JPS59175420A - 外用部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は身体の皮膚面に直接貼付使用することにより薬
理効果を発揮させ、疾患治療を行なうことを目的とした
外用部材に関するものである。

従来、このタイプの外用部材としては、ゴム系タイプと
アクリル系タイプがあり、また形成方法としては共に粘
着性高分子物質中へ薬物を混合、溶解して薬物含有粘着
剤層を設けるか、あるいはあらかじめ形成させておいた
粘着剤層の表面に適当な溶媒にて溶解させた薬物溶液を
塗布し、含浸させるのが一般的である。

しかし、これら外用部材のうちゴム系の外用部材は、主
成分のゴム成分のみでは粘着性を有しなめため、粘着性
付与樹脂の添加が必要であるが、かかる樹脂の配合によ
って薬物の安定性や放出性に劣るという欠点があった。

さらに透湿性などが不充分であるため、身体皮膚面に適
用した際、皮膚刺激があり、カブレなどの現象を生じて
いた。これに対して、アクリル系の外用部材は上述の問
題点がかなり改良されるものの以下のような種々の問題
点がなお残されていた。

即ち、アクリル系感圧性接着剤の合成時に有機溶剤を使
用し、外用部材形成前の薬物含有組成物が有機溶剤浴液
状態としたものでは、外用部材形成時の有機溶剤揮発に
おける作業者への吸入による毒性や火災の危険性、溶剤
回収装置導入に対する設備投資の増大、更には環境汚染
公害など種々の問題があり、また外用部材を身体皮膚面
に貼付適用した際に残存有機溶剤による皮膚刺激、吸収
毒性などの問題も内在している。このような間穎点を除
去するために無溶剤化が進められ、エマルジョンタイプ
の外用部材も用いられるようになったが、一般にアクリ
ル系単量体のエマルジョン重合においては多量の界面活
性剤が使用されており、感圧性接着剤層を塗設する際に
かかる界面活性剤の完全な除去が不可能であり、そのた
めに耐水性（例えば耐汗性）が低下したり、表面へのブ
ルーミングなどの現象によって皮膚接着性が低下するな
どの悪影響を及ぼしている。更に一般に使用される界面
活性剤は反応性の高い官能基を有１．でいる几め、薬物
の安定性に欠けるという問題がある。

そのために皮ノｎ刺激性などの点も合わせて、局方品、
食品添加物、化粧品原料基準用の界面活性剤が使用され
ているが、これらの界面活性剤は界面活性化能が弱いた
め、エマルジョン重合に用いた場合、充分な特性を有す
る重合体が得られないものであった。

本発明者らはかかる観点より鋭意研究を重ねた結果、界
面活性剤不存在下の水媒体中でアクリル系単量体とこれ
と共重合可能な極性基含有単量体との単量体混合物を重
合して得られる乳濁共重合物に薬物と、要すれば薬物放
出促進物質を含有させて形成させた薬物含有の感圧性接
着剤層と担持体との積層形態からなる外用部材が、薬物
の安定性、放出性、皮膚接着性などに優れたものである
ことを見い出した。

即ち本発明は、常温で粘着性を有するアクリル系感圧性
接着剤に薬物を含有させた層と、担持体との積層形態を
有し、該アクリル系感圧性接着剤として界面活性剤不存
在下の水媒体中で重合したアクリル系不飽和単量体とこ
れと共重合可能な極性基含有単量体との乳濁共重合物を
用いることを特徴とする外用部材を提供するものである
。

本発明によれば前記乳濁共重合物は界面活性剤又は有機
溶剤を全く使用せずに水媒体中で重合体を生成させたも
のであるから、前述した皮膚刺激性や毒性などの間咀点
が全くない外用部材を提供するものである。

寸た有機溶剤を使用した溶液共重合物とは異なり、水媒
体中での不均一重合法を採用しているため、生成する乳
濁共重合物はエマルジョンの粒子径が（１，０５μｍか
ら１μｍで比較的粒子径分布の狭い微粒子の共重合物が
得られ、外用部材として薬物含有の感圧性接着剤層とし
た場合、粒子間に超微視的な薬物移動経路が接着剤層中
に存在ｌ−１薬物の放出性の向上に寄与する。更に溶液
共重合物とは異なり、共重合物の分子量が数倍から十数
倍に増大するため内部凝集力にすぐれ、即ち皮膚接着性
が丁ぐれ、糊残り現象のない外用部材が得られる。また
薬物移動が高分子共重合物中の拡散移動と、融着したエ
マルジョン粒子間の超微細経路内の移動の両方で行われ
るために、溶液共重合物の場合の共重合物中のみの移＃
Ｉに比Ｉ−で、薬物放出において速効性及び持続性を有
している。

