DK200500030Y4 - Transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl - Google Patents

Transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl Download PDF

Info

Publication number
DK200500030Y4
DK200500030Y4 DK200500030U DKBA200500030U DK200500030Y4 DK 200500030 Y4 DK200500030 Y4 DK 200500030Y4 DK 200500030 U DK200500030 U DK 200500030U DK BA200500030 U DKBA200500030 U DK BA200500030U DK 200500030 Y4 DK200500030 Y4 DK 200500030Y4
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
fentanyl
approx
reservoir
patch
drug
Prior art date
Application number
DK200500030U
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M Gale
William W Van Osdol
Li Shaoling
Jane Stepic
S Subramanian Venkatraman
Original Assignee
Alza Corp A Corp Of The State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23058257&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK200500030(Y4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alza Corp A Corp Of The State filed Critical Alza Corp A Corp Of The State
Publication of DK200500030U1 publication Critical patent/DK200500030U1/da
Publication of DK200500030U3 publication Critical patent/DK200500030U3/da
Application granted granted Critical
Publication of DK200500030Y4 publication Critical patent/DK200500030Y4/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 2005 00030 Y4
Frembringelsens område
Den foreliggende frembringelse angår et plaster til transdermal indgivelse af fentanyl og analoger deraf til lindring af smerte. Frembringelsen angår i særdeleshed et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster, der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil, til indgivelse af fentanyl og analoger deraf til en person gennem huden i mindst tre dage,
Frembringelsens baggrund
Fentanyl og analoger deraf såsom alfentanil, carfentanil, iofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil og lignende er kraftige syntetiske opioider, som har vist sig anvendelige til såvel human som veterinær medicin. Som human medicin er der for al-fentanil, fentanyl, remifentanil og sufentanil udstedt godkendelse fra myndighederne til anvendelse som narkose. En fentanylholdig slikkepind til oral transmucosal indgivelse og et fentanylholdigt transdermalt plaster er ligeledes blevet godkendt til smertestillende formål til anvendelse i behandling af kronisk smerte.
Transdermal indgivelse af disse forbindelser til behandling af såvel akut som kronisk smerte er blevet foreslået, og adskillige patenter beskriver forskellige fremgangsmåder til transdermal indgivelse af fentanyl og analoger deraf. Følgende patenter, US Patent Nr. 4,466,953; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5,006,342; 5,186,939; 5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5,948,433; 5,985,317; 5,958,446; 5,993,849; 6,024,976; 6,063,399 og 6,139,866 antages at være repræsentative og er inkorporeret heri ved henvisning. Disse patenter beskriver, hvorledes fentanyl kan indgives via en topisk appliceret salve eller creme eller via et transdermalt plaster.
Et transdermalt plaster er typisk en lille selvklæbende bandage, som indeholder det lægemiddel, der skal afgives, og sådanne bandager kan antage adskillige former. Den simpleste type er et selvklæbende monolitisk plaster omfattende et lægemiddelholdigt reservoir fordelt på en bagside. Reservoiret dannes typisk af et farmaceutisk acceptabelt tryksensitivt klæbestof, men kan i visse tilfælde være dannet af et ikke-klæbende materiale, hvis hudkontaktende overflade påføres et tyndt lag af et egnet klæbestof. Den hastighed, hvormed lægemidlet indgives til patienten fra disse plastre kan variere 2 DK 2005 00030 Y4 i forhold til normale variationer fra person til person og fra hudsted til hudsted, for så vidt angår hudens permeabilitet i forhold til lægemidlet.
Mere komplekse plastre er multilaminat- eller væskereservoir-typer af plastre, hvori en membran til regulering af frigivelseshastigheden af lægemidlet er placeret mellem lægemiddelreservoiret og det klæbestof, der er i kontakt med huden. Ved at nedsætte in vitro frigivelseshastigheden af lægemiddel fra plastret tjener membranen det formål at reducere effekterne af variationer i hudens permeabilitet. Denne type plaster foretrækkes generelt ved indgivelse af et meget potent lægemiddel, men har den ulempe, at det sædvanligvis skal dække et større hudområde end et monolitisk plaster for at opnå samme indgivelseshastighed for lægemidlet.
Lægemiddelreservoirer i transdermale plastre kan indeholde lægemidlet fuldstændig opløst i reservoiret (undermættede plastre, se eksempelvis US Patent Nr., 4,704,282; 4,725,439; 4,867,982; 4,908,027; 5,004,610; 5,152,997; 5,164,190; 5,342,623; 5,344,656; 5,364,630; 5,462,745; 5,633,008 og 6,165,497), eller de kan indeholde et overskud af uopløst lægemiddel over mætningskoncentrationen (depotplastre). Eftersom transdermale plastre afgiver lægemidlet via diffusion gennem huden, styres frigivelseshastigheden af lægemidlet fra plastret af Ficks lov og er proportional med lægemidlets mætningsniveau i reservoiret.
I et depotplaster tillader det overskydende lægemiddel reservoiret at forblive mættet med lægemidlet efter applicering af plastret, og det kan således afgive lægemidlet ved den højeste afgivelseshastighed, så længe det overskydende lægemiddel er til stede. Et undermættet plaster vil imidlertid typisk udvise et kontinuerligt fald i mætningsgraden af lægemidlet i reservoiret, og indgivelseshastigheden af lægemidlet vil have en tendens til at falde kontinuerligt under anvendelsen. Depotplastre vil således være foretrukket, hvis en forholdsvis konstant lægemiddelindgivelse er ønsket, men tilstedeværelsen af uopløst lægemiddel eller andre bestanddele i et plaster kan forårsage stabilitetsproblemer og andre problemer i forbindelse med opbevaring og anvendelse.
Fentanyl og analoger deraf er potente opioider, som har et forholdsvis snævert terapeutisk index. Med potent menes, at forholdsvis lave koncentrationer af lægemidlet i blodet er tilstrækkeligt til at frembringe den ønskede effekt. Med snævert terapeutisk index menes, at den terapeutiske effekt alene opnås i et snævert koncentrationsområde, idet koncentrationer lavere end dette område er ineffektive, og koncentrationer 3 DK 2005 00030 Y4 højere end dette område er forbundet med alvorlige - og i forbindelse med opioider -potentielt dødelige bivirkninger. Denne kombination af karakteristika -sammenholdt med variationer fra patient til patient i deres respons på opioide analgetika - foreskriver ekstrem forsigtighed ved indgivelse af opioide lægemidler.
5 På grund af de store variationer i individuel farmakokinetik (f.eks. nedbrydningshastighed af lægemidlet) og farmakodynamisk respons på opioider (f.eks. den subjektive karakter af smerte og den med overdosering forbundne fare), vil patienter typisk skulle titreres opad med henblik på fastsættelse af passende dosis. Dette indebærer, at en 10 patient initieres'på en dosis, som forventes at være sikker, hvorefter dosis gradvis øges, indtil der opnås tilstrækkelig smertelindring. Eftersom såvel tolerance overfor opioider som øget styrke af smerter kan forekomme med tiden, kan dosis efterfølgende øges og/eller suppleres med doser af andre analgetika til afhjælpning af smerten. Hertil kommer, at nogle patienter vil have behov for akut anvendelse af andre 15 opioider til behandling af tilfælde af "break-through" smerte sammen med deres grundbehandling med transdermale opioider.
Selvom analgetisk transdermal indgivelse af fentanyl og analoger deraf er blevet bredt foreslået i den kendte teknik under anvendelse af transdermale plastre af de ovenfor 20 beskrevne forskellige typer, er kun ét sådant produkt rent faktisk blevet godkendt af myndighederne i USA. Dette produkt, DURAGESIC®, er et plaster, som indgiver fentanyl i 3 dage, og som indikeres til behandling af kronisk smerte i modsætning til postoperativ eller anden akut smerte. En kopi af mærkningen, hvori plasteret og dets anvendelse er beskrevet, inkorporeres herved ved henvisning (Physician Desk Refe-25 rence, 56. udgave, 2002, side 1786-1789). DURAGESIC® fentanylplasteret skal som udgangspunkt løbende fjernes og udskiftes med et frisk plaster efter hver endt 3-da-ges periode med henblik på at afhjælpe kronisk smerte, og det påtænkes, at dosis kan øges over tid, og at samtidig anvendelse af andre analgetika kan forekomme til afhjælpning af "break-through" smerte.
30 På grund af fentanyls høje virkningsfuldhed og snævre terapeutiske index blev DURAGESIC® konstrueret som et hastighedsreguleret væskereservoirholdigt depotplaster af typen beskrevet i Eksempel 1-4 af US Patent nr. 4,588,580, 35 Vi har nu påvist, at fentanyl og analoger deraf sikkert og med analgetisk effektivitet kan afgives gennem perioder på mindst 3 dage fra ikke-hastighedsregulerede, monoli- 4 DK 2005 00030 Y4 tiske, undermættede plastre der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil. Som følge heraf forenkles fremstillingen af plasteret, plasterets stabilitet forbedres, ligesom der tilvejebringes et mere behageligt, patientvenligt plaster.
Vi har tillige tilvejebragt et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet transdermalt plaster, der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil, som er bioækvivalent eller farmakologisk ækvivalent med det hastighedsregulerede, væskereservoirholdige DURAG ESIC® transdermale fentanyldepotplaster.
Definitioner
Ved beskrivelsen af den foreliggende frembringelse vil følgende udtryk blive anvendt og skal defineres som angivet nedenfor. Som anvendt i denne beskrivelse og de medfølgende krav skal entalsformerne "en", "et", "den" eller "det" omfatte flertalsreferencer, medmindre indholdet klart angiver det modsatte.
Som anvendt heri skal udtrykket "en analog af fentanyl" {herefter kaldet "analog") defineres som ekstremt potente og effektive analgetika såsom alfentanil, carfentanil, lo-fentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil og lignende.
Som anvendt heri skal udtrykket "lægemiddel" defineres som fentanyl og analoger deraf.
Som anvendt heri skal udtrykket "undermættet plaster" defineres som plaster, hvori koncentrationen af lægemidlet er lavere end dets solubilitetsgrænse. Lægemiddelreservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele, hvori lægemidlet og alle øvrige bestanddele er til stede i koncentrationer, der ikke overstiger, og som fortrinsvis er lavere end, deres mætningskoncentrationer i reservoiret.
Som anvendt heri skal udtrykket "enkeltfase polymersammensætning" defineres som en sammensætning, hvori lægemidlet og alle øvrige bestanddele solubiliseres i en polyacrylat-polymer og er til stede i koncentrationer, der ikke overstiger, og som 5 DK 2005 00030 Y4 fortrinsvis er lavere end, deres mætningskoncentrationer i reservoiret, således at der ikke er uopløste bestanddele til stede i sammensætningen gennem en væsentlig del af indgivelsesperioden; hvori samtlige bestanddele i kombination med polymeren danner en enkelt fase.
Som anvendt heri skal udtrykket "bestanddel" defineres som et element i lægemiddel-reservoiret, herunder, men ikke begrænset til, et lægemiddel som ovenfor defineret, tilsætningsstoffer, permeationsforøgende midler, stabilisatorer, farvestoffer, diluenter, blødgøringsmidler, klæbemidler, pigmenter, bærere, inerte fyldstoffer, antioxidanter, excipienser, geleringsmidler, anti-irritationsmidler, vasokonstriktorer og lignende.
Som anvendt heri skal udtrykket "hastighedsregulerende membran" defineres som en membran til regulering af frigivelseshastigheden af lægemidlet som ovenfor beskrevet.
Et "DURAGESIC® fentanylplaster" skal defineres som et fentanylplaster som ovenfor beskrevet (se også Physicians Desk Reference, 56. udgave, 2002, s. 1786-1789).
