JPH09501414A - 分子経皮搬送方式 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体の血液供給源へ活性成分を送達するための効率的経皮送達方式であって、血管拡張剤及び/又は局部的抗剌激剤、活性成分、該活性成分のための浸透促進剤及びこれらを結合するための水溶性ゴムとから成る。また非通気性層を搬送場所における微小環境を管理するために使用することができる。搬送場所における血液の供給を更に促進するために圧縮作用を使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 分子経皮搬送方式 発明の背景 薬物の経皮送達方法は他の薬物送達方式に勝る多くの利点を提供する。経皮送 達方法により、薬物分子の局部的送達を遂行することができる。即ち、経皮薬物 の送達目標を特定することができる。また経皮薬物送達は経口送達により生ずる 胃腸障害を回避する。経皮薬物送達方法はこの様な、またその他の利点を提供す るが、これ以外に、予定量の薬物分子を皮膚を通して迅速且つ確実に送達する方 式はこれまで開発されなかった。 経皮薬物送達方法はパッチ技術を中心に展開されてきた。パッチ技術は活生成 分を表皮と一定した接触状態に保持する事が出来るということで確立している。 実質的な時間周期にわたって、そのような状態に保持された薬物分子は結局、血 液循環への進路を見出すこととなる。このように、パッチ技術は、皮膚を通して 薬物分子を拾い上げるという人体の能力に依存する。パッチ技術を使用する経皮 薬物送達方法は最近では、喫煙者に禁煙の援助のためのニコチンの送達、狭心症 患者にたいするニトログリセリンの送達、更年期後の婦人における置換ホルモン の送達等に応用されるようになった。これら従来の薬物送達方式は、薬物を含む 活性成分を有するパッチ、また活性成分を皮膚に密着させるために皮膚に貼り付 けるための接着剤を含むパッチから成るものである。 パッチ技術に関して課題は多数ある。第一に、活性薬物分子は、皮膚が有効障 壁となるために皮膚を通過するのに時間がかかる。実際に薬物分子が血液循環に 到達するには、表皮、角質層（特別密な細胞層）、真皮及び毛細管構造を通過し なければならない。第二に、患者の肥満、新陳代謝並びに循環効果といった実世 界条件が経皮薬物送達の妨げとなっている。第三に、パッチ技術は、薬物分子の 流動率が非常に小であるため、広範囲にわたる長期治療期間を含む治療にだけし か使用できない。最後に、パッチの付着が美容整形上の問題だけでなく広範囲の 皮膚外傷を引き起こす。特に現在使用されているほとんどの接着剤は除去するに は剌激と外傷を生ずる程に強固に皮膚に接着する傾向がある。実際、個人が任意 に使用する次のパッチはこのような剌激や外傷を最小限にとどめるために往々に して皮膚の別の場所に貼付られる。 経皮薬物送達の効果を高めるために、先行技術は、特定の個々の要素（浸透促 進剤）を薬物分子と混合することにより、その薬物分子の皮膚通過能力を何とか して高めることを教示している。例えば、米国特許第4,933,184号は浸透促進剤 としてメンソ−ルの使用を開示しており、米国特許第5,229,130号は浸透促進剤 として植物油（大豆油及び/又は椰子油）の使用を開示しており、また、米国特 許第4,440,777号は浸透促進剤としてユ−カリ油の使用を開示している。 浸透促進剤を薬物分子と混合して薬物送達速度を何とか高めることはできたが 、課題は依然として存在した。第一に、前記の浸透促進剤は能動的ではなく、受 動的方式を構成する。このように、これら浸透促進剤は薬物分子と結合しなかっ たために、その促進剤の浸透は必ずしもその薬物分子が浸透したことを意味する ものではない。事実、先行技術による薬物分子浸透は促進剤の浸透の副産物にす ぎない。第二に、薬物分子の浸透が生じた時であっても、先行技術は、吸収速度 を最大限とするように搬送領域への血液供給を高めるという条件を確立していな い。第三に、先行技術は、その薬物の生利用を最大限とするために、薬物分子を 血液を構成する酸性媒体内で容易に解放するという分子構造を創造していない。 最後に、先行技術は薬物分子の搬送速度を経皮手法によっては高めたが、それで もパッチの必要性を（望みに応じて）除去する程には高めていない。 それ故、本発明の目的は、活性成分の効果的送達が動物又は人間の皮膚を通っ て血液供給源内へ効率的且つ容易に行わしめる経皮搬送方式を提供することであ る。 発明の要約 先行技術の課題は、パッチの必要性を（望みに応じて）除去するに十分な速度 の効率的で、予測可能且つ信頼性のある活性成分経皮送達方式を提供する本発明 により克服された。特に本発明は、経皮送達分子の不可欠部分としての活性薬物 分子を含む分子経皮送達媒体を創造する。この分子非抑制乳状アンサンブル（又 は"MULE"）が４つの要素、即ち、血管拡張剤、浸透促進剤、その活性成分及び前 記の血管拡張剤と浸透促進剤と活性成分とを結合する水溶性ゴムとで構成される 。 