CN109890804A - 作为抗细菌药物的含有脲基元的化合物及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于治疗细菌性疾病的化合物和含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及包含这些化合物的试剂盒以及这些化合物作为消毒剂的用途。

Description

作为抗细菌药物的含有脲基元的化合物及其衍生物
技术领域
本发明涉及适用于治疗细菌性疾病的化合物和含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及包含这些化合物的试剂盒以及这些化合物作为消毒剂的用途。
背景技术
多重耐药性细菌病原体的出现对人类健康造成严重威胁。特别是机会病原体金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的多重耐药菌株已变成全球性问题。在美国，2011年，14％的具有攻击性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)感染的住院患者(80,461例患者中的11，285例)由于缺少治疗选项而死亡(疾病控制和预防中心(Centers forDisease Control and Prevention)(CDC)，抗生素耐药性在美国的威胁2013(Antibioticresistance threats in the United States，2013)，亚特兰大：CDC；2013。可以从下述网址获得：http：//www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf)。目前，MRSA在美国每年引起比HIV/AIDS、帕金森氏病、肺气肿和凶杀合起来还要多的死亡(Ventola，C.L.PT2015，40(4)，277-283)。鉴于这种情况，令人吃惊地注意到，除了1，3-噁唑烷酮利奈唑酮和脂肽达托霉素之外，自从1970年以来尚未发现具有临床意义的新的抗细菌剂类别(Walsh，C.；Wright，G.Chem.Rev.2005，105(2)，391-394)。这种创新缺口与对当前抗生素具有耐药性的细菌菌株的出现相结合，是当前的抗细菌化学疗法危机的主要原因，有可能使细菌感染的治疗回到前抗生素时代的“黑暗年代”(Niccolai，D.；Tarsi，L.；Thomas，R.J.Chem.Commun.1997，24，2333-2342和Michael，C.A.；Dominey-Howes，D.；Labbate，M.Front.Public Heal.2014，2，145)。有鉴于这种紧迫性，许多资源致力于来改进现有的抗生素类别。然而，最近提出了重新聚焦于鉴定针对新的、尚未被利用的细胞靶点的新的抗生素前导结构类别，而不是进一步优化针对有限的一组细菌靶点(细菌细胞壁生物合成、蛋白质生物合成途径、叶酸辅酶生物合成以及DNA复制和修复)的现有抗生素(Walsh，C.；Wright，G.Chem.Rev.2005，105(2)，391-394；Lange，R.P.；Locher，H.H.；Wyss，P.C.；Then R.L.Curr.Pharm.Des.2007，13(30)，3140-3154；Donadio，S.；Maffioli，S.；Monciardini，P.；Sosio，M.；Jabes，D.J.Antibiot.(Tokyo).2010，63(8)，423-430；Gwynn，M.N.；Portnoy，A.；Rittenhouse，S.F.；Payne，D.J.Ann.N.Y.Acad.Sci.2010，1213，5-19；Fischbach，M.A.；Walsh，C.T.Science2009，325(5944)，1089-1093和Payne，D.J.；Gwynn，M.N.；Holmes，D.J.；Pompliano，D.L.Nat.Rev.Drug Discov.2007，6(1)，29-40)。
病原体的耐药性的快速出现被理解为与作为过度处方和不恰当的广泛医疗以及在农业生产中的任意使用的结果，抗生素的自由和普遍使用相关。为了从抗生素治疗存活，细菌发展出几种策略，即通过用细菌的酶破坏抗生素，定向修饰以降低它对活性药剂的易感性，以及通过增加外排泵的表达、限制穿透和/或通过细胞靶的过表达将细胞内的有效抗生素浓度降低到低于毒性阈值浓度(Ventola，C.L.P T2015，40(4)，277-283；Walsh，C.；Wright，G.Chem.Rev.2005，105(2)，391-394和Blair，J.M.A.；Webber，M.A.；Baylay，A.J.；Ogbolu，D.O.；Piddock，L.J.V.Nat.Rev.Microbiol.2014，13(1)，42-51)。此外，存在交叉耐药性现象，其意味着在药物治疗下的细菌常常对其他抗生素产生抗性而不直接接触那些抗生素。这是由于当前利用的细菌靶点数量有限，其可能在选择压力下突变，因此变得同时对几种抗生素不敏感。耐药性发生的实例从抗生素治疗的早期就已知道。例如对于在1940年代首次处方用于治疗严重感染的青霉素来说，在不久以后就观察到第一种耐药菌株。另一个实例是万古霉素：这里第一批耐药的葡萄球菌菌株在1979年和1983年被描述，万古霉素于1972年引入临床实践仅仅在几年后被描述(Sengupta，S.；Chattopadhyay，M.K.；Grossart，H.-P.Front.Microbiol.2013，4，47)。不幸的是，对当前临床上重要的几乎所有抗生素药剂都已观察到耐药性。
索拉非尼(Nexavar，BAY 43-9006)是一种获得批准的具有口服生物可利用性的人类激酶抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)、不可切除的肝细胞癌(HCC)和甲状腺癌。它通过结合到ATP结合口袋中并从而与ATP竞争，以可逆的方式靶向几种酪氨酸激酶[VEGFR2(IC50 90nM)、PDGFRβ(IC50 57nM)、FLT3(IC50 58nM)和c-Kit(IC50 68nM)]以及丝氨酸/苏氨酸激酶[Raf-1(IC50 6nM)和B-Raf(IC50 22nM)](Wilhelm，S.；Carter，C.；Lynch，M.；Lowinger，T.；Dumas，J.；Smith，R.A.；Schwartz，B.；Simantov，R.；Kelley，S.Nat.Rev.DrugDiscov.2006，5(10)，835-844；Wilhelm，S.M.；Carter，C.；Tang，L.；Wilkie，D.；McNabola，A.；Rong，H.；Chen，C.；Zhang，X.；Vincent，P.；McHugh，M.；Cao，Y.；Shujath，J.；Gawlak，S.；Eveleigh，D.；Rowley，B.；Liu，L.； Adnane，L.；Lynch，M.；Auclair，D.；Taylor，I.；Gedrich，R.；Voznesensky，A.；Riedl，B.；Post，L.E.；Bollag，G.；Trail，P.A.CancerRes.2004，64(19)，7099-7109；Liu，L.；Cao，Y.；Chen，C.；Zhang，X.；McNabola，A.；Wilkie，D.；Wilhelm，S.；Lynch，M.；Carter，C.CancerRes.2006，66(24)，11851-11858；Ricci，M.S.；Kim，S.-H.；Ogi，K.；Plastaras，J.P.；Ling，J.；Wang，W.；Jin，Z.；Liu，Y.Y.；Dicker，D.T.；Chiao，P.J.；Flaherty，K.T.；Smith，C.D.；E1-Deiry，W.S.Cancer Cell2007，12(1)，66-80；Wilhelm，S.M.；Adnane，L.；Newell，P.；Villanueva，A.；Llovet，J.M.；Lynch，M.Mol.Cancer Ther.2008，7(10)，3129-3140；Smalley，K.S.M.；Xiao，M.；Villanueva，J.；Nguyen，T.K.；Flaherty，K.T.；Letrero，R.；Van Belle，P.；Elder，D.E.；Wang，Y.；Nathanson，K.L.；Herlyn，M.Oncogene2008，28(1)，85-94和Zhang，Y.；Xu，D.；Wang，X.；Lu，M.；Gao，B.；Qiao，X.Mol.Med.Rep.2014，9(1)，83-90)。索拉非尼和结构密切相关的瑞戈非尼的抗生素生长抑制性质，最近已在鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)、万古霉素耐药性肠球菌(VRE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)(MRSE)和抗生素耐药性鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)中得到描述(Roberts，J.L.；Tavallai，M.；Nourbakhsh，A.；Fidanza，A.；Cruz-Luna，T.；Smith，E.；Siembida，P.；Plamondon，P.；Cycon，K.A.；Doern，C.D.；Booth，L.；Dent，P.J.Cell.Physiol.2015，230(10)，2552-2578)。Roberts等人提出Dna K这种参与DNA复制的伴侣蛋白，可能是索拉非尼和瑞戈非尼的一个抗生素作用靶点。
最近，Chang等(2016)，J.Antimicrob.Chemother.71∶449-459描述了索拉非尼衍生物针对MRSA的体外和体内活性。通过两次随机化学文库合成和随后在抗细菌测定法中筛选文库成员以确定所述随机制造的化合物针对各种不同细菌菌株的抑制活性，作者发现了总共5种不同的索拉非尼衍生物。然而，Chang等人没有公开任何结构活性关系(SAR)数据，使得本领域技术人员不可能将所述分子剖析成抗细菌活性必不可少的基元。作者仅仅公开了表现出抗生素效果的示例性化合物，然而，为了提供化合物从头设计的理由，需要关于缺少这种活性的化合物的数据。没有这种信息，衍生物的合理开发是不可能的。
对于具有抗细菌活性，用于治疗细菌性疾病、特别是用于治疗由对常用抗生素药剂耐药的细菌引起的细菌性疾病的新的小化合物，仍存在极大需求。
发明内容
本发明的发明人进行了深入研究，并且令人吃惊地发现，在下文中更详细描述的如式I、式IA、式IB和式II的化合物满足了这种需求。如本发明的化合物基于脲基元，并显示出针对各种不同的细菌菌株、特别是针对多重耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)及其临床分离株的抗菌活性(参见图2、表1和2)，而不引起耐药性发生(参见图6)。此外，它们在小鼠血浆中显示出出色的稳定性，并且与抗细菌化合物如索拉非尼相比细胞毒性没有显著升高(参见图4和5)。本发明人利用索拉非尼的光反应性衍生物，通过在金黄色葡萄球菌中使用基于亲和的蛋白分析实验(AfBPP)，令人吃惊地发现I型信号肽酶(SpsB)是如本发明的化合物的蛋白质靶点(参见图3)。不希望受到理论限制，本发明人相信，如本发明的化合物的抗细菌效应是由SpsB的活化以及因此刺激SpsB的蛋白水解作用造成的。这种活化引起细胞壁重塑蛋白的裂解和它们相应的调节失调(图9)。所述知识能够使专业技术人员进行针对具有I型信号肽酶(SpsB)的细菌表现出抗细菌性质的化学化合物的精密设计和定向合成，并且这种方法与基于随机合成的化合物的方法、例如通过随机化学文库合成和随后将所述合成的文库化合物针对细菌菌株进行筛选的方法(参见例如Chang等，(2016)，J.Antimicrob.Chemother.71∶449-459)相比，是显著的改进。
信号肽酶IB(SpsB)是一种丝氨酸肽链内切酶，其位于细胞质膜中并参与细菌蛋白质分泌。I型细菌信号肽酶从前体蛋白移除N-端信号肽，使蛋白质成熟并从细胞质膜释放出易位的蛋白质(Craney，A.；Romesberg，F.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015，25(21)，4761-4766)。此外，已显示SpsB由于它的毒力因子例如溶血素和超抗原分泌功能以及在agr依赖性群体感应信号传导中的参与，在毒力中发挥重要作用(Schallenberger，M.A.；Niessen，S.；Shao，C.；Fowler，B.J.；Romesberg，F.E.J.Bacteriol.2012，194(10)，2677-2686和Kavanaugh，J.S.；Thoendel，M.；Horswill，A.R.Mol.Microbiol.2007，65(3)，780-798)。由于几种原因，SpsB已被反复地描述为是用于抗细菌药剂开发的有吸引力的靶点(Rao C V，S.；De Waelheyns，E.；Economou，A.；Anné，J.Biochim.Biophys.Acta2014，1843(8)，1762-1783和Craney，A.；Romesberg，F.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015，25(21)，4761-4766)。最重要的是，它为细菌存活或生长所必需，因为在SpsB激活或抑制后分泌蛋白的积累引起细胞死亡。此外，SpsB的活性位点暴露到细胞质膜外侧，使它可以容易地接近用于药物治疗。细菌的I型信号肽酶是丝氨酸蛋白酶，其具有通过si面亲核攻击起作用的独特的丝氨酸/赖氨酸二联体活性位点，与利用使用re面亲核攻击的机制的更常见的丝氨酸/组氨酸/天冬氨酸三联体相反。这种差异允许相对于真核细胞中其他必需的蛋白酶来说进行选择性抑制/相互作用，并因此将伤害宿主的风险降至最低。尽管存在着SpsB是有吸引力的抗细菌靶点这一事实，但该酶仅仅描述过少数几种抑制剂类型：天然产物krisynomycin这种环状缩肽，以及arylomycin家族的天然存在的多肽，合成的arylomycin衍生物，包括M131——actinocarbasin的一种合成的衍生物(Kulanthaivel，P.；Kreuzman，A.J.；Strege，M.A.；Belvo，M.D.；Smitka，T.A.；Clemens，M.；Swartling，J.R.；Minton，K.L.；Zheng，F.；Angleton，E.L.；Mullen，D.；Jungheim，L.N.；Klimkowski，V.J.；Nicas，T.I.；Thompson，R.C.；Peng，S.-B.J.Biol.Chem.2004，279(35)，36250-36258；Schimana，J.；Gebhardt，K.；A.；Schmid，D.G.；Süssmuth，R.；Müller，J.；Pukall，R.；Fiedler，H.-P.J.Antibiot.(Tokyo).2002，55(6)，565-570；Tan，Y.X.；Romesberg，F.E.Medchemcomm2012，3(8)，916和Therien，A.G.；Huber，J.L.；Wilson，K.E.；Beaulieu，P.；Caron，A.；Claveau，D.；Deschamps，K.；Donald，R.G.K.；Galgoci，A.M.；Gallant，M.；Gu，X.；Kevin，N.J.；Lafleur，J.；Leavitt，P.S.；Lebeau-Jacob，C.；Lee，S.S.；Lin，M.M.；Michels，A.A.；Ogawa，A.M.；Painter，R.E.；Parish，C.A.；Park，Y.-W.；Benton-Perdomo，L.；Petcu，M.；Phillips，J.W.；Powles，M.A.；Skorey，K.I.；Tam，J.；Tan，C.M.；Young，K.；Wong，S.；Waddell，S.T.；Miesel，L.Antimicrob.Agents Chemother.2012，56(9)，4662-4670)，三环青霉烯类(Harris，D.A.；Powers，M.E.；Romesberg，F.E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19(14)，3787-3790)和合理设计的肽/脂肽(Bruton，G.；Huxley，A.；O’Hanlon，P.；Orlek，B.；Eggleston，D.；Humphries，J.；Readshaw，S.；West，A.；Ashman，S.；Brown，M.；Moore，K.；Pope，A.；O’Dwyer，K.；Wang，L.Eur.J.Med.Chem.2003，38(4)，351-356和Buzder-Lantos，P.；Bockstael，K.；Anné，J.；Herdewijn，P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19(10)，2880-2883)。然而，所有这些化合物针对金黄色葡萄球菌都具有低的体内抗细菌活性，例如对于合成肽(D)-KLKI6KLK-NH2的MIC为8μM，或仅仅恢复对其他抗生素的易感性，例如对于与亚胺培南(MIC 13.4μM)相组合的M131来说MIC为1.2μM(Rao C V，S.；De Waelheyns，E.；Economou，A.；Anné，J.Biochim.Biophys.Acta2014，1843(8)，1762-1783和Therien，A.G.；Huber，J.L.；Wilson，K.E.；Beaulieu，P.；Caron，A.；Claveau，D.；Deschamps，K.；Donald，R.G.K.；Galgoci，A.M.；Gallant，M.；Gu，X.；Kevin，N.J.；Lafleur，J.；Leavitt，P.S.；Lebeau-Jacob，C.；Lee，S.S.；Lin，M.M.；Michels，A.A.；Ogawa，A.M.；Painter，R.E.；Parish，C.A.；Park，Y.-W.；Benton-Perdomo，L.；Petcu，M.；Phillips，J.W.；Powles，M.A.；Skorey，K.I.；Tam，J.；Tan，C.M.；Young，K.；Wong，S.；Waddell，S.T.；Miesel，L.Antimicrob.Agents Chemother.2012，56(9)，4662-4670)。
与如上所述的现有技术的SpsB抑制剂相反，本发明的化合物引起SpsB的活化，并且针对各种不同的细菌菌株、特别是针对MRSA的临床分离株表现出出色的抗细菌活性。
尽管在下文中对本发明进行了详细描述，但应该理解，本发明不限于本文中所描述的具体方法、方案和试剂，因为这些可变。还应该理解，本文中使用的术语仅仅是用于描述特定实施例的目的，并且不打算限制本发明的范围，本发明的范围只由随附的权利要求书限定。除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
在下文中将描述本发明的要素。这些要素随着具体实施例列出，但应该理解，它们可以以任何方式并以任何数量组合以产生其他实施例。在整个本说明书中描述的各种不同的实例和优选实施例不应被解释为将本发明限制到仅仅所述明确描述的实施例。这种描述应该被理解为支持并涵盖将所述明确描述的实施例与大量公开和/或优选的要素相组合的实施例。此外，除非上下文另有说明，本文中描述的所有要素的任何排列和组合，应该被当作被本申请的描述所公开。
在整个本说明书和后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则短语“包含”及诸如“包括”和“包含”的变体应该被理解为暗示包含所述的成元、整数或步骤或成组的成元、整数或步骤，但是不排除任何其他成元、整数或步骤或成组的成元、整数或步骤，尽管在某些实施例中这些其他成元、整数或步骤或成组的成元、整数或步骤可以被排除，即所述主体内容体现在包含所陈述的成元、整数或步骤或成组的成元、整数或步骤上。在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下中)使用的没有具体数目的指称应该被解释为涵盖单数和复数两者，除非本文中另有说明或与上下文明显冲突。本文中对值的范围的叙述，仅打算充当单个地指称落于所述范围内的每个单独的值的速记方法。除非本文中另有指明，否则每个单个的值并并入在本说明书中，如同它在本文中单独引用一样。
本文中描述的所有方法可以以任何合适的次序进行，除非本文中另有指明或与上下文明显冲突。本文中提供的任何和所有实例或示例性语句(如“例如”)的使用，仅仅打算更好地说明本发明，并且不对要求保护的本发明的范围进行限制。本说明书中的任何语句都不应该被解释为指示任何未提出权利要求的要素为实践本发明所必需。
除非另有指明，否则在一系列要素之前的术语“至少”应该被理解为是指所述系列中的每一个要素。本领域技术人员将会认识到或者能够使用不超过常规的实验确定本文中描述的本发明的特定实施例的许多等同物。这些等同物旨在包含在本发明中。
当在本文中使用时，“由……构成”不包括在所要求保护的要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由……构成”不排除不实质性影响权利要求项的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……构成”和“由……构成”中的任一者都可以用其余两个术语中的任一者代替。
在整个本说明书的文本中引用了若干文献。本文中引用的每个文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明书等)，不论是在上文还是下文中，均通过引用整体并入本文。本文中的任何描述都不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类公开。
为了可以更容易地理解本发明，首先对某些术语进行定义。其他定义阐述在整个本说明书中。
如本文和整个说明书中所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃类的单价自由基。优选地，烷基包含1至12个(例如1至10个)碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)，更优选地1至8个碳原子，例如1至6个或1至4个碳原子。在某些实施例中，在本发明中使用的烷基含有1-20个碳原子(C1-20烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-15个碳原子(C1-15烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-10个碳原子(C1-20烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-8个碳原子(C1-8烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-6个碳原子(C1-6烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-5个碳原子(C1-5-烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-4个碳原子(C1-4烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-3个碳原子(C1-3烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基含有1-2碳原子(C1-2烷基)。在另一个实施例中，使用的烷基是甲基。烷基自由基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基-丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基-己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等，其可以带有一个以上取代基。烷基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。在某些实施例中，所述烷基链是直链的。在某些实施例中，所述烷基链是支链的。在某些实施例中，所述烷基链是取代的。在某些实施例中，所述烷基链是未取代的。在某些实施例中，所述烷基链是直链和取代或未取代的。在某些实施例中，所述烷基链是支链和取代或未取代的。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链烃类的二价自由基。优选地，亚烷基包含1至10个碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地1至8个碳原子，例如1至6个或1至4个碳原子。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基(即1，1-亚乙基、1，2-亚乙基)、亚丙基(即1，1-亚丙基、1，2-亚丙基(-CH(CH3)CH2-)、2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)和1，3-丙基)、亚丁基异构体(例如1，1-亚丁基、1，2-亚丁基、2，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，3-亚丁基(顺式或反式或其混合物)、1，4-亚丁基、1，1-亚异丁基、1，2-亚异丁基和1，3-亚异丁基)、亚戊基异构体(例如1，1-亚戊基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、1，1-亚异戊基、1，1-仲戊基、1，1-新戊基)、亚己基异构体(例如1，1-亚己基、1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基、1，5-亚己基、1，6-亚己基和1，1-亚异己基)等。亚烷基可以是环状或非环的、支链或非支链的、取代或未取代的。亚烷基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“杂烷基”是指在碳原子之间含有一个以上杂原子(例如氧、硫、氮、磷或硅原子)的本文中所定义的烷基组成部分。杂烷基可以是取代或未取代的。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-20个碳原子和1-6个杂原子(C1-20杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-10个碳原子和1-4个杂原子(C1-10杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-6个碳原子和1-3个杂原子(C1-6杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-5个碳原子和1-3个杂原子(C1-5杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-4个碳原子和1-2个杂原子(C1-4杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-3个碳原子和1个杂原子(C1-3杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基含有1-2个碳原子和1个杂原子(C1-2杂烷基)。当在本文中使用时，术语“亚杂烷基”是指从本文中所定义的杂烷基通过除去两个氢原子衍生的二价自由基。亚杂烷基可以是环状或非环的、支链或非支链的、取代或未取代的。在某些实施例中，所述杂烷基是含有1-6个碳原子和1-3个杂原子的取代的杂烷基(C1-6杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基是含有1-6个碳原子和1-3个杂原子的未取代的杂烷基(C1-6杂烷基)。在某些实施例中，所述杂烷基是其中一个亚甲基被S取代的烷基组成部分。在某些实施例中，所述杂烷基是其中一个亚甲基被O取代的烷基组成部分。在某些实施例中，所述杂烷基是其中一个亚甲基被NR100取代的烷基组成部分，其中R100选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C14)芳基和取代或未取代的(C3-C14)杂芳基。在某些实施例中，杂烷基是-CH2SCH3。在某些实施例中，杂烷基是-CH2OCH3。在某些实施例中，杂烷基是-CH2N(H)CH3。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚杂烷基”是指从本文中所定义的杂烷基通过除去两个氢原子而衍生的杂烷基二价自由基。所述杂烷基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“卤代烷基”是指被一个卤素取代基取代的直至全卤素取代的烷基。所述卤素取代基优选为氟。所述卤代烷基优选为全氟烷基。在某些实施例中，在本发明中使用的卤代烷基含有1-6个碳原子(C1-6卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基含有1-5个碳原子(C1-5卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基含有1-4个碳原子(C1-4卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基含有1-3个碳原子(C1-3卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基含有1-2个碳原子(C1-2卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基含有1个碳原子(C1卤代烷基)。在另一个实施例中，使用的卤代烷基是三氟甲基。示例性的氟取代的C1-C2烷基包括-CFH2、-CF2H、-CF3、CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH3、-CHFCH3、-CF2CHF2。全氟取代的C1-C2卤代烷基包括例如-CF3和-CF2CF3。