Som anvendt heri skal udtrykket "Cma” defineres som den maximale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet, dvs. fentanyl eller analoger deraf.
Som anvendt heri skal udtrykket "standardiseret Cmax (ng/ml-cm2)" defineres som Cmax (ng/ml) pr. enhed område (cm2) af systemets afgivelsesområde af aktivt lægemiddel, f.eks. lægemiddelreservoirområdet.
Som anvendt heri skal udtrykket "normaliseret Cnwx (ng/ml-(mg/time))" defineres som Cmax (ng/ml) divideret med hastigheden af det indgivne lægemiddel (mg/time).
Som anvendt heri skal udtrykket "steady State lægemiddelflux" defineres som læge-middelfluxet (in vitro og in vivo} i området 1 til 20 pg/time-cm2 gennem en væsentlig del af indgivelsesperioden.
Som anvendt heri skal udtrykket "biotilgængelighed" defineres som den hastighed og det omfang, hvormed den aktive ingredient eller aktive del absorberes fra et lægemiddelprodukt og bliver tilgængelig på virkningsstedet. Hastigheden og omfanget bestemmes ved hjælp af farmakokinetiske parametre, såsom området under blod- eller plasmalægemiddelkoncentrations-tidskurven (AUC) og den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet (Cmax)· 6 DK 2005 00030 Y4
To forskellige produkter betragtes som værende "bioækvivalente", hvis de frembringer i det væsentlige samme farmakokinetiske virkning ved studie under tilsvarende forsøgsbetingelser. Bioækvivalens kan påvises ved hjælp af flere in vivo og in vitro fremgangsmåder. Disse fremgangsmåder inkluderer i faldende rækkefølge efter præference - farmakokinetik, farmakodynamik, kliniske og in vitro studier. I særdeleshed påvises bioækvivalens under anvendelse af farmakokinetiske midler, såsom området under blod- eller plasmalægemiddelkoncentrations-tidskurven (AUC) og den maksimale blod- eller plasmalægemiddelkoncentration (Cmax) under anvendelse af statistiske kriterier som nærmere beskrevet i det følgende.
To forskellige produkter betragtes som værende "farmakologisk ækvivalente", hvis de frembringer i det væsentlige samme terapeutiske virkning ved studie under tilsvarende forsøgsbetingelser som påvist gennem flere in vivo og in vitro fremgangsmåder som nærmere beskrevet i det følgende. Terapeutiske virkninger afhænger af forskellige faktorer, såsom lægemidlets styrke, solubilitet og diffusivitet af lægemidlet i huden, hudens tykkelse, koncentrationen af lægemiddel på hudappliceringsstedet, koncentrationen af lægemiddel i lægemiddefreservoiret og lignende som nærmere beskrevet i det følgende. Generelt påvises farmakologisk ækvivalens under anvendelse af midler såsom den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet normaliseret for hastigheden af indgivet lægemiddel (dvs. normaliseret Cmax som ovenfor defineret), og den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet standardiseret pr. enhed område af systemets afgivelsesområde af aktivt lægemiddel (dvs. standardiseret Cmax som ovenfor defineret).
Ved sammenligning af to forskellige produkter, hvis lægemiddelindgivelseshastighed er proportional med størrelsen af plasteret, kan bioækvivalens eller farmakologisk ækvivalens bestemmes enten ved at normalisere den maksimale blod- eller plasma-koncentration af lægemidlet (Cmax) for hastigheden af indgivet lægemiddel (normaliseret Cmax) eller ved at standardisere den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet (Cmax) pr. enhed område af systemets afgivelsesområde af aktivt lægemiddel (dvs. standardiseret Cmax)· Ved sammenligning af to forskellige produkter med forskellig lægemiddelindgivelseshastighed pr. enhed område er det imidlertid nødvendigt at normalisere den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet (Cmax) på grundlag af hastigheden af indgivet lægemiddel for at kunne fastslå bioækvivalens eller farmakologisk ækvivalens.
7 DK 2005 00030 Y4
Sammenfatning af frembringelsen
Den foreliggende frembringelse tilvejebringer et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet transdermalt plaster, der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatktæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil til transdemnal afgivelse af fentanyl og analoger deraf ved en indgivelseshastighed, der er tilstrækkelig til at inducere og vedligeholde smertelindring i mindst tre dage. I foretrukne udførelsesformer er lægemidlet fentanyl, fortrinsvis fentanyl i baseform, I yderligere foretrukne udførelsesformer er lægemidlet sufentanil, fortrinsvis sufentanil i baseform.
Den foreliggende frembringelse omfatter et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster, der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil, som er bioækvivalent til det hastighedsregulerede, væskereservoirholdige DURAGESIC®fentanyldepotplaster, I et alternativt aspekt tilvejebringer frembringelsen et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster, der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil, som er farmakologisk ækvivalent til det hastighedsregulerede, væskereservoirholdige DURAGESIC® fentanyldepotplaster.
I et yderligere aspekt angår frembringelsen et transdermalt, ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster til indgivelse af et lægemiddel gennem huden omfattende: (a) et bagsidelag; og (b) et reservoir fordelt på bagsidelaget, idet i det mindste den hudkontaktende overflade af reservoiret er selvklæbende; hvori reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning, som er fri for uopløste bestanddele indeholdende en tilstrækkelig mængde af lægemidlet til at inducere og vedligeholde smertelindring i mindst tre dage; kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil.
Disse og andre udførelsesformer af den foreliggende frembringelse vil være nærliggende for fagmanden baseret på nærværende beskrivelse.
8 DK 2005 00030 Y4
Kort beskrivelse aftegningen
Figur 1 illustrerer et tværsnit af en skematisk perspektivtegning af én udførelsesform af et transdermalt terapeutisk system ifølge frembringelsen,
Figur 3 illustrerer in vitro transdermalt flux for forskellige fentanylplastre.
Figur 4 illustrerer in vitro transdermalt flux for forskellige fentanyl- og sufentanilplastre.
Figur 5 illustrerer in vitro transdermalt flux for forskellige fentanyl- og sufentanilplastre.
Figur 6 illustrerer in vitro transdermalt flux for forskellige fentanyl- og sufentanilplastre som funktion af lægemiddelvægt.
Figur 7 illustrerer serum-fentanylkoncentrationer efter transdermal applicering af forskellige fentanylplastre i 72 timer gennem en 96-timers periode efter anvendelse.
Figur 8 illustrerer serum-fentanylkoncentrationer efter transdermal applicering af forskellige fentanylplastre i 72 timer gennem en 120-timers periode efter anvendelse.
Detaljeret beskrivelse af frembringelsen
Udøvelsen af den foreliggende frembringelse vil, medmindre andet er anført, være baseret på konventionelle fremgangsmåder anvendt af fagmanden indenfor farmaceutisk produktudvikling. Sådanne teknikker er tilbundsgående beskrevet i litteraturen. Se f.eks. Patini, G. A. og Chein, Y. W., Swarbrick, J. og Boylan, J. C., eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, Inc., 1999 og Gale, R., Hunt, J. og Prevo, M„ Mathiowitz, E., ed, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, Inc, 1999.
Udførelsesformer af frembringelsen
Den foreliggende frembringelse tilvejebringer et plaster til transdermal afgivelse af fentanyl og analoger deraf til lindring af smerte til en patient gennem huden i mindst tre dage. I særdeleshed tilvejebringer den foreliggende frembringelse et ikke- 9 DK 2005 00030 Y4 hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster til transdermal afgivelse af fentanyl og analoger deraf, ved en indgivelseshastighed og i en mængde, der er tilstrækkelig ti! at inducere og vedligeholde smertelindring i mindst tre dage hos en patient med behov derfor, hvor plastret er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil.
Med henvisning til Figur 1 omfatter en foretrukken udførelsesform af det transdermale, ikke-hastighedsregulerede, monolitiske plaster 1 ifølge frembringelsen et bagsidelag 2, et lægemiddelreservoir 3 fordelt på bagsidelaget 2, hvori i det mindste den hudkontaktende overflade 4 af reservoiret 3 er selvklæbende, samt et aftageligt beskyttelseslag 5. Reservoiret 3 omfatter en enkeltfase polymersammensætning, hvori lægemidlet og samtlige andre bestanddele er til stede i koncentrationer, der ikke overstiger, og fortrinsvis er lavere end, deres mætningskoncentrationer i reservoiret 3. Dette resulterer i en sammensætning, hvori der ikke forekommer nogen uopløste bestanddele. I foretrukne udførelsesformer dannes reservoiret 3 af et farmaceutisk acceptabelt polyacrylatklæbestof.
Bagsidelaget 2 kan være et åndbart eller okkluderet materiale omfattende stof, polyvi-nylacetat, polyvinylidenchlorid, polyethylen polyurethan, polyester, ethylenvinylacetat (EVA), polyethylenterephthalat, polybutylenterephthalat, coatede papirprodukter, pla-dealuminum og lignende samt en kombination deraf. I foretrukne udførelsesformer omfatter bagsidelaget lav densitet polyethylen (LDPE) materialer, middel densitet polyethylen (MDPE) materialer eller høj densitet polyethylen (HDPE) materialer, f.eks. SARANEX (Dow Chemical, Midland, Ml). Bagsidelaget kan være et monolitisk eller et multilaminatlag. I foretrukne udførelsesformer er bagsidelaget et multilaminatlag omfattende et non-lineær LDPE lag/lineær LDPE lag/non-lineær LDPE lag. Bagsidelaget har en tykkelse på ca. 0,012 mm (0,5 mil) til ca. 0,125 mm (5 mil); fortrinsvis 0,025 mm (1 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); mere foretrukket 0,0625 mm (1,5 mil) til ca. 0,0875 mm (3,5 mil).
Lægemiddelreservoiret 3 er fordelt på bagsidelaget, hvori i det mindste den hudkontaktende overflade af reservoiret er selvklæbende. Reservoiret 3 kan dannes på grundlag af standardmaterialer kendt i teknikken. I foretrukne udførelsesformer dannes reservoiret 3 på grundlag af et farmaceutisk acceptabelt trykfølsomt ployacrylatklæbestof, som nærmere beskrevet nedenfor.
10 DK 2005 00030 Y4
Acrylpolymerer består af en copolymer eller terpolymer omfattende mindst to eller flere komponenter valgt blandt gruppen omfattende acrylsyrer, alkylacrylater, methacrylater, copolymeriserbare sekundære monomerer eller monomerer med funktionelle grupper. Eksempler på monomerer inkluderer, men er ikke begrænset til, acrylsyre methacryl-syre, methoxyethylacrylat, ethylacrylat, butylacrylat, butylmethacrylat, hexylacrylat, hexylmethacrylat, 2-ethylbutylacrylat, 2-ethylbutylmethacrylat, isooctylacrylat, isooc-tylmethacrylat, 2-ethylhexylacrylat, 2ethylhexylmethacrylat, decylacrylat, decyl-methacrylat, dodecylacrylat, dodecylmethacrylat, tridecylacrylat, tridecylmethacrylat, hydroxyethylacrylat, hydroxypropylacrylat, acrylamid, dimethylacrylamid, acrylonitril, d i methylam i noethylacrylat, d i methylaminoethylmethacrylat, tertbutylaminoethylacrylat, tert-butylaminoethyl methacrylat, methoxyethylacrylat, methoxyethylmethacrylat og lignende. Yderligere eksempler på passende acryliske klæbestoffer, som er egnet til udøvelse af frembringelsen, er beskrevet i Satas "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2, udg., s. 396-456 (D. Satas, ed.), Van No-strand Reinhold, New York (1989). De acryliske klæbestoffer er kommercielt tilgængelige (National Starch og Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA).
Yderligere eksempler på polyacrylat-baserede klæbestoffer er som følger, identificeret i form af produktnumre, fremstillet af National Starch (Product Bulletin, 2000): 87- 4098.87- 2287,87-4287,87-5216,87-2051,87-2052,87-2054,87-2196, 87-9259,87- 9261.87- 2979,87-2510,87-2353,87-2100,87-2852,87-2074, 87-2258,87-9085,87-9301 og 87-5298.