本発明の先行技術に勝る利点は多数ある。第一に、薬物分子を含み且つこれを 経皮搬送する単一の分子ユニットの創造が第一の活性方式を構成する。先行技術 とは異なり、いかなる程度の分子浸透も薬物分子の浸透に相当する。従ってこれ はまた予測が可能である。第二に、このMULEは搬送/塗布場所への血液流動を促 進する。新陳代謝、肥満又は循環効率に関係なく、このMULEの血管拡張の局面は 薬物分子の吸収を確実に最大とするので、搬送場所への血液流動を最大とする。 第三に、このMULEは、血液のような酸性媒体に晒された時に分解してその薬物分 子を解放するように構成されている。このことは薬物分子が血液供給源に晒され て拾い上げられるということで生利用性(bioavailability)を保証するものであ る。最後に、本発明はパッチの必要性を（望みに応じて）除去する搬送速度に作 用するものである。 発明の詳細な説明 本発明は、活性成分を含む少なくとも４つの構成要素を有する分子経皮搬送媒 体の創造から成るものである。 このMULEの第一の要素は、血管拡張作用及び/又は搬送場所での抗刺激作用を 介して血液流動を促進する要素である。例えば、局部的抗刺激剤を使用すること ができる。これは一般に塗布場所に熱感又は冷感を生ずる穏やかな皮膚刺激を提 供する物質である。この感覚は、この穏やかな皮膚剌激が血液を皮膚表面により 近く運び、また血液の供給と活性成分/担体の効果的搬送を促進するために利用 することができるという事実に由来するものである。このMULEにおける抗刺激剤 の性質と濃度は、医師の処方なくして販売可能な薬品に関する局部的鎮痛剤/局 部的抗刺激剤の専攻論文、これは本書に参考として編入されているが、これにお いて食品薬品行政により制定されたものが好ましい。例えば、この抗刺激剤は、 刺激を生ずるに効果的な量で使用さるべきである。即ち、自然メンソ−ルが外部 鎮痛剤として使用される場合には約１％、また自然メンソ−ルが局部的抗刺激剤 として 使用される場合には約１−10％である。適当な血管拡張剤又は抗剌激剤は、メン ソ−ル、メチルサリチル酸塩、ヒメコウジ油、ハッカ油、及びトウガラシを含む が、メンソ−ルが好ましい。 このMULEの第二の要素は透過又は浸透促進剤として機能する成分である。適当 な促進剤としては、植物油又は植物油/アルコ−ル混合物がある。適当な植物油 としては、ピ−ナッツ油、オリ−ブ油、ヒマワリ油、大豆油、モノイ(monoi)油 、マカダミア油があるが、オリ−ブ油が好ましい。植物油/アルコ−ル混合物と して適当なアルコ−ルはエチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、メタノ− ル並びにアメリカマンサクである。イソプロピルアルコ−ルと混合したオリ−ブ 油は好ましい植物油/アルコ−ル混合物である。ユ−カリプタス油は更に適当な 植物油/アルコ−ル混合物の実例である。植物油とアルコ−ルとの適当な比率は 約５：１から約１：10の範囲であるが、１：２が好ましい。このMULEにおける植 物油又は植物油/アルコ−ル混合物の適当量は重量にして約１％から約66％の範 囲であるが、約10％から約33.3％の範囲がより好ましい。 このMULEの第三の要素はその活性成分である。この「活性成分」という言葉は ここでは、経皮的に送達されるのが望ましい物質又は組成物、特に薬物を示すた めに使用されている。本発明に基いて使用され得る活性成分の実例としては次の ものがある； 即ち、アセプトロ−ル(acebutolol)、アセトアモイノフェン(acet amoinophen)、アセトヒドキサミン酸(acetohydoxamic acid)、アセトフェナジン (acetophenazine)、アシクロビル(acyclovir)、アドレノコルチコイド(adrenoco rticoids)、アロプリノ−ル(allopurinol)、アルプラゾラム(alprazolam)、水酸 化アルミニウム(aluminium hydroxide)、アマンタジン(amantadine)、アンベノ ニウム(ambenonium)、アミロライド(amiloride)、アミノ安息香酸塩カリウム(am inobenzoate potassium)、アモバルビタ−ル(amobarbital)、アモキシシリン(am oxicillin)、アンフェタミン(amphetamine)、アンピシリン(ampicillin)、アン ドロゲン(androgens)、アネステチク(anesthetics)、アンチコアグラント(antic oagulants)、アンチコバルサント−ジオン タイプ(anticovulsants-dione type )、アンチチロイドメヂシン(antithyroid medicine)、食欲抑制剤(appetite sup pressants)、アスピリン(aspirin)、アテノロ−ル(atenolol)、アトロピン(atro pin