PT88004B - Processo para a preparacao de guanidinas substituidas, contendo uma porcao tetrazole, uteis como agentes edulcorantes de elevada potencia - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 004

REQUERENTE: THE NUTRASWEET COMPANY. ,norte-americana, in dustrial.com sede em 1751 Lake Cook Road , Deerfield,Illinois 60015, Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GUANIDINAS

SUBSTITUÍDAS,CONTENDO UMA PORÇÃO TETRAZO LE, UTEIS COMO AGENTES EDULCORANTES DE ELEVADA POTÊNCIA

INVENTORES: Robert Mazur.William H .Owens .Carrie Ann Kla de, Darold Madigan e George W. Muller.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América do Norte, em 17 de Julho e em 02 de Outubro de 1987, sob os n^es.074,742 e 104,620 e em 12 de Julho de 1988 sob o n^s . 216,738.

INPI. M0Q 113 RF 1C732

λ

MEMÓRIA descritiva

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de guanidinas substituídas, contendo uma porção tetrazole, as quais são agentes edulcorantes de elevada potência.

Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a formula:

^R\ Λ \ ¹ « N - N

I I⁴ / 1

B₃-N«C-NH“ (CH)_n . I

Μ I M

H

THE NUTRASWEET COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GUANIDINAS SUBSTITUÍDAS, CONTENDO UMA PORÇÃO TETRAZOLE, ÚTEIS COMO AGENTES EDULCORANTES

DE ELEVADA POTÊNCIA

-*?3

em que é heterociclico ou fenilo, substituidos facultativamente; e ^R1 ' ^R2 ^{e R}3 ^s^°' P°^r ex^plo, hidrogénio ou alquilo.

processo de preparação consiste, em se fazer reagir um composto de fórmula:

*1 ^R2 \ / ¹ N

I

R3 - N = c - L com um composto de fórmula h₂n !⁴ (CH)

N z

c \

N em que L é S-alquil, O-alquil, OSC^-alquil, neo e P é um grupo protector.

SO^H ou halogé-3-

AGENTES EDULÇORANTES DE ELEVADA POTÊNCIA

REFERENCIA-CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

Este Pedido é uma Continuação-Em-Parte (Continuation-In-Part ) (CIP) do No. de Série 104.620 registado em 2 de Outubro, 1987, que era uma CIP do No. de Série 074.742 registado em 17 de Julho de 1987 o qual foi aqui incorporada como referência.

FUNDAMENTOS

O presente invento relaciona-se com novos compostos da guanidina úteis como agentes edulçorantes. Adicionalmente, o presente invento relaciona-se com composições edulçorantes, produtos alimentares contendo as presentes guanidinas, métodos para edulcoração dos alimentos, novos produtos intermediários e métodos para preparar as novas guanidinas.

Certos derivados da guanidina são conhecidos na técnica como edulçorantes. Ver, por exemplo, Yuki and Inoue (Nippon Kagaku Kaishi, No. 11, 2140-43 (1974)), Chemical abstracts, Vol. 82, No. 140061 p (1975) que descreve N-((4-clorofenilamino)iminometil) - <3 -alanina (Chemical Substance Index, vol. 76-85, 1972-1976, p. 1067 cs) Requerimento da Patente Europeia No. 0.107.597 publicada em 2 de Maio, 1984 (Patente dos E.U.A. No. 4.645.678) Patente dos

E.U.A. No. 4.673.582 e Requerimento da Patente No. 0.195.730 publicado em 24 de Setembro, 1986. Um problema associado com os edulçorantes de guanidina da técnica anterior, especialmente dos derivados da glicina, é constituído pela falta de estabilidade devida a ciclização.

A Patente dos E.U.A. No. 3.615.700 apresenta compostos triptamina substituídos em -=><-tetrazolil 6 (e

5,6) em que os d-enantiómeros são úteis como edulcorantes não nutritivos.

A Patente dos E.U.A. No. 4.680.300 apresenta métodos para a preparação de guanidinas que são úteis como agentes anti-inflamatórios.

Foi descoberto que as presentes guanidinas são mais estáveis do que os compostos das técnicas anteriores que têm uma metade carboxilo em vez da presente metade tetrazole. A presença da metade tetrazole evita a ciclização da molécula que ocorre nas moléculas da técnica anterior tendo uma metade carboxilo na posição tetrazole.

SUMARIO DO INVENTO

Resumidamente, de acordo com o presente invento, guanidinas substituídas, contendo umametade tetrazole, são úteis como agentes edulcorantes. As presentes guanidinas são adicionadas aos produtos alimentares em quantidade suficiente para adoçar o alimento até um nível desejado. Os produtos alimentares típicos incluem bebidas não a.lcoólicas , sumos, condimentos, rebuçados, alimentos cozidos no forno, pastilhas elásticas e produtos farmacêuticos.

As presentes guanidinas são preparadas fazendo reagir um tetrazole substituido em 5 com um intermediário isotioureia ou carbodiimida. 0 produto resultante é recuperado e usado em aplicações alimentares para substituir a sucrose. As presentes guanidinas podem ser combinadas com outros agentes edulcorantes e agentes de formaçaó de massa (volume).

De particular interesse na prática do presente invento, (1) 1¹-N-/^_N-ciclooctilamino-(4-cianofenil imino)metil /É5-aminometiltetrazole, (2) l'-N-/ N-l-naftilamino-(4-cianofenilimino)-metil7-5-aminometiltetrazole, (3)

1'-Ν-/ N-benzenossulfonilamino-(4-cianofeniiimino)metil7-5-aminometiltetrazole, (4) l'-N-/^-N-(S)-fenetilamino-(3,5-dimetilfenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole, (5) 1¹-N-/ N-(S)-fenetilamino-(3,5-diclorofenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole, (6) 1'-N-/ N-endo-norbornilamino-(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometil tetrazole, (7) l'-N-/^_N'-2-Aminodecalil(4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole, (8) 1'-Ν-/ Ν'-(/,/- x -Ciclohexilbenzil)(4-Cianofenilimino )metil7-5-Aminometiltetrazole, (9) 1'-N-/~N'-Benzhidril(4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole ou misturas destes compostos são utilizados como um agente edulcorante em alimentos especialmente em bebidas não alcóolicas carbona das .

DESCRIÇÃO RESUMIDA DO DESENHO (ESQUEMA)

A Figura 1 ilustra a estabilidade (90°C) do Composto 1 e a estabilidade (70°C) do análogo glicina do Composto 1 tal como é descrito no Exemplo 43.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As presentes guanidinas substituídas são representadas pela fórmula que se segue:

//

R₃-N=C-NH- (CHj_n - C (I)

em que é uma metade heterocíclica substituída facultativamente ou um fenilo substituído facultativamente com a fórmula

em que , X^ e X^ são iguais ou diferentes e são seleccionados entre o grupo consistindo em

H,

Br , ch₂cf₃, ^C1^_C4 ^al9^uil°,

CH= NOCH₃ ,

CH= NCH ,

CHO, ch₂och₃, ch₂oh,

Cl,

CN,

COCF₃,

COC-^-C₃ alquilo, conh₂,

CONHC^-C₃ alquilo, CON(C^-C₃ alquilo)₂, COOC₃-C₃ alquilo, COOH ,

F ,

I, nh₂,

-Ί-

NHC^-C^ alquilo,

N(C^-C₃ alquilo^,

NHCHO, nhcoch₃, nhconh₂, nhso₂ch₃, no₂ , ^OC1^-C3 alquilo, ococh₃,

OH,

SC^-C₃ alquilo,

SOC^-C₃ alquilo,

SO₂Ci-C₃ alquilo, so₂nh₂,

SO₂NHC₁-C₃ alquilo,

SO₂N(C₃~C₃ alquilo)₂ e so₃h, ou onde substituintes em e X^ formam um anel fundido; em que R^ é hidrogénio, um grupo e hidrocarbilo saturado, não saturado, acíclico, cíclico ou misturado ou hidrocarbilo modificado e em que, no grupo hidrocarbilo modificado , a 2 átomos de carbono podem ser substituidos por 1 a 2 heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo consistindo em N,

O, S, Cl, Br, e I, e 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituidos por 1 a 3 átomos de fluor, oxigénio, ou azoto;

em que R₂ é hidrogénio, CN, um grupo C^ a C^ bidrocarbilo saturado, não saturado, acíclico, cíclico ou misturado ou hidrocarbilo modificado e em que, no grupo hidrocarbilo modificado a 4 átomos de carbono podem ser substituidos por 1 a 4 dos heteroátomos iguais ou di-8-

ferentes seleccionados entre o grupo consistindo em N, 0, S, Cl, Br e I, e 1 a 5 átomos de hidrogénio podem ser substituidos por 1 a 5 átomos de fluor, oxigénio ou azoto;

em que e R? podem ser fundidos;

n é 0 ou 1;

R^ é H ou C-^-Cg alquilo com a condição de que R^ pode apenas ser alquilo num único átomo de carbono quando n = 2 ou 3.

Metades heterocíclicas apropriadas para R^ incluem piridinas, tiazoles, indoles, quinolinas, naftiridinas, cinolinas, pteridinas, tiofenos, benzotiofenos, naftotiofenos, tiantrenos, furanos, piranos, isobenzofuranos, cromenos, xantenos, fenoxatinas, pirroles, indoles, isoindoles, indolizinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, pirazoles, imidazoles, pirroles, indazoles, purinas, quinolizinas, isoquinolinas, quinolinas, ftalazinas, quinoxalinas, quinazolinas , carbazoles, carbolinas, fenantridinas, acridinas, pirimidinas, fenantrolinas, fenazinas, fenarsazinas, isotiazoles, fenotiazinas , isoxazoles, tiazoles, furazanos e heterocíclicos substituidos facultativamente com as fórmulas que se seguem:

CH-

em que R é H ou C^-Cg alquilo. As metades heterocíclicas podem ser substituídas facultativamente com um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, C^-Cg alquilo, halogénio,

NC>2 , CN, trihalometilo, dihalometilo, hidroxilo ou hidroxialquilo .

As presentes guanidinas incluem formas tautoméricas e sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I, atrás indicada. Os compostos preferidos incluem aqueles em que X^ , Xg e R^ são hidrogénio, n é igual a 1, e X^ é CN ou N0₂.

Deve ser tomado em consideração que pela expressão hidrocarbilo modificado se contempla, a titulo de exemplo, que quando R₂ é um grupo hidrocarbilo modificado em C₂, então um átomo de carbono pode ser substituido por um atomo de azoto de modo a qua a metade hidrocarbilo em C₂ possa ser substituída pela metade -CN ciano. Ainda como outro exemplo, se contempla que quando R₂ é um grupo modificado em C^ um átomo de carbono possa ser substituido por um átomo de azoto e dois átomos de carbono possam ser substituídos por dois átomos de oxigénio de modo a que uma metade hidrocarbilo C^ possa ser substituída pela metade -N0₂ nitro. São, de um modo semelhante, contempladas pelo invento, outras substituições dos carbonos do hidrocarbonilo por heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo que consiste em N,

0, S, Cl, Br, e I.

De preferência, a presente guanidina é uma guanidina em que R^ é um fenilo substituido e R^ é H ou CH^. As guanidinas preferidas também incluem aquelas em que (a) e X^ são seleccionados entre o grupo que consiste em H, Br, CF^, CH^, Cl e F e (b) X^ é H ou CN. São também preferidas as guanidinas em que X^ e Xformam um anel fundido, tal como 6-Indazolilo.

Os substituintes preferidos de R₂ incluem ^2“^i3 alQU ( ^en ) (i-ⁿ ) il° > normal C3-C13 alqu(en)(in)ilo ramificado,

C^-C^^ cicloalqu(en)ilo,

C₄-C^₂ alqu(en)il cicloalqu(en)ilo,

C^-C^₂ cicloalqu(en)ilo alqu(en)ilo,

C5-C13 alqu(en)il cicloalqu(en )il alqu(en)ilo, C7-C13 alqu(en)il bicicloalqu(en)ilo,

C7-C13 bicicloalqu(en)ilo fundido, ^C8^_C13 (^en ) ϋ fundido bicicloalqu ( en ) ilo ,

C_o-C₁₀ bicicloalqu(en)il alqu(en)ilo fundido,

O J. J

Cç-Ci3 alquenilo fundido bicicloalqu(en)il alqu(en ) ilo,

C-^q-Cj3 tricicloalqu (en ) ilo fundido,

C^^-C^^ alqu(en)ilo fundido tricicloalqu(en ) ilo, C^^-C^3 tricicloalqu(en)il alqu(en)ilo fundido e ou

C^^-C^^ alqu(en)ilo fundido tricicloalqu(en )ilo .

Particularmente preferidas são as guani- dinas em que R₂ é seleccionado entre o grupo que consiste em ciclooctilo, benzilo, ciclononilo, fenilo, alfa-fenetilo, cicloheptilo, ciclohexilo, benzhidrilo, tetralilo, e decalilo.

As guanidinas preferidas também incluem as atrás indicadas em que R^ θ ^urn grupo hidrocarbilo modificado em que até quatro átomos de carbono podem ser substituidos por heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo que consiste em S para substituir C ou , N para substituir CH, NH e 0 para substituir e Cl, Br e I para substituir CH^ em que até 5 átomos de hidrogénio podem ser substituidos por átomos de fluor. São também preferidos os agentes edulcorantes em que R₂ é seleccionado entre o grupo que consiste em CH (CH^ )CgH,_ , S-feniletilo substituido em alquilo, difenilmetilo, piridinilo, piridinil, metilo, piperidilo, homopiperidilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidilo, indazolilo, quinoxalin ilo- quinazolinilo, purinilo, OCH^^Hj- , piranilo, tetrahidropiranilo, benzofuranilo, metoxifenilo, metiloxicarbonilfenilo, 3,4-metilenedioxifenilo , morfolinilo, benzoxazolilo, acetamidofenilo, ciano, nitro, tienilo, tienil metilo, tetrahidro-3-tiofeno, endo-norbornilo, exo-norbornilo, benzotienilo, 2,2,4,4-tetrametiltiociclobut-3-ilo, tiazolilo, isotiazolilo, SO_C_cH_c, -SO„C,H_c (SO_C,H„(2,4,6-trimetil ) subs265 265 262 tituído em alquilo, (2,4,6-triisopropil)), SO₂c-CgH^^,

SO₂c-C₇H₁₃, 6-oxo-cis-hidrindano, clorofenilo, fluorofenilo, e trifluorometilfenilo.

Outros compostos preferidos incluem os que têm a fórmula

ch₂

H (II)

-12em que Xg, Χ^ , Xg e Rg ^{sao ta}^ ^como foram atrás descritos. Compostos particularmente preferidos são aqueles com a Fórmula II e em que Xg e Xg são H e X^ é CN ou em que Xg e Xg soa seleccionados entre o grupo que consiste em CFg, CHg, Cl e F e em que X^ é seleccionado entre o grupo que consiste em H e CN.

Os mais preferidos são os compostos em que Rj é seleccionado entre o grupo que consiste em H e CHg;

Rg é um fenilo substituido em que Xg e Xg são H e X^ é CN ou em que Xg e Xg são seleccionados entre o grupo que consiste em CFg, CHg, Cl, H e F e em que X^ é seleccionado entre o grupo que consiste em H e CN; e em que Rg é seleccionado entre o grupo que consiste em CH(CHg)CgHg, CHgCgHg, CH(CHg)-c^-CgHii , CH(CgHg)g, ^c_C5^Hj_j_ > c-C^H^g , endo-norbornilo, ^C_C8^H15' ^c-C9^H17' ^c_C10^H17' ^c_C10^H17' ^c_C10^H19' ^SO2^C6^H13* ^Es' pecificamente os compostos preferidos incluem 1¹-N-/~N-ciclononilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R, , X-, , R „ , Rg e X₅ são Η; X, é CN e R_o é c-C„H.,-J; 1 ’-NX4 é CN e Rg é c-CgHj₇

1' 3' *'4

-/ N-ciclooctilamino-(4-cianofenilimino )metil 7-5-aminometiltetrazole (R. , X-, , R

1'-N-/ N-l-naftilamino-(4-cianofenilimino)meti17-5-aminometiltetrazole (R-, , R tilo ) metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R4, Rg, Xg e Xg são Η, X4 é CN e R₂ é SOgC^Hg ) ; 1¹-N-/ N-(S )fenetilamino-(3,5-dimetilfenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R4, Rg e X4 são H, X₃ e Xg são CH₃ e R₂ é (S ) (CH)(CHg)C_gHg; 1’-N-/~N-(S)-fenetilamino-(3,5-diciorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R.

Ί' “3' “4 ^{6 X}5 ^{sao H( x}4 θ CN e Rg é c-CgHjg ) ;

χj , ..4, Rg , Xg e Xg são H, X^ é CN e R₂ é naf1¹-N-/ N-benzenossulfonilamino-(4-cianofenilimino)^R4' ^R5 ^{e X}4 ^{são H}·

X₃ e Xg são Cl e R₂ e (S)(CH(CHg)CgHg); 1¹-N-/ N-endo-horbornilamino-(4-cianofenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R4 , Rg, Xg e Xg são Η, X4 é CN e Rg é endonorbornilo ) ; 1'-N-/ N-ciclooctilamino (3-cloro-4-cianof enilimino )metil7-5-aminometiltetrazole (R.

R4 , Rg e Xg são H

Xg é Cl, X₄ é CN e Rg é ^c-C8^H15

-aminometiltetrazole (R.

R_c e X_c são Η, X_, é CH_O o o 3 3

1'-N-/“ N-ciclooctilamino(4-ciano-3-metilfenilimino)metil7-5-13-

é CN e é c-CgH^^ ) ; l'-N-/ N-benzilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R^ , R^ e X^ são

H, Xg e Xg são Cl e R^ é CH^^H^ ) ; 1'-N-/ N-metil-N-benzilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R^ é CH-, , X., R . , R_c são Η, X-, e X_c são Cl e R„ é CH„C,H_c ) ;

4 4 5 3 5 2 265’

1'-N-/ N-(S)-l-ciclohexiletilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R^ , R^ e Xsão H, X^ e X^ são Cl e R₂ é ( S )CH (CHg J-c-CgH.^ ) ; 1'-N-/^_N-(S)-\-metilbenzilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (R,, X, , R . , R_c e X_c são Η, X. é CN e R~ é (S)CH(CH_O)C,H_c) e 13 4b b 4 z 3 6 b

1'-Ν-/ N-cic1oheptilamino(3,5-diclorofenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole (R^, R^ θ X^ são H, X^ e X^ são Cl e R₂ é c-C_?H₁₃).

O presente invento também inclui sais fisiologicamente aceitáveis das guanidinas apresentadas,isto é, sulfato, fosfato, citrato, clorohidreto, sais de sódio, potássio, amónio, xx cálcio e magnésio.

Adicionalmente o presente invento relaciona-se com produtos comestíveis contendo os presentes compostos da guanidina como agentes edulçorantes quer isoladamente quer em combinação com outros agentes edulçorantes tais como edulçorantes hidratos de carbono ou edulçorantes de elevada potência. É também proporcionado no presente invento um processo para adoçar produtos comestíveis tais como alimentos, bebidas, rebuçados, pastilhas elásticas, doces, produtos farmacêuticos, preparações veterinárias, etc.