如本文和整个说明书中所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃类的单价自由基。通常，烯基中碳-碳双键的最大数目可以等于通过用所述烯基中的碳原子数除以2计算的整数，并且如果所述烯基中的碳原子数是奇数，将所述除法的结果下舍入到下一个整数。例如，对于具有9个碳原子的烯基来说，碳-碳双键的最大数目为4。优选地，所述烯基具有1至4个即1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，所述烯基包含2至10个碳原子，即2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地2至8个碳原子。例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在优选实施例中，所述烯基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个碳-碳双键，更优选地它包含2至8个碳原子和1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳双键或2至4个碳原子和1或2个碳-碳双键。在某些实施例中，在本发明中使用的烯基含有2-20个碳原子(C2-20烯基)。在某些实施例中，在本发明中使用的烯基含有2-15个碳原子(C2-15烯基)。在另一个实施例中，使用的烯基含有2-10个碳原子(C2-10烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2-8个碳原子(C2-8烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2-6个碳(C2-6烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2-5个碳(C2-5烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2-4个碳(C2-4烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2-3个碳(C2-3烯基)。在其他实施例中，所述烯基含有2个碳(C2烯基)。所述碳-碳双键可以采取顺式(Z)或反式(E)构型。示例性的烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(即烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基等。如果烯基被附连到氮原子，所述双键不能在所述氮原子的α位。在某些实施例中，所述烯基链是直链的。在某些实施例中，所述烯基链是支链的。在某些实施例中，所述烯基链是取代的。在某些实施例中，所述烯基链是未取代的。在某些实施例中，所述烯基链是直链和取代或未取代的。在某些实施例中，所述烯基链是支链和取代或未取代的。烯基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃类的二价自由基。通常，所述亚烯基中碳-碳双键的最大数目可以等于通过用所述亚烯基中的碳原子数除以2计算的整数，并且如果所述亚烯基中的碳原子数是奇数，则将所述除法的结果下舍入到下一个整数。例如，对于具有9个碳原子的亚烯基来说，碳-碳双键的最大数目是4。优选地，所述亚烯基具有1至4个即1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，所述亚烯基包含2至10个碳原子，即2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在优选实施例中，所述亚烯基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个碳-碳双键，更优选地它包含2至8个碳原子和1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳双键或2至4个碳原子和1或2个碳-碳双键。所述碳-碳双键可以采取顺式(Z)或反式(E)构型。示例性的亚烯基包括乙烯-1，2-二基、亚乙烯基、1-丙烯-1，2-二基、1-丙烯-1，3-二基、1-丙烯-2，3-二基、亚烯丙基、1-丁烯-1，2-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-2，3-二基、1-丁烯-2，4-二基、1-丁烯-3，4-二基、2-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，3-二基、2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-2，3-二基、2-丁烯-2，4-二基、2-丁烯-3，4-二基等。如果亚烯基被附连到氮原子，所述双键不能在所述氮原子的α位。亚烯基可以是环状或非环的、支链或非支链的、取代或未取代的。亚烯基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链烃类的单价自由基。通常，所述炔基中碳-碳叁键的最大数目可以等于通过用所述炔基中的碳原子数除以2计算的整数，并且如果所述炔基中的碳原子数是奇数，则将所述除法的结果下舍入到下一个整数。例如，对于具有9个碳原子的炔基来说，碳-碳叁键的最大数目为4。优选地，所述炔基具有1至4个即1、2、3或4个，更优选地1或2个碳-碳叁键。优选地，所述炔基包含2至10个碳原子，即2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在优选实施例中，所述炔基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个(优选地1、2或3个)碳-碳叁键，更优选地它包含2至8个碳原子和1、2、3或4个(优选地1或2个)碳-碳叁键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳叁键或2至4个碳原子和1或2个碳-碳叁键。在某些实施例中，在本发明中使用的炔基含有2-20个碳原子(C2-20炔基)。在某些实施例中，在本发明中使用的炔基含有2-15个碳原子(C2-15炔基)。在另一个实施例中，使用的炔基含有2-10个碳原子(C2-10炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2-8个碳原子(C2-8炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2-6个碳原子(C2-6炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2-5个碳原子(C2-5炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2-4个碳原子(C2-4炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2-3个碳原子(C2-3炔基)。在其他实施例中，所述炔基含有2个碳原子(C2炔基)。示例性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、5-壬炔基、6-壬炔基、7-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基、5-癸炔基、6-癸炔基、7-癸炔基、8-癸炔基、9-癸炔基等，其可以带有一个以上取代基。炔基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。如果炔基被附连到氮原子，则所述叁键不能在所述氮原子的α位。在某些实施例中，所述炔基链是直链的。在某些实施例中，所述炔基链是支链的。在某些实施例中，所述炔基链是取代的。在某些实施例中，所述炔基链是未取代的。在某些实施例中，所述炔基链是直链和取代或未取代的。在某些实施例中，所述炔基链是支链和取代或未取代的。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链烃类的二价自由基。通常，所述亚炔基中碳-碳叁键的最大数目可以等于通过用所述亚炔基中的碳原子数除以2计算的整数，并且如果所述亚炔基中的碳原子数是奇数，则将所述除法的结果下舍入到下一个整数。例如，对于具有9个碳原子的亚炔基来说，碳-碳叁键的最大数目是4。优选地，所述亚炔基具有1至4个即1、2、3或4个，更优选地1或2个碳-碳叁键。优选地，所述亚炔基包含2至10个碳原子，即2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在优选实施例中，所述亚炔基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个(优选地1、2或3个)碳-碳叁键，更优选地它包含2至8个碳原子和1、2、3或4个(优选地1或2个)碳-碳叁键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳叁键或2至4个碳原子和1或2个碳-碳叁键。示例性的亚炔基包括乙炔-1，2-二基、1-丙炔-1，3-二基、1-丙炔-3，3-二基、1-丁炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-3，4-二基、2-丁炔-1，4-二基等。如果亚炔基被附连到氮原子，则所述叁键不能在所述氮原子的α位。亚炔基可以是环状或非环的、支链或非支链的、取代或未取代的。亚炔基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“环烷基”或“环脂族”或“碳环”表示“烷基”和“烯基”的非芳香族形式，其优选地具有3至14个碳原子，例如3至10个碳原子即3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选地3至8个碳原子，甚至更优选地3至7个碳原子。在某些实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-14个碳原子(C3-14环烷基)。在某些实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-12个碳原子(C3-12环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-10个碳原子(C3-10环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-8个碳原子(C3-8环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-7个碳原子(C3-7环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-6个碳原子(C3-6环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-5个碳原子(C3-5环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3-4个碳原子(C3-4环烷基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的环烷基含有3个碳原子(C3环烷基)。示例性的环烷基包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环壬基、环壬烯基、环癸基、环癸烯基和金刚烷基。术语“环烷基”还意味着包括其双环和三环形式。如果形成双环，优选地相应的环在两个相邻的碳原子处彼此相连，但可选地，所述两个环通过相同的碳原子相连，即它们形成螺环系统或者它们形成“桥接的”环系统。环烷基的优选实例包括C3-C8-环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3，3]庚基、螺[3，4]辛基、螺[4，3]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[5.1.0]辛基和双环[4.2.0]辛基。环烷基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚环丙基”意味着如上所定义的环丙基，其中一个氢原子已被除去，产生二价自由基。所述亚环丙基可以通过同一碳原子(1，1-亚环丙基，即偕二价自由基)或通过两个碳原子(1，2-亚环丙基)连接两个原子或组成部分。
如本文和整个说明书中所用，术语“芳基”或“芳香环”是指具有3-20个环原子的芳香族单环或多环系统，其中所有的环原子都是碳，并且它们可以是取代或未取代的。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有1、2或3个芳香环的单环、二环或三环C4-C20芳香族环系统，所述芳香环包括但不限于苯基、联苯基、萘基等可以带有一个以上取代基。优选地，所述芳基含有3至14个(例如5至10个，例如5、6或10个)碳原子，更优选地6至10个碳原子，其可以被排列在一个环中(例如苯基)或两个或更多个稠环中(例如萘基)。示例性的芳基包括环丙烯基、环戊二烯基、苯基、茚基、萘基、甘菊环基、芴基、蒽基和菲基。优选地，“芳基”是指含有6个碳原子的单环或含有10个碳原子的芳香族双环系统。优选的实例是苯基和萘基。在某些实施例中，在本发明中使用的芳基含有3-20个碳原子(C3-20芳基)。在某些实施例中，在本发明中使用的芳基含有3-18个碳原子(C3-18芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有3-16个碳原子(C3-16芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-16个碳原子(C6-16芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有7-16个碳原子(C7-16芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-14个碳原子(C6-14芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有7-14个碳原子(C7-14芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-12个碳原子(C6-12芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有7-12个碳原子(C7-12芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-11个碳原子(C6-11芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有7-11个碳原子(C7-11芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-10个碳原子(C6-10芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有7-10个碳原子(C7-10芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6-8个碳原子(C6-8芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有6个碳原子(C6芳基)。在另一个实施例中，在本发明中使用的芳基含有10个碳原子(C10芳基)。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚芳基”是指从如上所定义的芳基通过除去两个氢原子而衍生的芳基二价自由基。亚芳基可以是取代或未取代的。亚芳基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。另外，亚芳基可以作为连接基团并入到本文中所定义的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基或亚杂炔基中。
如本文和整个说明书中所用，术语“杂芳基”或“杂芳环”意味着如上所定义的芳基，其中所述芳基中的一个以上碳原子被杂原子O、S或N代替。优选地，所述杂芳基含有3至14个碳原子。优选地，杂芳基是指五元或六元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。或者，它意味着芳香族双环或三环系统，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。优选地，在所述杂芳基的每个环中，O原子的最大数目为1，S原子的最大数目为1，并且O和S原子的最大总数为2。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是五元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是五元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是五元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O和N代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是五元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O和S代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是五元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子N和S代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是六元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O、S或N代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是六元芳香族单环，其中1、2或3个碳原子被N代替。在某些实施例中，在本发明中使用的杂芳基是芳香族双环系统，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(1，2，5-和1，2，3-)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)、苯并呋喃基(1-和2-)、吲哚基、氮杂吲哚基(4-、5-6-和7-)、二氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(1-和2-)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-苯并三嗪基)、哒嗪基、吩噁嗪基、噻唑并吡啶基、吡咯并噻唑基、吩噻嗪基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基、吡咯嗪基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基(1，5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、咟啶基、菲咯啉基(1，7-、1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、吩嗪基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、吡咯并噁唑基、吡咯并吡咯基等，其可以带有一个以上取代基。杂芳基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。示例性的五或六元杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(1，2，5-和1，2，3-)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)和哒嗪基。示例性的双环杂芳基包括7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基和吲哚基。
如本文和整个说明书中所用，术语“亚杂芳基”是指从本文中所定义的杂芳基通过除去两个氢原子而衍生的二价自由基。亚杂芳基可以是取代或未取代的。灵位，亚杂芳基可以作为连接基团并入到本文中所定义的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基或亚杂炔基中。亚杂芳基取代基包括但不限于本文中描述的导致形成稳定的组成部分的任何取代基。
如本文和整个说明书中所用，术语“芳烷基”和“杂芳烷基”意味着包括那些其中芳基和杂芳基分别被附连到烷基的自由基(例如苯甲基、苯乙基、吡啶甲基等)，包括那些其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子代替的烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。优选地，所述芳烷基是取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基。优选地，所述芳烷基是取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。优选地，所述杂芳烷基是取代或未取代的(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基。优选地，所述杂芳烷基是取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基。在某些实施例中，所述烷基链是直链的。在某些实施例中，所述烷基链是支链的。在某些实施例中，所述烷基链是取代的。在某些实施例中，所述烷基链是未取代的。在某些实施例中，所述烷基链是直链和取代或未取代的。在某些实施例中，所述烷基链是支链和取代或未取代的。
如本文和整个说明书中所用，术语“杂环基”或“杂环”是指环状杂脂族基团。杂环基团是指非芳香族部分不饱和或完全饱和的3至10元环系统，其包括尺寸为3至8个原子的单环以及可以包括稠合到非芳香环的芳香族五或六元芳基或杂芳基的双环和三环系统。所述杂环基团可以是取代或未取代的。这些杂环包括具有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的杂环，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。在某些实施例中，术语杂环是指非芳香族5、6或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选被氧化)，并且剩余的环原子是碳，自由基通过任何所述环原子连接到分子的其余部分。杂环基团包括但不限于包含稠合的5、6或7元环的双环或三环基团，其具有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中(i)每个五元环具有0至2个双键，每个六元环具有0至2个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iii)所述氮杂原子可以任选被季铵化，并且(iv)任何上述杂环可以被稠合到芳基或杂芳基环。优选地，在所述杂环基的每个环中，O原子的最大数目为1，S原子的最大数目为1，并且O和S原子的最大总数为2。术语“杂环基”还意味着涵盖上面提到的杂芳基的部分或完全氢化的形式(例如二氢、四氢或全氢形式)。示例性的杂环基包括吗啉基、异色烷基、色烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢和四氢呋喃基、二氢和四氢噻吩基、二氢和四氢噁唑基、二氢和四氢异噁唑基、二氢和四氢噁二唑基(1，2，5-和1，2，3-)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢和四氢三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、二氢和四氢吡啶基、二氢和四氢嘧啶基、二氢和四氢吡嗪基、二氢和四氢三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)、二氢和四氢苯并呋喃基(1-和2-)、二氢和四氢吲哚基、二氢和四氢异吲哚基、二氢和四氢苯并噻吩基(1-和2)、二氢和四氢-1H-吲唑基、二氢和四氢苯并咪唑基、二氢和四氢苯并噁唑基、二氢和四氢吲哚噁嗪基、二氢和四氢苯并异噁唑基、二氢和四氢苯并噻唑基、二氢和四氢苯并异噻唑基、二氢和四氢苯并三唑基、二氢和四氢喹啉基、二氢和四氢异喹啉基、二氢和四氢苯并二嗪基、二氢和四氢喹喔啉基、二氢和四氢喹唑啉基、二氢和四氢苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢哒嗪基、二氢和四氢吩噁嗪基、二氢和四氢噻唑并吡啶基(例如4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶基或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶基，例如4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基)、二氢和四氢吡咯并噻唑基(例如5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑基)、二氢和四氢吩噻嗪基、二氢和四氢异苯并呋喃基、二氢和四氢色烯基、二氢和四氢呫吨基、二氢和四氢吩噁噻基、二氢和四氢吡咯嗪基、二氢和四氢吲哚嗪基、二氢和四氢吲唑基、二氢和四氢嘌呤基、二氢和四氢喹嗪基、二氢和四氢酞嗪基、二氢和四氢萘啶基(1，5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、二氢和四氢噌啉基、二氢和四氢蝶啶基、二氢和四氢咔唑基、二氢和四氢菲啶基、二氢和四氢吖啶基、二氢和四氢咟啶基、二氢和四氢菲咯啉基(1，7-、1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、二氢和四氢吩嗪基、二氢和四氢噁唑并吡啶基、二氢和四氢异噁唑并吡啶基、二氢和四氢吡咯并噁唑基和二氢和四氢吡咯并吡咯基。示例性的五或六元杂环基包括吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢和四氢呋喃基、二氢和四氢噻吩基、二氢和四氢噁唑基、二氢和四氢异噁唑基、二氢和四氢噁二唑基(1，2，5-和1，2，3-)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢和四氢三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢异噻唑基、二氢和四氢噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、二氢和四氢吡啶基、二氢和四氢嘧啶基、二氢和四氢吡嗪基、二氢和四氢三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)、二氢和四氢哒嗪基等，其可以带有一个以上取代基。优选的是2H-1-苯并吡喃基(2H-色烯基)、苯并二氢吡喃基(色烷基)、4H-1-苯并吡喃基(4H-色烯基)、1H-2-苯并吡喃基(1H-异色烯基)、异色烷基、3H-2-苯并吡喃基(3H-异色烯基)、1-苯并吡喃-4-酮-基(色酮基)、4-二氢色酮基、1-苯并吡喃-2-酮-基(香豆素基)、二氢香豆素基、3-二氢异色酮基、2-苯并呋喃酮-基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的2H-1-苯并吡喃基(2H-色烯基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的苯并二氢吡喃基(色烷基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的4H-1-苯并吡喃基(4H-色烯基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的1H-2-苯并吡喃基(1H-异色烯基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的异色烷基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的3H-2-苯并吡喃基(3H-异色烯基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的1-苯并吡喃-4-酮-基(色酮基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的4-二氢色酮基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的1-苯并吡喃-2-酮-基(香豆素基)。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的二氢香豆素基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的3-二氢异色酮基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的2-苯并呋喃酮-基。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C3-C14)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C3-C14)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被O代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C3-C14)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被N代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C3-C14)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被S代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C9-C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C9-C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被O代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C9-C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被N代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C9-C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被S代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被O代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被N代替。在某些实施例中，所述杂环基是取代或未取代的(C10)杂环基，其中1、2、3、4或5个碳原子被S代替。
