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제의 경피 투과를 증가시키기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 경피적으로 적용된 활성 물질과 함께 피부에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 혈류량을 증가시키는 성분을 투여함을 특징으로 한다.

Description

약제의 경피 투과를 증가시키기 위한 장치 및 방법{DEVICE AND METHOD FOR INCREASING THE TRANSDERMAL PERMEATION OF MEDICAMENTS}
약학적 활성 물질의 경피 투여는 스코폴아민의 경피 투여 시스템(스코포덤 (Scopoderm) TTS(transdermal therapeutic system))의 최초의 시판 사용 시기부터 공지되어 왔다. 기타 활성 물질(니트로글리세린, 에스트라디올, 클로니딘, 이소솔비드, 디니트레이트, 펜타닐, 니코딘, 노레티스테론 등)도 TTS의 형태로 최근에 제공되었다. 이들 활성 물질의 패치(patch)를 환자의 피부에 부착한다. 그러면, 활성 물질이 제어된 방식으로 TTS로부터 환자의 피부로 방출되고 여러 층의 피부를 통하여 이동하여 마침내 순환하게 된다.
전신 작용을 갖는 물질을 투여하는 이러한 방법은 피부의 다양한 구성 층을 통하여 활성 물질이 지나는 통로가 매우 길고, 활성 물질이 순환하게 될 때까지 수송 시간이 많이 소비되는 문제가 발생하는 경우가 매우 많다. 이들에 대한 많은 이유가 있다. 첫째로, 외부 물질이 체내로 침입할 경우, 피부는 이에 저항하는 천연 장벽 기능을 갖고 있다. 둘째로, 물질의 분자 반경이 매우 클 경우, 이 물질은확산 계수가 낮아진다. 상기 이유들 중 둘째는 매질 내에서 물질이 이동하는 능력의 척도가 된다. 따라서, 손의 경우에 있어서 이는 피부층 내에서 투과 작용의 척도이다. 그리고, 마지막으로, 활성 물질과 상이한 피부층의 다양한 성분의 물리화학적 상호작용(예를 들어, 극성 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 등)이 피부 내에서 활성 물질의 확산 속도를 더 낮게 할 수도 있다.
이러한 모든 현상 때문에, 활성 물질이 피부를 통한 다음 흡수가 서서히 일어나서 약리학적 효과가 상당히 시간적으로 지연되는 결과가 생길 수도 있다. 환자의 피부에 TTS를 적용한 후 약리학적 효과가 발현하게 될 때까지의 기간을 숙련자는 지체 시간으로 언급한다.
그러므로, 거의 논리적으로, 경피적으로 투여가능한 활성 물질을 피부를 통하여 투과를 향상시키는 것은, 특히 약학 산업에 의한 광범위한 연구 노력에 대한 당면 과제였다. 피부 침투를 향상시키는 매우 넓고 다양한 물질(증강제로서 공지됨)의 사용 및 특정 물질, 예컨대 아존(등록상표, Azone)의 개발을 가져왔다. 증강제로는 알콜, 아미드, 아미노산, 아존 유도체, 정유, 지방산, 지방산 유도체(예를 들어, 지방산 에스테르), 거대환상 화합물, 인지질, 피롤리돈, 설폭사이드 등이 포함된다.
상기 증강제를 사용할 경우, 피부 내로의 침투 증가(즉, 더욱 정확하게는, 활성 물질이 다양한 피부층 내로 유입이 가속화되고 피부를 통하여 이동이 가속화되어, 결국 경피 흡수 속도도 증가된다)는 상기 증강제가 피부의 최상층을 침투하여 피부의 장벽 기능이 더 이상 완전히 효과적이지 못하게 하는 방법으로 피부의구조를 변화시키는 사실에 의해서 본질적으로 달성된다. 이러한 작용 방식은 다음에 기재된 바와 같이 분자 수준에서 설명된다. 증강제는 생체막 내로 혼입되어 지질 및 단백질의 천연 구조를 변형시킨다. 예를 들어, 팽윤시킨다. 이어서 피부에 적용된 활성 물질은 다양한 피부층을 통하여 더욱 용이하게, 즉 더욱 신속하게 이동할 수 있다.