Acrylpolymererne omfatter tværbundne og ikke-tværbundne polymerer. Polymererne tværbindes under anvendelse af kendte fremgangsmåder til tilvejebringelse af de ønskede polymerer. I foretrukne udførelsesformer er klæbestoffet et polyacrylatklæbestof med en glastransitionstemperatur (Tg) lavere end -10°C, mere foretrukket med en Tg på ca. -20°C til ca. -30eC. Molekylvægten af polyacrylat-klæbestoffet, udtrykt som vægtgennemsnit (MW), varierer generelt fra 25.000 til 10.000.00, fortrinsvis fra 50.000 til ca. 3.000.000 og mere foretrukket fra 100.000 til 1.000.000 forinden eventuelle tværbindingsreaktioner. Ved tværbinding nærmer MW sig det uendelige, hvilket er kendt for de, der er beskæftiget indenfor pofymerkemi.
Som ovenfor diskuteret omfatter reservoiret 3 en enkeltfase polymersammensætning, fri for uopløste bestanddele, indeholdende en tilstrækkelig mængde af lægemidlet til at 11 DK 2005 00030 Y4 inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage. Lægemidlet er valgt blandt gruppen bestående af fentanyl og analoger deraf, såsom alfen-tanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil, trefentanil og lignende. I foretrukne udførelsesformer omfatter lægemiddelreservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 af lægemidlet; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 af lægemidlet; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 af lægemidlet; mere foretrukket ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 af lægemidlet; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 af lægemidlet; og endnu mere foretrukket ca. 0,12 til ca. 0,5 mg/cm2 af lægemidlet. Lægemidlet bør være opløseligt i polymeren, som udgør reservoir 3 i en form, der er som ovenfor diskuteret.
I foretrukne udførelsesformer er lægemidlet i baseformen, og de foretrukne lægemidler er fentanyl eller sufentanil. I særligt foretrukne udførelsesformer omfatter lægemiddelreservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 fentanyl; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 fentanyl; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 fentanyl; mere foretrukket ca. 0,9 til ca. 1,0 mg/cm2 fentanyl; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 fentanyl; og endnu mere foretrukket ca. 0,2 til ca. 0,5 mg/cm2 fentanyl; hvori fentanyl er i baseform og fuldstændig opløst. I yderligere foretrukne udførelsesformer omfatter lægemiddelreservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 sufentanil fortrinsvis ca, 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 sufentanil; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 sufentanil; mere foretrukket ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 sufentanil; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 sufentanil; mere fortrukket ca. 0,12 til ca. 0,5 mg/cm2 sufentanil; og endnu mere foretrukket ca. 0,25 til ca. 0,4 mg/cm2 sufentanil; hvori sufentanil er i en baseform og fuldstændig opløst.
Det materiale, der udgør reservoiret 3 har en solubilitet for lægemidlet på ca. 1 vægt-% til ca. 25 vægt-% af den samlede polymersammensætning; fortrinsvis ca. 2 vægt-% til ca, 15 vægt-%; mere foretrukket ca, 4 vægt-% til ca. 12 vægt-% af den samlede polymersammensætning; og endnu mere foretrukket ca. 6 vægt-% til ca. 10 vægt-% af den samlede polymersammensætning. Reservoiret 3, med eller uden den selvklæbende coating 6, har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); fortrinsvis ca. 0,025 mm (1 mil) til ca. 0,0875 mm (3.5 mil); mere foretrukket 0,0375 mm (1,5 mil) til ca. 0,075 (3 mil) ; og endnu mere foretrukket ca. 0,04 mm (1,6 mil) til ca. 0,05 mm (2 mil). I foretrukne udførelsesformer er lægemidlet fentanyl, fortrinsvis i baseform, hvori det materiale, der udgør reservoiret 3, har en solubilitet for fentanyl på ca. 1 vægt-% til ca. 25 vægt-% af den samlede polymersammensætning; fortrinsvis ca. 3 vægt-% til ca. 15 vægt-%; mere foretrukket ca. 5 vægt-% til ca. 12 vægt-%; og 12 DK 2005 00030 Y4 endnu mere foretrukket ca, 7 vægt-% til ca. 10 vægt-% af den samlede polymersammensætning. Reservoiret 3, med eller uden den selvklæbende coating 6, har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); fortrinsvis ca. 0,025 mm (1 mil) til ca. 0,075 mm (3 mil); mere foretrukket 0,0375 mm (1,5 mil) til ca. 0,0625 (2,5 mil); og endnu mere foretrukket ca. 0,04 mm (1,6 mil) til ca. 0,05 mm (2 mil). I yderligere foretrukne udførelsesformer er lægemidlet sufentanil, fortrinsvis i baseform, hvori det materiale, der udgør reservoiret 3, har en solubilitet for sufentanil på ca.1 vægt-% til ca. 25 vægt-% af den samlede polymersammensætning; fortrinsvis ca. 3 vægt-% til ca. 15 vægt-%; mere foretrukket ca. 5 vægt-% til ca. 12 vægt-%; og endnu mere foretrukket ca. 7 vægt-% til ca. 10 vægt-% af den samlede polymersammensætning. Reservoiret 3, med eller uden den selvklæbende coating 6, har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); fortrinsvis ca. 0,025 mm (1 mil) til ca. 0,075 mm (3 mil); mere foretrukket 0,0375 mm (1,5 mil) til ca. 0,0625 (2,5 mil); og endnu mere foretrukket ca. 0,04mm (1,6 mil) til ca. 0,5 mm (2mil).
1 yderligere udførelsesformer kan reservoiret 3 optionelt indeholde yderligere bestanddele såsom additiver, permeationsforøgende midler, stabilisatorer, farvestoffer, dilu-enter, blødgørere, klæbemidler, pigmenter, bærere, inerte fyldstoffer, antioxidanter, excipienser, geleringsmidler, anti-irritationsmidler, vasokonstriktorer og andre materialer, som er generelt kendte indenfor det transdermale fagområde, forudsat at sådanne materialer er til stede under mætningskoncentration i reservoiret.
Eksempler på permeationsforøgende midler inkluderer, men er ikke begrænset til, fedtsyreestre af glycerin, såsom kaprinsyre, kaprylsyre, dodecylsyre, oleinsyre; fedtsy-reestre af isosorbid, sakkarose, polyethylenglycol; caproyllactylsyre; laureth-2; laureth- 2 acetat; laureth-2 benzoat; laureth-3 carboxylsyre; laureth-4; laureth-5 carboxylsyre; oleth-2; glycerylpyroglutamateoleat; glyceryloleat; N-lauryl sarkosin; N-myristoylsarko-sin; N-odyl-2 pyrrolidon; lauraminopropionsyre; polypropylenglycol-4-laureth-2; poly-propylenglycol-4-laureth-5 dimethyllauramid; lauramiddiethanolamin (DEA). Foretrukne permeationsforøgende midler inkluderer, men er ikke begrænset til, laurylpy-roglutamat (LP), glycerylmonolaurat (GML), glycerylmonocaprylat, glycerylmonoca-prat, glycerylmonooleat (GMO) og sorbitanmonolaurat.
Yderligere eksempler på egnede permeationsforøgende midler er beskrevet, f.eks. i U.S. Patent Nr. 5,785,991; 5,843,468; 5,882,676; og 6,004,578.
13 DK 2005 00030 Y4 I visse udførelsesformer omfatter reservoiret dilueringsmaterialer, som er i stand til at reducere quick tack, forbedre viskositeten, og/eller hærde matrixstrukturen, såsom polybutylmethacrylat (ELVACITE, fremstillet af ICI Acrylic, f.eks. ELVACITE 1010, ELVAGTE 1020, ELVACITE 20), acrylater med høj molekylvægt, dvs. acrylater med en gennemsnitlig molekylvægt på mindst 500.000, og lignende.
I visse udførelsesformer inkorporeres et blødgøringsmiddel i polyacrylatklæbe-middelsammensætningen til forbedring af klæbeegenskaberne.
Plasteret 1 omfatter yderligere et aftageligt beskyttelseslag 5. Beskyttelseslaget 5 er fremstillet af et polymermateriale, som optionelt kan overtrækkes med metal. Eksempler på polymermaterialer inkluderer polyurethan, polyvinylacetat, polyvinylidenchlorid, polypropylen, polycarbonat, polystyren, polyethylen, polyethylenterephthalat, poly-butylen terephthalat, papir og lignende, samt en kombination deraf. I foretrukne udførelsesformer omfatter det beskyttende lag en siliconebeklædt polyesterflade.
Indgivelse af lægemidlet
Ved applicering på huden diffunderer lægemidlet i lægemiddelreservoiret 3 i det trans-dermale plaster 1 ind i huden, hvor det absorberes ind i blodstrømmen til frembringelse af en systemisk smertelindrende virkning. Påbegyndelsen af smertelindringen afhænger af forskellige faktorer, såsom lægemidlets styrke, dets solubilitet og diffusionsevne i huden, hudens tykkelse, koncentrationen af lægemidlet på hudappliceringsstedet, koncentrationen af lægemiddel i lægemiddelreservoiret og lignende (se f.eks. U.S. Patent Nr. 4,588,580 for en gennemgang af relative permeabiliteter og styrker af fentanyl og analoger deraf). Det er foretrukket, at en patient oplever en tilstrækkelig effekt indenfor seks timer efter den første applicering. Dette er imidlertid alene signifikant i forbindelse med den første applicering.
Ved gentagen sekventiel applicering absorberes det tilbageværende lægemiddel i appliceringsdelen af plasteret af kroppen ved ca. samme hastighed som lægemidlet fra det nye plaster absorberes i det nye appliceringsområde. Patienten burde således ikke opleve nogen afbrydelse i smertelindringen.
14 DK 2005 00030 Y4
Koncentrationen af lægemidlet i hudappliceringsstedeme er ligeledes signifikant ved fastsættelsen af en øvre grænse for størreisen af det transdermale terapeutiske plaster og omvendt den nedre grænse for den brugbare indgivelseshastighed. Ved anvendelse af plasteret ifølge den foreliggende frembringelse varierer den samlede mængde lægestof i hudappliceringsstedet på plasteret generelt fra ca. 0,05 til ca. 200 pg/cm1 2. Efter fjernelse af et sådant plaster fortsætter den smertelindrende virkning, indtil mængden af tilbageværende lægemiddel i huden er reduceret tilstrækkeligt under den minimale effektive plasmakoncentration af lægemidlet. Efter fjernelse af et fentanylplaster vil f.eks. serumkoncentrationerne af fentanyl falde gradvis og nå en 50% reduktion i serumniveauer i ca. 17 timer (se f.eks. indlægssedlen for DURAGE-SIC® plasteret). Disse mængder vil variere for andre lægemidler afhængig af lægemidlets solubilitet og plasterets størrelse. Eksempelvis er solubiliteten af sufentanil i epidermis op til ca. 25% til ca. 50% af fentanyls solubilitet. Set i lyset af den høje styrke af fentanyl og analoger deraf, foretrækkes det, at mængden af lægemiddel, der er solubiliseret i huden, bevares ved et passende niveau, således at omgående afbrydelse af behandlingen er mulig.
Ved ønske om kontinuerlig smertelindring fjernes det brugte plaster, og et frisk plaster appliceres et nyt sted. Eksempelvis vil plasteret blive sekventielt Ijernet og udskiftet med et frisk plaster ved afslutningen af indgivelsesperioden til afhjælpning af kronisk smerte. Eftersom absorption af lægemidlet fra det nye plaster i det nye appliceringsområde sædvanligvis forekommer ved i det væsentlige samme hastighed som kroppens absorption af det tilbageværende lægemiddel i plasterets forudgående applice-ringssted, vil niveauerne i blodet forblive i det væsentlige konstante. Ydermere imødeses det, at dosis kan øges over tid, og at samtidig anvendelse af andre analgetika kan forekomme til imødegåelse af "break-through" smerte.
foretrukne udførelsesformer tilvejebringer frembringelsen et transdermalt, ikke- 2 hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster udvisende et normaliseret Cmax varierende fra ca. 3.3 til ca. 82,5 ng/ml (mg/time), fortrinsvis ca. 6.6 til ca. 50 ng/ml (mg/time), mere foretrukket ca. 13 til ca. 40 ng/ml (mg/time), og endnu mere foretrukket fra ca. 20 til ca. 35 ng/ml (mg/time); og et standardiseret Cmax varierende fra ca. 0,001 til ca. 0,2 ng/ml-cm2, fortrinsvis ca. 0,005 til ca. 0,15 ng/ml-cm2, mere foretrukket ca. 0,008 til ca. 0,1 ng/ml-cm2, og endnu mere foretrukket fra ca. 0,01 til ca. 0,08 ng/ml-cm2, Det transdermale plaster er ca. 0,5 til ca. 150 cm2; fortrinsvis ca. 2 til ca. 100 cm2; mere foretrukket ca. 4 til ca. 50 cm2, og endnu mere foretrukket ca. 10 til 15 DK 2005 00030 Y4 ca. 20 cm1 2, Ved indgivelse gennem hud udviser det transdermale, ikke-kastighedsregulerede, monolitiske, undermættede plaster et steady State lægemiddelflux på ca. 0,1 til ca. 20 pg/cm2/time; fortrinsvis ca. 0,75 til ca. 10 pg/cm2/time; fortrinsvis ca. 1 til ca. 8 pg/cm2/time; mere foretrukket ca. 1,5 til ca. 5 pg/cm2/time; mere foretrukket ca. 2 til ca. 3 pg/cm2/time, og endnu mere foretrukket ca. 1 til ca. 2,5 pg/cm2/time. De steadystate indgivelseshastigheder, der kan opnås ifølge den foreliggende frembringelse, varierer fra ca. 0,1 til ca. 500 pg/time; fortrinsvis ca. 1 til ca. 300 pg/time; mere foretrukket ca. 2 til ca. 250 pg/time; og endnu mere foretrukket ca, 5 til ca. 200 pg/time.
