ES2901164T3 - Compuestos con motivo de urea y derivados de los mismos como fármacos antibacterianos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana, dicho compuesto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R7, R8, R9 son hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno, y R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6); R3 es -NHR4 o -NR5R6; R4 se selecciona del grupo formado por **(Ver fórmula)** y naftilo sustituido o no sustituido; R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6- C10)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido; en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2; Y3 es CR11R12; R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno; R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno; R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-C6), -O-haloalquilo(C1-C6), -NH-CH3 y arilo(C6-C14) sustituido o no sustituido; R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y arilo(C6-C14) no sustituido, preferentemente alquilo(C1-C6) y haloalquilo(C1-C6); R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, - OR15 y -NH-C(O)-NH- B; R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B; R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1- C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C10) sustituido o no sustituido, aril(C6-C10)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C10) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C10)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)0-2R61, -S(O)1-2OR61, - OS(O)1-2R61, - OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, - N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; R61 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R62 y R63 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; R64 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64); B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-C6) y -O- haloalquilo(C1-C6), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno; X se selecciona entre O o S; en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C10), aril(C6-C10)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C10), heteroaril(C3- C10)alquilo(C1-C6), halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)0-2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)1- 2R61, - OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64); en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo(C3-C14); en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos de 3 a 10 miembros; o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos con motivo de urea y derivados de los mismos como fármacos antibacterianos
La invención se refiere a compuestos que son adecuados para el tratamiento de enfermedades bacterianas y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La invención se refiere además a un kit de piezas que comprende dichos compuestos y al uso de los mismos como desinfectantes.
El aumento de patógenos bacterianos multirresistentes supone una grave amenaza para la salud humana. En particular, las cepas multirresistentes del patógeno oportunista Staphylococcus aureus se han convertido en un problema mundial. En Estados Unidos, el 14% (11.285 de 80.461) de los pacientes hospitalizados con infecciones invasivas por S. aureus resistente a la meticilina (SARM) murieron por falta de opciones de tratamiento en 2011 (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)). Amenazas de resistencia a los antibióticos en Estados Unidos, 2013. Atlanta: CDC; 2013. Disponible en: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf). En la actualidad, el SARM causa más muertes en los Estados Unidos cada año que el VIH/SIDA, la enfermedad de Parkinson, el enfisema y el homicidio juntos (Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277 a 283). Teniendo en cuenta este escenario, es sorprendente observar que, con la excepción de la 1,3-oxazolidinona linezolid y el lipopéptido daptomicina, no se han descubierto nuevas clases de antibacterianos con relevancia clínica desde 1970 (Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391 a 394). Esta brecha en la innovación, combinada con la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos actuales, es la principal razón de la actual crisis de la quimioterapia antibacteriana, que amenaza con devolver el tratamiento de las infecciones bacterianas a la "edad oscura" de la era preantibiótica (Niccolai, D.; Tarsi, L.; Thomas, R. J. Chem. Commun. 1997, 24, 2333 a 2342 y Michael, C. A.; Dominey-Howes, D.; Labbate, M. Front. Public Heal. 2014, 2, 145). En vista de esta urgencia, se han destinado muchos recursos a mejorar las clases de antibióticos existentes. Sin embargo, recientemente se ha sugerido volver a centrarse en la identificación de nuevas clases de estructuras principales de antibióticos que se dirijan a objetivos celulares novedosos pero no explotados, en lugar de seguir optimizando los antibióticos existentes que se dirigen a un conjunto limitado de objetivos bacterianos (biosíntesis de la pared celular bacteriana, vías de biosíntesis de proteínas, biosíntesis de coenzimas de folato y replicación y reparación del ADN) (Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391 a 394 Lange, R. P.; Locher, H. H.; Wyss, P.C.; Then R. L. Curr. Pharm. Des. 2007, 13 (30), 3140 a 3154 Donadio, S.; Maffioli, S.; Monciardini, P.; Sosio, M.; Jabes, D. J. Antibiot. (Tokio). 2010, 63 (8), 423 a 430; Gwynn, M. N.; Portnoy, A.; Rittenhouse, S. F.; Payne, D. J. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1213, 5 a 19 Fischbach, M. A.; Walsh, C. T. Science 2009, 325 (5944), 1089 a 1093 y Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6 (1), 29 a 40).
Se entiende que la rápida aparición de la resistencia de los patógenos está relacionada con un uso liberal y generalizado de los antibióticos como resultado de una prescripción excesiva y una medicación inapropiada y extensiva, así como un uso arbitrario en la industria agrícola. Para sobrevivir al tratamiento antibacteriano las bacterias han desarrollado diversas estrategias, a saber, la destrucción del antibiótico por parte de las enzimas bacterianas, la modificación de la diana para disminuir su susceptibilidad al agente activo y la reducción de la concentración efectiva del antibiótico dentro de la célula por debajo de las concentraciones umbrales tóxicas, ya sea por un aumento de la expresión de las bombas de eflujo, la penetración restringida y/o por la sobreexpresión de la diana celular (Ventola, C. L. P T 2015, 40 (4), 277 a 283 Walsh, C.; Wright, G. Chem. Rev. 2005, 105 (2), 391 a 394 y Blair, J. M. A.; Webber, M. A.; Baylay, A. J.; Ogbolu, D. O.; Piddock, L. J. V. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 13 (1), 42 a 51). Además, existe el fenómeno de las resistencias cruzadas, lo que significa que las bacterias sometidas a un tratamiento farmacológico a menudo se vuelven resistentes a otros antibióticos sin contacto directo con ellos. Esto se debe al limitado conjunto de dianas bacterianas actualmente explotadas, que podrían mutar ante la presión de selección y, por lo tanto, volverse insensibles a diversos antibióticos al mismo tiempo. Se conocen ejemplos de desarrollo de resistencia desde los primeros días de tratamiento con antibióticos. Por ejemplo, en el caso de la penicilina, que se recetó por primera vez para tratar infecciones graves en la década de 1940, se observaron las primeras cepas resistentes poco después. Otro ejemplo es la vancomicina: en este caso se describieron las primeras cepas resistentes de estafilococos en 1979 y 1983, sólo unos años después de la introducción de la vancomicina en la práctica clínica en 1972 (Sengupta, S.; Chattopadhyay, M. K.; Grossart, H.-P. Front. Microbiol. 2013, 4, 47). Lamentablemente, se ha observado resistencia a casi todos los agentes antibióticos de relevancia clínica en la actualidad.
Chang et al. (2016) Journal o f Antimicrobial Chemotherapy, vol. 71, págs. 449 a 459 se refiere a la actividad in vitro e in vivo de un nuevo derivado del sorafenib, SC5005, contra el SARM. El documento WO 00/32196 A2 se refiere a una fórmula general de N,N'-difenilureas para su uso en el tratamiento de infecciones antibacterianas.
El sorafenib (Nexavar, BAY 43-9006) es un inhibidor de la quinasa humana aprobado con biodisponibilidad oral para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado, los carcinomas hepatocelulares (CHC) no resecables y el cáncer de tiroides. Se dirige a diversas tirosinas [VEGFR2 (CI50 90 nM), PDGFRp (CI50 57 nM), FLT3 (CI50 58 nM) y c-Kit (CI5068 nM)], así como a serina/treonina quinasas [Raf-1 (CI50 6 nM), y B-Raf (CI50 22 nM)] de forma reversible por medio de la unión al bolsillo de unión al ATP y, por lo tanto, supera al ATP (Wilhelm, S.; Carter, C.; Lynch, M.; Lowinger, T.; Dumas, J.; Smith, R. A.; Schwartz, B.; Simantov, R.; Kelley, S. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5 (10), 835 a 844; Wilhelm, S. M.; Carter, C.; Tang, L.; Wilkie, D.; McNabola, A.; Rong, H.; Chen, C.; Zhang, X.; Vincent, P.; McHugh, M.; Cao, Y.; Shujath, J.; Gawlak, S.; Eveleigh, D.Rowley, B.; Liu, L.; Adnane, L.; Lynch, M.; Auclair, D.; Taylor, I.; Gedrich, R.; Voznesensky, A.; Riedl, B.; Post, L. E.; Bollag, G.; Trail, P. A. Cancer Res. 2004, 64 (19), 7099 a 7109 Liu, L.; Cao, Y.; Chen, C.; Zhang, X.; McNabola, A.; Wilkie, D.; Wilhelm, S.; Lynch, M.; Cárter, C. Cáncer Res.
2006, 66 (24), 11851 a 11858 Ricci, M. S.; Kim, S.-H.; Ogi, K.; Plastaras, J. P.; Ling, J.; Wang, W.; Jin, Z.; Liu, Y. Y.; Dicker, D. T.; Chiao, P. J.; Flaherty, K. T.; Smith, C. D.; El-Deiry, W. S. Cáncer Cell 2007, 12 (1), 66 a 80 Wilhelm, S. M.; Adnane, L.; Newell, P.; Villanueva, A.; Llovet, J. M.; Lynch, M. Mol. Cáncer Ther. 2008, 7 (10), 3129 a 3140 Smalley, K. S. M.; Xiao, M.; Villanueva, J.; Nguyen, T. K.; Flaherty, K. T.; Letrero, R.; Van Belle, P.; Elder, D. E.; Wang, Y.; Nathanson, K. L.; Herlyn, M. Oncogene 2008, 28 (1), 85 a 94 y Zhang, Y.; Xu, D.; Wang, X.; Lu, M.; Gao, B.; Qiao, X. Mol. Med. Rep. 2014, 9 (1), 83 a 90). Recientemente se han descrito las propiedades supresoras del crecimiento antibiótico del sorafenib y del Regorafenib, estructuralmente relacionado, en Salmonella typhimurium, Streptococcus pyogenes, S. aureus resistente a la meticilina (SARM), enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), Staphylococcus epidermis resistentes a la meticilina (MRSE) y Acinetobacter baumanii resistente a los antibióticos (Roberts, J. L.; Tavallai, M.; Nourbakhsh, A.; Fidanza, A.; Cruz-Luna, T.; Smith, E.; Siembida, P.; Plamondon, P.; Cycon, K. A.; Doern, C. D.; Booth, L.; Dent, P. J. Cell. Physiol. 2015, 230 (10), 2552 a 2578). Roberts et al. sugirieron que la Dna K, una proteína chaperona implicada en la replicación del ADN, podría ser una de las dianas antibióticas del sorafenib y el Regorafenib.
Recientemente, Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449 a 459 describieron la actividad in vitro e in vivo de los derivados del sorafenib contra el SARM. Los autores encontraron en total cinco derivados diferentes de sorafenib por medio de dos síntesis de bibliotecas químicas al azar y el posterior cribado de los miembros de la biblioteca en un ensayo antibacteriano para determinar la actividad inhibidora de los compuestos hechos al azar contra diversas cepas bacterianas. Sin embargo, Chang et al. no han desvelado ningún dato de relación estructura-actividad (SAR), lo que hace imposible que los expertos en la técnica pueda diseccionar las moléculas en motivos esenciales para la actividad antibacteriana. Los autores sólo desvelan compuestos de ejemplo que exhiben efectos antibióticos, sin embargo, se necesitan datos sobre compuestos que carecen de esta actividad para proporcionar una racionalidad para el diseño de compuestos de-novo. Sin esta información es imposible un desarrollo racional de los derivados.
Todavía hay una gran necesidad de nuevos compuestos pequeños que tengan actividad antibacteriana para el tratamiento de enfermedades bacterianas, en particular para el tratamiento de enfermedades bacterianas causadas por bacterias resistentes a los agentes antibióticos comúnmente utilizados.
Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos y han encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, la Fórmula IA, la Fórmula IB y la Fórmula II, que se describen con más detalle a continuación, satisfacen esta necesidad. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se basan en un motivo de urea y muestran una actividad antibacteriana contra diversas cepas bacterianas, en particular contra el Staphylococcus aureus multirresistente y aislados clínicos de los mismos (véase la Figura 2 y las Tablas 1 y 2), sin provocar el desarrollo de resistencia (véase la Figura 6). Además, muestran una excelente estabilidad en el plasma de los ratones y no se produce un aumento significativo de la citotoxicidad en comparación con los compuestos antibacterianos como el sorafenib (véanse las Figuras 4 y 5). Los inventores descubrieron sorprendentemente que la peptidasa de señal de tipo I (SpsB) es una diana proteica de los compuestos de acuerdo con la invención, mediante el uso de experimentos de perfiles proteicos basados en afinidad (AfBPP) en Staphylococcus aureus mediante el uso de un derivado fotorreactivo de sorafenib (véase la Figura 3). Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores creen que el efecto antibacteriano de los compuestos de acuerdo con la invención se debe a una activación de SpsB y, por lo tanto, a la estimulación de la proteólisis de SpsB. Esta activación provoca la escisión de las proteínas de remodelación de la pared celular y su correspondiente desregulación (Figura 9). Estos conocimientos permiten al experto llevar a cabo un diseño preciso y una síntesis dirigida de compuestos químicos, que presentan propiedades antibacterianas contra las bacterias que tienen la peptidasa de señal de tipo I (SpsB) y es una mejora significativa en comparación con un enfoque basado en compuestos sintetizados al azar, por ejemplo, por medio de la síntesis de bibliotecas químicas al azar y el posterior cribado de los compuestos de la biblioteca sintetizados contra las cepas bacterianas (véase, por ejemplo Chang et al. (2016), J. Antimicrob. Chemother. 71: 449 a 459).
La enzima peptidasa de señalización IB (SpsB) es una serina-endopeptidasa que reside en la membrana citoplasmática y está implicada en la secreción de proteínas bacterianas. Las péptidas señal bacterianas de tipo I eliminan los péptidos señal N-terminales de las preproteínas, madurando y para de ese modo liberar las proteínas translocadas de la membrana citoplasmática (Craney, A.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (21), 4761 a 4766.). Además, se ha demostrado que la SpsB desempeña un papel importante en la virulencia debido a sus funciones secretoras de factores de virulencia tales como las hemolisinas y los superantígenos, así como a su participación en la señalización de la detección del quórum dependiente de la agronomía (Schallenberger, M. A.; Niessen, S.; Shao, C.; Fowler, B. J.; Romesberg, F. E. J. Bacteriol. 2012, 194 (10), 2677 a 2 686 y Kavanaugh, J. S.; Thoendel, M.; Horswill, A. R. Mol. Microbiol. 2007, 65 (3), 780 a 798). La SpsB ha sido descrita en repetidas ocasiones como una diana atractiva para el desarrollo de agentes antibacterianos debido a diversas razones (Rao C V, S.; De Waelheyns, E.; Economou, A.; Anné, J. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843 (8), 1762 a 1783 y Craney, A.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25 (21), 4761 a 4766). Y lo que es más importante, es esencial para la viabilidad y el crecimiento bacteriano, dado que la acumulación de proteínas secretoras tras la activación o inhibición de SpsB conduce a la muerte celular. Además, el sitio activo de SpsB está expuesto al lado exterior de la membrana citoplasmática, lo que lo hace fácilmente accesible para el tratamiento farmacológico. Las peptidasas de señalización bacterianas de tipo I son proteasas de serina con un sitio activo único de la díada serina/lisina que actúa a través de un ataque nucleofílico si face, en contraste con la tríada más común serina/histidina/aspartato que utiliza un mecanismo con un ataque nucleofílico re face. Esta diferencia permite la inhibición/interacción selectiva con respecto a otras proteasas esenciales en las eucariotas y, por lo tanto, minimiza el riesgo de dañar al huésped. A pesar de que la SpsB es una atractiva diana antibacteriana, sólo se han descrito unas pocas clases de inhibidores para esta enzima: el producto natural krisinomicina, un depsipéptido cíclico, y los polipéptidos naturales de la familia de la arilomicina, derivados sintéticos de la arilomicina, incluido el M131, un derivado sintético de la actinocarbasina (Kulanthaivel, P.; Kreuzman, A. J.; Strege, M. A.; Belvo, M. D.; Smitka, T. A.; Clemens, M.; Swartling, J. R.; Minton, K. L.; Zheng, F.; Angleton, E. L.; Mullen, D.; Jungheim, L. N.; Klimkowski, V. J.; Nicas, T. I.; Thompson, R. C.; Peng, S.-B. J. Biol. Chem.
2004, 279 (35), 36250 a 36258; Schimana, J.; Gebhardt, K.; Holtzel, A.; Schmid, D.G.; Süssmuth, R.; Müller, J.; Pukall, R.; Fiedler, H.-P. J. Antibiot. (Tokio). 2002, 55 (6), 565 a 570 Tan, Y. X.; Romesberg, F. E. Medchemcomm 2012, 3 (8), 916 y Therien, A. G.; Huber, J. L.; Wilson, K. E.; Beaulieu, P.; Caron, A.; Claveau, D.; Deschamps, K.; Donald, R. G. K.; Galgoci, A. M.; Gallant, M.; Gu, X.; Kevin, N. J.; Lafleur, J.; Leavitt, P. S.; Lebeau-Jacob, C.; Lee, S. S.; Lin, M. M.; Michels, A. A.; Ogawa, A. M.; Painter, R. E.; Parish, C. A.; Park, Y.-W.; Benton-Perdomo, L.; Petcu, M.; Phillips, J. W.; Powles, M. A.; Skorey, K. I.; Tam, J.; Tan, C. M.; Young, K.; Wong, S.; Waddell, S. T.; Miesel, L. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56 (9), 4662 a 4670), penems tricíclicos (Harris, D. A.; Powers, M. E.; Romesberg, F. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (14), 3787 a 3790) y péptidos/lipopéptidos diseñados racionalmente (Bruton, G.; Huxley, A.; O'Hanlon, P.; Orlek, B.; Eggleston, D.; Humphries, J.; Readshaw, S.; West, A.; Ashman, S.; Brown, M.; Moore, K.; Pope, A.; O'Dwyer, K.; Wang, L. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38 (4), 351 a 356 y Buzder-Lantos, P.; Bockstael, K.; Anné, J.; Herdewijn, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (10), 2880 a 2883). Sin embargo, todos estos compuestos poseen una baja actividad antibacteriana in vivo frente a S. aureus, por ejemplo, una CMI de 8 pM para el péptido sintético (D)-KLKI6KLK-NH2, o simplemente restauran la susceptibilidad para otros antibióticos, por ejemplo, una CMI de 1,2 pM para M131 en combinación con imipenem (CMI 13,4 pM) (Rao C V, S.; De Waelheyns, E.; Economou, A.; Anné, J. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843 (8), 1762 a 1783 y Therien, A. G.; Huber, J. L.; Wilson, K. E.; Beaulieu, P.; Caron, A.; Claveau, D.; Deschamps, K.; Donald, R. G. K.; Galgoci, A. M.; Gallant, M.; Gu, X.; Kevin, N. J.; Lafleur, J.; Leavitt, P. S.; Lebeau-Jacob, C.; Lee, S. S.; Lin, M. M.; Michels, A. A.; Ogawa, A. M.; Painter, R. E.; Parish, C. A.; Park, Y.-W.; Benton-Perdomo, L.; Petcu, M.; Phillips, J. W.; Powles, M. A.; Skorey, K. I.; Tam, J.; Tan, C. M.; Young, K.; Wong, S.; Waddell, S. T.; Miesel, L. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56 (9), 4662 a 4670).
En contraste con los inhibidores del arte previo de SpsB descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención conducen a una activación de SpsB y exhiben excelentes actividades antibacterianas contra varias cepas bacterianas, en particular contra aislados clínicos de SARM.
Aunque la presente invención se describe en detalle a continuación, se debe entender que esta invención no se limita a las metodologías, protocolos y reactivos particulares descritos en la presente memoria, dado que éstos pueden variar. También se debe entender que la terminología empleada en la presente memoria tiene por objeto describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que los entendidos comúnmente por los expertos en la técnica.
A continuación, se describirán los elementos de la presente invención. Estos elementos se enumeran con realizaciones específicas, sin embargo, se debe entender que se pueden combinar de cualquier manera y en cualquier número para crear realizaciones adicionales. Los ejemplos y las realizaciones preferentes descritas a lo largo de la memoria descriptiva no se deben interpretar como una limitación de la presente invención a las realizaciones descritas explícitamente. Se debe entender que esta descripción apoya y abarca las realizaciones que combinan las realizaciones explícitamente descritas con cualquier número de los elementos desvelados y/o preferentes. Además, todas las permutaciones y combinaciones de todos los elementos descritos en la presente memoria se deben considerar desveladas por la descripción de la presente solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario.
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprenden" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un miembro, número entero o etapa o grupo de miembros, números enteros o etapas declarados, pero no la exclusión de cualquier otro miembro, número entero o etapa o grupo de miembros, números enteros o etapas, aunque en algunas realizaciones dicho otro miembro, número entero o etapa o grupo de miembros, números enteros o etapas puede ser excluido, es decir.es decir, el objeto consiste en la inclusión de un miembro, número entero o etapa o grupo de miembros, números enteros o etapas indicados. Los términos "un", "una", "el" y "la" y otras referencias similares utilizadas en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para abarcar tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. La enumeración de los intervalos de valores en la presente memoria sólo pretende servir como procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada uno de los valores que caen dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario, cada valor individual se incorpora a la memoria descriptiva como si se recitara individualmente en ella.
Todos los procedimientos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal/es como"), que se proporciona en la presente memoria tiene como único objetivo ilustrar mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención que se reivindica. Ningún lenguaje de la memoria descriptiva se debe interpretar como indicación de un elemento no reivindicado que sea esencial para la práctica de la invención.
A menos que se indique lo contrario, el término "al menos" que precede a una serie de elementos se debe entender como referido a cada elemento de la serie. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar mediante el uso de únicamente la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en la presente memoria. Tales equivalentes están destinados a ser abarcados por la presente invención.
Cuando se utiliza en la presente memoria "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en el elemento de la reivindicación. Cuando se utiliza en la presente memoria, "compuesto esencialmente de" no excluye los materiales o etapas que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas de la reivindicación. En cada caso, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede ser sustituido por cualquiera de los otros dos términos.
A lo largo del texto de esta memoria descriptiva se citan diversos documentos. Nada de lo en la presente memoria expuesto se debe interpretar como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de una invención anterior.