e)、アザタジン(azatadine)、バカムピシリン(bacampicillin)、バクロフェン(b aclofen)、ベクロムエタゾン(beclomethasone)、ベラドンナ(belladonna)、ベン ドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、過酸化ベンゾイル(benzoyl peroxi de)、ベンズチアジド(benzthiazide)、ベンズトロピン(benztropine)、ベタメタ ゾン(betamethasone)、ベタネコ−ル(betha nechol)、ビペリデン(biperiden)、 ビサコジル(bisacodyl)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブロモジフェンヒ ドラミン(bromodiphenhydramine)、ブロムフェニルアミン(brompheniramine)、 ブクリジン(buclizine)、ブメトアニド(bumetanide)、ブサルファン(busulfan) 、ブタバルビタ−ル(butabarbital)、ブタペラジン(butaperazine)、カフェイン (caffeine)、炭酸カルシウム(calcium carbonate)、カプトプリル(captopril)、 カルバマゼピン(carbamazepine)、カルベニシリン(carbenicillin)、カルビド− パとレボド−パ(carbidopa & levodopa)、カルビノキサミン抑制剤(carbinoxami ne inhibitors)、カルボニックアンヒドサセ(carbonic anhydsase)、カリソプロ ド−ル(carisoprodol)、カルフェナジン(carphenazine)、カスカラ(cascara)、 セファクロ−ル(cefaclor)、セファドロクシル(cefadroxil)、セファレキシン(c ephalexin)、セフラジン(cephradine)、クロフェジアノ−ル(chlophedianol)、 クロラルヒドレ−ト(chloral hydrate)、クロルアンブシル(chlorambucil)、ク ロルアンフェニコ−ル(chloramphenicol)、クロルジアゼポキサイド(chlordiaze poxide)、クロロキ−ネ(chloroquine)、クロルオチアジド(chlorothiazide)、ク ロロトリアニセン(chlorotrianisene)、クロルフェニラミン(chlorpheniramine) 、クロルプロマジン(chlorpromazine)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、ク ロルプロチキセン(chlorprothixene)、クロルタリドン(chlorthalidone)、クロ ルゾキサゾン(chlorzoxazone)、クロルエスチラミン(cholestyramine)、シメチ ジン(cimetidine)、シノキサシン(cinoxacin)、クレマスチン(clemastine)、ク リジニウム(clidinium)、クリンダミシン(clindamycin)、クロフブレ−ト(clofb rate)、クロミフェル(clomiphere)、クロニジン(clonidine)、クロラゼペ−ト(c lorazepate)、クロキサシリン(cloxacillin)、コロキシン(colochicine)、コロ エスチポル(coloestipol)、共役エスチロゲン(conjugated estrogen)、コントラ セプチブ(contraceptives)、コルチソン(cortisone)、クロモリン(cromolyn)、 シクラシリン(cycl acillin)、シクランデテ−ト(cyclandelate)、シクリジン(cyclizine)、シクロ ベンザプリン(cyclobenzaprine)、シクロフォスファミド(cyclophosphamide)、 シクロチアジド(cyclothiazide)、シクリミン(cycrimine)、シクロヘプタジン(c yproheptadine)、ダナゾ−ル(danazol)、ダントロン(danthron)、ダントロレン( dantrolene)、ダプソン(dapsone)、デキストロアムフェタミン(dextroamphetami ne)、デキサムエタゾン(dexamethazone)、デキクロルフェニラミン(dexchlorphe niramine)、デキストロメトルファン(dextromethorphan)、ジアゼパン(diazepan )、ジクロキサシリン(dicloxacillin)、ジシクロミン(dicyclomine)、ジエチル スチルベストル(diethylstilbestol)、ジフラニサル(diflunisal)、ジジタリス( digitalis)、ジルチアゼン(diltiazen)、ジメンヒドリナ−ト(dimenhydrinate) 