I yderligere foretrukne udførelsesformer tilvejebringer frembringelsen et transdermalt, ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet fentanylplaster udvisende et normaliseret C„,ax i området fra ca. 3,3 til ca. 82,5 ng/ml- (mg/time), fortrinsvis ca. 10 til ca. 62 ng/ml-(mg/time), mere foretrukket fra ca. 16 til ca. 41 ng/ml-(mg/time), og endnu mere foretrukket fra ca. 20 til ca. 35 ng/ml-(mg/time); og et standardiseret Cmax i området fra ca. 0,01 til ca. 0,2 ng/ml-cm2, fortrinsvis ca. 0,02 til ca. 0,15 ng/ml-cm2, mere foretrukket fra ca. 0,03 til ca. 0,1 ng/ml-cm2, og endnu mere foretrukket fra ca. 0,04 til ca.0, 08 ng/ml-cm2. Det transdermale, ikke-hastighedsregulerede, monolitiske, undermættede fentanylplaster er ca. 1 til ca. 150 cm2; fortrinsvis ca. 2 til ca. 125 cm2; mere foretrukket ca. 4 til ca. 100 cm2; mere foretrukket ca. 5 til ca. 75 cm2, og endnu mere foretrukket ca. 5 til ca. 50 cm2, Ved indgivelse gennem hud udviser det transdermale, ikke-hastighedsregulerede, monolitiske og undermættede fentanylplaster et steadystate lægemiddelflux på ca. 1 til ca. 10 pg/cm2/time; fortrinsvis ca. 1,5 til ca. 8 pg/cm2/time; mere foretrukket ca. 2 til ca. 5 pg/cm2/time, og endnu mere foretrukket ca, 2 til ca. 3 pg/cm2/time. De steadystate indgivelseshastigheder, der kan opnås for et fentanylplaster ifølge den foreliggende frembringelse varierer fra ca. 1 til ca. 300 pg/time; fortrinsvis ca. 2 til ca. 250 pg/time; og mere foretrukket ca. 5 til ca. 200 pg/time.
yderligere foretrukne udførelsesformer tilvejebringer frembringelsen et transdermalt, ikke-hastighedsreguleret, monolitisk og undermættet sufentanilplaster udvisende et normaliseret Cmax i området fra ca. 0,04 til ca. 10 ng/ml-(mg/time), fortrinsvis ca. 1 til ca. 8 ng/ml-(mg/time), og mere foretrukket fra ca. 2 til ca. 5,5 ng/ml-(mg/time), og endnu mere foretrukket ca. 2,5 til ca. 5 ng/ml-{mg/time); og et standardiseret Cmax i området fra ca. 0,001 til ca. 0,05 ng/ml-cm2, fortrinsvis ca. 0,005 til ca. 0,04 ng/ml-cm2, 2 mere foretrukket fra ca. 0,0075 til ca. 0,025 ng/ml-cm2, og mere foretrukket fra ca. 0,01 16 DK 2005 00030 Y4 til ca. 0,02 ng/ml-cm2, Det transdermale, ikke-hastighedsregulerede, monolitiske og undermættede sufentanilplaster er ca. 0,5 til ca. 40 cm2; fortrinsvis ca. 1 til ca. 35 cm2; og mere foretrukket ca. 2 til ca. 30 cm2. Ved indgivelse gennem hud udviser det transdermale, ikke-hastighedsregulerede, monolitiske, undermættede sufentanilplaster et steady-state lægemiddelflux på ca. 0,1 til ca. 10 pg/cm2/time; fortrinsvis ca. 0,5 til ca. 8 pg/cm2/time; mere foretrukket ca, 0,75 til ca. 6 pg/cm2/time; mere foretrukket ca. 1 til ca. 5 pg/cm2/time; og endnu mere foretrukket ca. 1 til ca. 2,5 g/cm2/time. De steady- state indgivelseshastigheder, der kan opnås for et sufentanilplaster ifølge den foreliggende frembringelse varierer fra ca. 0,1 til ca. 200 pg/time; fortrinsvis ca. 0,25 til ca.150 pg/time; mere foretrukket ca. 0,5 til ca.100 pg/time; mere foretrukket ca. 0,75 til ca.50 ug/time; og endnu mere foretrukket ca. 1 til ca. 40 pg/time.
Indgivelse opretholdes i mindst tre dage, idet 3-4 dages behandling anses for at være foretrukken. I foretrukne udførelsesformer indgives mindst 3%, men ikke mere end 40%, af den samlede mængde af lægemidlet i plasteret i løbet af ca. de første 24 timers anvendelse; mindst 6%, men ikke mere end 50%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af ca. de første 48 timers anvendelse; og mindst 10%, men ikke mere end 75%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af indgivelsesperioden. I foretrukne udførelsesformer er plasteret et fentanylplaster, hvor mindst 5%, men ikke mere end 40%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af ca. de første 24 timers anvendelse; mindst 15%, men ikke mere end 50%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af ca. de første 48 timers anvendelse; og mindst 25%, men ikke mere end 75%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af indgivelsesperioden. I alternative udførelsesformer er plasteret et sufentanilplaster, hvori mindst 3%, men ikke mere end 40%, af den samlede mængde af lægemidlet i plasteret indgives i løbet af ca. de første 24 timers anvendelse; mindst 6%, men ikke mere end 50%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af ca. de første 48 timers anvendelse; og mindst 10%, men ikke mere end 75%, af den samlede mængde af lægemidlet indgives i løbet af indgivelsesperioden .
Den foreliggende frembringelse omfatter et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet, transdermalt plaster, der er bioækvivalent til DURAGESIC® fentanylsystemet. I særdeleshed frembringer et monolitisk fentanylplaster ifølge frembringelsen i det væsentlige samme farmakokinetiske effekter (som målt ved området under blod- eller plasmalægemiddelkoncentrations-tids kurven (AUC) og den 17 DK 2005 00030 Y4 maksimale plasmakconcentration (Cmax) af lægemidlet) som DURAGESIC® transdermal fentanylsystemet, når dette studeres under tilsvarende forsøgsbetingelser, som nærmere beskrevet i det følgende.
Den foreliggende frembringelse omfatter et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk undermættet transdermalt plaster ifølge den foreliggende frembringelse farmakologisk ækvivalent til DURAGESIC® fentanylsystemet. I særdeleshed frembringer et ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet og transdermalt sufentanilplaster ifølge frembringelsen i det væsentlige samme terapeutiske virkning som DURAGESIC®s transdermale fentanylsystemet, når dette studeres under tilsvarende forsøgsbetingelser som nærmere beskrevet i det følgende.
Generelt udføres standard bioækvivalensstudiet ved overkrydsning i et mindre antal frivillige, sædvanligvis med 24 til 36 raske, normale voksne. Enkeltdoser af lægemidlet indeholdende et testprodukt, f.eks. et transdermalt fentanylplaster ifølge frembringelsen, og et referenceprodukt, f.eks. DURAGESIC® fentanylsystemet, indgives, og blodeller piasmaniveauer af lægemidlet måles over tid. Karakteristia for disse koncentrations-tids kurver, såsom området under blod- eller plasmalægemiddelkoncentrations-tids kurven (AUC) og den maksimale plasmakconcentration {Cmax) af lægemidlet set i forhold til DURAGESIC® transdermal fentanylsystemet, når dette undersøges under anvendelse af statistiske procedurer, som nærmere beskrevet i det følgende. Generelt udføres to ensidige statistiske tests under anvendelse af det log-transformerede parameter (AUC og Cmax) fra bioækvivalensstudiet. De to ensidige tests udføres ved 0,05-signifikansniveauet, og 90%-konfidenintervallet beregnes. Testen og reference-formuleringen/sammensætningen anses for at være bioækvivalente, hvis konfi-densintervallet omkring forholdet mellem middel (test/referenceprodukt) værdien for en farmakokinetisk parameter ikke er lavere end 80% i den nedre ende og ikke højere end 125% i den øvre ende.
To forskellige produkter anses generelt for at være "farmakologisk ækvivalente", hvis de frembringer i det væsentlige samme terapeutisk virkning, når de studeres under tilsvarende forsøgsbetingelser, som påvist gennem flere in vivo og in vitro metoder som ovenfor beskrevet. Terapeutisk virkning afhænger af forskellige faktorer, såsom lægemidlets styrke, dets solubilitet og diffusionsevne i huden, hudens tykkelse, koncentrationen af lægemidlet på hudappliceringsstedet, koncentrationen af lægemiddel i lægemiddelreservoiret og lignende, som nærmere beskrevet i det følgende. Generelt, 18 DK 2005 00030 Y4 påvises farmakologisk ækvivalens under anvendelse af midler såsom den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet normaliseret for hastigheden af indgivet lægemiddel (dvs. normaliseret Cmax som ovenfor defineret) og den maksimale blodeller plasmakoncentration af lægemidlet standardiseret pr. enhed område af systemets afgivelsesområde af aktivt lægemiddel (dvs. standardiseret. Cmax som ovenfor defineret).
Ved sammenligning af to forskellige produkter, hvis lægemiddelindgivelsehastighed er proportional med plasterets størrelse, er der ingen forskel, hvis den maksimale blodeller plasmakoncentration af lægemidlet (Cma!t) er normaliseret for den hastighed, hvormed lægemidlet indgives, eller er standardiseret pr. enhed område af systemets afgivelsesområde af aktivt lægemiddel med henblik på at fastslå bioækvivalens eller farmakologisk ækvivalens. Det er imidlertid ved en sammenligning af to forskellige produkter med forskellig lægemiddelindgivelseshastighed pr. enhed område nødvendigt at normalisere den maksimale blod- eller plasmakoncentration af lægemidlet (Cmax) på grundlag af hastigheden af indgivet lægemiddel med henblik på at fastslå bioækvivalens eller farmakologisk ækvivalens,
Fremstillingsmetoder
De transdermale indretninger fremstilles ifølge kendte metoder. En opløsning af det polymere reservoirmateriale sættes som ovenfor beskrevet til et blandeapparatur af typen double planetary mixer efterfulgt af tilsætning af ønskede mængder af lægemidlet, fortrinsvis fentanyl eller sufentanil, mere foretrukket fentanyl base eller sufenta-nil base, og optionelt, et permeationsforøgende middel.
Det polymere polyacrylat-reservoirmateriale er fortrinsvis en klæbende polymer, som er solubiliseret i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ethylacetat, hexan og lignende. Mixeren lukkes herefter og aktiveres i en periode til opnåelse af acceptabel ensartethed for så vidt angår ingredienserne. Mixeren tilsluttes ved hjælp af forbindelser til en egnet støbematrice placeret ved den ene ende af en støbe/film tørreafsnit. Mixeren sættes under tryk under anvendelse af nitrogen til fødning af opløsningen til støbematricen. Opløsningen støbes som en våd film på et bevægeligt siliciumbelagt polyesternet. Nettet køres gennem afsnittene og en række ovne anvendes til afdampning af støbe-opløsningsmidlet til opnåelse af acceptable restgrænser. Den tørrede reservoirfilm lamineres derefter til en udvalgt 19 DK 2005 00030 Y4 bagsidemembran, og laminatet vikles op på opviklingsruller. I efterfølgende operationer bliver individuelle transdermale plastre udstanset, adskilt og pakket enkeltvis under anvendelse af en egnet opbevaringslomme. Plastrene pakkes i æsker under anvendelse af konventionelt udstyr. Ved en anden fremgangsmåde kan lægemiddelreservoiret fremstilles under anvendelse af tørblanding og termisk filmdannelse under anvendelse af udstyr kendt i teknikken. Materialerne tørblandes fortrinsvis og ekstruderes under anvendelse af en slot die efterfulgt af presning til en passende tykkelse.
Forsøg
Det er tilstræbt at sikre korrektheden af de anvendte tal (f.eks. mængder, temperaturer etc.), men der må naturligvis tages højde for visse forsøgsmæssige fejl og afvigelser.
Specifikke eksempler på forskellige transdermale plastre ifølge frembringelsen, som er i stand til at indgive fentanyl og analoger deraf gennem længere perioder, vil blive beskrevet i de nedenfor følgende eksempler.