如本文和整个说明书中所用，术语“任选取代的”或“取代的”表明一个以上(例如1至结合到基团的氢原子的最大数目，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或多达10个，例如1至5之间、1至4之间或1至3之间或1或2)氢原子可以被不同于氢的基团代替，所述基团例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1- 2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；其中R61、R62和R63独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，优选地其中R61、R62和R63独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基；R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；W独立地选自O、S和N(R64)。
如本文和整个说明书中所用，术语“卤素”或“卤”意味着氟、氯、溴或碘。
如本文和整个说明书中所用，术语“氰基”意味着-CN。
如本文和整个说明书中所用，术语“细菌性疾病”或“细菌感染”可互换使用，并且是指任何病理状态，包括任何无症状的、急性或慢性细菌感染和由这些细菌感染引起或与其相关的任何状态。在某些实施例中，所述细菌感染是由属于厚壁菌门和放线菌门的细菌引起的感染。在某些实施例中，所述感染由选自下列的细菌引起：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA，其临床分离株，艰难梭菌(Clostridium difficile)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)，单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，伯克氏菌(Burkholderia thailandensis)。在某些实施例中，所述细菌感染是由革兰氏阳性细菌，优选地由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)及其临床分离株和万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)、万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)引起的感染。在某些实施例中，所述细菌感染是由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合体的细菌，包括结核分支杆菌(M.tuberculosis)、非洲分支杆菌(M.africanum)、牛分支杆菌(M.bovis)、山羊分支杆菌(M.caprae)等引起的感染。定义所述细菌性疾病的其他具体实施例在下文中描述。
第一种情况下，本发明涉及一种用于治疗细菌性疾病的化合物，所述化合物具有如式I的结构
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1.2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R63在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
如本文和整个说明书中所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留了母体化合物的所需生物活性并且不提供任何不期望的毒理作用的盐(参见例如Berge，S.M.等，(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)。这些盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括源自于无毒性无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等以及衍生自无毒性有机酸例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、芳香族酸、脂族和芳香族磺酸等的盐。碱加成盐包括衍生自碱土金属例如钠、钾、镁、钙等以及源自于无毒性有机胺例如N，N′-二苯甲基乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等的盐。
如本文和整个说明书中所用，术语“药学上可接受的”可以特别意味着被管理机构或公认的药典批准可用于动物，更特别地可用于人类。
如本文和整个说明书中所用，本文中使用的术语“溶剂化物”是指溶解的材料在溶剂(例如有机溶剂(如脂族醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、丙酮、乙腈、醚等)、水或这些液体中的两者以上的混合物)中的加成络合物，其中所述加成络合物以晶体或混合晶体的形式存在。所述加成络合物中包含的溶剂的量可以是化学定量或非化学定量的。“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述组合物包含具有如式I的结构的化合物
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R631在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在下面的实施例中，进一步定义了上文中所公开的用于治疗细菌性疾病的化合物和上文中所公开的用于治疗细菌性疾病的药物组合物的化合物。
在某些实施例中，R1选自氢和卤素，在其他实施例中，R1是卤素，在其他实施例中，R1是氯。
在某些实施例中，R2是(C1-C6)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C5)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C4)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C3)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C2)烷基，在其他实施例中，R2是甲基。在某些实施例中，R2是(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C5)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C4)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C3)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C2)卤代烷基，在其他实施例中，R2是-CF3。
在某些实施例中，R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，其中R1、R2、R7、R8和R9中的至少一者是卤素。在某些实施例中，R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，其中R1、R2、R7、R8和R9中的至少一者是(C1-C6)卤代烷基。在某些实施例中，R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，其中R1、R2、R7、R8和R9中的一者是(C1-C6)卤代烷基并且一者是卤素。在某些实施例中，R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，其中R1、R2、R7、R8和R9中不超过两者不是氢。在某些实施例中，R1、R2、R7、R8、R9中的三者是氢，并且两者各自独立地选自卤素、氰基和(C1-C6)卤代烷基。
在某些实施例中，R3选自由-NHR4和-NR5R6组成的组；在其他实施例中，R3选自由-NHR4、-NR5R6、 组成的组，在其他实施例中， 可以是取代或未取代的，特别是所述环结构的CH2和/或CH基团可以各自独立地被一个以上残基取代，所述残基选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0- 2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61，优选为氢、卤素、氰基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基，在其他实施例中，所述环结构的CH2和/或CH基团可以各自独立地被一个以上卤素、优选为氟取代，即相应的CH2或CH基团是CHF、CF2和CF基团，在其他实施例中，R3是-NHR4，在其他实施例中，R3是-NR5R6。
在某些实施例中，R4选自由 组成的组，在其他实施例中，R4是在其他实施例中，R4是在其他实施例中，R4是取代或未取代的萘基，在其他实施例中，R4是未取代的萘基，在其他实施例中，R4是取代的萘基。
在某些实施例中，Y1和Y2各自独立地选自O、S和CH2，在其他实施例中，Y1和Y2各自独立地选自O和S；在其他实施例中，Y1和Y2是O，在其他实施例中，Y1和Y2是S，在其他实施例中，Y1和Y2是CH2。
在某些实施例中，R11和R12是氢，在其他实施例中，R11和R12是卤素，在其他实施例中，R11和R12是氟。
在某些实施例中，R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、甲基、-CF3和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C5)烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢和卤素，在其他实施例中，R13是氢。
在某些实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C4)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C2)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C2)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、甲基、-CF3、-C(O)R14、苯甲基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和-OR15组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、甲基和-CF3组成的组，在其他实施例中，R31和R35是氢并且R32R33和R34选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31和R35是氢并且R32R33和R34选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R34和R35是氢并且R33选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R34和R35是氢并且R33选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R33、R34和R35是氢并且R32是-NH-C(O)-NH-B。
在某些实施例中，R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和(C6-C14)芳基，在其他实施例中，R14选自-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R14是-O-(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，R15选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C6-C14)芳基组成的组，在其他实施例中，R15选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R15是(C1-C6)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C4)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C3)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C2)烷基，在其他实施例中，R15是甲基，在其他实施例中，R15是(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C4)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C3)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C2)卤代烷基，在其他实施例中，R15是-CF3。
在某些实施例中，B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、甲基、(C1)卤代烷基和卤素组成的组。
在某些实施例中，R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代和未取代的(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代和未取代的(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C2-C4)烯基和(C6)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)杂烷基、(C2-C3)烯基和(C6)芳基(C1-C4)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C2-C4)烯基和(C6)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，其中所述形成的环选自由 组成的组，在其他实施例中， 可以是取代或未取代的，特别是所述环结构的每个CH2和/或CH基团可以各自独立地被一个以上残基取代，所述残基选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1- 2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1- 2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61组成的组，优选为氢、卤素、氰基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基，在其他实施例中，所述环结构的每个CH2和/或CH基团可以各自独立地被一个以上卤素、优选为氟取代，即所述相应的CH2或CH基团是CHF、CF2和CF基团。
在某些实施例中，R41选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、-S(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(O)R42、-C(O)N(R42)(R43)、-C(S)N(R42)(R43)、-C(S)OR42和-C(O)OR42组成的组。
在某些实施例中，R42和R43各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基组成的组，优选地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基组成的组。
在某些实施例中，R51选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1- 2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61。在其他实施例中，R51选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61组成的组。
在某些实施例中，R61在每种情况下选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，优选为氢和C1-C6)烷基。
在某些实施例中，R62和R63在每种情况下独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。
在某些实施例中，W独立地选自O、S和N(R64)，在其他实施例中，W是O；在其他实施例中，W是S，在其他实施例中，W是N(R64)。
在某些实施例中，R64独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61组成的组，在其他实施例中，R64独立地选自由-H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61组成的组。
在某些实施例中，X是O，在其他实施例中，X是S。
在某些实施例中，如本文中所公开使用的化合物和使用的药物组合物的化合物，其特征在于具有如式IA的结构
其中
R1选自氢、氰基和卤素；
R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施例中，R1选自氢和卤素，在其他实施例中，R1是卤素，在其他实施例中，R1是氯。
在某些实施例中，R2是(C1-C6)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C5)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C4)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C3)烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C2)烷基，在其他实施例中，R2是甲基。在某些实施例中，R2是(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C5)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C4)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C3)卤代烷基，在其他实施例中，R2是(C1-C2)卤代烷基，在其他实施例中，R2是-CF3。
在某些实施例中，R4选自由 组成的组，在其他实施例中，R4是在其他实施例中，R4是在其他实施例中，R4是取代或未取代的萘基，在其他实施例中，R4是未取代的萘基，在其他实施例中，R4是取代的萘基。
在某些实施例中，Y1和Y2各自独立地选自O、S和CH2，在其他实施例中，Y1和Y2各自独立地选自O和S；在其他实施例中，Y1和Y2是O，在其他实施例中，Y1和Y2是S，在其他实施例中，Y1和Y2是CH2。
在某些实施例中，R11和R12是氢，在其他实施例中，R11和R12是卤素，在其他实施例中，R11和R12是氟。
在某些实施例中，R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、甲基、-CF3和卤素，在其他实施例中，R13选自氢、(C1-C5)烷基和卤素，在其他实施例中，R13选自氢和卤素，在其他实施例中，R13是氢。
在某些实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C5)烷基、(C1-C5)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C4)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C2)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基、-C(O)R14、(C6)芳基(C1-C2)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、甲基、-CF3、-C(O)R14、苯甲基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和-OR15组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自由氢、甲基和-CF3组成的组，在其他实施例中，R31和R35是氢，并且R32、R33和R34选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组，在其他实施例中，R31和R35是氢，并且R32、R33和R34选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R32、R34和R35是氢，并且R33选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B组成的组；在其他实施例中，R31、R32、R34和R35是氢，并且R33选自由氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R31、R33、R34和R35是氢，并且R32是-NH-C(O)-NH-B。
在某些实施例中，R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和(C6-C14)芳基，在其他实施例中，R14选自-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R14是-O-(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，R15选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C6-C14)芳基组成的组，在其他实施例中，R15选自由(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，R15是(C1-C6)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C4)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C3)烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C2)烷基，在其他实施例中，R15是甲基，在其他实施例中，R15是(C1-C6)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C4)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C3)卤代烷基，在其他实施例中，R15是(C1-C2)卤代烷基，在其他实施例中，R15是-CF3。
在某些实施例中，B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、(C1-C2)烷基、(C1-C2)卤代烷基和卤素组成的组，在其他实施例中，B是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由氢、甲基、(C1)卤代烷基和卤素组成的组。
在某些实施例中，X是O，在其他实施例中，X是S。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
R31、R33、R34和R35是氢；
R32是氢或-NH-C(O)-NH-B；
R14选自由-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的苯基组成的组；并且
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
R31、R32、R34和R35是氢；
R33选自由氢、(C1-C6)烷基、-CH2-R16-C(O)-R14和-OR15组成的组，优选为氢、(C1-C6)烷基和-OR15；
R14是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基；
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)烷基；并且
R16是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
R4是
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
选自由组成的组，优选为更优选为并且
R13是氢或卤素，优选为氢。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
是
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I或式IA的结构的化合物和药物组合物的化合物，其特征进一步在于
R1是卤素，优选为氯；
R2是-CH3或-CF3，优选为-CF3。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的化合物和药物组合物的化合物，其特征在于具有如式IB的结构
其中
R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素；
R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R5和R6各自独立地选自由取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；
R51选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61组成的组；
R61在每种情况下选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R62和R63在每种情况下独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组；
R64独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61组成的组；
W独立地选自O、S和N(R64)；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施例中，R5和R6各自独立地选自由取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代和未取代的(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代和未取代的(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C14)杂芳基(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C2-C4)烯基和(C6)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C3)烷基、(C1-C3)杂烷基、(C2-C3)烯基和(C6)芳基(C1-C4)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6各自独立地选自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)杂烷基、(C2-C4)烯基和(C6)芳基(C1-C6)烷基组成的组；其中(i)R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是5、6或7元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；或(ii)所述形成的环是咪唑，其任选地被一个以上独立选择的R51取代。在其他实施例中，R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，其中所述形成的环选自由 组成的组，在其他实施例中， 可以是取代或未取代的，特别是所述环结构的每个CH2和/或CH基团可以独立地被一个以上残基取代，所述残基选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0- 2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61，优选为氢、卤素、氰基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基组成的组，在其他实施例中，所述环结构的每个CH2和/或CH基团可以独立地被一个以上卤素、优选为氟取代，即所述相应的CH2或CH基团是CHF、CF2和CF基团。
在某些实施例中，R41选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、-S(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(O)R42、-C(O)N(R42)(R43)、-C(S)N(R42)(R43)、-C(S)OR42和-C(O)OR42组成的组。
在某些实施例中，R42和R43各自独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基，优选地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基组成的组。
在某些实施例中，R51选自由氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1- 2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61组成的组。在其他实施例中，R51选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C10)杂芳基、(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61组成的组。
在某些实施例中，R61在每种情况下选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，优选为氢和(C1-C6)烷基。
在某些实施例中，R62和R63在每种情况下独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。
在某些实施例中，W独立地选自O、S和N(R64)，在其他实施例中，W是O；在其他实施例中，W是S，在其他实施例中，W是N(R64).