、ジメチンデン(dimethindene)、ヂフェンヒドラミン(diphenhydramine)、ジフ ェニド−ル(diphenidol)、ジフェノキシレ−トとアトロフィ−ブ(diphenoxylate & atrophive)、ヂフェニロピラリン(diphenylopyraline)、ジプロアダモ−ル(d ipyradamole)、ジソピルアミド(disopyramide)、ジサルフィラム(disulfiram)、 ジバルポレキシ(divalporex)、ドカサ−テカルシウム(docusate calciun)、ドカ サ−テポタシウム(docusate potassium)、ドカサ−テソジウム(docusate sodium )、ドキロアミン(doxyloamine)、ドロンアビノ−ルエフェドリン(dronabinol ep hedrine)、エピネフリン(epinephrine)、エルゴロイドメシレ−ト(ergoloidmesy lates)、エルゴノビン(ergonovine)、エルゴタミン(ergotamine)、エリトロミシ ン(erythromycins)、エステル化エストロゲン(esterified estrogens)、エスト ラジオ−ル(estradiol)、エストロゲン(estrogen)、エストロン(estrone)、エス トロピプテ(estropipute)、エタリン酸(etharynic acid)、エチクロルビノ−ル( ethchlorvynol)、エチニルエストラジオ−ル(ethinyl estradiol)、エトプロパ ジン(ethopropazine)、エトサキシミド(ethosaximide)、エトトイン(ethotoin) 、フェノプロフェン(fenoprofen)、フマレ−ト第１鉄(ferrous fumarate)、グル コネ−ト第１鉄(ferrous gluconate)、サルフェ−ト第１鉄(ferrous sulfate)、 フラボクッサト(flavoxate)、フレカイニド(flecainide)、フルフェナジン(flup henazine)、フルプレドニソロン(fluprednisolone)、フルラゼパム(flurazepam) 、葉酸(folic acid)、フロセミド(furosemide)、ゼムフィブロチル(gemfibrozil )、グリピジド(gli pizide)、グリブリド(glyburide)、グリコピルロレ−ト(glycopyrrolate)、金化 合物(gold compounds)、グリセオフイン(griseofuwin)、グアイフェネシン(guai fenesin)、グアナベンズ(guanabenz)、グアナドレル(guanadrel)、グアンエチジ ン(guanethidine)、ハルアゼパム(halazepam)、ハルオペリオ−ル(haloperidol) 、ヘタシリン(hetacillin)、ヘキソバルビタル(hexobarbital)、ヒドララジン(h ydralazine)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ヒドロコルチソン (hydrocortisone)、（コルチソ−ル(cortisol)）、ヒドロフルエンエチアジド(h ydroflunethiazide)、ヒドロキシクロロキ−ネ(hydroxychloroquine)、ヒドロキ シジン(hydroxyzine)、ヒオスシアミン(hyoscyamine)、イブプロフェン(ibuprof en)、インダプアミド(indapamide)、インドメタシン(indomethacin)、インシュ リン(insulin)、イオフォキノ−ル(iofoquinol)、アイロンポリサクカリド(iron polysaccharide)、イソエタリン(isoetharine)、イソニアジド(isoniazid)、イ ソプロパミド(isopropamide)、イソプロテレノ−ル(isoproterenol)、イソテレ チノイン(isotretinoin)、イソキシサプリン(isoxsuprine)、カオリンとペクチ ン(kaolin & pectin)、ケトコナゾ−ル(ketoconazole)、ラクタロ−セ(lactulos e)、レボドパ(levodopa)、リンコミシンリオチロニン(lincomycin liothyronine )、リオトリキシ(liotrix)、リチウム(lithium)、ロペルアミド(loperamide)、 ロラゼパム(lorazepam)、水酸化マグネシュウム(magnesium hydroxide)、硫酸マ グネシュウム(magnesium sulfate)、マグネシウムトリシリケ−ト(magnesium tr isilicate)、マプロチリン(maprotiline)、メクリチン(meclizine)、メクロフェ ナメ−ト(neclofenamate)、メドロキシプロイエステロン(medroxyproyesterone) 、メレナミックアシド(melenamic