Para que la presente invención se pueda entender más fácilmente, se definen primero ciertos términos. A lo largo de la descripción se encuentran definiciones adicionales.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo saturado recto o ramificado. Preferentemente, el grupo alquilo comprende de 1 a 12 (tal como 1 a 10) átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono (tales como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono), más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, tales como 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo empleado en la invención contiene de 1 a 20 átomos de carbono (alquilo C1-20). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 15 átomos de carbono (alquilo C1-15). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo C1-20). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 8 átomos de carbono (alquilo C1-8). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-6). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 5 átomos de carbono (alquilo C1-5). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-4). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo C1-3). En otra realización, el grupo alquilo empleado contiene de 1 a 2 átomos de carbono (alquilo C1-2). En otra realización, el grupo alquilo empleado es el metilo. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, 1,2-dimetil-propilo, isoamilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, iso-heptilo, n-octilo, 2-etil-hexilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. Los sustituyentes del grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable. En algunas realizaciones la cadena de alquilo es lineal. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo es ramificada. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo está sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo no está sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo es lineal y está sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones la cadena de alquilo es ramificada y sustituida o no sustituida.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquileno" se refiere a un diradical de un hidrocarburo saturado recto o ramificado. Preferentemente, el alquileno comprende de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, tales como de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilenos ejemplares incluyen metileno, etileno (es decir, 1,1 -etileno, 1,2-etileno), propileno (es decir, 1,1-propileno, 1,2-propileno (-CH(CH3)CH2-), 2,2-propileno (-C(CH3)2-), y 1,3-propileno), isómeros de butileno (por ejemplo, 1,1 -butileno, 1,2-butileno, 2,2-butileno, 1,3-butileno, 2.3- butileno (cis o trans o una mezcla de los mismos), 1,4-butileno, 1,1 -iso-butileno, 1,2-iso-butileno y 1,3-iso-butileno), isómeros de pentilo (por ejemplo, 1,1-pentileno, 1,2-pentileno, 1,3-pentileno, 1,4-pentileno, 1,5-pentileno, 1,1-isopentileno, 1,1-sec-pentilo, 1,1-neo-pentilo), hexilenisómeros (por ejemplo, 1,1-hexileno, 1,2-hexileno, 1,3-hexileno, 1.4- hexileno, 1,5-hexileno, 1,6-hexileno y 1,1-isohexileno), y similares. Los grupos alquilénicos pueden ser cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "heteroalquilo" se refiere a una fracción de alquilo, como se define en la presente memoria, que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio) entre átomos de carbono. El heteroalquilo puede estar sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 20 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos (heteroalquilo C1-20). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos (heteroalquilo C1-10). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos (heteroalquilo C1-6). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos (heteroalquilo C1-5). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos (heteroalquilo C1-4). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (heteroalquilo C1-3). En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo contiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo (heteroalquilo C1-2). El término "heteroalquileno", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroalquilo, como se define en la presente memoria, por medio de la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los grupos heteroalquilenos pueden ser cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un grupo heteroalquilo sustituido que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos (heteroalquilo C-i-a). En ciertas realizaciones el grupo heteroalquilo es un grupo heteroalquilo no sustituido que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos (heteroalquilo Ci-a). En algunas realizaciones, el heteroalquilo es una fracción de alquilo en la que el grupo metileno se sustituye por S. En algunas realizaciones, el heteroalquilo es una fracción de alquilo en la que el grupo metileno se sustituye por O. En algunas realizaciones, el heteroalquilo es una fracción de alquilo en la que el grupo metileno está sustituido por NR100, en el que R100 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(Ca-C14) sustituido o no sustituido y heteroarilo(C3-C14) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones el heteroalquilo es -CH2SCH3. En algunas realizaciones el heteroalquilo es -CH2OCH3. En algunas realizaciones el heteroalquilo es -CH2N(H)CH3.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "heteroalquileno" se refiere a un birradical heteroalquilo derivado de un grupo heteroalquilo, como se define en la presente memoria, por medio de la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los sustituyentes del grupo heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un sustituyente halógeno hasta por halo-sustitución. El sustituyente halógeno preferentemente es flúor. El haloalquilo preferentemente es un perfluoroalquilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo empleado en la invención contiene de 1 a a átomos de carbono (haloalquilo C1-a). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado contiene de 1 a 5 átomos de carbono (haloalquilo C1-5). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado contiene de 1 a 4 átomos de carbono (haloalquilo C1-4). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado contiene de 1 a 3 átomos de carbono (haloalquilo C1-3). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado contiene de 1 a 2 átomos de carbono (haloalquilo C1-2). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado contiene 1 átomo de carbono (haloalquilo C1). En otra realización, el grupo haloalquilo empleado es el trifluorometilo. Los alquilos C1-C2 fluorosustituidos ejemplares incluyen -CFH2, -CF2H, -CF3, CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH3, -CHFCH3, -CF2CHF2. Los haloalquilos C1-C2 perfluoro-sustituidos, por ejemplo, incluyen -CF3, y - CF2CF3.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado recto o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Generalmente, el número máximo de dobles enlaces carbono-carbono en el grupo alquenilo puede ser igual al número entero que se calcula por medio de la división del número de átomos de carbono en el grupo alquenilo por 2 y, si el número de átomos de carbono en el grupo alquenilo es desigual, redondeando el resultado de la división hacia el siguiente número entero. Por ejemplo, para un grupo alquenilo con 9 átomos de carbono, el número máximo de dobles enlaces carbono-carbono es 4. Preferentemente, el grupo alquenilo tiene de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4, dobles enlaces carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquenilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, a, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, tales como de 2 a a átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono. De este modo, en una realización preferente, el grupo alquenilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono y 1,2, 3, 4 o 5 dobles enlaces carbono-carbono, más preferentemente comprende de 2 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono, tal como de 2 a a átomos de carbono y 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene de 2 a 20 átomos de carbono (alquenilo C2-20). En algunas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene de 2 a 15 átomos de carbono (alquenilo C2-15). En otra realización, el grupo alquenilo empleado contiene de 2 a 10 átomos de carbono (alquenilo C2-10). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono (alquenilo C2-8). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a a carbonos (alquenilo C2-a). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a 5 carbonos (alquenilo C2-5). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a 4 carbonos (alquenilo C2-4). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene de 2 a 3 carbonos (alquenilo C2-3). En otras realizaciones, el grupo alquenilo contiene 2 carbonos (alquenilo C2). Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar en configuración cis (Z) o trans (E). Los grupos alquenilo ejemplares incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (es decir alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, a-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, a-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, a-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, a-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo, y similares. Si un grupo alquenilo está unido a un átomo de nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa al átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones la cadena de alquenilo es lineal. En algunas realizaciones la cadena de alquenilo es ramificada. En algunas realizaciones, la cadena de alquenilo está sustituida. En alguna realización, la cadena de alquenilo no está sustituida. En algunas realizaciones la cadena de alquenilo es lineal y sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquenilo es ramificada y sustituida o no sustituida. Los sustituyentes del grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquenileno" se refiere a un diradical de un hidrocarburo insaturado recto o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
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Generalmente, el número máximo de dobles enlaces carbono-carbono en el grupo alquenileno puede ser igual al número entero que se calcula por medio de la división del número de átomos de carbono en el grupo alquenileno por 2 y, si el número de átomos de carbono en el grupo alquenileno es desigual, redondeando el resultado de la división hacia el siguiente número entero. Por ejemplo, para un grupo alquenileno que tiene 9 átomos de carbono, el número máximo de dobles enlaces carbono-carbono es 4. Preferentemente, el grupo alquenileno tiene de 1 a 4, es decir, 1,2, 3 o 4, dobles enlaces carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquenileno comprende de 2 a 10 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono. De este modo, en una realización preferente, el grupo alquenileno comprende de 2 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 o 5 dobles enlaces carbono-carbono, más preferentemente comprende de 2 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar en configuración cis (Z) o trans (E). Los grupos de alquenileno ejemplares incluyen eten-1,2-diilo, vinilideno, 1-propeno-1,2-diilo, 1-propeno-1,3-diilo, 1-propeno-2,3-diilo, alilideno, 1-buten-1,2-diilo, 1-buten-1,3-diilo, 1 -buten-14-diilo, 1-buten-2,3-diilo, 1-buten-2,4-diilo, 1-buten-3,4-diilo, 2-buten-1,2-diilo, 2-buten-1,3-diilo, 2-buten-1,4-diilo, 2-buten-2,3-diilo, 2-buten-2,4-diilo, 2-buten-3,4-diilo, y similares. Si un grupo alquenileno está unido a un átomo de nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa al átomo de nitrógeno. Los grupos alquenileno pueden ser cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos 0 no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquenileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado recto o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Generalmente, el número máximo de triples enlaces carbono-carbono en el grupo alquilo puede ser igual al número entero que se calcula por medio de la división del número de átomos de carbono en el grupo alquilo por 2 y, si el número de átomos de carbono en el grupo alquilo es desigual, redondeando el resultado de la división hacia el siguiente número entero. Por ejemplo, para un grupo alquilo que tenga 9 átomos de carbono, el número máximo de triples enlaces carbono-carbono es 4. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4, más preferentemente 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono. De este modo, en una realización preferente, el grupo alquilo comprende de 2 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 o 5 (preferentemente 1, 2 o 3) triples enlaces carbono-carbono, más preferentemente comprende de 2 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 (preferentemente 1 o 2) triples enlaces carbono-carbono, tales como por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono y 1,2 o 3 triples enlaces carbonocarbono o de 2 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene de 2 a 20 átomos de carbono (alquinilo C2-20). En algunas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene de 2 a 15 átomos de carbono (alquinilo C2-15). En otra realización, el grupo alquinilo empleado contiene de 2 a 10 átomos de carbono (alquinilo C2-10). En otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono (alquinilo C2-8). En otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono (alquinilo C2-6). En otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 5 átomos de carbono (alquinilo C2-5). En otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono (alquinilo C2-4). En otras realizaciones, el grupo alquinilo contiene de 2 a 3 átomos de carbono (alquinilo C2-3). En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 2 átomos de carbono (alquilo C2). Los grupos alquilos ejemplares incluyen etilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butilo, 2-butilo, 3-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 4-pentilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -heptinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octynilo, 2-octynilo, 3-octil, 4-octilp, 5-octilo, 6-octilo, 7-octilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, 5-nonilo, 6-nonilo, 7-nonilo, 8-nonilo, 1 -decinilo, 2-decinilo, 3-decinilo, 4-decinilo, 5-decinilo, 6-decinilo, 7-decinilo, 8-decinilo, 9-decinilo, y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. Los sustituyentes del grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable. Si un grupo alquilo está unido a un átomo de nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa al átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo es lineal. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo es ramificada. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo está sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo no está sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo es lineal y está sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquinilo es ramificada y sustituida o no sustituida.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "alquileno" se refiere a un diradical de un hidrocarburo insaturado recto o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Generalmente, el número máximo de triples enlaces carbono-carbono en el grupo alquileno puede ser igual al número entero que se calcula por medio de la división del número de átomos de carbono en el grupo alquileno por 2 y, si el número de átomos de carbono en el grupo alquileno es desigual, redondeando el resultado de la división hacia el siguiente número entero. Por ejemplo, para un grupo alquileno que tenga 9 átomos de carbono, el número máximo de triples enlaces carbono-carbono es 4. Preferentemente, el grupo alquileno tiene de 1 a 4, es decir, 1,2, 3 o 4, más preferentemente 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquileno comprende de 2 a 10 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono o de 2 a 4 átomos de carbono. De este modo, en una realización preferente, el grupo alquileno comprende de 2 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 o 5 (preferentemente 1, 2 o 3) triples enlaces carbono-carbono, más preferentemente comprende de 2 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 (preferentemente 1 o 2) triples enlaces carbono-carbono, tales como de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono o de 2 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquílenos ejemplares incluyen etino-1,2-diilo, 1-propino-1,3-diilo, 1-propino-3,3-diilo, 1-butino-1,3-diilo, 1-butino-1,4-diilo, 1-butino-3,4-diilo, 2-butino-1,4-diilo y similares. Si un grupo alquileno está unido a un átomo de nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa al átomo de nitrógeno. Los grupos alquileno pueden ser cíclicos o acíclicos, ramificados o no ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "cicloalquilo" o "cicloalifático" o "carbocíclico" o "carbociclo" representa versiones cíclicas no aromáticas de "alquilo" y "alquenilo" con, preferentemente, de 3 a 14 átomos de carbono, tales como de 3 a 10 átomos de carbono, es decir, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, más preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, incluso más preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 14 átomos de carbono (cicloalquilo C3-14). En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 12 átomos de carbono (cicloalquilo C3-12). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 10 átomos de carbono (cicloalquilo C3-10). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 8 átomos de carbono (cicloalquilo C3-8). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo C3-7). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 6 átomos de carbono (cicloalquilo C3-6). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 5 átomos de carbono (cicloalquilo C3-5). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene de 3 a 4 átomos de carbono (cicloalquilo C3-4). En otra realización, el grupo cicloalquilo empleado en la invención contiene 3 átomos de carbono (cicloalquilo C3). Los grupos cicloalquilos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclononilo, ciclononenilo, cilindrodecilo, cilindrodecenilo y adamantilo. El término "cicloalquilo" también incluye las versiones bicíclicas y tricíclicas del mismo. Si se forman anillos bicíclicos, se prefiere que los anillos respectivos estén conectados entre sí en dos átomos de carbono adyacentes; sin embargo, alternativamente, los dos anillos están conectados a través del mismo átomo de carbono, es decir, forman un sistema de anillos espirales o forman sistemas de anillos "puenteados". Entre los ejemplos preferentes de cicloalquilo se encuentran cicloalquilo C3-C8, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[3,3]heptilo, espiro[3,4]octilo, espiro[4,3]octilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[5.1.0]octilo y biciclo[4.2.0]octilo. Los sustituyentes del grupo cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "ciclopropileno" significa un grupo ciclopropilo como se ha definido anteriormente en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno lo que dio lugar a un diradical. El ciclopropileno puede enlazar dos átomos o motivos a través del mismo átomo de carbono (1,1-ciclopropileno, es decir, un diradical geminal) o a través de dos átomos de carbono (1,2-ciclopropileno).
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "arilo" o "anillo aromático" se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono o policíclicos que tiene de 3 a 20 átomos de anillo, de los cuales todos los átomos de anillo son de carbono, y que pueden estar sustituidos o no sustituido. En ciertas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono, bi o tricíclicos C4-C20 que tienen uno, dos o tres anillos aromáticos que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. Preferentemente, el grupo arilo contiene de 3 a 14 (por ejemplo, de 5 a 10, tales como 5, 6 o 10) átomos de carbono, más preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden estar dispuestos en un anillo (por ejemplo, fenilo) o en dos o más anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los grupos arilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, indenilo, naftilo, azulenilo, fluorenilo, antrilo y fenantilo. Preferentemente, "arilo" se refiere a un anillo monocíclico que contiene 6 átomos de carbono o a un sistema de anillos bicíclicos aromáticos que contienen 10 átomos de carbono. Los ejemplos preferentes son fenilo y naftilo. En ciertas realizaciones, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 3 a 20 átomos de carbono (arilo C3-20). En ciertas realizaciones, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 3 a 18 átomos de carbono (arilo C3-18). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 3 a 16 átomos de carbono (arilo C3-16). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 16 átomos de carbono (arilo C6-16). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 7 a 16 átomos de carbono (arilo C7-16). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 14 átomos de carbono (arilo C6-14). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 7 a 14 átomos de carbono (arilo C7-14). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 12 átomos de carbono (arilo C6-12). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 7 a 12 átomos de carbono (arilo C7-12). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 11 átomos de carbono (arilo C6-11). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 7 a 11 átomos de carbono (arilo C7-11). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-10). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 7 a 10 átomos de carbono (arilo C7-10). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene de 6 a 8 átomos de carbono (arilo C6-8). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene 6 átomos de carbono (arilo C6). En otra realización, el grupo arilo empleado en la invención contiene 10 átomos de carbono (arilo C10).
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "arileno" se refiere a un birradical de arilo derivado de un grupo arilo, como se define en la presente memoria, por medio de la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los grupos arileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes del grupo arileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable. Además, los grupos arileno se pueden incorporar como un grupo enlazador a un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno, como se define en la presente memoria.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" significa un grupo arilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de carbono del grupo arilo se sustituyen por heteroátomos de O, S o N. Preferentemente, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 14 átomos de carbono. Preferentemente, el heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. Alternativamente, se refiere a un sistema de anillos aromáticos bicíclicos o tricíclicos en los que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. Preferentemente, en cada anillo del grupo heteroarilo el número máximo de átomos de O es 1, el número máximo de átomos de S es 1, y el número total máximo de átomos de O y S es 2. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de cinco miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de cinco miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de cinco miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O y N. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de cinco miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O y S. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de cinco miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de N y S. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de seis miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, S o N. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un anillo monocíclico aromático de seis miembros en el que 1, 2 o 3 átomos de carbono se sustituyen por N. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo empleado en la invención es un sistema bicíclico aromático en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (1,2,5- y 1,2,3-), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo triazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (1,2,3- y 1,2,5-), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (1,2,3-, 1,2,4-, y 1,3,5-), benzofuranilo (1- y 2-), indolilo, azaindolilo (4-, 5-6- y 7-), diazaindolilo, isoindolilo, benzotienilo (1- y 2-), 1H-indazolilo benzimidazolilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo (1,2,3- y 1,2,4-benzotriazinilo), piridazinilo, fenoxazinilo, tiazolopiridinilo, pirrotiazolilo, fenotiazinilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, pirrolizinilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo (1,5­ , 1,6-, 1,7-, 1,8-y 2,6-), cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo (1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8-, y 4,7-), fenazinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, pirrolooxazolilo, pirropirrolilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. Los sustituyentes heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable. Los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros ejemplares incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (1,2,5-y 1,2,3-), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (1,2,3- y 1,2,5-), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-) y piridazinilo. Grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares 7-azaindolilo, 6-azaindolilo, 5-azaindolilo, 4-azaindolilo e indolilo.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "heteroarileno" se refiere a un birradical derivado de un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, por medio de la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Los grupos heteroarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Además, los grupos heteroarileno se pueden incorporar como un grupo enlazador a un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno o heteroalquinileno, como se define en la presente memoria. Los sustituyentes del grupo heteroarileno incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, que dan lugar a la formación de una fracción estable.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a aquellos radicales en los que un grupo arilo y un grupo heteroarilo, respectivamente, están unidos a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilo-metilo y similares) que incluyen aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido sustituido, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares). Preferentemente el arilalquilo es un aril(C6-C-M)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido. Preferentemente el arilalquilo es un aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido. Preferentemente, el heteroarilalquilo es un heteroarilo(C3-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido. Preferentemente, el heteroarilalquilo es un heteroarilo(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones la cadena de alquilo es lineal. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo es ramificada. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo está sustituida. En algunas realizaciones, la cadena de alquilo no está sustituida.
En algunas realizaciones, la cadena de alquilo es lineal y está sustituida o no sustituida. En algunas realizaciones la cadena de alquilo es ramificada y sustituida o no sustituida.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo heteroalifático cíclico. Un grupo heterocíclico se refiere a un sistema de anillos no aromáticos, parcialmente insaturados o totalmente saturados, de 3 a 10 miembros, que incluyen anillos simples de 3 a 8 átomos de tamaño, y sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos que pueden incluir grupos aromáticos de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros fusionados a un anillo no aromático. El grupo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido. Estos anillos heterocíclicos incluyen los que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. En ciertas realizaciones, el término heterocíclico se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o a un grupo policíclico en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre O, S y N (en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados), y los restantes átomos del anillo son de carbono, el radical está unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos del anillo. Los grupos heterociclos incluyen, pero no se limitan a, un grupo bicíclico o tricíclico, que comprende anillos fusionados de cinco, seis o siete miembros que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, y cada anillo de 7 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar fusionado a un anillo de arilo o heteroarilo. Preferentemente, en cada anillo del grupo heterociclilo el número máximo de átomos de O es 1, el número máximo de átomos de S es 1, y el número total máximo de átomos de O y S es 2. El término "heterociclilo" también abarca las formas parcial o totalmente hidrogenadas (tales como las formas dihidro, tetrahidro o perhidro) de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen morfolino, isocromanilo, cromanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, di- y tetrahidrofuranilo, d i-y tetrahidrotienilo, d i-y tetrahidrooxazolilo, d i-y tetrahidroisoxazolilo, d i-y tetrahidrooxadiazolilo (1,2,5- y 1,2,3-), dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, di- y tetrahidrotriazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), di- y tetrahidrotiazolilo, di- y tetrahidrotiazolilo, di- y tetrahidrotiadiazolilo (1,2,3- y 1,2,5-), di- y tetrahidropiridilo, di- y tetrahidropirimidinilo, di- y tetrahidropirazinilo, di- y tetrahidrotriazinilo (1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), di- y tetrahidrobenzofuranilo (1- y 2-), di- y tetrahidroindolilo di- y tetrahidroisoindolilo, di- y tetrahidrobenzotienilo (1- y 2-), di- y tetrahidro-1H-indazolilo, di- y tetrahidrobenzimidazolilo, di- y tetrahidrobenzoxazolilo, di- y tetrahidroindoxazinilo, di- y tetrahidrobenzoxazolilo, di- y tetrahidrobenzotiazolilo, di- y tetrahidrobenzotiazolilo, di- y tetrahidrobenzotiazolilo, di- y tetrahidroquinolinilo, di- y tetrahidroisoquinolinilo, di- y tetrahidrobenzodiazinilo, di- y tetrahidroquinoxalinilo, di- y tetrahidroquinazolinilo, di- y tetrahidrobenzotriazinilo (1,2,3- y 1,2,4-) di- y tetrahidropiridazinilo, di- y tetrahidrofenoxazinilo, di- y tetrahidrotiazolopiridinilo (tal como 4,5,6-7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridinilo o 4,5,6-7-tetrahidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridinilo, por ejemplo, 4,5,6-7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il o 4,5,6-7-tetrahidro[1,3]tiazol[4,5-c]piridin-2-il), d i-y tetrahidrotiazolilo (tal como 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazolilo), d i-y tetrahidrofenotiazinilo, di- y tetrahidroisobenzofuranilo di- y tetrahidrocromenilo, di- y tetrahidroxantenilo, di- y tetrahidrofenoxatiinilo, di- y tetrahidropirrolizinilo, di- y tetrahidroindolizinilo, di- y tetrahidroindazolilo, di- y tetrahidropurinilo, d i-y tetrahidroquinolizinilo, d i-y tetrahidroftalazinilo, d i-y tetrahidronaftiridinilo (1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-y 2,6-), di- y tetrahidrocinolinilo, di- y tetrahidroteridinilo, di- y tetrahidrocarbazolilo, di- y tetrahidrofenantridinilo, di- y tetrahidroacridinilo, di- y tetrahidroperimidinilo, di- y tetrahidrofenantrolinilo (1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8- y 4,7-), di- y tetrahidrofenazinilo, d i-y tetrahidrooxazolopiridinilo, d i-y tetrahidroisoxazolopiridinilo, d i-y tetrahidropirrolooxazolilo, y di- y tetrahidropirrolilo. Entre los grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros ejemplares se encuentran morfolino, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, di- y tetrahidrofuranilo, di- y tetrahidrotienilo, di- y tetrahidrooxazolilo, di- y tetrahidroisoxazolilo, di- y tetrahidrooxadiazolilo (1,2,5- y 1,2,3-), dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, di-y tetrahidrotriazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), di- y tetrahidrotiazolilo, di- y tetrahidroisotiazolilo, d i-y tetrahidrotiadiazolilo (1,2,3-y 1,2,5-), d i-y tetrahidropiridilo, d i-y tetrahidropirimidinilo d i-y tetrahidropirazinilo, d i-y tetrahidrotriazinilo (1,2,3-, 1,2,4-y 1,3,5-), d i-y tetrahidropiridazinilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. Preferentemente 2H-1-benzopiranilo (2H-cromenilo), benzodihidropiranilo (cromanilo), 4H-1-benzopiranilo (4H-cromenilo), 1H-2-benzopiranilo (1H-isocromenilo), isocromanilo, 3H-2-benzopiranilo (3H-isocromenilo), 1-benzopiran-4-on-ilo (cromonilo), 4-cromanonilo, 1-benzopiran-2-on-ilo (cumarinilo), dihidrocumarinilo, 3-isocromanonilo, 2-cumaranon-ilo. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 2H-1-benzopiranilo (2H-cromenilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es benzodihidropiranilo (cromanilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 4H-1-benzopiranilo (4H-cromenilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 1H-2-benzopiranilo (1H-isocromenilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es isocromanilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 3H-2-benzopiranilo (3H-isocromenilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 1-benzopirano-4-on-ilo (cromonilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un 4-cromanonilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 1-benzopirano-2-on-ilo (cumarinilo) sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es dihidrocumarinilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 3-isocromanonilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es 2-cumarano-ilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C3-C14) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C3-C i4) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por O. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C3-C14) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por N. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo (C3-C14) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo (C9-C10) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C9-C10) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por O. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C9-C10) sustituido o no sustituido, en el que 1,2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por N. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C9-C10) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C10) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por los mismos o diferentes heteroátomos de O, N o S. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C10) sustituido o no sustituido, en el que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por O. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C10) sustituido o no sustituido, en el que 1,2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por N. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo(C10) sustituido o no sustituido, en el que 1,2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se sustituyen por S.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indica que uno o más (tal como entre 1 y el número máximo de átomos de hidrógeno unidos a un grupo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o hasta 10, tal como por ejemplo entre 1 y 5, 1 y 4, o 1 y 3, o 1 o 2) átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos por un grupo diferente del hidrógeno en el que dicho grupo se selecciona entre alquilo(C1-Ca), heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Cs), arilo(C6-C10), aril(C6-C10)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C10), heteroaril(C3-C10)alquilo(C1-C6), halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)0-2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)1-2R61, -OS(O)1.2OR61, -S(O>i.2N(R62)(R63), -OS(O)^ 2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64).