그러나, 종래의 증강제를 사용할 경우 많은 단점이 발생한다. 무엇보다도, 증강제는 무독성이어야 하고 생리학적 부작용을 일으키지 말아야 한다. 또한, 증강제와, 활성 물질 및 TTS를 구성하는 기타 물질 사이에 화학적 또는 물리적 부적합성이 없어야 한다. 마지막으로, 증강제는 투과-강화 효과가 사용 전시간(3일인 연고가 이미 사용되고 있지만, 일반적으로 16 내지 24시간)에 걸쳐 유지되는 양으로 TTS 중에 존재하여야 한다. 그러나, 이로 인해 상기 증강제가 전신 효과를 일으키는 양으로 환자에게 투여되어야 하는 경우가 종종 있다.
본 발명은 약물의 피부 및/또는 경피 투과를 증가시키기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 양태는 도 1 내지 3을 사용하여 설명된다.
도 1은 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 동일한 저장 용기 및 경피 투여용 활성 물질로서 동일한 감압(pressure sensitive) 점착성 층 내에 존재하는 양태를 나타낸다. 관련 기호는 다음의 의미를 가진다. 11은 피부이고, 12는 활성 물질 불투과성 지지층(backing layer)이고, 13은 경피 투여용 활성 물질 및 경우에 따라 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는저장 용기이고, 14는 활성 물질의 방출을 제어하기 위한 반투과성 또는 미공성 막이고, 15는 경피 투여용 활성 물질 및 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 감압 점착성 층이다.
도 2는 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 저장 용기와 경피 투여용 활성 물질을 포함하는 감압 점착성 층으로부터 수직 장벽층에 의해 공간적으로 분리되어 있는 양태를 나타낸다. 관련 기호는 다음의 의미를 가진다. 21은 활성 물질 불투과성 지지층이고, 22는 경피 투여용 활성 물질을 포함하나 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 없는 저장 용기이고, 23은 경피 투여용 활성 물질을 포함하나 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 없는 감압 점착성 층이고, 24는 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 감압 점착성 층이고, 25는 수직 장벽층이다.
도 3은 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 저장 용기와 경피 투여용 활성 물질을 포함하는 감압 점착성 층으로부터 수평 장벽층에 의해 공간적으로 분리되어 있는 양태를 나타낸다. 관련 기호는 다음의 의미를 가진다. 31은 활성 물질 불투과성 지지층이고, 32는 경피 투여용 활성 물질을 포함하나 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 없는 저장 용기 또는 감압 점착성 층이고, 33은 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 감압 점착성 층이고, 34는 수평 장벽층이고, 35는 피부이다.
도 4는 본 발명에 따라 실시예 1을 수행하여 얻은 수평 농도 프로파일(profile)이다.
본 발명의 목적은 피부 내로의 활성 물질의 침투, 및/또는 다양한 피부층을 통한 활성 물질의 이동, 및/또는 피부를 통한 흡수가 더욱 신속히 수행되는 방식으로 진피의 모세 혈관계 및/또는 하피의 혈관을 통한 활성 물질의 수송을 가속화함으로써 지체 시간의 감소를 달성하는 것이다. 특히, 실제 경피적인 적용은 피부를 통한 흡수시 특성상 지체 시간이 긴 활성 물질에 사용되어야 한다.
상기 목적은 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 장치에 의해 달성된다. 본 발명의 이러한 장치로는, 예를 들어 연고, 용액, 현탁액, 유화액, 발포체, 페이스트(paste), 젤 또는 패치가 있을 수 있고, 바람직한 양태는 이들 종류의 패치이다.
본 발명은 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 피부의 순환을 증가시킴으로써 피부 내로 활성 물질의 침투 속도, 및/또는 다양한 피부층을 통한 활성 물질의 이동 속도, 및/또는 진피의 모세 혈관계 및/또는 하피의 혈관을 통한 활성 물질의 수송 속도의 증가를 달성함을 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 결국 이러한 방법으로, 상기 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시켜 활성 물질의 약리 효과가 발현될 때까지의 지체 시간을 감소시키게 된다.
본 발명은 또한 피부 내로 활성 물질의 침투 속도, 및/또는 다양한 피부층을 통한 활성 물질의 이동 속도, 및/또는 진피의 모세 혈관계 및/또는 하피의 혈관을통한 활성 물질의 수송 속도를 증가시킬 목적으로 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키는 물질을 사용함을 제공한다. 단기간 효과(즉, 약리 효과의 발현까지) 또는 장기간 효과(즉, 본 활성 물질의 경피 투여의 지속기간 동안 내내)를 달성할 수 있다.