De selvklæbende reservoir-plastre, hvori reservoiret omfatter en enkeltfase polyacrylatpolymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende en mængde fentanyl eller sufentanil ved undermættet koncentration anses på tidspunktet for indlevering af nærværende ansøgning for at være foretrukket ifølge frembringelsen. I de følgende eksempler er alle procentangivelser angivet i vægt, medmindre andet er anført.
EKSEMPEL 1
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede transdermale plastre ifølge Figur 1 blev fremstillet i størrelser å 5,5,11, 22, 33 og 44 cm2 omfattende henholdsvis, 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 og 17,6 mg fentanylbase hver.
Et polacrylatklæbestof (National Starch 87-2287, 100 g) solubiliseredes i et opløsningsmiddel (ethylacetat, 128 ml). Fentanylbase sattes til polacrylatklæbestofopløs-ningen i tilstrækkelige mængder til at frembringe en blanding indeholdende 3,4 vægt-% fentanyl i klæbestofopløsningen og omrørtes til opløsning af lægemidlet. Opløsningen formedes til et 2 mil tykt reservoirlag, og opløsningsmidlet afdampedes. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev et 3 mil tykt bagsidelag bestående af et multilami- 20 DK 2005 00030 Y4 nat af non-lineært LDPE-lag/lineært LDPE- lag/non-lineært LDPE lag lamineret på det selvklæbende lægemiddelreservoirlag under anvendelse af standardprocedurer. Individuelle plastre blev udstanset fra dette laminat i størrelser å 5,5, 11, 22, 33 og 44 cm2 omfattende henholdsvis 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 og 17,6 mg fentanyl hver til fremstilling af monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre indeholdende 0,4 mg/cm2 fentanylbase.
EKSEMPEL 2
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre ifølge Figur 1 blev fremstillet i størrelser å 5,5, 11, 22, 33 og 44 cm2 omfattende henholdsvis 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 og 17,6 mg fentanylbase hver.
Et polacrylatklæbestof (National Starch 87-4287, 100 g) opløstes i et opløsningsmiddel (ethylacetate, 160 ml). Fentanylbase blev sat til polacrylatklæbestofopløsningen i tilstrækkelige mængder til at frembringe en blanding indeholdende 2,8 vægt-% fentanyl i klæbestofopløsningen og omrørtes til opløsning af lægemidlet. Opløsningen formedes til et 2 mil tykt reservoirlag, og opløsningsmidlet afdampedes. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev et 1,7 mil tykt bagsidelag bestående af et multilaminat af poly-ethylen/polyurethan/polyesterlag lamineret på det selvklæbende lægemiddelreservoirlag under anvendelse af standardprocedurer. Individuelle plastre blev udstanset fra dette laminat i størrelser å 5,5,11,22, 33 og 44 cm2 omfattende henholdsvis 2,2,4,4, 8,8, 13,2 og 17,6 mg fentanyl hver til fremstilling af monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede transdermale plastre indeholdende 0,4mg/cm2 fentanylbase.
EKSEMPEL 3
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre blev fremstillet i størrelser å 5,5, 11, 22, 33 og 44 cm2 omfattende henholdsvis 2,2, 4,4, 8,8, 13,2 og 17,6 mg fentanyl som beskrevet i eksempel 1 og 2 med følgende undtagelser.
Materialer blev tørblandet i fravær af ethylacetat og ekstruderedes under anvendelse af en slot die efterfulgt af presning til en passende tykkelse.
EKSEMPEL 4 21 DK 2005 00030 Y4
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre ifølge Figur 1 blev fremstillet i størrelser å 5,2, 10,5, 21, 31,5 og 42 cm2 omfattende henholdsvis 2,4, 8,12 og 16 mg fentanylbase hver.
Et polaorylatklæbestof (National Starch 87-2287, 500 g) og glycerylmonolaurat (GML, 10 g) opløstes i et opløsningsmiddel (ethylacetat, 640 ml). Fentanylbase sattes til po-lacrylatklæbestofopløsningen i tilstrækkelige mængder til at fremstille en blanding indeholdende 4 vægt-% fentany! i klæbestofopløsningen og omrørtes til opløsning af lægemidlet. Opløsningen formedes til et 1,8 mil tykt reservoirlag, og opløsningsmidlet afdampedes. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev et 3 mil tykt bagsidelag bestående af et multilaminat af non-lineært LDPE-lag/lineært LDPE-lag/non-lineært LDPE-lag lamineret på det selvklæbende lægemiddelreservoirlag under anvendelse af standardprocedurer. Individuelle plastre blev udstanset fra dette laminat i størrelser å 5,2, 10,5, 21, 31,5 og 42 cm2 omfattende henholdsvis 2, 4, 8, 12 og 16 mg fentanyl hver til fremstilling af monolitiske transdermale plastre indeholdende 0,35 mg/cm2 fentanylbase.
EKSEMPEL 5
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre blev fremstillet i størrelserå 5,2, 10,5, 21, 31,5 og 42 cm2 omfattende henholdsvis 2, 4, 8, 12 og 16 mg fentanyl hver som beskrevet i eksempel 4 med følgende undtagelser. Materialerne blev tørblandet i fravær af ethylacetat og ekstruderet under anvendelse af en slot die efterfulgt af presning til en passende tykkelse.
EKSEMPEL 6
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale plastre blev fremstillet i størrelser å 2,54 cm2 omfattende henholdsvis 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 og 1,1 mg (svarende til henholdsvis 2, 4, 6, 8 og 9 vægt-%) sufentanil hver og et polacrylatklæbestof (National Starch 87-4287, som beskrevet i eksempel 1 og 2 ovenfor, EKSEMPEL 7
Monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede, transdermale systemer fremstilledes i størrelser å 2,54 cm2 omfattende 1,1 mg sufentanil og et permeationsforøgende middel, idet hvert system henholdsvis omfattede en af laurylpyroglutamat (1,1 mg, 9 vægt-%), glycerolmonocaprylat (1,2 mg, 10 vægt-%), og 22 DK 2005 00030 Y4 glycerolmonocaprat (0,625 mg, 5 vægt-%) som beskrevet i Eksempel 6.
Tilsvarende fremstilles monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede transdermale systemer omfattende henholdsvis 0,25, 0,5, 0,75 og 1,0 mg (svarende til henholdsvis 2, 4, 6 og 8 vægt-%) sufentanil hver, og et permeationsforøgende middel som ovenfor beskrevet.
\ EKSEMPEL 8
In vitro fentanylflux-studieme blev udført under anvendelse af forskellige transdermale fentanylplastre - monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanylplastre og DURAGESIC® fentanylsystem. De monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanylplastre indeholdende 0,4 mg/cmz fentanylbase til et 2,54 cmz stort plaster blev fremstillet som beskrevet i Eksempel 1.
Det komparative transdermale flux er illustreret i Figur 3. In vitro fentanylflux-studieme blev udført under anvendelse af en to-kammer diffusionscelle med en sektion af humant kadaverepidermis placeret mellem cellehalvdelene.
Et transdermalt plaster blev klæbet på den ene side af huden, og et lægemiddelmodtagende middel blev placeret på receptorsiden af cellen. Apparatet placeredes i et vandbad bevaret ved 32 ± 0,3°C. Prøver af receptormiddel opsamledes gennem en periode på 72 timer med henblik på HPLC-analyse af lægem iddel koncentrationen. Baseret på kendskab til receptorvoluminet, det udsatte hudområde, tidsintervallet mellem prøveudtagning samt lægemiddelkoncentrationen, blev hastigheden af fen-tanyltransport beregnet. Den tidsgennemsnitlige hastighed af lægemiddelpermeation var ca. 1,5 (±20% RSD) pg/time-cm2, hvilket var en middelværdi for mindst fire forsøg under anvendelse af mindst fire forskellige huddonorer i tre eksemplarer (dvs, n = 12),
Som illustreret i Figur 3, er lægemiddelfluxet fra det ikke-hastighedsregulerede, monolitiske, undermættede plaster ifølge frembringelsen højere end lægemiddelfluxet fra det hastighedsregulerede, væskereservoirbaserede DURAGESIC® fentanyl depotplaster i op til 24 timer. Fra 24 timer op til 72 timer falder lægemiddelfluxet fra det ikke-hastighedsregulerede, monolitiske, undermættede plaster ifølge frembringelsen i forhold til lægemiddelfluxet fra det hastighedsregulerede, væskereservoirbaserede DURAGESIC® fentanyl depotplaster.
23 DK 2005 00030 Y4 EKSEMPEL 9
In vitro fentanylflux-studierne udførtes som beskrevet i Eksempel 8 under anvendelse af forskellige monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanyl- og sufentanilplastre. De monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanyl plastre indeholdende 0,4 mg/cm2 fentanylbase og 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 og 1,1 mg/cm2 (svarende til henholdsvis 2, 4, 6, 8 og 9 vægt-%) sufentanil hver til et 2,54 cm2 plaster blev fremstillet som beskrevet i Eksempel 1-7. Det komparative transdermale flux er illustreret i Figur 4, 5 og 6.
EKSEMPEL 10
In vivo fentanylflux-studierne blev udført under anvendelse af forskellige transdermale fentanyl plastre - monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanyl plastre som beskrevet i Eksempel 1, og DURAGESIC® fentanylsystemet, og de komparative farmakokinetiske parametre er vist i Tabel 1 og 2 nedenfor. De farmakokinetiske parametre af plastrene blev evalueret som følger.
Studiet var et enkelt-center, randomiseret, enkelt-dosis, åben-label, otte-sekvens, otte-behandling, tre-perioders overkrydsningsstudie. Raske voksne mennesker blev tilfældigt anvist en af 8 behandlingssekvenser.
Der var en minimumsudvaskningsperiode på mindst 72 timer og ikke mere end 14 dage mellem behandlingsarme. Udvaskningsperioden begyndte ved fjernelse af studiesystemet. Hver deltager modtog naltrexon 14 timer før systembehandling og to gange dagligt under behandlingen. Systemet fjernedes 72 timer efter applicering. Serier af blodprøver blev udtaget fra hver person under hver behandling ved præ-dosis og 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, og 96 timers post-dosis. Blodprøverne analyseredes under anvendelse af radioimmunassay forfentanylkoncentrationsniveauer.
Resultaterne af in vivo-studierne er vist i Tabel 1 og 2,
Figur 7 illustrerer fentanyl koncentrationer i serum efter transdermal anvendelse af forskellige fentanylplastre-en anvendelse af fentanylplaster (20 cm2); to anvendelser af fentanylplaster (40 cm2), og DURAGESIC® fentanylsystem (100 pg/time, 40 cm2), op til 96 timer efter første indgivelse.
24 DK 2005 00030 Y4 TABEL 1
Komparative Farmakokinetiske (PK) Parametre forfentanylplastre og DURAGESIC® fentanylsystem
Dosis (pg/time) Størrelse (cm2) Fentanyl indhold (mg Cmax (ng/ml) Standardiseret Cmax (ng/ml-cm2) Normaliseret Cma* (ng/ml-(mg/time)) DURAGESIC® 25 10 2,5 0,6 0,06 24 50 20 5,0 1,4 0,07 28 75 30 7,5 1,7 0,05 22,7 100 40 10,0 2,5 0,06 25 Transdermale fentanylplastre 12,5 5,5 2,2 0,33 0,06 26,4 25 11 4,4 0,66 0,06 26,4 50 22 8,8 1,32 0,06 26,4 75 33 13,2 1,98 0,06 26,4 100 44 17,6 2,64 0,06 26,4 TABEL 2
Middel (CV%a) Farmakokinetiske (PK) Parametre for Transdermale Fentanylplastre PK parametre DURAGESIC® Fentanylplaster (100 pg/time), 40 cm2 (n=36) Fentanylplaster11 20 cm2 (n=20) Fentanylplaster11 40 cm2 (n=19) Cmax (ng/mL) 2,76 (36,0) 1,32 (44,5) 2,91 (61,0) Tmax (time) 41,89(44,93) 30,10 (61,60) 31,37 (54,93) AUCo-96 (ng.time/mL) 148,5 (36,3) 73,1 (40,6) 154,6(42,9) AUCjjyf (ng.time/mL) 172,7 (38,6) 85,1 (42,8) 166,9(41,2) Halveringstid (time) 20,3 (39,8) 21,1 (29,6) 20,1 (42,6) Fluxhastighed (pg/cm2/time) 2,56(12,9) 2,99(17,8) 2,94(19,1) 10 a = procentkoefficient af variation b - en applicering af et 20 cm2 stort plaster c = to appliceringer af 20 cm2 store plastre 25 DK 2005 00030 Y4 EKSEMPEL 11
In vivo fentanylflux-studierne blev udført under anvendelse af forskellige transdermale, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanylplastre - monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede fentanylplastre som beskrevet i Eksempel 1, og 5 DURAGESIC® fentanylsystemet som beskrevet i Eksempel 9 med følgende undtagelser.
Studiet var et enkelt-center, randomiseret, enkelt-dosis, åben-label, to-sekvens, tobehandling, to-perioders overkrydsningsstudie. Raske voksne personer blev tilfældigt 10 anvist en- eller to-behandlingssekvenser.