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "ciano" significa -CN.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, los términos "enfermedad bacteriana" o "infección bacteriana" se utilizan indistintamente y se refieren a cualquier estado patológico, incluida cualquier infección bacteriana asintomática, aguda o crónica y cualquier estado causado por dicha infección bacteriana o asociado a ella. En algunas realizaciones la infección bacteriana es una infección causada por bacterias que pertenecen a los grupos de Firmicutes y Actinobacterias. En algunas realizaciones, la infección está causada por bacterias del grupo Staphylococcus aureus, SARM, aislados clínicos del mismo, Clostridium difficile, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonía, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hom inis, S. aureus, S. aureus resistente a la vancomicina, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Burkholderia thailandensis. En algunas realizaciones, la infección bacteriana es una infección causada por bacterias gram-positivas, preferentemente por Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y aislados clínicos de los mismos, y S. aureus intermedio a la vancomicina, S. aureus resistente a la vancomicina . En algunas realizaciones, la infección bacteriana es una infección causada por una bacteria del complejo Mycobacterium tuberculosis, que incluyen M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. caprae , etc. Otras realizaciones específicas que definen la enfermedad bacteriana se describen a continuación.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana como se reivindica en la reivindicación 1. En particular, dicho compuesto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I
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en la que
R7, R8, R9 son hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno, y R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6);
R3 es -NHR4 o -NR5R6;
R4 se selecciona del grupo formado por
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y naftilo sustituido o no sustituido;
R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido;
en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en el que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2; Y3 es CR11R12; Rii y r 12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-C6), -O-haloalquilo(C1-C6), -NH-CH3 y arilo(C6-C14) sustituido o no sustituido; R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y arilo(C6-C14) no sustituido, preferentemente alquilo(C1-C6) y haloalquilo(C1-C6);
R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, - OR15 y -NH-C(O)-NH-B;
R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15y -NH-C(O)-NH-B;
R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C6) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)ü.2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)1-2R61, -OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61;
R61 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R62 y R63 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R64 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61;
W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-C6) y -O-haloalquilo(C1-C6), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno;
X se selecciona entre O o S;
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(CarC1o), aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3 C i0)alquilo(Ci-Ca), halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)0-2R61, -S(O)i-2OR61, -OS(O)i-2R61, -O S(O )i-2OR61, -S(O)i-2N(R62)(R63), -OS(O)i-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)i-2R61, -NR61S(O)i-2OR61, -N R61S(O)i-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo(C3-C14);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos de 3 a 10 miembros;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a una sal que conserva la actividad biológica deseada del compuesto original y no imparte ningún efecto toxicológico no deseado (véase, por ejemplo Berge, S. M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1 a 19). Los ejemplos de estas sales son las sales de adición de ácidos y las sales de adición de bases. Las sales de adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, fosfórico y similares, así como las derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos por fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos y similares. Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, así como de aminas orgánicas no tóxicas, tales como N,N'-dibencilendiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, procaína y similares.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "aceptable para uso farmacéutico" puede significar, en particular, aprobado por una agencia reguladora u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "solvato", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un complejo de adición de un material disuelto en un disolvente (tal como un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol alifático (tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol), acetona, acetonitrilo, éter, y similares), agua o una mezcla de dos o más de estos líquidos), en el que el complejo de adición existe en forma de un cristal o un cristal mixto. La cantidad de disolvente contenida en el complejo de adición puede ser estequiométrica o no estequiométrica. Un "hidrato" es un disolvente en el que el disolvente es agua.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana como se reivindica en la reivindicación 2, en la que dicha composición comprende un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I
Figure imgf000013_0001
en la que
R7, R8, R9 son hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno, y R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6);
R3 es -NHR4 o -NR5R6;
R4 se selecciona del grupo formado por
y naftilo sustituido o no sustituido;
R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(Ci-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(Ci-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido;
en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en el que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2; Y3 es CR11R12; R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-C6), -O-haloalquilo(C1-C6), -NH-CH3 y arilo(C6-C14) sustituido o no sustituido; R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y arilo(C6-C14) no sustituido, preferentemente alquilo(C1-C6) y haloalquilo(C1-C6);
R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, - OR15 y -NH-C(O)-NH-B;
R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15y -NH-C(O)-NH-B;
R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C6) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)ü.2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)1-2R61, -OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1.2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61;
R61 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R62 y R63 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R64 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61;
W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-C6) y -O-haloalquilo(C1-C6), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno;
X se selecciona entre O o S;
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C1o), aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-C6), halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)o-2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)^ 2R61, -OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo(C3-C14);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos de 3 a 10 miembros;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En las siguientes realizaciones se define además el compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana como se desvela en la presente memoria y el compuesto de la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana como se desvela en la presente memoria.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, en otras realizaciones R1 es halógeno, en otras realizaciones R1 es cloro.
En algunas realizaciones R2 es alquilo(C1-C6), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C5), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C2), en otras realizaciones R2 es metilo. En algunas realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C6), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C5), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C4), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C3), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C2), en otras realizaciones R2 es -CF3.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en -NHR4 y -NR5R6; en otras realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en -NHR4 -NR5R6,
Figure imgf000015_0003
en otras realizaciones,
Figure imgf000015_0001
puede estar sustituido o no sustituido, en particular los grupos CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo pueden estar cada uno independientemente sustituido con uno o más residuos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca); alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(C6-Cio) sustituido o no sustituido, aril(C6-Cio)alquilo(Ci-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-Cio) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)o-2Rai, -S(O)i-2OR6i-OS(O)i-2Rai, - OS(O)i-2OR61, -S(O)i-2N(R62)(R63), -OS(O)i-2N(R62)(R63), -N(R6i)S(O)i-2Rai, -NR61S(O)i-2OR61, -N R61S(O)i-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61, y -WC(=W)WR61, preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo(Ci-Ca) y alquilo(Ci-Ca), en otras realizaciones los grupos CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo pueden estar cada uno independientemente sustituido con uno o más halógenos, preferentemente flúor, es decir, el grupo CH2 o CH respectivo es un grupo CHF, CF2 y CF, en otras realizaciones R3 es -NHR4, en otras realizaciones R3 es -NR5R6
En algunas realizaciones R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0002
y
Figure imgf000016_0001
en otras realizaciones R4 es
Figure imgf000016_0002
en otras realizaciones R4 es
Figure imgf000016_0003
en otras realizaciones R4 es naftilo sustituido o no sustituido, en otras realizaciones R4 es naftilo no sustituido, en otras realizaciones R4 es naftilo sustituido.
En algunas realizaciones Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en O, S y CH2, en otras realizaciones Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente de O y S; en otras realizaciones Y1 e Y2 son O, en otras realizaciones Y1 e Y2 son S, en otras realizaciones Y1 e Y2 son CH2,
En algunas realizaciones R11 y R12 son hidrógeno, en otras realizaciones R11 y R12 son halógenos, en otras realizaciones R11 y R12 son flúor.
En algunas realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C5), haloalquilo(C1-C5) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C3), haloalquilo(C1-C3) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C2), haloalquilo(C1-C2) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CF3 y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C5) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, en otras realizaciones R13 es hidrógeno.
En algunas realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca), -OR15 y -n H-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Cs), -C(O)R14, aril(Ca-C1ü)alquilo(C1-C6), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C4), -C(O)R14, aril(C6)alquilo(C1-C4), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), -C(O)R14, aril(Ca)alquilo(C1-C2), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C2), -C(O)R14, aril(C6)alquilo(C1-C2), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, -C(O)R14, bencilo, -OR15y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), y -OR15, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(Ci-C2), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y metilo, en otras realizaciones R31 y R35 son hidrógeno y R32, R33 y R34 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31 y R35 son hidrógeno y R32, R33 y R34 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, R32, R34 y R35 son hidrógeno y R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca), -OR15y -NH-C(O)-NH-B; en otras realizaciones R31, R32, R34y R35 son hidrógeno y R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, R33, R34 y R35 son hidrógeno y R32 es -NH-C(O)-NH-B.
En algunas realizaciones R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca) no sustituido, -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B
En algunas realizaciones R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-Ca), -O-haloalquilo(C1-Ca), -NH-CH3 y arilo(Ca-C14), en otras realizaciones R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-Ca) y -O-haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R14 es -O-alquilo(C1-Ca).
En algunas realizaciones R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y arilo(Ca-C14), en otras realizaciones R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca) y haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C2), en otras realizaciones R15 es metilo, en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-C4), en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-C3), en otras realizaciones R15 es haloalquilo(C1-C2), en otras realizaciones R15 es -CF3.
En algunas realizaciones B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-Ca) y -O-haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), haloalquilo(C1-C3) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C2), haloalquilo(C1-C2) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, (C1)haloalquilo y halógeno.
En algunas realizaciones R5 y Ra se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido y no sustituido y aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido; en la que (i) R5 y Ra se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y Ra se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido y no sustituido y aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido; en la que (i) R5 y Ra se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y Ra se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca), heteroalquilo(C1-Ca), alquenilo(C2-Ca), heteroarilo(C3-C14)alquilo(C1-Ca) y aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca); en la que (i) R5 y Ra se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y Ra se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C4), heteroalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y aril(Ca)alquilo(C1-Ca); en la que (i) R5 y Ra se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y Ra se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C3), heteroalquilo(C1-C3), alquenilo(C2-C3) y aril(Ca)alquilo(C1-C4); en la que (i) R5 y Ra se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C4), heteroalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y aril(C6)alquilo(C1-C6); en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco o seis miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, en el que el anillo formado se selecciona del grupo que consiste en
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en otras realizaciones
Figure imgf000018_0001
puede estar sustituido o no sustituido, en particular cada grupo CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más residuos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Cr C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)ü.2R61, -S(O)1-2OR61-OS(O)1-2R61, - OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -NR61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61, y -WC(=W)WR61, preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo(C1-C6) y alquilo(C1-C6), en otras realizaciones cada grupo CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo puede estar cada uno independientemente sustituido con uno o más halógenos, preferentemente flúor, es decir, el grupo CH2 o CH respectivo es un grupo CHF, CF2 y CF.
En algunas realizaciones, R41 se selecciona del grupo formado por hidrógeno alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C1ü), aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6), -S(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -C(O)R42, -C(O)N(R42)(R43), -C(S)N(R42)(R43), -C(S)OR42 y -C(O)OR42
En algunas realizaciones R42 y R43 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C1o), aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-C6), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C1o), aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-C6).
En algunas realizaciones, R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(Ci-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -ORa1, -N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)(ORa1), -S(O)o-2Ra1, -S(O)1-2ORa1, -OS(O)1-2Ra1, -OS(O)1-2ORa1, -S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)S(O)1-2Ra1, -NRa1S(O)1-2ORa1, -N Ra1S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Ra1, -C(=W)WRa1, -WC(=W)Ra1 y -WC(=W)WRa1. En otras realizaciones, R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca), heteroalquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca); alquenilo(C2-Ca), alquinilo(C2-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-C1o), aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-Ca), halógeno, -CN, -NO2, -ORa1, -N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)(ORa1), -S(O)o-2Ra1, -S(O)1-2ORa1, -OS(O)1-2Ra1, -OS(O)1-2ORa1, -S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)S(O)1-2Ra1, -NRa1S(O)1-2ORa1, -N Ra1S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Ra1, -C(=W)WRa1, -WC(=W)Ra1 y -WC(=W)WRa1.
En algunas realizaciones Ra1 se selecciona, en cada caso, del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente hidrógeno y alquilo(C1-Ca).
En algunas realizaciones, Ra2 y Ra3 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas realizaciones W se selecciona independientemente entre O, S y N(Ra4), en otras realizaciones W es O; en otras realizaciones W es S, en otras realizaciones W es N(Ra4).
En algunas realizaciones Ra4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORa1, en otras realizaciones Ra4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORa1.
En algunas realizaciones X es O, en otras realizaciones X es S.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan por tener una estructura de acuerdo con la Fórmula IA
Figure imgf000019_0001
en la que
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno;
R2 es alquilo(C1-Ca) o haloalquilo(C1-Ca).
R4 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000019_0002
y naftilo sustituido o no sustituido;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2; Y3 es CR11R12; R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
R31 y R35 *4se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, - OR15 y -NH-C(O)-NH-B;
R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca) no sustituido, -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, -OR15y -NH-C(O)-NH-B;
R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-Ca), -O-haloalquilo(C1-Ca), -NH-CH3 y arilo(Ca-C14) sustituido o no sustituido; R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y arilo(Ca-C14) sustituido o no sustituido, preferentemente alquilo(C1-Ca) y haloalquilo(C1-Ca);
B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-C6) y -O-haloalquilo(C1-C6), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno;
X se selecciona entre O o S;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones R1 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, en otras realizaciones R1 es halógeno, en otras realizaciones R1 es cloro.
En algunas realizaciones R2 es alquilo(C1-C6), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-Cs), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R2 es alquilo(C1-C2), en otras realizaciones R2 es metilo. En algunas realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C6), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C5), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C4), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C3), en otras realizaciones R2 es haloalquilo(C1-C2), en otras realizaciones R2 es -CF3.
En algunas realizaciones R4 se selecciona del grupo que consiste en
y
Figure imgf000020_0001
en otras realizaciones R4 es
Figure imgf000020_0002
en otras realizaciones R4 es
Figure imgf000020_0003
en otras realizaciones R4 es naftilo sustituido o no sustituido, en otras realizaciones R4 es naftilo no sustituido, en otras realizaciones R4 es naftilo sustituido.
En algunas realizaciones Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en O, S y CH2, en otras realizaciones Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente de O y S; en otras realizaciones Y1 e Y2 son O, en otras realizaciones Y1 e Y2 son S, en otras realizaciones Y1 e Y2 son CH2,
En algunas realizaciones R11 y R12 son hidrógeno, en otras realizaciones R11 y R12 son halógenos, en otras realizaciones R11 y R12 son flúor.
En algunas realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C5), haloalquilo(C1-C5) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C3), haloalquilo(C1-C3) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C2), haloalquilo(C1-C2) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CF3 y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(Ci-C5) y halógeno, en otras realizaciones R13 se selecciona entre hidrógeno y halógeno, en otras realizaciones R13 es hidrógeno.
En algunas realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca), -OR15 y -n H-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C5), -C(O)R14, aril(Ca-C1ü)alquilo(C1-C6), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C4), -C(O)R14, aril(C6)alquilo(C1-C4), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), -C(O)R14, aril(Ca)alquilo(C1-C2), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(C1-C2), -C(O)R14, aril(C6)alquilo(C1-C2), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, -C(O)R14, bencilo, -OR15y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), y -OR15, en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-C2), en otras realizaciones R31, y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y metilo, en otras realizaciones R31 y R35 son hidrógeno y R32, R33 y R34 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B, en otras realizaciones R31 y R35 son hidrógeno y R32, R33 y R34 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, R32, R34 y R35 son hidrógeno y R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca), -OR15 y -NH-C(O)-NH-B; en otras realizaciones R31, R32, R34y R35 son hidrógeno y R33 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R31, R33, R34 y R35 son hidrógeno y R32 es -NH-C(O)-NH-B.
En algunas realizaciones, R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca) no sustituido, -C(O)R14, aril(Ca-C14)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B.
En algunas realizaciones R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-Ca), -O-haloalquilo(C1-Ca), -NH-CH3 y arilo(Ca-C14), en otras realizaciones R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-Ca) y -O-haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R14 es -O-alquilo(C1-Ca).
En algunas realizaciones R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y arilo(Ca-C14), en otras realizaciones R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-Ca) y haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C4), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C3), en otras realizaciones R15 es alquilo(C1-C2), en otras realizaciones R15 es metilo, en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-C4), en otras realizaciones R15es haloalquilo(C1-C3), en otras realizaciones R15 es haloalquilo(C1-C2), en otras realizaciones R15 es -CF3.
En algunas realizaciones B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-Ca) y -O-haloalquilo(C1-Ca), en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), haloalquilo(C1-C3) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C2), haloalquilo(C1-C2) y halógeno, en otras realizaciones B es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, (C1)haloalquilo y halógeno.
En algunas realizaciones X es O, en otras realizaciones X es S.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque
R31, R33, R34 y R35 son hidrógeno;
R32 es hidrógeno o -NH-C(O)-NH-B.;
R14 se selecciona del grupo formado por -O-alquilo(Ci-C6), -O-haloalquilo(Ci-C6) y fenilo sustituido o no sustituido; y
R15 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6).
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque
R31, R32, R34 y R35 son hidrógeno
R33 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), -CH2-R16 -C(O)-R14 y -OR15, preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) y -OR15;
R14 es fenilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo no sustituido;
R15 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6), preferentemente alquilo(C1-C6); y
R16 es fenilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque R4 es
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque,
Figure imgf000022_0002
se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0004
Preferentemente
Figure imgf000022_0003
y
Figure imgf000023_0001
más preferentemente
Figure imgf000023_0002
y R13 es hidrógeno o halógeno, preferentemente hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque,
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan además porque, R1 es halógeno, preferentemente cloro; R2 es -CH3 o -CF3, preferentemente -CF3.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan por tener una estructura de acuerdo con la Fórmula IB
Figure imgf000023_0004
en la que
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno; R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6);
R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, aril(C3-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido;
en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en el que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente;
R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C6) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)o-2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O)1-2R61, -OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61;
R61 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R62 y R63 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R64 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61;
W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-C14)alquilo(C1-C6) sustituido y no sustituido y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido; en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-C14)alquilo(C1-C6) sustituido y no sustituido y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido; en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), heteroaril(C3-C14)alquilo(C1-C6) y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6); en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C4), heteroalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y aril(C6)alquilo(C1-C6); en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C3), heteroalquilo(C1-C3), alquenilo(C2-C3) y aril(C6)alquilo(C1-C4); en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C4), heteroalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) y aril(C6)alquilo(C1-C6); en la que (i) R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco o seis miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente; o (ii) el anillo formado es imidazol, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente. En otras realizaciones, R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, en el que el anillo formado se selecciona del grupo que consiste en
. En otras realizaciones,
Figure imgf000025_0001
puede estar sustituido o no sustituido, en particular cada grupo CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más residuos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(Ca-Cio) sustituido o no sustituido, aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-Cio) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -ORai, -N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)(ORai), -S(O)o-2Ral-S(O)i-2ORa1, -OS(O)i-2Rai, -OS(O)i-2ORai, -S(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)S(O)i-2Rai, -NRaiS(O)i-2ORai, -N RaiS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Rai, -C(=W)WRai, -WC(=W)Rai y -WC(=W)WRai, preferentemente hidrógeno halógeno, ciano, haloalquilo(Ci-Ca) y alquilo(Ci-Ca), en otras realizaciones cada grupo CH2 y/o CH de dichas estructuras de anillo puede estar sustituido independientemente con uno o más halógenos, preferentemente flúor, es decir, el grupo CH2 o CH respectivo es un grupo CHF, CF2 y CF.
En algunas realizaciones, R^ se selecciona del grupo formado por hidrógeno alquilo(Ci-Ca), heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(Ci-Ca); alquenilo(C2-Ca), alquinilo(C2-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-Cio), aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca), heteroarilo(C3-Cio), heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca), -S(O)i-2ORai, -S(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -C(O)R42, -C(O)N(R42)(R43), -C(S)N(R42)(R43), -C(S)OR42 y -C(O)OR42
En algunas realizaciones R42 y R43 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(Ci-Ca), heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(Ci-Ca); alquenilo(C2-Ca), alquinilo(C2-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-Cio), aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca), heteroarilo(C3-Cio), heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno alquilo(Ci-Ca), heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-Cio), aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca), heteroarilo(C3-Cio), heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca).
