JPS6069015A - 外用製剤用基剤および外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる外用製剤用基剤、
および該基剤を用いた外用製剤に関するものである〇 従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮痛などの
外皮又はその下部組織に局所的に作用することを目的と
するものであった。しＺＩＮ　Ｌ　ｓ近年、全身作用す
る薬物を経口、注射以外に外皮へ投与する試みがなされ
ている。経皮的に薬物、就中全身作用薬物を投与した場
合、薬効の持続化が容易であること、薬物の吸収速度を
調節することが容易であるからオーバードーズによる副
作用の軽減が可能であること、経口投与にみられる肝臓
による初回通過効果による代謝を受けにくく薬物の有効
利用が可能であること、インドメタシンの如く経口投与
によって胃腸障害を生起する薬物でも安全に投４できる
などの利点を有する〇 しかしながら、正常な皮膚は体の保穫作用を持っている
ため、一般に薬物を吸収、透過しにくい性質を持ってい
るため、薬物（特に全身作用を目的とする薬物）を、従
来の軟膏、ローシラン等の形で投与しても充分な薬効を
発現する量の薬物が体内に吸収され難い。

また薬物の経皮吸収性を高める目的でジメチルスルホキ
シドを配合した外用剤も鍾々提案されているが、全身作
用を目的とする薬物の経皮投与に対しては著しい選択性
を有し、治療に必要な血中濃度に達しない場合が多々あ
った。

本発明者らは上記問題点を鑑がみ、鋭意研究を重ねた結
果、次の如き知見を得た〇 ■炭素数が７〜２０で、且つ１ｅ１；点が４０℃以下の
ＢＷ肪肪族シルコールモノテルペン系アルコール、セス
キデルベン系アルコールから選ばれた少なくとも一種の
アルコール成分、並びにジメチルスルホキシドを必須成
分とする基剤が、薬物の血中への経皮吸収性を高めるこ
と、 ■特に、上記基剤に対する溶解度が２０　Ｑ／’１００
　ｆ以下の薬物が該基剤によって、その経皮吸収性が高
められること、 ■上記基剤が外皮に適用される４ｉ物用の基剤として使
用されること、 を見い出し、本発明に至ったものである。

従って、本発明の第１の目的は、ｄＳ物の経皮吸収性を
高める外用製剤用基剤を提供するにある。

本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよい外用製
剤を提供するにある。

即ち、本発明は炭素数が７〜２０で、且つ融点が４０℃
以下の脂肪族アルコール、モノテルペン系アルコール、
セスキテルペン系アルコールカラ’Ａ　Ｉｒｆれた少な
くとも一種のアルコール成分、並びにジメチルスルホキ
シドを必須成分とする外用製剤用基剤、および該基剤に
薬物を含有させた外用製剤に関するものである。

本発明に使用される炭素数が７〜２０で、且つ融点が４
０℃以下のアルコール成分としては脂肪族アルコール、
モノテルペン系アルコール、セスキテルペン系アルコー
ルから選ばれた少なくとも一補が挙げられるが、脂肪族
アルコールとして、例えばｎ−ヘプタツール、ｎ−オク
タツール、ｎ−ノナノール、ｎ−デカノール、ｎ−ウン
デカノール、ｎ−ドデカノール、１−メチルオクタツー
ル、２−メチルオクタツール、オレイルアルコール、リ
ルイルアルコール、２−メチルペンタノール、２，３−
ジメチルヘキサノール、２．２．４，４．６゜８．８−
ヘプタメチルノナノールなどが挙げられ、これらの脂肪
族アルコールは直鎖状９分岐状、又は不飽イＬｌ、飽和
の形状でも良い。またシクロヘキサノールなどの環状脂
肪族アルコールも使用することが出来、該脂肪族アルコ
ールは単環でもよく、多環状のものでもよい。

炭素数が７〜２０で、且つ融点が４０℃以下のモノテル
ペン系アルコールとしては、例えばシトロネロール、ゲ
ラニオール、ネロール、リナロール。

ｄｌ−メントール、テルピネオール、カルベオール。

ｌ−ツイルアルコール、ｄｌ−ヒノヵンフェオールβ−
フェンチルアルコール、シネオール、ジメチルオクタツ
ール、ヒドロキシシトロネロール、テトラヒドロリナロ
ール、ムゴール、ミルセノールなどが挙けられ、セスキ
テルペン系アルコールとしては、例えばフ１ルネソール
、ネロリドール。