본 발명의 추가적인 설명은 하기 정의에 의해 보조된다.
피부는 손상되지 않고 면도하지 않은 포유 동물의 피부, 특히 정상적인 털이 덮혀 있는 인간의 피부를 지칭한다. 상기 본 발명의 목적을 위해서, 피부란 용어는 점액을 함유한 막을 포함하지 않는다. 정상적인 피부는 본질적으로 3개층, 예를 들어 표피(외부에 위치), 진피 및 하피(아래에 위치)으로 구성된다. 하피는 또한 피하조직으로서 언급된다. 표피는 차례로 각질층, 투명층, 과립층, 가시층 및 배아층으로 구성된다. 진피는 특히 모세 혈관계를 포함한다. 하피는 혈관을 보유한다.
침투는 피부의 외부층, 특히 표피의 외부층으로 활성 물질이 침투함을 지칭한다. 투과는 피부를 통한, 특히 표피(각질층을 포함) 및 진피를 통한 활성 물질의 이동을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 피부 투여란 용어는 활성 물질이 피부에 적용되어 표피 및/또는 진피에서 국부 또는 국소 작용을 나타냄을 의미한다. 본 명세서에서 경피 투여는 활성 물질이 피부에 적용되어 표피 및/또는 진피를 통과하여 혈류 또는 림프계로 나아가서, 여기에서 체내 도처에 분포되고 표적 부위에서 전신 작용을 나타냄을 의미한다. 경피 흡수는 경피 투여 후에 피부 밑의 혈관이 활성 물질을흡수함으로써 흡수된 활성 물질이 전신 작용을 함을 의미한다.
본 발명의 목적을 위한 활성 물질은 본질적으로 장애를 예방하거나, 완화시키거나 치료하거나 밝히는 작용을 하는 약학적 및/또는 화장용 활성 물질이다. 이들은 국소 및/또는 전신 작용을 발휘할 수 있는 물질을 포함한다. 활성 물질은 숙련자에게 공지되어 있고, 예를 들어 독일 "적색 계열(Red List)"(약학적 활성 물질) 및 "녹색 계열(Green List)"(화장용 활성 물질)과 같은 표준 재료에서 발견될 수 있다. 추가의 활성 물질은 미국 특허 제 4,557,934 호 및 거기에서 인용된 자료(제 10 칼럼, 제 18행 내지 제 35행)에 상세히 설명되어 있다. 반복을 피하기 위하여, 활성 물질을 언급하는 한 상기 특허의 개시 내용은 참고로 본 발명을 개시하는 것으로서 간주된다. 원칙적으로, 상기 활성 물질의 성질은 본 발명에서 의미가 없다. 그러므로, 활성 물질이란 용어는 본 발명의 주제를 제한하는 방법으로 해석되어서는 안된다.
피부를 통해 흡수시 특성상 지체 시간이 긴 활성 물질로는 아편제제(예를 들어, 모르핀, 디아모르핀 및 부프레노르핀), 펜타닐, 에스트로겐(예를 들어, 17β-에스트라디올), 호르몬(예를 들어, 테스토스테론, 노레티스테론 및 제스타겐), 펩타이드(예를 들어, 인슐린), 진통제 및 알칼로이드가 포함된다. 이러한 유형의 전신 작용 물질은 본 발명의 주제에 의해 특별히 유리한 방법으로 경피 투여에 따를 수 있다.
피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분은 피부에 적용될 때 피부를 국부적으로 가열시키는 물질 또는 물질 혼합물이다.이들 물질로는 특별히 발적제, 혈관 확장제 및 충혈성 물질이 포함된다.
발적제는 충혈의 결과로서 피부 자극제 및/또는 피부 적화 작용을 갖는 물질이다. 그러므로, 발적제는, 특히 충혈성 물질의 군이다. 이들로는, 예를 들어 펠라곤산 바닐릴 아미드, 고추 가루 오일 수지, 고추 추출물, 고추 팅크, 고추 가루 추출물, 고추 가루 및 캡사이신이 포함된다.