En algunas realizaciones, Rsi se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(Ci-Ca), alquenilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(Ca-Cio) sustituido o no sustituido, aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-Cio) sustituido o no sustituido, heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -ORai, -N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)(ORai), -S(O)o-2Rai, -S(O)i-2ORai, -OS(O)i-2Rai, -OS(O)i-2ORai, -S(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)S(O)i-2Rai, -NRaiS(O)i-2ORai, -N RaiS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Rai, -C(=W)WRai, -WC(=W)Rai y -WC(=W)WRai. En otras realizaciones, Rsi se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(Ci-Ca), heteroalquilo(Ci-Ca), haloalquilo(Ci-Ca); alquenilo(C2-Ca), alquinilo(C2-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-Cio), aril(Ca-Cio)alquilo(Ci-Ca), heteroarilo(C3-Cio), heteroaril(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca), halógeno, -CN, -NO2, -ORai, -N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)(ORai), -S(O)o-2Rai, -S(O)i-2ORai, -OS(O)i-2Rai, -OS(O)i-2ORai, -S(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -N(Rai)S(O)i-2Rai, -NRaiS(O)i-2ORai, -N RaiS(O)i-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Rai, -C(=W)WRai, -WC(=W)Rai y -WC(=W)WRai.
En algunas realizaciones Rai se selecciona, en cada caso, del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente hidrógeno y alquilo((Ci-Ca).
En algunas realizaciones, Ra2 y Ra3 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas realizaciones W se selecciona independientemente entre O, S y N(Ra4), en otras realizaciones W es O; en otras realizaciones W es S, en otras realizaciones W es N(Ra4).
En algunas realizaciones Ra4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORai, en otras realizaciones Ra4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORai.
En algunas realizaciones X es O, en otras realizaciones X es S.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I, la Fórmula IA y/o la Fórmula IB, como se desvela en la presente memoria, son útiles para el tratamiento de una enfermedad bacteriana, en la que la enfermedad bacteriana es causada por al menos una bacteria que pertenece a los grupos de Firmicutes y Actinobacteria. En otras realizaciones, la enfermedad bacteriana está causada por al menos una bacteria seleccionada del grupo que comprende Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de los mismos; Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus caprae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bacillus thuringiensis, Bacillus larvae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium kanasasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium scrofulaceam, Mycobacterium microti, Mycobacterium africanum, Mycobacteriumcanettii, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium marinum, Nocardia asteroides, Rhodococcus equi y Burkholderia thailandensis. En otras realizaciones, la enfermedad bacteriana está causada por al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de los mismos; Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus caprae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bacillus thuringiensis, Bacillus larvae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium kanasasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium scrofulaceam, Mycobacterium microti, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canettii, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium marinum, Nocardia asteroides, Rhodococcus equi y Burkholderia thailandensis. En otras realizaciones, la enfermedad bacteriana está causada por al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de los mismos; Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina y Staphylococcus epidermidis. En otras realizaciones, la enfermedad bacteriana está causada por al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de los mismos, Clostridium difficile, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, S. aureus, S. aureus resistente a la vancomicina, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis y Burkholderia thailandensis. En otras realizaciones, la enfermedad bacteriana está causada por bacterias gram-positivas, preferentemente por cepas de Staphylococcus, más preferentemente por cepas de Staphylococcus aureus , aún más preferentemente por SARM y aislados clínicos de las mismas; Staphylococcus aureus intermedios a la vancomicina y Staphylococcus aureus resistentes a la vancomicina, aún más preferentemente por SARM y aislados clínicos de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II
Figure imgf000026_0001
en la que
R1 es ciano o halógeno, preferentemente halógeno, más preferentemente cloro;
R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6), preferentemente haloalquilo(C1-C6), más preferentemente -CF3;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO y SO2, preferentemente O o S, más preferentemente O;
Y3 es CR11R12;
Rii y r 12 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, preferentemente halógeno, más preferentemente flúor;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
X es O o S, preferentemente O;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea, 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea, 1-(4-doro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tiourea, 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea, y 1-(4-doro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)urea.
En otras realizaciones, el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II es 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea. En otras realizaciones el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II es 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea. En otras realizaciones el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II es 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tiourea. En otras realizaciones el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II es 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea. En otras realizaciones el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II es 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)urea.
En algunas realizaciones, el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, es para su uso en medicina.
En algunas realizaciones, el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, es útil para el tratamiento de una enfermedad bacteriana. La enfermedad bacteriana es causada preferentemente por al menos una bacteria seleccionada de la lista que consiste en Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de los mismos; Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus caprae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bacillus thuringiensis, Bacillus larvae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium kanasasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium scrofulaceam, Mycobacterium microti, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canettii, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium marinum, Nocardia asteroides, Rhodococcus equi y Burkholderia thailandensis, preferentemente cuando la enfermedad bacteriana está causada por bacterias gram-positivas. La enfermedad bacteriana está causada preferentemente por bacterias gram-positivas, más preferentemente por una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM).
Otro aspecto de la presente invención es un kit que comprende un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, y al menos un portador aceptable para uso farmacéutico.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, los términos "portador" y "excipiente" se utilizan indistintamente en la presente memoria. Los portadores o excipientes aceptables para uso farmacéutico incluyen diluyentes (rellenos, agentes de carga, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina), desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio), aglutinantes (por ejemplo, PVP, HPMC), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), deslizantes (por ejemplo, SiO2 coloidal), disolventes/co-solventes (por ejemplo, vehículo acuoso, propilenglicol, glicerol), agentes amortiguadores (por ejemplo, citrato, gluconatos, lactatos), conservantes (por ejemplo, benzoato de Na, parabenos (Me, Pr y Bu), BKC), antioxidantes (por ejemplo, BHT, BHA, ácido ascórbico), agentes humectantes (por ejemplo, polisorbatos, ésteres de sorbitán), agentes antiespumantes (por ejemplo, simeticona), agentes espesantes (por ejemplo, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa), agentes edulcorantes (por ejemplo, sorbitol, sacarina, aspartamo, acesulfamo), agentes aromatizantes (por ejemplo, menta, aceites de limón, caramelo de mantequilla, etc.), humectantes (por ejemplo, propileno, glicol, glicerol, sorbitol). Los expertos en la técnica podrán elegir fácilmente portadores o excipientes aceptables para uso farmacéutico adecuados, dependiendo, por ejemplo, de la formulación y la vía de administración de la composición farmacéutica.
Una lista no exhaustiva de portadores o excipientes ejemplares aceptables para uso farmacéutico incluye liposomas (biodegradables); microesferas hechas del polímero biodegradable ácido (D,L)-láctico-coglicólico (PLGA), microesferas de albúmina; polímeros sintéticos (solubles); nanofibras, complejos proteína-ADN; conjugados de proteínas; eritrocitos; o virosomas. Diversas formas de dosificación basadas en portadores comprenden nanopartículas lipídicas sólidas (SLN), nanopartículas poliméricas, nanopartículas cerámicas, nanopartículas de hidrogel, nanopartículas peptídicas copolimerizadas, nanocristales y nanosuspensiones, nanocristales, nanotubos y nanocables, nanotransportadores funcionalizados, nanosferas, nanocápsulas liposomas, emulsiones lipídicas, microtúbulos/microcilindros lipídicos, microburbujas lipídicas, lipoesferas, lipopoliplejos, micelas lipídicas inversas, dendrímeros, etosomas, cápsulas ultrafinas multicompuestas, acuasomas, farmacosomas, coloidosomas, niosomas, discomes, proniosomas, microesferas, microemulsiones y micelas poliméricas. Otros excipientes adecuados aceptables para uso farmacéutico se describen, entre otros, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ta Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991) y Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 5ta edición, Govi-Verlag Frankfurt (1997).
La presente invención también se refiere a apósitos para heridas, dispositivos médicos, implantes, etc. que son susceptibles de ser recubiertos con al menos un compuesto y/o composición de la invención. Los apósitos, dispositivos o implantes, etc., pueden tener superficies compuestas de materiales termoplásticos o poliméricos tales como polietileno, dacrón, nailon, poliésteres, politetrafluoroetileno, poliuretano, látex, elastómeros de silicona y similares. Los dispositivos y/o implantes con superficies metálicas también son susceptibles de ser recubiertos con los compuestos/composiciones de la presente invención. Dichos dispositivos o implantes, por ejemplo, prótesis óseas y articulares, pueden ser recubiertos por una mezcla de cemento que contenga los compuestos/composiciones de la invención. Los dispositivos particulares especialmente adecuados para la aplicación de los compuestos/composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan, a catéteres intravasculares, peritoneales, pleurales y urológicos, válvulas cardíacas; marcapasos cardíacos; derivaciones vasculares; y prótesis ortopédicas, intraoculares o de pene.
En algunas realizaciones, el compuesto para uso y el compuesto de la composición farmacéutica para uso desvelado en la presente memoria y, en particular, aquellos compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I, la Fórmula IA, la Fórmula IB y/o la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, se caracterizan porque dicho compuesto se une a la enzima peptidasa de señalización IB (SpsB), preferentemente dicho compuesto activa la enzima peptidasa de señalización IB, preferentemente dicho compuesto conduce a una activación de la peptidasa de señalización como se muestra en el ensayo de peptidasa basado en FRET (transferencia de energía de resonancia de Forster) (Rao S. C. V.; Bockstael, K.; Nath, S.; Engelborghs, Y.; Anné, J; Geukens, N. FEBS 2009, 276 (12), 3222 a 3234) mediante el uso de la fracción de membrana que contiene SpsB de S. aureus (Therien A. G. et al., Antimicrob Agents Ch 2012, 194 (10), 2677 a 2686.) (Figura 7A a C). El sustrato para la escisión con SpsB es un péptido internamente apagado de la preproteína SceD de Staphylococcus epidermidis con grupos Dabcyl- y Edans como par FRET (ácido 4-(4-dimetilaminofenilazo)benzoico; EDANS: ácido 5-((2-aminoetil)amino)-1-naftalenosulfónico). La SpsB unida a la membrana escinde el péptido por medio de la liberación al donante fluorescente de la extinción, lo que da como resultado una fluorescencia detectable a 510 nm. Tras el tratamiento con 100 pM de sorafenib y 100 pM de PK/X17-1-150 la actividad de la SpsB aumentó a 2,6 y 4,3 U/A, respectivamente, en comparación con el control tratado con DMSO (1,8 U/A).
El ensayo anterior se desvela en los ejemplos adjuntos y también se expone en lo siguiente. Las células se cultivaron de acuerdo con la fase estacionaria, se cosecharon (12.000 x g, 10 min, 4 °C), se digirieron con lisostafina (conc. final: 20 U/mL, 37 °C, 1 hora) y se sonicaron (30 seg, 20%, Bandelin Sonoplus, Berlín, Alemania). Las células intactas y los restos se eliminaron por medio de centrifugación: 12.000 x g, 10 min, 4 °C y se recolectaron las membranas: 39.000 x g, 75 min, 4 °C. Las membranas se resuspendieron en 2 mL de tampón fosfato sódico 50 mM frío, pH 7,5, y se determinó la concentración de proteínas por medio del ensayo BCA (Roti®-Quant universal, Carl Roth GmbH Co. KG, Karlsruhe, Alemania).
Se utilizaron membranas de 0,1 mg/mL en tampón de fosfato sódico 50 mM con pH 7,5 para el ensayo FRET (transferencia de energía por resonancia de Forster) y se incubaron con 1 pL de compuesto (en DMSO) y 10 pM de sustrato FRET de SPasa I (secuencia del péptido SceD): DABCYL-AGHDAHASET-EDANS (La proteína AGHDAHASET tiene la SEC. ID NÚM. 1, DABCYL: Ácido 4-(4-dimetilaminofenilazo)benzoico; EDANS: Ácido 5-((2-aminoetil)amino)-1-naftalenosulfónico, Anaspec Inc., Fremont, CA, EE.UU.). El recambio de fluorescencia se determinó en un lector de placas TECAN (Tecan infinite 200Pro, Tecan Group Ltd., Zúrich, Suiza) a 37 °C mediante el uso de 340 nm como longitud de onda de excitación y 510 nm como longitud de onda de emisión en modo de lectura superior de fluorescencia.
La adición de sorafenib y PK/X17-1-150 aumentó la actividad de la peptidasa SpsB (Figura 7A a C) lo cual demuestra que la unión a la enzima estimula el recambio de sustrato.
La presente invención se refiere además a los compuestos de la invención y, en particular, a los compuestos de uso y a los compuestos de la composición farmacéutica de uso que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I, la Fórmula IA, la Fórmula IB y/o la Fórmula II, como se desvela en la presente memoria, que se caracterizan porque dichos compuestos aumentan la actividad de la SpsB bacteriana. Los ensayos que son capaces de detectar dicho aumento se ejemplifican en la presente memoria y en los ejemplos adjuntos. Dicha actividad de la SpsB es una actividad proteolítica. Preferentemente, dichos compuestos aumentan la actividad de la SpsB bacteriana por medio de la unión a la SpsB. A este respecto, se prevé que dichos compuestos se unan de forma reversible a SpsB. Sin embargo, también se contempla la unión irreversible. Es igualmente preferente que dichos compuestos aumenten la actividad de la SpsB bacteriana por medio de la estimulación de una sustancia que conduce a un aumento de la actividad de la SpsB. Dicha sustancia puede estimular directa o indirectamente la SpsB. En este sentido, se entiende por estimulación directa la unión directa de dicha sustancia a la SpsB, para de ese modo aumentar la actividad de la SpsB bacteriana. La estimulación indirecta significa que una sustancia activa la SpsB a través de otra sustancia o por medio de una cascada de señales que aumenta la actividad de la SpsB bacteriana. Se prevé, además, que los compuestos en la presente memoria descritos conduzcan a un enriquecimiento de las proteínas de secreción en la célula bacteriana por medio de la proteólisis catalizada por SpsB de las proteínas celulares. Preferentemente, dichas proteínas celulares son proteínas celulares esenciales. Más preferentemente, dichas proteínas celulares son las proteínas celulares esenciales proteína de unión a la penicilina 1 (PBP1) y proteína de unión a la penicilina 2 (PBP2). La proteólisis catalizada por SpsB conduce a la escisión de dichas proteínas celulares. Preferentemente, dicha escisión es una escisión inespecífica de las proteínas celulares. En consecuencia, los compuestos de la presente solicitud provocan un aumento de la actividad de la SpsB en las células bacterianas, lo que conduce a la escisión de proteínas celulares y da lugar a un aumento de la secreción y la acumulación de proteínas secretoras, en el que dicha acumulación conduce a la muerte celular de las células bacterianas.
El término "aumentar" o "incrementado" cuando se utiliza en la presente memoria se refiere a una actividad de la SpsB mejorada cuando se pone en contacto a las bacterias con uno o más compuestos de la presente solicitud. La actividad de la SpsB de este modo se mide en comparación con una referencia, es decir, la actividad de la SpsB bacteriana en bacterias que no han sido contactadas con uno o más compuestos de la presente invención. Alternativamente, la actividad de la SpsB se puede medir en comparación con la actividad de la SpsB bacteriana en bacterias contactadas con sorafenib.
Las propiedades estimulantes de un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB en las bacterias se pueden determinar mediante el uso de diversos ensayos o pruebas para medir la actividad y la capacidad de escisión de SpsB in vitro. De acuerdo con la presente invención, se puede aplicar un ensayo óptico para identificar sustancias con las propiedades deseadas. Preferentemente, un ensayo óptico aplicable a este respecto es un ensayo de membrana de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) que mide la escisión de sustratos SpsB fluorogénicos (véase la Figura 7). El sustrato de SpsB consiste preferentemente en una secuencia de péptido diana de SpsB, es decir, un sustrato fluorogénico de SpsB, que comprende un donante de fluorescencia y un amortiguador de fluorescencia. Preferentemente, el donante de fluorescencia es el EDANS y el amortiguador de fluorescencia es el DABCYL, pero también se pueden utilizar otros donantes y amortiguadores de fluorescencia. A este respecto, los compuestos de la presente invención revelan un elevado recambio del sustrato fluorogénico, lo cual demuestra así una mayor actividad proteolítica de la SpsB bacteriana cuando se pone en contacto con cualquiera de las proteínas diana de la SpsB, lo que da lugar a un aumento de la señal de fluorescencia (véase la Figura 7). La señal de fluorescencia de este modo se mide en comparación con una referencia, es decir, la señal de fluorescencia emitida por la proteólisis del sustrato fluorogénico SpsB por SpsB sin contactar con SpsB con ninguno de los compuestos de la presente invención. Alternativamente, la señal de fluorescencia emitida por la proteólisis del sustrato fluorogénico SpsB cuando se pone en contacto SpsB con sorafenib también se puede utilizar como referencia. En consecuencia, el aumento de la intensidad de la fluorescencia en comparación con una referencia es indicativo de las propiedades estimulantes de un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB y de su elevada actividad antibacteriana.
De este modo, la presente invención también se refiere a un procedimiento de determinación o identificación de un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana, que comprende la combinación de SpsB bacteriana con dicho compuesto y un sustrato de SpsB fluorogénico, para de ese modo medir la señal de fluorescencia en comparación con una referencia, en la que un aumento de la intensidad de fluorescencia indica que dicho compuesto es adecuado para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para evaluar la capacidad de un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana, que comprende la combinación de SpsB bacteriana con dicho compuesto y un péptido diana de SpsB fluorogénico, para de ese modo medir la señal de fluorescencia en comparación con una referencia, en la que un aumento de la intensidad de fluorescencia es indicativo de la capacidad de dicho compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana. Preferentemente, la fluorescencia se mide por medio de un ensayo óptico de membrana de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET).
Alternativamente, la actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención se puede determinar por medio del análisis proteómico de las proteínas secretadas por dichas bacterias al entrar en contacto con cualquiera de los compuestos de la presente invención en comparación con una referencia. La referencia es el análisis proteómico de las proteínas secretadas por las bacterias no contactadas con ninguno de los compuestos de la presente invención. Alternativamente, el análisis proteómico de las proteínas secretadas por las bacterias puestas en contacto con el sorafenib también se puede utilizar como referencia. Por lo tanto, dicho ensayo o prueba proteómica se puede utilizar igualmente para determinar o identificar un compuesto que aumente la actividad de la SpsB bacteriana y para medir la actividad y la capacidad de escisión de la SpsB bacteriana. Preferentemente, dicho ensayo proteómico comprende un análisis de espectrometría de masas para determinar las proteínas secretadas por dichas células bacterianas al entrar en contacto con dichos compuestos (véanse las Figuras 8 y 9).
De este modo, la presente invención también se refiere a un procedimiento para determinar o identificar un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana, que comprende poner en contacto bacterias con dicho compuesto y llevar a cabo un análisis proteómico de las proteínas secretadas por dichas bacterias, en el que un aumento de las proteínas secretadas es indicativo de la idoneidad de dicho compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de evaluación de la capacidad de un compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana, que comprende el contacto de las bacterias con dicho compuesto y la realización de un análisis proteómico de las proteínas secretadas por dichas bacterias, en el que un aumento de las proteínas secretadas es indicativo de la capacidad de dicho compuesto para aumentar la actividad de la SpsB bacteriana. Preferentemente, el análisis proteómico se lleva a cabo por medio de espectrometría de masas. La presente invención también se refiere a un procedimiento para aumentar la actividad de la SpsB en bacterias, que comprende el contacto de dichas bacterias con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Las diaril ureas de la presente invención que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I, la Fórmula IA, la Fórmula IB o la Fórmula II se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente. No obstante, a continuación se ofrecen procedimientos generales de preparación para ayudar a los expertos en la técnica a sintetizar estos compuestos, y en la sección Experimental que sigue se ofrecen ejemplos más detallados.
Las anilinas sustituidas se pueden generar por medio de procedimientos estándar (March. Advanced Organic Chemistry, 3ra Ed.; John Wiley: Nueva York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989) ). Como se muestra en el Esquema I, las aril aminas se sintetizan comúnmente por medio de reducción de nitroarilos mediante el uso de un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, y H2 o un agente de transferencia de hidruros, tal como formiato, ciclohexadieno o un borohidruro (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985) ). Los nitroarilos también se pueden reducir directamente mediante el uso de una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o mediante el uso de un metal de valor cero, tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medios ácidos. Existen muchos procedimientos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3ra Ed.; John Wiley : Nueva York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).
Hy / catalizador
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(por ej., Fe, Sn, Ca)
Esquema I: Reducción de Nitroarilos a Aminas de Arilo
Los nitroarilos se forman comúnmente por medio de nitración aromática electrofílica mediante el uso de HNO3, o una fuente alterativa de NO2+. Los nitroarilos se pueden elaborar más antes de la reducción
HNOs
Ar-H --------------------- - ------► ArNOj
Por lo tanto, los nitroarilos sustituidos con posibles grupos salientes (por ejemplo, F, CI, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema II) o el fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema II)
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Esquema II: Sustitución Aromática Nucleófila Seleccionada con Nitroarilos
Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición. Por ejemplo, los electrófilos nitroarílicos, tales como los bromuros, yoduros o triflatos nitroarílicos, se someten a reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio con nucleófilos arílicos, tales como los ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas a continuación), las ariltinas (reacciones de Stille) o los arilzincs (reacción de Negishi) para obtener el biarilo (5)
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Como se muestra en el Esquema III, la formación de urea no simétrica puede implicar la reacción de un isocianato de arilo (14) con una amina de arilo (13). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula 1B se pueden preparar de forma análoga haciendo reaccionar un isocianato de arilo con una amina.
En general, la reacción del isocianato de arilo con la amina o la arilamina se lleva a cabo preferentemente en un disolvente. Los disolventes adecuados comprenden los disolventes orgánicos habituales que son inertes en las condiciones de reacción. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; heteroaromáticos tales como piridina; disolventes polares tales como dimetilformamida y trisamida de ácido fosfórico hexametilado; y mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se prefieren el tolueno, el benceno y el diclorometano.
La amina o aril amina generalmente se emplea en una cantidad de 1 a 3 mol por mol de isocianato de arilo; se prefiere una cantidad equimolar o un ligero exceso de amina o aril amina.
La reacción del isocianato de arilo con la amina o la aril amina generalmente se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura relativamente amplio. En general, se llevan a cabo en un intervalo de - 20 a 200 °C, preferentemente de 0 a 100 C, y más preferentemente de 25 a 50 C. Las etapas de esta reacción generalmente se llevan a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevarlas a cabo bajo presión superatmosférica o bajo presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar). El tiempo de reacción generalmente puede variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se termina después de un período de 2 a 24 horas, preferentemente de 6 a 12 horas.
El isocianato heteroarílico se puede sintetizar a partir de una amina heteroarílica por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno) o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato también se puede derivar de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tales como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por medio de un reordenamiento de tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado ácido 16 con una fuente de azida, seguida por un reordenamiento, permite obtener el isocianato.
El ácido carboxílico correspondiente (17) también se puede someter a reordenamientos de tipo Curtius mediante el uso de difenilfosforil azida (DPPA) o un reactivo similar
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Esquema III: Procedimientos Seleccionados para la Formación de Urea No Simétrica
Por último, las ureas se pueden manipular aún más mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
La composición farmacéutica de la invención generalmente estará diseñada para vías y procedimientos de administración específicos, para dosis y frecuencias de administración específicas, para tratamientos específicos de enfermedades específicas, con intervalos de biodisponibilidad y persistencia, entre otras cosas. Los materiales de la composición se formulan preferentemente en concentraciones aceptables para el lugar de administración.
