CN101146523A - 透皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及透皮给药系统。具体地说，本发明提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统包含有足够量的舒芬太尼，以在施加至受试对象时诱发并维持恒定状态的镇痛。该系统的特征在于具有以下一个或更多个特征：对于来自该系统的舒芬太尼的流量的高度剂型速率控制、通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的高净流量、没有渗透促进剂、提供较多剪切时间的粘附部件、来自该系统的舒芬太尼的净流量中的低变异系数、高给药效率，以及来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。本发明还提供了利用该透皮给药系统在施加至受试对象时施用足够量的舒芬太尼来诱发并维持镇痛达延长时段的方法。

Description

透皮给药系统
技术领域
本发明总体上涉及透皮给药系统，更具体地涉及用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该透皮给药系统可以用于长期对个体施用舒芬太尼以提供镇痛效果。
背景技术
许多药物被用于治疗疼痛，这些药物的范围从公知的诸如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬和其它非类固醇消炎化合物等非处方化合物到新近开发出的诸如环加氧酶II抑制剂化合物的化学实体。各种形式的包括得自罂粟的鸦片、海洛因以及吗啡在内的阿片制剂具有非常强的镇痛特性。阿片制剂已经被广泛地用于麻醉和治疗疼痛，尤其是非常剧烈的疼痛。除了这些天然阿片制剂之外，后来已经合成了许多合成阿片类药物，包括美沙酮、芬太尼以及诸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源物。在阿片类药物当中，吗啡因其低成本、缓解起因各种各样的疼痛的药力以及对于该药物的大量经验而仍然是用于至少部分地处理疼痛的药物的选择。不管其治疗优点和对于该药物的大量经验，许多疼痛处理专家仍相信吗啡和其它阿片类药物是需要长期疼痛疗法的患者的处方药。
针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如阿片制剂耐受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望的副作用的风险(例如，参见Moulin et al.(1992)Can Med.Assoc.J.146：891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为了获得满意的镇痛效果，需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸抑制的副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖性一般仅可以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈的停药症状发作。可能与阿片类药物的施用有关的其它副作用包括减弱咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒张、直立性低血压、迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动(例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上腺素以及抗利尿激素的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其需要疼痛缓解(如处于疾病晚期的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然因和涉及与患者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们频繁开具这种药甚至可能导致刑事调查。
除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉及特殊的副作用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这种疗法，尤其是对于依靠长期疼痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这些副作用中的一些副作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al.(1994 Pain59：313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的疼痛感)以及肌阵挛的现象。由此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发这种不正常的感受。
芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主要麻醉药被用于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒芬太尼的情况，用于在阵痛和分娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千倍的效力，这取决于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen etal.(1994)Pain 59：313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难于进行施用，因为它们不是被口服吸收，而是非常有效(需要非常精确、准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰期，所以需要频繁地给用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合满足这些给药要求。
例如，采用单式、小静脉内剂量施用芬太尼，但是这种施用方法除了不实用于长期疗法以外，结果还因再分布到脂肪存储中和血浆浓度快速降低而导致作用持续时间短和恢复迅速。虽然皮下输注芬太尼和舒芬太尼已经在有限的基础上进行了试验，但是这种输注方法也不实用于长期疼痛疗法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下给药已经被用作少量显著遭受与施用吗啡相关联的副作用的患者的另选疗法。Paix et al.(1995)Pain63：263-9。在这些疗法中，经由外部注射器驱动器以相对低的药物浓度并且按相对大的容积率(例如，每天3ml到每天40ml的量级)将药物输注到皮下空间。这些治疗方法存在几个主要缺点，致使它们不实用于长期疗法。第一，从外源提供药物不利地影响了患者的可动性并由此给不必卧床的患者带来了不便，增大了皮下给药位点处受感染的风险并且提供了将药物转向违禁用途的机会。第二，大量流体的输注可以导致注入位点处的组织破坏或水肿。另外，皮下空间的吸收能力限制了可以给药的流体的体积，而且这种体积限制反过来可以限制药物的可施用量。
作为用于阿片类药物镇痛剂的传统给药方法的另选方案，已经开发出了透皮贴剂(patch)技术和受控释放植入技术。例如，市面上可以买到芬太尼透皮贴剂(DURAGESIC_，Janssen Pharmaceutica Products，Titusville，NJ)。将芬太尼贴剂作为用于疼痛处理应用的三天用产品提供，并且可用于包含有2.5mg到10mg的芬太尼药剂的系统中。尽管该产品已经获得到了显著的商业成功，但是该产品采用的透皮贴剂技术中固有的局限性使得它作为传统系统的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼贴剂在三天应用时段期间提供了将芬太尼给药于皮肤的宽泛可变的速率，而且在患者当中芬太尼的给药剂量存在显著可变性(DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明(DURAGESIC_FentanylTransdermal System Package Insert)，2004)。因此，该产品基于额定流量(给药于体循环的每小时通过平均水准皮肤的芬太尼的平均量)值对各个患者进行剂量滴定。
另外，可植入渗透泵舒芬太尼产品处于临床测试的后期阶段中(CHRONOGESIC_，Durect Corporation，Cupertino，CA)。这种舒芬太尼泵产品适于整体植入术(典型地用于皮下空间)，并且通过消除穿越身体皮肤障碍的需要而由此避免了根据现有透皮给药系统所了解到的给药可变性的局限。该舒芬太尼泵目前被作为用于疼痛处理的三月用产品提供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系统进行测试。
发明内容
本发明提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。因而，本发明的一个目的是，提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了通过皮肤的舒芬太尼的高给药速率，在给药中伴随有低程度的可变性，其中，所述系统提供了针对舒芬太尼药剂的给药的高度系统控制。
更具体地说，本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(dosage form rate control)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour(小时)的舒芬太尼净流量。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，所述剂型速率控制()为至少大约50％，
在另一些系统中，它为至少大约60％，而在又一些系统中，它为至少大约65％或更大。所述剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。例如，速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质(matrix)载体组合物来提供。另选的或者另外的是，可以将速率控制膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太尼的给药的控制。
本发明的另一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统是一种基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含有舒芬太尼药剂。所述系统不包含渗透促进剂。所述基质的粘附特性是按所述系统具有如利用剪切时间测量测试(Shear Time Measurement Test)所确定的大约1到40分钟的剪切时间的方式来选择的。
在本发明的一个方面，所述粘附型基质提供了对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。在其他方面，所述系统的特征在于，具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某些系统提供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，而其他系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在某些系统中，所述透皮给药系统的整体尺寸保持为最小，以使所述粘附型基质具有大约1cm2到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％而仍然允许通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800161
)。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800162
)甚至更高，例如，至少大约60％，而在其他系统中，所述剂型速率控制为至少大约65％。在这些系统中，所述剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。另选的或者另外的是，可以将速率可控膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太尼的给药的控制。尽管在本系统中具有如此高度的系统控制，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，所述系统能够提供来自该系统的舒芬太尼的高净流量，而不需要使用渗透促进剂，并且所述净流量中的变异系数(
Figure A20058004177800163
)较低，保持在大约50％或以下。当施加于至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自所述系统的舒芬太尼净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异系数为大约50％或以下。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，低可变性系统还提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(
Figure A20058004177800171
)而在来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800172
)甚至更高，例如，为至少大约60％，而在又一些系统中，所述剂型速率控制为至少大约65％。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管在来自本系统的舒芬太尼净流量中具有如此低程度的可变性，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的甚至更高的舒芬太尼净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour的量级，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种小型化系统，该小型化系统可以用于在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率在治疗期结束时为至少大约50％，更优选为大约60％，而更优选为70％，即，在三天疗程期间将高达大约70％的舒芬太尼给药至受试对象。因此，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统包括储库(reservoir)，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。所述储库可以是粘附或非粘附型基质，并且具有大约1.25到5密耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系统在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储库的高达至少大约70％的舒芬太尼的(药物)给药率。
在本发明的一个方面，所述储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，而在5天结束时维持至少大约70％的给药效率，而又一些系统包括储库，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天，同时在7天结束时维持至少大约70％的给药效率。在某些其他系统中，所述给药效率在应用时段结束时为至少大约80％。优选的是，尽可能地最小化即时高效透皮给药系统的整体系统尺寸。因此，在本发明的某些方面，该高效系统包括具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积的储库。在又一些方面，该高效系统具有充分小的储库体积，例如，大约0.2ml或以下的体积。在某些系统中，所述储库具有大约0.0025到0.154ml的体积。
本发明的又一目的是提供一种单片式(monolithic)透皮给药系统，其中，舒芬太尼包含在粘附至衬层的粘附型基质中。因此，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。作为本发明的一个特征，所述系统能够提供如此高的净流量的系统，使得不采用渗透促进剂或速率控制膜并且仍可以执行如此高的标准，其中在实现稳态条件时，该系统至少提供第一级释放速率曲线，以使该系统在延长时段内基本上实现零级释放以提供来自该系统的舒芬太尼的恒定稳态流量。在某些系统中，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约36小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。
在本发明的一个方面，某些系统还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的甚至更高的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour，或者在另一些系统中甚至为大约2μg/cm2/hour。在某些系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持到最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该单片式透皮给药系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制，但该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂(depot)，并且由此按高于舒芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制()为至少大约50％，而仍然提供来自该系统的足够高速率的净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800192
)甚至更高，例如为至少大约60％，而在另一些系统中，所述剂型速率控制为至少大约65％。该剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，该剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管不包括渗透促进剂或速率控制膜，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的甚至更高的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour左右，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
本发明的又一目的是提供一种用于通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，该透皮给药系统在至少大约48小时的单一应用施用期内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且该恒定给药速率足够在相关施用期内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。
在本发明的一个方面，来自所述透皮给药系统的舒芬太尼的给药速率大致为零级。在本发明的其它方面，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用期内总下降或总增加大约为5％到6％。并且优选舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用期内基本上没有总增加或总降低。本透皮给药系统能够在稳态下提供至少大约1μg/hr到10μg/hr的给药速率，并且施用期为至少大约48小时到7天。在某些系统中，通过皮肤的来自所述系统的舒芬太尼净流量为至少大约1μg/cm2/hour，并且该系统不包含渗透促进剂。在本发明的其它方面，所述系统具有如利用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。在又一方面，所述系统提供对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD)和通过皮肤的来自所述系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在其它方面，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50％或以下的变异系数(
Figure A20058004177800201