O presente invento contempla ainda composições das presentes guanidinas em combinação com outros agentes edulçorantes e/ou um veículo fisiologicamente aceitável que pode ser um agente de massa (de volume). Os veículos apropriados incluem polidextrose, amido, maltodextrinas, celulose, celulose metílica, maltitol, celulose carboximetílica, celulose hidroximetílica, celulose microcristalina, alginato de sódio, pectinas, gomas, lactose, maltose, glucose,

leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio e ácidos fosfórico, cítrico, tartárico, fumárico, benzóico, sorbico, propiónico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio e misturas de todos os atrás referidos.

Os agentes edulcorantes apropriados que podem ser usados em combinação com as presentes guanidinas podem ser açúcar ou edulcorantes de elevada potência tais como sucrose, xaropes de milho, frutose, xarope de milho com elevado teor de frutose, aspartano, alitamo, dihidrocalcona de neoesperidina, isomaltulose hidrogenada, estevioside, açucares-L, glicirrizina, xilitol, acesulfam-K, sacarina (sal de sódio, potássio ou cálcio), ácido ciclâmico (sal de sódio, potássio ou cálcio), triclorogalactosucrose (TGS ou sucralose), monelin e taumatin e suas misturas.

O presente invento também se relaciona com um método para preparar os compostos de guanidina contendo tetrazole. As guanidinas substituidas do presente invento são preparados utilizando métodos sintéticos que são análogos aos métodos conhecidos apresentados na bibliografia. Estes métodos conhecidos foram resumidos num artigo recente por Maryanoff (C. Marynoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin, e J.E. Mills, J. Org. Chem. 1986, 51, 1882-1884). As técnicas são ainda descritas em J. Med. Chem., 1978, no. 21, pp. 773-781; Chem. Ber. 1966, 99, 1252-157; Patente do Reino Unido NS 1587 258; J. Org. Chem. 1970, 35, pp. 2067-2069; Chem.

Ber. 1967, 100, pp. 591-604; J. Fur Prakt . Chem. 1977, 319, pp. 149-157; e The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai, ed. Wiley-Interscience 1975, pp. 283-348. São particularmente úteis duas técnicas gerais. A primeira envolve a formação de um intermediário isotioureia enquanto que o segundo envolve transformação de um intermediário carbodiimida. Qualquer um destes intermediários são feitos reagir com um tetrazole substituído em 5 resultando na formação das presentes guanidinas. A preparação de tetrazoles substituidos em 5 é descrita por Grzonka and Liberak em Roczniki Chemii,

Αηη. Soc. Chim. Polonorum, 45, 967-986 (1971 ) .

Em geral, pode ser utilizado um produto intermediário reactivo, com uma metade activadora fácilmente libertada (gupo separável ) , designada pela letra L nos reagentes que se seguem, em que o produto intermediário contem apropriadamente grupos amino substituidos correspondendo aos substituintes presentes nos azotos da guanidina. Os grupos separáveis são de preferência seleccionados a partir de grupo que consiste em metades S-alquilo (isotioureia ) , O-alquilo, OSC^-arilo SO^H e halogénio. Um grupo protector designado pela letra P será ligado ao tetrazole. Grupos protectores preferidos têm as fórmulas

-CH

CH₂OCO-t-C₄H₉, ou

-ch₂ch₂cooc₂h₅.

Como um principio geral, é desencadeada uma reacção entre o intermediário reagente e a amina complementar apropriada, ou seja, os compostos que se seguem são postos em contacto um com o outro:

(1)

R-, -N = C - L e h₂n

I⁴ (CH) //

N j- N (2) (3) ^R1 ^R2 \ /

N ^R4 ^R3 “ ^NH2 ^e L - C = N // (CH)_n - C r₇-n-c=nI⁴ (CH)

N -f- N ^R1 ^R2 \ /

N

I

H

Os compostos que se seguem são postos em contacto um com o outro pelo método da carbodiimida;

(4) //

R₃-N=C=N- (CH)_n - C

N -· N (5)

6)

Rn - Ν = C = Ν - R-, e H,N Rt - NH !⁴ (CH) eR₂~N=C=N-(CH)_nEstas reacçoes podem ser realizadas em água ou em solventes orgânicos tais como etanol, metanol, acetona, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou piridina a uma temperatura que pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição. A escolha do solvente e a temperatura utilizada dependerá do grupo L e da reactividade da amina utilizada e pode ser determinada rapidamente por qualquer um especializado nesta técnica.

Adicionalmente, o presente invento inclui novos intermediários usados na preparação dos presentes compostos da guanidina como se pode ver nos reagentes contendo tetrazole em (3) e (4) atrás referidos.

preparar os respondente por exemplo

Podem ser utilizados vários métodos para intermediários mas o derivado da tioureia corterá geralmente gue ser preparada como se segue,

R.

NH

Um dos métodos de síntese preferidos utilizados para se obter estes derivados da tioureia consiste em permitir que um isotiocianato de alquilo ou de arilo reaja com uma amina apropriada. A reacção é conduzida a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição, dependendo da reactividade recíproca dos dois compostos e tem lugar num solvente orgânico tal como etanol, acetato de etilo, acetonitrilo, clorofórmio ou acetona. Estas reacções podem ser caracterizadas como se segue:

^R1 ^R2 \ /

N = C = S + N

I

H ^R1 ^R2 \ /

N

R₃ - NH - C = S ^R3 ^NH2 ⁺R2^-N=C=S

A R₃ - NH - C = S

Cl R, R ^R1 ^R2 \ /

N r₃-nh-c=s+n

R₃ - NH - C = S mar os derivados da S-alquilo. 0 grupo tal como no composto método preferido consiste em tioureia obtidos deste modo em activador L preferido é o grupo que sê segue, por exemplo:

transf orderivados s-ch₃,

I

R₃ - Ν = C - s - CH₃

Estes intermediários são obtidos tratando o derivado da tioureia correspondente com um agente de alquilação (tal como iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo) em solução num solvente orgânico tal como acetona ou 2-butanona a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição dependendo da reactividade dos materiais. Os derivados da S-metilisotioureia são assim obtidos sob a forma de sais (iodeto ou sulfato). Estes sais são em seguida tratados numa solução de hidróxido de sódio ou de hidróxido de potássio a fim de libertar a sua forma base. São seguidamente condensados com um aminometiltetrazole num solvente apropriado, com uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição dependendo da reactividade dos materiais.

Método 1: A Via da Isotioureia:

hnr₁r₂

R₃NCS >RtNHCSNR,R.

^J J. 4

GH₃ j. , NaOK ^R3^N=C(NR₂R₂)SCH;

H₂N(CH)_n - q // \

R₃N=C(NR₁R₂)NH(CH)_n - C

N -- N

R₃NHC(NR₁R₂)=N(CH)_n

N · N

De acordo com este método geral, um isotiocianato de alquilo ou de arilo, R^NCS, é deixado condensar com uma amina HNR^R₂ de preferência à temperatura ambiente e num solvente orgânico para proporcionar a tioureia R₃NHCSNR^R2- A tioureia é purificada por recristalização ou por outros processos padrão (normalizados) sendo então metilada com iodeto de metilo ou com sulfato de dimetilo. Esta reacção é realizada num solvente orgânico (por exemplo acetona) a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e 100QC dependendo da reactividade da tioureia. Com iodeto de metilo, é assim obtido um sal de isotiourónio cristalino, por exemplo R^N=C(NR^R2)SCH₃ o qual é dissolvido em água e tratado com um equivalente molar de NaOH. A isotioureia R₃N=C(NR^R₂)SCH₃ é assim obtida por extracção por um solvente orgânico, isto é, cloreto de metileno, e recristalização. A isotioureia é então feita reagir com amino metiltetrazole para dar origem à guanidina

IN - ** ι⁴ ί l

R.N=C(NR₁R₂)^{NH(CH)n C}\ | 1' ³ N j N

Esta reacção pode ser conduzida em água ou em solventes orgânicos e a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e 100SC. A guanidina é então purificada por recristalização ou por meio de outros métodos padrão (normalizados).

O segundo método geral baseia-se no uso de um intermediário da carbodiimida o qual pode ser obtido pela reacção de uma tioureia apropriada com fosgénio ou com uma mistura equimolecular de trifenilfosfina, amina terciária e tetracloreto de carbono num solvente orgânico, tal como tetracloreto de carbono ou diclorometano, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição .

Método 2: A Via da Carbodiimida:

R₂NH₂ r₃ncs-> R₃-NHCSNH-R₂

Ph₃P-CCl₄

--> r₃-n=c=n-r₂

Et₃N/CH₂Cl_? (carbodiimida)

R₄ N - N

I //

H₂N(CH)_n - C \ (

N f N P

--_>

R₃NH-C(=NR₂)NH(CK)_n - C

N ·- N

NI

R₃N=C(NHR₂)NH(CH)_n - C

R₃NH-C(NHR₂)=Ν(CH)_η \

Ν

Ρ

De acordo com este método geral, um isotiocianato de arilo

R₃NCS é deixado condensar com uma amina primária (R2-NH₃) para proporcionar um tioureia di-substituida em Ν,Ν', R₃-NHCS-NHR2. Após purificação por meio de técnicas padrão (normalizadas) tais como recristalizaçâo ou cromatografia, a tioureia é

reacção sob refluxo de diclorometano com um equivalente de cada um de entre trifenilfosfina, tetracloreto de carbono e trietilamina. A carbodiimida não é purificada mas é de preferência a carbodiimida é feita reagir directamente com uma aminoalquiltetrazole ou com um aminotetrazole para dar origem à guanidina substituida.

,N - N

R₃N=C(NHR₂)NH(CH)_n

As guanidinas tetra e penta substituídas podem ser obtidas por posterior alquilação das guanidinas tri-substituidas com haletos de alquilo.

-23As presentes guanidinas podem existir como uma mistura em equilíbrio de formas tautoméricas. Todos os tautómeros das guanidinas sao contemplados pelo presente invento. As guanidinas são indicadas na fórmula geral como o tautómero com insaturação R^FfcC; contudo, este tautómero encontra-se invariávelmente em equilíbrio com os tautómeros, com —C= NR₂ e

C=N(CH)_n - C

N · N

Quando P é hidrogénio, os agentes edulcorantes do presente invento podem existir sob uma forma zwitterionica ou ácida. Estes agentes podem assim ser convertidos em sais por ácidos ou por bases orgânicas ou inorgânicas fisiologicamente aceitáveis. Um dos melhores métodos para preparar esses sais consiste em concentrar até à secura sob vácuo uma mistura de um composto de acordo com o presente invento numa solução aquosa com uma quantidade equivalente de um ácido ou de uma base orgânica ou inorgânica.

Os sais preferidos de acordo com o presente invento são clorohidreto, citrato, fosfato, sulfato, ou sais de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio.

Os presentes agentes edulcorantes podem tomar a forma de uma mistura equilibrada de formas tautoméricas. Assim, podem ser obtidas as formas tautoméricas que se seguem, quando R. é H:

H R₂ \ /

Ν !

Ν - C = Ν I

Η ou quando ^c\ /² Ν

Ν - C = Ν Η

Η Κ₂ \ /

Ν

I

- Ν = c - Ν

Η

Rl = CH₃:

/

Ν ιΐ

C - Ν

Η

CH-, R₂ \ /

Ν

I

Ν = C - Ν Η e as formas tautoméricas que se seguem para o tetrazole aplicar-se-ão:

N - N //

- C \

N - N

I

H

Ν = N /

C \

N - N

I

H

É esta a razão pela qual as presentes guanidinas são representadas na Fórmula (I) por uma das formas tautoméricas na parte descritiva da presente descrição detalhada, com um completo conhecimento de que a forma tautomérica deve necessariamente encontrar-se em equilíbrio com as outras formas tautoméricas, dependendo da natureza dos substituintes Xg, X^, Xg, Rg, e Rg, assim como do pH.

As preâentes guanidinas tri-substituidas em N,N',N'' podem ter um átomo de carbono assimétrico, isto é,

um sítio (local) opticamente activo. Estes compostos existem sob as formas enantioméricas (R) e (S). Ambos os enantiómeros (R) e (S) das guanidinas tri-substituidas em N,N',N'' são contempladas pelo presente invento.

presente invento também se relaciona com um método para adoçar alimentos ou produtos comestíveis. Nessas utilizações, as presentes guanidinas são adicionadas a qualquer produto consumível em que se deseje um sabor doce. Os presentes agentes edulcorantes são adicionados a esses produtos em quantidades eficazes para transmitirem o desejado nível de doçura. A quantidade óptima do agente edulcorante variará dependendo de uma série de factores tais como, por exemplo, a potência edulcorante do agente edulcorante em particular (de um determinado agente edulcorante), das condições de armazenamento e de utilização do produto, dos componentes particulares dos produtos, do perfil de aromatização dos produtos comestíveis e do nível de doçura desejada. Qualquer especialista nesta técnica pode determinar rápidamente a quantidade óptima de agente edulcorante a ser utilizado numa determinada formulação de um produto alimentar realizando experiências de rotina sobre o grau de doçura (sensorial). Usualmente, os presentes agentes edulcorantes são adicionados aos produtos comestíveis em quantidades que variam entre cerca de 0,00001 e cerca de 0,1 por cento em peso do produto comestível, vantajosamente entre cerca de 0,00005 e cerca de 0,05 por cento em peso e de preferência entre cerca de 0,001 e cerca de 0,02 por cento em peso. Os concentrados, evidentemente, conterão percentagens mais elevadas de agente(s) edulcorante (s) que serão diluídos quando finalmente utilizados.

Os produtos apropriados que são adoçados pelos presentes agentes edulcorantes incluem quaisquer produ-. tos para os quais se deseje um componente de aromatização doce tais como produtos alimentares (para consumo humano ou animal) , bebidas (alcoólicas, não alcoólicas, sumos, carbonatadas), produtos de confeitaria (rebuçados, pastilha elástica,

produtos conzihados, bolos, pães, etc.), produtos para higiene, cosméticos, produtos farmacêuticos e produtos veterinários. Na pastilha elástica, as presentes guanidinas podem ser adicionadas em quantidades em excesso de um equivalente de sucrose normalmente encontrado em goma. Esta quantidade em excesso de agente edulcorante de guanidina proporciona um sabor doce de maior duração e um realçamento do aroma írealçador do aroma).

As presentes guanidinas podem ser adicionadas sob uma forma pura aos alimentos para lhes comunicar um sabor doce. Contudo, devido à elevada potência edulcorante dos presentes agentes edulcorantes , eles são tipicamente misturados com um veículo ou agente de massa (volume).

Os veículos ou agentes de massa (volume) apropriados incluem polidextrose, amido, malto-dextrinas, celulose, celulose metílica, celulose carboximetílica, celulose hidroximetílica, celulose microcristalina, derivados da celulose, alginato de sódio, pectinas , gomas, lactose, maltose, maltitol, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio e ácidos fosforico, cítrico, tartárico, fumárico, benzoico, sórbico e propiónico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio e misturas de todos os que foram atrás referidos .

As presentes guanidinas podem ser utilizadas isoladamente como o único agente edulcorante num produto comestível. Podem também ser utilizadas misturas das presentes guanidinas. Adicionalmente, as presentes guanidinas podem ser usadas em combinação com outros agentes edulcorantes tais como açucares (tais como sucrose e frutose), xaropes de milho, edulcorantes dipeptidos tais como aspartamo e alitamo e outros agentes edulcorantes tais como glicirrizin, açucares aminoacilo, xilitol, sorbitol, manitol, acessulfam K, taumatin , monelin, ciclamatos, . sacarina, dihidrocalcona de neohesperidina, isomaltulose hidrogenada, estevioside, L-açucares, triclorogalactosucrose (TGS), e suas misturas.

Os exemplos que se seguem ilustram a prática do presente invento mas não devem ser estruturados de modo a limitarem o seu âmbito.

EXEMPLO 1

Síntese de 1'-N-/ N-Ciclooctilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Ciclooctil-N'-(4-Cianofenil)Tioureia

4-Cianofenilisotiocianato (20,0 g; 125 mmol) foi dissolvido em 300 ml de acetato de etilo. Ciclooctilamina (17,1 ml, 125 mmol) tendo uma densidade de 0,928 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 10 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 23,9 g (67%) de sólido branco (p.f. = 149-151QC) o qual foi seco à temperatura ambiente sob vácuo. PMR (CDClg)

8,71 (br s, 1H), 7,66 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,36 (d, J=8 Hz, 1H), 4,6-4,4 (m, 1H) , 2,0-19 (m, 2H) e

1,7-1,4 (m, 12H). CMR (CDClg) 178,9, 142,2, 134,5, 123,6,

119,0, 109,0, 56,0, 32,6, 27,6 26,2 e 24,4.

Passo 2: Síntese de N-Ciclooctil-N'-(4-Cianofenil)-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 20 g (69,7 mmol) do composto obtido préviamente e 10,9 ml (d = 2,28; 175 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 250 ml de acetona'. De manha, estava presente um sólido que foi filtrado para dar origem a 27,3 g (91%) de um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a um sólido

côr de laranja o qual foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 2,1 g de um sólido esbranquiçado o qual foi adicionado aos 27,3 g filtrados anteriormente. O sólido combinado que se produziu foi dissolvido em 100 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extráida com cloreto de metileno (CH₂C1₂ ) . A camada de foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de CH₂C1₂ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 19,8 g (94%) de um sólido branco (p.f .= 84-86°C) . PMR (CDC1 ) β 7,54 (d, J= 7 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 7 Hz, 2H), 4,58 (br s, IH), 3,96 (br s, IH), 2,24 (s, 3H), 2,0-1,8 (s, 2H) e 1,64-1,44 (m, 12H), CMR (CDCl₃)á 154,5, 153,2, 133,2, 123,0, 119,8, 104,9, 52,9, 32,5, 27,2, 25,6, 23,7 e 14,3.