acid)、メルファラン(melphalan)、メフェニ トイン(mephenytoin)、メフォバルビタ−ル(mephobarbital)、メプロバメ−ト(m eprobamate)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メソリダチン(mesoridazine )、メタプロテレノ−ル(metaproterenol)、メタキサロン(metaxalone)、メタム フェタミン(methamphetamine)、メタクアロン(methaqualone)、メタルビタ−ル( metharbital)、メテナミン(methenamine)、メチシリン(methicillin)、メトカル バモル(methocarbamol)、メトトレキサ−テ(methotrexate)、メトサキシミド(me thsuximide)、メチクロチンジド(methyclothinzide)、メチルセルロ−ス(methyl cellulos)、メチ ルド−パ(methyldopa)、メチルエルゴノビン(methylergonovine)、メチルフェニ ダ−テ(methylphenidate)、メチルプレドニソロン(methylprdnisolone)、メチセ ルジド(methysergide)、メトクロプルアミド(metoclopramide)、メトラゾン(met olazone)、メトプロロ−ル(metoprolol)、メトロニダゾ−ル(metronidazole)、 ミノキシジル(minoxidil)、ミトタ−ネ(mitotane)、モナミンオキシダ−セ抑制 剤(monamine oxidase inhibitors)、ナドロ−ル(nadolol)、ナフシリン(nafcill in)、ナリヂキシク酸(nalidixic acid)、ナプロキセン(naproxen)、ナルコチク アナルゲシク(narcotic analgesics)、ネオマイシン(neomycin)、ネオスチグミ ン(neostigmine)、ニアシン(niacin)、ニコチン(nicotine)、ニフェジピン(nife dipine)、ニトラテス(nitrates)、ニトロフラントイン(nitrofurantoin)、ノミ フェンシン(nomifensine)、ノレチンドロン(norethindrone)、ノレチンドロンア セテ−ト(norethlndrone acetate)、ノルゲストレル(norgestrel)、ナイリドリ ン(nylidrin)、ナイスタチン(nystatin)、オルフェナドリン(orphenadrine)、オ キサシリン(oxacillin)、オクサゼパム(oxazepam)、オキシプレノロ−ル(oxpren olol)、オキシメタゾリン(oxymetazoline)、オキシフェンブタゾン(oxyphenbuta zone)、パンクレリパ−セ(pancrelipase)、パントテン酸(pantothenic acid)、 パパベリン(papaverine)、パラアミノサリシリク酸(para-aminosalicylic acid) 、パラメタゾン(paramethasone)、パレゴリク(paregoric)、ペモリン(pemoline) 、ペニシルアミン(penicillamine)、ペニシリン(penicillin)、ペニシリン−ｖ( penicillin-v)、ペントバルビタ−ル(pentobarbital)、ペルフェナジン(perphen azine)、フェナセチン(phenacetin)、フェナゾピリジン(phenazopyridine)、フ ェニラミン(pheniramine)、フェノバルビタ−ル(phenobarbitral)、フェノルフ タレン(phenolphthalein)、フェノプロコウモン(phenprocoumon)、フェノサキシ ミド(phensuximide)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、フェニルエプリン(p henylephrine)、フェニルプロパノ−ルアミン(phenylpropanolamine)、フェニル トロキスアミン(phenyltoloxamine)、フェニトイン(phenytoin)、ピロカルピン( pilocarpine)、ピンドロ−ル(pindolol)、ピペルアセタジン(piper acetazine) 、ピロキシカム(piroxicum)、ポロキサメル(poloxamer)、ポリカ−ボフィルカル シウム(polycarbophil calcium)、ポリチアジド(polythiazide)、ポタシウムサ プリメント(potass ium supplements)、プルゼパム(pruzepam)、プラゾシン(prazosin)、プレドニソ ロン(prednisolone)、プレドノソン(prednisone)、プリミドン(primidone)、プ ロベネシド(probenecid)、プロブコ−ル(probucol)、プロカインアミド(procain