Por lo tanto, las formulaciones y las composiciones se pueden diseñar de acuerdo con la invención para su entrega por cualquier vía de administración adecuada. En el contexto de la presente invención, las vías de administración incluyen
• vías tópicas (tales como epicutánea, inhalatoria, nasal, oftálmica, auricular/aural, vaginal, mucosa);
• vías enterales (tales como oral, gastrointestinal, sublingual, sublabial, bucal y rectal); y
• vías parenterales (tales como intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, epidural, intratecal, subcutánea, intraperitoneal, extraamniótica, intraarticular, intracardíaca, intradérmica, intralesional, intrauterina, intravesical, intravítrea, transdérmica, intranasal, transmucosa, intrasinovial y intraluminal).
En algunas realizaciones la administración puede ser por vía parenteral, en particular intravenosa o intramuscular. En algunas realizaciones la administración puede ser por vía enteral, en particular oral.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica, como se desvela en la presente memoria, se administra a un sujeto que la necesita en una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad bacteriana. El sujeto preferentemente es un mamífero. El sujeto es más bien un sujeto humano. La enfermedad bacteriana puede ser cualquiera de las enfermedades bacterianas desveladas en la presente memoria anteriormente y a continuación.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "Sujeto" se refiere a los animales, incluidos los mamíferos de sangre caliente, tales como seres humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja, tales como gatos, perros, ovejas, cabras, ganado vacuno, caballos y cerdos; animales de laboratorio, tales como ratones, ratas y conejillos de indias; peces; reptiles; animales de zoológico y animales salvajes; y similares. El sujeto preferentemente es un mamífero, más preferentemente un humano.
Como se utiliza en la presente memoria y a lo largo de toda la descripción, el término "cantidad eficaz" en el contexto de una composición o forma de dosificación para su administración a un sujeto se refiere a una cantidad de la composición o forma de dosificación suficiente para proporcionar un beneficio en el tratamiento de la enfermedad bacteriana, para retrasar o minimizar los síntomas asociados con la infección bacteriana o la enfermedad inducida por bacterias, o para curar o mejorar la enfermedad o infección o la causa de la misma. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico in vivo. Utilizado en relación con una cantidad de un compuesto de la invención, el término abarca preferentemente una cantidad no tóxica que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad, o mejore la eficacia terapéutica o las sinergias con otro agente terapéutico.
Las cantidades efectivas dependerán, por supuesto, del sujeto particular que esté siendo tratado; de la gravedad de una condición, enfermedad o trastorno; de los parámetros individuales del paciente, que incluyen la edad, la condición física, el tamaño y el peso; de la duración del tratamiento; de la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay); de la vía específica de administración y de factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del profesional de la salud. Estos factores son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden abordar sin más que una experimentación rutinaria. Por lo general, se prefiere utilizar una dosis máxima, es decir, la mayor dosis segura de acuerdo con el buen criterio médico. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que un paciente puede insistir en una dosis más baja o tolerable por razones médicas, psicológicas o prácticamente por cualquier otra razón.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II como un desinfectante.
La presente invención también prevé un procedimiento de tratamiento de en un sujeto una infección bacteriana, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), la Fórmula (IA), la Fórmula (IB) y/o la Fórmula (II) o una sal, un solvato o un hidrato aceptables para uso farmacéutico del mismo o una composición farmacéutica que comprenda dicho compuesto. Dicho procedimiento comprende preferentemente la administración adicional de al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, que incluyen un antibiótico o antifúngico. Los aspectos, realizaciones, definiciones, etc. descritos anteriormente también son aplicables a dicho procedimiento de tratamiento, mutatis mutandis.
Breve descripción de los dibujos:
Figura 1: Actividad antibacteriana del inhibidor de la quinasa sorafenib (Bay 43-9006, Nexavar™) contra diversas bacterias y cepas bacterianas gram-positivas y gram-negativas. No se pudo observar el crecimiento de las bacterias a ojo en la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la sonda.
Figura 2: Actividad antibacteriana de PK/X17-1-150 contra diversas bacterias y cepas bacterianas gram-positivas y gram-negativas. No se pudo observar el crecimiento de las bacterias a ojo en la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la sonda.
Figura 3: Diagrama de Vulcano - identificación de objetivos de sorafenib en S. aureus multirresistente mediante el uso de la plataforma de perfiles de proteínas basados en afinidad (AfBPP). En la parte superior derecha se muestran las proteínas enriquecidas en comparación con el control y con significación estadística. La señal de la peptidasa B (SpsB) es un objetivo predominante identificado por estos experimentos.
Figura 4: Datos de citotoxicidad de sorafenib, un derivado de sorafenib (PK/X17-2-011) y dos compuestos de acuerdo con la presente invención (PK/X17-1-150 y PK/X17-4-011) contra un panel de tres líneas celulares humanas.
Figura 5: Estabilidad de sorafenib, un derivado de sorafenib (PK/X17-2-011) y dos compuestos de acuerdo con la presente invención (PK/X17-1-150 y PK/X17-4-011) y controles negativos en el plasma de ratones durante un periodo de tiempo de 6hs.
Figura 6 : Los pases múltiples de S. aureus con PK/X17-1-150, ofloxacina y sorafenib mostraron un rápido desarrollo de la resistencia en el caso de sorafenib y ofloxacina. PK/X17-1-150 (compuesto de ejemplo 4), un compuesto de acuerdo con la presente invención, no indujo resistencia. CMI: concentración mínima inhibitoria, la concentración más baja de un compuesto determinado en la que no se detecta crecimiento bacteriano.
Figura 7: A) Esquema del ensayo de la peptidasa fluorescente. Un sustrato fluorescente apagado (indicado en verde) es escindido por la SpsB unida a la membrana, lo que da lugar a un desacoplamiento del donante y a una fluorescencia detectable a 510 nm. Este ensayo controla la actividad de la SpsB. B) Principio del ensayo de transferencia de energía por resonancia de Forster. DABCYL: Ácido 4-(4-dimetilaminofenilazo)benzoico; EDANS: Ácido 5-((2-aminoetil)amino)-1-naftalenosulfónico. C) La incubación de SpsB con sorafenib (100 j M) y PK/X17-1-150 (100 j M) estimula la actividad de la peptidasa y mejora la escisión del sustrato, lo que da como resultado una mayor fluorescencia a 510 nm en comparación con el control tratado con DMSO. SpsB: Enzima peptidasa de señalización IB. Sec: proteínas que participan en la secreción por medio de la translocación de sustratos a través de la membrana.
Figura 8: Esquema del análisis del secretoma (proteínas secretadas). Las proteínas extracelulares de las células tratadas y no tratadas con PK/X17-1-150 (compuesto de ejemplo 4) se aíslan y se identifican por medio de análisis de espectrometría de masas (MS/MS). Muchas de estas proteínas secretadas son toxinas producidas por las bacterias en respuesta a la detección de quórum inducida por la unión de péptidos autoinductores (AIP). MgrA/SarA/R: reguladores transcripcionales de los genes de S. aureus.
Figura 9: A) Análisis del secretoma a 0,5 x CMI de PK/X17-1-150 frente a DMSO. Las proteínas esenciales de la biosíntesis de la pared celular se encuentran entre las proteínas procesadas. B) Análisis del secretoma a 0,5 x CMI de sorafenib frente a DMSO. diversos conocidos (representados en rojo, Schallenberger, M. A.; Niessen, S.; Shao, C.; Fowler B. J.; Romesberg, F. E. J. Bacteriol. 2012, 194 (10), 2677 a 2686) y los sustratos SpsB predichos (por PrediSi, en azul) son secretados, lo que está en consonancia con la estimulación de SpsB. SpsB: Enzima peptidasa de señalización IB.
Figura 10: A) Efecto de erradicación de la biopelícula dependiente de la concentración de PK/X17-1-150 sobre S. aureus DSM 4910 (NCTC 8325) tras 20 hs de tratamiento con el compuesto. Se llevaron a cabo experimentos adicionales en ausencia del compuesto (control), con oxacilina como fármaco comercializado para comparar y con un tratamiento combinado de oxacilina y PK/X17-1-150 (Ox+PK). Es importante destacar que PK/X17-1-150 reveló el efecto más fuerte. B) Efecto de erradicación de la biopelícula dependiente de la concentración de PK/X17-1-150 sobre S. aureus DSM 4910 (NCTC8325) tras 70 hs de tratamiento con el compuesto. Se llevaron a cabo experimentos adicionales como se indica en la Figura 10A. En este caso, de nuevo PK/X17-1-150 y la combinación OX+PK revelaron los efectos más potentes.
Figura 11: A) Eficacia de PK/X17-1-150 contra S. aureus en un modelo de infección del torrente sanguíneo murino. Las cargas bacterianas en el corazón (izquierda) y el hígado (derecha) se redujeron significativamente en 2 log ufc en comparación con el control del vehículo. B) Eficacia de PK/X17-1-150 y levofloxacino contra SARM ATCC 33951 en el modelo de muslo murino neutropénico. Se observó una reducción de 1 log-10 ufc/g de muslo en los ratones tratados con PK/X17-1-150 en comparación con los ratones tratados con sham. El mismo intervalo de reducción se determinó para los ratones tratados con el control positivo levofloxacino tras su administración i.v.
Figura 12:
A) Resultados de un ensayo de células persistentes I. Se seleccionaron células persisteras a partir de cultivos de una noche de S. aureus NCTC8325 mediante el uso de 20 jg/m L de gentamicina durante 4 hs, se lavaron, se diluyeron hasta una DO600 = 0,4 en PBS y se incubaron con 2,4 j M de PK/X17-1-150, 24 j M de sorafenib o 5 jg/m L de ciprofloxacino como control negativo. Se tomaron muestras en diversos puntos temporales, se diluyeron las células en serie y se colocaron en placas para la determinación de UFC/mL. Después de 70 hs se observa una reducción significativa de células viables para las células tratadas con PK/X17-1-150 y sorafenib en comparación con el control de DMSO, mientras que no hay ningún cambio para el control tratado con ciprofloxacino.
B) Resultados de un ensayo de células persisters II. Las células de S. aureus NCTC8325 se cultivaron hasta una DO600 = 4 (A) o durante la noche (B) y se incubaron con 30 jg/mL de oxacilina para la selección de persister en combinación con 2,4 j M de PK/X17-1-150 o PK/X17-4-011 (control inactivo), 24 j M de sorafenib o PK/X17-2-011 (control inactivo) o 5 jg/m L de ciprofloxacino como control negativo en medio TSB. Además, los compuestos se probaron sin oxacilina para excluir los efectos combinatorios, dado que la mayoría de las células con una DO600 = 4 y procedentes de cultivos de una noche ya son persisters y no requieren la selección por oxacilina. Tras 20 hs (A) o 70 hs (B) de tratamiento, las células se diluyeron en serie y se colocaron en placas para determinar las UFC/mL. En todos los casos hay una reducción significativa de células viables para las células tratadas con PK/X17-1-150 y Sorafenib en comparación con el control de DMSO, mientras que no se observa ningún cambio para los controles tratados con ciprofloxacino, PK/X17-4-011 o PK/X17-2-011.
Figura 13:
Localización de la sonda PK/X17-1-150 (esferas) dentro de la peptidasa señal (superficie). a) Representación de la superficie con PK/X17-1-150 mostrada como esferas, los átomos de carbono, oxígeno, nitrógeno, cloruro y flúor están coloreados en púrpura, rojo, azul, verde y cian, respectivamente. b) Representación detallada del sitio de unión mostrando PK/X17-1-150 (púrpura), residuos importantes del sitio activo (azul) y residuos unidos a la sonda (gris) en representación de palo dentro de la peptidasa señal (viñeta). Las distancias mostradas corresponden a los valores medios de los últimos 150 ns de simulación (A).
Además, la invención se explicará con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos.
1) Materiales y procedimientos
1.1) Reactivos
Los reactivos y disolventes se adquirieron de proveedores comerciales (Sigma-Aldrich Co. LLC, Thermo Fisher Scientific Inc., Merck KGaA, TCI Europe GmbH, Fluorochem Ltd. y Alfa Aesar GmbH) y se utilizaron sin mayor purificación, a menos que se indique lo contrario. Para todas las reacciones se utilizaron disolventes de grado HPLC o disolventes anhidros (con un contenido máximo de agua del 0,01%, almacenados sobre tamiz molecular en atmósfera de argón). Todos los experimentos se controlaron por medio de cromatografía analítica en capa fina (TLC). La TLC se llevó a cabo en placas de gel de sílice prerrevestidas (60 F-254, 0,25 mm, Merck KGaA) con detección por UV (A = 254 y/o 366 nm) y/o por coloración mediante el uso de una tinción de fosfomolibdato (PMA), y/o permanganato de potasio (KMnO4) y posterior tratamiento térmico. La cromatografía flash se llevó a cabo en gel de sílice 60 (0,035 a 0,070 mm, malla 60 A, Merck KGaA) con el eluyente indicado. La cromatografía en capa fina preparatoria (prep TLC) se llevó a cabo en placas de sílice previamente recubiertas (SIL G-100 UV254, 1,00 mm, Macherey-Nagel GmbH & Co. KG) con el eluyente indicado. Los disolventes habituales para la cromatografía [n-hexano (Hex), acetato de etilo (EtOAc), diclorometano (CH2Ch) y metanol (MeOH)] se destilaron antes de su uso.
1.2) RMN
Los espectros de RMN de 1H y 13C desacoplados por protones se registraron en un Bruker Avance II1HD 300 (300 MHz), un Bruker Avance I 360 (360 MHz), un Bruker Avance III HD (500 MHz) o un Bruker Avance II1HD (500 Mh z , equipado con una plataforma Bruker CryoProbe) a 298 K. Los desplazamientos químicos se indican en unidades delta (8) en partes por millón (ppm) en relación con las señales de los disolventes distinguidos [cloroformo deuterado (CDCl3) 8H = 7,26 ppm y 8C = 77,16 ppm; DMSO deuterado (DMSO-d6), 8h = 2,50 ppm]. Para la asignación de las señales se utilizaron las siguientes abreviaturas: s - singlete, d - doblete, t - triplete, q - cuarteto, m - multiplete. Las constantes de acoplamiento J se indican en Hertz [Hz]. Los espectros HR-MS se registraron en el modo ESI o APCI en un Thermo Scientific LTQ-FT Ultra (FT-ICR-MS) acoplado a un sistema HPLC UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific Inc.).
1.3) Cultivo de células
Los medios de cultivo celular y los suplementos se obtuvieron de Sigma Life Science y Life Technologies. Las células A549 y Hela se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM con alto contenido en glucosa, 4,5 g/L) complementado con un 10% de suero bovino fetal (Sigma Life Science) y 2 mM de L-glutamina (PAA). Las células NIH/3T3 se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM con alto contenido en glucosa) complementado con un 10% de suero bovino fetal (Sigma Life Science) y 4 mM de L-glutamina (PAA). Las células HepG2 se cultivaron en medio RPMI-1640 complementado con un 10% de suero bovino fetal (Sigma Life Science) y 2 mM de L-glutamina (PAA). Todas las células se mantuvieron en un incubador humidificado a 37 °C con un 5% de CO2. Las células se separaron con tripsina-EDTA.
1.4) Cepas bacterianas y medios de comunicación
Las cepas disponibles comercialmente se obtuvieron de los siguientes proveedores: Instituto Pasteur, Francia (Staphylococcus aureus NCTC 8325, S. aureus Mu 50, Listeria monocytogenes EGD-e), American Type Culture Collection, EEUU (EE.UU. 300 FPR3757), (Mycobacterium smegmatis mc2155, Mycobacterium tuberculosis H37Rv), (Bacillus subtilis 168). DSMZ (Acinetobacter baumannii DSM-30007, Eneterococcus faecium DSM-20477, Pseudomonas aeruginosa DSM-19882, Enterobacter cloacae subesp. Cloacae DSM-30054, Enterobacter aerogenes DSM-30053). Los aislados clínicos de S. aureus (BK95395, BK97296, IS050678, IS050611, VA417350, VA418879, VA402923, VA412350, VA409044, VA402525) fueron una amable donación del Prof. Markus Gerhard del Instituto de Microbiología Médica e Inmunología de la Universidad Técnica de Múnich. Escherichia coli CFT073 fue un amable regalo del Dr. Guiseppe Magistro (Klinikum d. Universitat München Urologische Klinik).
Medio de crecimiento bacteriano: Medio LB (1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, pH 7,5), medio B (1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, 0,1% de K2HPO4, pH 7,5); medio BHB (infusión cerebral, 0,75% de infusión cerebral, 1% de infusión cardíaca, 1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,25% de Na2HPO4, 0,2% de glucosa, pH 7,4); medio 7H99 (4,7 g/L de polvo 7H9, 2 mL/L de glicerol, 2,5 mL/L de Tween 80 al 20%, 5 g/L de BSA (fracción V), 2 g/L de dextrosa, 850 mg/L de NaCl, 3 mg/L de catalasa).
ompues os
Compuesto de la sonda
W-(2-(3-(but-3-in-1 -il)-3H-diazirin-3-il)etil)-4-(4-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenoxi)picolinamida (PK/X17-1-058)
Figure imgf000035_0001
C27H22CIF3N6O3
570,96 g/mol
A una solución de ácido 4-(4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)picolmico (23,1 mg, 0,0511, 1,0 equiv.) en DMF seco (0,5 mL) se añadió HOBt (8,28 mg, 0,0613 mmol, 1,2 equiv.), EDC (11,8 mg, 0,0613, 1,2 equiv.) y DIEA (17,8 j L, 13,2 mg, 0,102 mmol, 2,0 equiv.). Tras la adición de una solución de 2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etan-1-amina (Li, Z. et al. Design and synthesis o f minimalist terminal alkyne-containing diazirine photo-crosslinkers and their incorporation into kinase inhibitors for cell- and tissue-basedproteome profiling. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 52, 8551 a 8556 (2013)) (7,71 mg, 0,0562 mmol, 1,1 equiv.) en DMF seca (0,5 mL) la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hs. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash sobre sílice (Hex/EtOAc = 2/3) para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 60% (17,6 mg, 0,0308 mmol); preparación A (CH2Ch/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 9,25 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 a 7,58 (m, 4H), 7,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20 -7,16 (m, 3H), 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,00 (td, J = 7,4, 2,7 Hz, 2H), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 166,1, 163,3, 152,5, 152,2, 150,4, 147,8, 139,4, 137,1, 132,1, 126,7 (q, J = 30,3 Hz), 123,2, 123,2 (m), 121,6, 122,9 (q, J = 273,3 Hz), 120,5, 116,9 (q, J = 5,3 Hz), 114,2, 108,7, 83,2, 71,9, 34,1, 32,0, 31,3, 27,3, 12,7 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 571,1467 calc. para C2/H 23CIF3N6O3+; encontrado, 571,1472.
2.2) Procedimiento general para la síntesis de compuestos que contienen urea y tiourea
Una solución del isocianato o tioisocianato correspondiente disponible en el mercado (1,1 equiv.) en diclorometano seco (3 mL) se enfrió a 0 °C. Después de añadir la amina correspondiente (1,0 equiv.) se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. Después de la adición de la amina correspondiente (1 ,0 equiv.) se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. El trabajo individual y la purificación produjeron los compuestos deseados que contienen urea o tiourea. En resumen, se eliminó el disolvente seguido de la purificación por medio de cromatografía en columna flash sobre sílice (Hex/EtOAc o CH2Ch/ MeOH; preparación A) o por medio de precipitación a partir de DMF por medio de la adición de agua (10 veces más) y recolección del producto por medio de centrifugación (17.000 g, 10 min) (preparación B).
Ejemplo 1
3-(4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenoxi)benzoato de metilo (PK/X17-1-052)
Figure imgf000035_0002
C22H16CIF3N2O4
464,83 g/mol
Rendimiento: 91% (1,40 g, 3,01 mmol); preparación A (CH2Ch/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (250 MHz, CDCl3): 6 [ppm] = 7,78 a 7,72 (m, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,60 a 7,55 (m, 2H), 7,45 (br s, 1H), 7,41 a 7,27 (m, 3H), 7,20 a 7,09 (m, 3H), 6,92 a 6,84 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
RMN de 13C (63 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 167,1, 157,6, 153,9, 153,6, 137,2, 133,1, 132,1, 131,9, 130,1, 128,9 (q, J = 31,6 Hz), 126,4 (m), 124,6, 124,1, 123,6, 123,4, 122,6 (q, J = 273,3 Hz), 120,0, 119,2, 119,1 (m), 52,5 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 465,0824 calc. para C22H17CIF3N2O4+; encontrado, 465,0825.
Ejemplo 2
1-(4-Benzoilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (PK/X17-1-144)
Figure imgf000036_0001
C22H14CIF3N2O2
418,80 g/mol
Rendimiento: 70% (121 mg, 0,289 mmol); preparación B.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9,35 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,16 a 8,11 (m, 1H), 7,77 a 7,62 (m, 9H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 194,5, 152,2, 143,8, 139,0, 137,7, 132,2, 132,1, 131,4, 130,4, 129,3, 128,5, 126,8 (q, J = 30,7 Hz), 123,4, 122,8, 122,8 (q, J = 273,0 Hz), 117,6, 117,0 (q, J = 5,7 Hz) (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 419,0769 calc. para C21H15CIF3N2O2+; encontrado, 419,0766.
Ejemplo 3:
4-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido)-N-metilbenzamida (PK/X17-1-145)
Figure imgf000036_0002
C16H13CIF3N3O2
371,74 g/mol
Rendimiento: 64% (98,2 mg, 0,264 mmol); preparación B.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9,25 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,31 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 8,14 a 8,11 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 a 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 166,1, 152,3, 141,8, 139,2, 132,1, 128,1, 128,0, 126,8 (q, J = 30,5 Hz), 123,2, 122,8 (q, J = 273,0 Hz), 122,5 (m), 117,6, 116,9 (q, J = 5,8 Hz), 26,2 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
Ejemplo 4:
1-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea (PK/X17-1-150) C15H8CIF5N2Oa
394,68 g/mol
Rendimiento: 91% (148 mg, 0,375 mmol); preparación A (CH2CI2/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,22 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,68 a 7,59 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 152,5, 142,8, 139,2, 137,8, 136,0, 132,0, 131,3 (t, J = 252,2 Hz), 126,7 (q, J = 30,5Hz), 123,2, 122,8 (q, J = 273,1 Hz), 122,5 (m), 116,9 (q, J = 6,0 Hz), 114,2, 110,1, 101,7 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 395,0216 calc. para C15H9CIF5N2O3+; encontrado, 395,0211.