혈관 확장제는, 예를 들어 혈관 근육 조직을 이완시킴으로써 혈관을 확장시키는 혈관 확장 물질이다. 이들은 혈압 강하를 수반하는 경우가 종종 있다. 물론, 이들은 또한 말초 혈관에서 발생하여, 영향을 받은 영역을 통하여 혈류량을 증가시킨다. 혈관 확장제로는 니코틴산; 니코틴산 유도체(예를 들어, 니코티닐 알콜, 니코틴산 벤질, 니코틴아미드 등); 아데노신 화합물; 크산틴 및 크산틴 유도체(예를 들어, 카페인), 아르니카 추출물, 아르니카 꽃 추출물, 피리딜-3-카빈올 및 그의 염, 카모밀레, 피톨라카, 과이어 검, 시나바리스, 크레오소툼, 루파 오페르큘라타(Luffa operculata) 및 루스 톡시코덴드론(Rhus toxicodendron) 팅크가 포함된다.
충혈성 물질은 순환을 증가시키는 물질이다. 혈액 유입이 증가(반응성 충혈)하거나 혈액 유출이 감소(제한성 충혈)함으로써 순환이 증가한다. 그 원인은 다양할 수 있다. 충혈성 물질로는 정유, 멘톨, 장뇌, 니코틴산 에스테르, 실리실산 에스테르, 살리실산 하이드록시에틸, 살리실산 메틸 및 o-카바모일페녹시아세트산이 포함된다.
따라서, 피부에서의 가열 효과는 말초 혈관(모세 혈관계)으로 순환을 향상시킴으로써 본질적으로 발생된다. 예를 들어, 외부에서 피부에 가해지는 열전도, 초음파, 열복사 등의 형태의 가열 효과를 바탕으로 하지 않는다. 외부 에너지원으로부터 피부로 에너지가 전혀 수송되지 않는다.
상기 언급된 종류의 장치는 본 장치가 연고, 용액, 현탁액, 유화액, 발포체, 페이스트, 에어로졸 또는 젤인 공지의 방법으로 제조된다. 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키는 성분을 적절한 처리 단계에서 활성 물질 조성물 중으로 혼입만 하면 되는 것이다. 상기 연고, 용액, 현탁액, 유화액, 발포체, 페이스트, 에어로졸 또는 젤은 활성 물질 TTS를 적용하기 전에 직접 해당 피부 영역에 적용될 수 있다. 또한 상기 물질은 활성 물질 TTS를 적용한 후 TTS 주위의 피부에 적용될 수도 있다.
피부의 온도를 국부적으로 증가시키는 성분의 경우에 적용량을 조절하기 어렵고, 피부 상에서 TTS의 부수적인 점착성 문제 때문에, 바람직한 양태는 상기한 바와 같이 패치이다.
이러한 종류의 패치, 즉 피부 또는 경피 치료 시스템은 활성 물질 불투과성 지지층, 활성 물질 저장 용기, 활성 물질 방출 제어(반투과성 또는 미공성) 막, 활성 물질을 포함하는 점착성 층, 및 재분리가능한 보호성 층(이형 라이너(liner))과 같은 구조적인 구성 요소를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 활성 물질 저장 용기 및/또는 활성 물질을 포함하는 점착성 층 내에 존재할 수 있다. 다르게는, 부적합성을 피하기 위해서이나 바람직한양태로서, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키는 성분이 활성 물질을 포함하는 구조적인 구성 요소로부터 공간적으로 분리되는 장치의 구조적인 구성 요소 내에 존재할 수도 있다.
이들 경우의 가장 간단한 양태로는 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하고 이 성분에 불투과성인 지지층을 갖춘 감압 점착성 층이다. 상기 양태에 있어서, 장치는 2개의 분리 장치, 즉 활성 물질 방출 장치 및 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 장치로 구성된다. 활성 물질 방출 장치, 예를 들어 활성 물질 TTS는 무엇보다도 우선 환자의 피부에 사용된다. 이어서 피부의 온도를 국부적으로 증가시키는 성분을 포함하는 장치는 맨 위에 위치하고, 예를 들어 기저에 위치한 감압 점착성 층, 장치의 가장자리에 위치한 감압 점착성 띠판(strip), 또는 추가의 커버(cover) 패치에 의해 공정하게 고정된다.