)的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，或者所述系统是一种包括压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，而本系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。在又一方面，系统是一种包括压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼活性剂的量在舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的净流量，其中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制由该系统本身提供。优选的是，上述系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
本发明的一个优点是，所述透皮给药系统能够在受试对象内提供长达3到7天的持续镇痛。本发明的另一优点是，所述系统易于构建，以提供任何数量的不同剂量和尺寸，并且还能够提供优先的药理学释放特征和曲线。本发明的又一优点是，该系统所提供的系统控制使得可以对给药的舒芬太尼的血浆浓度进行最大控制和由此获得治疗效果。
通过阅读本公开内容和说明书，本领域技术人员将容易想到本发明的这些和其它目的、方面以及优点。
附图说明
图1呈现了根据本发明的一透皮给药系统的截面图。
图2呈现了根据本发明的另一透皮给药系统的截面图。
图3呈现了用于制造根据本发明的透皮给药系统的加工工艺的示意性表示。
图4描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例1体外皮肤流量研究的结果。
图5A和5B描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例2体外系统流量研究的结果。
图6描绘了利用具有1.42cm2的药物释放界面表面积的透皮给药系统进行的示例3药物代谢动力学研究的结果。
图7描绘了根据佩戴有“薄”透皮给药系统进行测试的受试对象的示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图8描述了根据佩戴有“厚”透皮给药系统进行测试的受试对象的示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图9描绘了根据示例4的全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
图10描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外累积释放数据(具有可透气覆盖层)。
图11描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体内输入数据。
图12描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
图13描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
图14描绘了利用8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
具体实施方式
在对本发明进行详细说明之前，应当理解，本发明不限于具体示范的材料或工艺参数，当然同样可以对本发明进行改变。还应当理解，在此使用的术语仅用于说明本发明的具体实施例的目的，而非出于限制的目的。
在此引用的所有出版物、专利以及专利申请，无论上文或下文，都通过引用将它们的全部内容并入于此。
必须注意到，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一种”和“所述”包括多个所指事物，除非该内容清楚地指定了其它方面。因而，例如，引用“一种聚合物”包括两种或更多种所述分子的混合物，引用“一种溶剂”包括两种或更多种所述组合物的混合物，引用“一种粘附剂”包括两种或更多种所述材料的混合物等。另外，只要在本说明书和权利要求中提供了指定的范围，就将使用的修饰成分“大约”施加至该范围指定的所有值和量。因而，短句“大约1重量％到12重量％”，意指“大约1重量％到大约12重量％”，而短句“大约1到10cm2”意指“大约1cm2到大约10cm2”等。
本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。
1984年在授予Gale等人的美国专利No.4588580中首次提出了通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。Gale等人的专利要求对在商业DURAGESIC_芬太尼透皮贴剂产品中采用的透皮贴剂技术进行保护。在接下来的二十多年内，已经提交了差不多成千份的其它专利申请，范围涉及透皮给药技术、透皮贴剂设计和组分，以及透皮给药术的广泛领域。这些新专利申请中的大量专利申请(像Gale等人的专利)已经包括了对于舒芬太尼贴剂的建议，但是，这些建议是在长的药物细目(laundry)清单中作为包括舒芬太尼药剂的方式提供的，而不是通过提供使得能够实现怎样实际设计出合适的舒芬太尼系统的公开内容而提供的。然而，尽管这种建议已经过去了二十年，但是仍然没有一种已经进入临床测验的舒芬太尼贴剂。
尽管芬太尼贴剂获得了商业成功并且有来自专利文献的恒定的建议，但是根据药用研究和开发以及临床前景的透皮给药系统的显著缺乏仍可以被归因于许多涉及普通的透皮给药和具体的舒芬太尼药剂的特征，在透皮领域中所有这些特征能够得到很好的认识。最初，所有透皮给药系统都必须克服天然屏障以使药剂经皮吸收，这种屏障功能是由皮肤天然提供的。任何特定药剂的物理和化学特性都会影响经皮吸收的程度(药剂可以跨越皮肤屏障(表皮)的程度)，由此可以按这些药剂的皮肤渗透或表皮渗透性来表征它们。对于透皮给药系统来说，表现出高度皮肤渗透的药剂是良好的候选物，而表现出低程度皮肤渗透的药剂通常不被视为良好的候选物。
对于任何特定药剂来说，在人类皮肤的渗透性方面还存在非常高度的可变性。事实上，已知皮肤渗透性按区域(例如，大腿的皮肤具有与胸部的皮肤不同的渗透性，而这两者都与臂部的皮肤不同)、按个体(例如，不同个体的皮肤具有不同的渗透性)以及甚至按相同区域内的具体位点(例如，特定个体的前臂上的不同位点的皮肤具有不同的渗透性)而不同。Shaw et al.(1991)in Physiology，Biochemistry，and MolecularBiology of the Skin，Second Ed.，PP.1447-1479，Goldsmith，L.A.Ed.，OxfordUniversity Press，Oxford，UK。这些差异据报道高达70％。因此，这不仅仅是克服皮肤屏障的问题，而且透皮给药系统设计还必须考虑药剂能够穿越皮肤的程度上的宽范围差异。
透皮给药系统的另一固有特征涉及系统将药剂释放至的皮肤表面区域(目标表面或药物释放界面)与可以从系统给药的药剂量之间的关系。透皮给药系统在治疗的持续时间必须维持与目标表面的紧密接触。因此，对于按尺寸(响应于个体的正常弯曲和活动而易于从目标表面抬起和剥离的指定贴剂)指定的任何透皮给药系统来说，尺寸方面事实上是存在上限的。合理的透皮贴剂尺寸通常具有大约40cm2或以下的药物释放界面表面积。然而，采用这种方式来限定透皮给药系统的尺寸限制了可以从该系统给药的药剂的量。因此，皮肤渗透性差的药剂通常需要更大的贴剂尺寸，以使药剂给药速率达到可接受的水平。
关于舒芬太尼药剂本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的效力，据报道是比芬太尼的效力高7.5到15倍(参见授予Gale等人的美国专利No.4588580)。舒芬太尼还具有相对狭窄的治疗指数，并且因其非常高的效力，一旦剂量过度，会产生非常不希望的可能导致死亡的副作用。舒芬太尼据报道还具有极差的皮肤渗透性，例如，在Gale等人的专利中，提到了芬太尼的皮肤渗透性差，而舒芬太尼比芬太尼的渗透性更差，而且在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US 2003/0026829中，提到了舒芬太尼在皮肤中比芬太尼少渗透50％到70％。因此，透皮领域的技术人员在考虑设计舒芬太尼透皮给药系统时面临相矛盾的选择。可以预料的是，可以从指定系统给药的舒芬太尼的量因舒芬太尼的皮肤渗透性差而极其低。这反过来暗示了必须采用增加舒芬太尼皮肤渗透性的技术，例如，利用渗透促进剂来使给药提高至足够的速率，以配合舒芬太尼的狭窄治疗指数。然而，舒芬太尼的副作用曲线正好暗示了这种对立，即，过度剂量的可能性将导致设计出给药速率受限的系统。
当上述舒芬太尼特异性设计考虑与诸如需要缩小皮肤可变性对透皮给药系统性能的影响的考虑结合时，不小的惊异是，有效的舒芬太尼透皮给药系统迄今尚未开发出来。对于透皮舒芬太尼系统来说，留给本领域技术人员的是，上述讨论的设计关注和两种建议的方法，出现在长达二十年的时段结束时并且提供了针对该问题的两种类似方法。针对舒芬太尼系统的第一种建议是在授予Gale等的美国专利No.4588580中提供的。在该文献中，Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性。由Gale等人提供的针对系统设计的两种建议是提供以持续时段进行药剂给药并且没有系统控制(相反是依靠皮肤渗透性来控制药剂输入速率)的基质型系统，或者优选地提供由系统本身控制药剂通过皮肤给药的最大速率的系统。在提供系统控制的第二种设计中，Gale等人教导必须使用皮肤渗透促进剂来充分增加通过皮肤的药剂(芬太尼或舒芬太尼)的流量。根据Gale等人的第二种建议被用于设计DURAGESIC_透皮芬太尼系统，其中，芬太尼药剂的储库设置有限速膜，以提供系统受控贴剂。将醇类物质(alcohol)添加至储库中作为渗透促进剂，其中，醇类物质用于增强通过限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮肤渗透性。这种选定的设计提供了一种透皮给药系统，其能够按可接受的高速率(由于添加了渗透促进剂)对芬太尼药剂进行给药，但是净给药仍然存在高可变性，特别是根据个体与个体之间的观察而具有高可变性(DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明，2004)。虽然这种人与人之间的可变性在芬太尼系统中可能是可接受的，但因安全考虑而在舒芬太尼系统中不易被接受。Gale等人建议的另一另选例，即，单独依靠皮肤渗透性来控制给药速率的系统，对于舒芬太尼系统来说同样具有不可接受的高可变性。
针对舒芬太尼透皮给药系统的第二种建议方法是在Gale等人之后过了几乎二十年才在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US2003/0026829中提出。在该文献中，Venkatraman等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性，并且特别报道了舒芬太尼具有比芬太尼小50％到75％的皮肤渗透性。它还提到芬太尼和舒芬太尼药剂因它们的安全曲线而需要小心处理。针对舒芬太尼而建议的系统设计使用不完全饱和系统(其中，舒芬太尼药剂的量处于选定系统中的药剂溶解度限制之下)单片式基质，其中，没有对该系统进行速率控制。因此，Venkatraman等人的透皮给药系统预期按递减速率(与该系统中的药剂的饱和度水平成正比)施用舒芬太尼药剂，并且依靠皮肤渗透性来控制给药速率。这种方法大体上就是Gale等人建议的第一种方法，即，无速率控制系统。Venkatraman等人教导饱和系统(例如，长效制剂系统)会提供更高的给药速率，但是仍然必须选择他们的不完全饱和系统。回顾涉及来自Venkatraman等人的系统的舒芬太尼的给药的体外数据表明，它提供了低净流量(对于包含2％到11％之间的舒芬太尼的系统，净流量范围为0.1到0.9μg/cm2/hour)，并且在净给药中还存在实质的可变性。在此，再次相信尽管这种可变性可能适合芬太尼透皮给药系统，但不会适合舒芬太尼透皮给药系统。
申请人采取了实质上了偏离这些过去建议的方法的方法，并且目前已经开发出了用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，该系统的特征在于，尽管具有通过皮肤的来自该系统的具有特别低的可变性(变异系数)的高总净流量，但是还具有对于来自该系统的舒芬太尼的给药的高度系统控制(剂型速率控制)。本透皮给药系统惊人地能够在不使用渗透促进剂的情况提供这些性能特征。
根据Shaw et al.(1985)“Transdermal Dosage Forms，”in Rate Controlin Drug Therapy，(Prescott et al.eds)，pp：65-70，Churchill Livingstone，Edinburgh，已知的是，在速率受控透皮给药系统中，净流量(JN)、通过皮肤的流量(Js)以及根据剂型的流量(JD)之间的关系可以通过下面的 方程式给出：
(公式I) 1 J N = 1 J S + 1 J D
根据剂型的通过皮肤的净流量的可变性皮肤流量的可变性
Figure A20058004177800263
对于系统所提供的被定义为
Figure A20058004177800264
的剂型速率控制程度之间的关系可以通过下面的方程式给出：
(公式II) Δ J N J N = Δ J S J S ( 1 - J N J D )
从公式I和公式II所表示的关系可以看出，透皮给药系统中用于发挥高度剂型速率控制的能力，大致可以消除皮肤流量可变性可能会对根据剂型的通过皮肤的净流量的可变性产生的影响。本发明的透皮给药系统被设计成，提供高度剂型速率控制。因此，在本发明的一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制和通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统不包含渗透促进剂。在本发明的特定实施例中，剂型速率控制(
Figure A20058004177800266
)为至少大约50％，在另一些系统中，为至少大约60％，而在又一些系统中，为至少大约65％或更大。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。例如，可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒芬太尼药剂的给药进行控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可以使用速率控制膜对来自该系统的舒芬太尼的给药进行控制。
在即时透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％(wt％)的量存在于该系统中，优选以大约1重量％到20重量％的量，更优选以大约1重量％到12重量％的量存在于该系统中。在某些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中将会存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。在任一点上，该透皮给药系统都提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统提供在将该系统施加于受试对象的皮肤时，足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而可以使用它们在施加于受试对象的皮肤时在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
打算长持续时间使用本透皮给药系统给予了那些系统进一步的设计考虑。具体地说，透皮给药系统在治疗的持续时间内必须维持与目标表面(药物释放界面表面)的紧密接触。粘附特性不足和/或太硬和非柔性的系统将易于从目标皮肤表面上移开，由此，妨碍或至少降低了来自该系统的舒芬太尼的预期给药速率。太大的贴剂还易于响应于个体的正常弯曲和移动而从目标表面抬起和剥离。另外，该透皮给药系统的粘附特性必须考虑在正常的日常活动(如游泳或淋浴，以及因锻炼或用力而造成的排汗)所产生的皮肤水合作用中的变化。
因此，构建根据本发明的透皮给药系统所使用的材料被选定为，提供具有合适褶皱(即，柔性)的贴剂，从而在自始自终的正常移动、皮肤位点的拉伸和弯曲期间维持目标皮肤表面与该系统的药物释放界面之间的接触。在以单片式、基质型系统(其中，舒芬太尼与诸如压敏粘附剂等粘附剂载体组合物混合，以提供用于舒芬太尼的载体型基质和用于将该系统粘贴至目标皮肤表面的手段)提供的那些透皮给药系统中，选择粘附剂，使之具有在被认为适合本系统的指定时间范围内的剪切时间。
更具体地说，可以将剪切时间测量测试用于测定根据本发明而构建的单片式透皮给药系统中的粘附特性。如下所述进行剪切时间测量测试。提供由钢板形成的杆。将该杆放置在水平表面上，并且利用恰当的醇类物质擦拭(典型地说，利用甲醇擦拭三次)并干燥来清洁杆面。提供具有1/2英寸宽度的样本透皮贴剂。将该样本贴剂的第一端部粘至杆的清洁过的表面，从而与杆的接触面积为1/2英寸×1/2英寸(将该样本施加至从杆的底部起的1/2英寸表面)。该样本贴剂的第二端部自由悬垂在杆的下面。将一配重架附接在样本贴剂的自由端部。接着，利用支撑结构将杆悬挂在适当的高度，以使其上粘有贴剂的杆面完全垂直。注意，在该安装过程期间，不要在样本贴剂上施加任何剥离力。接着，通过将100 g重物小心地附接在样本贴剂的自由端部处的配重架上，并且记录样本贴剂完全从垂直测试杆面分离所花费的时间来进行测试。通过剪切时间测量测试所确定的恰当的剪切时间表示样本粘附系统具有合适的皮肤粘附特性和合适的冷流特性。根据剪切时间测量测试而获得的合格的测试结果处于大约1到40分钟之间。粘附达更长时段的贴剂通常会过紧地粘附至皮肤表面，在正常移动的影响之下会造成移位的风险。粘附达更短时段的贴剂不具有合适的保持在原位的粘附性。在优选实施例中，粘附系统应当具有大约2到20分钟之间，更优选为大约5到15分钟之间的剪切时间测量测试结果。
因此，在本发明一实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统是基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太尼药剂。该系统不包含渗透促进剂。基质的粘附特性是按系统具有如利用剪切时间测量测试而确定的大约1到40分钟的剪切时间的方式来选择的。在本系统中，粘附型基质提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。这些系统的特征在于，具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某些系统提供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，而另一些系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在某些优选系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。在某些系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选地为以大约1重量％到12重量％的量存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高于舒芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本粘附型透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们贴于受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在一个具体实施例中，所述即时粘附型透皮给药系统被设置为具有不同剂量的透皮贴剂的尺寸分级系列，全部都具有粘附型基质，该粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。例如，该系列可以包括分别具有2cm2、4cm2、6cm2以及8cm2的药物释放界面表面积的四种贴剂，其中，这些贴剂分别包含1mg、2mg、3mg以及4mg的舒芬太尼。在这种情况下，贴剂的尺寸为医疗健康服务提供者提供了可视线索，可以避免意外应用包含有不正确剂量的舒芬太尼的透皮给药系统。另外，内装的剂量允许个体进行方便的给用，其中，剂量上的逐步递增/递减可以通过简单应用/去除该系列中的尺寸分级贴剂中的一个或更多个来实现。所述即时粘附型系统所显示出的优良粘附特性还允许采用临床剂量减量方案，其中，可以将特定的贴剂(例如，包含4mg舒芬太尼的8cm2贴剂)二等分、三等分或四等分，以提供不同的、完全可操作的具有缩减尺寸并由此缩减了舒芬太尼剂量(例如，具有2mg舒芬太尼的4cm2贴剂，或者具有1mg舒芬太尼的2cm2贴剂)的贴剂。在这点上，可以在所述贴剂的衬垫上设置标记，以便将特定贴剂准确划分成两种或更多种更小尺寸和更小剂量的贴剂。
本发明的透皮给药系统的一个惊人的特征是，它们能够在不使用渗透促进剂的情况下对来自该系统的舒芬太尼提供如此高的系统控制和高净流量。甚至更惊人的是，显示出对舒芬太尼的如此高的系统控制和净流量的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系统尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(
Figure A20058004177800301