Ejemplo 5:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-metoxifenil)urea (PK/X17-1-155)
Figure imgf000037_0001
C15H12CIFaN2O2
344,72 g/mol
Rendimiento: 40% (56,6 mg, 0,164 mmol); preparación B.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 a 7,57 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 154,8, 152,6, 139,6, 132,1, 132,0, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 122,9, 122,9 (q, J = 273,0 Hz), 122,0, 120,6, 116,7 (q, J = 5,6 Hz), 114,0, 55,2.
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 345,0612 calc. para C15H13CIF3N2O2+; encontrado, 345,0608.
Los datos analíticos corroboran los datos de la bibliografía en Zhang, L., Darko, A. K., Johns, J. I. y McElwee-White, L. (2011), Eur. J. Org. Chem, 2011: 6261 a 6268. doi: 10.1002/ejoc.201100657.
Ejemplo 6:
1-(Benzo/c(][1,3]dioxol-5-M)-3-(4-doro-3-(trifluorometM)fenN)urea (PK/X17-1-159)
Figure imgf000037_0002
C15H10CIF3N2O3
358,70 g/mol
Rendimiento: 26% (37,7 mg, 0,105 mmol); preparación A (CH2Ch/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 a 7,58 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 152,5, 147,2, 142,4, 139,5, 133,5, 132,0, 126,7 (q, J = 30,6 Hz), 123,0, 122,9 (q, J = 273,1 Hz), 122,1 (m), 116,7 (m), 111,6, 108,1, 101,4, 100,9 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 359,0405 calc. para C1 5 H1 1CIF3 N2O3+; encontrado, 359,0407.
Ejemplo 7:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)urea (PK/X17-1-160)
Figure imgf000038_0001
C16H14CIF3N2O3
374,74 g/mol
Rendimiento: 96% (147 mg, 0,392 mmol); preparación A (CH2CI2/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 9,07 (s, 1H), 8 ,6 8 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 a 7,57 (m, 2H), 7,21 a 7,17 (m, 1H), 6,91 a 6,85 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 152,5, 148,7, 144,4, 139,5, 132,7, 132,0, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 123,0, 122,9 (q, J = 273,1 Hz), 122,1 (m), 116,7 (q, J = 5,7 Hz), 112,3, 110,7, 104,3, 55,8, 55,4 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 375,0718 calc. para C16H15CIF3N2O3+; encontrado, 375,0720.
Ejemplo 8:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea (PK/X17-1-162)
Figure imgf000038_0002
C17H16CIF3N2O4
404,77 g/mol
Rendimiento: 98% (163 mg, 0,402 mmol); preparación A (CH2Ch/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 a 7,58 (m, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,75 (s, 6 H), 3,61 (s, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 152,9, 152,4, 139,4, 135,3, 132,8, 132,0, 126,7 (q, J = 30,6 Hz), 123,2, 122,9 (q, J = 273,1 Hz), 122,3 (m), 116,8 (q, J = 5,6 Hz), 96,4, 60,1, 55,7 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 405,0824 calc. para C17H17CIF3N2O4+; encontrado, 405,0828.
Ejemplo 9:
1-(4-doro-3-(trifluorometN)fenM)-3-(2,2-difluorobenzo/c(][1,3]dioxol-4-N)urea (PK/X17-1-164)
Figure imgf000038_0003
C15HsCIF5N2O3
394,68 g/mol
Rendimiento: 38% (62 mg, 0,157 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 4/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9,40 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,65 a 7,61 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 a 7,07 (m, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 151,8, 143,1, 138,9, 133,0, 132,1, 131,0 (t, J = 252,5 Hz), 126,8 (q, J = 30,8 Hz), 124,5, 123,2, 123,0, 122,8, 122,8 (q, J = 273,1 Hz), 116,9 (q, J = 5,6 Hz), 116,5, 104,4 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 395,0216 calc. para C-,5HgCF5N2O3+; encontrado, 395,0216.
Ejemplo 10:
1-(4-doro-3-(trifluorometN)fenM)-3-(2,2-difluorobenzo/c(][1,3]dioxol-5-N)tiourea (PK/X17-1-166)
Figure imgf000039_0001
C15HsCIF5N2O2S
410,74 g/mol
Rendimiento: 74% (128 mg, 0,312 mmol); preparación A (CH2Ch/ MeOH = 99/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,17 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 180,3, 142,5, 140,1, 139,1, 135,3, 131,6, 131,4 (t, J = 252,5 Hz), 128,9, 126,1 (q, J = 30,8 Hz), 125,5 (m), 122,9 (q, J = 5,6 Hz), 122,7 (q, J = 273,1 Hz), 120,7, 109,9, 107,8 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 410,9988 calc. para C-,5HgCF5N2OsS+; encontrado, 410,9986.
Ejemplo 11:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(naftaleno-2-il)urea (PK/X17-4-002)
Figure imgf000039_0002
C18H12CIFaN2O
364,75 g/mol
Rendimiento: 29% (43,0 mg, 0,118 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 4/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 9,25 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 a 7,79 (m, 3H), 7,68 a 7,61 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,48 a 7,44 (m, 1H), 7,39 a 7,35 (m, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 152,5, 139,4, 136,9, 133,7, 132,1, 129,3, 128,5, 127,5, 127,1, 126,8 (q, J = 30,6 Hz), 126,4, 124,2, 123,1, 122,9 (q, J = 273,0 Hz), 122,4, 119,8, 116,8 (q, J = 5,6 Hz), 114,0 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 365,0663 calc. para C1 8 H1 3CIF3 N2O+; encontrado, 365,0662.
1-(4-Bencilfenil)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (PK/X17-4-003)
Figure imgf000040_0001
C18H12CIFaN2O
404,82 g/mol
Rendimiento: 72% (120 mg, 0,296 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/1).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,13 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 a 7,56 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 a 7,11 (m, 7H), 3,88 (s, 2H).
RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 152,4, 141,6, 139,4, 137,1, 135,2, 132,0, 129,0, 128,6, 128,4, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 125,9, 122,9, 122,8 (q, J = 273,0 Hz), 122,1 (m), 118,9, 116,6 (q, J = 6,0 Hz), 40,5 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 405,0976 calc. para C21H17CIF3N2O+; encontrado, 405,0975.
Ejemplo 13:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-etilfenil)urea (PK/X17-4-004)
Figure imgf000040_0002
C18H12CIFaN2O
342,75 g/mol
Rendimiento: 78% (110 mg, 0,320 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,11 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 a 7,58 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 152,4, 139,5, 137,7, 136,8, 132,0, 128,0, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 123,0, 122,9 (q, J = 273,0 Hz), 122,1 (m), 118,8, 116,7 (q, J = 5,7 Hz), 27,6, 15,8 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 343,0820 calc. para C16H15CIF3N2O+; encontrado, 343,0819.
Ejemplo 14:
1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea (PK/X17-4-017)
Figure imgf000040_0003
C15H11CIF2N2O3
340,71 g/mol
Rendimiento: 60% (84,0 mg, 0,247 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 8,91 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 7,32 a 7,29 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] = 152,5, 142,8, 138,4, 137,5, 136,4, 135,6, 131,3 (t, J = 252,1 Hz), 129,0, 125,9, 120,7, 117,5, 113,7, 110,1, 101,3, 19,9 (la complejidad observada se debe a la división de C-F). ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 341,0499 calc. para C15H12F2N2O3+; encontrado, 341,0498.
Ejemplo 15:
1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea (PK/X17-4-018)
Figure imgf000041_0001
C15H9F5N2O3
360,24 g/mol
Rendimiento: 85% (149 mg, 0,414 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] = 9,09 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H).
RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] = 152,5, 142,8, 140,4, 137,7, 136,2, 131,3, 129,9, 129,5 (q, J = 31,4 Hz), 124,2 (q, J = 272,5 Hz), 122,0, 118,3 (q, J = 3,9 Hz), 114,3 (q, J = 4,1 Hz), 114,0, 110,0, 101,6 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 361,0606 calc. para C15H10F5N2O3+; encontrado, 361,0605.
Ejemplo 16:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-fenilurea (PK/X17-3-004)
Figure imgf000041_0002
C14H10CIF3N2O
314,69 g/mol
Rendimiento: 13% (44,0 mg, 0,140 mmol); A (CH2W MeOH = 2/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] = 9,15 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 a 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 5 [ppm] = 152,4, 139,4, 139,2, 132,0, 128,8, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 123,0, 122,9 (q, J = 273,1 Hz), 122,3, 122,2 (m), 118,6, 116,7 (q, J = 5,5Hz) (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 315,0507 calc. para C14H11CIF3N2O+; encontrado, 315,0507.
Ejemplo 17:
4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)benzoato de butilo (PK/X17-3-005)
C19H18CIF3N2O3
414,81 g/mol
Rendimiento: 93% (200 mg, 0,482 mmol); preparación B.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,30 a 9,23 (m, 2H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 a 7,58 (m, 4H), 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,72 a 1,64 (m, 2H), 1,46 a 1,37 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 165,4, 152,1, 143,9, 139,0, 132,1, 130,4, 126,8 (q, J = 30,8 Hz), 123,3, 123,2, 122,8 (q, J = 273,0 Hz), 122,7 (m), 117,7, 117,0 (q, J = 5,5 Hz), 64,0, 30,3, 18,8, 13,7 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 415,1031 calc. para C19H19CIF3N2O3+; encontrado, 415,1032.
Ejemplo 18:
1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)urea (PK/X17-3-006)
Figure imgf000042_0001
C20H14CIF3N2O2
406,79 g/mol
Rendimiento: 92% (203 mg, 0,499 mmol); preparación B.
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,13 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 a 7,59 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 a 6,94 (m, 4H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 157,5, 152,5, 151,1, 139,4, 135,1, 132,0, 130,0, 126,7 (q, J = 30,5 Hz), 123,0, 122,9, 122,9 (q, J = 273,0 Hz), 122,2 (m), 120,5, 119,7, 117,7, 116,7 (q, J = 5,7 Hz) (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 407,0769 calc. para C20H15CIF3N2O3+; encontrado, 407,0770.
Ejemplo 19:
1,1'-(1,3-Fenileno)bis(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea (PK/X17-3-003)
Figure imgf000042_0002
O22H14CI2F6N4O2
551,27 g/mol
Una solución de isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo (339 mg, 1,53 mmol, 2,2 equiv.) en diclorometano seco (10 mL) se enfrió hasta 0 °C. Tras la adición de m-fenilendiamina (75,0 mg, 0,694 mmol, 1,0 equiv.) se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hs. Se eliminó el disolvente seguido de la precipitación de la DMF por medio de la adición de agua (10 veces en exceso) y la recolección del producto por medio de centrifugación (17.000 g, 10 min).
Rendimiento: 50% (192 mg, 0,348 mmol).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 9,08 (s, 2H), 8,92 (s, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 4H), 7,22 a 7,17 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 2H).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 551,0471 calc. para C2 2 H1 5ChF6 N4O2+; encontrado, 551,0486.
Ejemplo de Referencia 1
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-fenilurea (PK/X17-4-011)
Figure imgf000043_0001
C15H9F5N2O3
292,24 g/mol
Rendimiento: 17% (38,0 mg, 0,130 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 4/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 8 ,88 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 a 7,43 (m, 2H), 7,32 a 7,26 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,00 a 6,95 (m, 1H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 8 [ppm] = 152,6, 142,8, 139,5, 137,4, 136,6, 131,3 (t, J = 252,2 Hz), 128,8, 122,1, 118,4, 113,5, 110,1, 101,2 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 293,0732 calc. para C14H11F3N2O3+; encontrado, 293,0732.
Ejemplo de Referencia 2
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-M)-3-(p-to//7Jurea (PK/X17-4-013)
Figure imgf000043_0002
C15H9F5N2O3
306,27 g/mol
Rendimiento: 63% (131 mg, 0,428 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 4/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 8,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 a 7,28 (m, 3H), 7,10 a 7,04 (m, 3H), 2,24 (s, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 152,6, 142,8, 137,4, 136,9, 136,7, 131,3 (t, J = 252,2 Hz), 130,9, 129,2, 118,5, 113,4, 110,1, 101,1, 20,4 (la complejidad observada se debe a la división de C-F).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 307,0889 calc. para C15H13F2N2O3+; encontrado, 307,0887.
Ejemplo de Referencia 3
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-mesitilurea (PK/X17-4-014)
Figure imgf000043_0003
C15H9F5N2O3
334,32 g/mol
Rendimiento: 39% (74,0 mg, 0,221 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 4/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 8,93 (br s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 6 ,8 8 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 6 H).
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 335,1202 calc. para C17H17F2N2O3+; encontrado, 335,1201.
Ejemplo de Referencia 4
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-octilurea (PK/X17-4-020)
Figure imgf000044_0001
C16H22F2N2O3
328,36 g/mol
Rendimiento: 31% (59,0 mg, 0,180 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/1).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 8,62 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,45 a 1,37 (m, 2H), 1,26 (br s, 10H), 0,84 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 155,1, 142,8, 137,6, 136,8, 131,3 (t, J = 252,1 Hz), 112,6, 109,9, 100,4, 39,1, 31,3, 29,7, 28,8, 28,8, 26,4, 22,1, 14,0 (la complejidad observada se debe a la división de C-F). ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 329,1671 calc. para C16H23F2N2O3+; encontrado, 329,1671.
Ejemplo de Referencia 5
W-metil-4-(4-(3-femlureido)fenoxi)picolmamida (PK/X17-2-011)
Figure imgf000044_0002
C20H18N4O3
362,39 g/mol
Rendimiento: 63% (93,9 mg, 0,259 mmol); preparación A (Hex/EtOAc = 3/2).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 8,81 (s, 1H), 8,76 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 746 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,31 a 7,26 (m, 2H), 7,18 a 7,13 (m, 3H), 7,00 a 6,96 (m, 1H), 2,78 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6 ): 6 [ppm] = 166,0, 163,8, 152,6, 152,4, 150,4, 147,4, 139,6, 137,6, 128,8, 121,9, 121,5, 119,9, 118,3, 114,0, 108,6, 26,0.
ESI-HR-MS (m/z) [M+H+] 363,4152 calc. para C20H19N4O3+; encontrado, 363,1450.
3) Pruebas biológicas y farmacológicas
3.1) Ensayo de citotoxicidad (MTT)
El ensayo de MTT se llevó a cabo en placas de 96 pocillos. Las células A549, HeLa y HepG2 se sembraron con 4000 células/pocillo, mientras que las células NIH/3T3 se sembraron con 2000 células/pocillo. Las células se cultivaron hasta un 30 a 40% de confluencia a 37 °C y 5% deCO2 durante un periodo de 24 hs. Se retiró el medio y se añadieron 100 |jl de medio/pocillo con concentraciones variables del compuesto respectivo y una concentración final de DMSO del 0,1% a las células y se incubaron a 37 °C y 5% de CO2 durante 24 hs. Se añadieron 20 j l de bromuro de tetrazolio azul de tiazolilo (5 mg/mL en PBS, Sigma Aldrich ) a las células y se incubaron a 37 °C y 5% de CO2 durante 4 hs hasta que se observó un consumo completo. Tras eliminar el medio, el formazán resultante se disolvió en 200 j l de DMSO. La densidad óptica se midió a 570 nm (562 nm) y se restó el fondo a 630 nm (620 nm) con un TECAN Infinite M200 Pro.
Los resultados de las pruebas de MTT en varias líneas celulares (Figura 4) revelan la toxicidad de PK/X17-1-150 (compuesto de ejemplo 4) a concentraciones más altas en comparación con las CMI antibacterianas, lo cual proporciona una ventana terapéutica para los estudios de eficacia.
3.2) Ensayo de estabilidad plasmática
La estabilidad in vitro se comprobó por medio de un procedimiento basado en LC-MS. El plasma de ratón se compró a biowest (plasma de ratón con heparina de litio, filtrado estérilmente S2162-010) y se utilizó como una dilución 1:1 con tampón de fosfato de potasio (0,1 M, pH 7,4). La concentración final de ensayo de DMSO de las existencias de compuestos fue del 1%. Como control positivo se utilizó AV1, una p-lactona de conocida baja estabilidad plasmática, a una concentración de 50 pM. La prueba de estabilidad del compuesto en plasma se inició con la adición de 10 pM del compuesto de interés (5o pM en el caso de AV1) a 250 pL de plasma de ratón diluido a 37 °C. Inmediatamente después de la adición del compuesto, la mezcla de reacción se mezcló brevemente por medio de vórtex y se extrajo la primera muestra de 25 pl (punto de tiempo 0 min). Cada muestra se apagó inmediatamente por medio de la adición de 30 pl de acetonitrilo previamente enfriado. La mezcla de reacción se incubó a 37 °C con agitación suave a 600 rpm. En determinados puntos de tiempo (5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 360 min) se tomaron muestras adicionales (25 pL) para cada compuesto de prueba, se apagaron como se ha descrito y se almacenaron a -20 °C. Para el análisis por LC-MS todas las muestras se dejaron calentar hasta rt y se centrifugaron a 17.000 g durante 5 min. Los sobrenadantes se filtraron a través de filtros centrífugos de nylon modificados (0,45 pM) y se transfirieron a viales de vidrio de LS-MS. El análisis cuantitativo por LC-MS se llevó a cabo con un espectrómetro de masas LCQ-Fleet Ion Trap equipado con una fuente de iones ApCI y un sistema DionexHPLC que utilizaba una columna Waters Xbridge BEH130 C18 (5 pM 4,6 x 100 mm). El análisis de los datos se llevó a cabo con el software Xcalibur de Thermo Scientific. En breve, se integraron los picos de iones procedentes de la detección de masas por monitorización de iones simples. Las áreas de los picos en el punto de tiempo 0 min se fijaron en el 100% y la disminución de los picos con el tiempo se expresó en relación con el 100% en t = 0 min. La estabilidad del plasma se determinó en tres experimentos independientes.
Tanto el sorafenib como el PX/X17-1-150 (compuesto de ejemplo 4) presentan una excelente estabilidad en el plasma durante varias horas, lo que representa una condición ideal para los estudios clínicos (Figura 5).
3.3) Concentración mínima inhibitoria (CMI)
Las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) representan la concentración más baja de la muestra que inhibirá el crecimiento visible de un microorganismo tras una incubación de una noche, y se obtuvo por medio de un ensayo en placa de 96 pocillos (Thermo Scientific) con diluciones en serie de las sondas probadas. En el caso de Staphylococcus aureus, se inocularon 5 ml de medio fresco con 5 pl del correspondiente cultivo bacteriano de una noche (1:100) y se incubaron a 37 °C con agitación suave (200 rpm) hasta que los cultivos alcanzaron una DO600 de 0,4 a 0,6. Las bacterias se diluyeron en medio fresco hasta una concentración de 105 UFC/mL. En el caso de todas las demás especies de bacterias analizadas, se inocularon medios frescos 1/10000 y se utilizaron directamente para las pruebas. Se añadieron cultivos bacterianos diluidos (99 pL) a diversas concentraciones de sonda (1 pL de la respectiva reserva en DMSO). En cada placa de 96 pocillos se llevaron a cabo por triplicado un control de crecimiento que contenía DMSO (1 pl) y medio cultivado (99 pl) y un control estéril que contenía medio fresco (100 pl). Tras la incubación a 37 °C con agitación suave (200 rpm) durante 24 hs, se analizó la serie de diluciones para comprobar el crecimiento microbiano, normalmente indicado por la turbidez y/o un gránulo de bacterias en el fondo del pozo. La concentración más baja de la serie de diluciones en la que no se pudo observar el crecimiento de las bacterias a simple vista se definió como la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la sonda. Los valores de CMI se determinaron por medio de tres experimentos independientes con al menos tres ejecuciones para cada concentración.
La actividad antibacteriana del compuesto de ejemplo 4 se demostró en un ensayo in vitro. El sorafenib se probó como referencia. Ambos compuestos se probaron contra varias cepas bacterianas. Medio LB: 1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, pH 7,5; medio B: 1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, 0,1% de K2HPO4, pH 7,5; medio BHB: 0,75% de infusión cerebral, 1% de infusión cardíaca, 1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,25% de Na2HPO4, 0,2% de glucosa, pH 7,4.
Tabla 1: Valores de CI50 para la inhibición del crecimiento bacteriano.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
La actividad antibacteriana de los compuestos de la invención se demostró en un ensayo in vitro en el que los compuestos se probaron contra S. aureus NCTC 8325 por medio de ensayos de concentración mínima inhibitoria (CMI). El ensayo se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente.
Tabla 2: Valores de CI50 para la inhibición del crecimiento bacteriano de S. aureus NCTC 8325.
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
3.4) Ensayo de desarrollo de la resistencia
Para el desarrollo de la resistencia por pasaje secuencial, el S. aureus NCTC 8325 de crecimiento exponencial se diluyó 1:100 en 1 mL de medio MHB que contenía sorafenib, el compuesto de ejemplo 4 (PK/X17-1-150) u Ofloxacino como control positivo, así como DMSo o NaOH 0,1 M como controles de crecimiento/negativos. Las bacterias se incubaron a 37 °C con agitación a 200 rpm, y se pasaron en intervalos de 24 hs en presencia de sorafenib, del compuesto de ejemplo 4 (PK/X17-1-150) o de Ofloxacino a diferentes concentraciones (0,25xCMI, 0,5xCMI, 1xCMI, 2xCMI, 4xCMI). Los cultivos de las segundas concentraciones más altas que permitían el crecimiento (DO600 ^ 3) se diluyeron 1:100 en medios frescos que contenían diferentes concentraciones del antimicrobiano respectivo (0,25xCMI, 0,5xCMI, 1xCMI, 2xCMI, 4xCMI). Si se observaba un cambio en los niveles de CMI, las concentraciones del antimicrobiano respectivo se ajustaban en consecuencia para el siguiente pasaje. Este pasaje en serie se repitió durante 27 días.
El pasaje en serie de S. aureus en presencia de niveles subinhibitorios del compuesto de ejemplo 4 (PK/X17-1-150) durante un período de 27 días no mostró ningún desarrollo de resistencia, mientras que el pasaje en serie de S. aureus en presencia de sorafenib dio lugar a un desarrollo de resistencia en el mismo plazo (figura 6). Las bacterias mostraron los primeros signos de menor sensibilidad frente al sorafenib en los primeros 5 días, mientras que la concentración mínima inhibitoria se multiplicó por 40 en los primeros 10 días. Además, los resultados preliminares indican que PK/X17-1-150 (compuesto de ejemplo 4) sigue siendo activo contra S. aureus que desarrolló resistencia contra el sorafenib.