ランセオール、サンタロール、イノプレゴール。

ノポール、ボルニルメトキシシクロへギザノール。

ベチペロールなどが挙げられる。

上記アルコールは助剤としての効果を有し、その配合量
は、本発明の外用製剤用基剤に対して０．１〜７０重量
％の範囲が望ましく、０．１重１シチ以下の場合、アル
コール成分の併用効果が発現せず、壕だ７０重ｔ％以上
の場合においてもジメチルスルホキシドの添加効果が弱
くなり、脣た場合によっては該基剤が常温でワックス状
を呈し、含有させる薬物の拡散移動性が低下し、経皮吸
収性に支障をきたすこともある〇 直に、フィトール、フェルギノールなどのジテルペン系
アルコールも上記のアルコール成分を牙との経皮吸収性
の向上は望めないが、二４Φ以上の組み合わせや、ジメ
チルスルホキシドとの配合比の変化、また使用する薬物
ｆＩＩｆＫよっては使用するととも出来る。

本発明の外用製剤用基剤はジメチルスルホキシドに助剤
としてのアルコール成分を添加することによって調製出
来るが、アルコール成分の配合量は該基剤に対して０．
１〜７０重量％の範囲、好ましくは５〜３０重月：％の
範囲が望ましい。もちろん、該基剤に製薬上許容式れる
ゲル化剤、保存剤などの添加剤を配合してもよい。

また、本発明の外用製剤（ｄ上記のように調製された基
剤に薬物を配合することによりθ１表することが出来る
が、該薬物は外用製剤用基剤１００９に対して２０ｇ以
下の溶解層を有するものであり、配合量が２０重量係以
下、好ましくは１〜１０重−ｈ４：襲の範囲が望ましい
。

即ち、該薬物は基剤中に溶解状態で配合されるものが良
く、このような溶解度を胛する薬物は、本発明の基剤に
配合した場合、よく皮１ｔｉに分配されるので、よりよ
く経皮吸収されることになる。

ここにいう溶解度とｆｄ、４０℃に加温した外用製剤用
基剤に薬物を過剰に溶解して時々撹拌し、２４時間後に
上澄部を分取し吸光光度計にて測定したものである。

薬物が未溶解状態で配合されている場合、即ち飽和溶解
度板−ヒで配合されている場合は、本発明の外用製剤中
を該鶴物が拡散移動を句こし９洪く、薬理効果を発揮す
るために心安な１律が経皮吸収され難い。

ところで、外皮あるいはその下部ｔ・１１織の扶晒など
に対する局所作用を目的とする認物に必っでは１従来の
外用剤でも一応の効果が←られるが、本発明の外用製剤
に関する薬物は血中へψ３収さｊｔてその薬効を発現す
るもの、即ち全身作用を目的とする薬物であることが特
に有意義でン）る〇全身作用を目的とする薬物として（
註、貝２体的にはベンゾジアゼピン類（たとえｔｆ、　
ジアゼパム。

ニトラゼバム、フルニトラゼバム、ロラゼバム。

プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼバム）、降圧剤
（たとえば、塩類プロプラノール、クロニジン）、サイ
アサイド系利尿剤（たとえば、アジアリン、キニジン）
、精神神経用剤（たとＡ二ば、ハロベＩＪトール、ブチ
ルスコポラミン、クロロプロマシン）、抗嘔吐剤（たと
えば、メトクロプラミド、塩醒メトクログジミド）など
が列挙される０また、局所作用を目的とする薬物として
は、抗炎症剤（たとえは、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ジクロフェナック−Ｎａ　、抗菌剤（たとえば
、ハロプロジン）などが列挙される。

薬物の種類、患者の体重、症状などに応じて外用製剤の
皮膚貼付面積を適宜選択すればよい。

本発明に係る外用製剤は、そのまま、わるいは製薬上許
容される添加剤などを配合して、軟膏、硬骨、ローシロ
ン、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用製剤とし
て外皮に投与される。含浸剤としては、たとえば該外用
製剤あるいはさらに添加剤を配合した外用製剤を適当な
吸着体（ガーゼ。

ｐ紙、多孔質ｊＩＱ等）に吸着させたものがあげられ、
これは一般に粘着テープで同定することによ−、て外皮
に適用される。また、ゲル剤としては、たとえばアルコ
ールのゲル化剤〔例、ゲルオール（新日本社製）〕を用
いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあけ
られり。また粘着テープ剤の基材としては、アクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物２合成ゴム系粘沼
性混合物などが挙げられる。その他の外用製剤も自体既
知の手段にて容易に調整することができる。