在某些实施例中，R64独立地选自由-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61组成的组，在其他实施例中，R64独立地选自由-H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61组成的组。
在某些实施例中，X是O，在其他实施例中，X是S。
在某些实施例中，如本文中所公开的用途的具有如式I、式IA和/或式IB的结构的化合物和药物组合物的化合物，可用于治疗细菌性疾病，其中所述细菌性疾病由属于厚壁菌门和放线菌门的至少一种细菌引起。在其他实施例中，细菌性疾病由选自下列的至少一种细菌引起：单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，威氏李斯特菌(Listeria welshimeri)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)，路邓葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)，施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)，山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，草绿色链球菌(Streptococcus viridans)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)，蜡样芽孢杆菌(Bacilluscereus)，苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)，幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)，结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)，麻风分支杆菌(Mycobacterium leprae)，溃疡分支杆菌(Mycobacterium ulcerans)，堪萨斯分支杆菌(Mycobacterium kanasasii)，鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)，副结核分支杆菌(Mycobacterium paratuberculosis)，瘰疠分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceam)，田鼠分支杆菌(Mycobacterium microti)，非洲分支杆菌(Mycobacterium africanum)，卡氏分支杆菌(Mycobacterium canettii)，胞内分支杆菌(Mycobacteriumintracellulare)，猿分支杆菌(Mycobacterium simiae)，斯氏分支杆菌(Mycobacteriumszulgai)，蟾分支杆菌(Mycobacterium xenopi)，偶发分支杆菌(Mycobacteriumfortuitum)，龟分支杆菌(Mycobacterium chelonei)，海分支杆菌(Mycobacteriummarinum)，星形诺卡氏菌(Nocardia asteroids)，马红球菌(Rhodococcus equi)和伯克氏菌(Burkholderia thailandensis)。在其他实施例中，细菌性疾病由选自下列的至少一种细菌引起：单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，威氏李斯特菌(Listeriawelshimeri)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)，路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)，施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)，山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，草绿色链球菌(Streptococcus viridans)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)，幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)，结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)，麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)，溃疡分支杆菌(Mycobacterium ulcerans)，堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkanasasii)，鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)，副结核分支杆菌(Mycobacteriumparatuberculosis)，瘰疠分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceam)，田鼠分支杆菌(Mycobacterium microti)，非洲分支杆菌(Mycobacterium africanum)，卡氏分支杆菌(Mycobacterium canettii)，胞内分支杆菌(Mycobacterium intracellulare)，猿分支杆菌(Mycobacterium simiae)，斯氏分支杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分支杆菌(Mycobacterium xenopi)，偶发分支杆菌(Mycobacterium .fortuitum)，龟分支杆菌(Mycobacterium chelonei)，海分支杆菌(Mycobacterium marinum)，星形诺卡氏菌(Nocardia asteroids)，马红球菌(Rhodococcus equi)和伯克氏菌(Burkholderiathailandensis)。在其他实施例中，细菌性疾病由选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的至少一种细菌引起。在其他实施例中，所述细菌性疾病由选自下列的至少一种细菌引起：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，艰难梭菌(Clostridium difficile)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)，单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和Burkholderia thailandensis。在其他实施例中，所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起，优选地由葡萄球菌菌株引起，更优选地由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株引起，甚至更优选地由MRSA及其临床分离株、万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起，更优选地由MRSA及其临床分离株引起。
本发明的另一种情况涉及一种具有如式II的结构的化合物
其中
R1是氰基或卤素，优选为卤素，更优选为氯；
R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)卤代烷基，更优选为-CF3；
Y1和Y2各自独立地选自由O、S、SO和SO2组成的组，优选为O或S，更优选为O；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自由氢和卤素组成的组，优选为卤素，更优选为氟；
R13选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素组成的组，优选为氢；
X是O或S，优选为O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施例中，本文中所公开的具有如式II的结构的化合物，是选自下列的化合物：
1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫脲，
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，和
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)脲。
在其他实施例中，具有如式II的结构的化合物是1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲。在其他实施例中，具有如式II的结构的化合物是1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲。在其他实施例中，具有如式II的结构的化合物是1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫脲。在其他实施例中，具有如式II的结构的化合物是1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲。在其他实施例中，具有如式II的结构的化合物是1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)脲。
在某些实施例中，本文中所公开的具有如式II的结构的化合物用于医药中。
在某些实施例中，本文中所公开的具有如式II的结构的化合物可用于治疗细菌性疾病。所述细菌性疾病优选地由选自下述名单的至少一种细菌引起：单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，威氏李斯特菌(Listeria welshimeri)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)，路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)，施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)，山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，草绿色链球菌(Streptococcus viridans)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)，幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)，结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)，麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)，溃疡分支杆菌(Mycobacterium ulcerans)，堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkanasasii)，鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)，副结核分支杆菌(Mycobacteriumparatuberculosis)，瘰疠分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceam)，田鼠分支杆菌(Mycobacterium microti)，非洲分支杆菌(Mycobacterium africanum)，卡氏分支杆菌(Mycobacterium canettii)，胞内分支杆菌(Mycobacterium intracellulare)，猿分支杆菌(Mycobacterium simiae)，斯氏分支杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分支杆菌(Mycobacterium xenopi)，偶发分支杆菌(Mycobacterium fortuitum)，龟分支杆菌(Mycobacterium chelonei)，海分支杆菌(Mycobacterium marinum)，星形诺卡氏菌(Nocardia asteroids)，马红球菌(Rhodococcus equi)和伯克氏菌(Burkholderiathailandensis)，优选地其中所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起。所述细菌性疾病优选地由革兰氏阳性细菌引起，更优选地由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株(MRSA)引起。
本发明的另一种情况是一种试剂盒，其包含具有如式II的结构的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
如本文和整个说明书中所用，术语“载体”和“赋形剂”可以在本文中互换使用。药学上可接受的载体或赋形剂包括稀释剂(填充剂、增量剂例如乳糖、微晶体纤维素)、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠)、粘合剂(例如PVP、HPMC)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如胶体SiO2)、溶剂/共溶剂(例如水性介质、丙二醇、甘油)、缓冲剂(例如柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐)、防腐剂(例如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯(甲酯、丙酯和丁酯)、BKC)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、抗坏血酸)、润湿剂(例如聚山梨酸酯、失水山梨糖醇酯)、消泡剂(例如二甲基硅油)、增稠剂(例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)、甜味剂(例如山梨糖醇、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜)、调味剂(例如胡椒薄荷、柠檬油、奶油糖等)、保湿剂(例如丙二醇、甘油、山梨糖醇)。本领域技术人员能够根据药物组合物的配方和给药途径，容易地选择适合的药学上可接受的载体或赋形剂。
示例性的药学上可接受的载体或赋形剂的非穷举性名单包括(生物可降解的)脂质体、由生物可降解聚合物(D，L)-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制成的微球、白蛋白微球、合成的聚合物(可溶性)、纳米纤维、蛋白质-DNA复合物、蛋白质缀合物、红细胞或病毒颗粒。各种不同的基于载体的剂型包括固体脂质纳米粒子(SLN)、聚合物纳米粒子、陶瓷纳米粒子、水凝胶纳米粒子、共聚的肽纳米粒子、纳米晶体和纳米悬液、纳米晶体、纳米管和纳米丝、功能化的纳米载体、纳米球、纳米囊、脂质体、脂类乳液、脂类微管/微柱、脂类微泡、脂质球、脂质阳离子聚合物、反相脂类胶团、树枝状聚合物、醇质体、多复合超薄胶囊、水溶体(aquasomes)、药质体、胶体体、类脂泡囊(niosomes)、盘状体(discomes)、前非离子体(proniosomes)、微球、微乳液和聚合物胶团。其他适合的可药用赋形剂尤其描述在《Remington制药学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)第15版，Mack PublishingCo.，New Jersey(1991)和Bauer等，Pharmazeutische Technologie，第5版，Govi-VerlagFrankfurt(1997)中。
本发明还涉及可以接受包含至少一种本发明的化合物和/或组合物的涂层的伤口敷料、医疗装置、植入物等。所述伤口敷料、装置或植入物等可以具有由热塑性或聚合物材料例如聚乙烯、涤纶、尼龙、聚酯、聚四氟乙烯、聚氨酯、乳胶、硅酮弹性体等构成的表面。具有金属表面的装置和/或植入物也可以接受具有本发明的化合物/组合物的涂层。这些装置或植入物例如骨骼和关节假体，可以用含有本发明的化合物/组合物的胶结混合物涂层。特别适合于使用本发明的化合物/组合物的具体装置包括但不限于血管内、腹腔、胸腔和泌尿道支架、心脏瓣膜、心脏起搏器、转流管和整形外科、眼内或阴茎假体。
在某些实施例中，本文中公开的用途的化合物和药物组合物的化合物、特别是本文中公开的那些具有如式I、式IA、式IB和/或式II的结构的化合物，其特征在于这些化合物结合到信号肽酶IB(SpsB)，优选地这些化合物激活所述信号肽酶IB，优选地这些化合物引起所述信号肽酶的激活，正如通过基于FRET(荧光共振能量转移)的肽酶测定法(RaoS.C.V.；Bockstael，K.；Nath，S.；Engelborghs，Y.；Anné，J；Geukens，N.FEBS2009，276(12)，3222-3234)，使用金黄色葡萄球菌的含有SpsB的膜级分所显示的(Therien A.G.等，Antimicrob Agents Ch2012，194(10)，2677-2686)(图7A-C)。SpsB的切割底物是来自于表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)SceD前体蛋白的内部淬灭肽，使用Dabcyl-和Edans基团作为FRET对(4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸；EDANS：5-((2-氨基乙基)氨基)-1-萘磺酸)。膜结合的SpsB切割所述肽，从淬灭释放出荧光供体，这产生可以在510nm处检测的荧光。与DMSO处理的对照(1.8A.U/s)相比，在用100μM索拉非尼和100μM PK/X17-1-150处理后，SpsB的活性分别增加到2.6和4.3A.U/s。
上述测定法在本文中公开在随附的实施例中并且也在下文中示例。将细胞生长至静止期，收获(12.000×g，10分钟，4℃)，用葡萄球菌溶菌素(终浓度：20U/mL，37℃，1小时)消化并超声处理(30秒，20％，Bandelin Sonoplus，Berlin，Germany)。通过离心除去完整细胞和碎片：12.000×g，10分钟，4℃，并收集膜：39.000×g，75分钟，4℃。将膜重悬浮在2mLpH 7.5的冷50mM磷酸钠缓冲液中，并通过BCA(universal，Carl Roth GmbH+Co.KG，Karlsruhe，Germany)测定法确定蛋白质浓度。
将pH 7.5的50mM磷酸钠缓冲液中的0.1mg/mL膜用于FRET(荧光共振能量转移)测定法中，并与1μL化合物(在DMSO中)和10μM的SPase I FRET底物(SceD肽的序列)温育：DABCYL-AGHDAHASET-EDANS(蛋白质AGHDAHASET具有SEQ ID NO.1，DABCYL：4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸；EDANS：5-((2-氨基乙基)氨基)-1-萘磺酸，Anaspec Inc.，Fremont，CA，USA)。在TECAN读板器(Tecan infinite 200Pro，Tecan Group Ltd.，Zürich，Switzerland)上，在37℃下，使用340nm激发波长和510nm发射波长，在荧光顶部读数模式下确定荧光转换。
索拉非尼和PK/X17-1-150的添加增加SpsB肽酶活性(图7A-C)，证实了与所述酶的结合刺激了底物转化。
本发明还涉及了本发明的化合物，特别是本文中所公开的用途的化合物和药物组合物的化合物，其特征在于所述化合物增加细菌的SpsB活性。可以检测这种增加的测定法在上文和随附的实施例中示例。所述SpsB活性是一种蛋白水解活性。优选地，所述化合物通过结合到SpsB来增加所述细菌SpsB活性。就此而言，设想了所述化合物可逆地结合到SpsB。然而，也设想了不可逆的结合。同样优选地，所述化合物通过刺激引起SpsB活性增加的物质来增加细菌SpsB活性。所述物质可以直接或间接地刺激SpsB。所以，直接刺激被理解为所述物质直接结合到SpsB，从而增加所述细菌SpsB活性。间接刺激意味着物质通过另一种物质或通过增加细菌SpsB活性的信号级联来激活SpsB。此外，设想了本文中描述的化合物通过细胞蛋白质的SpsB催化的蛋白水解作用而引起分泌蛋白在细菌细胞中的富集。优选地，所述细胞蛋白质是必需的细胞蛋白质。更优选地，所述细胞蛋白质是必需的细胞蛋白质青霉素结合蛋白1(PBP1)和青霉素结合蛋白2(PBP2)。所述SpsB催化的蛋白水解作用引起所述细胞蛋白质的切割。优选地，所述切割是细胞蛋白质的非特异性切割。因此，本申请的化合物引起细菌细胞中SpsB活性的增加，导致细胞蛋白质的切割并引起分泌蛋白的分泌和积累增加，其中所述积累引起细菌细胞的细胞死亡。
当在本文中使用时，术语“增加”或“增加的”是指当将细菌与一种或多种本申请的化合物接触时SpsB活性的增加。由此所述SpsB活性与参照、即尚未与一种或多种本发明的化合物接触的细菌中的细菌SpsB活性进行比较来测量。或者，所述SpsB活性可以与接触索拉非尼的细菌中的细菌SpsB活性进行比较来测量。
化合物增加细菌中的SpsB活性的刺激性质，可以使用用于在体外测量SpsB的活性和切割能力的多种多样的测定法或试验来确定。根据本发明，可以将光学测定法应用于鉴定具有所需性质的物质。优选地，适用于此方面的光学测定法是荧光共振能量转移(FRET)膜测定法，其测量产荧光SpsB底物的切割(参见图7)。所述SpsB底物优选地由包含荧光供体和荧光淬灭剂的SpsB靶肽序列、即产荧光SpsB底物构成。优选地，所述荧光供体是EDANS，并且所述荧光淬灭剂是DABCYL，但也可以使用其他荧光供体和淬灭剂。就此而言，本发明的化合物揭示出所述产荧光底物的转化增加，由此证实了当将SpsB与任何SpsB靶蛋白质接触时细菌SpsB的蛋白水解活性增加，这引起荧光信号增加(参见图7)。由此，所述荧光信号与参照进行比较来测量，所述参照即没有将SpsB与任何本发明的化合物接触时通过所述产荧光SpsB底物被SpsB的蛋白水解所发出的荧光信号。或者，当将SpsB与索拉非尼接触时通过所述产荧光SpsB底物的蛋白水解所发出的荧光信号，也可用作参考。因此，与参照相比荧光强度的增加，指示了化合物增加SpsB活性的刺激性质及其高的抗细菌活性。
因此，本发明还涉及一种用于确定或鉴定增加细菌SpsB活性的化合物的方法，所述方法包括将细菌SpsB与所述化合物和产荧光SpsB底物组合，由此与参照相比测量荧光信号，其中荧光强度的增加表明所述化合物适用于增加所述细菌SpsB活性。此外，本发明涉及一种评估化合物增加细菌SpsB活性的能力的方法，所述方法包括将细菌SpsB与所述化合物和产荧光SpsB靶肽合并，由此与参照相比测量荧光信号，其中荧光强度的增加指示了所述化合物增加所述细菌SpsB活性的能力。优选地，所述荧光使用荧光共振能量转移(FRET)膜光学测定法来测量。
可选地，本发明的化合物的抗细菌活性，可以通过与参照相比，所述细菌在与任何本发明的化合物接触时分泌的蛋白质的蛋白质组学分析来确定。所述参照是由未与任何本发明的化合物接触的细菌分泌的蛋白质的蛋白质组学分析。或者，由与索拉非尼接触的细菌分泌的蛋白质的蛋白质组学分析，也可用作参照。因此，这种蛋白质组学测定法或试验可以同等地用于确定或鉴定增加所述细菌SpsB活性的化合物，并用于测量细菌SpsB的活性和切割能力。优选地，所述蛋白质组学测定法包括质谱分析，用于确定由所述细菌细胞在与所述化合物接触时分泌的蛋白质(参见图8、9)。
因此，本发明还涉及一种用于确定或鉴定增加所述细菌SpsB活性的化合物的方法，所述方法包括将细菌与所述化合物接触并进行由所述细菌分泌的蛋白质的蛋白质组学分析，其中分泌的蛋白质的增加指示了所述化合物适用于增加所述细菌SpsB活性。此外，本发明涉及一种评估化合物增加所述细菌SpsB活性的能力的方法，所述方法包括将细菌与所述化合物接触并进行由所述细菌分泌的蛋白质的蛋白质组学分析，其中分泌的蛋白质的增加指示了所述化合物增加所述细菌SpsB活性的能力。优选地，所述蛋白质组学分析通过质谱术来进行。本发明还涉及一种在细菌中增加SpsB活性的方法，所述方法包括将所述细菌与任何本发明的化合物相接触。
本发明的具有如式I、式IA、式IB或式II的结构的二芳基脲，可以利用已知的化学反应和方法来制备，其中某些反应和方法从可商购的起始原料开始。然而，在下文中提供了通用制备方法以帮助本领域技术人员合成这些化合物，更详细的实例提供在后面的实验部分中。
取代的苯胺类化合物使用标准方法产生(March.《高等有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)第三版，John Wiley：New York(1985)。Larock.《有机转化详解》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers：New York(1989))。如反应图式I中所示，芳基胺类通常通过使用金属催化剂例如Ni、Pd或Pt和H2或氢化物转移试剂例如甲酸酯、环己二烯或硼氢化物还原硝基芳烃来合成(Rylander.《氢化方法》(Hydrogenation Methods)，Academic Press：London，UK(1985))。硝基芳烃也可以使用强的氢化物源例如LiAlH4(Seyden-Penne.《有机合成中通过铝氢化物和硼氢化物的还原》(Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis)，VCHPublishers：New York(1991))或使用零价金属例如Fe、Sn或Ca直接还原，通常在酸性介质中进行。存在许多用于合成硝基芳烃的方法(March.《高等有机化学》(Advanced OrganicChemistry)第三版，John Wiley：New York(1985)。Larock.《有机转化详解》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers：New York(1989))。
反应图式I：硝基芳烃向芳基胺的还原
硝基芳烃通过使用HNO3或可选的NO2 +源，通过亲电芳烃硝化来形成。硝基芳烃在还原之前可以进一步精制。
因此，被潜在的离去基团(例如F、Cl、Br等)取代的硝基芳烃在用亲核试剂例如硫醇盐(在反应图式II中示例)或酚盐处理后可能进行取代反应。硝基芳烃也可能经历Ullman类型的偶联反应(反应图式II)。
反应图式II：所选的使用硝基芳烃的亲核芳烃取代
硝基芳烃也可能经历过渡金属介导的交叉偶联反应。例如，硝基芳基亲电试剂如硝基芳基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸盐，可以与芳基亲核试剂例如芳基硼酸(Suzuki反应，在下文中示例)、芳基锡(Stille反应)或芳基锌(Negishi反应)经历钯介导的交叉偶联反应，得到联芳烃(5)。
如反应图式III中所示，非对称脲的形成可以包括芳基异氰酸酯(14)与芳基胺(13)的反应。如式1B的化合物可以以类似的方式，通过芳基异氰酸酯与胺的反应来制备。
一般来说，所述芳基异氰酸酯与所述胺或芳基胺的反应优选地在溶剂中进行。适合的溶剂包括在所述反应条件下惰性的惯用有机试剂。非限制性实例包括醚类例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷，烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、矿物油馏分，卤代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯、氯苯，醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，酯类例如乙酸乙酯，酮类例如丙酮，腈类例如乙腈，杂芳族化合物例如吡啶，极性溶剂例如二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺，以及上面提到的溶剂的混合物。甲苯、苯和二氯甲烷是优选的。
所述胺或芳基胺通常以每摩尔芳基异氰酸酯1至3摩尔的量使用；等摩尔量或略微过量的胺或芳基胺是优选的。
所述芳基异氰酸酯与所述胺或芳基胺的反应通常在相对宽的温度范围内进行。通常，它们在-20至200℃，优选地0至100℃，更优选地25至50℃的范围内进行。这个反应步骤通常在大气压下进行。然而，它们也可以在高于大气压下或在减压下(例如在0.5至5巴的范围内)进行。所述反应时间通常可以在相对宽的范围内变化。通常，所述反应在2至24小时、优选地6至12小时的时间段后完成。
所述杂芳基异氰酸酯可以从杂芳基胺，通过用光气或光气等效物例如三氯甲基氯代甲酸酯(双光气)、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或N，N′-羰基二咪唑(CDI)处理来合成。所述异氰酸酯也可以从杂环羧酸衍生物例如酯、酰卤或酸酐，通过Curtius类型的重排来产生。因此，将酸衍生物16与叠氮化物源反应，随后进行重排，产生所述异氰酸酯。
相应的羧酸(17)也可以使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似的试剂，进行Curtius类型的重排。
反应图式III：所选的非对称脲形成的方法
最后，脲类可以使用本领域技术人员熟知的方法进一步操作。