)，而仍然允许通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统不包含渗透促进剂。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800302
)甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，该剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样，剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒芬太尼药剂的给药提供控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可以将速率控制膜用于提供对于来自该系统的舒芬太尼的给药的控制。尽管在本系统中系统控制达到如此高的程度，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
在某些高系统控制/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以大约1重量％到12重量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本高系统控制/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们施加于受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
本发明的透皮给药系统的另一惊人特征是，它们能够在不使用渗透促进剂的情况下提供来自该系统的舒芬太尼的如此高的净流量，其中，净流量的变异系数()较低，被保持在大约50％或以下。甚至更惊人的是，显示出舒芬太尼的如此高的净流量和净流量中的如此低的可变性的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系统尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。当施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自该系统的净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异系数(
Figure A20058004177800312
)为大约50％或以下。该系统不包含渗透促进剂。
在某些优选的低可变性系统中，本系统还提供了来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(
Figure A20058004177800313
)而在来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800314
)甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样，剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。尽管在根据本系统的净流量中的可变性达到如此低的程度，但是某些系统仍然能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour左右的舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
在某些低可变性/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到12重量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本低可变性/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
本发明的透皮给药系统的又一惊人特征是，非常小型的系统可以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率在治疗周期结束时为至少大约70％，即，在三天疗程期间将至少大约70％的舒芬太尼给药至受试对象。可以用大致零级时来自该系统给药的舒芬太尼的质量除以开始施用时系统中所提供的舒芬太尼的总质量，来测定任意时间点针对给定透皮给药系统的给药效率或系统效率。另外，因为新系统中提供的舒芬太尼的质量是已知的，所以通过萃取系统中剩余的舒芬太尼来确定舒芬太尼的剩余质量并接着比较该质量与开始质量，可以容易地确定出例如三天施用期后对于从受试对象上去除的指定贴剂的给药效率。在本发明中，该透皮给药系统被设计成，使舒芬太尼在该系统中具有非常低的溶解度，将提供有舒芬太尼的储库的厚度保持至最小，并且尽可能地将整体系统尺寸最小化。另外，可以使用针对系统效率的其它控制，如将舒芬太尼添加至粒度分布受严密控制的系统中。
因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统包括储库，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。该储库可以是粘附型或非粘附型基质，并且具有大约1.25到5密耳的干燥、非水合的厚度。该系统在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储库的至少大约50％的舒芬太尼的给药效率，优选为至少大约60％，而更优选为至少大约70％。在某些系统中，该储库包含足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，同时在5天结束时维持高达至少大约70％的给药效率，而又一些系统仍包括储库，该储库包含足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天，同时在7天结束时维持高达至少大约70％的给药效率。在某些其它系统中，所述给药效率在应用时段结束时甚至更高，例如为至少大约80％。优选的是，尽可能地最小化即时高效透皮给药系统的整体尺寸。因此，在优选实施例中，该高效系统包括具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积的储库。在又一些优选实施例中，该高效系统具有足够小的储库体积，例如，大约0.2ml或以下的体积。在某些系统中，所述储库具有大约0.0025到0.154ml的体积。
在某些系统中，该高效率透皮给药系统中的储库包括粘附型基质组合物。在某些优选系统中，本系统还提供了对于来该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(
Figure A20058004177800331
)而仍提供来自该系统的高给药效率。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800332
)甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样，这种剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。另外，某些其它高效系统还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的相对高的净流量，例如在一些系统中为至少大约1μg/cm2/hour，而在其它系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour，或者甚至为大约2μg/cm2/hour。值得注意的是，在这些高效/高流量系统中，仍然不需要提供渗透促进剂，而且同样，某些即时系统不包括渗透促进剂。
在本发明的某些即时高效透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到12重量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供足够量的舒芬太尼，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本发明的透皮给药系统可以被设置为液体或者凝胶储库型或基质型器件。这些结构都会自然地包括衬层和释放衬里(liner)或释放层，衬层为该器件(device)提供了保护性外表面，释放衬里或释放层会覆盖该器件的粘附部分，该粘附部分用于将该器件粘贴至受试对象的皮肤上。该释放衬里在应用之前被去除，由此暴露该器件的粘附部分，其典型地为压敏粘附剂。因此，参照图1和2，透皮贴剂器件一般以2来表示。该器件包括：衬层4、包含舒芬太尼药剂的储库6，以及释放衬里8。储库6可以是液体或凝胶储库，或者可以是能自粘附或非粘附基质型载体。具体参照图2，在储库是液体或凝胶储库，或者是非粘附型基质的器件中，器件2还包括用于将该器件粘附至皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂附在储库上的可渗透药物粘附剂。在一些器件中，可以采用另一个层12作为速率控制膜，其中，选择该层是为了提供通过该层的舒芬太尼药剂的选择性移动。
粘附至含药物储库6上的衬层4在使用过程中充当器件的上层，并且充当该器件的主要结构性组件。由此，衬层典型地为由基本上不渗透舒芬太尼药剂的优选柔性弹性体材料制成的片或膜。该衬层4典型地具有大约0.1到5密耳的厚度，优选为大约0.5到2密耳的厚度，而更优选为大约1到1.5密耳的厚度，并且一般是允许器件跟随皮肤的外形从而可以舒适地佩戴在包括关节和弯曲的其它区域在内的任何皮肤区域上的材料。因此，皮肤和器件的柔性或弹性的差异，以及响应于运动等导致的正常机械应变使得器件从皮肤上脱离的概率降低了。衬层还可以是单片式(单层)或多层(多层层压物)，并且还可以是包括织物的可透气或闭塞材料。最为普通的是，衬层4将是聚合材料，或者聚合材料的层压物。合适的材料包括但不限于以下材料：聚乙烯、聚丙烯、聚酯类、聚氨酯类、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、诸如PEBAX等嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、覆料纸产品、金属或金属化片等，及其任意组合。
在优选实施例中，衬层4包括低、中或高密度的聚乙烯材料或聚酯材料。在特别优选的实施例中，衬层包括聚乙烯和铝蒸汽涂覆聚酯的层压物(例如，SCOTCHPAK_1109衬层，可从3M，St.Paul，MN获得)，或者聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的层压物(例如，SCOTCHPAK_9733衬层，可从3M获得)。
将储库6设置在衬层上。储库可以由本领域公知的任意多种标准材料形成。在储库是液体或凝胶储库的器件中，可以使用任意合适的胶凝剂(例如纤维素材料)来形成水性凝胶系统。在储库是基质型储库的器件中，水性凝胶系统可以由任意聚合材料(在该聚合材料中，舒芬太尼具有在希望的溶解度范围内的一些溶解度)形成，例如，聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。优选的是，储库6是粘附型基质，由药学可接受的压敏粘附剂(优选为聚异丁烯、聚丙烯酸酯)或苯乙烯嵌段共聚物类粘附剂形成。
更具体的是，在本发明的那些将透皮给药系统设置为单片式、粘附基质器件的实施例中，储库6可以由本领域已知的标准压敏粘附剂形成。因而，在本发明的实施中使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材料：聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和组合等。合适的苯乙烯嵌段共聚物类粘附剂包括但不限于以下材料：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)，及其两嵌段类似物。合适的丙烯酸类聚合物由共聚物或三元共聚物组成，该共聚物或三元共聚物包含选自丙烯酸、烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二次单体(secondary monomer)或具有官能团的单体中的至少两种或更多种示例性成分组成。单体的示例包括但不限于以下材料：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。例如参见，Satas(1989)“Acrylic Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NY。在一优选实施例中，压敏粘附剂是不具有官能团或交联键(cross linker)的丙烯酸酯(例如，DURO-TAK_87-9301，可从National Starch&Chemical，Bridgewater，NJ获得)或者具有-COOH和-OH官能团的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯的共混物(DURO-TAK_87-2051和87-2287，National Starch&Chemical)。
在某些其它优选实施例中，储库6由包含聚异丁烯材料的单片式粘附型基质形成。聚异丁烯优选地包括高分子量聚异丁烯(大约450,000到2,100,000的粘均分子量)和低分子量聚异丁烯(大约1,000到450,000的粘均分子量)的共混物。在本发明的聚异丁烯组合物中，优选的是，在这些组合物中的高分子量聚异丁烯与低分子量聚异丁烯按大约20∶80到大约70∶30，优选为按大约40∶60到50∶50的比率来使用。
在特别优选的实施例中，压敏粘附剂是低分子量和高分子量的聚异丁烯(PIB)聚合物的组合，例如，具有大约1,100,000的粘均分子量的高分子量PIB(OPANOL_B100，可从BASF，North Mount Olive，NJ获得)和具有大约50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOL_B12，可从BASF获得)。在另一优选实施例中，压敏粘附剂是具有大约1,100,000的粘均分子量的高分子量PIB(VISTANEX_MML-100，可从ExxonMobil，Houston，TX获得)和具有大约50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOL_B11 SFN，可从BASF获得)的组合。
实际上，形成储库6的材料对于药物来说具有总储库材料的大约1重量％到大约25重量％的溶解度；优选为大约2重量％到大约20重量％，更优选为大约4重量％到大约15重量％；甚至更优选为大约6重量％到大约12重量％。带或不带粘附涂层6的储库3具有大约的厚度。
储库6还包含舒芬太尼药剂，并且还可以包含适于结合本发明的透皮给药系统来施用的其它可选组分，如载体(carrier)、媒介物(vehhicle)、添加剂、赋形剂(excipient)、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、结晶抑制剂、溶解增强剂、惰性填料、抗氧化剂、抗刺激剂、血管收缩剂以及不具有药理学活性的其它材料。这些可选材料是药学可接受的，其原因在于，它们无毒，不会干扰舒芬太尼从所述系统中给药，并且不存在生物学上的或其它不希望的任何原因。如果根据本发明来使用压敏粘附剂，则其必须也是可药用的。例示材料的示例包括；水、矿物油、硅酮、无机凝胶、水性乳剂、糖浆(liquid sugar)、蜡、凡士林，以及多种其它油和聚合材料。
因此，在本发明的储库是粘附型基质的某些透皮给药系统中，储库6包括能够诸如通过减少快速增粘剂(增粘试剂)、减少冷流、增加粘度，和/或韧化基质结构来改进其粘附特性的一种或更多种材料。合适的材料的示例包括但不限于以下材料：脂肪烃、芳香烃、氢化酯、聚萜烯、聚丁烯、二氧化硅、硅石、氢化木树脂、增粘树脂、由石油化工原料的阳离子聚合作用或石油化工原料的热聚合作用然后氢化制成的脂肪烃树脂、松香脂增粘剂、矿物油、聚甲基丙烯酸丁酯、高分子量丙烯酸酯，及其任意组合。
在某些系统中，储库6包括一种或更多种提高器件的粘附特性的粘度增强剂，例如，允许去除和替换。粘度增强剂还可以用于通过优选地关联舒芬太尼药剂以提供抵抗在典型的滥用条件下萃取舒芬太尼药剂(醇类物质萃取)的高粘性组合物，来降低透皮给药系统的滥用潜在性。该材料可以是不溶于水的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，并且在37℃下具有至少5,000cP(并且可选地至少为10,000、15,000、20,000、25,000乃至50,000cP)的粘度，而且单纯在外界条件或生理学条件下不发生晶化。术语“不溶于水”是指在外界条件下溶解于水的程度小于重量的百分之一的材料。一种特别优选的粘度增强剂是蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)或糖醇部分与一种或更多种烷醇酸部分的一些其它酯。这些材料具有生物附着性质。
实际上，将少量的SAIB或类似的粘度增强剂添加至诸如PIB或丙烯酸粘附型基料等压敏材料中。SAIB材料的低疏水性和低表面张力使得所获得的粘附剂/粘性剂混合物即使在系统已经被贴用过并且从皮肤表面去除许多次之后也可以保留压敏特性。这反过来允许佩戴长期贴剂的受试对象在淋浴或繁重的锻炼期间去除该器件，随后再粘贴到该器件上，而不会失去粘附性。
在利用了增塑剂的那些系统中，储库还可以包括增塑剂材料，该增塑剂材料典型地为惰性的、有机的、非极性的、非挥发性的疏水性液体。具体地说，增塑剂可以是疏水性液体。由此，合适的增塑剂材料包括但不限于以下材料：各种长链脂肪族酯和醇类，包括诸如以下材料：聚丁烯、矿物油、亚麻仁油、棕榈酸辛酯、角鲨烯、角鲨烷、硅油、硬脂酸异丁酯、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和油醇等。在此具体优选使用的是粘度大致等于轻质矿物油的聚丁烯，例如，IDOPOL_L-14或H-100(可从BP Amoco，Naperviile，IL获得)。
另外，储库可以包括一种或更多种填料材料。合适的填料包括但不限于以下材料：金属氧化物、无机盐、合成聚合物和粘土等。金属氧化物可以是二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛，以及氧化钙。无机盐可以是碳酸钙、碳酸镁以及碳酸钠、硫酸钙和硫酸镁和磷酸钙等。合成聚合物可以包括甲基丙烯酸类树脂、尼龙和聚乙烯等。合适的粘土化合物包括滑石、皂土以及高岭土。
再次参照图1和2，器件2还包括可剥离的释放衬里8。该释放衬里是仅用于在粘贴至皮肤之前保护该器件的可剥离部件。典型地讲，释放衬里由对于系统的舒芬太尼药剂和其它成分不可渗透的材料形成，并且可容易地从储库中去除。释放衬里一般可以由与衬层相同的材料制成。由此，合适的材料包括可以可选地进行了金属化的聚合材料。该聚合材料的示例包括：聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸脂、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯丁烯对酞酸酯、纸等及其组合。在优选实施例中，保护层包括硅化聚酯片，或者具有含氟聚合物涂层。特别优选的材料是SCOTCHPAK_9744(可从3M获得)和MEDIRELEASE_2249(可从Mylan Tech.ST.Paul，MN获得)。
下面参照图2，本发明的某些透皮给药系统可以包括用于将器件2粘附在皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂在储库上的药物可渗透的压敏粘附剂。标准压敏粘附剂在本领域是公知的。由此，在粘附层10中使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材料：聚丙烯酸脂、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和组合等。在上文中对这些材料进行了更详细的公开。粘附层还可以用作速率控制层或速率控制膜。然而，在一些系统中，将另一个层12添加为速率控制膜。合适的速率控制膜材料在本领域是已知的，并且包括但不限于以下材料：低密度或高密度聚乙烯、乙烯乙酸乙烯脂、聚氨酯，以及苯乙烯聚丁二烯。
将游离碱形式的舒芬太尼药剂并入到本发明的透皮给药系统中。具体地说，舒芬太尼的化学名称为：N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼碱的分子量为386.56，其具有下面的结构式：
Figure A20058004177800401
按大约0.1mg/cm2到大约2mg/cm2的量，优选地按大约0.3mg/cm2到大约0.8mg/cm2的量，甚至更优选地按大约0.4mg/cm2到大约0.7mg/cm2的量，将舒芬太尼药剂添加至储库中。
尽管许多不同的透皮给药系统结构都适于实践本发明，但优选的是，将这些系统设置为单片式器件，其中，将舒芬太尼包含在粘附至衬层的粘附型基质中。因此，在本发明的一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约24小时。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在此，再次惊人的是，没有采用渗透促进剂或速率控制膜而具有如此高净流量的系统仍然可以执行如此高的标准，其中在实现稳态条件后，该系统至少提供第一级释放速率曲线，以使该系统实现大致零级释放，从而在延长时段内提供来自该系统的舒芬太尼的恒定的稳态流量。在某些系统中，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约36小时。