以上のように本発明の外用製剤用基剤によれば、薬物の
経皮吸収性を充分に高めることが出来、薬物、特に全身
作用を目的とする青′、物を含有させた外用製剤を皮膚
面に適用することにょ５て、ジメチルスルホキシドや、
アルコール成分のみでは達成し得なかった高水準の経皮
吸収性が得られ、疾患治療に充分な血中製置に比較的短
時間で達成することが出来る。

以下に実施例及び実験例を示し、本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変形が可能で
ある。

実施例１〜７ 〔基本処方〕 （１１塩酸ブ四ブラノール　３ｇ （２）ジメチルスルホキシド　８７ｇ （３）アルコール成分　１０ク アルコール成分として第１表に示したものを各々用いて
、上記基本処方の（３）を（２）に混合し外用製剤用基
剤を調製し、次に（１）を添加、溶解して外用製剤を得
た。

実施例８〜１４ 実施例８〜１４は実施例１〜７に対応しており、アルコ
ール成分と［７て第２表にパし／こものを各々用いて、
基本処方の塩酸グロプラノールをメトフログラシトにイ
（えた以外は実施例１〜７と同様の操作を行ない外用製
剤をｑ５だ。

実施例１５〜２１ 実施例１５〜２１は実施例１〜７に対応しており、アル
コール成分として第３表に示したもの分会々用いて、基
本処方の塩酸グロブラノールをインドメタシンに代えた
以外は実施例１〜７と同様の１°“４作を行ない外用製
剤を得た。

比較例１〜３ 〔基本処方〕 （１１薬物　３ｇ （２）オレイルアルコール　９７９ 比較例１．２．３は実施例４．１１．１８にそれぞれ対
応しで晃・す、各実施例のジメチルスルホキシドの代わ
りにオレイルアルコールを添加し、上記基本処方のジメ
チルスルホキシドを含イ１しない外用１１４！剤を得た
。

比り弓ン８２す４〜６ 〔基本処方〕 （１）げギミ物　、。

（２）ジメチルスルホキシド　９７ｇ 比較例４．５．６、Ｌｔ実施例１〜７．８〜１４．１５
〜２１にそれぞれ対応しており、各実施例のアルコール
成分の代わりにジメチルスルホキシド介添力１１シ、上
記基本処方の助剤アルコールを含オイし／（・い外用徂
・ｌ剤を得たＣ１ 比較例７〜９ 〔基本処方〕 （１）薬物　３ｇ （２）ジメチルスルホキシド　８７ｇ （３１ｎ−ヘキシルアルコール　１０９比較例７．８．
９、は実施例１〜７．８〜１４．１５〜２１にそれぞれ
対応しており、上記基本処方の如くアルコール成分を炭
素数が６のｎ−ヘキシルアルコールとして外用製剤を得
た。

比較例１０〜１２ 〔基本処方〕 ＋１１薬物　３ｇ （２１ジメチルスルホキシド　８７ｇ （３）ステアリルアルコール　１０９ 比較例１０．１１．１２．は実施例１〜７．８〜１４、
　１５〜２１にそれぞれ対応しており、上記基本処方の
如くアルコール成分を融点が５９８℃のステアリルアル
コールとして外用製剤を得７こ。

実験例 実施例１〜２１及び比較例１〜１２の外用製剤における
薬物の皮膚透過量を以下の方法によって１１１１定し、
その結果を第１〜３表に示した。

く測定方法〉 皮膚の表皮側に相当する部分が上記外用製剤に接し、皮
膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラ
ット腹部皮膚をガラス製透過セルに取り付け、生理食塩
水に透過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィー法
にて定世した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）炭素数が７〜２０で、且つ融点が４０℃以下の脂肪
   族アルコール、モノテルペン系アルコール。 セスキテルペン系アルコールから選ばれた少なくとも一
   種のアルコール成分、並びにジメチルスルホキシドを必
   須成分とする外用製剤用基剤０２）アルコール成分の配
   合ｊｔが０．１〜７０ｆｉｉ％である特許請求の範囲第
   １項記載の外用製剤用基剤０３）炭素数が７〜２（）で
   、且つ融点が４０℃以下の脂肪族アルコール、モノテル
   ペン系アルコール。 セスキテルペン系アルコールから選ばれた少なくとも一
   種のアルコール成分、並びにジメチルスルホキシドを必
   須成分とする外用製剤用基剤に薬物を含有させたことを
   特徴とする外用製剤。 ４）アルコール成分の配合量が外用製剤用基剤に対しで
   ０．１〜７０重量俤である特許請求の範囲第３項記載の
   外用製剤。 ５）薬物が外用製剤用基剤１００９に対して２０９以下
   の溶解度を有するものである特許請求の範囲第３項記載
   の外用製剤０