本发明的药物组合物通常为特定给药途径和方法、特定给药剂量和频率、特定疾病的特定治疗、生物可利用性和持久性范围等而设计。所述组合物的原料优选地以给药位点可接受的浓度配制。
因此，如本发明的配方和组合物可以被设计用于通过任何适合的给药途径递送。在本发明的情形中，给药途径包括：
·表面途径(例如表皮下、吸入、鼻、眼、耳廓/耳、阴道、粘膜)；
·肠内途径(例如口服、胃肠道、舌下、唇下、颊、直肠)；和
·肠胃外途径(例如静脉内、动脉内、骨内、肌肉内、大脑内、脑室内、硬膜外、鞘内、皮下、腹膜内、羊膜腔外、关节内、心脏内、真皮内、病灶内、子宫内、膀胱内、玻璃体内、透皮、鼻内、透粘膜、滑膜内、腔内)。
在某些实施例中，所述给药可以是肠胃外途径，特别是静脉内或肌肉内。在某些实施例中，所述给药可以是肠内途径，特别是口服。
在某些实施例中，本文中公开的药物组合物以有效治疗所述细菌性疾病的量给药到需要的受试者。所述受试者优选为哺乳动物。所述受试者更优选为人类受试者。所述细菌性疾病可以是上文和下文中公开的任何细菌性疾病。
如本文和整个说明书中所用，术语“受试者”意味着动物，包括温血哺乳动物例如人类和灵长类，鸟类，驯养的家庭或农场动物例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪，实验室动物例如小鼠、大鼠和豚鼠，鱼类，爬行类，动物园和野生动物等。所述受试者优选为哺乳动物，更优选为人。
如本文和整个说明书中所用，在用于给药到受试者的组合物或剂型的背景中，术语“有效量”是指组合物或剂型的足以在细菌性疾病的治疗中提供益处，延迟或最小化与细菌感染或细菌引起的疾病相关的症状，或治愈或改善所述疾病或感染或其病因的量。具体来说，治疗有效量意味着足以在体内提供治疗益处的量。与本发明的化合物的量相结合使用时，所述术语优选地涵盖改善总体疗法、减轻或避免疾病的症状或病因或增强另一种治疗剂的治疗效能或与另一种治疗剂的协同效能的无毒性的量。
有效量当然取决于待治疗的特定受试者，病情、疾病或障碍的严重性，个体患者参数包括年龄、身体状况、大小和体重，治疗的持续时间，同时进行的治疗(如果有的话)的性质，具体给药途径等在卫生从业人员的知识和专长之内的因素。这些因素对于本领域普通技术人员来说是公知的，并且可以使用不超过常规的实验来处理。通常优选地使用最大剂量，即如健全的医疗判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员应该理解，出于医学原因、心理原因或事实上任何其他原因，患者可能坚持较低的剂量或可耐受剂量。
本发明的另一方面是具有如式II的结构的化合物作为消毒剂的用途。
本发明还设想了一种在受试者中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的如式(I)、式(IA)、式(IB)和/或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或包含所述化合物的药物组合物。所述方法优选地还包括给药至少一种其他的药物活性化合物，包括抗生素或抗真菌剂。上述的情况、实施例、定义等在细节上作必要修改后，也适用于所述治疗方法。
附图说明
图1：激酶抑制剂索拉非尼(Bay 43-9006，NexavarTM)针对各种不同的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌和细菌菌株的抗细菌活性。在探针的最低抑制浓度(MIC)下，肉眼未观察到细菌生长。
图2：PK/X17-1-150针对各种不同的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌和细菌菌株的抗细菌活性。在探针的最低抑制浓度(MIC)下，肉眼未观察到细菌生长。
图3：火山图(Vulcano)-在多重耐药性金黄色葡萄球菌(S.aureus)中利用基于亲和的蛋白质分析(AfBPP)平台进行索拉非尼的靶点鉴定。与对照相比富集的和统计学显著的蛋白质命中物被显示在右上方。信号肽酶B(SpsB)是通过这些实验鉴定到的主要靶点。
图4：索拉非尼、索拉非尼衍生物(PK/X17-2-011)和如本发明的两种化合物(PK/X17-1-150和PK/X17-4-011)针对一组三种人类细胞系的细胞毒性数据。
图5：在6h时间跨度内，索拉非尼、索拉非尼衍生物(PK/X17-2-011)和如本发明的两种化合物(PK/X17-1-150和PK/X17-4-011)和阴性对照在小鼠血浆中的稳定性。
图6：金黄色葡萄球菌使用PK/X17-1-150、氧氟沙星和索拉非尼的多次传代显示出在索拉非尼和氧氟沙星的情况下耐药性快速发展。如本发明的化合物PK/X17-1-150(实施例化合物4)不诱导耐药性。MIC：最低抑制浓度，给定化合物的不能检测到细菌生长的最低浓度。
图7：A)荧光肽酶测定法的方案。淬灭的荧光底物(用绿色指示)被膜结合的SpsB切开，产生供体的去淬灭和510nm处可检测的荧光。这种测定法监测SpsB活性。B)荧光共振能量转移测定法的原理。DABCYL：4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸；EDANS：5-((2-氨基乙基)氨基)-1-萘磺酸。C)SpsB与索拉非尼(100μM)和PK/X17-1-150(100μM)的温育刺激肽酶活性并增加底物切割，与DMSO处理的对照相比在510nm处产生更高的荧光。SpsB：信号肽酶IB。Sec：通过底物穿过膜的易位参与分泌的蛋白质。
图8：分泌蛋白质组(分泌的蛋白质)分析的方案。分离PK/X17-1-150(实施例化合物4)处理和未处理的细胞的细胞外蛋白质，并通过质谱(MS/MS)分析进行鉴定。许多这些分泌的蛋白质是由细菌对自诱导肽(AIP)的结合引起的群体感应做出响应而产生的毒素。MgrA/SarA/R：金黄色葡萄球菌基因的转录调控因子。
图9：A)0.5x MIC的PK/X17-1-150与DMSO相比的分泌蛋白质组的分析。在所述加工的蛋白质中包括必需的细胞壁生物合成蛋白。B)0.5x MIC的索拉非尼与DMSO相比的分泌蛋白质组的分析。与SpsB的刺激相一致分泌几种已知的(用红色描绘，Schallenberger，M.A.；Niessen，S.；Shao，C.；Fowler B.J.；Romesberg，F.E.J.Bacteriol 2012，194(10)，2677-2686)和预测的(通过PrediSi，用蓝色指示)SpsB底物。SpsB：信号肽酶IB。
图10：A)在化合物处理20h后，PK/X17-1-150对金黄色葡萄球菌DSM4910(NCTC8325)的浓度依赖性的生物膜清除效果。在不存在化合物(对照)、使用作为市场销售药物的苯唑西林用于比较和使用苯唑西林和PK/X17-1-150的组合处理(Ox+PK)的情况下，进行了另外的实验。重要的是，PK/X17-1-150显示出最强的效果。B)在化合物处理70h后，PK/X17-1-150对金黄色葡萄球菌DSM4910(NCTC 8325)的浓度依赖性的生物膜清除效果。如图10A中所概括的进行了另外的实验。在这里，PK/X17-1-150和OX+PK组合再次显示出最强效果。
图11：A)在鼠类血流感染模型中PK/X17-1-150针对金黄色葡萄球菌的效能。与介质对照相比，心脏(左)和肝脏(右)中的细菌载量均显著降低2log cfu。B)在中性粒细胞减少的鼠类大腿模型中PK/X17-1-150和左氧氟沙星针对MRSA ATCC 33951的效能。与假治疗的小鼠相比，在PK/X17-1-150治疗的小鼠中观察到1-log10 cfu/g大腿的降低。对于使用阳性对照左氧氟沙星治疗的小鼠来说，在i.v.给药后确定了同样范围的降低。
图12：A)存留细胞测定法I的结果。使用20μg/mL庆大霉素4h从金黄色葡萄球菌NCTC8325的过夜培养物选择存留细胞，将其清洗，在PBS中稀释到OD600＝0.4，并与2.4μMPK/X17-1-150、24μM索拉非尼或作为阴性对照的5μg/mL环丙沙星温育。在几个时间点获取样品，将细胞连续稀释并铺板，用于确定CFU/mL。在70h后观察到与DMSO对照相比，PK/X17-1-150和索拉非尼处理的细胞的活细胞显著减少，而环丙沙星处理的对照没有变化。
B)存留细胞测定法II的结果。将金黄色葡萄球菌NCTC8325细胞生长到OD600＝4(A)或过夜(B)，并与用于留存细胞选择的30μg/mL苯唑西林与2.4μM PK/X17-1-150或PK/X17-4-011(无活性对照)、24μM索拉非尼或PK/X17-2-011(无活性对照)或作为阴性对照的5μg/mL环丙沙星的组合在TSB培养基中温育。在没有苯唑西林的情况下测试化合物以排除组合效应，因为在OD600＝4下和来自于过夜培养物的大部分细胞已经是存留细胞并且不需要通过苯唑西林进行选择。在处理20h(A)或70h(B)后，将细胞连续稀释并铺板，用于确定CFU/mL。在所有情况下，与DMSO对照相比，PK/X17-1-150和索拉非尼处理的细胞的活细胞显著减少，而对环丙沙星、PK/X17-4-011或PK/X17-2-011处理的对照没有观察到变化。
图13：探针PK150(球)在信号肽酶(表面)中的位置。a)表面表示法，其中PKl50被显示为球体，碳、氧、氮、氯、氟分子分别着色为紫色、红色、蓝色、绿色和青色。b)采用棍表示法的信号肽酶(卡通)内的结合位点的细节表述，示出了PK150(紫色)、重要的活性位点残基(蓝色)和结合到探针的残基(灰色)。示出的距离对应于最后150ns的模拟内的平均值
此外，本发明将通过下面的实施例更详细解释。
1)材料和方法
1.1)试剂
除非另有指明，否则试剂和溶剂购自商业化供应商(Sigma-Aldrich Co.LLC，Thermo Fisher Scientific Inc.，Merck KGaA，TCIEurope GmbH，Fluorochem Ltd.和AlfaAesar GmbH)并且不需进一步纯化直接使用。HPLC级溶剂或无水溶剂(最大0.01％水含量，在氩气气氛下在分子筛上储存)被用于所有反应。所有实验通过分析型薄层层析(TLC)监测。TLC在预先涂层的硅胶板(60F-254，0.25mm，Merck KGaA)上进行，通过UV(λ＝254和/或366nm)和/或使用磷钼酸盐(PMA)和/或高锰酸钾(KMnO4)染色和随后的热处理通过颜色来检测。快速层析在硅胶60(0.035-0.070mm，网眼，Merck KGaA)上使用指明的洗脱剂进行。制备型薄层层析(prep TLC)在预先涂层的硅胶层板(SIL G-100UV254，1.00mm，Macherey-Nagel GmbH&Co.KG)上使用指明的洗脱剂进行。用于层析的常用溶剂[正己烷(Hex)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(CH2Cl2)和甲醇(MeOH)]在使用前蒸馏。
1.2)NMR
1H和质子解耦合的13C NMR波谱在298K下，在Bruker Avance III HD 300(300MHz)、Bruker Avance I 360(360MHz)、Bruker Avance III HD(500MHz)或a BrukerAvance III HD(500MHz，装备有Bruker CryoProbe平台)上记录。化学位移以相对于识别溶剂信号[氘化的氯仿(CDCl3)，δH＝7.26ppm和δc＝77.16ppm；氘化的DMSO(DMSO-d6)，δH＝2.50ppm]的百万分率(ppm)的delta(5)单位记录。将下述缩写用于信号的分配：s-单峰，d-双峰，t-三重峰，q-四重峰，m-多重峰。耦合常数J以赫兹[Hz]为单位给出。HR-MS波谱在偶联有UltiMate 3000HPLC系统(Thermo Fisher Scientific Inc.)的Thermo ScientificLTQ-FT Ultra(FT-ICR-MS)上，在ESI或APCI模式下记录。
1.3)细胞培养
细胞培养基和补充物从Sigma Life Science和Life Technologies获得。A549和Hela细胞在补充有10％胎牛血清(Sigma Life Science)和2mM L-谷氨酰胺(PAA)的Dulbecco改良的Eagle培养基(高葡萄糖DMEM，4.5g/L)中培养。NIH/3T3细胞在补充有10％胎牛血清(Sigma Life Science)和4mM L-谷氨酰胺(PAA)的Dulbecco改良的Eagle培养基(高葡萄糖DMEM)中培养。HepG2细胞在补充有10％胎牛血清(Sigma Life Science)和2mML-谷氨酰胺(PAA)的RPMI-1640培养基中培养。所有细胞被维持在具有5％CO2的加湿37℃培养箱中。细胞用胰蛋白酶-EDTA分离。
1.4)细菌菌株和培养基
可商购的菌株从下列供应商获得：Institute Pasteur，France(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)NCTC 8325，金黄色葡萄球菌(S.aureus)Mu 50，单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)EGD-e)；American Type Culture Collection，USA(USA300FPR3757)(包皮垢分支杆菌(Mycobacterium smegmatis)mc2155，结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)168)；DSMZ(鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)DSM-30007，屎肠球菌(Eneterococcus faecium)DSM-20477，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)DSM-19882，阴沟肠杆菌阴沟亚种(Enterobacter cloacae subsp.Cloacae)DSM-30054，产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)DSM-30053)。金黄色葡萄球菌临床分离株(BK95395、BK97296、IS050678、IS050611、VA417350、VA418879、VA402923、VA412350、VA409044、VA402525)由慕尼黑理工大学医学微生物学和免疫学研究所(Institute of Medical Microbiology andImmunology，TechnischeMünchen)的Markus Gerhard教授善意馈赠。大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)CFT073由Guiseppe Magistro博士(Klinikum d.München Urologische Klinik)善意馈赠。
细菌生长培养基：LB-培养基(1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物，pH 7.5)；B-培养基(1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物、0.1％K2HPO4，pH 7.5)；BHB-培养基(脑心浸液、0.75％脑浸液、1％心浸液、1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.25％Na2HPO4、0.2％葡萄糖，pH7.4)；7H99培养基(4.7g/L 7H9粉，2mL/L甘油，2.5mL/L 20％Tween 80，5g/L BSA(级分V)，2g/L右旋糖，850mg/L NaCl，3mg/L过氧化氢酶)。
2)化合物
探针化合物
N-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺(PK/X17-1-058)
向4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶甲酸(23.1mg，0.0511，1.0eq.)在无水DMF(0.5mL)中的溶液添加HOBt(8.28mg，0.0613mmol，1.2eq.)、EDC(11.8mg，0.0613，1.2eq.)和DIEA(17.8μL，13.2mg，0.102mmol，2.0eq.)。在添加2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙-1-胺溶液(Li，Z.等，极简的含有末端炔烃的二氮杂环丙烯光交联剂的设计和合成以及它们在用于基于细胞和基于组织的蛋白质组分析的激酶抑制剂中的掺入(Design and synthesis of minimalist terminal alkyne-containingdiazirine photo-crosslinkers and their incorporation into kinase inhibitorsfor cell-and tissue-based proteome profiling)，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.52，8551-6(2013))(7.71mg，0.0562mmol，1.1eq.)在无水DMF(0.5mL)中的溶液后，将所述混合物在室温搅拌24h。除去所述溶剂，并将残留物在硅胶上通过快速柱层析进行纯化(Hex/EtOAc＝2/3)，得到所需产物。
得率：60％(17.6mg，0.0308mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.25(s，1H)，9.03(s，1H)，8.85(t，J＝6.1Hz，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68-7.58(m，4H)，7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20-7.16(m，3H)，3.17(q，J＝7.0Hz，2H)，2.83(t，J＝2.7Hz，1H)，2.00(td，J＝7.4，2.7Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.4Hz，2H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝166.1，163.3，152.5，152.2，150.4，147.8，139.4，137.1，132.1，126.7(q，J＝30.3Hz)，123.2，123.2(m)，121.6，122.9(q，J＝273.3Hz)，120.5，116.9(q，J＝5.3Hz)，114.2，108.7，83.2，71.9，34.1，32.0，31.3，27.3，12.7(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]为C27H23ClF3N6O3 +的计算值为571.1467；实测值为571.1472。
2.2)用于合成含有脲和硫脲的化合物的通用程序
将相应的可商购的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(1.1eq.)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至0℃。在添加相应的胺(1.0eq.)后，允许所述反应混合物升温至室温，并将反应在室温搅拌20h。对各个反应进行整理和纯化，得到所需的含有脲或硫脲的化合物。简单来说，除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱层析进行纯化(Hex/EtOAc或CH2Cl2/MeOH；整理方法A)或通过添加水(10倍过量)从DMF沉淀并通过离心(17000g，10min)收集产物(整理方法B)。
实施例1
甲基3-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(PK/X17-1-052)
得率：91％(1.40g，3.01mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.78-7.72(m，1H)，7.69(brs，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.41-7.27(m，3H)，7.20-7.09(m，3H)，6.92-6.84(m，2H)，3.89(s，3H).
13C NMR(63MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝167.1，157.6，153.9，153.6，137.2，133.1，132.1，131.9，130.1，128.9(q，J＝31.6Hz)，126.4(m)，124.6，124.1，123.6，123.4，122.6(q，J＝273.3Hz)，120.0，119.2，119.1(m)，52.5(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]为C22H17C1F3N2O4 +的计算值为465.0824；实测值为465.0825。
实施例2
1-(4-苯甲酰基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(PK/X17-1-144)
得率：70％(121mg，0.289mmol)；整理方法B。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.35(s，1H)，9.31(s，1H)，8.16-8.11(m，1H)，7.77-7.62(m，9H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝194.5，152.2，143.8，139.0，137.7，132.2，132.1，131.4，130.4，129.3，128.5，126.8(q，J＝30.7Hz)，123.4，122.8，122.8(q，J＝273.0Hz)，117.6，117.0(q，J＝5.7Hz)(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]为C21H15C1F3N2O2 +的计算值为419.0769；实测值为419.0766。
实施例3
4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-N-甲基苯甲酰胺(PK/X17-1-145)
得率：64％(98.2mg，0.264mmol)；整理方法B。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.25(s，1H)，9.10(s，1H)，8.31(q，J＝4.2Hz，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，2.76(d，J＝4.5Hz，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝166.1，152.3，141.8，139.2，132.1，128.1，128.0，126.8(q，J＝30.5Hz)，123.2，122.8(q，J＝273.0Hz)，122.5(m)，117.6，116.9(q，J＝5.8Hz)，26.2(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
实施例4
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲(PK/X17-1-150)
得率：91％(148mg，0.375mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.22(s，1H)，9.07(s，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68-7.59(m，3H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，142.8，139.2，137.8，136.0，132.0，131.3(t，J＝252.2Hz)，126.7(q，J＝30.5Hz)，123.2，122.8(q，J＝273.1Hz)，122.5(m)，116.9(q，J＝6.0Hz)，114.2，110.1，101.7(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]为C15H9ClF5N2O3 +的计算值为395.0216；实测值为395.0211。
实施例5
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(PK/X17-1-155)
得率：40％(56.6mg，0.164mmol)；整理方法B。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.08(s，1H)，8.64(s，1H)，8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.9Hz，2H)，3.72(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝154.8，152.6，139.6，132.1，132.0，126.7(q，J＝30.5Hz)，122.9.122.9(q，J＝273.0Hz)，122.0，120.6，116.7(q，J＝5.6Hz)，114.0，55.2.
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H13ClF3N2O2 +的计算值为345.0612；实测值为345.0608。
所述分析数据证实了在Zhang，L.，Darko，A.K.，Johns，J.I.和McElwee-White，L.(2011)，Eur.J.Org.Chem.，2011：6261-6268.doi：10.1002/ejoc.201100657中的文献数据。
实施例6
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(PK/X17-1-159)
得率：26％(37.7mg，0.105mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.11(s，1H)，8.74(s，1H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.98(s，2H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，147.2，142.4，139.5，133.5，132.0，126.7(q，J＝30.6Hz)，123.0，122.9(q，J＝273.1Hz)，122.1(m)，116.7(m)，111.6，108.1，101.4，100.9(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H11ClF3N2O3 +的计算值为359.0405；实测值为359.0407。
实施例7
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)脲(PK/X17-1-160)
得率：96％(147mg，0.392mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.07(s，1H)，8.68(s，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，6.91-6.85(m，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，148.7，144.4，139.5，132.7，132.0，126.7(q，J＝30.5Hz)，123.0，122.9(q，J＝273.1Hz)，122.1(m)，116.7(q，J＝5.7Hz)，112.3，110.7，104.3，55.8，55.4(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C16H15ClF3N2O3 +的计算值为375.0718；实测值为375.0720。
实施例8
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(PK/X17-1-162)
得率：98％(163mg，0.402mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.10(s，1H)，8.79(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，6.80(s，2H)，3.75(s，6H)，3.61(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.9，152.4，139.4，135.3，132.8，132.0，126.7(q，J＝30.6Hz)，123.2，122.9(q，J＝273.1Hz)，122.3(m)，116.8(q，J＝5.6Hz)，96.4，60.1，55.7(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C17H17ClF3N2O4 +的计算值为405.0824；实测值为405.0828。
实施例9
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)脲(PK/X17-1-164)
得率：38％(62mg，0.157mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝4/1).