Passo 3: Preparação de l’-N-/ N-Ciclooctilamino(4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-ciclooctil-N¹-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia (1,52 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até 70°C durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com diclorometano (3x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução HCl IN para levar o seu pH até 7,5. O composto de guanidina desejado precipitou-se e foi separado por filtração para dar origem a

1,2 g (70%) de sólido branco. PMR (CD₃<0D) § 7,75 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,82 (m, lH) e 1,96-1,46 (m, 14H). CMR (DMSO-D6)Ó 158,3, 153,3, 144,0, 133,7, 122,0, 119,0 105,5, 52,8, 37,8, 31,2, 26,8, 24,6 e 22,9. Análise calculada para ^cgg^H24^N8 H₂O): C, 59,52; H, 6,99;

N, 30,85. Encontrados: C, 59,38; H, 7,07; N, 31,18. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce numa concentração de 10 ^jg/ml.

clorohidreto deste composto foi preparado dissolvendo, com aquecimento, 1,0 q do zwitterion atrás referido numa mistura de 20 ml de HCl IN e 10 ml de etanol. Após arrefecimento, precipitaram-se 900 mq (82%) de composto cristalino branco que foram recolhidos por filtração. Análise calculada para ^ci8^H24^N8 ^HC1 (θ/^{4 H}2°^* ^C' 54,58;

H, 6,56; N, 28,29. Encontrado: C, 54,65, H, 6,40, N, 28,33. Este sal de HCl também se apresentou doce quando foi provado (saboreado ) .

fosfato deste composto pode ser preparado dissolvendo , com aquecimento, 1,0 q (2,84 mmoles) do zwitterion atrás referido numa mistura de 15 ml de ácido fosfórico 1M e 7 ml de etanol. Após arrefecimento, precipitaram-se lentamente 1,2 q (92%) cb composto cristalino branco que foi recolhido por filtração. PMR (CD^OD) <5 7,78-7,40 (AB q aparente, J=9 Hz, 4H), 4,81 (s, 2H), 3,88-3,77 (m, lH) e 1,97-1,45 (m, 14H). Análise calculada para C, _Η„ _,N_n PO .

27 8 4

3, 44,69; H, 6,40; N,23,16.

(1,85 H₂O): C H, 6,13, N, 23,19.

Encontrado: C, 44,68

O hemi-citrato deste composto pode ser preparado dissolvendo, com aquecimento, 1,0 q (2,84 mmoles) do zwitterion atrás referido numa mistura de 15 ml de ácido fosfórico 1M e 7 ml deetanol. Após arrefecimento, precipitou-se lentamente 0,94 q (63%) de composto cristalino branco que é recolhido por filtração. PMR (CD^OD) 7,78-7,42 (AB q aparente, J=9 Hz, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,88-3,77 (m, IH), 2,92-2,74 (AB q, J=15 Hz, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,82-1,67 (m,

4H) e 1,64-1,45 (m, 8H). Análise calculada para C_loH_n.N„ . 0,5 ' ' ' 18 24 8 ^C6^H8°7^: H, 6,23

56,24; H 24.70.

6,29; N, 24,98. Encontrado: C, 55,84,

O sulfato deste composto pode ser preparado dissolvendo, com aquecimento, 1,0 g (2,84 mmoles) do zwitterion atrás referido numa mistura de 15 ml de ácido sulfúrico 1M e 7 ml de etanol. Após arrefecimento, precipita-se

-30lentamente 0,56 g (43%) de composto cristalino branco o qual é recolhido por filtração. PMR (DMSO-D6)J 8,79 (br s, lH),

8,48 (br s, lH), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,39 (br s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 2H) e 1,70-1,30 (m,

12H). Análise calculada para C_1OH_O.N_O . H~SO. (0,4 H_O):

24 8 24 ' 2

C, 47,22; H, 5,90; N 24,47, S, 7,00. encontrado: C, 47,20,

H, 5,83, N, 24,46, S, 6,66.

EXEMPLO 2

Síntese de l’-N-/ N-Ciclohexilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Ciclohexil-N¹ -(4-Cianofenil(Tioureia

4-Cianofenilisotiocianato (100 g; 625 mmol) foi dissolvido em 1 litro de acetato de etilo. Adicionou-se ciclohexilamina (62.g, 625 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 10 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 140 g (86%) de sólido branco (p.f192-193°C) o qual foi seco à temperatura ambiente sob vácuo. PMR (DMSO-D6) 8,08 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 4,12 (br s, 1H) e 1,95-1,2 (m, 10H). CMR (DMSO-D6) / 178,6, 144,3, 132,6, 120,9, 119,0, 52,1, 31,5, 25,0 e 24,4. Análise calculada para ^cj4^Hj7^N3^{S: c}. 64,83; H, 6,61; N, 16,70; S, 12,36. Encontrado: C, 64,70; H, 6,56;

N, 16,31; S, 12,48.

Passo 2: Síntese de N-Ciclohexil-N’-(4-Cianofenil)-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de (30 g, 115,8 mmol) do composto obtido préviamente e (26 g, 183,7 mmol) de iodeto de me tilo foi agitada durante a noite em 130 ml de acetona. De

manhã, tinha aparecido um sólido o qual foi filtrado. O sólido produzido foi dissolvido em 274 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno (CF^C^ ) . A camada de CH^Cl^ foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de foi então seca com sulfato de sódio anidro. A camada de foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 31,0 g (98%) de um sólido branco, (p.f. = 84-85QC). PMR (CDC1₃ ) 5 7,53 (d, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,52 (br s, IH), 3,73 (br s, lH), 2,24 (s, 3H) e 2,051,1 (m, 10H). CMR (CDCip/ 154,3, 133,1, 123,0, 104,9, 51,7,

31,1, 25,5, 24,8 e 14,2. Análise calculada para C_1cH_1QN_oS:

ι ο x y □

C, 65,90; H, 7,01; N, 15,37; S, 11,73. Encontrado: C, 65,80; H, 6,91; N, 15,35; S, 11,71.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-Ciclohexilamino(4-Ciano-fenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-ciclohexil-N'-(4-cianofenil)-S-meti1isotioureia (2,76 g, 10,1 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até 70°c durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução IN de HC1 para levar o seu pH até 7,5. O composto da guanidina desejado precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 0,85 g (53%) do composto desejado. PMR (CD₃OD) S 7,75 (d, J=8 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,62 (m, IH), 2,1-1,9 (m, 2H) e 1,85-1,10 (m, 8H). CMR (CD₃OD)/ 157,9, 153,4,

141,1, 133,0, 122,5, 117,5, 107,7, 51,8, 36,8, 31,6, 24,1 e 23,9. Análise calculada para ^cig^H20^N8 ^'^5 ^O): C, 55,40;

H, 6,54; N, 32,30; Encontrado: C, 55,48; H, 6,59; N, 32,17.

O composto foi provado (saboreado) (avaliado quanto ao sabor) e revelou-se doce a uma concentração de 100 ^jg/ml.

-32EXEMPLO 3

Síntese de 1'-N-/ N-ciclooctilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminotetrazole:

Passo 1: Preparação de Carbodiimida:

N-ciclooctil-N¹ -(4-cianofenil )tioureia (1,0 g, 3,48 mmol) preparada no Exemplo 1 foi suspensa em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se tetracloreto de carbono (0,47 ml, 4,86 mmol) à suspensão seguindo-se a adição de trifenilfosfina (1,2 g, 4,58 mmol) e trietilamina (0,48 ml, 3,45 mmol). Esta mistura foi aquecida até refluxo resultando numa solução homogénea. A mistura foi agitada sob refluxo durante 1,5 horas resultando numa solução amarela com um precipitado sólido. A mistura foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida resultando num resíduo que foi triturado com hexano e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a 0,79 g de N-ciclooctil-N'-(4-cianofenil)carbodiimida. A espectroscopia por IV e RMN verificou a estrutura.

Passo 2: Preparação de l'-N-/ N-Ciclooctilamino(4-Cianofenilimino)metil7-5-aminotetrazole:

Uma solução contendo 0,72 g (6,99 mmol) de 5-aminotetrazole em 10 ml de dimetilformamida (DMF) foi adicionada à carbodiimida (0,79 g, 3,12 mmol) obtida no passo 1 anterior. A reacção foi aquecida até 100SC e agitada durante a noite. De manhã, a reacção foi concentrada sob pres são reduzida a 40QC. O residuo foi dissolvido em 5 ml de hidróxido de sódio IN e extraído duas vezes com éter. A solução básica foi neutralizada até um pH de 7,5 usando HCl IN para dar origem a 0,42 g (38%) de sólido branco o qual foi filtrado. PMR (CD₃OD)Ã 7,62 (s, 4H), 4,04 (m, lH), 2,06-1,92 (m, 2H) e 1,82-1,48 (m, 8H). CMR (CD₃OD) £ 158,8, 151,5

143,2, 132,0, 121,1, 117,9, 105,0, 51,7, 30,8, 26,5, 24,1 e 22,3.

EXEMPLO 4

Síntese de l'-N-/ N-(S)-Feniletilamino(4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-(S )-Feniletil-N'-(4-Cianofenil )Tioureia:

Dissolveu-se 4-Cianofenilisotiocianato (10,0 g; 62,5 mmol) em 150 ml de acetato de etilo. A feniletilamina (8,05 ml, 62,5 mmol) tendo uma densidade de 0,940 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um sólido amarelo. Este sólido foi triturado com éter para dar origem a umsólido amarelo. Este sólido foi triturado com éter para dar origem a 15,5 g (88%) de sólido branco (p.f. = 128-129SC). PMR (CDC1₃) 6 7,9 (br s, 1H), 7,6 (d,

J=8 Hz, 2Η), 7,5-7,25 (m, 7H), 6,56 (br s, 1Η), 5,42 (br s,

1H ) e 1,60 (d , J= 6 Hz , 3H ) .

Passo 2: Síntese de N-(S )-Feniletil-N’-(4-Cianofenil(-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 11,2 g (40 mmol) do composto obtido préviamente e 6,23 ml (d = 2,28; 100 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 135 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido que foi filtrado para dar origem a 14,3 g de um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 60 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 9,7 g (82%) de um óleo incolor. PMR (CDC1 ) 6 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,90 (d, J=9 Hz, 2H), 5,09 (q, J=6 Hz, 1H),

4,84 (br s, ΙΗ), 2,22 (s, 3H) e 1,54 (d, J=6 Hz, 3H).

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-(S)-Feniletilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5.00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-(S)-feniletil-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia (1,52 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida a 70SC durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi dissolvida em 20 ml de água.

A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de HC1 para levar o seu pH até 7,5. O desejado composto da guanidina precipitou-se e foi separado por filtração para dar origem a 1,2 g (72%) do composto do título, PMD (CD^OD) S 7,68 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,47,2 (m, 7H), 5,0-4,8 (m, 1H, particularmente obscurecido),

4,73 (s, 2H) e 1,60 (d, J= 6 Hz, 3H). CMR (CD₃OD) <5 157,4,

154.2, 141,1, 140,9, 133,2, 128,3, 127,3, 125,3, 122,6, 117,6,

108.3, 52,8, 37,1 e 21,3. Análise calculada para 0_1οΗ_ηοΝ_θ:

io xo o

C, 62,41; H 5,24; N, 32,35. Encontrado: C, 62,06; H, 5,15;

N, 32,12. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce numa concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 5

Síntese de l'-N-/ N-(S )-Feniletilamino (Fenilimino) metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-(S)-Feniletil-N'-fenil Tioureia:

Dissolveu-se fenilisotiocianato (10,0 ml; d=l,130 ; 62,5 mmol) em 150 ml de acetato de etilo. Feniletilamina (10,8 ml, 83,9 mmol) tendo uma densidade de 0,940 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um sólido amarelo. Este sólido foi triturado com hexanos para dar origem a 19,7 g (92%) de sólido branco (p.f.= 64-66QC ) PMR (CDClg) 8,0 (br s, lH), 7,45-7,15 (m, 10H), 6,28 (br s, IH), 5,19 (br s, IH; e 1,55 (d, J=6 Hz, 3H).

Passo 2: Síntese de N-(S)-Feniletil-N¹-Fenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 10,2 g (40 mmol) do composto obtido préviamente e 6,23 ml (d=2,28; 100 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 135 ml de acetona. De manhã, a reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter. O sólido produzido foi dissolvido em 60 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter.

A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 10,0 g (92%) de um óleo amarelo claro, PMR (CDClg ) S 7,4-7,2 (m, 7H), 7,02 (t, J=7 Hz, IH), 6,87 (d, J= 7 Hz, 2H), 5,08 (br s, IH), 4,70 (br s, IH), 2,28 (s, 3H) e (d, J=7 Hz, 3H).

Passo 3: Precipitação de 1'-N-/ N-(S)-Feniletilamino (Fenilimino)metiV=5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminoietiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-(S)feniletil-N¹ -fenil-S-metil-isotioureia (1,36 g, 5,04 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até 70°C durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de HCI IN para levar o seu pH até 7,5. O desejado composto de guanidina precipitou-se e foi separado por filtração para dar origem a 1,0 g (62%) do composto do título. PMR (CD^OD) ó 7,4-7,1 (m, 10H ) , 4,9-4,8 (m, IH, parcialmente obscurecido), 4,70 (s, 2H) e 1,60 (d,

J= 6 Hz, 3H). Análise calculada para ^-^7^^9^7 (^O): C, 60,16 H, 6,24; N, 28,89. Encontrado: C, 59,80; H, 5,71; N, 29,14.

O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 ^g/ml.

EXEMPLO 6

Síntese de 1¹-N-/ N-(S)-Feniletilamino(3,5-Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-(S )-Feniletil-N'-(3,5-Diclorofenil) Tioureia:

3,5-Diclorofenilisotiocianato (4,0 g;

19,6 mmol) foi dissolvido em 40 ml de acetato de etilo. Feniletilamina (2,53 ml, 19,6 mmol) tendo uma densidade de 0,940 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noi-37-

a sob pressão reduzida para dar origem a um

Este sólido foi triturado com éter para dar (91%) de sólido branco (p . f .= 16 8-16 9°C ) . PMR (br s, IH), 7,45-7,15 (m, 8H), 6,40 (br s, lH), e 1,59 (d , J= 7 Hz , 3H ) .

te e concentrad sólido amarelo, origem a 5,8 g (CDC1₃ ) $ 7,75 5,5 (br s, IH )

Passo 2: Síntese de N-(S )-Feniletil-N¹-3,5-Diclorofenil)-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 5,0 g (15,4 mmol) de composto obtido préviamente e 2,4 ml (d=2,28; 38,5 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 50 ml de acetona. De manhã, a reacção foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter. O sólido produzido foi dissolvido em 20 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,5 g (86%) de um óleo côr de laranja. PMR (CDC1₃) 7,42-7,27 (m, 5H), 6,98 (t,

J= 2 Hz, IH), 6,75 (d, J= 2 Hz, 2H), 5,06 (q, J= 6 Hz, lH) 4,74 (br s, IH), 2/7 (s, 3H ) e 1,52 (d, J= 6 Hz, 3H).

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-(S)-Feniletilamino(3,5-Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminoetiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-(S)-feniletil-N¹ -(3,5-diclorofenil)-S-metilisotioureia (1,7 g, 5,01 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de HCl IN para levar o seu pH para 7,5. 0 desejado composto da guanidina precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,7 g (85%)

do composto do título, (d , J= 2 Hz , 2H ) , 4,73 (CD₃OD) £ 159,7, 155,9 127,1, 123,5, 54,3, 38 ^C17^H17^N7^C12 ⁽°'^{3 H}2°^): trado: C, 51,53; Η, 4 (saboreado) e revelou /ml.

PMR (CD₃OD) 7,4-7,25 (m, 6H), 7,13 (s, 2H) e 1,60 (d, J= 7 Hz, 3H). CMR , 142,7, 140,0, 136,9, 130,0, 129,0,

,7 e	22,9.	Análise Calculada	para
c,	51,60;	H, 4,48; N, 24,78.	Encon-
,28;	N, 24 ,	81. 0 composto foi	provado
ser	doce com uma concentração	de 10 hg

EXEMPLO 7

Síntese de 1¹-N-/ Ν-Benzilamino (3,5-Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Benzil-N'-(3,5-Diclorofenil)Tioureia

3,5-Diclorofenilisotiocianato (4,0 g;

19,6 mmol) foi dissolvido em 40 ml de acetato de etilo. Benzilamina (2,14 ml, 19,6 mmol) tendo uma densidade de 0,981 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um sólido amarelo. O sólido foi triturado com éter para dar origem a 5,7 g (93%) de sólido branco (p.f.= 148-150SC ) . PMR (CDC1₃)^> 8,12 (br s, ÍH) , 7,41-7,12 (m, 8H), 6,38 (br s, ÍH) e 4,87 (d, J= 5 Hz, 2H).

Passo 2: Síntese de N-Benzil-N¹-(3,5-Diclorofenil)-S-Metil-isotioureia:

Uma mistura de 5,0 g (16,1 mmol) do composto obtido préviamente e 2,5 ml (d=2,28; 40,1 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 50 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido que foi filtrado pa-39-

ra dar origem a 6,2 g de um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 20 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,1 g (79%) de um sólido branco (p . f .= 110-lllSC ) . PMR (CDC1₃) £>1,427,28 (m, 5H), 6,99 (t, J=2 Hz, lH), 6,82 (d, J=2 Hz, 2H),

4,79 (br s, lH ) , 4,52 (s, 2H) e 2,29 (s, 3H).

Passo 3: Preparação de l'-N-/ Benzilamino (3,5-Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-benzil-N'-(3,5-diclorofenil)-S-metilisotioureia (1,64 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de HC1 1 N afim de levar o seu pH até 7,5. O desejado composto de guanidina precipitou-se e foi separado por filtração para dar origem a 1,2 g (63%) do composto do título. PMR (CD^COOD) £ 7,4-7,15 (m, 8H), 5,02 (s, 2H) e 4,58 (s, 2H). CMR (CD₃COOD)J 154,1, 153,4, 136,1, 134,6, 134,0, 127,7, 127,0, 126,4, 122,7, 45,0 e 34,4. Análise calculada para ^6^5^7^2 Η?Ο) :

C, 50,12; H, 4,15; N, 25,57. Encontrado: C, 50,01; H, 3,90; N, 25,62. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 8

Síntese de l'-N-/ Ν-Benzilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Benzil-N'-(4-Cianofenil ) Tioureia:

Dissolveu-se 4-Cianofenilisotiocianato (10,0 g; 62,5 mmol) em 150 ml de acetato de etilo. Benzilamina (6,82 ml, 62,5 mmol) tendo uma densidade de 0,981 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura' ambiente. Formou-se um precipitado imediato. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar ori gem a 13,4 g (80%) de sólido branco (p. f .= 174-1762C ) o qual foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (CDC1₃/CD₃OD) $ 7,70-7,56 (m, 4H), 7,40-7,25 (m, 5H) e 4,82 (s, 2H).

Passo 2: Síntese de N-Benzil-N'-(4-Cianofenil)-S-Metilisotioureia;

Uma mistura de 10,0 g (37,5 mmol) do com posto obtido préviamente e 5,8 ml (d - 2,28; 93,1 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 125 ml de acetona. De manhã, a reacção foi concentrada sob pressão re duzida e triturada com éter. O sólido produzido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 9,5 g (90%) de um sólido branco (p.f.=76-78SC). PMR (CDC1₃) £ 7,53 (d, J=8 Hz, 2H), 7,41-7,28 (m, 5H), 6,97 (d, J=8 Hz, 2H), 4,88 (br s, IH), 4,55 (s, 2H) e 2,27 (s, 3H) .