另外，某些系统还能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour，在另一些系统中甚至为2μg/cm2/hour。在某些优选系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
在本发明的某些即时恒定稳态流量透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量，优选以1重量％到12重量％存在于系统中。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统含有足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的另一有关实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制，但是该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并且由此按高于舒芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800411
)为至少大约50％，而仍提供来自该系统的足够高的速率净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(
Figure A20058004177800412
)甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样，剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管不包括渗透促进剂或速率控制膜，但是某些系统仍然能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour量级，而在又一些系统中可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
在某些所述单片式系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在于系统中，优选以1重量％到12重量％存在于系统中。即时透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统提供足够以在将该系统施加至受试对象的皮肤时按大约1μg/hour到20μg/hour的速率施用舒芬太尼稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。该即时系统的惊人的特征在于，它们还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约24小时。某些其它系统还能够提供至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。某些其它系统还能够提供舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约36小时。在某些优选系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
单片式透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们施加于受试对象的皮肤时可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够数的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统含有足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的又一有关实施例中，提供了一种通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，本系统在至少大约48小时的单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，并且该恒定给药速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。在某些系统中，来自透皮给药系统的舒芬太尼的给药速率大致为零级。在其它一些系统中，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用时段内总下降或总增加大约5％到6％，并且优选的是，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用时段内基本上没有总增加或总降低。本透皮给药系统能够提供稳态下的至少大约1到10μg/hour的给药速率，并且施用时段从至少大约48小时延长至7天。另外，本发明的所有上述透皮给药系统都可以被工程设计为，在至少大约48小时的单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，其中，该恒定给药速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。
本发明的所有透皮给药系统都可以利用已知技术容易地制成。例如，为了制作基质型系统，可以将合适的聚合物储库材料的溶液添加至双行星搅拌机中，跟着添加期望量的舒芬太尼碱。典型地讲，聚合物储库材料是粘附性聚合物，其可以溶解在有机溶剂(例如，乙醇、乙酸乙酯，以及己烷)中。为实现成分的可接受均匀性而进行了合适的时段的混合之后，可以将获得的混合物注入压铸模型中。在这种情况下，将基质/舒芬太尼混合物作为湿膜浇注到移动网或带上，其通过线拖拉并接着使用一系列的烤炉将浇注溶剂蒸发至可接受的残留限度。接着，可以将烘干过的储库膜层压至盘绕在卷绕轮上的选定衬膜上。在随后的操作中，将单个透皮贴剂模切、分离并且进行单位封装。在其它工序中，储库可以利用干混合法和利用本领域已知的设备进行热成膜来形成。优选的是，在使用缝模(slot die)对材料进行干混合和挤制之后，砑光至合适的厚度。
在制造根据本发明的包括作为基质的聚异丁烯/聚异丁烯共混物的某些优选单片式系统时，优选的是，使用对于聚异丁烯来说是溶剂而对于舒芬太尼来说不是溶剂的诸如像庚烷、己烷，或环己烷的低分子量烃类溶剂的溶剂。优选的是，聚异丁烯组合物的混合物占溶剂的大约65重量％到90重量％，更优选为占溶剂的大约70重量％到大约85重量％。
根据本发明制备的单片式透皮给药系统的优选制造工艺如下所述。将预先称重的高分子量和低分子量PIB和聚丁烯添加至包含预先测量过的正庚烷的玻璃器皿中，并将该容器密封。利用磁力搅拌设备，在室温下使密封容器中的PIB组分和聚丁烯完全溶解在正庚烷中。如果需要在聚丁烯-PIB制剂中添加一个或更多个无活性成分，则可继续混合正庚烷聚合物溶液。低分子量PIB、高分子量PIB、聚丁烯油以及正庚烷的典型质量比相应为：1.23∶1∶2.1∶10.1。在不损害溶液中所有其它非溶剂材料的情况下，添加少量的可选添加剂。
将预先称重过的舒芬太尼添加至上述聚丁烯-聚异丁烯的正庚烷溶液中，并且利用磁力搅拌设备，在室温下使舒芬太尼悬浮液均匀混合大约2天，以使舒芬太尼和媒介物完全平衡。接着，停止搅拌活动大约15分钟，从舒芬太尼悬浮液中去除空气泡，现可利用机动化涂膜器(Elcometer，Inc)或精密玻璃板和方形多功能清洁涂布器(clearance applicator)(GardnerPG&T Co.)将其转移到一段释放衬里上，以获得悬浮液的精确厚度涂层。
使释放衬里区段上的湿悬浮液膜在室温下风干大约20分钟，并且在对流烤炉(Blue M Electric、CSP Series Class A Oven)中70℃下风干30分钟。将经烤炉烘干过的涂覆在释放衬里膜上的舒芬太尼悬浮液膜(储库/释放衬里层压物)冷却至室温，并且将预先切割的一段衬膜层压在储库/释放衬里层压物上，其仍然停留在精密玻璃板上。使用铝滚筒(直径1英寸，长度4英寸)或一件层压设备(Roll over Roll Coater、SciMac ScientificMachine)，通过挤压并将气囊排出储库/释放衬里层压物来辅助进行层压步骤。
舒芬太尼透皮给药系统制造的最后步骤包括：利用不锈钢尺放模和冲压机(Schmidt Toggle Press，Schmidt Feintechnik Corp.)将最终的层压物模切成需要的系统尺寸(Apex Die，Inc)。检查系统的剪切边缘的外观。利用一对卡规(Mitutoyo Corp.)和精密天平分别确定系统的总厚度和重量，并进行记录。
接着，将系统放置到铝箔袋中，并且利用脉冲热封机(Impulse HeatSealer，Clamco)热封该袋的开口端部。将该袋恰当地贴签并且计数和记录。
下面参照图3，该图给出了例示系统制造步骤的流程图、该系统的每一个单元进行操作所需的材料、工具以及设备。
一旦制成透皮给药系统，就利用下面的方法将它们用于在受试对象内提供延长时段的镇痛。在此使用的术语“受试对象”可与“个体”交换使用，是指希望提供镇痛状态的任何脊椎动物。由此，该术语泛指要利用本发明的系统进行治疗的任何动物，如鸟类、鱼类以及包括人类在内的哺乳动物。在某些实施例中，只要长期镇痛状态是便利或希望的，本发明的系统和方法就适于在兽医实施和动物饲养(例如，鸟类和哺乳动物)中提供持续不断的镇痛。在某些情况下，这种组合物特别适用于诸如狗和猫等人伴动物，另外还可以用于马。在优选实施例中，术语“受试对象”意指人类受试对象。而且，术语“受试对象”不表示具体年龄，由此，本发明适用于任何年龄的受试对象，如婴儿、青少年、成人以及老年人受试对象。
将包含舒芬太尼并且根据本发明而制备的合适的透皮给药系统施加于受试对象的皮肤的清洁、干燥(优选为无毛发)的区域，例如，内上臂表面或上臀。旨在针对随后的系统应用来选定不同皮肤位点。施加于皮肤后，透皮给药系统的储库中的舒芬太尼会扩散到皮肤中，并在此被吸收到血流中，以产生全身镇痛效果。镇痛的开始取决于多种因素，如舒芬太尼的效力、舒芬太尼在皮肤中的溶解度和扩散性、目标皮肤的厚度和舒芬太尼在器件储库中的浓度等。一般来说，受试对象在最初应用后大约一到六小时内将感受到足够的效果。如果希望持续镇痛，则将耗尽的系统去除，并且将一新鲜的系统施加于新的位置。例如，可以将本发明的3到7天用系统在施用时段结束时顺序地去除接着以新鲜的系统来替换，以缓解慢性疼痛。因此，可以使用基本上不间断的顺序系统应用将血浆舒芬太尼水平维持在大致恒定水平。另外，可预期的是，可以随着时间的过去而增加剂量，而可以同时使用其它镇痛药来应对爆发痛(breakthrough pain)。
示例
下面是用于执行本发明的具体实施例的示例。这些示例仅仅是出于例示的目的而提供的，绝非对本发明的范围进行限制。
示例1：体外通过人体皮肤的舒芬太尼流量
体外渗透舒芬太尼流量研究是利用来自尸体供者的人类皮肤(取皮刀取得的全厚度皮肤)进行的。实验中使用了来自十六个不同供者的大腿皮肤，每个供者最少5个重复皮肤样本(总数n＝82)。在进行体外皮肤药物流量实验之前，在放大镜下检查皮肤组织上的诸如针眼的任何缺陷。排除任何受损区域，将无损皮肤区域切割成1英寸圆片。如上所述制备出使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作为粘附剂的单片式粘附型基质贴剂。在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统放置在预先切割出的皮肤样本的角质层(stratum corneum)侧上。接着，将系统的组装件(assemble)和预先切割出的皮肤试样定位在改进的Franz池的受体侧的顶部边缘上，皮肤组织的真皮侧面对受体室。将Franz池的供者侧牢固地定位在皮肤/系统组装件上，并且用包含0.01％叠氮化钠的pH5.0的柠檬酸缓冲剂填充受体室。在32℃下使Franz池与测试系统均衡达实验的持续时间。按照预定间隔(典型地为6小时，1、2、3、4、5、6以及7天)，从Franz池收集全部受体溶液并用新鲜的受体介质进行补充。利用HPLC层析法测定受体溶液的舒芬太尼浓度。针对每一皮肤/测试系统组装件，计算累积给药量和皮肤药物流量。图3例示了7天期间通过来自16个不同供者的人类尸体试样的实际舒芬太尼皮肤流量。总平均舒芬太尼皮肤流量为大约1.9μg/cm2/hour，变异系数为40％。
示例2：体外来自透皮给药系统的舒芬太尼流量
如上所述，制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作为粘附剂并且包含舒芬太尼的药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2的单片式粘附型基质贴剂的舒芬太尼透皮给药系统。
在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统粘附地保持在不锈钢架上，使贴剂的药物释放表面面向上并浸入释放介质中，并且定位在具有1 L容器的USP溶解装置II(USP Dissolution Apparatus II)的中央处。准确地说，在容器中放置600mL的脱气的0.005N磷酸钠(pH5.5的缓冲溶液)，并且维持在32℃，同时在溶解实验过程中将叶片速度维持在50rpm。
按照1、2、4、8、12、16、24、36以及48小时的预设时间间隔，从容器中取出1mL的多份溶解介质，并且分发到HPLC瓶中。采用下列条件对样本中的舒芬太尼进行测定：
模式：    均等(isocratic)
流动相：  A-75％H2O中0.1％三乙胺
(利用H3PO4调节至pH＝3.0)
B-25％  100％乙腈
停止时间(Stop Time)：4.0分钟
过后时间(Post Time)：    无
柱温：              40℃
流速：              1.0mL/min
UV检测：            230nm
注入体积：          10μL
自动取样器温度：    外界室温
保持时间：          2分钟
根据在容器中余留的缓冲溶液的舒芬太尼浓度、总体积和时间间隔，可以计算出从贴剂溶解出的或释放出的舒芬太尼随时间的累积量，并且计算来自样本透皮给药系统的舒芬太尼的溶解速率或释放速率。
溶解速率测试的结果在图5A和5B中给出并且在下表1和2中提供。
表1
    取样时间(小时)     器皿 1中的舒芬太尼的总量     器皿2中的舒芬太尼的总量     器皿3中的舒芬太尼的总量     器皿4中的舒芬太尼的总量    平均值     SD     最初装入的舒芬太尼释放的平均值％
    0.5     59.5     59.81     58.10     49.66     56.71     4.75     6.56
    1     137.48    146.58    142.16    140.91    141.78    3.76    16.39
    2     236.93     251.04     242.34     243.48     243.45     5.81     28.14
    3     309.37     334.27     318.36     321.13     320.78     10.30     37.08
    4     371.07     399.54     387.28     386.72     386.15     11.67     44.64
    6     445.24     467.06     441.88     443.05     449.31     11.92     51.94
    8     469.14     503.65     486.94     486.77     486.62     14.09     56.26
    12     513.76     553.54     518.40     520.91     526.66     18.17     60.88
    16     533.20     578.49     544.58     546.57     550.71     19.44     63.67
    24     576.36     624.70     583.73     587.56     593.09     21.58     68.57
    36     622.85     673.35     621.61     632.56     637.59     24.34     73.71
    48     652.20     704.98     658.56     673.27     672.25     23.53     77.72
表2
    中点时间(  小时)     器皿5中的速率(μg/cm2/hour)     器皿6中的速率(μg/cm2/hour)     器皿7中的速率(μg/cm2/hour)     器皿8中的速率(μg/cm2/hour)     平均值     SD
    0.25     81.31     68.65     77.09     59.42     71.62     9.68
    0.5     109.95     107.80     123.80     115.59     114.28     7.14
    1.5     73.84     70.74     74.89     70.86     72.58     2.10
    2.5     58.57     48.24     55.33     59.41     55.39     5.08
    3.5     40.21     37.21     43.66     33.42     38.62     4.35
    5     22.76     21.60     23.56     20.22     22.03     1.45
    7     12.68     11.32     10.90     14.25     12.29     1.51
    10     7.75     6.50     6.12     7.96     7.08     0.91
    14     3.23     5.68     5.26     4.65     4.70     1.07
    20     3.20     3.18     2.31     3.38     3.02     0.48
    30     3.09     2.01     2.10     1.96     2.29     0.53
    42     2.08     1.64     1.44     2.34     1.88     0.41
示例3：舒芬太尼透皮给药系统在大鼠体内单一应用之后的药物代谢动力学评估
将药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2的舒芬太尼透皮给药系统(每cm2下，两者都包含大约0.67mg舒芬太尼游离碱)施加至5只7到8周龄大的雄性大鼠和雌性大鼠(CD(Crl：CD_(SD)1GS BR)，来自Charles River Labs)。该系统是使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作为粘附剂的单片式粘附型基质贴剂，并且如上所述进行了制备。
在定量给药之前至少16小时，将每一只动物的背部和肩部剃光并用水清洗过目标应用区域。注意不要磨损皮肤。通过放置在该透皮给药系统上并且环绕该动物的弹性缠绕物，将该系统施加至背中线并且保持与皮肤接触。在PK研究过程期间，动物被随意地给予检定过的鼠食#8728C(Harlan Teklad，Inc)和水，并且关闭在温度为18℃到26℃，相对湿度为50±20％，并且12小时光照/12小时黑暗周期的受控环境下。
在时刻0(系统应用之前)从每一只动物上收集血液样本(每只大约1ml)，并且在系统应用之后的第24、48、96以及168小时收集血液样本。经由颈静脉穿刺收集血液，并且传递到包含EDTA钾盐抗凝血剂的管子中。
在离心分离获得血浆之前将血液样本保持在湿冰上、冷冻的Kryoracks中或者大约5℃下。在收集后30分钟内执行离心分离。将血浆样本转移至管子中，并且在以大约-70℃存储之前保持在干冰上。
利用HPLC测定血浆样本中的舒芬太尼。用于确定大鼠血浆中的舒芬太尼的分析技术如下所述。在正电子喷雾模式下，利用HPLC/MS/MS方法确定大鼠血浆中的舒芬太尼。分析柱[han5]是具有针对舒芬太尼的387.4/238.0原子质量单位(amu)和针对内部标准的337.4/188.0原子质量单位的转移的质量检测的YMC碱(YMC basic)(50×2 mm，5u)。
研究的结果在下面的表3中给出。
表3
   贴剂尺寸，受试对象编号     取样时间     平均血浆浓度(pg/ml)     标准偏差     ％RSD
    1.0cm2，雄性+雌性n＝9     0     0     0     0
    24     1232     655     53
    48     1428     930     65