Der var en minimumsudvaskningsperiode på mindst 72 timer og ikke mere end 14 dage mellem behandlingerme. Udvaskningsperioden begyndte ved fjernelse af studiesystemerne, Hver person modtog naltrexon 14 timer før systemapplicering og to 15 gange dagligt under behandlingen. Systemet fjernedes 72 timer efter applicering. Serier af blodprøver blev udtaget fra hver person under hver behandling ved præ-dosis og 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 og 120 timers post-dosis.
20 Blodprøverne analyseredes under anvendelse af radioimmunassay for fentanylkon-centrationsniveauer.
Resultaterne af in vivo-studierne er vist i Tabel 3. Figur 8 illustrerer fentanylkoncentra-tioner i serum efter transdermal applicering af forskellige fentanylplastre - et fentanyl-25 plaster ifølge frembringelsen (100 jjg/time, 40 cm2), og et DURAGESIC® fentanyl-system (100 pg/time, 40 cm2), op til 120 timer efter den første indgivelse, Karakteristiske træk ved disse koncentrations-tidskurver såsom området under serum-lægemid-delkoncentrations-tidskurve (AUC) og den maksimale blod- eller plasmakoncentration (Cmax) af lægemidlet blev undersøgt ved hjælp af statistiske procedurer som tidligere 30 beskrevet. To ensidige statistiske tests blev udført under anvendelse af det log-transformerede parameter (AUC og Cma*} fra in vivo (bio-ækvivalens)-studiet. De to ensidige tests blev udført ved 0,05 signifikansniveauet, og 90%-konfidensintervallet blev beregnet. Testen og referenceformuleringen/sammensætningen blev anset forat være bioækvivalente, hvis konfidensintervallet omkring forholdet mellem middel 35 (test/referenceprodukt, dvs. Behandling B/Behandling A) værdi for en farmakokinetisk parameter er ikke mindre end 80% i den nedre ende og ikke mere end 125% i den 26 DK 2005 00030 Y4 øvre ende. Resultaterne af den statististiske analyse af logtransformerede farmakoki-netiske (PK) parametre er vist i Tabel 4.
5 TABEL 3
Middel (CV%a) Farmakokinetiske (PK) Parametre for Transdermale Fentanylplastre PK Parametre DURAGESIC® Fentanyl plaster (100 pg/time) 40 cm2 (n-33) Fentanyl plaster (100 pg/time) 40 cm2 (n=31) Cmax (ng/mL) 2,86 (39,6) 2,93 (40,7) Tmax (time) 32,2 (49,7) 29,4 (67,4) AUCo-120 (ng.time/mL) 145,9(38,1) 154,6 (40,3) AUCinf (ng.time/mL) 159,7 (35,0) 166,8(37,2) Halveringstid (time) 21,2 (28,6) 21,3(35,3) 10 TABEL 4
Statistisk Analyse af Log Transformerede Farmakokinetiske (PK) Parametre
Parameter Ln AUCinf LnCmax Kontrast3 Behandling B/Behandling A Behandling B/Behandling A N 30 30 Ratio (%) 106,58 98,46 P værdi 0,068 0,808 Styrkeb >99 92,4 90% konfidensinterval Nedre 100,67 88,39 Øvre 112,84 109,67 8 Behandling A =DURAGESIC® fentanylpiaster( 100 pg/time)
Behandling B = Fentanylplaster (100 pg/time) b Styrken fil at påvise en forskel svarende til 20% af referencemiddelværdien, ved et signifikansniveau på 0,05, udtrykt som en procentdel af referencemiddelværdien. Referencen er den anden behandling i hver enkelt kontrast.
15
Som det således dokumenteres af de ovenfor viste resultater og som illustreret i Figur 3-8, er de ikke-hastighedsregulerede, monolitiske, undermættede, transdermale 20 27 DK 2005 00030 Y4 plastre ifølge den foreliggende frembringelse omfattende et lægemiddelreservoir omfattende en enkelt-fase polymersammensætning omfattende en undermætningskoncentration af lægemidlet bioækvivalente produkter til det hastighedsregulerede, mættede DURAGESIC® fentanylsystem. I særdeleshed udviser de monolitiske, ikke-hastighedsregulerede, undermættede transdermale plastre ifølge frembringelsen farmakokinetiske parametre, som kan sammenlignes med det transdermale DURAGESIC® fentanylsystem.
Den foreliggende frembringelse er beskrevet og karakteriseret ved et eller flere af følgende træk og/eller karakteristika, enten alene eiler i kombination med en eller flere af de andre træk og karakteristika.
Et transdermalt, ikke-hastighedsregulerede, monolotisk og undermættede plaster til indgivelse af fentanyl eller en analog deraf gennem huden omfattende: (a) et bagsidelag; (b) et reservoir fordelt på bagsidelaget, idet i det mindste den hudkontaktende overflade af reservoiret er selvklæbende; hvori reservoiret omfatter en enkeltfase polyacrylatpolymersammensætning fri for uopløse bestanddele indeholdende en tilstrækkelig mængde fentanyl eller en analog deraf til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage; idet plasteret udviser et normaliseret C™* i området fra ca. 3,3 til ca. 82,5 ng/ml-(mg/time) og et standardiseret Cma)( på ca. 0,001 til ca. 0,2 ng/ml-cm2 og et steadystate lægemiddelflux på ca. 0,1 til ca. 20 pg/cm2/time. Reservoiret er fortrinsvis fremstillet af en klæbende polymer, mere foretrukket er klæbestoffet et polyacrylatklæbestof. Reservoiret omfatter et lægemiddel valgt blandt gruppen bestående af fentanyl, alfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil og trefentanil. Lægemidlet er fortrinsvis i baseform, og det foretrukne lægemiddel er fentanyl eller sufentanil. Lægemiddelreservoiret omfatter en polymer med en solubilitet for fentanyl og analoger deraf på ca. 1 vægt-% til ca. 25 vægt-%; ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 fentanyl eller analoger deraf; og har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4mil). Reservoiret omfattter optionelt et permeationsforøgende middel. Plasteret omfatter et bagsidelag omfattende en polymer valgt blandt gruppen bestående af polyurethan, polyvinylacetat, polyvinylidenchlo-rid, polyethylen, polyethylenterephthalat (PET), PET-polyolefinlaminater og polybuty-lenterephthalat, fortrinsvis lav densitet polyethylen (LDPE) materialer; hvori bagsidelaget har en tykkelse på ca. 2 mil til ca. 5 mil. Lægemidlet er fortrinsvis i baseform og det foretrukne lægemiddel er fentanyl, hvori fentanyl har en solubilitet på 7 vægt-% til 12 vægt-% i reservoiret; reservoiret er fremstillet ud fra et klæbestof, fortrinsvis et po- 28 DK 2005 00030 Y4 lyacrylatklæbestof, mere foretrukket et polyacrylatklæbestof med et Tg mindre end -10°C. I foretrukne udførelsesformer omfatter reservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 fentanylbase; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 fentanylbase; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 fentanylbase; mere foretrukket ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 fentanylbase; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 fentanylbase; og endnu mere foretrukket ca. 0,12 til ca. 0,5mg/cm2 fentanylbase, I alternative foretrukne udførelsesformer, er lægemidlet i baseform og det foretrukne lægemiddel er sufentanil, hvori sufentanil har en solubilitet på 1 vægt-% til 25 vægt-% i reservoiret; idet reservoiret er fremstillet på grundlag af et klæbestof, fortrinsvis et polyacrylatklæbestof, mere foretrukket et polyacrylatklæbestof med et Tg mindre end -10°C. I foretrukne udførelsesformer omfatter reservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 sufentanilbase; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 sufentanilbase; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 sufentanilbase; fortrinsvis ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 sufentanilbase; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 sufentanilbase; mere foretrukket ca. 0,12 til ca. 0,5 mg/cm2 sufentanil base; og endnu mere foretrukket ca. 0,25 til ca. 0,4 mg/cm2 sufentanilbase.
Et transdermalt, ikke-hastighedsreguleret, monolitisk og undermættet plaster til indgivelse af fentanyl og analoger deraf gennem huden omfattende (a) et bagsidelag; (b) et reservoir fordelt på bagsidelaget, idet i det mindste den hudkontaktende overflade af reservoiret er selvklæbende; hvori reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende en tilstrækkelig mængde fentanyl eller en analog deraf til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage; hvori plasteret - der er kendetegnet ved, at dets reservoir er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil - er bio-ækvivalent eller farmakologisk ækvivalent til det transdermale DURAGESIC® fentanylsystem; plasteret udviser et normaliseret C^ i området fra ca. 3,3 til ca. 82,5 ng/ml-(mg/time) og et standardiseret Cmax på ca. 0,001 til ca. 0,2 ng/ml-cm2 og et steady State lægemiddelflux på ca. 0,1 til ca. 20 pg/cm2/time. Lægemidlet er fortrinsvis i baseform, og det foretrukne lægemiddel er fentanyl, hvori fentanyl haren solubilitet på 7 vægt-% til 12 vægt-% i reservoiret; idet reservoiret er fremstillet på grundlag af et klæbestof, fortrinsvis et polyacrylatklæbestof, mere foretrukket et polyacrylatklæbestof med et Tg mindre end -10°C. I foretrukne udførelsesformer omfatter reservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 fentanylbase; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 fentanylbase; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25 mg/cm2 fentanylbase; mere foretrukket ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 fentanylbase; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 fentanylbase; og endnu 29 DK 2005 00030 Y4 mere foretrukket ca. 0,12 til ca. 0,5 mg/cm2 fentanylbase. I alternative foretrukne udførelsesformer er lægemidlet i baseform, og det foretrukne lægemiddel er sufentanil, hvori sufentanil har en solubilitet på 1 vægt-% to 25 vægt-% i reservoiret; reservoiret er fremstillet på grundlag af et klæbestof, fortrinsvis et polyacrylatklæbe-stof, mere foretrukket et polyacrylatklæbestof med et Tg mindre end -10°C. I foretrukne udførelsesformer omfatter reservoiret ca. 0,05 til ca. 1,75 mg/cm2 sufentanil-base; fortrinsvis ca. 0,07 til ca. 1,50 mg/cm2 sufentanilbase; fortrinsvis ca. 0,08 til ca. 1,25mg/cm2 sufentanilbase; mere foretrukket ca. 0,09 til ca. 1,0 mg/cm2 sufentanilbase; mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 0,75 mg/cm2 sufentanilbase; mere foretrukket ca. 0,12 til ca. 0,5 mg/cm2 sufentanilbase; og endnu mere foretrukket ca. 0,25 til ca. 0,4 mg/cm2 sufentanilbase.
Et monolitisk, ikke-hastighedsreguleret, undermættet transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl, omfattende et selvklæbende fentanylreservoir på et bagsidelag, idet reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for fentanyl til at indeholde opløst fentanyl i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, hvori fentanyl har en solubilitet på mindst 4 vægt-% i reservoiret; hvori reservoiret har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); idet plasteret er fuldstændig fri for en hastighedsregulerende membran, og idet plasteret udviser et normaliseret Cmax i området fra ca. 3,3 til ca. 82,5 ng/mi (mg/time); og et standardiseret Cmax på ca. 0,01 til ca. 0,2 ng/ml-cm2 og et steady state lægemiddelflux på ca. 1-10 pg/cm2/time; og hvori plasteret er bioækvivalent til det transdermale DURAGESIC® fentanylsystem.
Et monolitisk, ikke-hastighedsreguleret, undermættet transdermalt plaster til indgivelse af sufentanil omfattende et selvklæbende sufentanilreservoir på et bagsidelag, idet reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for sufentanil til at indeholde opløst sufentanil i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, hvori sufentanil har en solubilitet på mindst 5 vægt-% i reservoiret; idet reservoiret har en tykkelse på ca. 0,0125 mm (0,5 mil) til ca. 0,1 mm (4 mil); og idet plasteret er fuldstændig fri for en hastighedsregulerende membran, hvor plasteret udviser et normaliseret Ci området fra ca. 0,04 til ca. 10 ng/ml (mg/time); og et standardiseret på ca. 0,001 til ca. 0,05 ng/ml-cm2 og et steady State lægemiddelflux på ca. 1 til ca. 10 pg/cm2/1time; og DK 2005 00030 Y4 30 hvori plasteret er farmakologisk ækvivalent til det transdermale DURAGESIC®s fentanylsystem.