-41Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-Benzilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-benzil-N'-(4-cianofenil)-S-metil-isotioureia (1,42 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de HCI IN para levar o seu pH até 7,5. O desejado composto de guanidina precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 0,74 g (43%) do composto do título. ^i?MR (CD^COOD) <5 7,71 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 5,02 (s, 2H) e 4,08 (s, 2H). CMR (CD₃COOD) á 154,4, 153,6, 138,8, 134,1, 132,9, 127,9, 127,2, 126,5, 123,6, 116,9, 108,9, 45,2 e 35,0. Análise calculada para ^^Η^θΝθ: C, 61,43; H, 4,85; N, 33,71. Encontrado:

C, 61,38; H, 4,82; N, 33,91. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 uq /ml.

EXEMPLO 9

Síntese de l'-N-/ N-Ciclooctilamino (3,5-Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Ciclooctil-N'-(3,5-Diclorofenil) Tioureia:

3,5-Diclorofenilisotiocianato (4,0 g;

19,6 mmol) foi dissolvido em 40 ml de acetato de etilo. Ciclooctilamina (2,7 mi, 19,7 mmol) tendo uma densidade de 0,928 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatu-42-

ra ambiente. Após 10 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 2,6 g (40%) de um sólido branco (p.f.=146-147QC). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e triturado com éter para dar origem a 2,8 g (43%) adicionais de um sólido branco. O sólido combinado (5,4 g, 83%) foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (CDCl^) F> θ,Ο (br s, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 2,05-1,87 (m, 2H) e 1,8-1,54 (m, 12H).

Passo 1: Síntese de N-Ciclooctil-N'-(3,5-Diclorofenil)-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 5,0 g (15,1 mmol) do composto obtido préviamente e 2,35 ml (d=2,28; 37,7 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 50 ml de acetona. De manhã, apresentou-se um sólido que foi filtrado para dar origem a 5,1 g (72%) de um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 20 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 3,5 g (69%) de um óleo amarelo pálido que solidificou após repouso (p.f .= 45-46QC ) . PMR (CDCipá 6,97 (t, J= 2 Hz, 1H), 6,79 (d,

J=2 Hz, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 2H) e 1,70-1,45 (m, 12H). CMR (CDClgJcS 153,1, 1,51,6, 134,4, 121,6, 52,3, 32,0, 26,6, 25,1, 23,3 e 13,7.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-Ciclooctilamino (3,5-Diclorof enilimin o) me til7-5- Am in orne tiltefrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-ciclooctil-N¹-(3,5-diclorofenil)-S-metilisotioureia (1,74 g, 5,04 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida

até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução IN de HCl para levar o seu pH até 7,5. O desejado composto de guanidi na precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,6 g (80%) do composto do título. PMR (CD^OD) S 7,30 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,80 (m, lH) e 1,96-1,40 (m, 14H).

CMR (CD₃OD) 5 1,58,7, 154,3, 139,4, 136,0, 125,9, 122,3,

54,7, 37,6, 31,7, 27,3, 25,2 e 23,5. Análise calculada para ^C17^H23^N7^C12 ^H2^{0); C}' ⁴⁹-⁰⁷: 6,10; N, 23,56. En contrado: C, 48,98; H, 6,10; N, 23,42. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 jiq /ml.

EXEMPLO 10

Síntese de 1¹-N-/ N-Ciclohexilamino (3,5— -Diclorofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Ciclohexil-N¹-(3,5-Diclorofenil) Tioureia:

3,5-Diclorofenilisotiocianato (4,0 g;

19,6 mmol) foi dissolvido em 40 ml de acetato de etilo. Ciclohexilamina (2,3 ml, 20,1 mmol) tendo uma densidade de 0,867 foi adicionada à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 3,7 g (63%) de sólido branco (p.f.=169-171QC). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e triturado com éter para dar origem a 1,7 g (29%) adicionais de sólido branco. O sólido combinado (5,4 g, 91%) foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (CDC1₃) S 8,60 (br s, IH), 7,3-7,21 (m, IH), 7,2-7,1 (m, 2H), 6,0 (br s, IH), 4,21 (br s, IH), 2,15-2,00 (m, 2H) 1,9-44-

-1,58 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H) e 1,3-1,1 (m, 3H).

Passo 2: Síntese de N-Ciclohexil-N'-(3,5-Diclorofenil)-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 5,0 g (16,5 mmol) do composto obtido previamente e 2,6 ml (d=2,28; 41,7 mmol) de iodeto de metilo foi agitada à temperatura ambiente em 50 ml de acetona. Após 40 minutos formou-se um precipitado. De manhã, o sólido foi filtrado para dar origem a 7,1 g (97%) de um sólido branco. 0 sólido produzido foi dissolvido em 23 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,9 g (94%) de um sólido branco (p.f .= 95-9620 . PMR (CDC1₃)S 6,98 (t, J= 2 Hz, lH ) , 6,80 (d, J=2 Hz, 2H), 4,40 (br s, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,1-2,0 (m, 2H), 1,80-1,56 (m, 3H), 1,45-1,29 (m, 2H) e 1,25 -1,07 (m, 3H).

Passo 3: Preparação de 1'-N-/^_N-Ciclohexilamino (3,5-Diclorof enilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-ciclohexil-N'-(3,5-diclorofenil)-S-metilisotioureia (1,6 g 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HC1 para levar o seu pH até 7,5. 0 desejado composto de guanidina precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,3 g (68%) do composto do título. PMR (CD^COOD) 7,34 (s, lH), 7,25 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,0-1,85 (m, 2H ) ,

1,8-1,66 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, IH) e 1,42-1,02 (m, 5H). CMR (CD₃COOD) $ 155,3, 153,7, 137,8, 136,0, 127,2, 123,7, 52,9, 35,9, 32,5, 25,1 e 24,9. Análise calculado para ^ci5^Hi9^N7^C-*-2 (0,3 H₂O): C, 48,21; H, 5,29; N, 26,24. Encontrado: C, 48,16; H, 5,13; N, 26,16. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 1.000 ug/ml.

EXEMPLO 11

Síntese de 1¹-N-/ N-(S)-alfa-metilbenzilamino-(3,5-dimetilfenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(S)-alfa-metilbenzil-N'-(3,5-dimetilfenil )tioureia:

A uma solução agitada de 3,5-dimetilfenilisotiocianato (7,63 g, 46,7 mmol) em 60 ml de acetato de etilo adicionaram-se 6,1 ml de (S )-alfa-metilbenzilamina (5,7 g, 47,3 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 3 dias. A pasta resultante foi filtrada e o produto lavado com éter para proporcionar 6,56 g (49,4%) da tioureia desejada. O filtrado foi concentrado, tranájrmado em pasta em éter, e filtrado para proporcionar 3,20 g adicionais (24,1% da tioureia. PMR (DMSO-D6) ppm 9,31 (s, IH, ArNH) , 8,6 (d,

IH, J=9 Hz, NHCHCH₃ ) , 7,5-7,15 (m, 5H), 7,0 (s, 2H), 6,72 (s, IH), 5,56 (m, lH, CHMeN) , 2,21 (s, 6H, 2CH₃ ) , 1,45 (d,

3H, J=6 Hz, CHCH₃). ¹³CMR (DMSO-D6) ppm 20,9, 21,8, 52,6,

120.7, 125,6, 126,2, 126,7, 128,3, 137,5, 139,2, 143,9 e

179.7.

N - (S )-alfa-metilbenzil-N'-(3,5-Dimetilfenil)-S-metilisotioureia:

A uma suspensão agitada da tioureia atrás

referida (6,50 g, 22,8 mmol) em 65 ml de acetonitrilo adicionaram-se 2,84 ml de iodeto de metilo (6,49 g, 45,7 mmol).

A solução resultante foi agitada durante a noite. A solução foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno, lavada com NaOH 1 N (40 ml), e água (25 ml). A camada orgânica foi seca (Na₂SO₄), e concentrada para proporcionar 6,61 g (96,8%) da isotioureia sob a forma de um óleo. PMR (DMSOD6) ppm 7,5-7,15 (m, 5H, Ph), 6,60 (d, lH, J=7,5 Hz, NHCH) , 6,51 (s, IH), 6,22 (s, 2H), 5,08 (dt, IH, J=7,7, 7,0 Hz),

2,32 (s, 3H, SCHg), 2,15 (s, 6H, 2 CHg ) , 1,45 (d, 3H, J= 7 Hz, CHCHg). ¹³CMR (DMSO-D6) ppm 150,7, 149,9, 145,0, 137,2, 128,0, 123,2, 119,6, 126,3, 126,0, 51,0, 22,4, 20,9, 13,7.

1'-N-/ N-(S )-alfa-metilbenzilamino(3,5· -dimetilfenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada da S-metilisotioureia atrás referida (1,51 g, 5,06 mmol) em 15 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,50 g,

5,1 mmol) e NaOH (,206 g, 5,15 mmol) em 2 ml de água. A solução resultante foi submetida a refluxo durante 20 horas.

A mistura da reacção foi concentrada, dissolvida numa mistura de água/éter, a camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi lavada com éter. O pH da camada aquosa foi ajustado para 6-7 com HCl 1 N, tendo-se a guanidina precipitado sob a forma de uma goma. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e o sólido branco foi lavado com água e seco ao ar para proporcionar 1,07 g (60,5%) do produto desejado. PMR (DMSO-D6) ppm 8,4 (bs, 2H), 7,5-7,2 (m, 5H, Ph), 6,8 (s, 2H, Ar), 6,7 (s, 2H, Ar), 4,95 (s, lH, CH), 4,5 (s, 2H, CH₂), 2,21 (s, 6H, 2 CHg ) , 1,5 (d, 3H, J= 7 H^gCCH ) . Análise calculada para ^C19^H23^N7^_1-²⁵ H₂O: C, 61,35; H, 6,91; N, 26,36. Encontrado: C, 61,33; H, 6,91; N, 26,36.

EXEMPLO 12

Síntese de l'-N-/ N-(S)-alfa-metilbenzilamino (4-carbometoxifenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole :

N-(S )-alfa-metilbenzil-N* -(4-carbometoxifenil )tioureia:

A uma solução agitada de isotiocianato de 4-carbometoxifenilo (5,52 g, 28,5 mmoí) em 50 ml de acetato de etilo adicionaram-se 3,9 ml de (S )-alfa-metilbenzilamina (3,7 g, 30 mmol). Após agitação durante 3 dias, a mistura da reacção foi concentrada. 0 resíduo foi transformado em pasta em éter, e a filtração proporcionou 6,73 g (75%) da tioureia desejada. 0 filtrado foi concentrado, transformado em pasta numa quantidade minima de éter e filtrado para proporcionar 0,800 g )7,6%) adicional da tioureia. PMR (DMSO-D6) ppm 9,8 (s, lH, NHAr ) , 8,5 (d, IH, NHCH), 7,9 (d, 2H,

J=8,7 Hz, Ar), 7,75 (d, 2H, J=8,7 Hz, Ar), 7,5-7,3 (m, 5H), 5,55 (m, IH, CHNH) , 3,8 (s, 3H), 1,5 (d, 3H, J=7,3 Hz).

¹³CMR (DMSO-D6) ppm 179,3, 165,8, 144,4, 143,5, 129,8, 128,3, 126,9, 123,8, 120,7, 120,6, 51,5, 51,8 e 21,8.

N-(S )-alfa-metilbenzil-N'-(4-carbometoxifenil )-S-metilisotioureia:

A uma suspensão agitada da tioureia atrás referida (6,00 g, 19,1 mmol) em 60 ml de acetona adicionaram-se 3,0 ml de iodeto de metilo (6,8 g, 48 mmol). Após 15 horas, a solução da reacção foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno, e lavada com NaOH 1 N (30 ml) e água (25 ml). A solução foi seca (Na2SO^) e foi concentrada para proporcionar 5,92 g (94,4%) da isotioureia. PMR (CDCl^)' ppm 7,95 (m,2H), 7,45-7,2 (m, 5H, Ph), 6,9 (m, 2H), 5,17 (q, IH, J=7,0 Hz, CHN), 4,8 (s, IH, NH), 3,9 (s, 3H, CO₂CH₃), 2,2 (s, 3H, SCH₃), 1,5 (d, 3H, J=7,0 Hz, CHCH₃ ) .

1'-Ν-/ Ν-(S)-alfa-metiIbenzilamino(4-carbometoxifenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada da isotioureia atrás referida (1,64 g, 4,99 mmol) em 15 ml de etanol adicio nou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,55 g, 5,6 mmol) e NaOH (0,22 g, 5,5 mmol) em 2 ml de água. A solução resultante foi aquecida num banho de óleo a 70-75SC durante 23 horas. A mistura da reacção foi concentrada, dissolvida numa mistura de éter/água (25 ml/25 ml), a camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com éter (25 ml).

O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 e a suspensão resultante foi agitada durante a noite. A suspensão foi filtrada e o produto foi lavado com água e seco ao ar para proporcionar 0,72 g (38%) de produto sob a forma de um pó branco. PMR (DMSO-D6) ppm 9,0 (bs, 1-2H), 7,9 (d, 2H, J=8,5 Hz) 7,45-7,15 (m, 7H), 5,0 (q, 1H, J=7 Hz, CHCH₃), 4,60 (s, 2H, CH₂NH), 3,8 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,51 (d, 3H, J=7 Hz, CHCH₃ ) . ¹³CMR (DMSO-D6) ppm 22,6, 37,8, 52,0, 52,1, 121,6, 125,3, 126,0, 127,4, 128,5, 130,6, 142,1, 142,5, 153,9, 158,1, 165, CLER: 6,70 min. 95,7%. Análise calculada para ^^9^21^7^2 -0,34 H₂O: C, 59,16; H, 5,67; N, 25,42. Encontrado: C, 59,15; H, 5,51; N, 25,39.

EXEMPLO 13

Síntese de l'-N-/ N-(1-naftilamino)( 4-cianofenilimino)-metil7-5-aminometiltetrazole:

N- (1-naftil ) -N '-(4-cianof eniltioureia):

Uma mistura de 1-naftilamina (7,53 g,

52,6 mmol) e isotiocianato de 4-cianofenilo (8,42 g, 52,6 mmol) em 75 ml de acetato de etilo foi agitada durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada, transformada em pasta em 150 ml de etanol durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido de côr avermelhada foi lavado com quantidades copiosas de éter para proporcionar após secagem pelo ar 15,5 g (95%) da tioureia. PMR (Q4SO-D6 ) ppm 10,22 (m, 2H),

(m ,	11H). 13CMR (DMSO-D6)	ppm 181,1, 144,3,	134,7,
132,6	, 129,7, 128,2, 128,1,	127,0, 126,9, 126	,3, 126
125,3	, 123,0, 122,6, 119,1,	105,4 .
	N-(1-naftil-N'	-(4-cianofenil)-S)	-metil-

isotioureia:

A uma suspensão agitada da tioureia atrás referida (6,00 g, 19,8 mmol) em 120 ml de acetona adicionaram-se 2,5 ml de iodeto de metilo (5,7 g, 40 mmol). Após 15 horas, acrescentaram-se 1,2 ml adicionais de iodeto de metilo (2,7 g, 19 mmol). A mistura foi agitada durante 24 horas adicionais e foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), lavado com NaOH 1 N (30 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi seca (Na^O^) e concentrada para proporcionar 5,00 g (80%) da isotioureia. PMR (CDC1₃) ppm 8,1-7,4 (m, 11H), 7,20 (d, IH), 6,85 (bs,>lH), 2,19 (bs, 3H). ¹³CMR (CDC1₃) ppm 134,1, 133,1, 128,0, 126,1/

125,8, 128,7, 122,8, 120,4, 120,3, 119,2, 105,5, 14,7.

1* —Ν—/ Ν-(1-naftilamino) (4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada da isotioureia atrás referida (1,59 g, 5,01 mmol) em 15 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,532 g, 5,37 mmol) e NaOH (0,215 g, 5,38 mmol) em 2 ml de água. A solução resultante foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi concentrada, dissolvida numa mistura de 50 ml de água e 25 ml de éter. A camada de éter foi removida e a camada aquosa foi lavada com 25 ml de éter. O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCl 1 N e a suspensão resultante foi agitada durante a noite. A filtração, seguida por secagem ao ar proporcionou 1,31 g (70,8%) do produto sob a forma de um pó de cor avermelhada clara. PMR (DMSO-D6) ppm 8,2-7,0 (m, 11H), 4,7 (s, 2H). CLER: 6,60 min. 100%.

EXEMPLO 14

Síntese de l'-N-/ N-(exo-2-norbornilamino) (4-cianofenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(exo-2-norbornil)-N'-(4-cianofenil)tioureia:

A uma suspensão agitada de 4-cianofenilisotiocianato (7,53 g, 47,0 mmol) em 80 ml de acetato de etilo adicionaram-se 5,6 ml de exo-2-aminonorbornano (5,2 g, 47 mmol). Após 23 horas, a mistura da reacção foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter. O sólido de côr amarela foi seco ao ar para proporcionar 11,46 g (89,8%) da tioureia. Análise calculada para C^^N^^N^S: C, 66,39; H, 6,31; N, 15,48. Encontrado: C, 65,98; H, 6,39; N, 15,35.

Ν-(exo-2-norbornil)-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia:

A uma suspensão agitada da tioureia atrás referida (6,00 g, 22,1 mmol) em 60 ml de acetona adicionaram-se 2,8 ml de iodeto de metilo (6,3 g, 44 mmol) e agitou-se durante a noite. A solução vermelho escuro resultante foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno e lavada com NaOH 1 N (30 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi seca (Na?SO₄) e concentrada para proporcionar 6,05 (95,9%) da isotioureia. PMR (DMSO-D6) ppm 7,6 (d, 2H, J=8,5 Hz),

6,85 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 3,6 (m, lH) 2,4-2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, SCH₃ ) , 1,7-1,3 (m, 5H), 1,1 (m, 3H). ¹³CMR (DMSO-D6) ppm 14,0, 26,1, 28,1, 34,9, 35,1, 38,2, 41,1, 56,1, 103,0, 119,6, 123,0, 132,7, 132,8, 152,5, 155,0.

1'-N-/ N-(exo-2-norbornilamino) (4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada de N-(exo-2-norbornil )-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia (1,51 g, 5,30 mmol ) em 15 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,538 g, 5,43 mmol) e NaOH (0,212 g, 5,30 mmol) em 2,5 ml de água e a mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água (50 ml) e éter (25 ml). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com éter (25 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com NCI 1 N e agitou-se durante a noite. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, e seco ao ar para proporcionar 1,69 g (94,4%) do produto sob a forma de um pó branco. PMR (DMSO-D6) ppm 7,84 (d, 2H,

J= 7,5 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,6 (s, 2H), 3,60 (m, 2H),‘ 2,30 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,2-0,9 (m, 3H).

CLER 6,31 min., 100%. Análise calculada para C, _,H„ „N_o-2,98

J. / z. U o

H?O: C, 52,32; H 6,71; N, 28,71. Encontrado: C, 52,31; H,

6752; N, 28,82.