    96     994     331     33
    168     856     328     38
    1.42cm2，雄性+雌性n＝10     0     0     0     0
    24     1211     412     34
    48     1360     493     36
    96     1235     384     31
    168     781     332     43
在图6中还描绘了根据1.42cm2贴剂研究的数据。可以看出，从药物释放界面表面积为1.42cm2的单一透皮给药系统给药的舒芬太尼的血浆浓度，从系统应用之后大约24小时开始增加至建立大约恒定水平，并且持续维持该水平168小时(7天)。在7天给药过程中，雄性大鼠和雌性大鼠体内的舒芬太尼的从24小时到168小时的血浆浓度分别为大约1150±260pg/ml和1140±270pg/ml。雄性大鼠和雌性大鼠之间的血浆舒芬太尼浓度不存在统计学上的显著差异，暗示了来自系统的药物给药速率和药物代谢动力学参数(如系统的药物清除)在PK研究中使用的两种性别的大鼠之间没有显著差异。
血浆舒芬太尼浓度的可变性在雄性大鼠和雌性大鼠中明显一样低(变异系数大约为23％)，证实了这样的事实，即，不仅不同大鼠中的药物的系统清除的可变性较低，而且最重要的是，来自舒芬太尼透皮给药系统的通过两种性别的不同大鼠的皮肤的速率控制药物给药显著地高，从而降低并或实际上消除了两种性别的大鼠之间的舒芬太尼皮肤渗透性中的可变性。
示例3：制备舒芬太尼透皮给药系统
如下所述来制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物或者丙烯酸聚合物作为粘附剂的3天用和7天用单片式粘附型基质贴剂系列。该系统包括1到4mg舒芬太尼，并根据药物释放界面表面积为2到8cm2的系统，每天给药大约90到360μg舒芬太尼的系统尺寸，被分别制备成在人类受试对象中给药。每一种系统都单独包装在携带有恰当的药用标签的铝箔袋中。
下表4中列出了7天用系统的组分。
表4
    组分     主要材料/厂商     法规状况     次要材料/厂商     法规状态     注释
    衬膜     Scotchpak1109  衬垫(3M)     DMF#2610     Scotchpak9733  衬垫(3M)     DMF#14291     1109-聚乙烯和铝蒸汽涂覆聚酯的层压物。9733-聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的层压物。
    高分子量PIB(聚异丁烯)     OppanolB100(BASF)     符合  21CFR172.615(口香糖基料)。ISO 9001认证     Vistanex MML-100(ExxonMobil)     符合  21CFR172.615(口香糖基料)。     粘均分子量为大约1100000
    低分子量PIB(聚异丁烯)    OppanolB12 SFN(BASF)     符合  21CFR172.615(口香糖基料)。ISO 9001认证     Oppanol B11SFN(BASF)     符合  21CFR172.615(口香糖基料)。ISO9001认证      粘均分子量为大约50000-55000
   聚丁烯     IndopolL-14(BPAmoco)     DMF#17390     IndopolH-100(BPAmoco)     DMF#17390     Indopol L-14粘度等同于轻质矿物油，USP
   释放衬里     Scotchpak9744(3M)     DMF#15781     Medirelease2249(MylanTech)     DMF#14652     3M释放衬里具有含氟聚合物涂层，而Mylan的释放衬里具有硅酮涂层
    袋     聚酯/箔(Technipaq)     符合恰当的CFR项     纸/聚酯/箔(Technipaq)     符合恰当的CFR项     大约2.75英寸×3.25英寸
    标签     纸签(Avery)     无适用的     无     无适用的     产品和药物名称、系统尺寸、药物含量，以及编码号
    添加的无活性成分     胶体二氧化    硅(siliconedioxide)(Cabot)     NF概略     聚乙烯吡咯烷酮/交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF)     USP/NF概略     CSD级为M5P或M5DP。聚乙烯吡咯烷酮级为Kollidon 30或交联聚乙烯吡咯烷酮    级    为KollidonCL-M。
下表5列出了3天用系统的成分。
    组分     主要材料/厂商     法规状况     次要材料/厂商     法规状态     注释
    衬膜     Scotchpak1109  衬垫(3M)     DMF#2610      Scotchpak9733  衬垫(3M)     DMF#14291      1109-聚乙烯和铝蒸汽涂覆聚酯的层压物。9733-聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的层压物。
    丙烯酸酯     Duro-Tak87-9301(    NationalStarch    &Chemical)     DMF#7477     Duro-Tak87-2051  ，87-2287(  NationalStarch    &Chemical)    DMF#7477     87-9301没有官能团并且没有交联键。87-205 1和87-2287分别具有CCOH和OH官能团，和丙烯酸酯-乙酸乙烯酯
    释放衬里     Scotchpak9744(3M)     DMF#15781     Medirelease2249(MylanTech)    DMF#14652     3M释放衬里具有含氟聚合物涂层，而Mylan的释放衬里具有硅酮涂层
    袋     聚酯/箔(Technipaq)     符合恰当的CFR项     纸/聚酯/箔(Technipaq)     符合恰当的CFR项     大约2.75英寸×3.25英寸
    标签     纸签(Avery)     无适用的     无     无适用的     产品和药物名称、系统尺寸、药物含量，以及编码数
    附加的无活性成分     胶体二氧化硅(Cabot)     NF概略     聚乙烯吡咯烷酮/交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF)     USP/NF概略     CSD级为M5P或M5DP。聚乙烯吡咯烷酮级为Kollidon30或交联聚乙烯吡咯烷酮级为KollidonCL-M。
示例4：体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的药物代谢动力学研究
按分别具有2cm2和8cm2有效表面积的两种尺寸制作两种舒芬太尼透皮给药系统(贴剂)，并且用于临床药物代谢动力学性能研究。利用上表4中所述“主要”材料组分将透皮贴剂制作为7天用系统。具体地说，用于制作透皮贴剂的配方如下(占总干重的百分比)：Oppanol B100(15.4％)；Oppanol B12 SFN(22.0％)；Idopol聚丁烯L-14(48.5％)；CAB-O-Sil M-5P(6.4％)；以及舒芬太尼(7.7％)；利用Scotchpak#9744释放衬里(3M)和Scotchpak#1109衬垫材料(3M)制作成最终的贴剂。两种尺寸的贴剂除了浇注厚度不同以外，其余全部方面均相同；即，“薄”贴剂被制作成具有主体[han6]基质/药剂的额定15密耳(湿)涂层厚度，而“厚”贴剂被制作成具有同一体配方的额定25密耳(湿)涂层厚度。贴剂中存在的舒芬太尼的量与浇注厚度成正比，由此，“薄”贴剂与“厚”贴剂相比每平方厘米具有更低的舒芬太尼药物含量。表6中概括了在本研究中使用的、针对薄和厚舒芬太尼贴剂批号、2cm2和8cm2尺寸，按批号发布的时间确定的每贴剂平均舒芬太尼药物含量。可以看出，厚的2cm2和8cm2贴剂的舒芬太尼含量比相对应的薄的2cm2和8cm2贴剂高至少大约75％。
表6
舒芬太尼TTS说明和观察到的舒芬太尼含量
批号 编码号     贴剂尺寸(cm2)     制剂额定浇注厚度     在T＝0(n＝10)时每贴剂中观察到的舒芬太尼(mg)
    24A     45-01     2     15密耳，薄     0.91
    25A     47-01     2     25密耳，厚     1.70
    24B     45-02     8     15密耳，薄     3.84
    25B     47-02     8     25密耳，厚     6.71
该研究在分成每6个人(n＝6)一组的四个测试组的24位健康的人类志愿者中进行，其中，将舒芬太尼贴剂施加至已经用纳洛酮阻断了的受试对象的胸部。为了确保贴剂保持在原位，对每一个受试对象都使用了可透气覆盖带。该研究开始于低剂量静脉内(IV)输注舒芬太尼(48μg/6小时)然后应用2cm2的厚和薄贴剂，或者高剂量静脉内(IV)输注舒芬太尼(192μg/6小时)然后应用8cm2的厚和薄贴剂。将贴剂维持在原位7天，并且利用标准LC/MS方法论，在7天研究期间定期测定每一个进行测试的受试对象的个体舒芬太尼血浆水平。在下表7中报告了针对佩戴有2cm2贴剂的受试对象观察到的个体血浆舒芬太尼水平，而在下表8中报告了针对佩戴有8cm2贴剂的受试对象观察到的个体舒芬太尼血浆水平。在下表9中报告了针对全部四个测试组的舒芬太尼血浆水平的平均值和标准偏差，而在下表10中报告了横跨1到7天研究的平均血浆水平。图7描绘了针对佩戴有薄贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆水平，而图8描绘了针对佩戴有厚贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆水平。最后，图9描绘了全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
表7    应用舒芬太尼TTS 7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
    时间(小时)     时间(天)     批号24A，2cm2-薄贴剂     批号25A，2cm2-厚贴剂
    受试对象1     受试对象2     受试对象3     受试对象4     受试对象5     受试对象6    受试对象7    受试对象8     受试对象9     受试对象10     受试对象11     受试对象12
    0     0.00     0     0     0     2.83     3.05     2.10     0     0     0     0     2.03     0
    4     0.17     4.27     5.06     0     2.66     8.12     4.28     5.71     2.15     2.82     3.07     5.52     4.30
    8     0.33     13.6     13.2     5.61     4.91     26.2     5.72     14.2     11.6     15.8     8.83     15.6     14.9
    16     0.67     18.3     26.7     11.4     16.7     30.6     11.3     18.4     23.5     18.6     15.9     15.6     20.0
    24     1.00     26.4     33.6     20.7     23.5     54.3     14.4     22.8     30.0     28.5     16.9     27.0     22.7
    28     1.17     22.8     32.5     22.9     24.4     34.0     20.0     22.6     32.0     27.8     17.6     27.1     26.0
    32     1.33     20.5     26.2     20.4     32.5     33.1     13.9     19.8     31.6     31.8     19.7     27.4     23.9
    36     1.50     22.3     25.3     29.3     31.9     35.2     20.9     20.8     32.6     27.9     20.3     28.9     27.0
    40     1.67     17.6     23.1     19.0     36.5     33.5     19.6     21.8     28.8     29.4     16.7     24.0     35.1
    48     2.00     23.3     32.2     25.9     40.7     48.4     19.0     22.1     34.2     33.2     16.1     33.9     23.4
    52     2.17     18.9     32.5     25.9     42.4     47.9     24.0     32.2     35.7     37.9     20.2     30.3     25.5
    56     2.33     22.9     43.1     31.5     33.7     45.3     21.7     26.5     37.3     34.1     20.6     30.6     19.6
    60     2.50     17.8     36.5     22.8     35.8     39.9     14.2     21.6     32.5     31.8     20.5     30.0     23.4
    64     2.67     22.8     36.1     25.3     43.2     34.1     18.9     21.8     33.2     26.5     20.0     29.4     18.5
    72     3.00     21.8     29.3     25.8     56.0     43.3     25.4     19.3     39.3     36.2     17.1     30.3     33.0
    80     3.33     13.7     30.3     31.1     43.3     35.3     19.2     21.3     36.5     27.4     16.0     30.0     28.6
    88     3.67     18.8     29.2     21.8     50.2     33.6     17.2     27.9     35.5     33.7     20.2     28.3     28.0
    96     4.00     13.3     31.1     37.0     54.2     39.0     32.8     16.9     37.0     33.4     21.0     33.1     30.8
    104     4.33     14.6     28.9     39.1     54.5     35.6     25.6     14.0     34.8     26.7     18.8     28.3     22.5
    112     4.67     12.0     26.3     26.8     39.4     31.4     26.2     23.4     27.4     31.2     19.8     26.9     20.7
    120     5.00     18.7      31.3     27.6     56.1     40.8     21.2     24.9     32.8     23.5     21.5     32.6     23.5
    128     5.33     11.4     36.9     28.3     44.2     35.4     16.3     21.8     33.2     23.6     19.9     30.5     18.9
    136     5.67      13.9     24.1     28.3     33.2     31.7     15.4     23.4     28.4     29.1     19.9     25.7     15.8
    144     6.00     15.5     29.0     27.1     41.8     39.2     26.8     15.1     31.9     33.2     17.8     28.3     24.2
    152     6.33     18.0     29.0     27.5     41.7     35.5     22.3     16.5     26.4     16.9     19.5     23.4     24.1
    160     6.67     12.6     26.3     23.3     36.9     36.6     22.1     21.2     30.6     19.9     22.7     23.7     24.7
表8    应用舒芬太尼TTS7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
    时间(小时)     时间(天)     批号24B，8cm2-薄贴剂     批号25B，8cm2-厚贴剂
    受试对象13     受试对象14     受试对象15     受试对象16     受试对象17     受试对象18     受试对象19     受试对象20     受试对象21     受试对象22     受试对象23     受试对象24
    0     0.00     4.93     3.87     6.26     2.78     8.02     4.76     4.20     7.02     5.66     9.61     5.69     9.06
    4     0.17     12.6     10.9     6.82     14.8     21.9     18.8     15.7     34.3     10.1     18.9     39.9
    8     0.33     57.2     38.3     12.1     40.9     60.1     60.7     47.8     67.2     47.1     36.1     205     142
    16     0.67     83.1     86.3     58.0     83.9     68.0     88.2     78.3     94.2     102     73.7     93.7     126
  24     1.00     79.1     145     91.9     74.8     78.5     150     106     81.0     124     135     108     163
    28     1.17     112     110     90.0     98.4     112     110     116     91.7     127     108     132     152
    32     1.33     101     113     97.7     113     85.2     121     114     99.5     126     138     152     190
    36     1.50     103     118     94.6     99.0     93.8     137     109     104     137     150     125     152
    40     1.67     89.0     108     110     128     95.4     120     101     89.3     150     128     122     170