피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 외부 분절이 경피 투여용 활성 물질을 포함하는 내부 분절 주위에 배치되는 양태가 또한 바람직하다. 내부 분절의 형태는 원칙적으로 중요하지 않다. 이것은 원형, 직사각형 또는 정사각형일 수 있다. 외부 분절의 형태도 또한 원칙적으로 중요하지 않다. 이것도 원형, 직사각형 또는 정사각형일 수 있다. 다르게는, 외부 분절은 고리의 형태, 또는 예를 들어 직사각형 또는 반원 형태인 2개 이상의 부분으로 내부 분절의 주위에 배치될 수 있다. 이러한 양태는 수평적인 농도 구배를 형성함으로써 이익을 보기 때문에 표피 및 진피/피하조직에서 특히 적합하다. 비록 소위 이러한 외측(lateral) 확산이 층판성 지질-물 이중층을 갖는 각질층 구조로부터 유도될 수 있지만, 놀랍게도 이러한 현상은 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 속도를 증가시키고, 특히 피부에 적용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시킴으로써 실제 성취를 위해 당해 분야의 숙련자들에 의해 최근까지 고려되지 않았다.
상기 유리한 양태에서, 외부 분절은 상당한 정도까지, 예를 들어, 몇 mm(예컨대, 5 내지 25) 또는 내부 분절의 직경 길이 만큼 내부 분절 위에 걸친다. 이러한 방식으로, 활성 물질의 경피 흡수 속도의 증가에 책임이 있는 원리는 경피 투여된 활성 물질의 단순 방출 영역을 초과하여 투입하는 영역에 작용한다.
감압 점착성 층의 영역, 또는 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 외부 분절의 영역은 일반적으로 100㎠ 미만이다.
상기 유형의 바람직한 양태는, 예를 들어 독일 특허 제 DE 37 14 140 호, 제 DE 38 09 978 호 및 제 DE 41 10 027 호에 기재된 바와 같이 숙련자에게 공지된 방법으로 또한 제조될 수도 있다. 반복을 피하기 위해서, 이들 문헌의 개시 내용의 관련 부분은 본원에서 다시 기재되지 않으나 참고로 인용된 것으로 간주한다. 외부 분절을 생산할 때 피부의 온도를 국부적으로 증가시키는 성분이 적절한 처리 단계 중에 외부 분절을 형성하는 매트릭스로 혼입되어야 함은 명백하다. 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 분절이 경피 투여용 활성 물질을 포함하는 분절로부터 수평 또는 수직 장벽층, 또는물질 공간에 의해 공간적으로 분리된다.
피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분의 양에 따라서, 본 발명의 장치의 작용은 비교적 장기간, 예를 들어 약 8, 16, 24, 48 또는 심지어 72시간에 걸쳐 연장될 수 있다. 본 발명의 장치는 정상 조건, 즉 증가되지 않은 정상적인 외부 피부 온도하에 환자의 피부에 적용된다. 다르게는, 본 발명의 장치는 이온 영동법을 처리하기 전 및 동안에 사용될 수 있다.
장치 내에서, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시킬 수 있는 물질의 양은 요구도가 약리 효과의 발현까지 단기간 효과이거나 상기 활성 물질의 경피 투여의 지속 기간 동안 내내인 장기간 효과인지에 의존한다. 각각의 특정한 경우에 물질의 특성에 의해서 안내될 수도 있다. 그러므로, 일반적으로 장치 내에서 상기 물질의 양은 0.5 내지 20 중량%이다.
본 발명의 장치는 투과 증강제, 즉 피부의 구조로 개입함으로써 경피 투여 활성 물질의 피부 투과를 향상시키는 물질이 없는 것이 바람직하나, 경우에 따라 이러한 물질을 포함할 수도 있다. 이들 물질의 목록은 인터넷 웹사이트http://pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm상에 디. 더블유. 오스본 (D. W. Osborne) 및 제이. 제이. 힐(J. J. Hill)의 "기술 문헌에서 인용된 피부 침투 증강제" 기사에서 발견할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 작용 방식을 상세히 설명한다.
실시예 1
3개의 시판용 에스트라디올 활성 물질 패치(비벨레(Vivelle, 등록상표)) 시료를 4.52㎠로 측정되는 원형 표본의 완전한 인간 피부에 중심적으로 각각 적용하였다. 이와 같이 제조된 피부 시료를, 세포 내로 역확산의 결과로서 인위적인 결과를 피하기 위하여 수용체 매질이 없는 변형 프란츠 세포(Franz cell)에 72시간동안 두었다. 이렇게 한 후, 활성 물질 패치를 제거하고 적용 부위 아래의 피부에 정확히 구멍을 뚫었다. 피부 시료에 추가적인 원형 분절의 구멍을 뚫고, 이들을 추가로 코어(core) 분절, 즉 TTS의 실제 방출 영역에 놓았다.