3.5) Perfil de proteínas basado en la actividad con la fotosonda X17PP1 (pABPP, compuesto de la sonda) en S. aureus NCTC8325
La plataforma de perfiles proteicos basados en afinidad sin gel (AfBPP) (Evans, M. J.; Cravatt, B. F. Chem. Rev. 2006, 106 (8), 3279 a 3301) se utilizó para identificar la proteína diana del sorafenib y los compuestos estructuralmente relacionados en S. aureus. Un derivado fotorreactivo del sorafenib (PK/X17-1-058 (compuesto de la sonda)) con un asa de alquino terminal se incubó con células de S. aureus in vivo. Tras la irradiación, las células se lisaron y el alquino terminal se modificó con un enlazador que contenía biotina por medio de química de clic. Las proteínas, de este modo unidas de forma irreversible a una molécula de biotina, se enriquecieron en perlas de avidina, que se unen a las biotinas por medio de una interacción basada en la afinidad. Tras la digestión tríptica, las muestras se midieron por LC-MS/Ms y se analizaron con MaxQuant y Perseus. Identificamos la peptidasa de señal de tipo I (SpsB), una serinaproteasa esencial, como posible objetivo proteico de esta clase de compuestos (figura 3). Se llevarán a cabo más experimentos in vitro para validar bioquímicamente el SpsB como diana molecular del sorafenib y los compuestos relacionados.
Para el cultivo de una noche, se inocularon 5 mL de medio B (1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, 0,1% de K2HPO4, pH 7,5) con 50 pL de un criostoma (1:100) y se incubaron por medio de la agitación a 37 °C (200 rpm) durante 14 hs. El cultivo de una noche se diluyó 1:10 en 100 mL de medio B. Después de 7 hs de crecimiento, se cosechó un equivalente de DO600 = 20 del cultivo a 6.000 * g y 4 °C durante 10 minutos y se lavó con PBS. Las células se resuspendieron en 0,5 mL de PBS. Para los experimentos de competencia, las muestras se incubaron con 0,5 mM de sorafenib en DMSO o sólo con DMSO como control (concentración final del 1%) durante 45 minutos a 25 °C y 700 rpm. Tras la preincubación, se añadieron 50 pM de la fotocélula X17PP1 en Dm So o DMSO como control (concentración final del 2%) y se incubaron durante otros 45 minutos a 25 °C y 700 rpm. Tras el tratamiento con compuestos, las muestras se diluyeron en 4 mL de PBS, se transfirieron a placas de Petri y se irradiaron con luz UV a 360 nm (Philips TL-D BLB UV) durante 30 minutos en hielo. La suspensión se transfirió a halcones y las bacterias se cosecharon por medio de centrifugación a 6000 * g y 4 °C durante 10 minutos y se lavaron con PBS.
Los gránulos de células se resuspendieron en 0,5 mL de PBS con 1x inhibidores de la proteasa completos sin EDTA (Roche) en hielo y se transfirieron a tubos de vidrio/cerámica Precellys Kit SK38 de 2,0 mL. Las células se lisaron con un homogeneizador Precellys®24 (Bertin Technologies, Montigny-le-Bretonneux, Francia) (a 5500 rpm durante 15 seg. La lisis se llevó a cabo 6 veces con pausas de enfriamiento de 2 minutos en hielo después de cada ejecución. Se transfirieron 300 pl de los lisados a tubos de microcentrífuga de 1,5 mL y se trataron con 8 pg/mL de lisostafina (Sigma) durante 20 minutos a 37 °C y 700 rpm. Las membranas se separaron del citosol por medio de centrifugación durante 1 hora a 4 °C y 21.000 * g. A continuación, la fracción de membrana se lavó dos veces con PBS mediante el uso de una barra de ultrasonidos (Bandelin Sonopuls, Berlín, Alemania) a una intensidad del 10% durante 10 seg para su resuspensión. Las concentraciones de proteínas se determinaron por medio del ensayo de ácido bicinconínico (Pierce BCA Protein assay kit, Thermo Fisher Scientific, Pierce Biotechnology, Rockford, IL, EE.UU.) y se utilizaron para la normalización.
Para la química de clic se trataron 300 pL de fracciones de membrana y citosol con 60 pM de Biotin-PEG3-N3 (CLK-AZ104P4-100, Jena Bioscience, Jena, Alemania), 1 mM de TCEP, 0,1 mM de ligando TbTA y 1 mM de CuSO4. Las muestras se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Posteriormente, las proteínas se precipitaron con 1,2 mL de acetona fría durante una noche a -80 °C.
Las proteínas precipitadas se centrifugaron a 16.900 * g y 4 °C durante 15 minutos y los gránulos de proteínas formados se lavaron dos veces con 1 mL de metanol frío (-80 °C). La resuspensión se logró por medio de sonicación (15 segundos a una intensidad del 10% con una barra de ultrasonidos). Los gránulos se resuspendieron en 0,5 mL de SDS al 0,4% en PBS a RT por medio de sonicación (15 seg a una intensidad del 10%). Para el enriquecimiento se prepararon 50 pL de perlas de avidina-agarosa (Sigma) por medio del lavado de las tres veces con 1 mL de SDS al 0,4% (p/v) en PBS. La solución de proteína se añadió a las perlas de avidina-agarosa lavadas y se incubó bajo inversión continua a 20 rpm y RT durante 1 hora. Las perlas se lavaron tres veces con 1 mL de SDS al 0,4% en PBS, dos veces con 1 mL de urea 6 M en agua y tres veces con 1 mL de PBS. Todas las etapas de centrifugación se llevaron a cabo a 400 g durante 2 minutos a RT.
Las perlas con proteínas unidas se resuspendieron en 200 pl de tampón de desnaturalización (7 M de urea, 2 M de tiourea en 20 mM de tampón HEPES de pH 7,5). Las proteínas se redujeron en el cordón con 5 mM de TCEP a 37 °C y 1.200 rpm durante 1 hora. La alquilación posterior se llevó a cabo con 10 mM de lodoacetamida a 25 °C y 1.200 rpm durante 30 minutos en la oscuridad. La alquilación se apagó por medio de la adición de 10 mM de ditiotreitol durante 30 minutos a temperatura ambiente. Para la digestión, se añadió 1 pl de LysC (0,5 pg/pl) (Wako Pure Chemical Industries, Richmond, VA, EE.UU.) a cada muestra y se incubó a temperatura ambiente y a 1.200 rpm durante 2 hs. Después, las muestras se diluyeron 1:4 con 50 mM de TEAB y se digirieron con 1,5 pl de tripsina (0,5 pg/pl) (Promega Sequencing Grade Modified, Promega, Madison, WI, EE.UU.) durante la noche a 37 °C. La reacción se detuvo por medio de la adición de ácido fórmico (AF) a una concentración final del 0,5% (pH final de 2 a 3). Los péptidos fueron desalados y etiquetados por medio del etiquetado con isótopos estables (Boersema P.J. et al., Nat. protoc. 2009, 4 (4), 484 a 494)) en columna mediante el uso de columnas SepPak C18 de 50 mg (Waters). Para ello, las columnas SepPak C18 se equilibraron con 1 mL de acetonitrilo, 1 mL de tampón de elución (80% de Ac N, 0,5% de FA) y 3 * 1 mL de solución acuosa al 0,5% de FA. Posteriormente, las muestras se cargaron por flujo de gravedad, se lavaron con 5 * 1 mL de solución acuosa de FA al 0,5% y se etiquetaron con 5 mL de la respectiva solución de etiquetado de dimetilo. Se utilizaron las siguientes soluciones: 30 mM de NaB^CN, 0,2% de CH2O, 10 mM de NaH2PO4, 35 mM de Na2HPO4, pH 7,5 (luz (L)), 30 mM de NaBHaCN, 0,2% de CD2O, 10 mM de NaH2PO4, 35 mM de Na2HPO4, pH 7,5 (ligero (M)) y 30 mM de NaBHD3CN, 0,2% 13CD2O, 10 mM de NaH2PO4, 35 mM de Na2HPO4, pH 7,5 (pesado (H)). Para las réplicas técnicas se permutaron las etiquetas. Los péptidos etiquetados se eluyeron con 500 pl de tampón de elución, se mezclaron para su cuantificación y se liofilizaron mediante el uso de una centrifugadora de vacío.
Antes de la espectrometría de masas, las muestras se disolvieron en FA al 0,5% y se filtraron mediante el uso de unidades de filtrado centrífugo de 0,45 pm (VWR). Las muestras se analizaron por medio de HPLC-MS/MS mediante el uso de un sistema UltiMate 3000 nano HPLC (Dionex, Sunnyvale, California, EE.UU.) equipado con Acclaim C18 PepMap100 75 pm ID * 2 cm trap y Acclaim C18 PepMap RSLC, 75 pM ID * 15 cm columnas de separación acopladas a un Orbitrap Fusion (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, Massachusetts, EE.UU.). Los péptidos se cargaron en la trampa y se lavaron durante 10 minutos con ácido fórmico al 0,1%, luego se transfirieron a la columna analítica y se separaron mediante el uso de un gradiente de 120 minutos del 3% al 25% de acetonitrilo (Orbitrap Fusion) en ácido fórmico al 0,1% y dimetilsulfóxido al 5% (a un caudal de 200 nL/min). El LTQ Orbitrap Fusion fue operado en un modo de velocidad máxima de 3 segundos dependiente de los datos. La adquisición de barrido completo se llevó a cabo en el orbitrap con una resolución de 120000 y un objetivo de iones de 4e5 en un intervalo de barrido de 300 a 1700 m/z. Se habilitó la selección de precursores monoisotópicos así como la exclusión dinámica durante 60 seg. Se seleccionaron para la fragmentación los precursores con estados de carga de 2 a 7 e intensidades superiores a 5e3. El aislamiento se llevó a cabo en el cuadrupolo mediante el uso de una ventana de 1,6 m/z. Los precursores se recolectaron hasta un objetivo de 1e2 durante un tiempo máximo de inyección de 250 con "inyectar iones durante todo el tiempo paralelizable disponible" activado (procedimiento "Universal", Eliuk et al., Thermo Scientific Poster Note PN40914). Los fragmentos se generaron por medio de disociación colisional de alta energía (HCD) y se detectaron en la trampa de iones a una velocidad de barrido rápida. La calibración interna se llevó a cabo mediante el uso de la señal de iones de cationes de fluoranteno (fuente EASY-ETD/IC).
Las identificaciones de péptidos y proteínas se llevaron a cabo mediante el uso del software MaxQuant 1.5.1.2 con Andromeda como motor de búsqueda mediante el uso de los siguientes parámetros: La carbamidometilación de las cisteínas como modificación fija y la oxidación de la metionina, así como la acetilación de los N-terminales como modificaciones dinámicas, la tripsina/P como la enzima proteolítica, 4,5 ppm para la tolerancia de la masa del precursor (ppm de la búsqueda principal) y 0,5 Da para la tolerancia de la masa del fragmento (tolerancia del ITMS MS/MS). Se llevaron a cabo búsquedas en la base de datos Uniprot para S. aureus NCTC 8325 (identificador de taxón: 93061, descargado el 8.5.2014). La cuantificación se llevó a cabo por medio del etiquetado con dimetilo con los siguientes ajustes: luz: DimethLys0, DimethNter0; medio: DimethLys4, DimethNter4 y pesado: DimethLys8, DimethNter8 con un máximo de 4 aminoácidos marcados. Se incluyeron modificaciones variables para la cuantificación. Se utilizaron las opciones "I = L", "recuantificar" y "coincidencia entre ejecuciones" (configuración por defecto). La identificación se llevó a cabo con al menos 2 péptidos únicos y la cuantificación sólo con péptidos únicos.
Para las estadísticas con Perseus 1.5.1.6 se analizaron tres réplicas biológicas compuestas por tres réplicas técnicas cada una. Se eliminaron los contaminantes putativos, los resultados inversos y las proteínas, identificados sólo por el lado. Las proporciones de etiquetado de dimetilo se transformaron en log2(x) y se filtraron para que contuvieran al menos dos valores válidos dentro de las réplicas técnicas. Las proporciones se normalizaron con la puntuación z y se calcularon los valores medios de las réplicas técnicas. Los valores de P se obtuvieron por medio de una prueba t de una muestra de dos lados sobre las tres réplicas biológicas.
3.6 SpsB FRET con fracción de membrana
Las células se cultivaron de acuerdo con la fase estacionaria, se cosecharon (12.000 * g, 10 min, 4 °C), se digirieron con lisostafina (conc. final: 20 U/mL, 37 °C, 1 hora) y se sonicaron (30 seg, 20%, Bandelin Sonoplus, Berlín, Alemania). Las células intactas y los restos se eliminaron por medio de centrifugación: 12.000 * g, 10 min, 4 °C y se recolectaron las membranas: 39.000 * g, 75 min, 4 °C. Las membranas se resuspendieron en 2 mL de tampón fosfato sódico 50 mM frío con pH 7,5 y se determinó la concentración de proteínas por medio del ensayo BCA (Roti®-Quant universal, Carl Roth GmbH Co. KG, Karlsruhe, Alemania).
Se utilizaron membranas de 0,1 mg/mL en tampón de fosfato sódico 50 mM con pH 7,5 para el ensayo FRET (transferencia de energía por resonancia de Forster) y se incubaron con 1 pL de compuesto (en DMSO) y 10 pM de sustrato FRET de SPasa I (secuencia del péptido SceD): DABCYL-AGHDAHASET-EDANS (La proteína AGHDAHASET tiene la SEC. ID NÚM. 1, DABCYL: Ácido 4-(4-dimetilaminofenilazo)benzoico; EDANS: Ácido 5-((2-aminoetil)amino)-1-naftalenosulfónico, Anaspec Inc., Fremont, CA, EE.UU.). El recambio de fluorescencia se determinó en un lector de placas TECAN (Tecan infinite 200Pro, Tecan Group Ltd., Zúrich, Suiza) a 37 °C mediante el uso de 340 nm como longitud de onda de excitación y 510 nm como longitud de onda de emisión en modo de lectura superior de fluorescencia.
La adición de sorafenib y PK/X17-1-150 aumentó la actividad de la peptidasa SpsB (Figura 7A a C) lo cual demuestra que la unión a la enzima estimula el recambio de sustrato.
3.7) Análisis del secretoma de S. aureus NCTC8325 tras el tratamiento con sorafenib
El siguiente protocolo se basa en la publicación de Schallenberger et al. (Schallenberger, M. A.; Niessen, S.; Shao, C.; Fowler B. J.; Romesberg, F. E.; J. Bacteriol. 2012, 194 (10), 2677 a 2686). Para los cultivos de una noche, se inocularon 50 mL de medio B (1% de peptona, 0,5% de NaCl, 0,5% de extracto de levadura, 0,1% de K2HPO4, pH 7,5) con 50 pL de un criocultivo (1:100) y se incubaron por medio de agitación a 37 °C (200 rpm) durante 16 hs. El cultivo de una noche se diluyó hasta una DO600 de 0,1 en 40 mL de medio B por réplica biológica. Tras 5 hs de crecimiento a 37 °C se midió la DO600, se cosecharon las células por medio de centrifugación a 3000 * g y 4 °C durante 15 min y se lavaron con PBS. Las células se resuspendieron en medio B fresco hasta alcanzar una densidad celular de aproximadamente 1,5 x 109 UFC/mL. Se incubaron 10 mL de las células con 0,5 x CMI de PK/X17-1-150 (0,15 j M) o sorafenib (1,5 j M) o DMSO como control en tubos de 50 mL durante 1,5 hs a 37 °C (200 rpm). Tras el tratamiento, se midió la DO600 y se llevaron a cabo diluciones en serie para determinar el número de células. Las células se transforaron en gránulos por medio de centrifugación a 3.000 x g durante 15 minutos y 6.000 x g durante 5 minutos. Se recolectaron los sobrenadantes y se filtraron (filtro de 0,22 j M). Posteriormente, las proteínas se precipitaron mediante el uso de ácido tricloroacético al 20% (p/vol) y una incubación de una noche a 4 °C. Las proteínas se recolectaron por medio de centrifugación a 9.000 x g y se lavaron dos veces con acetona al 90%. Los gránulos de proteína se secaron al aire y se disolvieron en 8 M de urea en 50 mM de Tris de pH 8,0. Las concentraciones de proteínas se midieron por medio del ensayo BCA (Pierce BCA Protein assay kit, Thermo Fisher Scientific, Pierce Biotechnology, Rockford, IL, EE.UU.). Las concentraciones de proteínas se normalizaron de acuerdo con las concentraciones de proteínas (determinadas por el ensayo BCA), dado que no se observaron cambios en el número de células a 0,5 x CMI.
Las proteínas se redujeron con 10 mM de TCEP a 37 °C y 1.200 rpm durante 1 hora. La alquilación posterior se llevó a cabo con 12,5 mM de lodoacetamida a 25 °C y 1.200 rpm durante 30 min en la oscuridad. La alquilación se apagó por medio de la adición de 12,5 mM de ditiotreitol durante 30 minutos a temperatura ambiente. Para la digestión se añadieron 2 j L de LysC (0,5 jg / jL ) a cada muestra y se incubaron a RT y 700 rpm durante 2 hs. Después las muestras se diluyeron 1:5 con 50 mM de TEAB y se digirieron con 2 j L de tripsina (0,5 jg / jL ) durante la noche a 37 °C. La reacción se detuvo por medio de la adición de ácido fórmico (AF) a una concentración final del 0,5% (pH final de 2 a 3). Los péptidos se desalaron en columna mediante el uso de columnas SepPak C18 de 50 mg (Waters). Para ello, las columnas SepPak C18 se equilibraron con 1 mL de acetonitrilo, 1 mL de tampón de elución (80% de ACN, 0,5% de FA) y 3 x 1 mL de solución acuosa al 0,5% de FA. Posteriormente, las muestras se cargaron por flujo de gravedad, se lavaron con 3 x 1 mL de solución acuosa de FA al 0,5%, se eluyeron con 500 j L de tampón de elución y se liofilizaron mediante el uso de una centrífuga de vacío.
Antes de la espectrometría de masas, las muestras se disolvieron en FA al 0,5% y se filtraron mediante el uso de unidades de filtrado centrífugo de 0,45 jm (VWR). Las muestras se analizaron por medio de HPLC-MS/MS mediante el uso de un sistema UltiMate 3000 nano HPLC (Dionex, Sunnyvale, California, EE.UU.) equipado con Acclaim C18 PepMap100 75 jm ID x 2 cm trap y Acclaim C18 PepMap RSLC, 75 j M ID x 15 cm columnas de separación acopladas a un Orbitrap Fusion (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, Massachusetts, EE.UU.). Los péptidos se cargaron en la trampa y se lavaron durante 10 minutos con ácido fórmico al 0,1%, luego se transfirieron a la columna analítica y se separaron mediante el uso de un gradiente de 120 minutos del 3% al 25% de acetonitrilo (Orbitrap Fusion) en ácido fórmico al 0,1% (a un caudal de 200 nL/min).
El LTQ Orbitrap Fusion fue operado en un modo dependiente de datos de velocidad máxima de 3 segundos. La adquisición de barrido completo se llevó a cabo en el orbitrap con una resolución de 120.000 y un objetivo de iones de 4e5 en un intervalo de barrido de 300 a 1.700 m/z. Se habilitó la selección de precursores monoisotópicos así como la exclusión dinámica durante 60 seg. Se seleccionaron para la fragmentación los precursores con estados de carga de 2 a 7 e intensidades superiores a 5e3. El aislamiento se llevó a cabo en el cuadrupolo mediante el uso de una ventana de 1,6 m/z. Los precursores se recolectaron hasta un objetivo de 1e2 durante un tiempo máximo de inyección de 250 con "inyectar iones durante todo el tiempo paralelizable disponible" activado (procedimiento "Universal", Eliuk et al., Thermo Scientific Poster Note PN40914). Los fragmentos se generaron por medio de disociación colisional de alta energía (HCD) y se detectaron en la trampa de iones a una velocidad de barrido rápida. La calibración interna se llevó a cabo mediante el uso de la señal de iones de cationes de fluoranteno (fuente EASY-ETD/IC).
Las identificaciones de péptidos y proteínas se llevaron a cabo mediante el uso del software MaxQuant 1.5.1.2 con Andromeda como motor de búsqueda mediante el uso de los siguientes parámetros: La carbamidometilación de las cisteínas como modificación fija y la oxidación de la metionina, así como la acetilación de los N-terminales como modificaciones dinámicas, la tripsina/P como la enzima proteolítica, 4,5 ppm para la tolerancia de la masa del precursor (ppm de la búsqueda principal) y 0,5 Da para la tolerancia de la masa del fragmento (tolerancia del ITMS MS/MS). Se llevaron a cabo búsquedas en la base de datos Uniprot para S. aureus NCTC 8325 (identificador de taxón: 93061, descargado el 8.5.2014). La cuantificación se llevó a cabo por medio del algoritmo LFQ de MaxQuant. Se utilizaron las opciones "I = L", "recuantificar" y "coincidencia entre ejecuciones" (configuración por defecto). La identificación se llevó a cabo con al menos 2 péptidos únicos y la cuantificación sólo con péptidos únicos.
Para las estadísticas con Perseus 1.5.1.6 se analizaron tres biológicos. Se eliminaron los contaminantes putativos, los resultados inversos y las proteínas, identificados sólo por el lado. Las intensidades de LFQ se transformaron en log2(x) y se filtraron para contener al menos un valor válido. Los datos se filtraron para contener al menos dos "recuentos de MS/MS" en las tres réplicas de las muestras tratadas con DMSO o con el compuesto o con ambos. Se calcularon las proporciones de proteínas (0,5 x sorafenib/DMSO CMI y 8 x sorafenib/DMSO CMI) y se normalizó la puntuación z. Los valores de P se obtuvieron por medio de una prueba t de una muestra de dos lados sobre las tres réplicas biológicas.
De acuerdo con los resultados del ensayo de peptidasa FRET (Figura 7), también se obtuvo una estimulación de la secreción de proteínas en células enteras tras la incubación con 0,5 x CMI de PK/X17-1-150 o sorafenib (Figura 8). El análisis del secretoma (suma de todas las proteínas secretadas) reveló un fuerte aumento de las proteínas extracelulares que son sustratos predichos de SpsB.
3.8) Concentración mínima de erradicación del biofilm (MBEC)
En cada pocillo de una placa de fondo plano de 96 pocillos (BD Biosciences, BD 351172) se añaden 200 j l de cultivo nocturno de bacterias diluido 1:100 en medio. Las placas se incuban durante 24 horas a 37 °C para establecer las biopelículas. Después de 24 horas, los pocillos se vacían cuidadosamente invirtiendo la placa y por medio de agitación suave. Se añade a cada pocillo una solución premezclada de medio y solución madre de compuesto y se incuban las placas a 37 °C. A las 16 horas de haber tratado las biopelículas preestablecidas con el compuesto, se retira el medio de cada pocillo, se lavan las biopelículas tres veces con 200 j l de PBS para eliminar las células planctónicas y se vuelven a cultivar las biopelículas durante la noche a 37 °C en 200 j l de medio fresco. Se transfieren 100 j l de sobrenadante de cada pozo a una nueva placa de fondo plano de 96 pozos y se mide la DO a 595 nm con un lector de placas (POLARstar Omega, BMG Labtech). Las concentraciones del compuesto que producen una DO de menos de 0,1 corresponden al MBEC. Se completan seis réplicas para cada concentración de compuesto, así como controles positivos y negativos.