EXEMPLO 15

Síntese de l'-N-/ N-(endo-2-norbornilamino) (4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(endo-2-norbornil )-N'-(4-cianofenil)tioureia:

A uma suspensão agitada de isotiocianato de 4-cianofenilo (4,10 g, 25,6 mmol) em 60 ml de acetato de etilo adicionou-se endo-2-aminonorbornano (3,0 g, 26,9 mmol). Após 18 horas, a mistura da reacção foi diluída com 50 ml de etanol e agitada durante 5 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter. O sólido de côr amarela foi seco ao ar para proporcionar 4,66 g (67,1%) da tioureia. PMR (DMSO-D6) ppm 9,8 (s, ÍH, NHAr),

8,16 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,7 (d, 2H, J= 8 Hz), 4,4 (m, ÍH), 2,5 (m, ÍH), 2,2 (s, ÍH), 2,0 (m, ÍH) 1,7-1,15 (m, ÍH), 0,85 (m, ÍH).

N-(endo-2-norbornil)-N'-(4-cianofenil) -S-metilisotioureia:

A uma suspensão agitada da tioureia atrás referida (2,00 g, 7,37 mmol) em 25 ml de acetona adicionou-se 0,9 ml de iodeto de metilo (2,1 g, 14 mmol) e agitou-se durante 45 horas. A solução vermelho escuro resultante foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno e lavada com NaOH 1 N (10 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi seca (Na₃SO^) e concentrada para proporcionar 2,11 g (rendimento quantitativo) da isotioureia. PMR (CDCl^) ppm 7,52 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,7 (s, ÍH, NH), 4,06 (m, ÍH), 2,55 (s, ÍH), 2,25 (s, 3H, SCH₃), 2,4-2,05 (m, 2H), 1,7-1,1 (m, 7H), 0,75 (m, ÍH).

-53l'-N-/ Ν-(endo-2-norbornilamino) (4-cianof enilimino) me til7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada de N-(endo-2-norbornil-N¹-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia (1,62 g, 5,64 mmol ) em 15 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,580 g, 5,85 mmol) e NaOH (0,234 g, 5,85 mmol) em 2,5 ml de água e a mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas. A mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água (50 ml) e éter (25 ml). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com éter (25 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCI 1 N e agitou-se durante a noite. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, e seco ao ar para proporcionar 1,27 g (66,8%) do produto sob a forma de um pó branco. PMR (CD^CC^D) ppm 7,74 (d, 2H, J= 9,0 Hz, Ar), 7,4 (d, 2H, J=9,0 Hz, Ar), 5,0 (s, 2H, CH₂C), 4,0 (m, IH, CH), -0,9 (m, 7H).

2,5 (m, IH), 2,2 (s, lH), 2,0 (m, IH), 1,65CLER 6,13 min. 100%. Análise calculada para C, 60,21; H, 6,03; N, 33,04. EncontraH, 5,83; N, 32,88.

^C17^H20^N8 ^{0,15 H}2°

60.19

EXEMPLO 16

Síntese de 1¹-N-/ N-(cicloheptilmetilamino )(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-cicloheptilmetil-N'-(4-cianofenil)tioureia:

A uma suspensão agitada de isotiocianato de 4-cianofenilo (4,28 g, 26,7 mmol) em 35 ml de acetato de etilo adicionou-se cicloheptilmetilamina (3,40 g, 26,7 mmol) e a mistura da reacção foi agitada durante a noite. A solu-54-

ção da reacção foi concentrada e o resíduo foi transformado em pasta em éter. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter para proporcionar 6,52 g (88,7%) da tioureia sob a forma de um pó branco. PMR (CDCl^) ppm 8,8 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,4 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,5 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,0-1,0 (m, 13H). Análise calculada para ^C16^H21^N3^{S: C}' ⁶⁶<⁸⁶i ^H- ⁷-³⁶; ^N, 14,62. Encontrado: C, 66,99; H, 7,47; N, 14,61.

N-cicloheptilmetil-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia

A uma suspensão agitada da tioureia atrás referida (3,00 g, 10,9 mmol) em 25 ml de acetona adicionou-se 1,7 ml de iodeto de metilo (3,9 g, 27 mmol) e agitou-se durante a noite. A solução da reacção foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno e lavada com NaOH

A fase orgânica foi seca (Na₂SO^

N (15 ml) e água (25 ml), e concentrada para proporcionar 3,4 g (rendimento quantitativo) da isotioureia sob a forma de um óleo amarelo o qual solidificou lentamente. PMR (CDCl^) ppm 7,55 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,7 (s, 1H), 3,2 (bs, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,9-1,1 (m, 13H).

1'-N-/ N-cicloheptilmetilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma solução agitada da isotioureia atrás referida (1,36 g, 4,70 mmol) em 15 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,466 g, 4,70 mmol) e NaOH (0,188 g, 4,70 mmol) em 2,5 ml de água e a mistura foi submetida durante 50 horas. A mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água (50 ml) e éter (25 ml). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi lavada com éter (25 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCl 1 N e agitou-se durante a noite.

A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água,

e seco ao ar para proporcionar 0,847 g (53%) do produto sob a forma de um pó branco. Este foi recristalizado a partir de acetonitrilo/água para proporcionar 400mg do material desejado. PMR (CD₃CO₂D) ppm 7,75 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,56 (d,

2H, J=9,0 Hz), 5,0 (s, 2H), 3,15 (d, IH, J=7 Hz), 1,9-0,9 (m, 12H). Análise calculada para C.„H„ ,N_n-0,88 H_O: C, 58,70; H, 7,24; N, 30,43. Encontrado: C, 58,03; H, 7,24;

N, 30,81. CLER 8,10 min., 100%.

EXEMPLO 17

Síntese de l’-N-/ N-nonilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-nonil-N¹-(4-cianofenil)tioureia:

A uma solução agitada de 7,0 ml de nonilamina (5,5 g, 38 mmol) em 50 ml de acetato de etilo adicionou-se isotiocianato de 4-cianofenilo (6,00 g, 37,5 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter para proporcionar 1,81 g (15,9%) da tioureia sob a forma de um pó branco. O filtrado foi concentrado, transformado numa pasta com éter, e filtrado para proporcionar 7,10 g (62,3%) adicio

nais da tioureia.	PMR (CDC13) ppm 8,9 (s,	IH)	, 7,6 (d, 2H,
Ar), 7,44 (d, 2H,	Ar), 6,53 (s, IH), 3,60	(m,	2H, NCH2), 1,6
(m, 2H), 1,45-1,1	(m, 12H), 1,26 (t, 3H, CH ) .	Análise Cal-
culada para cj7H25 trado: C, 67,03;	N3S: C, 67,28; H, 8,30; H, 8,28; N, 13,76.	N,	13,85; Encon-

N-nonil-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia :

A uma solução agitada da tioureia atrás referida (5,00 g, 16,5 mmol) em 50 ml de acetona adicionou-se 2,6 ml de iodeto de metilo (5,9 g, 41 mmol) e a mistura

foi agitada durante a noite. A solução da reacção foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno e lavada com NaOH 1 N (15 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi seca (Na₂SO^) e concentrada para proporcionar 5,35 g (rendimento guantitativo (em bruto) crú) da isotioureia sob a forma de um óleo que solidificou. PMR (CDCl^) ppm 7,53 (d, 2H,

J=8,5 Hz, Ar), 6,95 (d, 2H, J=8,5 Hz, Ar), 4,6 (s, IH, NH),

3,3 (t, 2H, J= 6 , 5 Hz, NCH₂ ) , 2,25 (s, 3H, SCH₃ ) , 1,58 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 12H), 0,88 (t, 3H, J=8,5 Hz, CH₂CH₃ ) .

1'-N-/ N-nonilamino)(4-cianofenilimino)metil)-5-aminometiltetrazole:

A uma suspensão agitada da isotioureia atrás referida (1,92 g, 6,05 mmol) em 20 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-mainometiltetrazole (0,600 g,

6,05 mmol) e NaOH (0,242 g, 6,05 mmol) em 4 ml de água e a mistura foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água (50 ml) e éter (25 ml). Resultou uma emulsão deficiente (má) a fase aquosa foi lavada com 25 ml adicionais de éter. O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCl 1 N e agitou-se durante a noite. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, e seco ao ar para proporcionar 1,32 g (59,5%) do produto sob a forma de um pó branco. PMR (DMSO-D6) ppm 7,85 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,4 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,6 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J= 7 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 12H), 0,85 (t, J=7 Hz). Análise calculada para ^C19^H28^N8“⁰'⁶¹ H₂O: C, 60,14; H, 7,76; N, 29,53. Encontrado: C, 60,12; H, 7,66; N, 29,63. CLER: 10,81 min.

98,2%.

EXEMPLO 18

Síntese de l'-N-/ N-dodecilamino(4-cianofenilimino )metil7-5-aminometiltetrazole:

N-dodecil-N'-(4-cianofenil )tioureia:

A uma solução agitada de dodecilamina (4,86 g, 26,2 mmol) em 80 ml de acetato de etilo adicionou-se isotiocianato de 4-cianofenilo (4,20 g, 26,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter para proporcionar 4,53 g (50%) da tioureia sob a forma de um pó branco. O filtrado foi concentrado, transformado em pasta em éter, e filtrado para proporcionar 3,71 g (41,0%) adicionais da tioureia. PMR (CDCl^) ppm 8,40 (s, 1H, NH ) , 7,7 (d, 2H,

J= 8,5 Hz, Ar), 7,36 (d, 2H, Ar), 6,28 (s, 1H, NH ) , 3,62 (m, 2H, CH₂N), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,15 (m, 18H), 0,88 (t, 3H,

J= 7,0 Hz, CH^ ) . Análise calculada para C^H^N^S: C, 69,52; H, 9,04; N, 12,16. Encontrado C, 69,73; H, 9,02; N, 12,14.

N-dodecil-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia:

A uma solução agitada de tioureia atrás referida (4,00 g, 11,6 mmol) em 50 ml de acetona adicionou-se 1,8 ml de iodeto de metilo (4,1 g, 29 mmol) ea mistura foi agitada durante a noite. A solução da reacção foi concentrada, dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno e lavada com NaOH 1 N (20 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi seca (Na₂SO^) e concentrada para proporcionar 4,10 g (98,3%) da isotioureia sob a forma de uma cera. PMR (CDCl^) ppm 7,55 (d, 2H, J=9H, Ar), 6,95 (d, 2H, J= 9 Hz, Ar), 4,65 (s, NH) ,

3,42 (t, 2H, J=7,5 Hz, NCH₂), 2,25 (s, 3H, SCH₃ ) , 1,68 (m, 2H), 1,4-1,15 (m, 19H), 0,88 (t, 2H, J=7,5 Hz). ¹³CMR (CDC1₃) ppm 14,1, 22,7, 26,9, 29,3, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 31,9, 43,3,

105,0, 119,7, 123,0, 133,0, 133,1, 154,3.

1¹ —Ν—/ N-dodecilamino) (4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A uma suspensão agitada da isotioureia atrás referida (2,92 g, 8,13 mmol) em 20 ml de etanol adicionou-se uma solução de 5-aminometiltetrazole (0,805 g, 8,13 mmol) e NaOH (0,325 g, 8,13 mmol) em 4 ml de água e a mistura foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água (50 ml) e éter (25 ml). Resultou uma emulsão deficiente (má), a fase aquosa foi lavada com 25 ml adicionais de éter. O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 com HCl 1 N e agitou-se durante a noite. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água, e seco ao ar para proporcionar 2,59 g (77,6%) do produto sob a forma de um pó.

PMR (DMSO-D6) ppm 7,85 (d, 2H, J=9 Hz), 7,4 (d, 2H, J=9 Hz), 4,58 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 18H), 0,85 (t, 3H, J=7,5 Hz). CLER: 14,3 minutos 98,7%. Análise calculada para ^C22^H34^N8^: C, 64,36; H, 8,35; N, 27,29 Encontrado: C, 64,05; H, 8,58; N, 27,31.

EXEMPLO 19

Síntese de l'-N-/ N-fenilsulfonilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Sal de sódio de N-benzenossulfonil-N'-(3,5-diclorofenil)tioureia

Em 50 ml de acetona foram dissolvidos 6,33 g (31 mmol) de isotiocianato de diclorofenilo e 6,3 g (40 mmol) de benzenossulfonamido. Com agitação adicionaram-se 1,6 g (40 mmol) de NaOH dissolvidos em 3 ml de água. Após agitação durante a noite, acrescentaram-se 1,84 g (9 mmol) de isotiocianato adicional deixando-se reagir durante 2 horas adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido amarelo foi triturado com éter pará proporcionar 10,74 g (71%) de um sólido branco após secagem. ^H RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) £ 7,4 (m, 8H), 9,45 (s, lH); ¹³RMN (Me₂SO-D6, 75,5 MHz) â 182,3, 144,8, 143,5, 133,4, 130,2, 127,8, 127,1, 119,9, 117,5.

N-Benzenossulf onil-N ' - ( 3 , 5-diclorof eni 1)-S-metilisotioureia:

A 50 ml de etanol absoluto foram adicionados 10 g (26 mmol) do sal de sódio de N-benzenossulfonil-N¹-(3,5-diclorofenil)tioureia e 2,5 ml (39 mmol) de iodometano e a pasta foi agitada durante 30 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno. A solução foi lavada com água (2x50 ml) e a camada orgânica foi seca com MgSO^ anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 12,23 g de um sólido esbranquiçado. O produto crú foi transformado em pasta em 50 ml de éter eoo produto foi isolado por filtração para proporcionar 8,07 g (83%) do composto desejado. Análise por cromatografia de placa delgada (EtOAc-CH₂Cl₂ 1:9) visualização por UV (de onda curta) revelou uma única mancha a R 0,57. ¹H RMN (CDC1₃, 300 MHz) ^2,33 (s, 3H), 7,6(m, 8H)

9,8 (s, IH); ¹³RMN (CDC1₃, 75,5 MHz) ^168,9, 1,41,8, 137,7,

135,5, 132,6, 128,9, 128,5, 126,3, 125,6, 14,7.

1’-N-/N-fenilssulfonilamino(3,5-diclorofenilimino)metil/-5-aminometiltetrazole:

-6 0A 3,75 g (10 mmol) de N-benzenossulfonil· -N¹-(3,5-diclorofenil)-S-metilisotioureia dissolvidos em 70ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução contendo 0,99 g (10 mmol) de 5-aminometiltetrazole e 0,40 g (10 mmol) de NaOH em 7 ml de água. A solução transparente foi submetida a refluxo durante 2 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em 300 ml de água e lavado com éter (2x100 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 3,5 com HCl IN e o produto foi isolado por filtração e seco (50°C e 10 mmHg para proporcionar 3,24 g (76%) do produto desejado. CLER indicou que o composto tinha uma pureza de 97,7%. RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) -$4,72 (s, 2H),

7.5 (m, 8H), 8,15 (t, IH), 9,25 (s, IH); ¹³C RMN (Me₂SO-D6,

75.5 MHz) ^154,8, 153,2, 143,3, 140,0, 133,9, 131,6, 128,7,

125,5, 36,0. Analise calculada para C^^ H^ ₃N^C1₂SO₂ ( 0 , 5 Η₂<3): C, 41,38; H, 3,01; N, 22,53; S, 7,36. Encontrado: C, 41,53;

Η , 3,1; N, 23,07; S, 7,27.

EXEMPLO 20

Síntese de 1'-N-/N-fenilssulfonilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole :

Sal de sódio de N-benzenossulfonil-N'-(4-cianofenil)tioureia:

Em 50 ml de acetona foram dissolvidos 5,0 g

(31 mmol) de isotiocianato de 4-cianofenilo e 6,3 g (40 mmol) de benzenossulfonamido. Com agitação adicionaram-se 1,6 g (40 mmol) de NaOH dissolvido em 3 ml de água. Após agitação durante a noite, os sólidos foram recuperados por filtração e após uma lavagem com éter foram proporcionados 7,85 g (75%) de um sólido branco. ^H RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) J 7,7 (m, 9H) 9,55 (s, 1H); ¹³RMN (Me₂SO-D6, 75,5 MHz)/ 182,7, 145,3,

144,5, 132,5, 130,1, 127,6, 127,3, 119,8, 119,3, 40,0.

N-benzenossulfonil-N'-(4-cianofenil )-S-metil-isotioureia:

A 50 ml de etanol absoluto foram adicionados 7,0 g (20,6 mmol) do sal de sódio de N-benzenossulfonil -N¹-(4-cianofenil)tioureia e 1,9 ml (30 mmol) de iodometano e a pasta foi agitada durante 30 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno. A solução foi lavada com água (2x50 ml) e a camada orgânica foi seca com MgSO^ anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 6,29 g (92%) de um sólido esbranquiçado. A análise por cromatografia de placa delgada (EtOAc-CH„Cl₂ 1:9, visualização swuv revelou uma unica mancha em R^ 0,49. RMN (Me₂CO-D6, 300 MHz)

S 2,47 (s, 3H), 7,75 (m, 9H), 9,65 (s, 1H); ^RMN 75,5 MHz)/ 205,8, 141,5, 133,6, 133,5, 133,4, 132,8, 129,4, 126,9, 126,84, 126,8, 118,4, 14,6.

Me₂CO-D6

1' -N-/ N-fenilssulfonilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A 3,3 g (10 mmol) de N-benzenossulfonil-N¹-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia dissolvidos em 70 ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução contendo 0,99 g (10 mmol) de 5-aminometiltetrazole e 0,40 g (10 mmol) de NaOH em 7 ml de água. A solução transparente foi submetida a refluxo durante 2 dias, foi arrefecida, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 300 ml de

água e lavado com éter (2x100 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 3,5 com HC1 1 N e o produto foi isolado por filtração e seco a 50°C e 10 mmHg para proporcionar 3,11 g (81%) do produto desejado. CLER indicou gue o composto tinha uma pureza de 98,0%. ¹H RMN (Me₉SO-D6, 300 MHz) 4,8 (s, 2H), :Me₂SO-D6) ò

118,7, 106,0 C, 50,25; H,

H, 3,65; N, 29.08

7,65 (m, 9H), 8,3 (t, 1H), 9,25 (s, 1H ) ; ¹³RMN 154,8, 153,2, 143,3, 141,9, 133,1, 131,7, 128,8, 125,5, 123,7 36,0. Análise calculada para C^gH^NgSC^ :

3,69; N, 29,30; S, 8,38. Encontrado: C, 48,98; S, 8,33.

EXEMPLO 21

Síntese de 1'-N-/ N-(2,4,6-triisopropiIbenzenossulfonil)amino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Sal de sódio de N-(2,4,6-triisopropilbenzenossulfonil-N'-(4-cianofenil)tioureia:

Em 50 ml de acetona foram dissolvidos 3,95 g (24,7 mmol) de isotiocianato de 4-cianofenilo e 7,0 g (24,7 mmol) de triisopropilbenzenossulfonamida. Com agitação adicionou-se 1,0 g (25 mmol) de NaOH dissolvido em 3 ml de água. Após agitação durante 4 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos residuais amarelo brilhante foram transformados em pasta em éter dietílico. O produto foi recuperado por filtração e após secagem cuidadosa (completa) proporcionou 9,56 g (83%) do composto desejado.