이어서 이러한 방법으로 수득된 피부 시료를 16시간동안 메탄올로 추출하고 잔류 에스트라디올에 대한 분석을 하였다. 또한 통계적으로 의미있는 수평 농도 프로파일을 발견하였다. 잔류 분석의 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
피부 분절 R1 R2 R3 R4
잔류 함량(㎍/㎠) 8.62 5.16 0.23 0.06
(주) R1: TTS 적용 영역 바로 아래의 피부 분절(1.13㎠)R2: TTS 코어 분절 외부의 첫 번째 피부 분절(1.41㎠)R3: TTS 코어 분절 외부의 두 번째 피부 분절(1.98㎠)R4: TTS 코어 분절 외부의 세 번째 피부 분절(2.54㎠)
밝혀진 수평 농도 프로파일을 도 4에 재생하였다.
실시예 2
생체 내의 동물 실험을 각각 6 마리의 동물을 포함하는 두 군의 래트(rat)로 수행하였다. 흡수성이 빈약한 활성 물질(모르핀계)을 포함하는 TTS를 두 군의 동물 각각에 부착하였다. 첫 번째 실험 군의 동물에서, 국부적으로 피부의 온도를증가시키는 성분을 효과량으로 포함하는 커버 패치(ABC 패치, 독일 함부르크 소재의 바이에르스토르프(Beiersdorf)사 제품)를 실제 활성 물질 방출 TTS에 적용하였다. 상기 커버 패치의 효과적인 물질은 캡사이신과 아르니카 추출물이었다. 활성 물질 방출 TTS와 비교해서 커버 패치의 피부 접촉 면적은 1 대 3이었다.
두 번째 실험군(대조군)의 동물은 국부적으로 피부의 온도를 증가시키는 성분이 없는 자가-부착성 차단 필름(오프라플렉스(Opraflex), 독일 노이비트 소재의 로만(Lohmann)사 제품)을 커버 패치로서 수용하였다. 활성 물질 방출 TTS와 비교해서 커버 패치의 피부 접촉 면적도 마찬가지로 1 대 3이었다.
착용 24시간 후, 패치 드레싱(dressing)을 제거하고 모르핀계의 잔량을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2에 요약하였고, 결과는 국부적으로 피부의 온도를 증가시킨 성분의 효과량을 포함하는 커버 패치를 사용하는 경우 경피 흡수율이 5.72%에서 26.4%로 증가됨을 나타내었다:
오프라플렉스 커버 패치 실험군
TTS 초기량 잔량 방출량
베륨(Verum) 1 546.7(㎍/㎠) 506.6(㎍/㎠) 40.1(㎍/㎠)
베륨 2 546.7(㎍/㎠) 514.2(㎍/㎠) 32.5(㎍/㎠)
베륨 3 546.7(㎍/㎠) 538.8(㎍/㎠) 7.9(㎍/㎠)
베륨 4 546.7(㎍/㎠) 528.0(㎍/㎠) 18.7(㎍/㎠)
베륨 5 546.7(㎍/㎠) 494.9(㎍/㎠) 51.8(㎍/㎠)
베륨 6 546.7(㎍/㎠) 510.0(㎍/㎠) 36.7(㎍/㎠)
평 균 515.4(㎍/㎠) 31.3(㎍/㎠)
상대 흡수율은 5.72%로 주어졌다.
아베체-배르메-플라스터 엔(ABC-Warme-Pflaster N) 커버 패치 실험군
TTS 초기량 잔량 방출량
베륨 1 546.7(㎍/㎠) 364.7(㎍/㎠) 182.0(㎍/㎠)
베륨 2 546.7(㎍/㎠) 354.6(㎍/㎠) 192.1(㎍/㎠)
베륨 3 546.7(㎍/㎠) 442.9(㎍/㎠) 103.8(㎍/㎠)
베륨 4 546.7(㎍/㎠) 447.9(㎍/㎠) 98.8(㎍/㎠)
베륨 5 546.7(㎍/㎠) 446.8(㎍/㎠) 99.9(㎍/㎠)
베륨 6 546.7(㎍/㎠) 359.0(㎍/㎠) 187.7(㎍/㎠)
평 균 402.7(㎍/㎠) 144.1(㎍/㎠)
상대 흡수율은 26.4%로 주어졌다.