Claims (19)

31 DK 2005 00030 Y4
1. Et transdermalt, ikke-hastighedsreguleret, monolitisk, undermættet plaster til indgivelse af fentanyl eller en analog deraf gennem huden omfattende: (a) et bagsidelag; (b) et reservoir fordelt på bagsidelaget, idet i det mindste den hudkontaktende overflade af reservoiret er selvklæbende; hvori reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende en tilstrækkelig mængde fentanyl eller en analog deraf tii at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage; kendetegnet ved at reservoiret er enkeltfaset og dannet af et polyacrylatklæbestof og har en tykkelse på omkring 0,5 mil til omkring 4 mil.
2. Et plaster ifølge krav 1, som indeholder fentanyl.
3. Et plaster ifølge krav 1, som indeholder alfentanil, lofentanil, remifentanil eller sufentanil som fentanylanalog.
4. Et plaster ifølge krav 3, hvori fentanylanalogen er sufentanil.
5. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 4, hvori polyacrylatklæbestoffet har et Tg mindre end -10°C.
6. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 5, hvori plasteret udviser et normaliseret Cmax på 3,3 til 82,5 ng/ml-(mg/time).
7. Et plaster ifølge krav 6, hvori plasteret udviser et steady-state lægemiddelflux på 0,1 til 20 pg/cm2/time, fortrinsvis 1 til 10 pg/cm2/time.
8. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 7, hvori plasteret udviser et standardiseret på 0,001 til 0,2 ng/ml-cm.
9. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 8, hvori reservoiret i disse omfatter en polymer med en solubilitet for fentanyl eller en analog deraf på 1 vægt-% til 25 vægt-%, fortrinsvis 7 vægt-% til 12 vægt-%. 32 DK 2005 00030 Y4
10. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 9, hvori reservoiret omfatter 0,05 til 1,75 mg/cm2, fortrinsvis 0,08 til 1,25 mg/cm2, mere foretrukket 0,1 til 0,75 mg/cm2, mest foretrukket 0,12 til 0,5 mg/cm2 fentanyl eller en analog deraf.
11. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 10, hvori reservoiret yderligere omfatter et permeationsforøgende middel.
12. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 11, hvori bagsidelaget omfatter et polyurethan, polyvinylacetat, polyvinylidenchlorid, polyethylen, polyethylenterephthalat (PET), PET-polyolefinlaminat eller en polybutylenterephthalatpolymer.
13. Et plaster ifølge krav 12, hvori bagsidelaget omfatter et lav densitet polyethylen (LDPE) materiale, et middel densitet polyethylen (MDPE) materiale eller et høj densitet polyethylen (HDPE) materiale.
14. Et plaster ifølge krav 13, hvori bagsidelaget omfatter et lav densitet polyethylen (LDPE) materiale.
15. Et plaster ifølge et hvilket som helst af krav 12 til 14, hvori bagsidelaget har en tykkelse på 0,012 mm (0,5 mil) til 0,125 mm (5 mil).
16. Et transdermalt plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 15 til indgivelse af fentanyl omfattende et selvklæbende fentanylreservoir på et bagsidelag; idet reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for fentanyl til at indeholde opløst fentanyl i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, idet plasteret udviser et normaliseret Cma)( på 3,3 til 82,5 ng/ml-{mg/time).
17. Et transdermalt plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16 til indgivelse af fentanyl omfattende et selvklæbende fentanylreservoir på et bagsidelag; idet reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for fentanyl til at indeholde opløst fentanyl i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, idet plasteret udviser et standardiseret Cmax på 0,01 til 0,2 ng/ml-cm2
18. Et transdermalt plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 17 til indgivelse af sufentanil omfattende et selvklæbende sufentanilreservoir på et bagsidelag; idet reser- DK 2005 00030 Y4 33 voiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for sufentanil til at indeholde opløst sufentanil i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, idet plasteret udviser et normalise-5 ret Cmax på fra 0,04 til 10 ng/ml-(mg/time).
19. Et transdermalt plaster ifølge et hvilket som helst af krav 1 tii 18 til indgivelse af sufentanil omfattende et selvklæbende sufentanilreservoir på et bagsidelag; idet reservoiret omfatter en enkeltfase polymersammensætning fri for uopløste bestanddele indeholdende et polyacrylatklæbestof med tilstrækkelig solubilitet for sufentanil til at 10 indeholde opløst sufentanil i en tilstrækkelig mængde til at inducere og vedligeholde smertelindring hos et menneske i mindst tre dage, idet plasteret udviser et standardiseret Cmax på fra 0,001 til 0,05 ng/ml-cm2
DK200500030U 2001-03-16 2005-01-25 Transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl DK200500030Y4 (da)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27683701P 2001-03-16 2001-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK200500030U1 DK200500030U1 (da) 2005-05-13
DK200500030U3 DK200500030U3 (da) 2005-07-22
DK200500030Y4 true DK200500030Y4 (da) 2006-07-28