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.40(br s，1H)，9.04(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.16(t，J＝8.3Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝151.8，143.1，138.9，133.0，132.1，131.0(t，J＝252.5Hz)，126.8(q，J＝30.8Hz)，124.5，123.2，123.0，122.8，122.8(q，J＝273.1Hz)，116.9(q，J＝5.6Hz)，116.5，104.4(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H9ClF5N2O3 +的计算值为395.0216；实测值为395.0216。
实施例10
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫脲(PK/X17-1-166)
得率：74％(128mg，0.312mmol)；整理方法A(CH2Cl2/MeOH＝99/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.17(s，1H)，10.05(s，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝180.3，142.5，140.1，139.1，135.3，131.6，131.4(t，J＝252.5Hz)，128.9，126.1(q，J＝30.8Hz)，125.5(m)，122.9(q，J＝5.6Hz)，122.7(q，J＝273.1Hz)，120.7，109.9，107.8(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H9ClF5N2OsS+的计算值为410.9988；实测值为410.9986。
实施例11
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(萘-2-基)脲(PK/X17-4-002)
得率：29％(43.0mg，0.118mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝4/1).
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.25(s，1H)，9.07(s，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87-7.79(m，3H)，7.68-7.61(m，2H)，7.50(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.39-7.35(m，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，139.4，136.9，133.7，132.1，129.3，128.5，127.5，127.1，126.8(q，J＝30.6Hz)，126.4，124.2，123.1，122.9(q，J＝273.0Hz)，122.4，119.8，116.8(q，J＝5.6Hz)，114.0(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C18H13ClF3N2O+的计算值为365.0663；实测值为365.0662。
实施例12
1-(4-苯甲基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(PK/X17-4-003)
得率：72％(120mg，0.296mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.13(br s，1H)，8.78(br s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.11(m，7H)，3.88(s，2H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.4，141.6，139.4，137.1，135.2，132.0，129.0，128.6，128.4，126.7(q，J＝30.5Hz)，125.9，122.9，122.8(q，J＝273.0Hz)，122.1(m)，118.9，116.6(q，J＝6.0Hz)，40.5(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C21H17ClF3N2O+的计算值为405.0976；实测值为405.0975。
实施例13
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)脲(PK/X17-4-004)
得率：78％(110mg，0.320mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.11(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.4，139.5，137.7，136.8，132.0，128.0，126.7(q，J＝30.5Hz)，123.0，122.9(q，J＝273.0Hz)，122.1(m)，118.8，116.7(q，J＝5.7Hz)，27.6，15.8(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C16H15ClF3N2O+的计算值为343.0820；实测值为343.0819.
实施例14
1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲(PK/X17-4-017)
得率：60％(84.0mg，0.247mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.91(br s，1H)，8.78(br s，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(br s，1H)，7.32-7.29(m，3H)，7.08(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，2.29(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，142.8，138.4，137.5，136.4，135.6，131.3(t，J＝252.1Hz)，129.0，125.9，120.7，117.5，113.7，110.1，101.3，19.9(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H12F2N2O3 +的计算值为341.0499；实测值为341.0498.
实施例15
1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(PK/X17-4-018)
得率：85％(149mg，0.414mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.09(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.5，142.8，140.4，137.7，136.2，131.3，129.9，129.5(q，J＝31.4Hz)，124.2(q，J＝272.5Hz)，122.0，118.3(q，J＝3.9Hz)，114.3(q，J＝4.1Hz)，114.0，110.0，101.6(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H10F5N2O3 +的计算值为361.0606；实测值为361.0605。
实施例16
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基脲(PK/X17-3-004)
得率：13％(44.0mg，0.140mmol)；A(CH2Cl2/MeOH＝2/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.15(br s，1H)，8.83(br s，1H)，8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，2H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.4，139.4，139.2，132.0，128.8，126.7(q，J＝30.5Hz)，123.0，122.9(q，J＝273.1Hz)，122.3，122.2(m)，118.6，116.7(q，J＝5.5Hz)(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C14H11ClF3N2O+的计算值为315.0507；实测值为315.0507。
实施例17
4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酸丁酯(PK/X17-3-005)
PK/X17-3-005
C19H18ClF3N2O3
414.81g/mol
得率：93％(200mg，0.482mmol)；整理方法B。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.30-9.23(m，2H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68-7.58(m，4H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝165.4，152.1，143.9，139.0，132.1，130.4，126.8(q，J＝30.8Hz)，123.3，123.2，122.8(q，J＝273.0Hz)，122.7(m)，117.7，117.0(q，J＝5.5Hz)，64.0，30.3，18.8，13.7(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C19H19ClF3N2O3 +的计算值为415.1031；实测值为415.1032。
实施例18
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(PK/X17-3-006)
得率：92％(203mg，0.499mmol)；整理方法B。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.13(s，1H)，8.84(s，1H)，8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-6.94(m，4H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝157.5，152.5，151.1，139.4，135.1，132.0，130.0，126.7(q，J＝30.5Hz)，123.0，122.9，122.9(q，J＝273.0Hz)，122.2(m)，120.5，119.7，117.7，116.7(q，J＝5.7Hz)(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C20H15ClF3N2O2 +的计算值为407.0769；实测值为407.0770。
实施例19
1，1′-(1，3-亚苯基)双(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(PK/X17-3-003)
将4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(339mg，1.53mmol，2.2eq.)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至0℃。在添加间苯二胺(75.0mg，0.694mmol，1.0eq.)后，允许所述反应混合物升温至室温，并将所述反应在室温搅拌20h。除去所述溶剂，然后通过添加水(10倍过量)从DMF沉淀，并通过离心(17000g，10min)收集所述产物。
得率：50％(192mg，0.348mmol)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.08(s，2H)，8.92(s，2H)，8.14(s，2H)，7.74(t，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.4Hz，4H)，7.22-7.17(m，1H)，7.09(dd，J＝7.9，2.0 Hz，2H).
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C22H15Cl2F6N4O2 +的计算值为551.0471；实测值为551.0486。
参照例1
1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-苯基脲(PK/X17-4-011)
得率：17％(38.0mg，0.130mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝4/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.88(s，1H)，8.72(s，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.08(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.6，142.8，139.5，137.4，136.6，131.3(t，J＝252.2Hz)，128.8，122.1，118.4，113.5，110.1，101.2(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C14H11F3N2O3 +的实测值为293.0732；实测值为293.0732。
参照例2
1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(对甲苯基)脲(PK/X17-4-013)
得率：63％(131mg，0.428mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝4/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.83(s，1H)，8.61(s，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34-7.28(m，3H)，7.10-7.04(m，3H)，2.24(s，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝152.6，142.8，137.4，136.9，136.7，131.3(t，J＝252.2Hz)，130.9，129.2，118.5，113.4，110.1，101.1，20.4(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C15H13F2N2O3 +的计算值为307.0889；实测值为307.0887。
参照例3
1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-三甲基苯基脲(PK/X17-4-014)
得率：39％(74.0mg，0.221mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝4/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.93(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.88(s，2H)，2.22(s，3H)，2.14(s，6H).
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C17H17F2N2O3 +的计算值为335.1202；实测值为335.1201。
参照例4
1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-辛基脲(PK/X17-4-020)
得率：31％(59.0mg，0.180mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.62(s，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.17(t，J＝5.6Hz，1H)，3.05(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.26(br s，10H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝155.1，142.8，137.6，136.8，131.3(t，J＝252.1Hz)，112.6，109.9，100.4，39.1，31.3，29.7，28.8，28.8，26.4，22.1，14.0(观察到的复杂峰是由C-F裂开造成的)。
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C16H23F2N2O3 +的计算值为329.1671；实测值为329.1671。
参照例5
N-甲基-4-(4-(3-苯基脲基)苯氧基)吡啶甲酰胺(PK/X17-2-011)
得率：63％(93.9mg，0.259mmol)；整理方法A(Hex/EtOAc＝3/2).
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.81(s，1H)，8.76(q，J＝4.6Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.18-7.13(m，3H)，7.00-6.96(m，1H)，2.78(d，J＝4.9Hz，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝166.0，163.8，152.6，152.4，150.4，147.4，139.6，137.6，128.8，121.9，121.5，119.9，118.3，114.0，108.6，26.0.
ESI-HR-MS(m/z)[M+H+]对C20H19N4O3 +的计算值为363.4152；实测值为363.1450。
3)生物学和药理学试验
3.1)细胞毒性测定法(MTT)
MTT测定法在96孔板中进行。将A549、HeLa和HepG2细胞以4000个细胞/孔的密度接种，而将NIH/3T3细胞以2000个细胞/孔的密度接种。将细胞在24h的时间跨度内，在37℃和5％CO2下生长至30-40％汇合。除去培养基，向所述细胞添加100μL培养基/孔，其中含有不同浓度的相应化合物和终浓度为0.1％的DMSO，每种条件一式三份，并在37℃和5％CO2下温育24h。向细胞添加20μL噻唑蓝溴化四唑(5mg/mL，在PBS中，Sigma Aldrich)，并在37℃和5％CO2下温育4h，直至观察到完全消耗。在除去培养基后，将得到的甲臜溶解在200μL DMSO中。通过TECAN Infinite M200Pro在570nm(562nm)处测量光密度，并减去在630nm(620nm)处的背景。
在各种不同细胞系中MTT试验的结果(图4)揭示出PK/X17-1-150(实施例化合物4)在与抗细菌MIC相比更高的浓度下的毒性，为效能研究提供了治疗窗口。
3.2)血浆稳定性测定法
通过基于LC-MS的方法试验体内稳定性。小鼠血浆购自biowest(含有肝素锂的小鼠血浆，无菌过滤S2162-010)并用磷酸钾缓冲液(0.1M，pH 7.4)1∶1稀释使用。来自于化合物储用液的DMSO的最终测定法浓度为1％。一种已知具有低血浆稳定性的β-内酯AV1以50μM的浓度被用作阳性对照。化合物在血浆中的稳定性试验通过在37℃下向250μL稀释的小鼠血浆添加10μM目标化合物(在AV1的情况下50μM)来启动。在添加化合物后，立即将所述反应混合物通过涡旋振荡快速混合并取出25μL的第一个样品(0分钟时间点)。每个样品通过添加30μL预冷却的乙腈立即淬灭。将反应混合物在37℃下温育并进行600rpm的轻柔振摇。在某些时间点(5、10、20、30、60、120、240、360分钟)对每种试验化合物取出另外的样品(25μL)，按照描述进行淬灭，并储存在-20℃下。对于LC-MS分析来说，允许所有样品升温至室温，并以17000g离心5分钟。将上清液通过改性尼龙离心管式过滤器(0.45μM)过滤，并转移到LS-MS玻璃小瓶。定量LC-MS分析通过装备有APCI离子源的LCQ-Fleet离子阱质谱仪和DionexHPLC系统，使用Waters Xbridge BEH130 C18柱(5μM 4.6×100mm)来进行。数据分析通过Thermo Scientific Xcalibur软件来进行。简单来说，将来自于单离子监测质量检测的离子峰积分。在0分钟时间点的峰面积被设为100％，并相对于t＝0分钟时的100％来表述峰随时间的下降。血浆稳定性在3个独立实验中确定。
索拉非尼以及PX/X17-1-150(实施例化合物4)在血浆中，在代表了临床研究的理想条件的几个小时内表现出出色的稳定性(图5)。
3.3)最低抑制浓度(MIC)
最低抑制浓度(MIC)表示在过夜温育后抑制微生物的可见生长的样品的最低浓度，并使用所试验的探针的连续稀释液通过基于96孔板的测定法(Thermo Scientific)来获得。在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的情况下，将5ml新鲜培养基用5μL相应的细菌过夜培养物(1∶100)接种，并在37℃和轻柔振摇(200rpm)下温育，直至培养物达到0.4-0.6的OD600。将细菌在新鲜培养基中稀释到浓度为105CFU/mL。在试验所有其他细菌物种的情况下，将新鲜培养基以1/10000接种并直接用于试验。将稀释的细菌培养物(99μL)添加到各种不同浓度的探针(1μL DMSO中的相应储用物)。在每块96孔板上一式三份运行含有DMSO(1μL)和培养过的培养基(99μL)的生长对照和含有新鲜培养基(100μL)的无菌对照。在37℃和轻柔振摇(200rpm)下温育24h后，分析连续稀释液的微生物生长，通常通过浊度和/或孔底部处的细菌沉淀物来指示。连续稀释液中不能通过肉眼观察到细菌生长的最低浓度，被定义为所述探针的最低抑制浓度(MIC)。MIC值通过3个独立实验来确定，每种浓度至少三份平行样。
在体外试验中证实实施例化合物4的抗细菌活性。索拉非尼作为参照进行试验。针对各种不同细菌菌株试验两种化合物。LB培养基：1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物，pH 7.5；B培养基：1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物，0.1％K2HPO4、pH 7.5；BHB培养基：0.75％脑浸液、1％心浸液、1％蛋白胨、0.5％NaCl，、0.25％Na2HPO4、0.2％葡萄糖，pH7.4。
表1：细菌生长抑制的IC50值
在体外试验中证实了本发明的化合物的抗细菌活性，其中通过最低抑制浓度(MIC)测定法针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)NCTC 8325试验了所述化合物。所述测定法如上所述来进行。
表2：金黄色葡萄球菌(S.aureus)NCTC 8325的细菌生长抑制的IC50值
3.4)耐药性发生测定法
对于通过连续传代的耐药性发生来说，将指数生长的金黄色葡萄球菌NCTC 8325在1mL MHB培养基中1∶100稀释，所述培养基含有索拉非尼、实施例化合物4(PK/X17-1-150)或作为阳性对照的氧氟沙星以及作为生长/阴性对照的DMSO或0.1M NaOH。将细菌在37℃下温育并以200rpm振摇，并在不同浓度(0.25×MIC、0.5×MIC、1×MIC、2×MIC、4×MIC)的索拉非尼、实施例化合物4(PK/X17-1-150)或氧氟沙星存在下以24h的间隔传代。将来自于允许生长(OD600≥3)的第二高浓度的培养物在含有不同浓度的相应抗微生物剂(0.25×MIC、0.5×MIC、1×MIC、2×MIC、4×MIC)的新鲜培养基中以1∶100稀释。如果观察到MIC水平的迁移，则将相应抗微生物剂的浓度相应地调整用于下一次传代。这种连续传代被重复27天。
金黄色葡萄球菌在亚抑制水平的实施例化合物4(PK/X17-1-150)存在下在27天时间内的连续传代没有显示出耐药性发生，而金黄色葡萄球菌在索拉非尼存在下的连续传代在相同的时间框内引起耐药性发生(图6)。细菌在前5天内显示出针对索拉非尼的敏感性降低的第一个征兆，而在前10天内最低抑制浓度增加了40倍。此外，初步结果表明PK/X17-1-150(实施例化合物4)对发生针对索拉非尼的耐药性的金黄色葡萄球菌仍然有活性。
3.5)在金黄色葡萄球菌NCTC8325中使用光探针X17PP1(pABPP，探针化合物)的基于活性的蛋白质分析
使用无凝胶的基于亲和的蛋白质分析(AfBPP)平台(Evans，M.J.；Cravatt，B.F.Chem.Rev.2006，106(8)，3279-3301)在金黄色葡萄球菌中鉴定索拉非尼和结构相关化合物的蛋白质靶点。将带有末端炔烃柄的索拉非尼的光反应性衍生物(PK/X17-1-058(探针化合物))在体内与金黄色葡萄球菌温育。在辐照后，所述细胞被裂解，并通过点击化学用含有生物素的连接物修饰末端炔烃。将以这种方式不可逆地附连到生物素分子的蛋白质富集在亲和素珠子上，所述珠子通过基于亲和的相互作用结合生物素。在胰蛋白酶消化后，通过LC-MS/MS测量或使用MaxQuant和Perseus分析所述样品。我们鉴定了I型信号肽酶(SpsB)这种必需的丝氨酸蛋白酶为这种化合物类别的可能的蛋白质靶(图3)。进行进一步的体外实验，以在生物化学上验证SpsB是索拉非尼和相关化合物的分子靶点。
为了获得过夜培养物，用50μL细胞储用物(1∶100)接种5mLB培养基(1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物、0.1％K2HPO4，pH 7.5)，并通过在37℃下振摇(200rpm)温育14h。将所述过夜培养物在100mL B培养基中1∶10稀释。生长7h后，在6000×g和4℃下离心10分钟来收获等同于OD600＝20的培养物，并用PBS清洗。将细胞重悬浮在0.5mL PBS中。对于竞争实验来说，将样品与DMSO中的0.5mM索拉非尼或作为对照的仅仅DMSO(终浓度为1％)在25℃和700rpm下温育45分钟。在预温育后，添加DMSO中的50μM光探针X17PP1或作为对照的DMSO(终浓度为2％)，并在25℃和700rpm下继续温育45分钟。在化合物处理后，将样品在4mLPBS中稀释，转移到皮氏培养皿，并在冰上用360nm的UV光(Philips TL-D BLB UV)辐照30分钟。将悬液转移到falcons管，并通过在6000×g和4℃下离心10分钟来收获细菌，并将细菌用PBS清洗。
将细胞颗粒重悬浮在冰上的0.5mL含有1×无EDTA完全微量蛋白酶抑制剂(Roche)的PBS中，并转移到Precellys玻璃/陶瓷试剂盒SK38的2.0mL管中。将细胞用匀浆器(BertinTechnologies，Montigny-le-Bretonneux，France)以5500rpm裂解15秒。裂解进行6次，在每次运行后在冰上冷却2分钟。将300μL裂解液转移到1.5mL微量离心管，并用8μg/mL葡萄球菌溶菌素(Sigma)在37℃和700rpm下处理20分钟。通过在4℃和21,000×g下离心1h，将膜与胞质溶胶分离开。然后将膜级分用PBS清洗两次，使用超声棒(BandelinSonopuls，Berlin，Germany)以10％的强度超声10秒进行重悬浮。蛋白质浓度使用二辛可宁酸测定法(Pierce BCA蛋白质测定试剂盒，Thermo Fisher Scientific，PierceBiotechnology，Rockford，IL，USA)确定并用于归一化。
对于点击化学来说，将300μL膜和胞质溶胶级分用60μM Biotin-PEG3-N3(CLK-AZ104P4-100，Jena Bioscience，Jena，Germany)、1mM TCEP、0.1mM TBTA配体和1mM CuSO4处理。将所述样品在RT下在暗处温育1h。随后使用1.2mL冷丙酮在-80℃下将蛋白质沉淀过夜。