^ΣΗ RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) Á 0,8 (d, 12H), 0,9 (d, 6H), 2,6 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,3-7,8 (m, 4H), 9,0 (s, 1H) .

-63Ν-(2,4,6-triisopropilbenzenossulfonil-Ν'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia:

A 50 ml de etanol absoluto adicionaram-se 9,33 g (20 mmol) de sal de sódio de N-(2,4,6-triisopropilbenzenossulf onil-N'-(4-cianofenil)tioureia e 1,9 ml (30 mmol) de iodometano e a pasta foi agitada durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi transformado em pasta em éter dietilico. O produto foi recuperado por filtração e seco para proporcionar 10 g do composto desejado. ¹H RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz ) , 5 1,1 (d, 12H), 1,18 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,9 (m, lH), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,7-7,85 (dd, 4H), 9,65 (s, 1H). Análise calculada para C24H31N3O2S2.Nal; C, 47,4; H, 5,3; N, 6,9. Encontrado:

C, 47,8; H, 5,23; N, 6,98.

1’-Ν-/ N-(2,4,6-triisopropilbenzenossulfonil)amino (4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

A 4,58 g (7,5 mmol) de N-(2,4,6-triisopropilbenzenossulf on il )-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia dissolvida em 70 ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução contendo 0,99 g (10 mmol) de 5-aminometiltetrazole e 0,40 g (10 mmol) de NaOH em 7 ml de água. A solução transparente foi submetida a refluxo durante 2 dias, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 300 ml de água e lavado com éter (2x200 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 3,5 com HCl 1 N e o produto foi isolado por filtração e seco (50°C e 10 mmHg) para proporcionar 3,14 g (83%) do composto desejado. CLER indicou que o composto tinha uma pureza de 99,0%. ^XH RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) I 1,08 (d, 12H), 1,15 (d, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,9 (s, 2H),

7,1 (s, 2H), 7,5-7,75 (dd, 4H), 8,25 (t, 1H), 9,2 (s, lH), ¹³C RMN (Me₂SO-D6, 75,5 MHz) è 152,2, 151,1, 148,4, 142,4, 136,9, 133,0, 122,95, 122,8, 118,85, 106,1, 36,05, 33,3, 28,75, 24,55, 23,5. Análise calculada para C H_ooN_oS0„ (0,5 H_0):

C, 58,0; H, 6,23; N, 21,64; S, 6,2. Encontrado: C, 57,6; H,

6,35; Ν, 21,68; S, 6,08.

EXEMPLO 22

Síntese de 1'-Ν-/ N-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)amino(4-cianofenilimino)metil-5-aminometiltetrazole:

2,4,6-trimetilbenzenossulfonamido:

A 30 ml de hidróxido de amónio concentrado adicionaram-se 3,00 g (13,7 mmol) de cloreto de mesitilenossulfonilo. A solução foi aquecida sob refluxo durante 10 minutos sendo então mergulhada em 200 ml de água fria. O produto crú foi filtrado e redissolvido em 10 ml de etanol quente. Adicionaram-se 200 ml de água quente e após arrefecimento, filtração e secagem foram isolados 2,0 g (74%) de agulhas brancas, p.f. 144-1452C.

Sal de sódio de N-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)N'-(4-cianofenil)tioureia:

Em 25 ml de acetona foram dissolvidos

I, 6 g (10 mmol) de isotiocianato de 4-cianofenilo e 2,0 g (10 mmol) de trimetilbenzenossulfonamida. Com agitação adicionou-se 0,40 g (10 mmol) de NaOH dissolvido em 1 ml de água. Após agitação durante 4 horas foram recuperados sólidos por filtração que foram lavados com acetona fria e éter dietílico para dar origem a 1,75 g (49%) de um produto com um p.f. superior a 2502C. ^XH RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) 5 1,95 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 6,5 (s, 2H), 7,3-7,8 (m, 4H), 9,1 (s, IH); Análise calculada para Cg^HggNgO^^a: C, 53,52; H, 4,19; N,

II, 02. Encontrado: C, 53,26; H, 4,10; N, 10,92.

Ν-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)-Ν'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia:

A 25 ml de etanol absoluto adicionaram-se 1,7 g (4,5 mmol) de sal de sódio de N-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonillN'-(4-cianofenil)tioureia e 0,42 ml (6,7 mmol) de iodometano e a pasta foi agitada durante 30 horas.

O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi transformado em pasta em éter dietílico. O produto foi isolado por filtração e seco (50QC, 10 mmHg) para proporcionar 1,88 g do produto desejado (p.f. 183-1862C). RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) <, 2,5 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 7,15 (s, 2H), 7,8-8,1 (m, 4H); ¹³C RMN (Me₂SO-D6, 75,5 MHz)cf 164,2, 142,1, 141,2, 137,7, 136,4, 132,9, 131,3, 123,9, 118,6,

107.6, 22,3, 20,4, 15,4.

1'-Ν-/ N-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)amino-(4-cianofenilimino )metil-5-aminometiltetrazole:

A 1,5 g (4,0 mmol) de N-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil )-N'-(4-cianofenil)-S-metilisotioureia dissolvidos em 70 ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução contendo 0,40 g (4,0 mmol) de 5-aminometiltetrazole e 0,16 g (4,0 mmol) de NaOH em 7 ml de água. A solução transparente foi submetida a refluxo durante 2 dias, arrefecida, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com éter (2x100 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 3,5 com HCl 1 N e o produto foi isolado por filtração e seco a 502C e 10 mmHg para proporcionar 0,83 g (49%) do produto desejado. CLER indicou que o composto tinha um nível de pureza de 99,2%. ^H RMN (Me₂SO-D6, 300 MHz) S 2,0 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 4,6 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,2-7,6 (dd, 4H), 8,1 (t, IH), 9,0 (s, lH), ¹³C RMN (Me₂SO-D6, 75,5 MHz ó 156, 153,3, 142,8, 141,1, 138,4, 137,8, 133,7, 131,8,

123.6, 11^,5, 106,9, 36,6, 22,9, 21,0.

\

-66-V»

EXEMPLO 23

Síntese de l'-N-/N-metilamino(3,5-diclorofenilimino)metil/-5-aminometiltetrazole :

N-(3,5-Diclorofenil)-Ν'-me tiltioureia:

Uma suspensão de isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (5,0 g, 24,5 mmol) em 35 ml de etanol absoluto foi tratada gota a gota com 2,5 ml de metilamina aguosa (ensaio a 4 0% em peso, 29,4 mmol). A reacção foi exotérmica e verificou-se a formação de precipitado após cerca de 5 minutos. A mistura da reacção foi depois diluida com 10 ml de etanol, agitada a 25°C durante 1,5 horas adicionais, sendo então concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi triturado com hexano para dar origem a 5,05 g (88%) de um sólido branco :¼ RMN (DMSO-D6 ) £ 2,92 (d, 3H, J=4 ,4 Hz ) , 7 , 24 (s, IH), 7,54 (s, 2H), 8,03 (br s, IH) e 9,81 (br s, IH).

N-(3,5-Diclorofenil)-N'-me til-S-me ti1isotioureia:

A uma solução de tioureia atrás preparada (5,05 g, 21,4 mmol) em 70 ml de acetona adicionaram-se 3,3 ml de iodeto de metilo (7,62 g, 53,7 mmol). A solução amarela resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após cerca de 16 horas, a mistura da reacção foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter. O sólido foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso IN e a solução alcalina foi então extraida com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 5,16 g (97%) de um óleo incolor: ¹H RMN (CDCL₃)^2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 3H),

4,58 (br s, IH), 6,80 (d, 2H, J=2 Hz) e 6,99 (d, IH, J=2 Hz).

1'—Ν—/ N-Metilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,05 mmol), e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-(3,5-diclorofenil-N'-metil-S-metilisotioureia (1,26 g,5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A adição de água e de éter ao resíduo sólido proporcionou uma emulsão não separável (não frágil). Após remoção do solvente orgânico, a suspensãoaquosa foi ajustada para pH 7,5 com 10% de HCl aquoso sendo então filtrada. O precipitado foi lavado com água e hexano, sendo então seco sob vácuo para dar origem a 1,02 g (67%) de um sólido branco (d/ 260°C):

IV (Nujol) 3300, 2923, 2853, 1652, 1573, 1445, 1390, 1335, 1252, 1176, 1102, 1004, 842 e 799 cm^-1; ¹H RMN (DMSO-D6)<b 2,84 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,31 (s, 2H) e 7,41 (s, 1H ) ;

¹³C RMN (DMSO-D6) £ 28,9, 37,5, 121,9, 124,4, 134,6, 140,6, 155,1 e 157,9; Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de etanol-água. Análise calculada para ^c j_q^h p (1,06 H₂O): C, 37,60; H, 4,15; N, 30,70. Encontrado: C, 37,60; H, 4,04; N, 30,60.

EXEMPLO 24

Síntese de l'-N-/ N-l-Naftilamino(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(3,5-Diclorofenil)-N'-1-naftiltioureia

A uma suspensão de isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (5,0 g, 24,5 mmol) em 35 ml de etanol absoluto adicionou-se 1-naftilamino (3,51 g, 24,5 mmol) numa porção. A resultante suspensão vermelho escuro foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após 16 h, o precipitado foi isolado por filtração e lavado com hexano para proporcionar 8,14 g (96%) de um sólido esbranquiçado:

¹H RMN (DMSO-D6) à 7,30 (s, lH ) , 7,48-7,60 (m, 4H), 7,64 (s, 2H), 7,87 (d, IH, J=7,6 Hz), 7,94 (t, 2H, J=7,6 Hz),

9,95 (br s, IH e 10,18 (br s, IH) .

N-(3,5-Diclorofenil )-N¹-1-naftil-S-metil isotioureia:

Uma suspensão de tioureia atrás preparada (8,14 g, 23,4 mmol) em 80 ml de acetona foi tratada com 3,65 ml de iodeto de metilo (8,32 g, 58,6 mmol). A mistura da reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após 18 horas, a suspensão amarela foi filtrada e o precipitado foi lavado com éter. O sólido foi dissolvido em 100 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 N e então a solução alcalina foi extraída com duas porções de 100 ml de éter. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 8,30 g (98%) de um sólido esbranquiçado (p.f. 97-9920: ^XH RMN (CDCl^ o> 2,27 (s, 3H), 6,45 (br s, IH), 7,04 (t, IH, J=l,8 Hz), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,43 (t, IH, J=7,8 Hz), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,66-7,69 (m, lH) , 7,83-7,87 (m, IH) e 7,94-7,97, (m, IH) .

*

1'-N-/ N-l-Naftilaminο(3,5-diclorofenilimino)metil7-5-amino-metiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,05 mmol), e 1,5 ml de água foi adicionada a uma suspensão de N-(3,5-diclorofenil)-N'-1-naftil-S-metilisotioureia (1,82 g, 5,05 mmol) em 25 ml de etanol absoluto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 64 horas, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de água sendo então o seu pH ajustado para 7,5 com HCl aquoso a 10%. O sólido que precipitou foi isolado por filtração e lavado com água e éter. Este material foi recristalizado a partir de acetonitrilo-água para dar origem a 0,94 g (45%) de um sólido esbranquiçado (p.f. 175-178SC): IV (Nujol) 3400, 3200, 2925, 2856, 1654, 1587, 1448, 1448, 1328, 1240, 1108, 853 e 781 cm^-1; ¹H RMN (DMSO-D6)á 4,73 (s, 2H),7,04 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,47 -7,50 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,85-7,88 (m, 1H) e 7,96-8,00 (m, 1H); ¹³RMN (MeOH-d₄/CDC1 ) & 38,2, 122,3, 123,1, 124,2, 125,9, 126,8, 127,4, 128,0, 129,0, 129,3, 131,4 135,0, 135,9, 138,4, 155,9 e 158,8; Análise calculada para ^C19^H15^C12^N7 ⁽⁰-^{73 H}2^{O): c}- ⁵³-⁶⁴; ^H- ³,90; N, 23,05. Encontrado: C, 53,62; H, 3,62; N, 23,05.

EXEMPLO 25

Síntese de 1'-N-/N'-Metilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(4-Cianofenil) - N '-metiltioureia:

Uma suspensão de isotiocianato de 4-cianofenilo (10,0 g, 62,4 mmol) em 70 ml de etanol absoluto foi tratada gota a gota com 6,5 ml de metilamina aquosa (solução a 40% em peso, 74 ,9 mmol). A reacção foi exotérmica com formação imediata de um precipitado. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionais, sendo então concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi triturado com éter para proporcionar 10,6 g (89%) de um sólido esbranquiçado: RMN (DMSO-D6)^2,93 (s, 3H), 7,71 (s, 4H), 8,10 (br s, IH ) e 9,98 (br s, IH).

N-(4-Cianofenil)-N'-metil-S-metilisotioureia :

A uma suspensão de tioureia atrás preparada (10,6 g, 55,4 mmol) em 180 ml de acetona adicionaram-se 8,6 ml de iodeto de metilo (19,7 g, 139 mmol). A resultante solução castanha claro foi então agitada à temperatura ambien te durante a noite. Após cerca de 16 horas, a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi triturado com éter. O sólido foi filtrado, dissolvido em 200 ml de hidróxido de sódio aquoso sendo então a solução alcalina extraida com éter. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 11,2 g (98%) de um sólido amarelo claro (p.f. 113-115¾ ^ΧΗ RMN (CDC1₃)^2,23 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,65 (br s, IH),· 6,94 (d, 2H, J=8,3 Hz), e 7,51 (d, 2H, J=8,3 Hz).

1'-N-/ N-Metilamino(4-cianofenilimino)~ metil7-5-aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,05 mmol), e 1,5 ml de água foi adicionada a uma suspensão de N-(4-cianofenil)-N'-metil-S-metilisotioureia (1,04 g, 5,05 mmol) em 25 ml de etanol absoluto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 64 horas, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi suspenso em 50 ml de água sendo então ajustado para pH 7,5 com HCl aquoso a 10%. O precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, sendo então seco sob vácuo para dar origem a 1,24 g (96%) de um sólido branco (d> 2452C):

IV (Nujol) 3586, 3400, 3200, 2925, 2854, 2223, 1670, 1606, 1568, 1504, 1338, 1261, 1180, 1099 e 813 cm^-1; ^ΧΗ RMN (DMSO-D6) $ 2,87 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,41 (d, 2H, J=8,5

Hz) e 7,86 (d, 2H, J= 8,5 Hz); ¹³C RMN (DMSO-D6)<j) 29,0, 37,6, 106,3, 118,9, 122,5, 133,7, 142,7, 154,9 e 158,0.

EXEMPLO 26

Síntese de l'-N-/ N-Hexadecilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

N-(4-Cianofenil)-N'-hexadeciltioureia:

A uma suspensão de isotiocianato de 4-cianofenilo (10,0 g, 62,4 mmol) em 120 ml de etanol absoluto adicionou-se hexadecilamina (15,1 g, 62,4 mmol) numa porção. A resultante suspensão espessa branca não pôde ser fácilmente agitada, e foi subsequentemente diluida com 200 ml de acetato de etilo e com 200 ml de acetonitrilo. Foi inserido um agitador mecânico e então a mistura de reacção foi

cuidadosamente agitada (completamente) à temperatura ambiente durante a noite. Após cerca de 16 horas, a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida sendo então o resíduo triturado com hexano para dar origem a 23,7 g (94%) de um sólido branco: RMN (Acetona-D6) $ 0,87 (t, 3H, Efc=7,2

Hz), 1,28 (br s, 26H), 1,60-1,68 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,62 (br s, IH), 7,67 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, H= 8,1 Hz) e 9,20 (br s, lH).

N-(4-Cianofenil )-N¹-hexadecil-S-metilisot ioureia:

Uma suspensão de tioureia atrás preparada (23,7 g, 59,0 mmol) em 250 ml de acetona foi tratada com 9,2 ml de iodeto de metilo (20,9 g, 147 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sendo então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso 1 N sendo então a solução alcalina extraída com várias porções de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas para dar origem a 24,0 g (98%) de um

sólido	esbranquiçado	(p.f. 68-69SC)	; 1H RMN	(cdci3) tf	0,88
(t,	3H	, J= 7,2	Hz ) , 1,	,25 (br s, 26H)	, 1,52-1,65 (m, 2H),	2,25
(s ,	3H	) , 3,32	(t, 2H,	, J= 7,2 Hz ) , 4 ,	55 (br s,	IH), 6,95	(d,
2H,	J=	8,1 Hz )	e 7,54	(d, 2H, J=8,l	Hz ) .

1'-N-/ N-Hexadecilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,05 mmol), e 2 ml de água foi adicionada a uma suspensão de N-(4-cianofenil)-N¹-hexadecil-S-metilisotioureia (2,10 g, 5,05 mmol) em 20 ml de etanol absoluto. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 68 horas, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A

trituração do resíduo com éter proporcionou um sólido branco. Este material foi suspenso em 50 ml de água sendo então ajustado para pH 7,5 com HC1 aquoso a 10%. Quando a desejada guanidina deixou de precipitar, a solução aquosa foi liofilizada. 0 resíduo foi subsequentemente dissolvido em etanol absoldto, filtrado, sendo então concentrado para proporcionar 1,73 g (73%) de um sólido branco (p.f. 156-16020:

IV (Nujol) 3414, 2919, 2853, 2227, 1675, 1604, 1571, 1504, 1305, 1274, 1085, 830 e 723 cm¹; ¹H RMN (MeOH-d4 /CDC13 ) á> 0,88 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,25 (br s, 26H), 1,58-1,68 (m, 2H), 3,27 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 7,36 (d, 2H, J= 8,6 Hz) e 7,70 (d, 2H, J= 8 ,6 Hz); ¹³C RMN (MeOH-d4/CDC1₃ ) _CÍ14,2, 22,9, 27,0, 29,0, 29,4, 29,6, 29,7, 29,8, 29,90, 29,93, 32,2,

37,5, 43,5, 108,8, 118,5, 122,9, 134,1, 141,6, 155,1 e 158,6. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de etanol-água. Análise calculada para ^C26^H42^N8 ^H2°^' ^c< 66,66;

H, 9,08; N, 23,92. Encontrado: C, 66,65; H, 9,27; N, 23,44.

EXEMPLO 27

Síntese de l'-N-/ N-(ciclohexano-n-butilamino)(4-Cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-n-Butilciclohexil-N'-4-Cianofenil Tioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (2,22 g; 13,9 mmol) foi dissolvido em 30 ml de acetato de etilo. Adicionou-se cielohexano n-butilamina (2,15 g, 13,9 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 3,5 g (80%) de sólido branco (p.f. = 117-11820. PMR (CDC1₃ ) £ 8,91 (br s, lH), 7,64-7,44

(ΑΒ q, J= 8 , Hz, 4H) , 6,58 (br s, 1H), 3,60 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 7H), 1,40-1,08 (m, 8H) e 0,90-0,77 (m, 2H). CMR (CDC1₃)/ 178,8, 142,1, 133,4, 123,0, 118,4, 108,1, 45,4,

33,2, 28,9, 26,5 e 24,1.