    48     2.00     99.7     131     96.4     96.1     89.3     127     110     92.7     157     124     145     189
    52     2.17     97.3     112     120     107     82.8     123     110     111     178     136     106     158
    56     2.33     112     94.7     115     149     87.4     135     94.7     108     156     129     159     180
    60     2.50     113     91.8     108     95.2     93.6     130     88.3     88.9     120     118     112     149
    64     2.67     117     94.3     122     138     99.3     128     109     74.6     138     107     157     135
    72     3.00     116     113     116     118     89.7     103     91.9     105     140     199     116     180
    80     3.33     99.3     96.4     124     147     95.2     120     89.9     93.3     132     200     131     155
    88     3.67     98.9     104     105     117     94.8     86.0     83.6     80.1     113     155     133     135
    96     4.00     19     130     107     127     88.2     93.5     103     83.6     141     197     150     134
    104     4.33     105     103     124     133     93.1     79.0     87.6     80.3     135     186     174     150
    112     4.67     94.4     95.6     114     143     80.9     65.4     97.1     73.1     129     243     149     150
    120     5.00     113     88.5     150     108     86.2     92.2     105     88.8     160     326     155     140
    128     5.33     106     103     150     139     88.1     96.4     81.6     67.6     114     300     160     148
    136     5.67     90.1     79.0     127     112     69.1     77.4     83.2     59.4     93.0     280     120     107
    144     6.00     82.8     93.1     167     146     66.0     96.0     98.8     70.9     128     310     148      111
    152     6.33     85.4     86.8     117     135     89.4     61.4     69.2     75.5     108     342     128     104
    160     6.67     79.8     85.9     102     153     76.3     70.1     76.2     63.0     125     246     136     106
表9    舒芬太尼TTS的平均血浆水平
  时间(小时)   时间(天)   批号24A，2cm2-薄贴剂   批号25A，2cm2-厚贴剂   批号24B，8cm2-薄贴剂   批号25B，8cm2-厚贴剂
    平均值     SD   平均值     SD   平均值     SD   平均值     SD
    0     0.00     1.3     1.5     0.3     0.8     5.1     1.8     6.9     2.1
    4     0.17     4.1     2.7     3.9     1.5     14.3     5.5     23.8     12.7
    8     0.33     11.5     8.2     13.5     2.7     44.9     18.8     90.9     67.8
    16     0.67     19.2     8.0     18.7     2.9     77.9     12.1     94.7     18.7
    24     1.00     28.8     14.0     24.7     4.8     103.2     34.8     119.5     28.1
    28     1.17     26.1     5.7     25.5     4.9     105.4     9.1     121.1     20.8
    32     1.33     24.4     7.6     25.7     5.5     105.2     13.0     136.6     31.9
    36     1.50     27.5     5.6     26.3     4.8     107.6     16.9     129.5     20.4
    40     1.67     24.9     8.1     26.0     6.5     108.4     14.6     126.7     30.0
    48     2.00     31.6     11.2     27.2     7.7     106.6     17.7     136.3     34.7
    52     2.17     31.9     11.3     30.3     6.6     107.0     15.0     133.2     29.7
    56     2.33     33.0     9.9     28.1     7.2     115.5     23.4     137.8     32.8
    60     2.50     27.8     10.9     26.6     5.4     105.3     14.8     112.7     22.6
    64     2.67     30.1     9.2     24.9     5.8     116.4     16.8     120.1     29.2
    72     3.00     33.6     13.3     29.2     9.1     109.3     11.0     138.7     42.9
    80     3.33     28.8     10.8     26.6     7.1     113.7     20.5     133.5     41.0
    88     3.67     28.5     12.4     28.9     5.4     101.1     10.5     116.6     30.1
    96     4.00     34.6     13.3     28.7     7.9     110.8     17.5     134.8     39.4
    104     4.33     33.1     13.5     24.2     7.4     106.2     19.8     135.5     43.8
    112     4.67     27.0     8.9     24.9     4.4     98.9     27.0     140.2     58.7
    120     5.00     32.6     13.9     26.5     4.9     106.3     24.0     162.5     84.9
    128     5.33     28.8     12.7     24.7     5.9     113.8     24.8     145.2     83.9
    136     5.67     24.4     8.2     23.7     5.1     92.4     22.5     123.8     79.3
    144     6.00     29.9     9.5     25.1     7.4     108.5     39.2     144.5     85.2
    152     6.33     29.0     8.6     21.1     4.1     95.8     26.1     137.8     102.4
    160     6.67     26.3     9.3     23.8     3.7     94.5     30.6     125.4     65.3
表10
1到7天的舒芬太尼TTS平均血浆水平
    批号     批号说明     平均值(pg/ml)     SD
    24A     2cm2，薄     29.2     10.1
    25A     2cm2，厚     25.9     5.9
    24B     8cm2，薄     105.0     21.1
    25B     8cm2，厚     133.3     51.7
通过仔细察看表7到10中给出的数据可以看出，即使厚贴剂(批号25A)具有比薄贴剂(批号24A)多大约75％的舒芬太尼药物含量，在2cm2透皮贴剂之间获得的舒芬太尼血浆水平中也不存在显著的差异。对于8cm2透皮贴剂可以观察到相同的情况。参照图7到9中描绘的数据还可以看出，贯穿至少大约7天的单一应用施用时段，体内来自贴剂(厚的和薄的)的舒芬太尼流量基本上保持恒定。而且，参照表7到10中给出的数据，可以看出透皮贴剂能够在至少大约48小时到多达7天的单一应用施用时段期间提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，其中，该恒定给药速率足以在相关施用时段内建立并维持最小与最大比为1.8或以下的血浆舒芬太尼浓度。
示例5：体外/体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的相关性研究
为了测定利用示例1和2中所述方法获得的体外流量数据是否预示了示例4中所确定的本发明的舒芬太尼透皮给药系统的体内性能(体外/体内相关性，或“IVIVC”)，执行下面的建模研究。因为针对许多进行体内测试的受试对象，在透皮贴剂应用时呈现了可检测的舒芬太尼浓度(数据未示出)，所以IVIVC模型需要针对这种开始条件来确定来自该透皮给药系统的输入量。使用了隔室建模方法。参照数据，在该建模中存在一种需要，即，对透皮给药系统输入函数的结构进行假定(不同于传统的反卷积(deconvolution)法)。基于初步的反卷积法，选择均能考虑到在持续7天时间的体内研究期间给药速率中的最初滞后和变化的4结点样条函数。因而，对于每一个静脉输注(IV)/透皮给药系统组合来说，利用两隔室PK模型同时对IV和透皮给药数据进行建模。获得来自透皮给药系统的典型输入函数，并且与利用示例1和2的方法获得的体外累积释放数据相关联，以测定示例4中描述的体内研究中使用的薄的和厚的2cm2和8cm2贴剂。为了保持一致性，在设置在Franz池装置上的透皮给药系统上施加示例4研究中使用的相同的可透气覆盖带。图10到14中描绘了IVIVC建模研究的结果。通过仔细察看图10到14可以看出，利用示例1和2的方法获得的体外尸体皮肤流量数据预示了来自本发明的透皮给药系统的体内输入。在这点上，针对2cm2和8cm2贴剂的体内观察到的舒芬太尼平均皮肤流量为大约1.1μg/cm2/hour。

Claims (112)

1.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼，其中，所述透皮给药系统在至少大约48小时的单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且所述恒定的给药速率足以在所述施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小值与最大值的比率的血浆舒芬太尼浓度。
2.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药速率基本上为零级。
3.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药速率的特征在于，在所述施用时段内总下降大约5％到6％。
4.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药速率的特征在于，在所述施用时段内总增长大约5％到6％。
5.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药速率的特征在于，在所述施用时段内基本上没有总增长或总降低。
6.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约1μg/hr。
7.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约1.5μg/hr。
8.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约2μg/hr。
9.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约3μg/hr。
10.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约5μg/hr。
11.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态下为至少大约10μg/hr。
12.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至少大约48小时。
13.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至少大约3天。
14.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至少大约7天。
15.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中通过皮肤的来自所述系统的净流量为至少大约1μg/cm2/小时。
16.根据权利要求15所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂。
17.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统具有如利用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。
18.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
19.根据权利要求18所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂。
20.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50％或以下的变异系数(ΔJN/JN)的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
21.根据权利要求20所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂。
22.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统是单片式系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约24小时。
23.根据权利要求22所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂或速率控制膜。
24.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统是单片式系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的净流量，并且对来自该系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
25.根据权利要求24所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂或速率控制膜。
26.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制和通过皮肤的来自该透皮给药系统的至少大约1μg/cm2/小时的净流量，并且其中所述系统还不包含渗透促进剂。
27.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约50％。
28.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约60％。
29.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
30.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过速率控制膜提供的控制。
31.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
32.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
33.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
34.根据权利要求33所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
35.根据权利要求26所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
36.根据权利要求35所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
37.根据权利要求35所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
38.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太尼，所述系统不包含渗透促进剂，并且其中所述系统具有如利用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。
39.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述粘附型基质对来自该系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
40.根据权利要求39所述的透皮给药系统，其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
41.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
42.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
43.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
44.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
45.根据权利要求44所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
46.根据权利要求38所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
47.根据权利要求46所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