将所述沉淀的蛋白质在16900×g和4℃下离心15分钟，并将形成的蛋白质颗粒用1mL冷甲醇(-80℃)清洗两次。重悬浮通过超声处理(使用超声棒以10％的强度15秒)来实现。在RT下将颗粒通过超声处理(以10％的强度15秒)重悬浮在0.5mL含有0.4％SDS的PBS中。对于富集来说，通过用1mL含有0.4％(w/v)SDS的PBS清洗三次来制备50μL亲和素-琼脂糖珠(Sigma)。向所述清洗过的亲和素-琼脂糖珠添加蛋白质溶液，并在20rpm的连续颠倒和RT下温育1h。将珠子用1mL含有0.4％SDS的PBS清洗三次，用1mL含有6M脲的水清洗两次，并用1mL PBS清洗三次。所有离心步骤都在RT下以400g进行2分钟。
将所述结合有蛋白质的珠子重悬浮在200μl变性缓冲液(7M脲，2M硫脲，在20mM pH7.5HEPES缓冲液)中。将蛋白质在珠子上用5mM TCEP在37℃和1200rpm下还原1h。随后使用10mM碘乙酰胺，在25℃和1200rpm下，在暗处进行30分钟的烷基化。通过添加10mM二硫苏糖醇在RT下30分钟，将烷基化淬灭。为了消化，向每个样品添加1μL LysC(0.5μg/μL)(WakoPure Chemical Industries，Richmond，VA，USA)，并在RT和1200rpm下温育2h。随后将样品用50mM TEAB以1∶4进行稀释，并用1.5μL胰蛋白酶(0.5μg/μL)(Promega Sequencing GradeModified，Promega，Madison，WI，USA)在37℃消化过夜。通过添加甲酸(FA)至终浓度为0.5％(最终pH为2-3)终止反应。使用50mg SepPak C18柱(Waters)将肽脱盐并在柱上通过稳定同位素二甲基标记进行标记(Boersema P.J.等，Natprotoc 2009，4(4)，484-94)。为此，将SepPak C18柱用1mL乙腈、1mL洗脱缓冲液(80％ACN，0.5％FA)和3×1mL0.5％FA水溶液平衡。随后，通过重力流动装载所述样品，用5x 1mL 0.5％FA水溶液清洗，并用5mL相应的二甲基标记溶液标记。使用了下述溶液：30mM NaBH3CN、0.2％CH2O、10mM NaH2PO4，35mMNa2HPO4，pH 7.5(轻(L))；30mM NaBH3CN、0.2％CD2O、10mM NaH2PO4、35mM Na2HPO4，pH 7.55(轻(M))；和30mMNaBHD3CN、0.2％13CD2O、10mM NaH2PO4、35mM Na2HPO4，pH 7.5 5(重(H))。对于技术平行样来说，将所述标记物变换。将标记的肽用500μL洗脱缓冲液洗脱，混合用于定量，并使用真空离心机冷冻干燥。
在质谱分析之前，将样品溶解在0.5％FA中并使用0.45μm离心管式过滤装置(VWR)过滤。样品通过HPLC-MS/MS，使用装备有Acclaim C18 PepMap100 75μm ID×2cm阱和偶联到Orbitrap Fusion(Thermo Fisher Scientific Inc.，Waltham，Massachusetts，USA)的Acclaim C18PepMap RSLC，75μM ID×15cm分离柱的UltiMate 3000nano HPLC系统(Dionex，Sunnyvale，California，USA)进行分析。将肽装载在所述阱上并用0.1％甲酸清洗10min，然后转移到所述分析柱，并使用在120分钟内在0.1％甲酸和5％二甲基亚砜中3％至25％乙腈的梯度(Orbitrap Fusion)进行分离(以200nL/分钟的流速)。LTQ OrbitrapFusion以3秒最高速度数据依赖性模式运行。在轨道阱中以120000的分辨率和4e5的离子靶在300-1700m/z的扫描范围内进行全扫描获取。激活单一同位素前体选择以及60秒的动态排除。选择电荷状态为2-7并且强度大于5e3的前体用于片段化。分离在四极杆上使用1.6m/z的窗口进行。将前体收集到1e2的靶，用于250的最大进样时间，并激活“为所有可用的可平行化时间注入离子”(“通用方法”，Eliuk等，Thermo Scientific Poster Note PN40914)。片段使用较高能碰撞解离(HCD)来产生，并以快扫描速度在离子阱中检测。内部校准使用荧蒽阳离子的离子信号(EASY-ETD/IC源)来进行。
肽和蛋白质鉴定使用MaxQuant 1.5.1.2软件来进行，以Andromeda作为搜索引擎并使用下述参数：半胱氨酸的脲基甲基化设为固定，甲硫氨酸的氧化以及N-端的乙酰化设为动态修改，胰蛋白酶/P设为蛋白水解酶，前体质量公差为4.5ppm(主搜索ppm)，片段质量公差为0.5Da(ITMS MS/MS公差)。搜索针对金黄色葡萄球菌NCTC 8325的Uniprot数据库(分类标识符：93061，在8.5.2014下载)进行。定量使用二甲基标记进行，使用下述设置：轻：DimethLys0，DimethNter0；中：DimethLys4，DimethNter4；和重：DimethLys8，DimethNter8，最多为4个标记的氨基酸。将变量修改包括在内用于定量。使用“I＝L”、“重新定量”和“运行之间的匹配”(缺省设置)选项。鉴定使用至少2个独特的肽进行，定量仅仅使用独特的肽进行。
对于使用Perseus 1.5.1.6的统计学来说，分析各自由三个技术平行样构成的三个生物学平行样。假定的污染物、反向命中物和仅仅通过单侧鉴定的蛋白质被移除。将二甲基标记比率进行log2(x)变换并过滤，以包含技术平行样内的至少两个有效值。将比率进行z-分值归一化并计算技术平行样的平均值。P-值在所述三个生物学平行样上通过双向单样品t-检验来获得。
3.6使用膜级分的SpsB FRET
将细胞生长至静止期，收获(12.000×g，10分钟，4℃)，用葡萄球菌溶菌素消化(终浓度：20U/mL，37℃，1h)并超声处理(30秒，20％，Bandelin Sonoplus，Berlin，Germany)。通过离心除去完整细胞和碎片：12.000×g，10分钟，4℃，并收集膜：39.000×g，75分钟，4℃。将膜重悬浮在2mL pH 7.5的冷50mM磷酸钠缓冲液中，并通过BCA(universal，Carl Roth GmbH+Co.KG，Karlsruhe，Germany)测定法确定蛋白质浓度。
将pH 7.5的50mM磷酸钠缓冲液中的0.1mg/mL膜用于FRET(荧光共振能量转移)测定法中，并与1μL化合物(在DMSO中)和10μM SPase I FRET底物(SceD肽的序列)温育：DABCYL-AGHDAHASET-EDANS(蛋白质AGHDAHASET具有SEQ ID NO.1，DABCYL：4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸；EDANS：5-((2-氨基乙基)氨基)-1-萘磺酸，Anaspec Inc.，Fremont，CA，USA)。在TECAN读板器(Tecan infinite 200Pro，Tecan Group Ltd.，Zürich，Switzerland)上，在37℃下，使用340nm激发波长和510nm发射波长，在荧光顶部读数模式下确定荧光转换。
索拉非尼和PK/X17-1-150的添加增加SpsB肽酶活性(图7A-C)，证实了结合到所述酶刺激了底物转换。
3.7)在用索拉非尼处理后金黄色葡萄球菌NCTC8325的分泌蛋白质组分析
下述方案是基于Schallenberger等的出版物(Schallenberger，M.A.；Niessen，S.；Shao，C.；Fowler B.J.；Romesberg，F.E.；J Bacteriol 2012，194(10)，2677-2686)。为了获得过夜培养物，用50μL细胞储用物(1∶100)接种50mL B培养基(1％蛋白胨、0.5％NaCl、0.5％酵母提取物、0.1％K2HPO4，pH7.5)，并通过在37℃下振摇(200rpm)温育16h。对于每个生物学平行样来说，将所述过夜培养物在40mLB培养基中稀释到OD600为0.1。在37℃下生长5h后测量OD600，通过在3000×g和4℃下离心15分钟收获细胞，用PBS清洗。将细胞重悬浮在新鲜的B培养基中至细胞密度约为1.5×109CFU/mL。将10mL细胞与0.5×MIC的PK/X17-1-150(0.15μM)或索拉非尼(1.5μM)或作为对照的DMSO在50mL管中，在37℃(200rpm)下温育1.5h。在处理后测量OD600，并将连续稀释液铺板，用于细胞数目确定。通过以3000×g离心15分钟和以6000×g离心5分钟将细胞沉淀。收集上清液并过滤(0.22μM滤器)。随后使用20％(wt/vol)三氯乙酸沉淀蛋白质并在4℃下温育过夜。通过以9000×g离心收获蛋白质，并用90％丙酮清洗两次。将蛋白质颗粒空气干燥并溶解在含有8M脲的50mM Tris pH 8.0中。蛋白质浓度使用BCA测定法(Pierce BCA蛋白质测定试剂盒，Thermo Fisher Scientific，Pierce Biotechnology，Rockford，IL，USA)来测量。将蛋白质浓度按照蛋白质浓度(通过BCA测定法所确定的)进行归一化，因为在0.5×MIC下未能观察到细胞数目的变化。
将蛋白质用10mM TCEP在37℃和1200rpm下还原1h。随后使用12.5mM碘乙酰胺，在25℃和1200rpm下，在暗处进行30分钟的烷基化。通过添加12.5mM二硫苏糖醇在RT下30分钟，将烷基化淬灭。为了消化，向每个样品添加2μL LysC(0.5μg/μL)，并在RT和1200rpm下温育2h。随后将样品用50mM TEAB以1∶5进行稀释，并用2μL胰蛋白酶(0.5μg/μL)在37℃消化过夜。通过添加甲酸(FA)至终浓度为0.5％(最终pH为2-3)终止反应。使用50mg SepPak C18柱(Waters)将肽在柱上脱盐。为此，将SepPak C18柱用1mL乙腈、1mL洗脱缓冲液(80％ACN，0.5％FA)和3×1mL 0.5％FA水溶液平衡。随后，通过重力流动装载所述样品，用3×1mL0.5％FA水溶液清洗，用500μL洗脱缓冲液洗脱，并使用真空离心机冷冻干燥。
在质谱分析之前，将样品溶解在0.5％FA中并使用0.45μm离心管式过滤装置(VWR)过滤。样品通过HPLC-MS/MS，使用装备有Acclaim C18 PepMap100 75μm ID×2cm阱和偶联到Orbitrap Fusion(Thermo Fisher Scientific Inc.，Waltham，Massachusetts，USA)的Acclaim C18 PepMap RSLC，75μM ID×15cm分离柱的UltiMate 3000nano HPLC系统(Dionex，Sunnyvale，California，USA)进行分析。将肽装载在所述阱上并用0.1％甲酸清洗10分钟，然后转移到所述分析柱，并使用在120分钟内在0.1％甲酸中3％至25％乙腈的梯度(Orbitrap Fusion)进行分离(以200nL/分钟的流速)。LTQ Orbitrap Fusion以3秒最高速度数据依赖性模式运行。在orbitrap中以120000的分辨率和4e5的离子靶在300-1700m/z的扫描范围内进行全扫描获取。激活单一同位素前体选择以及60s的动态排除。选择电荷状态为2-7并且强度大于5e3的前体用于片段化。分离在四极杆上使用1.6m/z的窗口进行。将前体收集到1e2的靶，用于250的最大进样时间，并激活“为所有可用的可平行化时间注入离子”(“通用方法”，Eliuk等，Thermo Scientific Poster Note PN40914)。片段使用较高能碰撞解离(HCD)来产生，并以快扫描速度在离子阱中检测。内部校准使用荧蒽阳离子的离子信号(EASY-ETD/IC源)来进行。
肽和蛋白质鉴定使用MaxQuant 1.5.1.2软件来进行，以Andromeda作为搜索引擎并使用下述参数：半胱氨酸的脲基甲基化设为固定，甲硫氨酸的氧化以及N-端的乙酰化设为动态修改，胰蛋白酶/P设为蛋白水解酶，前体质量公差为4.5ppm(主搜索ppm)，片段质量公差为0.5Da(ITMS MS/MS公差)。搜索针对金黄色葡萄球菌NCTC 8325的Uniprot数据库(分类标识符：93061，在8.5.2014下载)进行。定量使用MaxQuant’s LFQ算法进行。使用“I＝L”、“重新定量”和“运行之间的匹配”(缺省设置)选项。鉴定使用至少2个独特的肽进行，定量仅仅使用独特的肽进行。
对于使用Perseus 1.5.1.6的统计学来说，分析三个生物学平行样。假定的污染物、反向命中物和仅仅通过单侧鉴定的蛋白质被移除。将LFQ强度进行log2(x)变换并过滤，以包含至少一个有效值。将数据过滤以含有在DMSO或化合物处理的样品任一者或两者的所有三个平行样中的至少两个“MS/MS计数”计算蛋白质比率(0.5×MIC索拉非尼/DMSO和8×MIC索拉非尼/DMSO)并进行z-分值归一化。P-值在所述三个生物学平行样上通过双向单样品t-检验来获得。
与FRET肽酶测定法的结果(图7)相一致，在与0.5× MIC的PK/X17-1-150或索拉非尼温育后，在全细胞中也获得了蛋白质分泌的刺激(图8)。分泌蛋白质组(所有分泌的蛋白质的总和)的分析揭示出作为预测的SpsB底物的细胞外蛋白质的强烈增加。
3.8)最低生物膜清除浓度(MBEC)
向平底96孔板(BD Biosciences，BD 351172)的每个孔添加200μL在培养基中1∶100稀释的细菌过夜培养物。将板在37℃温育24小时以建立生物膜。24小时后，通过将板倒置并轻柔振摇，将孔小心地清空。向每个孔添加培养基和化合物储用溶液的预先混合的溶液，并将板在37℃温育。在将先前建立的生物膜用化合物处理后16小时，从每个孔除去培养基，并将生物膜用200μL PBS清洗三次以除去浮游细胞，并将生物膜在200μL新鲜缓冲液中，在37℃下重新生长过夜。将来自于每个孔的100μL上清液转移到新的96孔平底板，并使用读板器(POLARstar Omega，BMG Labtech)测量在595nm下的OD。产生低于0.1的重新生长OD的化合物浓度对应于MBEC。为每种化合物浓度以及阳性和阴性对照完成6份平行样。
结果示出在图10A中，该图示出了在化合物处理20h后，PK/X17-1-150对金黄色葡萄球菌DSM 4910的浓度依赖性生物膜清除效果。DMSO被用作阴性对照化合物，苯唑西林被用作阳性对照化合物。保留的结晶紫的水平通过分光光度法以595nm下的OD来测量。产生低于0.1的重新生长OD的化合物浓度对应于MBEC。为每种化合物浓度以及对照完成6份平行样。
类似的结果示出在图10B中，该图示出了在化合物处理70h后，PK/X17-1-150对金黄色葡萄球菌DSM 4910的浓度依赖性生物膜清除效果。DMSO被用作阴性对照化合物，苯唑西林被用作阳性对照化合物。保留的结晶紫的水平通过分光光度法以595nm下的OD来测量。产生低于0.1的重新生长OD的化合物浓度对应于MBEC。为每种化合物浓度以及对照完成6份平行样。
3.9)动物模型数据
图11A示出了在鼠类血流感染模型中PK/X17-1-150针对金黄色葡萄球菌的效能。在用20mg/kg PK/X17-1-150(正方形)或单独的介质(圆圈)治疗的金黄色葡萄球菌感染的小鼠的心脏(左)和肝脏(右)中的细菌载量。每个符号代表单个小鼠。呈现了来自于三个独立实验的汇编数据。对于介质和PK/X17-1-150来说N＝14。水平线表示平均值。**，p＜0.01。
图11B示出了在中性粒细胞减少的鼠类大腿模型中PK/X17-1-150和左氧氟沙星针对MRSA ATCC 33951的效能。PK/X17-1-150(20mg/kg)和相应的介质在细菌接种后30min、4和8小时后口服给药，而左氧氟沙星(5mg/kg)和相应的介质在细菌接种后2、6和10h后腹膜内给药。对于介质i.p.、左氧氟沙星i.p.和PK/X17-1-150来说N＝6；对于介质p.o.来说n＝5。数据被表示为平均值±SD。**，p＜0.01；***，p＜0.001。
3.10)使用存留细胞获得的数据
由于存留细胞的产生和处理高度依赖于条件，并且在科学共同体中没有统一，因此进行了使用不同条件的两种测定法来证实由PK/X17-1-150治疗产生的效果。
存留细胞测定法I。金黄色葡萄球菌NCTC 8325细胞从OD600＝0.4-0.5的指数生长的培养物，以1∶1000接种到胰蛋白酶大豆肉汤(TSB，17g/L酪蛋白胨胰水解物、3g/L大豆蛋白胨(木瓜蛋白酶水解物)、2.5g/L磷酸氢二钾、5g/L氯化钠、2.5g/L单水葡萄糖，pH 7.3±0.2；CASO Broth，Carl Roth GmbH+Co.KG)中，并在37℃和200rpm下生长正好15h。在任何处理之前将细胞连续稀释并铺板，以确定细胞数目。存留细胞通过将所述培养物用20μg/mL庆大霉素(40×NCTC 8325中的MIC)在37℃和200rpm下处理4h来制备。将H2O处理的对照培养物以同样的方式温育。将存留细胞(和对照细胞)用PBS清洗三次(5000×g，5分钟)并在PBS中稀释到OD600＝4。制备连续稀释液用于铺板和CFU/mL的确定。将8×MIC浓度的PK/X17-1-150(2.4μM)和索拉非尼(24μM)和作为阴性对照的5μg/mL环丙沙星(20×MIC)以1∶1000添加到100mL摇瓶中的稀释的存留细胞的10mL等分试样，并在37℃和200rpm下温育70h。在指定的时间，从1mL样品收获细胞(10000×g，3分钟)，用PBS清洗以除去所述化合物，并重悬浮在1或0.1mL PBS中，用于通过将连续稀释液在琼脂板上铺板来确定CFU/mL。制备三份生物学平行样，并使用Prism(GraphPadPrism v6.05，GraphPad Software)确定平均值、标准偏差和p-值(未配对参数t-检验)。在70h后，与DMSO对照相比，PK/X17-1-150和索拉非尼处理的细胞存在显著的活细胞减少，而对于环丙沙星处理的对照来说没有变化。
存留细胞测定法II。将胰蛋白酶大豆肉汤(50mL，在250mL培养瓶中)用NCTC 8325的过夜培养物以1∶1000接种，并在37℃和200rpm下生长，直至OD600达到4或过夜(ON)。制备连续稀释液并铺板以确定接种物中的细胞数目。将培养物分成1mL的等分试样，并用30μg/mL苯唑西林(30x MIC)与8× MIC的试验化合物(2.4μM PK/X17-1-150或PK/X17-4-011，24μM索拉非尼或PK/X17-2-011)的组合进行处理。另外，在没有苯唑西林的情况下试验了化合物以排除组合效应，因为在OD600＝4下和来自于过夜培养物的大部分细胞已经是存留细胞并且不需要通过苯唑西林进行选择。在处理20h(A)或70h(B)后，收获细胞，用PBS清洗两次(10000× g，3分钟)，连续稀释并在琼脂板上铺板，用于确定存活的细胞数目。
3.11)分子对接
1.)系统的准备
对于系统的准备来说，将PDB编码为4wvj的信号肽酶晶体结构用于模拟。使用Amber15程序包的tleap模块(Case，D.A.；J.T.B.；Betz，R.M.；Cerutti，D.S.；Cheatham，T.E.III；Darden，T.A.；Duke，R.E.；Giese，T.J.；Gohlke，H.；Goetz，A.W.；Homeyer，N.；Izadi，S.；Janowski，P.；Kaus，J.；Kovalenko，A.；Lee，T.S.；LeGrand，S.；Li，P.；Luchko，T.；Luo，R.；Madej，B.；Merz，K.M.；Monard，G.；Needham，P.；Nguyen，H.；Nguyen，H.T.；Omelyan，I.；Onufriev，A.；Roe，D.R.；Roitberg，A.；Salomon-Ferrer，R.；Simmerling，C.L.；Smith，W.；Swails，J.；Walker，R.C.；Wang，J.；Wolf，R.M.；Wu，X.；York D.M.；Kollman，P.A.AMBER2015.In University of California，San Francisco.：2015.)，通过在蛋白质原子周围设立缓冲区，将所述结合的肽移除并将所述蛋白质在水箱中溶剂化(得到由～30,000个原子构成的模型)。
2.)分子动态模拟
所有模拟将ff03(Duan，Y.；Wu，C.；Chowdhury，S.；Lee，M.C.；Xiong，G.；Zhang，W.；Yang，R.；Cieplak，P.；Luo，R.；Lee，T.Journal of Computational Chemistry 2003，24，1999-2012.)、GAFF(Wang，J.；Wolf，R.M.；Caldwell，J.W.；Kollman，P.A.；Case，D.A.J.Comput.Chem.2004，25，1157-1174.)和TIP3P(Jorgensen，W.L.；Chandrasekhar，J.；Madura，J.D.；Impey，R.W.；Klein，M.L.The Journal of Chemical Physics 1983，79，926-935)力场参数分别用于溶质、PK150和溶剂。探针的丢失的成键参数使用Amber15的antechamber程序包获得(Wang，J.；Wang，W.；Kollman，P.A.；Case，D.A.Journal ofMolecular Graphics and Modelling 2006，25，247-260)，并且RESP电荷通过Gaussian09软件来计算(Frisch，M.J.；Trucks，G.W.；Schlegel，H.B.；Scuseria，G.E.；Robb，M.A.；Cheeseman，J.R.；Scalmani，G.；Barone，V.；Mennucci，B.；Petersson，G.A.；Nakatsuji，H.；Caricato，M.；Li，X.；Hratchian，H.P.；Izmaylov，A.F.；Bloino，J.；Zheng，G.；Sonnenberg，J.L.；Hada，M.；Ehara，M.；Toyota，K.；Fukuda，R.；Hasegawa，J.；Ishida，M.；Nakajima，T.；Honda，Y.；Kitao，O.；Nakai，H.；Vreven，T.；Montgomery Jr.，J.A.；Peralta，J.E.；Ogliaro，F.；Bearpark，M.J.；Heyd，J.；Brothers，E.N.；Kudin，K.N.；Staroverov，V.N.；Kobayashi，R.；Normand，J.；Raghavachari，K.；Rendell，A.P.；Burant，J.C.；Iyengar，S.S.；Tomasi，J.；Cossi，M.；Rega，N.；Millam，N.J.；Klene，M.；Knox，J.E.；Cross，J.B.；Bakken，V.；Adamo，C.；Jaramillo，J.；Gomperts，R.；Stratmann，R.E.；Yazyev，O.；Austin，A.J.；Cammi，R.；Pomelli，C.；Ochterski，J.W.；Martin，R.L.；Morokuma，K.；Zakrzewski，V.G.；Voth，G.A.；Salvador，P.；Dannenberg，J.J.；Dapprich，S.；Daniels，A.D.；Farkas，.；Foresman，J.B.；Ortiz，J.V.；Cioslowski，J.；Fox，D.J.Gaussian 09，Gaussian，Inc.：Wallingford，CT，USA，2009.)。在模型最小化之前，使用自有的python脚本将系统的密度调整到1g/cm3。使用Amber15的SANDER模块将氢和重原子相继最小化。应用周期性边界条件。长程静电相互作用使用粒子网格Ewald方法来计算(Essmann，U.；Perera，L.；Berkowitz，M.L.；Darden，T.；Lee，H.；Pedersen，L.G.J.Chem.Phys.1995，103，8577-8593.)。使用的非键合截止值和1fs的时间步长。如在我们以前的工作中所执行的，使用逐步方式将所述系统在NVT系综中加热至最高300K(Marcinowski，M.；Rosam，M.；Seitz，C.；Elferich，J.；Behnke，J.；Bello，C.；Feige，M.J.；Becker，C.F.；Antes，I.；Buchner，J.J.Mol.Biol.2013，425，466-474；Schneider，M.；Rosam，M.；Glaser，M.；Patronov，A.；Shah，H.；Back，K.C.；Daake，M.A.；Buchner，J.；Antes，I.Proteins：Structure，Function，and Bioinformatics2016.)。使用SHAKE算法来约束所有包含氢的键(Ryckaert，J.-P.；Ciccotti，G.；Berendsen，H.J.Journal of Computational Physics 1977，23，327-341.)。对于PK150结合的复合体和脱辅基蛋白来说，生产运行在NPT系综中分别进行150ns和100ns。使用Amber15的pmemd模块的能够支持cuda的图形处理器(GPUS)形式(A.W.；Williamson，M.J.；Xu，D.；Poole，D.；Le Grand，S.；Walker，R.C.Journal of Chemical Theory andComputation2012，8，1542-1555；Salomon-Ferrer，R.；A.W.；Poole，D.；Le Grand，S.；Walker，R.C.Journal of Chemical Theory and Computation 2013，9，3878-3888.)。
3.)对接和结合自由能计算
遵照逐步和比较方案来寻找探针的结合位点。使用基于表面的分析并分析它们与活性位点的距离，检测到两个看似合理的结合位点。使用我们自有的建模程序DynaCell的DynaDock方法，将探针分开地对接到这两个沟(Antes，I.Proteins：Structure，Function，and Bioinformatics 2010，78，1084-1104.)。所述对接分两步进行；所选位姿的宽泛采样和基于分子动力学的能量精化。使用与上面介绍的相同的模拟方案，将能量排序最高的5种位姿(来自于两个不同结合位点的总共10种位姿)进一步模拟直至5ns。应用分子力学/广义波恩表面积方法(MMGBSA)(Srinivasan，J.；Cheatham，T.E.；Cieplak，P.；Kollman，P.A.；Case，D.A.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9401-9409.)来计算这10种复合体的结合自由能。选择具有最低结合自由能的位姿用于进一步分析。对于所述MMGBSA计算来说，在每个平衡的结构上进行三次不同的生产运行(以不同的速度开始)，以产生总共20ns的模拟时间(时间步长1fs，总共225,000个复合体框架(3x 75,000))。使用Amber15(Case，D.；Babin，V.；Berryman，J.；Betz，R.；Cai，Q.；Cerutti，D.；Cheatham III，T.；Darden，T.；Duke，R.；Gohlke，H.Proteins 2006，65，712-725.)的MMGBSA.py模块(Miller III，B.R.；McGee Jr，T.D.；Swails，J.M.；Homeyer，N.；Gohlke，H.；Roitberg，A.E.J.Chem.Theory Comput.2012，8，3314-3321.)合并这些框架并计算结合自由能。溶剂的贡献使用广义波恩表面积(GBSA)，使用1.4A的探针半径和“mbondi2”半径设置(Srinivasan，J.；Trevathan，M.W.；Beroza，P.；Case，D.A.Theoretical Chemistry Accounts：Theory，Computation，and Modeling(Theoretica Chimica Acta)1999，101，426-434.)，使用由Case等人介绍的改良GB模型(Onufriev，A.；Bashford，D.；Case，D.A.The Journal of Physical Chemistry B2000，104，3712-3720；Onufriev，A.；Bashford，D.；Case，D.A.Proteins：Structure，Function，and Bioinformatics 2004，55，383-394.)来计算。对结合自由能的熵贡献不包含在所述计算方案中，因为已显示这些高成本的计算不显著改善结果(Hou，T.；Wang，J.；Li，Y.；Wang，W.J.Chem.Inf.Model.2010，51，69-82；Genheden，S.J.Comput.Aided Mol.Des.2011，25，1085-1093；Genheden，S.；Ryde，U.J.Chem.Theory Comput.2011，7，3768-3778.)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于治疗细菌性疾病的化合物，所述化合物具有如式I的结构：