Passo 2: Síntese de N-n-Butilciclohexil-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 3,0 g (9,52 mmol) do composto previamente obtido e 1,5 ml (d - 2,28; 24,1 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 30 ml de acetona. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 2,8 g de um sólido amarelo. 0 sólido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio.

A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 2,8 g (90%) de um óleo côr de laranja. PMR (CDC1₃) / 7,56-6,93 (AB q, J=7 Hz, 4H), 4,62 (br s, lH), 3,42 (t, J=6 Hz, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,7-1,5 (m, 7H), 1,4-1,1 (m, 8H) e 0,92-0,77 (m, 2H). CMR (CDC1 ) & 154,3, 133,1, 123,1, 119,8, 105,1, 43,4, 37,5,

37,0, 33,4, 29,7, 26,7, 26,4, 24,1, e 14,2.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-(Ciclohexano-n-Butil-amino ) (4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-n-Butilciclohexil-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,66 g, 5,04 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a osolução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HC1

para levar o pH a 7,5. O desejado composto da guanidina precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,1 g (58%) do composto do título. PMR (CD^COOD) £ 7,78-7,38 (AB q, J= 7 Hz, 4H), 5,02 (s, 2H), 3,34 (t, J= 6 Hz, 2H), 1,72-1,50 (m, 7H), 1,35-1,05 (m, 8H) e 0,92-0,76 (m, 2H). CMR (CD₃COOD) S 156,2, 155,4, 141,0, 134,9, 125,3, 118,8, 110,7, 47,1,

38,5, 37,8, 34,2, 29,7, 27,5, 27,2, e 24,7. Análise calculada para ^θΗ^Νθ (0,1 H₂O): C, 62,48; H, 7,44; N, 29,31. Encontrado: C, 62,71; H, 7,53; N, 29,17. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 150 ug/ml.

EXEMPLO 28

Síntese de 1'-N-/ N ¹-1-Aminoindanil (4-Cianofenilimino)metil7-5-Amin ometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-l-indanil-N'-4-cianofenil Tioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (6,0 g; 37,5 mmol) foi adicionado à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 30 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite para dar origem a 7,6 g (69%) de um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter para dar origem a 2,9 g adicionais (26%). O sólido combinado (p.f. = 175-176SC) foi seco à temperatura ambiente sob vácuo. PMR (DMSO-D6) S 9,90 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 7,86-7,73 (AB q, J=8 Hz, 4H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 5,89 (br s, 1H), 3,05-2,78 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 1H) e 2,00-1,84 (m, lH). CMR (DMSO-D6) 7 179,9 ,

144.2, 143,1, 142,8, 132,6, 127,7, 126,3, 124,6, 124,0,

121.2, 119,0, 104,6, 58,6, 32,6, e 29,6.

-76Passo 2: Síntese de N-l-Indanil-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia :

Uma mistura de 6,2 g (21,2 mmol) do composto obtido préviamente e 3,3 ml (d = 2,28; 53,0 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 65 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido, o qual foi filtrado para dar origem a um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno (CH₂C1₂ )

A camada de CH₂C1₂ foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio. A camada de CH₂C1₂ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 5,7 g (88%) de um sólido branco (p.f.

-125-126QC).

PMR (CDClg) ò 7,54-6,98 (AB q, J=8 Hz, 4H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 5,48 (t, J=7 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H), 3,06-2,80 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) e 1,95-1,82 (m, 1H). CMR (CDClg)^ 154,0, 143,5, 143,0, 133,1,

128,2, 126,8, 125,0, 124,0, 123,0, 119,7, 105,2, 58,2, 34,2,

30,1, e 14,2.

Passo 3': Preparação de 1'-N-/~N'-1-Aminoindanil-(4-cianofenilimino) metil7-5-aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-l-indanil-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (l,55g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi suspenso em 20 ml de água.

A suspensão aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HC1 para levar o pH até 7,5. O composto de guanidina desejado foi recolhido por filtração para dar origem a 1,2 g (67%) do composto do título. PMR (CDgCOOD) & 7,76-7,48 (AB q, J= 8 Hz, 4H) 7,24 (s, 4H), 5,39 (t, J=5, Hz, 1H), 5,04 (m, 2H), 3,05-2,91

-Π (m, IH), 2,89-2,74 (m, IH), 2,67-2,52 (m, IH) e 2,11-1,96 (m, IH). CMR (CD₃COOD)S 156,4, 155,2, 144,4, 141,0, 134,9,

129,8, 127,9, 125,9, 125,4, 118,9, 110,6, 59,6, 33,8 e 30,8. Análise calculada para ^c^g^Hjg^Hg (θ,θ H^O): ^C' H»5,24;

N, 30,55. Encontrado: C, 61,84; H, 4,85; N, 30,28. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 10 ug/ml.

EXEMPLO 29

Síntese de l'-N-/ N¹-2-aminoindanil (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-/ 2-Indanil7-N'-4-Cianofenil Tioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (4,7 g;

29,4 mmol) foi dissolvido em 40 ml de acetato de etilo. Uma solução de acetato de etilo (60 ml) contendo 2-aminoindano (neutralizado a partir de 5,0 g, 29,5 mmoles, do clorohidreto) foi adicionada com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 3,5 g (80%) de um sólido branco (p.f. = 138-140QC). PMR (DMSO-D6)^ 9,82 (br s, lH), 8,44 (d, J=4 Hz, IH), 7,84-7,72 (AB q, J=7 Hz, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 4,97 (m, IH), 3,32 (dd, J=16,7, 7,3 Hz, 2H) e 2,92 (dd, J=16,7, 5,0 Hz, 2H). CMR (DMSO-D6)c/ 179,6, 144,2, 140,8, 132,6, 126,4, 124,5, 120,9, 119,0, 104,8, 54,7 e 38,7.

Passo 2: Síntese de N-2-Indanil-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 5,6 g (19,1 mmol) do composto obtido préviamente e 3,0 ml (d - 2,28; 48,2 mmol) de

-78iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 60 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido o qual foi filtrado para dar origem a um sólido branco. 0 sólido produzido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A resultante mistura alcalina foi extraída com cloreto de metileno (CH₂C1₂

A camada de CH₂C1₂ foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de CF^C^ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 5,3 g (90%) de um sólido branco (p.f. = = 120-122QC). PMR (CDC1₃) 5 7,53-6,96 (AB q, J= 8, Hz, 4H ) , 7,28-7,15 (m, 4H), 4,85 (br s, IH), 4,75-4,66 (m, IH), 3,38 (dd, J=15,7, 6,9 Hz, 2H), 2,90 (dd, J=15,7, 5,0 Hz, 2H) e 2,19 (s, 3H). CMR (CDC1₃) £ 154,0, 153,3, 140,6, 133,0,

126,8, 124,8, 122,9, 119,7, 105,1, 54,0, 40,1 e 14,2.

Passo 3: Preparação de 1'-N-/ N'-2-Aminoindanil-(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de Ν-2-indanil-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,55 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi suspenso em 20 ml de água. A suspensão aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCI para levar o pH até 7,5. O composto da guanidina desejada foi recolhido por filtração para dar origem a 1,2 g (67%) do composto do título. PMR (CD₃OD) <j> 7,49-6,96 (AB q, J= 8 Hz, 4H), 7,20-7,07 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,46 (quint, J=6 Hz, IH), 3,23 (dd, J=16, 7,3 Hz, 2H) e 2,87 (dd, J=16, 5,9 Hz, 2H). CMR (CD₃OD) J 161,2, 157,0, 155,6, 142,2, 134,3, 127,6,

125,5, 124,9, 121,0, 103,5, 54,3 culada para ^cj9^Hqg^Ng (0,75 H₂O):

Encontrado: C, 61,24; H, 4,89

40,8, e 38,5. Análise calC, 61,36; H, 5,28; N, 30,13 29,69. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de ^jg/ml .

EXEMPLO 30

Síntese de l'-N-/ N'-1-Aminotetralil (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-l-Tetralil-N¹-4-Cianofenil Tioureia

Isotiocianato de 4-cianofenilo (5,44 g; 34,0 mmol) foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. Adi cionou-se 1-Aminotetralina (5,0 g, 34,0 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 45 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agi tada durante a noite e foi filtrada para dar origem a 6,4 g (62%) de sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter para dar ori gem a 3,1 g (30%) adicionais. 0 sólido combinado (p.f. = 187-189QC) foi seco à temperatura ambiente sob vácuo. PMR (CDClg/CDgOD) 5 7,76-7,55 (AB q, J=8,7 Hz, 4H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,21-7,07 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 1H) e 1,95-1,80 (m, 3H). CMR (CDClg/CDgOD) £> 179,9, 143,7, 137,6, 136,1, 133,0, 129,3, 128,6, 127,5,

126,3, 122,1, 119,1, 106,6, 52,3, 29,6, 29,3 e 20,4.

Passo 2: Síntese de N-l-Tetralil-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 4,6 g (15,0 mmol) do composto obtido préviamente e 2,33 ml (d = 2,28; 37,4 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 65 ml de ace tona. De manhã, estava presente um sólido que foi filtrado para dar origem a 6,35 g (96%) de um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de

hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com 65 ml de cloreto de metileno (Cf^C^). A camada de CH^Cl^ foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de Cf^C^ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,6 g (96%) de um óleo amarelo o qual solidificou ao repousar (p.f. = 122-1239C). PMR (CDC1₃) 5 7,53-6,98 (AB q, J= 8 Hz, 4H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,85 (br s, IH), 2,90-2,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H) e 2,17-1,78 (m, 4H). CMR (CDClg) â 154,0, 137,7, 136,5, 133,1, 129,3, 128,6,

127.5, 126,3, 123,0, 199,7, 105,1, 50,9, 29,8, 29,2, 19,9 e

14,2.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ 1-Aminotetralil-(4-cianofenilimino ) metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-l-tetralil-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,62 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água.

A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCl para levar o pH até 7,5. O desejado composto da guanidina foi recolhido por filtração para dar origem a 1,7 g (89%) do composto do título. PMR (CDgCOOD) Q 7,74-7,08 (AB q, J=8 Hz, 4H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 5,08 (m, 3H), 2,86-2,62 (m, 2H) e 2,20-1,66 (m, 4H). CMR (CD^OOD) cTl56,2, 154,8, 140,8,

138.6, 134,8, 134,2, 130,2, 129,4, 129,0, 127,3, 125,6, 118,8,

110.6, 105,9, 52,9, 30,6 e 29,4. Análise calculada para ^20^20^8 ^C' 59,87; H, 5,83; N, 27,92. Encontrado:

C, 59,65; H, 5,50; N, 27,88. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 10 ng/ml.

EXEMPLO 31

Síntese de l'-N-/ N'-2-Aminodecalil (4-Cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de 2-Decalona Oxima:

Uma solução etanólica (25 ml) contendo 5,1 g (33,5 mmol) de 2-decalona foi tratada com 2,33 g (33,5 mmoles) de clorohidreto de hidroxilamina em 10 ml de água seguindo-se 2,32 g (16,8 mmoles) de carbonato de potássio em 15 ml de água. A solução resultante foi aquecida até refluxo durante 1 hora, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa restante foi extraída com éter. A camé. da de éter foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 5,5 g (98%) de um líquido amarelo claro sob a forma de uma mistura de isómeros. PMR (CDC1 ) 5, 2,8-2,6 (m, lH) , 2,4-2,05 (m, 3H) e 1,95-1,2 (m,

10H). CMR (CDC1₃) 160,1, 37,4, 36,7, 35,6, 29,9, 29,0,

28.7, 28,5, 28,4, 28,3, 28,1, 27,1, 24,3, 24,2, 24,1, 22,9 e 22,8.

Passo 2: Preparação de 2-Aminodecalin:

Uma solução de oxima atrás obtida (3,82 g, 100,5 mmoles) em 50 ml de THF foi adicionada a uma suspensão contendo 5,6 g (33,5 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de THF. A reacção foi aquecida até refluxo durante a noite. Após arrefecimento, adicionou-se cuidadosamente com agitação KOH 6 N até se formar um sólido branco. Este sólido foi filtrado e lavado bem com éter. Os filtrados combinados foram secos com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a 3,9 g (76%) de 2-aminodecalin sob a forma de um líquido amarelo. PMR (CD₃OD) 2,65-2,54 (m, 1H) e 1,9-1,1 (m, 16H). CMR (CD₃OD) è 52,2, 36,8, 36,4, 36,3, 33,1, 32,1, 31,2, 28,0, 26,7, e

21.8.

Passo 3: Preparação de N-2-Decalil-N'-4-Cianofenil Tioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (4,1 g; 25,6 mmol) foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo. Adicionou-se 2-aminodecalin (3,9 g, 25,5 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 4,7 g (59%) de um sólido branco. PMR (CDCl^)

S 8,94 (br s, IH), 7,64-7,44 (AB q, J=8 Hz, 4H), 6,48 (br s, IH), 4,22 (m, IH) e 1,90-1,10 (m, 16H). CMR (CDC1₃) £ 178,4,

141,9, 133,6, 123,0, 118,6, 107,9, 55,1, 34,8, 34,6, 31,8,

31,6, 30,6, 27,1, 26,7, 25,5, e 20,8.

Passo 4: Síntese de N-2-Decalil-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 4,7 g (15,0 mmol) do composto obtido previamente e 2,33 ml (d = 2,28; 37,4 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 65 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido que foi filtrado para dar origem a 3,1 g (45%) de um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até se obter um óleo castanho o qual foi triturado com éter para dar origem a 3,2 g adicionais (47%) de um sólido esbranquiçado. 0 sólido combinado foi dissolvido em 50 ml de um solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com 65 ml de cloreto de metileno (CH2CI2). A camada de CH2CI2 foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de CH₂Cl2 foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,5 (92%) de uma espuma sólida esbranquiçada (p.f. = 117-119SC). PMR (CDCl₃), 7,54-6,94 (AB q, J=8 Hz, 4H), 4,52 (br s, lH), 3,73 (m, lH), 2,25 (s, 3H) e 1,90-1,15 (m, 16H). CMR (CDC1₃)<Í 154,3, 133,1, 123,0, 119,8, 104,9, 52,9, 35,0, 34,8, 32,7, 31,7, 30,7, 27,9,

26,7, 25,6, 20,8 e 14,2.

_<LM— \

Passo 5: Preparação de l'-N-/ 2-Aminodecalil-(4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,70 g, 7,07 mmol), hidróxido de sódio (0,28 g, 7,00 mmol) e 2,0 ml de água foi adicionada a uma solução de Ν-2-decalin-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (2,0 g, 6,12 mmol) em 20 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCl para levar o pH até 7,5. O desejado composto de guanidina foi recolhido por filtração para dar origem a 1,8 g (78%) do composto do título. PMR (CD^OD) tf 7,76-7,44 (aparente AB q, J=8 Hz, 4H), 4,74 (s, 2H), 3,63 (m, lH) e 1,88-1,16 (m, 16H). CMR (CD₃OD) 5 155,2, 142,8, 124,2, 119,4, 109,6, 54,6,

38,7, 36,2, 36,0, 32,8, 31,6, 28,0, 27,8, 26,5 e 21,7. Análise calculada para ^C20^H26^N8^: C, 63,47; H, 6,92; N, 29,61; Encontrado: C, 63,05, H, 6,76, N, 29,80. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 1 £g/ml.

EXEMPLO 32

Síntese de 1¹-N-/ N'-3,4-(Metilenedioxi ) anilina(4-Cianofenilimino) metil7-5-aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-3,4-Benzodioxolano-N'-4-CianofenilTioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (5,44 g; 34,0 mmol) foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. Adicionou-se 3,4-(Metilenodioxi)anilina (4,7 g, 34,3 mmol) à

mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 5 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada 5 horas e filtrada para dar origem a 9,4 g (93%) de um sólido branco (p.f. = 187-1882C). PMR (DMSO-D6) %

10,08 (s, IH), 10,02 (s, lH), 7,77 (s, 4H), 7,11 (d, J=1,8 Hz, IH), 6,90 (d, J=8,2 Hz, lH), 6,82 (dd, J=8,2 , 1,8 Hz, IH ) e 6,04 (s, 2H). CMR (DMSO-D6)Ú 179,5, 146,9, 144,7, 144,1,

132,7, 132,5, 122,3, 119,0, 117,6, 107,8, 106,3, 105,1 e

101,2.

Passo 2: Síntese de N-3,4-benzodioxolano-N’-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 9,0 g (30,3 mmol) do composto obtido préviamente e 4,7 ml (d = 2,28; 75,5 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 130 ml de acetona. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um óleo castanho. O óleo foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio.

A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 10,4 g de um óleo castanho. Este composto foi cristalizado a partir de 35% de acetato de etilo/hexano para dar origem a 5,0 g (53%) de um sólido amarelo (p.f.= 79-842C(dec )). PMR (CDCl^) % 7,56-7,18 (aparente AB q, J=8 Hz, 4H), 6,87 (br s, IH), 6,73 (d, J=8 Hz, IH), 6,65 (br d, J=8 Hz, IH), 5,94 (s, 2H) e 2,29 (s, 3H). CMR (CDC1₃ ) á 147,8, 144,9,

133,2, 121,7, 119,5, 115,7, 108,1, 105,4, 104,7, 101,3 e 14,8.

-85Passo 3: Preparação de l'-N-/ 3,4-(Metilenedioxi ) anilina (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-3,4-Benzodioxolano-N'-4-ciano-fenil-S-metilisotioureia (1,57 g,

5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCI para levar o pH até 7,5. O desejado composto da guanidina precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,0 g (55%) do composto do título. PMR (DMSO-D6) $ 7,75-7,32 (AB q, J=8,5 Hz, 4H), 6,93 (d, J=1,8 Hz, IH), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, lH), 6,68 (dd, J= 8,3 , 1,8 Hz, lH), 6,00 (s, 2H) e 4,67 (s, 2H). CMR (DMSO-D6) £ 157,0, 152,2, 147,5

145,2, 144,6, 133,2, 131,9, 122,0, 119,0, 116,3, 108,3, 104,83, 104,78, 101,2 e 37,4. Análise calculada para ^C17^H14^N8°2 ⁽⁰<^{25 H}2^{0): C}' ⁵⁵'⁶⁶' ^H- ³<⁹⁸; ^N' 30,54. Encontrado: C, 55,74; H, 4,09; N, 30,27. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100

EXEMPLO 33

Síntese de l'-N-/ N¹-Tetrahidro-3-Tiof enamina-1 , 1-dióxido ( 4-Cianof enilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de Ν-3-Tetrahidrotiofen-1,ldióxido-N’-4-Cianofenil Tioureia:

Isotiocianato de 4-cianofenilo (5,92 g; 37,0 mmol) foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. 1,1-Dióxído de tetrahidro-3-tiofenamina (5,0 g, 37,0 mmol) foi adicionado à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado imediato. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 10,5 g (96%) de um sólido branco. O sólido (p.f.=209-210°C (dec.)) foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (DMSO-D6) S 10,12 (br s, lH), 8,49 (br d, J=7 Hz, 1H), 7,76 (s, 4H), 5,04 (m, lH), 3,60 (dd, J=13,4, 7,4 Hz, 1H), 3,38-3,15 (m, 2H), 3,08 (dd, J=13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H) e 2,28-2,11 (m, 1H). CMR (DMS0-D6) % 179,9, 143,6,

132,7, 121,6, 118,9, 105,1, 54,6, 50,3, 50,2 e 27,9.