Los resultados se muestran en la figura 10A, que muestra el efecto de erradicación de la biopelícula dependiente de la concentración de PK/X17-1-150 en S. aureus DSM 4910 tras 20 hs de tratamiento con el compuesto. Se utilizó DMSO como compuesto de control negativo y Oxacilina como compuesto de control positivo. Los niveles de violeta de cristal retenidos se midieron espectrofotométricamente a una DO de 595 nm. Las concentraciones del compuesto que producen una DO de menos de 0,1 corresponden al MBEC. Se completan seis réplicas para cada concentración de compuesto, así como los controles. PK/X17-1-150 reveló el efecto más fuerte.
Resultados similares se muestran en la figura 10B, que muestra el efecto de erradicación de la biopelícula dependiente de la concentración de PK/X17-1-150 en S. aureus DSM 4910 después de 70 hs de tratamiento con el compuesto. Se utilizó DMSO como compuesto de control negativo y Oxacilina como compuesto de control positivo. Los niveles de violeta de cristal retenidos se midieron espectrofotométricamente a una DO de 595 nm. Las concentraciones del compuesto que producen una DO de menos de 0,1 corresponden al MBEC. Se completan seis réplicas para cada concentración de compuesto, así como los controles. PK/X17-1-150 y la combinación Ox PK revelaron los efectos más potentes.
3.9) Datos de modelos animales
La Figura 11A muestra la eficacia de PK/X17-1-150 contra S. aureus en un modelo de infección del torrente sanguíneo murino. Cargas bacterianas en el corazón (izquierda) y el hígado (derecha) de ratones infectados por S. aureus tratados con 20 mg/kg de PK/X17-1-150 (cuadrados) o con el vehículo solo (círculos). Cada símbolo representa un ratón individual. Se presentan los datos de compilación de tres experimentos independientes. N = 14 para el vehículo y PK/X17-1-150. Las líneas horizontales representan los valores medios. **, p < 0,01. Las cargas bacterianas en el corazón (izquierda) y el hígado (derecha) se redujeron significativamente en 2 log ufc en comparación con el control del vehículo.
La Figura 11B muestra la eficacia de PK/X17-1-150 y levofloxacino contra el SARM ATCC 33591 en el modelo de muslo murino neutropénico. PK/X17-1-150 (20 mg/kg) y el vehículo correspondiente se administraron por vía oral a los 30 min, 4 y 8 hs de la inoculación bacteriana, mientras que el levofloxacino (5 mg/kg) y el vehículo correspondiente se administraron por vía intraperitoneal a las 2, 6 y 10 hs de la inoculación bacteriana. N=6 para vehículo i.p., levofloxacino i.p. y para PK/X17-1-150; n=5 para vehículo p.o. Los datos se expresan como valores medios ± DE. **, p < 0,01; ***, p < 0,001. Se observó una reducción de 1 log 10 ufc/g de muslo en los ratones tratados con PK/X17-1-150 en comparación con los ratones tratados con sham. El mismo intervalo de reducción se determinó para los ratones tratados con el control positivo levofloxacino tras su administración i. v.
3.10) Datos obtenidos con células persisteras
Dado que la generación y el tratamiento de las células perseverantes dependen en gran medida de las condiciones y no hay consistencia en la comunidad científica, se llevaron a cabo dos ensayos con diferentes condiciones para corroborar los efectos resultantes del tratamiento con PK/X17-1-150.
Ensayo de células persistentes I. Las células de S. aureus NCTC 8325 se inocularon a partir de un cultivo de crecimiento exponencial a una DO600 = 0,4 a 0,5 1:1.000 en caldo de soja tríptico (TSB, 17 g/L de peptona de caseína, hidrolizado de páncreas, 3 g/L de peptona de soja (hidrolizado de papaína), 2,5 g/L de hidrogenofosfato de potasio, 5 g/L de cloruro de sodio, 2,5 g/L de glucosa monohidratada, pH 7,3 ± 0,2; caldo CASO, Carl Roth GmbH Co. KG) y se cultivó durante 15 horas exactas a 37 °C y 200 rpm. Las células se diluyeron en serie y se colocaron en placas para determinar el número de células antes de cualquier tratamiento. Se prepararon persisters por medio del tratamiento del cultivo con 20 jg/mL de gentamicina (40 * CMI en NCTC 8325) durante 4 hs a 37 °C y 200 rpm. Un cultivo de control tratado con H2O se incubó de la misma manera. Los persisters (y las células de control) se lavaron tres veces con PBS (5.000 * g, 5 min) y se diluyeron hasta una DO600 = 4 en PBS. Se prepararon diluciones seriadas para la siembra y la determinación de UFC/mL. Se añadieron concentraciones de 8 * CMI de PK/X17-1-150 (2,4 jM ) y sorafenib (24 jM ) y 5 jg/m L de ciprofloxacino (20 * CMI) como control negativo 1:1000 a alícuotas de 10 mL de los persisters diluidos en matraces de 100 mL y se incubaron a 37 °C y 200 rpm durante 70 hs. A los tiempos indicados se cosecharon las células de las muestras de 1 mL (10.000 * g, 3 min), se lavaron con PBS para eliminar el compuesto y se resuspendieron en 1 o 0,1 mL de PBS para la determinación de las UFC/mL por medio de la colocación de diluciones seriadas en placas de agar. Se prepararon tres réplicas biológicas y se determinaron las medias, las desviaciones estándar y los valores p (prueba t paramétrica no apareada) con Prism (GraphPadPrism v6.05, GraphPad Software). Después de 70 hs hay una reducción significativa de células viables para las células tratadas con PK/X17-1-150 y Sorafenib en comparación con el control de DMSO, mientras que no hay ningún cambio para el control tratado con ciprofloxacino.
Ensayo de células persisters II. Se inoculó caldo de soja tríptica (50 mL en frascos de cultivo de 250 mL) 1:1.000 con cultivos de una noche de NCTC 8325 y se cultivó a 37 °C y 200 rpm hasta alcanzar una DO600 de 4 o durante la noche (ON). Se prepararon diluciones seriadas y se sembraron para determinar el número de células en el inóculo. Los cultivos se alicuotaron a 1 mL y se trataron con 30 pg/mL de oxacilina (30x CMI) combinados con 8 * CMI de compuestos de prueba (2,4 pM de PK/X17-1-150 o PK/X17-4-011, 24 pM de sorafenib o PK/X17-2-011). Además, los compuestos se probaron sin oxacilina para excluir los efectos combinatorios, dado que la mayoría de las células con una DO600 = 4 y procedentes de cultivos de una noche ya son persisters y no requieren la selección por oxacilina. Tras 20 hs (A) o 70 hs (B) de tratamiento, las células se cosecharon, se lavaron dos veces con PBS (10.000 * g, 3 min), se diluyeron en serie y se colocaron en placas de agar para determinar el número de células supervivientes.
Hay una reducción significativa de células viables para las células tratadas con PK/X17-1-150 y Sorafenib en comparación con el control DSMO, mientras que no se observa ningún cambio para los controles tratados con ciprofloxacino, PK/X17-4-011 o PK/X17-2-011.
3.11) Acoplamiento molecular
1. ) Preparación de los sistemas
Para la preparación de los sistemas, se utilizó la estructura cristalina de la peptidasa señal con el código PDB 4wvj para las simulaciones. El péptido unido se eliminó y la proteína se disolvió en una caja de agua mediante el uso del módulo tleap del Amber15 (Case, D. A.; J. T. B.; Betz, R. M.; Cerutti, D. S.; Cheatham, T. E. III; Darden, T. A.; Duke, R.E.; Giese, T. J.; Gohlke, H.; Goetz, A. W.; Homeyer, N.; Izadi, S.; Janowski, P.; Kaus, J.; Kovalenko, A.; Lee, T.S.; LeGrand, S.; Li, P.; Luchko, T.; Luo, R.; Madej, B.Merz, K. M.; Monard, G.; Needham, P.; Nguyen, H.; Nguyen, hs. T.; Omelyan, I.; Onufriev, A.; Roe, D. R.; Roitberg, A.; Salomon-Ferrer, R.Simmerling, C. L.; Smith, W.; Swails, J.; Walker, R. C.; Wang, J.; Wolf, R. M.; Wu, X.; York D. M.; Kollman, P. A. AMBER 2015. En la Universidad de California, San Francisco.: 2015.) por medio de la aplicación de una región de amortiguación de 12 A alrededor de los átomos de la proteína (lo que dio lugar a un modelo compuesto por ~30.000 átomos).
2. ) Simulaciones dinámicas moleculares
Todas las simulaciones se llevaron a cabo con el programa ff03 (Duan, Y.; Wu, C.; Chowdhury, S.; Lee, M. C.; Xiong, G.; Zhang, W.; Yang, R.; Cieplak, P.; Luo, R.; Lee, T. Journal o f Computational Chemistry 2003, 24, 1999 a 2012.), GAFF (Wang, J.; Wolf, R. M.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A.; Case, D. A. J. Comput. Chem. 2004, 25, 1157 a 1174.) y TIP3P (Jorgensen, W. L.; Chandrasekhar, J.; Madura, J. D.; Impey, R. W.; Klein, M. L. The Journal o f Chemical Physics 1983, 79, 926 a 935.) parámetros del campo de fuerza para el soluto, PK/X17-1-150, y el disolvente, respectivamente. Los parámetros de enlace que faltan para la sonda se obtuvieron mediante el uso del paquete antecámara (Wang, J.; Wang, W.; Kollman, P. A.; Case, D. A. Journal o f Molecular Graphics and Modelling 2006, 25, 247 a 260) de Amber15, con las cargas RESP calculadas por el software Gaussian09 (Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery Jr, J. A.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M. J.; Heyd, J.; Brothers, E. N.; Kudin, K. N.; Staroverov, V. N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A. P.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas, O.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J. Gaussian 09, Gaussian, Inc: Wallingford, CT, EE.UU., 2009.). Antes de la minimización de los modelos, la densidad de los sistemas se ajustó a 1 g/cm3 por medio de una secuencia de comandos de Python interna. Los hidrógenos y los átomos pesados se minimizaron consecutivamente mediante el uso del módulo SANDER de Amber15. Se aplicaron condiciones de contorno periódicas. Las interacciones electrostáticas de largo alcance se calcularon por medio del procedimiento de Ewald de malla de partículas (Essmann, U.; Perera, L.; Berkowitz, M. L.; Darden, T.; Lee, H.; Pedersen, L. G. J. Chem. Phys. 1995, 103, 8577 a 8593.). Se utilizó un corte no enlazado de 12 A y una etapa de tiempo de 1 fs. Los sistemas se calentaron hasta 300 K en el conjunto NVT siguiendo un procedimiento escalonado como el llevado a cabo en nuestros trabajos anteriores (Marcinowski, M.; Rosam, M.; Seitz, C.; Elferich, J.; Behnke, J.; Bello, C.; Feige, M. J.; Becker, C. F.; Antes, I.; Buchner, J. J. Mol. Biol. 2013, 425, 466 a 474; Schneider, M.; Rosam, M.; Glaser, M.; Patronov, A.; Shah, H.; Back, K. C.; Daake, M. A.; Buchner, J.; Antes, I. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2016.). Se utilizó el algoritmo SHAKE para restringir todos los enlaces que implicaban hidrógenos (Ryckaert, J.-P.; Ciccotti, G.; Berendsen, H. J. Journal o f

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana, dicho compuesto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I
Figure imgf000054_0001
en la que
R7, R8, R9 son hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno, y R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6);
R3 es -NHR4 o -NR5R6;
R4 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000054_0002
y naftilo sustituido o no sustituido;
R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido;
en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en la que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2;
Y3 es CR11R12;
R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-C6), -O-haloalquilo(C1-C6), -NH-CH3 y arilo(C6-C14) sustituido o no sustituido;
R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y arilo(C6-C14) no sustituido, preferentemente alquilo(C1-C6) y haloalquilo(C1-C6);
R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -O R 15y -n H-C(O)-NH-B;
R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15 y -NH-C(O)-NH-B;
R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(C6-C1ü) sustituido o no sustituido, aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1ü) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C1ü)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)ü-2R61, -S(O)1-2oR61, -OS(O)1-2R61, -OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61;
R61 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R62 y R63 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
R64 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61;
W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-C6) y -O-haloalquilo(C1-C6), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno;
X se selecciona entre O o S;
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6), heteroalquilo(C1-C6), alquenilo(C1-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C8), arilo(C6-C1ü), aril(C6-C1ü)alquilo(C1-C6), heteroarilo(C3-C1ü), heteroaril(C3-C10)alquilo(C1-Ca), halógeno, -CN, -NO2, -OR61, -N(R62)(R63), -N(R61)(OR61), -S(O)ü.2R61, -S(O)1-2OR61, -OS(O^.
2R61, - OS(O)1-2OR61, -S(O)1-2N(R62)(R63), -OS(O)1-2N(R62)(R63), -N(R61)S(O)1-2R61, -NR61S(O)1-2OR61, -N R61S(O)1-2N(R62)(R63), -C(=W)R61, -C(=W)WR61, -WC(=W)R61 y -WC(=W)WR61; en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que R61, R62 y R63 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; R64 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -OR61; W se selecciona independientemente entre O, S y N(R64);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo(C3-C14); en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos de 3 a 10 miembros;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana, en la que dicha composición comprende un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula I
Figure imgf000055_0001
en la que
R7, R8, R9 son hidrógeno y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, ciano y halógeno, preferentemente hidrógeno y halógeno, y R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6);
R3 es -NHR4 o -NR5R6;
R4 se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000055_0002
y naftilo sustituido o no sustituido;
R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2-C6) sustituido o no sustituido y aril(C6-C1o)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido;
en la que R5 y R6 se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente, preferentemente en el que el anillo formado es un anillo de cinco, seis o siete miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R51 seleccionados independientemente;
Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO, SO2 y CH2;
Y3 es CR11R12;
R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno y halógeno;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
R14 se selecciona entre -O-alquilo(C1-C6), -O-haloalquilo(C1-C6), -NH-CH3 y arilo(C6-C14) sustituido o no sustituido;
R15 se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y arilo(C6-C14) no sustituido, preferentemente alquilo(C1-C6) y haloalquilo(C1-C6);
R31 y R35 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -O R 15y -n H-C(O)-NH-B;
R32, R33 y R34 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) no sustituido, -C(O)R14, aril(C6-C14)alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, -OR15y -NH-C(O)-NH-B;
R51 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C2-Ca) sustituido o no sustituido, alquinilo(C2-C6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3-C8) sustituido o no sustituido, arilo(Ca-C1o) sustituido o no sustituido, aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, heteroarilo(C3-C1o) sustituido o no sustituido heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-Ca) sustituido o no sustituido, halógeno, -CN, -NO2, -ORa1, -N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)(ORa1), -S(O)0-2Ra1, -S(O)1-2ORa1, -OS(O)1-2Ra1, - OS(O)1-2ORa1, -S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)S(O)1-2Ra1, -NRa1S(O)1-2ORa1, -N Ra1S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Ra1, -C(=W)WRa1, -WC(=W)Ra1 y -WC(=W)WRa1;
Ra1 se selecciona, en cada caso, del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
Ra2 y Ra3 se seleccionan, en cada caso, independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
Ra4 se selecciona independientemente del grupo formado por -H, alquilo, alquenilo, alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORa1;
W se selecciona independientemente entre O, S y N(Ra4);
B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca), halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo(C1-Ca) y -O-haloalquilo(C1-Ca), preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-Ca), haloalquilo(C1-Ca) y halógeno;
X se selecciona entre O o S;
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo seleccionado entre alquilo(C1-Ca), heteroalquilo(C1-Ca), alquenilo(C1-Ca), alquinilo(C2-Ca), cicloalquilo(C3-C8), arilo(Ca-C1o), aril(Ca-C1o)alquilo(C1-Ca), heteroarilo(C3-C1o), heteroaril(C3-C1o)alquilo(C1-Ca), halógeno, -CN, -NO2, -ORa1, -N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)(ORa1), -S(O)o-2Ra1, -S(O)1-2ORa1, -OS(O)1-2Ra1, - OS(O)1-2ORa1, -S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -OS(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -N(Ra1)S(O)1-2Ra1, -NRa1S(O)1-2ORa1, -N Ra1S(O)1-2N(Ra2)(Ra3), -C(=W)Ra1, -C(=W)WRa1, -WC(=W)Ra1 y -WC(=W)WRa1; en la que Ra1, Ra2 y Ra3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, preferentemente en la que Ra1, Ra2 y Ra3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo de 5 o a miembros, heteroarilo de 5 o a miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros; Ra4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -ORa1; W se selecciona independientemente entre O, S y N(Ra4);
en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo(C3-C14); en la que, a menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos de 3 a 1o miembros;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque
R3 es -NR4.
4. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque
R31, R33, R34 y R35 son hidrógeno;
R32 es hidrógeno o -NH-C(O)-NH-B.
5. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque
R31, R33, R34 y R35 son hidrógeno;
R33 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-Ca), -CH2-R1a -C(O)-R14 y -OR15, preferentemente hidrógeno, alquilo(C1-Ca) y -OR15;
R14 es fenilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo no sustituido;
R15 es alquilo(C1-Ca) o haloalquilo(C1-Ca), preferentemente alquilo(C1-Ca); y
R1a es fenilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo no sustituido.
a. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque R4 es
5a
Figure imgf000057_0001
7. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque
Figure imgf000057_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000057_0003
preferentemente
Figure imgf000057_0004
más preferentemente
Figure imgf000057_0005
y R13 es hidrógeno o halógeno, preferentemente hidrógeno.
8. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) se caracteriza porque
R1 es un halógeno, preferentemente cloro;
R2 es -CH3 o -CF3, preferentemente -CF3.
9. El compuesto para uso o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la enfermedad bacteriana está causada por al menos una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Staphylococcus aureus, SARM y aislados clínicos de las mismas; Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus caprae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus licheniformis, Bacillus subtilis, Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bacillus thuringiensis, Bacillus larvae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium kanasasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium paratuberculosis, Mycobacterium scrofulaceam, Mycobacterium microti, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canettii, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium marinum, Nocardia asteroides, Rhodococcus equi y Burkholderia thailandensis, preferentemente cuando la enfermedad bacteriana está causada por bacterias gram-positivas.
10. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula II
Figure imgf000058_0001
en la que
R1 es ciano o halógeno, preferentemente halógeno, más preferentemente cloro;
R2 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6), preferentemente haloalquilo(C1-C6), más preferentemente -CF3; Y1 e Y2 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por O, S, SO y SO2, preferentemente O o S, más preferentemente O;
Y3 es CR11R12;
R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, preferentemente halógeno, más preferentemente flúor;
R13 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) y halógeno, preferentemente hidrógeno;
X es O o S, preferentemente O;
o una sal, un solvato o un hidrato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 1-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea, 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea, 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tiourea, 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea, y 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)urea.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 para su uso en medicina.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana, preferentemente en la que la enfermedad bacteriana está causada por bacterias grampositivas, más preferentemente por una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM).
14. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 y al menos un portador aceptable para uso farmacéutico.
15. Uso de un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 como desinfectante, en el que el desinfectante no se aplica a un cuerpo humano o animal.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026027B (zh) * 2015-08-17 2020-10-02 邱浩杰 经取代的丙二酰胺化合物及其作为抗菌药物的用途
CN108785306B (zh) * 2018-09-09 2021-02-19 东北农业大学 索拉非尼在制备抑菌及干预致病菌生物被膜的药物中的用途
CN109456261A (zh) * 2018-12-05 2019-03-12 西安交通大学 一种基于vegfr-2抑制剂索拉菲尼的光亲合探针分子及其制备方法
CN113061126A (zh) * 2021-03-16 2021-07-02 无锡海伦生物科技有限公司 基于卤素中间体的索拉非尼光亲和探针分子的制备方法及应用
US11648248B1 (en) 2022-01-12 2023-05-16 King Abdulaziz University Potent antimicrobial compounds with a pyridazine nucleus
TW202339708A (zh) * 2022-04-13 2023-10-16 國立臺灣大學 抗微生物組合物、醫藥組合物及其用途
WO2024015963A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 University Of Southern California Bifunctional photocrosslinking probes for covalent capture of protein-nucleic acid complexes in cells

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL254871A (es) * 1959-08-14
US3579578A (en) * 1966-07-08 1971-05-18 Givaudan Corp 3,4-dihalo-3' and 4'-lower alkylcarbanilides
US3503886A (en) * 1967-10-27 1970-03-31 Mary C Noel Antiseptic compositions
AU617121B2 (en) * 1987-07-17 1991-11-21 Nutrasweet Company, The Substituted guanidines containing a tetrazolyl moiety and their use as high potency sweetening agents
JPH10109912A (ja) * 1996-10-04 1998-04-28 Akio Suganuma 抗菌組成物
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6326391B1 (en) * 1998-12-04 2001-12-04 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
WO2002055661A2 (en) * 2000-11-17 2002-07-18 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
KR20030080509A (ko) * 2002-04-09 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 우레아, 티오우레아 및 설파마이드 유도체를 함유하는항균제 조성물
US20090239841A1 (en) * 2004-10-27 2009-09-24 Hutchison Alan J Diaryl Ureas as CB1 Antagonists
WO2007101710A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Cenix Bioscience Gmbh Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases
FR2901792A1 (fr) * 2006-06-06 2007-12-07 Negma Lerads Soc Par Actions S DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
GB2449973B8 (en) * 2007-05-31 2010-01-06 Syntopix Group Plc Antibacterial & anti-acne formulations containing dialkyl sulphosuccinates
WO2009035951A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8252841B2 (en) * 2007-10-19 2012-08-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of inhibiting bacterial virulence and compounds relating thereto
EP2385831A4 (en) * 2009-01-09 2014-03-26 Uab Research Foundation SMALL MOLECULAR HEMMER OF NADS, NAMNAT AND NMNAT
CN103130686B (zh) * 2011-12-02 2016-09-14 天津市国际生物医药联合研究院 N，n′-不对称二芳基取代脲类化合物及其制备方法和用途
WO2013142628A2 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Antibiotic compounds and compositions, and methods for identification thereof
WO2014089226A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibacterial compounds targeting isoprenoid biosynthesis
WO2015051149A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
US9387186B2 (en) * 2014-05-22 2016-07-12 Muhammad Iqbal Choudhary Thiourea derivatives

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