つまり、本発明の外用部材を身体皮膚面上に貼付使用ｌ
−た際に、汗腺より分泌される汗分が毛細管現象などに
よりエマルジョン粒子間の経路（間隙）を満たし、薬物
移動のための媒体となるために速効性が高められる。次
にこのような湿分を吸収、膨潤して移動距離が増した共
重合物中を薬物が拡散移動する几め、放出持続性が保た
れる訳である。

本発明にお因で用いられるアクリル系不飽和単量体は、
感圧性接着剤層に粘着性を付与することを目的としたも
のであり、一般に使用されるアクリル酸アルキルエステ
ルを主成分とするものである。具体的にはアクリル酸ブ
チルエステル、アクリル酸ペンチルエステル、アクリル
酸ヘキシルエステル、アクリル酸イソオクチルエステル
、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸
ノニルエステル、アクリル酸デシルエステル、アクリル
酸ドデシルエステル、アクリル酸ステアリルエステルな
どの単量体の一種又は二種以上の組み合わせで使用する
ことができ必要に応じて、これに改質用単量体を加える
ことも出来る。上記改質用単量体としては（メタ）アク
リル酸メチＪレエステル、（メタ）アクリル酸エチルエ
ステル、アクリル酸２−メトキシエチルエステル、アク
リル酸２−ブトキシエチルエステル、アクリル酸シクロ
ヘキシルエステル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルな
どの単量体が挙げられる。

上記アクリル系不飽和単量体は、疎水性が大きくなるほ
ど皮膚接着性が良好となる。具体的にはアクリル酸アル
キルエステルの場合、アルキル基の炭素数が５以上の単
量体が最適であり、添加量は４０重量％から９８重量％
の間での使用が好ましく９８重量％以上の添加の場合、
感圧性接着剤層の凝集性が不足Ｌ、貼付使用した際に糊
残り現象々どが生じ、適用皮膚面を汚染する恐れが生じ
る。

また上記単量体と共重合可能な極性基含有単量体は、感
圧性接着剤層に凝集性を付与することを目的とした成分
であり、具体的には、アクリル酸メタクリル酸、マレイ
ン酸、イタコン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロ
キシエチルエステル、アクリル酸ヒドロキシプロピルエ
ステル、アクリロニドｊＪＪし、アクリル酸Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチルエステル、メタクリル酸Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチルエステル、アクリル酸Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ　−ブチルアミノエチルエステル、アクリルアミド、
メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミドなど
の単量体が挙げられる。

前述の単量体より感圧性接着剤を界面活性剤不存在下の
水媒体中で生成させる方法としては、種々の方法がある
が、例えば水媒体中に単量体混合物を一括（又は滴下）
混合、攪拌し、分散させた後、水溶性重合開始剤を添加
することにより共重合反応を開始させ、初期反応物の水
不溶性共重合物を核粒子として重合反応を生長させる方
法や、単量体混合物の多段階添加（一括又は滴下）によ
り反応を行ない乳濁共重合物を得る方法などを用−るこ
とができ、単量体の種類や目的に応じて、また単量体の
混合組成によって任意に選択することが可能である。

このような乳濁共重合物は乳白色の粘性の低いエマルジ
ョン状態であり、粒子径分布が比較的狭い０．０５μｍ
から１μｍの粒子径を有するエマルジョンとして得られ
、薬物を混合後、乾燥させることによって薬物含有のア
クリル系感圧性接着剤層を得ることが出来る。このよう
にして得られた感圧性接着剤層の表面及び内部には、エ
マルジョン粒子の融着によって形成された超微視的な薬
物移動経路０間膳）が存在し、薬物の放出性、特に速効
性に対して有効な働きをする。

本発門の外用部材は上記アクｊＪＪし系感圧性接着剤層
と担持体との積層形態ヲ有してｂるが、ここで使用され
る担持体としては、各種プラスチックフィルム、不織布
、織布、紙類、金属箔及び、これとプラスチックフィル
ムとの積層フィルムなどが目的に応じて任意に使用され
る。