48.根据权利要求46所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
49.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
50.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统提供至少大约60％的剂型速率控制(JN/JD)。
51.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述通过皮肤的来自该系统的净流量(JN)为至少大约1.5μg/cm2/小时。
52.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
53.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过速率控制膜提供的控制。
54.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
55.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
56.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
57.根据权利要求56所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
58.根据权利要求49所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
59.根据权利要求58所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
60.根据权利要求58所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
61.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统在施加至受试对象时提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50％或以下的变异系数(ΔJN/JN)的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
62.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统还对来自所述系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
63.根据权利要求62所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约50％。
64.根据权利要求62所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约60％。
65.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
66.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过速率控制膜提供的控制。
67.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
68.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的饱和点。
69.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
70.根据权利要求69所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
71.根据权利要求61所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
72.根据权利要求71所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
73.根据权利要求71所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
74.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统包括储库，该储库包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中所述储库具有大约1.25到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系统在施加至受试对象3天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约70％的给药效率。
75.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统在施加至受试对象3天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约80％的给药效率。
76.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，并且所述系统在施加至受试对象5天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约70％的给药效率。
77.根据权利要求76所述的透皮给药系统，其中所述储库包含的舒芬太尼的量以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天，并且所述系统在施加至受试对象7天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约70％的给药效率。
78.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
79.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库包括粘附型基质。
80.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统对来自所述系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
81.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约50％。
82.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约60％。
83.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
84.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
85.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
86.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
87.根据权利要求86所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
88.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库具有大约0.0025到0.154ml的体积。
89.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗透促进剂。
90.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中，来自所述透皮给药系统的舒芬太尼的所述净流量(JN)为至少大约1μg/cm2/小时。
91.根据权利要求90所述的透皮给药系统，其中，所述净流量(JN)为至少大约1.5μg/cm2/小时。
92.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，其中所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，其中当施加至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约24小时，并且其中所述系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
93.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提供至少大约1.5μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。
94.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提供舒芬太尼的大致恒定稳态净流量(JN)达至少大约36小时。
95.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
96.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
97.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
98.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
99.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
100.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
101.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太尼，所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的饱和点，其中当施加至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼的净流量，并且其中所述系统对来自该系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制，而且不包括渗透促进剂或速率控制膜。
102.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约50％。
103.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述剂型速率控制(JN/JD)为至少大约60％。
104.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少24小时。
105.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提供至少大约1.5μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。
106.根据权利要求104所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提供舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)达至少大约36小时。
107.根据权利要求104所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
108.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
109.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
110.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
111.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
112.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107412202A (zh) * 2010-12-14 2017-12-01 绿叶制药股份公司 用于施用活性物质的经皮治疗系统
CN111995019A (zh) * 2020-08-24 2020-11-27 国投信开水环境投资有限公司 一种缓释调控复合除磷剂及其制备方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
EP1986618A2 (en) * 2006-02-13 2008-11-05 Aveva Drug Delivery Systems, Inc. Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same
EP2023907A1 (en) * 2006-04-21 2009-02-18 LABTEC GESELLSCHAFT FüR TECHNOLOGISCHE FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG MBH Transdermal delivery system comprising sufentanil and its analogues
PT2117521E (pt) 2006-11-03 2012-09-10 Durect Corp Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína
AU2013202352B2 (en) * 2006-11-03 2016-04-14 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
BRPI0807290A2 (pt) * 2007-03-02 2016-10-11 Teika Pharmaceutical Co Ltd "composição medicinal para absorção transdérmica, unidade de armazenamento de composição medicinal e prepraração de absorção transdérmica usando a mesma"
CN101801415B (zh) 2007-05-25 2015-09-23 Rb医药品有限公司 利培酮化合物的持续递送制剂
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
WO2013066426A2 (en) * 2011-06-24 2013-05-10 Kci Licensing, Inc. Reduced-pressure dressings employing tissue-fixation elements
EP2599478A1 (de) * 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
US20180360968A1 (en) * 2012-07-26 2018-12-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
ES2632946T3 (es) 2012-07-26 2017-09-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche
US9072682B2 (en) * 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
CN103800283B (zh) * 2014-02-25 2015-10-28 王丽丽 一种芬太尼凝胶制剂及其制备方法
CN103784395B (zh) * 2014-02-25 2015-10-28 王丽丽 一种舒芬太尼凝胶制剂及其制备方法
CN111419826B (zh) * 2018-12-21 2022-06-10 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮给药的药物组合物及其制备方法和应用
JP6912122B2 (ja) * 2019-02-28 2021-07-28 日本臓器製薬株式会社 経皮投与製剤
CN110693857B (zh) * 2019-10-17 2023-08-11 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4166051A (en) * 1977-06-08 1979-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ostomy composition
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
DE2920500A1 (de) 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
US4725272A (en) * 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US4435180A (en) 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
US5310559A (en) 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4559222A (en) 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
US4747845A (en) 1983-10-17 1988-05-31 Enquay Pharmaceutical Associates Synthetic resin matrix system for the extended delivery of drugs
US4931283A (en) 1983-12-22 1990-06-05 American Home Products Corp. (Del) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
US4573996A (en) 1984-01-03 1986-03-04 Jonergin, Inc. Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa
US4601893A (en) 1984-02-08 1986-07-22 Pfizer Inc. Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use
US4725439A (en) 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4834978A (en) 1984-10-01 1989-05-30 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4824676A (en) 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US4638043A (en) 1984-11-13 1987-01-20 Thermedics, Inc. Drug release system
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4756710A (en) 1985-04-05 1988-07-12 Merck & Co., Inc. pH-Mediated drug delivery system
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4645502A (en) 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US4837026A (en) 1985-10-03 1989-06-06 Rajakhyaksha Vithal J Transdermal and systemic preparation and method
US4710191A (en) 1985-12-16 1987-12-01 Jonergin, Inc. Therapeutic device for the administration of medicaments
US4666441A (en) 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
DE3634016A1 (de) 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
ATE71287T1 (de) 1986-06-13 1992-01-15 Alza Corp Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit.