amide)、プロカルバジン(procarbazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazin e)、プロシクリジン(procyclidine)、プロマジン(promazine)、プロメタジン(pr omethazine)、プロパンテリン(propantheline)、プロプラノロ−ル(propranolol )、プシュウドエペロドリン(pseudoephedrine)、プソラレン(psoralens)、プシ リウム(psyllium)、ピリドスチグミン(pyridostigmine)、ピロドキシン(pyrodox ine)、ピリラミン(pyrilamine)、ピルビニウム(pyrvinium)、キネストロ−ル(qu inestrol)、キネタゾン(quinethazone)、キニジン(quinidine)、キニ−ネ(quini ne)、ラニチジン(ranitidine)、ラウオルフィアアルカロイド(rauwolfia alkalo ids)、リボフラビン(riboflavin)、リファムピン(rifampin)、リトドリン(ritod rine)、サリシラ−ト(salicylates)、スコポラミン(scopolamine)、スコバルビ タル(secobarbital)、センナ(senna)、サンノシデスａ及びｂ(sannosides a & b )、シメチコン(simethicone)、ソヂウムビカルボネ−ト(sodium bicarbonate)、 ソヂウムフォスフェ−ト(sodium phosphate)、ソヂウムフルオリド(sodium fluo ride)、スピロノラクトン(spironolactone)、サクラルフェ−ト(sucrulfate)、 サルファスチン(sulfacytlne)、サルファメトキサゾ−ル(sulfamethoxazole)、 サルファサラジン(sulfasalazine)、サルフィンピラゾ−ネ(sulfinpyrazone)、 サルフィソキサゾ−ル(sulfisoxazole)、サリンダク(sulindac)、タルブタル(ta lbutal)、タマゼパム(tamazepam)、テルブタリン(terbutaline)、テルフェナヂ ン(terfenadine)、テルフィニドラ−テ(terphinhydrate)、テラシクリン(teracy clines)、チアベンダゾ−ル(thiabendazole)、チアミン(thiamine)、チオリダジ ン(thioridazine)、チオチキセン(thiothixene)、チロブロブリン(thyroblobuli n)、チロイド(thyroid)、チロキシン(thyroxine)、チカルシリン(ticarcillin) 、チモロ−ル(timolol)、トカイニド(tocainide)、トラズアミド(tolazamide)、 トルブトアミド(tolbutamide)、トルメチントロゾドン(tolmetin trozodone)、 トレチノイン(tretinoln)、トリアムシノロン(triamcinolone)、トリアンテレン (trianterene)、トリアゾラム(triazolam)、トリクロメチアジド(trichlormethi azide)、トリシクリクアンチ デプレサント(tricyclic antidepressants)、トリドヘキシチル(tridhexethyl) 、トリフロペラジン(trifluoperazine)、トリフルプロマジン(triflupromazine) 、トリヘキシフェニジル(trihexyphenidyl)、トリメプラジン(trimeprazine)、 トリメトベンザミン(trimethobenzamine)、トリメトプリム(trimethoprim)、ト リプクレンアミン(tripclennamine)、トリプロリヂン(triprolidine)、バルプロ イクアシド(valproic acid)、ベラパミル(verapamil)、ビタミンA(vitamin A)、 ビタミンB-12(vitamin B-12)、ビタミンC(vitamin C)、ビタミンD(vitamin D)、 ビタミンE(vitamin E)、ビタミンK(vitamin K)及びキサンチン(xanthine)。 本MULEの創造にとって本質的な最後の要素は水溶性ゴムを付加することである 。この水溶性ゴムは本MULEの最初の三要素を結合して単一の搬送媒体とする。適 当な水溶性ゴムとしては、テングサ(agar)ゴム、アラビア(arabic)ゴム、カロブ (carob)ゴム、シ−エムシ−(CMC)ゴム、カラジ−ナンス(carrageenans)ゴム、ガ ッチ(ghtti)ゴム、グアル(guar)、カラヤ(karaya)ゴム、カダヤ(kadaya)ゴム、 イナゴマメ(locust bean)ゴム、トラガカント(tragacanth)ゴム並びにキサント( xanthan)ゴムがある。