피부를 통한 경피 투여 활성 물질의 투과를 향상시키는 상기 방법이 피부에 영구적으로 손상을 주는 화학적이거나 또 다른 침입 공정이 아니기 때문에, 상기 결과는 더욱 놀랍다. 그러므로, 피부의 구조, 특히 표피적으로 개입이 없어 피부의 "자가-복구" 기작을 활성화시킬 필요가 없다.
따라서, 상기 본 발명의 장치 및 방법은, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시킴을 기초로 하여 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 및/또는 피부에 사용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시킨다.

Claims (19)

  1. 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함함을 특징으로 하는, 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 속도 및/또는 피부에 적용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시키기 위한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    층 구조이고 국부적으로 피부의 온도를 증가시키는 성분을 포함하는 하나 이상의 층을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    국부적으로 온도를 증가시키는 성분에 불투과성이거나, 또는 이 성분이 피부로부터 멀리 떨어진 대향 측면 상에 출현하는 것을 방지하는 지지층(backing layer)을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  4. 제 2 항에 있어서,
    감압(pressure sensitive) 점착성 층을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    감압 점착성 층이 장치의 기저 측면의 전 영역에 걸쳐 확장됨을 특징으로 하는 장치.
  6. 제 4 항에 있어서,
    갑압 점착성 층이 장치의 기저 측면의 가장자리에만 위치함을 특징으로 하는 장치.
  7. 제 2 항에 있어서,
    하나 이상의 활성 물질을 포함하는 층을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하나 이상의 활성 물질을 포함하는 층과 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 층이 동일함을 특징으로 하는 장치.
  9. 제 7 항에 있어서,
    하나 이상의 활성 물질을 포함하는 층과 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 층이 서로 공간적으로 분리됨을 특징으로 하는 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    공간적 분리가 수평 및/또는 수직 장벽 층에 의해 달성됨을 특징으로 하는 장치.
  11. 제 1 항에 있어서,
    피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 발적제 및/또는 혈관 확장제 및/또는 충혈성 물질로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 장치.
  12. 제 11 항에 있어서,
    피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 펠라곤산 바닐릴 아미드, 고추 가루 오일 수지, 고추 열매 추출물, 고추 팅크, 고추 가루 추출물, 고추 가루, 캡사이신 또는 이들의 조합물을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  13. 제 11 항에 있어서,
    피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 니코틴산; 니코틴산 유도체, 니코티닐 알콜, 니코틴산 벤질, 니코틴아미드 및 아데노신 화합물; 크산틴, 크산틴 유도체, 카페인, 아르니카 추출물, 아르니카 꽃 추출물, 피리딜-3-카빈올 및 그의 염, 카모밀레, 피톨라카, 유창목, 시나바리스, 크레오소툼, 루파 오페르큘라타(Luffa operculata), 루스 톡시코덴드론(Rhus toxicodendron) 팅크 또는 이들의 조합물을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  14. 제 11 항에 있어서,
    피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분이 정유, 멘톨, 장뇌, 니코틴산 에스테르, 실리실산 에스테르, 살리실산 하이드록시에틸, 살리실산 메틸, o-카바모일페녹시아세트산 또는 이들의 조합물을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  15. 제 1 항에 있어서,
    피부에 적용된 활성 물질이 약학적 및/또는 화장용 활성 물질을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  16. 제 15 항에 있어서,
    약학적 및/또는 화장용 활성 물질이 전신 또는 국소 작용을 가짐을 특징으로 하는 장치.
  17. 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 속도 및/또는 피부에 적용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 장치를 제조하기 위한, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시킬 수 있는 성분의 용도.
  18. 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 속도 및/또는 피부에 적용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시키기 위한, 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키는 성분을 포함하는 장치의 용도.
  19. 적절한 피부 부위에 경피 투여되는 활성 물질 외에 피부 내에서 국부적으로 온도를 증가시키고/시키거나 순환을 증가시키는 성분을 포함하는 장치를 사용함을 포함함을 특징으로 하는, 피부 내로의 침투 속도 및/또는 피부를 통한 이동 속도 및/또는 피부에 적용된 활성 물질의 경피 흡수 속도를 증가시키기 위한 방법.
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