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是五元、六元或七元环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R63在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.一种用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述组合物包含具有如式I的结构的化合物：
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是五元、六元或七元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R63在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
3.如权利要求1所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或如权利要求2所述的用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R3是-NR4。
4.如权利要求1-3任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R31、R33、R34和R35是氢；
R32是氢或-NH-C(O)-NH-B；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的苯基；并且
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
5.如权利要求1-4任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R31、R32、R34和R35是氢；
R33选自氢、(C1-C6)烷基、-CH2-R16-C(O)-R14和-OR15，优选为氢、(C1-C6)烷基和-OR15；
R14是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基；
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)烷基；并且
R16是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基。
6.如权利要求1-5任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R4是
7.如权利要求1-6任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
选自由所组成的组，优选为更优选为并且
R13是氢或卤素，优选为氢。
8.如权利要求1-7任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R1是卤素，优选为氯；
R2是-CH3或-CF3，优选为-CF3。
9.如权利要求1-8任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述细菌性疾病由选自下述的至少一种细菌引起：单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)，威氏李斯特菌(Listeria welshimeri)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)，路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)，施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)，山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，草绿色链球菌(Streptococcus viridans)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)，幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)，结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)，麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)，溃疡分支杆菌(Mycobacterium ulcerans)，堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkanasasii)，鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)，副结核分支杆菌(Mycobacteriumparatuberculosis)，瘰疠分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceam)，田鼠分支杆菌(Mycobacterium microti)，非洲分支杆菌(Mycobacterium africanum)，卡氏分支杆菌(Mycobacterium canettii)，胞内分支杆菌(Mycobacterium intracellulare)，猿分支杆菌(Mycobacterium simiae)，斯氏分支杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分支杆菌(Mycobacterium xenopi)，偶发分支杆菌(Mycobacterium fortuitum)，龟分支杆菌(Mycobacterium chelonei)，海分支杆菌(Mycobacterium marinum)，星形诺卡氏菌(Nocardia asteroids)，马红球菌(Rhodococcus equi)和伯克氏菌(Burkholderiathailandensis)，优选地其中所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起。
10.一种化合物，其具有如式II的结构
其中
R1是氰基或卤素，优选为卤素，更优选为氯；
R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)卤代烷基，更优选为-CF3；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO和SO2，优选为O或S，更优选为O；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素，优选为卤素，更优选为氟；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
X是O或S，优选为O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
11.如权利要求10的化合物，其中所述化合物选自：
1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫脲，
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，和
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)脲。
12.如权利要求10和11任一项的化合物，其用于医药中。
13.如权利要求10和11任一项的化合物，其用于治疗细菌性疾病，其中所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起，更优选地由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株(MRSA)引起。
14.一种试剂盒，其包含如权利要求10和11任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
15.具有如权利要求10至11任一项的结构的化合物作为消毒剂的用途。

Claims (15)

1.一种用于治疗细菌性疾病的化合物，所述化合物具有如式I的结构：
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是五元、六元或七元环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R63在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.一种用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述组合物包含具有如式I的结构的化合物：
其中
R1、R2、R7、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，优选地其中R7、R8、R9是氢，R1选自氢、氰基和卤素，优选为氢和卤素，并且R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R3是-NHR4或-NR5R6；
R4选自由和取代或未取代的萘基组成的组；
R5和R6各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C1-C6)杂烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基和取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
其中R5和R6与它们所附连到的氮原子联合在一起形成环，所述环任选地被一个以上独立选择的R51取代，优选地其中所述形成的环是五元、六元或七元环，其任选地被一个以上独立选择的R51取代；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基、-NH-CH3和取代或未取代的(C6-C14)芳基；
R15选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的(C6-C14)芳基，优选为(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R31、R32、R33、R34和R35各自独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-C(O)R14、取代或未取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、-OR15和-NH-C(O)-NH-B；
R51选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、取代或未取代的(C3-C8)环烷基、取代或未取代的(C6-C10)芳基、取代或未取代的(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基、取代或未取代的(C3-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-NO2、-OR61、-N(R62)(R63)、-N(R61)(OR61)、-S(O)0-2R61、-S(O)1-2OR61、-OS(O)1-2R61、-OS(O)1-2OR61、-S(O)1-2N(R62)(R63)、-OS(O)1-2N(R62)(R63)、-N(R61)S(O)1-2R61、-NR61S(O)1-2OR61、-NR61S(O)1-2N(R62)(R63)、-C(＝W)R61、-C(＝W)WR61、-WC(＝W)R61和-WC(＝W)WR61；
R61在每种情况下选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R62和R63在每种情况下独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R64独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR61；
W独立地选自O、S和N(R64)；
B是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-O-(C1-C6)烷基和-O-(C1-C6)卤代烷基，优选为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素；
X选自O或S；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
3.如权利要求1所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或如权利要求2所述的用于治疗细菌性疾病的的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R3是-NR4。
4.如权利要求1-3任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R31、R33、R34和R35是氢；
R32是氢或-NH-C(O)-NH-B；
R14选自-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)卤代烷基和取代或未取代的苯基；并且
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
5.如权利要求1-4任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R31、R32、R34和R35是氢；
R33选自氢、(C1-C6)烷基、-CH2-R16-C(O)-R14和-OR15，优选为氢、(C1-C6)烷基和-OR15；
R14是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基；
R15是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)烷基；并且
R16是取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基。
6.如权利要求1-5任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R4是
7.如权利要求1-6任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
选自由所组成的组，优选为更优选为并且
R13是氢或卤素，优选为氢。
8.如权利要求1-7任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述具有如式(I)的结构的化合物的特征在于
R1是卤素，优选为氯；
R2是-CH3或-CF3，优选为-CF3。
9.如权利要求1-8任一项所述的用于治疗细菌性疾病的化合物或用于治疗细菌性疾病的药物组合物，其中所述细菌性疾病由选自下述的至少一种细菌引起：单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，威氏李斯特菌(Listeria welshimeri)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，MRSA及其临床分离株，万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)，路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)，施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi)，山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，草绿色链球菌(Streptococcus viridans)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)，幼虫芽孢杆菌(Bacillus larvae)，结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)，麻风分支杆菌(Mycobacteriumleprae)，溃疡分支杆菌(Mycobacterium ulcerans)，堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkanasasii)，鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)，副结核分支杆菌(Mycobacteriumparatuberculosis)，瘰疠分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceam)，田鼠分支杆菌(Mycobacterium microti)，非洲分支杆菌(Mycobacterium africanum)，卡氏分支杆菌(Mycobacterium canettii)，胞内分支杆菌(Mycobacterium intracellulare)，猿分支杆菌(Mycobacterium simiae)，斯氏分支杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分支杆菌(Mycobacterium xenopi)，偶发分支杆菌(Mycobacterium fortuitum)，龟分支杆菌(Mycobacterium chelonei)，海分支杆菌(Mycobacterium marinum)，星形诺卡氏菌(Nocardia asteroids)，马红球菌(Rhodococcus equi)和伯克氏菌(Burkholderiathailandensis)，优选地其中所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起。
10.一种化合物，其具有如式II的结构
其中
R1是氰基或卤素，优选为卤素，更优选为氯；
R2是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，优选为(C1-C6)卤代烷基，更优选为-CF3；
Y1和Y2各自独立地选自O、S、SO和SO2，优选为O或S，更优选为O；
Y3是CR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢和卤素，优选为卤素，更优选为氟；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和卤素，优选为氢；
X是O或S，优选为O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
11.如权利要求10的化合物，其中所述化合物选自：
1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫脲，
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，和
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)脲。
12.如权利要求10和11任一项的化合物，其用于医药中。
13.如权利要求10和11任一项的化合物，其用于治疗细菌性疾病，其中所述细菌性疾病由革兰氏阳性细菌引起，更优选地由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株(MRSA)引起。
14.一种试剂盒，其包含如权利要求10和11任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
15.具有如权利要求10至11任一项的结构的化合物作为消毒剂的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026027A (zh) * 2015-08-17 2018-05-11 邱浩杰 经取代的丙二酰胺化合物及其作为抗菌药物的用途
CN113061126A (zh) * 2021-03-16 2021-07-02 无锡海伦生物科技有限公司 基于卤素中间体的索拉非尼光亲和探针分子的制备方法及应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108785306B (zh) * 2018-09-09 2021-02-19 东北农业大学 索拉非尼在制备抑菌及干预致病菌生物被膜的药物中的用途
CN109456261A (zh) * 2018-12-05 2019-03-12 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂索拉菲尼的光亲合探针分子及其制备方法
US11648248B1 (en) 2022-01-12 2023-05-16 King Abdulaziz University Potent antimicrobial compounds with a pyridazine nucleus
TW202339708A (zh) * 2022-04-13 2023-10-16 國立臺灣大學 抗微生物組合物、醫藥組合物及其用途
EP4554576A2 (en) * 2022-07-15 2025-05-21 University of Southern California Bifunctional photocrosslinking probes for covalent capture of protein-nucleic acid complexes in cells
WO2025083280A1 (en) * 2023-10-19 2025-04-24 Universitat De Barcelona Sorafenib analogs for use in the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032196A2 (en) * 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
KR20030080509A (ko) * 2002-04-09 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254871A (zh) * 1959-08-14
US3579578A (en) * 1966-07-08 1971-05-18 Givaudan Corp 3,4-dihalo-3' and 4'-lower alkylcarbanilides
US3503886A (en) * 1967-10-27 1970-03-31 Mary C Noel Antiseptic compositions
AU617121B2 (en) 1987-07-17 1991-11-21 Nutrasweet Company, The Substituted guanidines containing a tetrazolyl moiety and their use as high potency sweetening agents
JPH10109912A (ja) * 1996-10-04 1998-04-28 Akio Suganuma 抗菌組成物
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO2002055661A2 (en) 2000-11-17 2002-07-18 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2005009944A1 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
JP2008518014A (ja) * 2004-10-27 2008-05-29 ニューロゲン コーポレイション Ｃｂ１拮抗薬としてのジアリール尿素
CA2645211A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Cenix Bioscience Gmbh Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases
FR2901792A1 (fr) * 2006-06-06 2007-12-07 Negma Lerads Soc Par Actions S DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
US20100273876A1 (en) 2007-05-31 2010-10-28 Scott Seville antibacterial formulation comprising a dialkyl sulphosuccinate and a carbanilide antibacterial agent
WO2009035951A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8252841B2 (en) * 2007-10-19 2012-08-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of inhibiting bacterial virulence and compounds relating thereto
US20110275635A1 (en) 2009-01-09 2011-11-10 The Uab Research Foundation Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat
CN103130686B (zh) 2011-12-02 2016-09-14 天津市国际生物医药联合研究院 N，n′-不对称二芳基取代脲类化合物及其制备方法和用途
WO2013142628A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Antibiotic compounds and compositions, and methods for identification thereof
WO2014089226A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibacterial compounds targeting isoprenoid biosynthesis
WO2015051149A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
US9387186B2 (en) 2014-05-22 2016-07-12 Muhammad Iqbal Choudhary Thiourea derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032196A2 (en) * 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
KR20030080509A (ko) * 2002-04-09 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAN-CHU CHANG等: "《In vitro and in vivo activity of a novel sorafenib derivative SC5005 against MRSA》", 《J ANTIMICROB CHEMOTHER》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026027A (zh) * 2015-08-17 2018-05-11 邱浩杰 经取代的丙二酰胺化合物及其作为抗菌药物的用途
CN113061126A (zh) * 2021-03-16 2021-07-02 无锡海伦生物科技有限公司 基于卤素中间体的索拉非尼光亲和探针分子的制备方法及应用

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