水溶性ゴムは重量にして約１％から約33.3％の範囲の量で 使用さるべきであり、使用される活性成分の量と同量であることが一番好ましい 。 本MULEは、浸透促進剤、血管拡張剤及び/又は抗剌激剤及び活性成分を混合容 器に入れて、これらの組合せ成分を均一の混合物とするため十分な時間をかけて 振動することにより創造される。そしてこの振動を続けながら水溶性ゴムをゆっ くりと付加する。このゴムを付加した後も、混合の均一性が得られるまで振動を 続行する。所望の場合には、他の不活性成分を付加してもよい。 本MULEはパッチの必要性を省く程度にまで効率よく薬物分子を搬送するが、所 望の場合にはパッチを使用することができる。但し、本発明のMULEと共にパッチ を使用する場合には、そのパッチの活性成分が置かれる層は非通気性のものであ ることが好ましい。適当な非通気性層としては、プラスチック、ポリエチレン、 ポリ塩化ビニル、油紙、フォイル、ラテックス等のシ−ト並びにこれらの組合せ のシ−トがある。この技術に精通した者は、使用される特定の活性成分に対して 劣化しないもので、且つ、皮膚に貼付した場合に刺激を生じない非通気性物質（ その皮膜を介するガス交換を許さない物質として定義されるもの）であれば如何 なるものでも使用が可能であることを認めるであろう。 この非通気性層は搬送場所における適当な微小環境の創造とこれを管理する機 能を有する。過度に冷たい環境は皮膚防壁に対する血行を減ずることとなり、ま た皮膚防壁における気孔や他の自然孔が収縮するので、効率的搬送の妨げとなる 。過度に熱い環境は皮膚防壁を介する分泌と発汗並びに気体流を促進して搬送活 動を消極的なものとする。過度に乾燥した環境は本MULEの特定要素又は諸要素の 蒸発を速めてその搬送能力を失わせる。この促進された蒸発はまた搬送圧力をも 減ずる。過度に湿度の高い環境は活性成分の希釈を生じ、活性成分の能力を減ず ると共に搬送活動を減ずる。 非通気性層は体温と湿度を確保して、搬送最適温度を維持し、またその場所へ の最大且つ正常血流での、又はこれに近接した気孔の大きさを維持する。更に、 人体の気体は逃げないように確保さるので、適当な湿り度合が維持される。搬送 場所における温度と湿度はそれぞれ約85-100°Ｆと約50-99％が好ましい。非通 気性層はまた皮膚層を通って戻る確実な浸透圧を発生させ、いわゆる「温室効果 」と同様の作用を行う。皮膚の通過を許された気体はこのMULEを通って非通気性 の防壁に沿って集まり、そしてまたこのMULEと皮膚層を通過して戻ってゆく。温 度は体温とほぼ同じであるので、気孔の大きさは最大であり、血行は良好で、活 性成分が皮膚層を通って流れる血液により容易に拾い上げられる程度になる。所 望であれば、この非通気性層は適当な手段、例えば、接着剤又は留め具を有する 包帯で皮膚に固定することができる。好ましい実施態様においては接着剤は使用 せず、下記に詳細に記載の如く、圧縮手法を使用する。 搬送場所への血液供給を更に促進するために、圧縮力を利用することができる 。特に、非通気性層は皮膚にぴったりと、ぴったり巻かれた包帯のように当てる ことができる。搬送場所での圧縮力は１平方インチ当たり０ポンドより大であっ て、約10ポンドより小であることが好ましい。過度に強い圧縮力は血液の供給を 制限する結果となる。確実な圧力の適用はまたMULEが皮膚層を通過して血液供給 源と接触することを援助する。 この非通気性層と包装材料は特定の搬送場所を収容するのに好都合なデザイン とすることができる。例えば、この非通気性層と包装は個人の一方の手にはめる 手袋の形とすることができ、或いは個人の腕又は脚に付ける帯の形とすることが できる。 実例 １ 植物油、自然メンソ−ル並びに活性成分を混合容器に入れる。次いでその中身 をその中で均一の混合物とするために振動する。次いでキサントゴムを、混合容 器の中身が引続き振動されている状態で、ゆっくりと加える。この振動を、均一 の混合物が出来上がるまで続ける。他の不活性成分を加えてもよく、また再度そ の中身をこれが均一になるまで混合してもよい。 この中身を混合容器から取出し、そして皮膚の所望の搬送場所に直接塗布して 、約60秒間又はこの混合物がなくなるまで軽くマッサ−ジする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分を生体の皮膚を通して送達するための経皮送達方式に関し、 a. 活性成分と； b. 前記皮膚を通る前記活性成分の搬送場所への血液供給を促進するための 第１の手段と； c. 前記皮膚を通る前記活性成分の浸透を促進するための第２の手段と； d. 前記活性成分と前記第１及び第２の手段とを結合して単一の搬送媒体と するための第３の手段と； から成ることを特徴とする経皮送達方式。 ２．前記血液供給を促進するための第１の手段は局部抗刺激剤から成ること を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の経皮送達方式。 ３．前記局部抗刺激剤は、メンソ−ル(menthol)、サリチル酸メチル(methyl salicylate)、ヒメコウジ油(oil of wintergreen)、ハッカ油(peppermintoil) 及びトウガラシで構成する群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第 ２項に記載の経皮送達方式。 ４．前記浸透を促進するための第２の手段は植物油から成ることを特徴とす る特許請求の範囲第１項に記載の経皮送達方式。 ５．前記浸透を促進するための第２の手段は植物油から成ることを特徴とす る特許請求の範囲第２項に記載の経皮送達方式。 ６．前記第２の手段は、ピ−ナツ油(peanut oil)、オリ−ブ油(olive oil) 、ヒマワリ油(sunflower oil)、大豆油(soybean oil)、モノイ油(monoi oil)、 マカダミア油(macadamia oil)及び植物油/アルコ−ル混合物(vegetable oil/alc ohol mix)、で構成する群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第４ 項に記 載の経皮送達方式。 ７．前記第２の手段は、ピ−ナツ油(peanut oil)、オリ−ブ油(olive oil) 、ヒマワリ油(sunflower oil)、大豆油(soybean oil)、モノイ油(monoi oil)、 マカダミア油(macadamia oil)及び植物油/アルコ−ル混合物(vegetable oil/alc ohol mix)で構成する群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第５項 に記載の経皮送達方式。 ８．前記第３の手段は水溶性ゴムから成ることを特徴とする特許請求の範囲 第１項に記載の経皮送達方式。 ９．前記第３の手段は水溶性ゴムから成ることを特徴とする特許請求の範囲 第２項に記載の経皮送達方式。 10．前記第３の手段は水溶性ゴムから成ることを特徴とする特許請求の範囲 第５項に記載の経皮送達方式。 11．前記水溶性ゴムは、テングサ(agar)、アラビア(arabic)、カロブ(carob )、シ−エムシ−(CMC)、カラジ−ナンス(carrageenans)、ガッチ(ghatti)、グア ル(guar)、カラヤ(karaya)、カダヤ(kadaya)、イナゴマメ(locust bean)、トラ ガカント(tragacanth)及びキサント(xanthan)ゴムで構成する群から選択される ことを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の経皮送達方式。 12．前記水溶性ゴムは、テングサ(agar)、アラビア(arabic)、カロブ(carob )、シ−エムシ−(CMC)、カラジ−ナンス(carrageenans)、ガッチ(ghatti)、グア ル(guar)、カラヤ(karaya)、カダヤ(kadaya)、イナゴマメ(locust bean)、トラ ガカント(tragacanth)及びキサント(xanthan)ゴム、で構成する群から選択され ることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の経皮送達方式。 13．前記水溶性ゴムは、テングサ(agar)、アラビア(arabic)、カロブ(carob )、シ−エムシ−(CMC)、カラジ−ナンス(carrageenans)、ガッチ(ghatti)、グア ル(guar)、カラヤ(karaya)、カダヤ(kadaya)、イナゴマメ(locust bean)、トラ ガカント(tragacanth)及びキサント(xanthan)ゴム、で構成する群から選択され ることを特徴とする特許請求の範囲第10項に記載の経皮送達方式。 14．更に、前記皮膚を通る前記活性成分の搬送場所における温度と湿度を管 理するための手段を含んで成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の 経皮送達方式。 15．前記温度と湿度を管理するための手段は非通気性層から成ることを特徴 とする特許請求の範囲第14項に記載の経非送達方式。 16．生体の皮膚を通して活性成分を送達する方法に関し、 a. 活性成分を皮膚上の搬送場所に置き； b. 前記場所にて皮膚刺激を生ぜしめることにより、前記皮膚を通る前記活 性成分の搬送場所への血液供給を促進し；そして c. 前記活性成分を水溶性ゴムをもって担体と結合させることにより、前記 皮膚を通る前記活性成分の浸透を促進する； ことから成ることを特徴とする方法。 17．更に、前記搬送場所における温度と湿度を管理することを含んで成るこ とを特徴とする特許請求の範囲第16項に記載の方法。 18．前記温度と湿度は前記搬送場所を非通気性材料で覆うことにより管理さ れることを特徴とする特許請求の範囲第17項に記載の方法。