Family

ID=23058257

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK02715112T DK1381352T3 (da) 2001-03-16 2002-03-15 Plaster til transdermal indgivelse af fentanyl
DK200500030U DK200500030Y4 (da) 2001-03-16 2005-01-25 Transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK02715112T DK1381352T3 (da) 2001-03-16 2002-03-15 Plaster til transdermal indgivelse af fentanyl

Country Status (22)

Country Link
US (11) US20030026829A1 (da)
EP (1) EP1381352B1 (da)
JP (7) JP5354763B2 (da)
KR (1) KR100904158B1 (da)
CN (2) CN100508974C (da)
AT (4) ATE364380T1 (da)
CA (1) CA2440884C (da)
CY (1) CY1106834T1 (da)
CZ (1) CZ307857B6 (da)
DE (3) DE60220661T2 (da)
DK (2) DK1381352T3 (da)
ES (1) ES2270746T3 (da)
FI (2) FI6962U1 (da)
HK (1) HK1068545A1 (da)
IL (3) IL157822A0 (da)
MX (1) MXPA03008349A (da)
NZ (1) NZ528148A (da)
PL (1) PL363079A1 (da)
PT (1) PT1381352E (da)
RU (2) RU2708563C2 (da)
WO (1) WO2002074286A1 (da)
ZA (1) ZA200308026B (da)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE60220661T2 (de) * 2001-03-16 2008-02-14 Alza Corp., Mountain View Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
JP2005526839A (ja) * 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
DE10223835A1 (de) * 2002-05-28 2003-12-11 Labtec Gmbh Pflaster, enthaltend Fentanylum
AU2003243896B2 (en) * 2002-05-28 2008-07-03 Labtec Gesellschaft Fur Technologische Forschung Und Entwicklung Mbh Plaster containing fentanyl
EP1386604A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system
TWI296531B (en) 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
MXPA05008366A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema terapeutico transdermico adecuado para la aplicacion de calor para promover la penetracion de sustancias activas y el uso del mismo.
MY141815A (en) * 2003-04-30 2010-06-30 Purdue Pharma Lp Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
JP2007527415A (ja) 2003-10-30 2007-09-27 アルザ・コーポレーシヨン 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
DK1530967T3 (da) 2003-11-13 2006-07-03 Ferring Bv Blisterpakning og dertil hörende fast dosisform
WO2006023644A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device with translucent protective film
US20080262445A1 (en) * 2004-09-08 2008-10-23 Dermatrends, Inc. Transdermal Delivery of Hydrophobic Bioactive Agents
AU2012201164B2 (en) * 2004-10-21 2014-07-24 Durect Corporation Transdermal delivery systems
EP1814531B1 (en) * 2004-10-21 2010-06-16 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
GB0509276D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Univ Cranfield Synthetic receptor
EP2316437B1 (en) * 2005-05-13 2014-07-30 Alza Corporation Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
TWI419717B (zh) * 2005-06-17 2013-12-21 Altea Therapeutics Corp 滲透傳送系統及其使用方法
WO2007011987A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Alza Corporation Device and method for increasing the throughput of irritation testing of transdermal formulations
US20070134310A1 (en) * 2005-09-23 2007-06-14 Nedberge Diane E Transdermal risperidone delivery system
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
WO2007035939A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
JP2009528990A (ja) * 2006-02-13 2009-08-13 アヴィバ ドラッグ デリバリー システムズ スフェンタニルを含む接着性調製物およびそれを用いる方法
CA2646206A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Labtec Gesellschaft Fuer Technologische Forschung Und Entwicklung Mbh Transdermal delivery system comprising sufentanil and its analogues
US20070278289A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Toshiba Tec Kabushiki Kaisha Payment adjusting apparatus and program therefor
US20080004671A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Alza Corporation Vagus nerve stimulation via orally delivered apparatus
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
FR2912643B1 (fr) * 2007-02-15 2009-04-17 Dbv Technologies Sa Patch pour application cutanee
JP5192722B2 (ja) * 2007-04-27 2013-05-08 祐徳薬品工業株式会社 外用貼付剤
WO2009005814A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Marchitto Kevin S Drug-delivery patch comprising a dissolvable layer and uses thereof
AU2008283929B2 (en) 2007-08-06 2013-10-10 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
CN101902996B (zh) * 2007-10-15 2014-11-26 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
FR2924349B1 (fr) 2007-12-03 2010-01-01 Dbv Tech Methode de desensibilitation aux allergenes
KR101829920B1 (ko) 2008-01-28 2018-02-19 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤 펜타닐 함유 외용 패치
EP2111857A1 (de) 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
EP2712622B1 (en) 2008-05-21 2016-07-13 Ferring B.V. Orodispersible desmopressin for increasing initial period of sleep undisturbed by nocturia
CN101780057B (zh) * 2009-01-21 2012-09-05 考司美德制药株式会社 经皮吸收贴剂
SG10201404167QA (en) 2009-07-24 2014-10-30 Teikoku Seiyaku Kk Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
EP2295046B1 (de) 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
CA2796575C (en) 2010-04-13 2018-05-15 Relmada Therapeutics, Inc. Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2',6'-pipecoloxylidide and method of use
EP2462927A1 (en) 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
KR20120107153A (ko) 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
US20140243765A1 (en) * 2011-09-22 2014-08-28 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Percutaneously absorbable preparation containing fentanyl and homologue thereof
EP2599478A1 (de) * 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
ES2784756T3 (es) 2014-07-18 2020-09-30 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Parche transdérmico opioide/antagonista de opioides disuasivo del abuso
RU2700032C2 (ru) * 2014-08-25 2019-09-12 ХЕНКЕЛЬ АйПи ЭНД ХОЛДИНГ ГМБХ Акриловые полимеры и их применение при трансдермальной доставке лекарственного средства
US20180263920A1 (en) * 2014-12-19 2018-09-20 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device including fentanyl
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
EP3067050A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Acino AG Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers
JP6796638B2 (ja) 2015-06-04 2020-12-09 ペレファーム, インク.Pellepharm, Inc. ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
WO2018115535A1 (es) 2016-12-19 2018-06-28 Nutritape, S.L. Parche energizante para deportistas
EP3612495B1 (en) 2017-04-18 2022-07-13 Breakthrough Technologies, LLC Sulfur production
WO2020009685A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
WO2020008366A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
WO2020008370A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal patch
RU2712918C1 (ru) * 2019-08-01 2020-02-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ предотвращения острой боли при выполнении химического плевродеза после радикальных торакопластических операций онкологического характера
CN110693857B (zh) * 2019-10-17 2023-08-11 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法
WO2021222009A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Taho Pharmaceuticals Ltd. Clobazam transdermal delivery system and uses thereof
RU204475U1 (ru) * 2020-09-24 2021-05-26 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова" (ФГБНУ "НИИ МТ") Медицинский аппликатор для местного лечения кожных заболеваний
US11369789B2 (en) 2021-04-05 2022-06-28 Ishaan Jain Transdermal drug delivery system

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352708A (en) * 1964-03-02 1967-11-14 Ball Brothers Co Inc Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings
US3900610A (en) * 1973-04-09 1975-08-19 Monsanto Co Process of making a pressure sensitive adhesive article
US3886126A (en) * 1973-04-09 1975-05-27 Monsanto Co Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPS57142258A (en) * 1981-02-27 1982-09-02 Nitto Electric Ind Co Drug containing tape preparation
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4704282A (en) * 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4954343A (en) * 1986-03-29 1990-09-04 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Dermal pharmaceutical preparations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
JPH0818975B2 (ja) * 1987-06-08 1996-02-28 日東電工株式会社 疾患治療用貼付剤
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
JP2718433B2 (ja) * 1989-09-08 1998-02-25 シグナス インコーポレイテッド 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5164190A (en) * 1990-12-11 1992-11-17 Theratech, Inc. Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
RU2056865C1 (ru) * 1992-02-25 1996-03-27 Новокузнецкий филиал Института общей реаниматологии РАМН Способ лечения печеночной недостаточности у больных с эндо- и экзогенными токсикозами
DE4310012A1 (de) 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
ATE183926T1 (de) * 1993-09-29 1999-09-15 Alza Corp Hautpermeabilitaetserhöher bestehend aus monoglycerid/laktat estern
WO1996008229A2 (en) 1994-09-14 1996-03-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
KR100188180B1 (ko) * 1994-12-24 1999-06-01 서경배 경피투여용 패취제제
US6154190A (en) * 1995-02-17 2000-11-28 Kent State University Dynamic drive methods and apparatus for a bistable liquid crystal display
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US5693335A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
DE19527925C2 (de) * 1995-07-29 1997-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht
US5900198A (en) * 1996-01-31 1999-05-04 Hori; Yasunori Method of producing molded resin product
JP3836566B2 (ja) * 1996-05-13 2006-10-25 久光製薬株式会社 フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
TW411277B (en) * 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
US5985317A (en) * 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
ES2191834T3 (es) * 1996-10-24 2003-09-16 Alza Corp Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos.
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
US6203817B1 (en) * 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US6210705B1 (en) * 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
AU1728099A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions
KR19980025307A (ko) * 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
AU3470600A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 David Houze Compositions and methods for drug delivery
KR100674108B1 (ko) * 1999-04-13 2007-01-26 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피흡수형 제제
IT1312198B1 (it) * 1999-04-21 2002-04-09 De Nora Spa Cella a combustibile raffreddata mediante iniezione diretta di acqualiquida
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
KR20010036685A (ko) * 1999-10-11 2001-05-07 김윤 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6455066B1 (en) * 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
DE60220661T2 (de) * 2001-03-16 2008-02-14 Alza Corp., Mountain View Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
EP1480625B1 (de) * 2002-03-06 2008-08-06 Hexal Ag Transdermalsystem mit fentanyl
JP2005526839A (ja) * 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
TWI296531B (en) * 2002-10-18 2008-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
DE10252725A1 (de) * 2002-11-13 2004-06-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke
JP2007527415A (ja) * 2003-10-30 2007-09-27 アルザ・コーポレーシヨン 乱用の可能性が低い経皮鎮痛剤システム
JP4745747B2 (ja) * 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery

Also Published As

Publication number Publication date
IL157822A (en) 2016-05-31
EP1381352A1 (en) 2004-01-21
KR100904158B1 (ko) 2009-06-23
DE02715112T1 (de) 2007-04-19
US20200054619A1 (en) 2020-02-20
FIU20050202U0 (fi) 2005-06-02
US20210113541A1 (en) 2021-04-22
US20190167655A1 (en) 2019-06-06
US20180098979A1 (en) 2018-04-12
RU2351318C2 (ru) 2009-04-10
DK200500030U3 (da) 2005-07-22
DK200500030U1 (da) 2005-05-13
JP2017014268A (ja) 2017-01-19
IL243302A0 (en) 2016-02-29
DE20221841U1 (de) 2008-05-21
CN101524339A (zh) 2009-09-09
ATE364380T1 (de) 2007-07-15
AT8585U3 (de) 2007-02-15
US20200289488A1 (en) 2020-09-17
JP2011037884A (ja) 2011-02-24
JP5950704B2 (ja) 2016-07-13
RU2007113373A (ru) 2008-10-27
EP1381352B1 (en) 2007-06-13
JP2018109021A (ja) 2018-07-12
CZ20032813A3 (cs) 2004-08-18
US20030026829A1 (en) 2003-02-06
WO2002074286A1 (en) 2002-09-26
CA2440884C (en) 2012-05-22
DE60220661D1 (de) 2007-07-26
AT9258U3 (de) 2008-05-15
KR20030082995A (ko) 2003-10-23
US20090004257A1 (en) 2009-01-01
US20160331740A1 (en) 2016-11-17
AT9258U2 (de) 2007-07-15
CA2440884A1 (en) 2002-09-26
JP2020023541A (ja) 2020-02-13
FIU20060295U0 (fi) 2006-07-11
RU2708563C2 (ru) 2019-12-10
FI6962U1 (fi) 2006-02-13
JP2004524336A (ja) 2004-08-12
AT8273U1 (de) 2006-05-15
AU2002247331C1 (en) 2002-10-03
US20140030316A1 (en) 2014-01-30
ES2270746T3 (es) 2007-12-01
RU2003127841A (ru) 2005-03-27
PT1381352E (pt) 2007-07-27
US20040213832A1 (en) 2004-10-28
FI7341U1 (fi) 2006-12-27
PL363079A1 (en) 2004-11-15
ES2270746T1 (es) 2007-04-16
CZ307857B6 (cs) 2019-07-03
JP2014224145A (ja) 2014-12-04
JP2012197302A (ja) 2012-10-18
JP6437971B2 (ja) 2018-12-12
NZ528148A (en) 2006-02-24
IL157822A0 (en) 2004-03-28
HK1068545A1 (en) 2005-04-29
AT8585U2 (de) 2006-10-15
CN100508974C (zh) 2009-07-08
DK1381352T3 (da) 2007-07-09
MXPA03008349A (es) 2004-10-15
JP5354763B2 (ja) 2013-11-27
CY1106834T1 (el) 2012-05-23
CN1535142A (zh) 2004-10-06
US20140271799A1 (en) 2014-09-18
DE60220661T2 (de) 2008-02-14
ZA200308026B (en) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK200500030Y4 (da) Transdermalt plaster til indgivelse af fentanyl
US8747889B2 (en) Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential
US20050095279A1 (en) Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US20050208117A1 (en) Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
JP7003211B2 (ja) 日に１回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与
EP1875898A2 (en) Transdermal patch for administering fentanyl
AU2002247331B2 (en) Transdermal patch for administering fentanyl
AU2002247331A1 (en) Transdermal patch for administering fentanyl

Legal Events

Date Code Title Description
URA Request for termination filed (utility model)
UDM Result of invalidation request: utility model maintained in full
UUP Utility model expired