US4938759A (en) 1986-09-02 1990-07-03 Alza Corporation Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4808414A (en) 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4830860A (en) 1986-10-30 1989-05-16 Pfizer Inc. Stressed polymeric device for controlled release of a substance to an ambient environment
DE3643987A1 (de) 1986-12-22 1988-06-23 Lohmann Therapie Syst Lts Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4906463A (en) 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5006342A (en) 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4788062A (en) 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US4816258A (en) 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
US4746515A (en) 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US4900555A (en) 1987-02-26 1990-02-13 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters
US5186939A (en) 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US4879297A (en) 1987-06-01 1989-11-07 Warner-Lambert Company Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4837027A (en) 1987-11-09 1989-06-06 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4990339A (en) 1987-11-16 1991-02-05 H. B. Fuller Company Dermal treatment film
US4863738A (en) 1987-11-23 1989-09-05 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monooleate
US5925372A (en) 1987-12-16 1999-07-20 Novartis Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US5223261A (en) 1988-02-26 1993-06-29 Riker Laboratories, Inc. Transdermal estradiol delivery system
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4877618A (en) 1988-03-18 1989-10-31 Reed Jr Fred D Transdermal drug delivery device
US4900552A (en) * 1988-03-30 1990-02-13 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive buccal dosage forms
AU622162B2 (en) 1988-04-22 1992-04-02 Ciba-Geigy Ag Transdermal monolith systems
US5641504A (en) 1988-06-09 1997-06-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate
PT90820B (pt) 1988-06-14 1995-05-31 Alza Corp Dispositivo de libertacao transdermica sub-saturado
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5053227A (en) 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
DE69010076T2 (de) 1989-05-25 1994-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches Mittel.
US5252334A (en) 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
WO1991015241A1 (en) 1990-03-30 1991-10-17 Yasunori Morimoto Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics
US5149719A (en) 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
JPH0456736U (zh) * 1990-09-14 1992-05-15
GB9021674D0 (en) 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
US5300299A (en) 1991-07-22 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive containing alkylmethylsiloxane wax and related methods and devices
US5232702A (en) 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
JP3145743B2 (ja) * 1991-09-19 2001-03-12 日東電工株式会社 感圧性接着剤ないし接着シ―トの製造法
JP3145742B2 (ja) * 1991-09-19 2001-03-12 日東電工株式会社 ゴム系感圧性接着剤とその接着シ―ト
US5229130A (en) 1991-12-20 1993-07-20 Cygnus Therapeutics Systems Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
US5614212A (en) 1992-04-08 1997-03-25 International Medical Associates, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
AU666735B2 (en) 1992-05-13 1996-02-22 Alza Corporation Transdermal administration of oxybutynin
US5264219A (en) 1992-08-07 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery backing
GB2273044B (en) 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
US6113921A (en) 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
US5762952A (en) 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US5613958A (en) 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
EP0721348B1 (en) 1993-09-29 1999-09-01 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
AU676430B2 (en) 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
DE4416927C1 (de) * 1994-05-13 1995-08-31 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
US5601839A (en) 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
JPH0912448A (ja) * 1995-04-28 1997-01-14 Read Chem Kk 薬物放出制御型経皮吸収製剤
US6541037B1 (en) 1995-05-19 2003-04-01 Etex Corporation Delivery vehicle
US6425892B2 (en) 1995-06-05 2002-07-30 Alza Corporation Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
CN1147329C (zh) * 1995-06-05 2004-04-28 阿尔萨公司 用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置
US5968542A (en) * 1995-06-07 1999-10-19 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system as a device
US5785991A (en) 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
PL181582B1 (pl) 1995-06-07 2001-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Plaster na skóre do zapobiegania owulacji u kobiety oraz plaster na skóre do przeprowadzania hormonalnej terapii substytucyjnej PL PL PL PL PL PL PL PL
US6093419A (en) 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
US6756053B2 (en) * 1995-07-28 2004-06-29 Zars, Inc. Controlled heat induced rapid delivery of pharmaceuticals from skin depot
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
JP3581208B2 (ja) * 1995-12-12 2004-10-27 日東電工株式会社 感圧性接着剤および表面保護材
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
TW411277B (en) 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
JP4346696B2 (ja) * 1996-05-28 2009-10-21 久光製薬株式会社 経皮治療用装置
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
KR100228514B1 (ko) * 1996-09-05 1999-11-01 한승수 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 제조방법
US6365178B1 (en) 1996-09-06 2002-04-02 Watson Pharmaceuticals, Inc. Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions
CA2264524A1 (en) 1996-10-04 1998-04-09 Norihiro Shinkai Patch
DK0934078T3 (da) 1996-10-24 2003-04-14 Alza Corp Permeabilitetsfremmere til transdermal administrering af aktivstoffer, anordninger og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
DE19650329A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hexal Ag Flächiges selbsthaftendes Wirkstoffpflaster
DE19653605C2 (de) 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5879701A (en) 1997-02-28 1999-03-09 Cygnus, Inc. Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents
US5919473A (en) 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
GB9714650D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Strakan Ltd Block copolymer
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
KR19990026792A (ko) 1997-09-26 1999-04-15 김윤 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제
US6660295B2 (en) 1997-09-30 2003-12-09 Alza Corporation Transdermal drug delivery device package with improved drug stability
DE19746191C2 (de) 1997-10-18 2000-05-18 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht
US6267984B1 (en) 1997-12-22 2001-07-31 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising a monoglyceride and ethyl palmitate
AU1623099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
AU3869399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of fenoldopam
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
DE69940735D1 (de) 1998-07-17 2009-05-28 Pacira Pharmaceuticals Inc Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen
US6699497B1 (en) 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
HUP0104168A3 (en) 1998-08-20 2003-04-28 3M Innovative Properties Co Spray on bandage and drug delivery system
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6348210B1 (en) 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
JP2000256214A (ja) * 1999-03-08 2000-09-19 Nichiban Co Ltd 消炎鎮痛貼付剤
DE19925613A1 (de) 1999-06-04 2000-12-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verbundlaminat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU5325000A (en) 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
AU773778B2 (en) 1999-09-08 2004-06-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Using quaternary ammonium salts for transdermal drug delivery
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6383511B1 (en) 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6669954B2 (en) 2000-01-25 2003-12-30 John R. Crison Controlled release of drugs
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
JP2003524652A (ja) * 2000-02-29 2003-08-19 ツァン，ツィエ 改良された経皮薬剤パッチ
KR100452972B1 (ko) 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
JP2001342314A (ja) * 2000-06-05 2001-12-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 組成物
DE10035889A1 (de) * 2000-07-24 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber mit einem Gehalt an Zucker-Estern
IL137559A (en) 2000-07-27 2006-12-31 Amnon Sintov A system for administering drugs through the skin
AU2001292781A1 (en) 2000-09-19 2002-04-02 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems
US20020119187A1 (en) 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20020106402A1 (en) 2000-12-05 2002-08-08 Hartwig Rod Lawson Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
US20020098228A1 (en) 2001-01-24 2002-07-25 Transdermics Ltd. Transdermal drug delivery device
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
CA2440884C (en) * 2001-03-16 2012-05-22 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
US6453195B1 (en) 2001-03-19 2002-09-17 Medtronic, Inc. Closed loop drug delivery system and remote management thereof
PT2113315E (pt) * 2001-04-23 2014-08-25 Euro Celtique Sa Sistema de eliminação para uma forma de dosagem transdérmica
EP2316439B1 (en) * 2001-05-01 2015-06-17 Euro-Celtique S.A. Abuse resistant opioid containing transdermal systems
JP2003063954A (ja) * 2001-08-24 2003-03-05 Saitama Daiichi Seiyaku Kk リザーバー型貼付剤
JP2003183156A (ja) * 2001-12-21 2003-07-03 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 外用貼付剤
AU2003210417B2 (en) 2002-03-06 2007-10-11 Hexal Ag Transdermal system comprising fentanyl
US6750291B2 (en) 2002-04-12 2004-06-15 Pacific Corporation Film-forming agent for drug delivery and preparation for percutaneous administration containing the same
JP2005526839A (ja) 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
TWI296531B (en) 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
SI2218448T1 (sl) * 2002-12-13 2016-01-29 Durect Corporation Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo
US20050095279A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Gale Robert M. Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US20050118246A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Wong Patrick S. Dosage forms and layered deposition processes for fabricating dosage forms
EP1986618A2 (en) 2006-02-13 2008-11-05 Aveva Drug Delivery Systems, Inc. Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same
DE102006019293A1 (de) 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107412202A (zh) * 2010-12-14 2017-12-01 绿叶制药股份公司 用于施用活性物质的经皮治疗系统
CN111995019A (zh) * 2020-08-24 2020-11-27 国投信开水环境投资有限公司 一种缓释调控复合除磷剂及其制备方法

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