本発明で用いられる薬物としては、治療有効濃度にまで
皮膚を経て吸収される薬効成分であればとくに制限はな
く、例えば次の如き薬物が列挙される。

イ）フルチコステロイ）’Ｍ：例えばハイドロコーチシ
ン、プレドニゾロン、バラメタシン、ペクロメタゾンブ
ロビオナート、フルメタシン、ベータメタシン、プロピ
オン酸ベクロメタゾン、デキサメタシン、トリアムシノ
ロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、
フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド
アセテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、 口）　　鎮Ｍ消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフ
ェナック、アルクロフェナック、オキシフェンブタシン
、フェニルブタシン、イブプロフェン、フルルビプロフ
ェン、サリ′チル酸、！−メントール、カンファー及び
それらの配合物など、 ハ）催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、二）精神
安定剤：例えばフルフェナジン、チオリダジン、ベンゾ
ジアゼピン類Ｃ例ジアゼパム、ロラゼバム、フルニトラ
ゼバム）、クロルプロマジンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、カリクレインなど
、 へ）降圧利尿剤：例えばハイｌ！ロサイアザイド、ペン
ドロフルメサイアザイドなど、 ト）抗生物質：例えばβ−ラクダム系抗生物質（ペニシ
リン類、セファロスポリン類）、オキシテトラサイクリ
ン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラ
ムフェニコールナトチ）麻酔剤：例えばりドカイン、ペ
ンシカイン７Ｅノ安息香酸エチルなど、 す）抗菌性物質：例えばニトロ７ラゾン、ナイスクチン
、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど、 ヌ）　　抗ＸＷ物ｉ：例えばペンタマイシン、アムホテ
リシンＢ１　ビロールニドリン、クロトリマゾールなど
、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアミン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、オ）抗てんかん剤：例えば
ニトラゼパム、メブロパメートなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニアニジ
ピン、ジピリダモール、インソルバイトシナイトレート
、エリスリトーステトラニトレイト、ペンタエリトース
テトラニトレイトなど、 力）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミン、
クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 これらの薬剤は必要ｖｃ応じて２種以上併用することが
できる。

本発明の外用部材は適用皮膚面に貼付Ｉ−た後、含有す
る薬物が速効性、持続性を有して有効に放出され、期待
されるに充分な薬理効果を発揮し、更に薬物溶解性も良
好なものである。まＩＣ適用皮膚面ＶＣ貼付使用した際
の皮膚接着性は良好で使用中の端末ハガレや脱落などが
ないという特徴を有する。しかも外用部材を除去する際
、感圧性接着制の全部又は一部が適用Ｂｌ肩面上に残存
することがなく、全く汚染をしなｈものである。

以下に本発明′！ｉ７実施例によりさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
く、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用
が可能である。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９３重量部、ア
クリル酸７重量部、水２５０重゛量部よりなる混合物を
攪拌１−１窒素置換を充分に行なった後、重合開始剤と
して過硫酸アンモニウム０．５重量部？添加して７０℃
にて１ｏ時間重合を行ない目的とする乳濁共重合物を得
た。

このようにして得られた乳濁共重合物にスコポラミンを
添加混合し、ポリエチレンフィルムの表面に乾燥後の厚
みが５０μｍとなるように塗布、乾燥して、薬物含有の
外用部材を得た。本実施例で使用したスコポラミンの添
加量は４ｏ（）μ９１０ｉとなるように設定した。

得られた外用部材中でのスコポラミンの溶解性は良好で
あり、未溶解物や結晶の析出な観察されず、経日安定性
は良好で、はとんど分解反応は起こらなかった（５０し
、１ケ月保存後の残存率９７％）。更に適用皮膚面への
貼付使用の際の皮膚接着性や薬物の放出性は良好で、貼
付後約２゜分で有効血漿中濃度に達し、薬理効果は約２
４時間持続した。また貼付使用後、外用部材を剥離除去
１．た時の適用皮膚面への糊残り現象やカブレなどの皮
膚刺激性は観察されなかった。

実施例２ アクリル酸２−メトキシエチルエステル２０重量部、水
２５０重量部よりなる単量体水溶液を攪始剤ｏ、Ｂ重量
部を添加し、６０℃に昇温しで３時間重合を行ない、生
成した乳濁重合物にアクリル酸ノニルエステル５０重量
部、酢酸ビニル３０重量部との混合物を４時間で滴下を
完了させ、さらに８０℃まで昇温しで５時間重合を行な
い、目的とする乳濁共重合物を得た。

このようにして得られた乳濁共重合物にイソソルバイト
シナイトレートを添加混合し、ポリエチレン−ポリ酢酸
ビニル（ＥＶＡ）とポリエチレンとの積層フィルムの表
面に、乾燥後の厚みが３０μｍとなるように塗布、乾燥
１−で、薬物含有の外用部材を得た。本実施例におりて
使用したインソルバイトシナイトレートの添加量は２０
０μＦ／Ａｄとなるように設定した。

得られた外用部材中でのインソルバイトシナイトレート
の溶解性は良好であり、未溶解物や結晶の析出は観察さ
れず、経日での薬物の安定性は極めて良好であった（５
０℃、１ケ月保存後の残存率９８．５％）。更に適用皮
膚面への貼付使用の際の皮膚接着性や薬物の放出性は良
好であり、貼付後約１５分で有効血漿中濃度まで達し、
薬理効果は２０時間持続１７た。また貼付使用後、外用
部材を剥離除去した時の適用皮膚面への糊残り現象やカ
ブレなどの皮膚刺激性は観察されなかった。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者土方三部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 常温で粘着性を有するアクリル系感圧性接着剤に薬物を
   含有させた層と、担持体との積層形態を有し、該アクリ
   ル系感圧性接着剤として界面活性剤不存在下の水媒体中
   で重合したアクリル系不飽和単量体とこれと共重合可能
   な極性基含有単量体との乳濁共重合物を用いることを特
   徴とする外用部材。