Passo 2: Síntese de Ν-3-Tetrahidrotiofen-1,1-dióxido-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma suspensão de 7,0 g (23,7 mmol) do composto obtido préviamente e 3,7 ml (d=2,28; 59,4 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 100 ml de acetona. De manhã, a reacção foi filtrada para dar origem a 7,5 g (72%) de um sólido branco. O sólido produzido foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio.

A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno (CH₂C1₂). A amostra não se dissolveu totalmente e foi' filtrada para remover o sólido. A camada de CH₂C1₂ a partir do filtrado foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de CH₂C1₂ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 2,5 g (34%) de um só-87-

lido branco (p.f.= 134-136SC ) . PMR (CDClg) <$ 7,57-6,95 (AB q aparente J=8, Hz, 4H), 5,43 (br s, lH ) , 4,83 (m, lH), 3,53 (dd, J=13,6, 7,3 Hz, IH), 3,38-3,27 (m, IH), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, IH), 2,49-2,36 (m, IH) e 2,30 (s, 3H). CMRÍCDClg) 0 153,1, 152,6, 133,1, 122,8, 119,6, 105,5, 55,7, 50,3, 49,0, 28,8 e 14,2.

Passo 3: Preparação de 1'-N-/ N-Tetrahidro-3-Tiofenamina-1,1-dióxido (4-cianofenilimino )metil7-5-aminometil-tetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de Ν-3-Tetrahidrotiofen-l,l-dióxido-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,56 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi suspenso em 20 ml de água. A suspensão aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCL para levar o pH até 7,5. O composto da guanidina desejado foi recolhido por filtração para dar origem a 1,5 g (83%) do composto do título. PMR (DMSO-D6)

S 7,82-7,33 (AB q, J=8 Hz, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (m, IH), 3,59 (dd, J=13,3, 7,6 Hz, IH), 3,40-3,28 (m, IH), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,58-2,44 (m, IH) e 2,23-2,07 (m, IH). CMR (DMSO-D6) & 157,3, 153,0, 145,0, 133,5, 122,6, 118,9, 105,3, 54,6, 50,6, 48,8, 37,4 e 28,6. Análise calculada para Cj^NigNgOgS (1,2 HgO): C, 44,02; H, 4,86; N, 29,33. Encontrado:

C; 44,00; H, 4,82; N, 29,26. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 34

Síntese de l'-N-/ N-ciclooctilamino (6-Indazolilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole :

Passo 1: Preparação de N-Ciclooctil-N'-6-Indazolil Tioureia:

Isotiocianato de ciclooctilo (1,69 g;

10,0 mmol) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrilo. 6-Aminoindazole (1,33 g, 10,0 mmol) foi adicionado à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida sob refluxo e agitada durante a noite e em seguida formou-se um precipitado. A reacção foi arrefecida e filtrada para dar origem a 1,9 g (65%) de um sólido castanho (p.f. =183-185°C). PMR (CDC1₃/CD₃OD) / 8,03 (br s, lH), 7,78 (d,

J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,51 (br s, 1H), 2,0-1,88 (m, 2H) e 1,70-1,45 (m, 12H) .

Passo 2: Síntese de N-ciclooctil-N'-6-Indazolil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 1,8 g (5,96 mmol) do composto obtido préviamente e 1,0 ml (d=2,28; 16,1 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 60 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido o qual foi filtrado para dar origem a 2,5 g (95%) de um sólido cinzento. O sólido produzido foi dissolvido em 15 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno (CH2CI2). A camada de CH2CI2 foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de Ctí^Cl^ foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 1,7 g (89%) de um sólido esbranquiçado (p.f.= 131-134QC ) . PMR (CDC1₃) 8,00 (s, 1H),

7,63 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,92 (s, lH) , 6,78 (dd, J= 9 Hz, 2Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,96-1,80 (m, 2H) e 1,70-1,40 (m, 12H). CMR (CDC1 ) ^ 149,0, 141,5, 134,4, 121,1,

-89119,5, 118,2, 101,4, 52,8, 32,6, 27,1, 25,5, 23,6, e 14,1

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N'-Ciclooctil (6-indazolilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-ciclooctil-N '-6-indazolil-S-metilisotioureia (1,55 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi suspenso em 20 ml de água. A suspensão aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCl para levar o pH até 7,5. O composto de guanidina desejado foi recolhido por filtração para dar origem a 1,2 g (67%) do composto do título. PMR (DMSO-D6) <=> 8,10 (s, lH), 7,81 (d, J= 9 Hz, IH), 7,43 (s, IH), 7,02 (d, J= 9 Hz, IH), 4,56 (s, 2H), 3,87 (m, IH) e 1,94-1,25 (m, 14H). CMR (DMSO-D6) £ 158,3, 153,9, 140,3, 134,7, 133,4, 121,5, 120,8, 117,3,

52,5, 37,4, 31,2, 26,6, 24,5, e 22,8. Análise calculada para ^C18^H25^N9 ⁽°'^{5 H}2^{0): C}' ⁵⁷'⁴³1 ^H' ⁶<⁹⁶; ^N' ³³-⁴⁸- Encontrado: C, 57,46; H, 6,93; N, 32,53. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 10 ug /ml.

EXEMPLO 35

Síntese de l'-N-/ N '-4-Aminotetrahidropiran(4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de Tetrahidro-4H-piran-4-oxima:

Uma solução de etanol (40 ml) contendo

5,0 g (50,0 mmoles) de tetrahidro-4H-piran-4-ona foi tratada com 3,48 g (50,1 mmoles) do clorohidreto de hidroxilamina em 17 ml de água seguindo-se 3,45 g (25,0 mmoles) de carbonato de potássio em 23 ml de água. A solução resultante foi aquecida até refluxo durante 1 hora, sendo arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa restante foi extraída com éter. A camada de éter foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,2 g (73%) de um sólido branco (p.f.= 87-88QC). PMR (CDCl^ )

O 9,68 (br s, lH), 3,82 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,77 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 5,9 Hz, 2H) e 2,39 (t, J=5,6 Hz, 2H). CMR (CDC1₃)^155,9, 68,2, 66,7, 32,2, e 26,0.

Passo 2: Preparação de 4-Aminotetrahidropirano:

Uma solução da oxima atrás obtida (4,0 g, 34,8 mmoles) em 50 ml de THF foi adicionada a uma suspensão contendo 4,0 g (105 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de THF. A reacção foi aquecida até refluxo durante a noite. Após arrefecimento, adicionou-se KOH 6 N cuidadosamente com agitação até se formar um sólido branco. Este sólido foi filtrado e lavado bem com éter. Os filtrados combinados foram secos com sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a 2,6 g (74%) de 4-aminotetrahidropirano sob a forma de um líquido incolor. PMR (CDC1₃) S 4,00-3,90 (m, 2H), 3,38 (dt, J=ll,7, 2,1 Hz, 2H), 2,85 (m, IH), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,58 (br s, 2H) e 1,45-1,30 (m, 2H). CMR (CDC1₃) é 66,8, 47,7, e 36,7.

Passo 3: Preparação de N-4-Tetrahidropiran-N¹-4-Cianofenil Tioureia:

Iso cianato de 4-cianofenilo (1,9 g; 11,9 mmol) foi dissolvido em 35 ml de acetato de etilo. Adicionou-se 4-aminotetrahidropirano (1,2 g, 11,9 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 30 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agi-91-

tada durante a noite e filtrada para dar origem a 1,1 g (35%) de um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter para dar origem a 1,0 g (32%) adicional. O sólido combinado foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (DMSO-D6) / 9,82 (br s, IH), 8,17 (br d, J=7 Hz, IH), 7,79-7,72 (AB g, J=9 Hz, 4H), 4,32 (m, IH), 3,91-3,81 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H) e 1,50 (dg, J=ll,4, 4,3 Hz, 2H). CMR (DMSO-D6) o

178,9, 144,1, 132,6, 121,0, 119,0, 104_?5, 65,8, 49,7 e 31,7.

Passo 4: Síntese de N-(4-Tetrahidropiran-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 2,0 g (7,66 mmol) do composto obtido préviamente e 1,19 ml (d=2,28; 19,1 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 35 ml de acetona. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 15 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro sendo então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 1,9 g (90%) de um sólido esbranquiçado (p.f.= 131-13320 . PMR (CDClg) o 7,55-6,94 (AB q, J=8 Hz, 4H), 4,62 (br s, IH), 4,08-3,92 (m, 3H), 3,48 tít , J=ll,6, 1,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H) e 1,52 (dq, J=ll,5, 4,3 Hz, 2H). CMR (CDClg) cf 154,0, 152,6, 133,1, 122,9, 119,7,

105,1, 66,7, 49,1, 33,1 e 14,3.

Passo 5: Preparação de l'-N-/ Ν-4-Aminotetrahidropiran) (4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de Ν-4-tetrahidropiran-N'-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,39 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até re-92-

.1,5 H₂O:

fluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HCl para levar o pH até 7,5. O composto de guanidna desejado precipitou e foi separado por filtração para dar origem a /

1,0 g (61%) do composto do título. PMR (DMSO-D6 ) 7,86-7,43 (AB Q, J=7,8 Hz, 4H), 4,63 (s, 2H), 3,95-3,75 (m, 3H), 3,29 (t, J=ll Hz, 2H), 1,94-1,72 (m, 2H) e 1,65-1,40 (m, 2H). CMR (DMSO-D6)$ 163,1, 158,4, 148,0, 138,7, 127,2, 123,8, 111,0,

70,6, 53,8, 42,7 e 37,0. Análise calculada para C^gH^gNgO.

C, 51,24; H, 5,96; N, 31,87. Encontrado: C, 51,33 N, 31,90. O composto foi provado (saboreado) e reH, 5,83 velou ser doce com uma concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 36

Síntese de l'-N-/ N ' - (<\-f enilpropil ) -N'-4-Cianofenil Tioureia:

Passo 1: Preparação de N-(S- -fenilpropil )-N ¹-4-(cianofenil· Tioureia:

Uma mistura de isotiocianato de 4-cianofenilo (3,60 g, 22,39 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi concentrada para proporcionar um sólido branco. 0 sólido foi recristalizado a partir de hexano-acetato de etilo para proporcionar 6,6 g (quantitativo) do produto desejado sob a forma de um pó branco. ^dH RMN (CDCl^ ) £ 0,93 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,84-2,0 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 7H), 7,61 (d, 2H, J=8,3 Hz). ¹³C RMN (CDC1₃) J 10,7, 29,4, 60,6, 108,5, 118,5, 123,0', 126,7, 128,2, 129,1, 133,4, 133,5, 179,4. Análise calculada para C_1?H₁₇N₃S: C, 69,12; H, 5,80; N, 14,22. Encontrado:

C, 68,92; H, 5,64; N, 14,18.

Passo 2: Preparação de N-(S-°< -f enilpropil )-N '-( 4-Cianof enil )-S-Metilisotioureia:

Iodometano (9,10 g, 66,33 mmol) foi adicionado a uma solução da tioureia (6,50 g, 22,11 mmol) em acetona (100 ml) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano (500 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca MgSO.) e concentrada para proporcionar 6,5 ⁴ 2.

(94%) do produto desejado sob a forma de um óleo. H RMN (CDC1₃)£> 0,90 (t, 3H, J= 9 Hz), 1,84 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 4,81 (t, 1H, J= 7,5 Hz, 6,88 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,24-7,38 (m, 5H) 7,52 (d, 2H, J=9 Hz). ¹³C RMN (CDC1₃) 8 10,8, 14,4, 29,8,

58,5, 105,1, 119,8, 122,9, 126,6, 127,4, 128,6, 133,2, 142,2,

154.1. Análise calculada para C^gH^gN^: C, 69,87; H, 6,19; N, 13,58. Encontrado: C, 69,40; H, 6,20; N, 13,44.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N-S-\-fenilpropil ) (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma solução de Aminometil tetrazole (3,04 g, 30,74 mmol) e hidróxido de sódio (1,23 g, 30,74 mmol) em água (25 ml) foi adicionada a uma solução da isotioureia (3,80 g, 12,30 mmol) em etanol (250 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano (200 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 300 ml). A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico conc. A evaporação lenta da camada aquosa proporcionou um precipitado branco o qual foi filtrado e seco para dar origem a 3,0 g (68%) do material desejado. RMN (DMSO-D6) 8 Q.IA (t, 3H),

1,66-1,83 (m, 2H), 4,80 (m, 3H), 7,15-7,19 (m, 7H) , 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz). ¹³C RMN (DMSO-D6) 8 11,0, 29,4, 58,8, 107,3,

119.1, 122,9, 126,8, 128,0, 128,9, 133,9, 141,9, 154,5, 156,0.

EXEMPLO 37

Síntese de 1'-N-/^-N'-(difenilmetil) (4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometil tetrazole:

Passo 1: Preparação de N-(difenilmetil)-N'-4-Cianofenil Tioureia:

Uma mistura de isotiocianato de 4-cianofenilo (8,74 g, 54,62 mmol) e aminofenilmetano (10,0 g, 54,57 mmol) em acetonitrilo (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e a mistura da reacção foi centrada. Após adição de hexano-acetato de etilo (9:1) ao resíduo, formou-se um precipitado. O precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de hexano-acetato de etilo para proporcionar 18,2 g (97%) do produto desejado sob a forma de um pó branco. RMN (CDCip c> 6,81 (d, ÍH, J= 6 Hz), 7,25-7,36 (m, 10H), 7,54 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,87 (d, 2H, J= 8 Hz). ¹³C RMN (CDC1₃ ) £ 60,8,

105.9, 119,1, 121,3, 127,3, 127,6, 128,4, 132,4, 141,3, 143,9,

179.9. Análise calculada para ^C21^H17^N3^{S: C}' 73,44;

N, 12,24. Encontrado: C, 73,13; H, 4,93; N, 12,24.

Passo 2: Preparação de N-(difenilmetil)-N¹-(4-Cianofenil )-S-metilisotioureia:

Adicionou-se iodometano (20,0 g, 146,0 mmol) a uma solução de tioureia (17,0 g, 49,56 mmol) em acetona (150 ml) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano (500 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO^) e concentrada para proporcionar 16,0 g (90%) do produto desejado sob a forma de um sólido cristalino. ‘''Η RMN (CDCl₃)í> 2,27 (s, 3H), 6,21 (m, ÍH), 6,86 (d,

3H, J= 8 Hz), 7,25-7,37 (m, 10H), 7,49 (d, 2H, J=7,3 Hz). ¹³C RMN (CDC1₃) £ 14,3, 60,5, 105,3, 119,7, 122,7, 127,3, 127,6,

128,7, 133,0, 141,4. Análise calculada para ^C22^H19^N3^S:

C, 73,92; H, 5,36; N, 11,76. Encontrado: C, 73,51; H, 5,21;

N, 11,64.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ N'-difenilmetil ) (4-Cianofenilimino)-metil7-5-Aminometil tetrazole:

Uma solução de Aminometil tetrazole (2,77 g, 28,02 mmol) e hidróxido de sódio (1,12 g, 28,02 mmol) em água (30 ml) foi adicionada a uma solução da isotioureia (5,0 g, 14,01 mmol) em etanol (180 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura da reacção foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (200 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 25 ml). A solução aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado para proporcionar um precipitado. O precipitado foi filtrado e seco para dar origem a 5,0 g (88%) da guanidina desejada. A recristalização deste produto (metanol-água) proporcionou produto puro.

¹H RMN (DMSO-D6) F -4,75 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,24 (d, 2H,

J=8,5 Hz), 7,29-7,36 (m, 10H), 7,72 (d, 2H, J=8,4 Hz). ¹³C RMN (DMSO-D6) ã 38,1, 60,4, 106,5, 119,3, 122,7, 127,4, 127,7,

128,1, 129,0, 133,9, 140,9, 144,0, 154,4, 157,5.

EXEMPLO 38

Síntese de 1'-N-/^-N ' - (R ,_S- c>t'-ciclohexilbenzil) (4-Cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N ¹ - (R_,_S--ciclohexilbenzil )-N ¹-4-Cianofenil tioureia:

Uma mistura de isotiocianato de 4-cianofenilo (3,80 g, 23,80 mmol) e -ciclohexilbenzilamina (4,50 g, 23,80 mmol) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e a mistura da reacção foi concentrada. 0 resíduo foi recristalizado a partir de hexanoacetato de etilo para proporcionar 7,50 g (90%) do produto desejado sob a forma de um pó branco acinzentado. ^H RMN (CDCl^) eS 0,91-1,88 (m, 10H), 7,23-7,36 (m, 7H), 7,57 (d, 2H, J=7,5 Hz). ¹³C RMN (CDCl₃)à 25,8, 25,9, 26,1, 29,8, 43,1, 64,4, 108,4,

118.5, 123,0, 123,1, 127,2, 128,9, 129,0, 133,4, 133,5, 133,47

133.6, 179,7,. Análise calculada para ^C21^H23^N3^S: C, 72,17; HJ, 6,63; N, 12,02. Encontrado: C, 72,06; H, 6,72; N, 11,99.

Passo 2: Preparação de N-(R,S^-&<(-ciclohexilbenzil)-N^,-(4-Cianofenil)-S-Metilisotioureia:

Adícionou-se iodometano (6,48 g, 47,28 mmol) a uma solução da tioureia (5,50 g, 15,76 mmol) em acetona (100 ml) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reacção foi concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano (250 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 150 ml). A camada orgânica separada, seca (MgSO^) e concentrada para proporcionar 5,20 g (91%) do produto desejado sob a forma de um óleo castanho. ¹H RMN (CDC1₃) é 0,84-1,82 (m, 10H), 2,15 (s, 3H), 4,61 (d, IH, J= 7,5 Hz), 6,77 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,10-7,23 (m, 5H),

7,43 (d, 2H, J=8,3 Hz). ¹³C RMN (CDC1₃) á 14,3, 26,0, 26,1, 26,2. 29.5, 30,1. 43,5. 62.0, 105,0, 119,8. 122.8. 127,0,

-9Ί127,2, 128,4, 133,1, 14 1,4. Análise calculada para ^C22^H25^N3^{S C}' 72,69; H, 6,93; N, 11,56. Encontrado:

C, 71,62; H, 6,72; N, 11,99.

Passo 3: Preparação de 1 ¹ -N-/N ¹ - (R., S-^l\ -ciclohexilbenzil) (4-Cianofenilimino)metil/-5-Aminometil tetrazole:

Uma solução de Aminometil tetrazole (4,36 g , 44,04 mmol) e hidróxido de sódio (1,76 g, 44 ,04mmol) em água (50 ml) foi adicionada a uma solução da isotioureia (8,0 g, 22,04 mmol) em etanol (4 00 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. O residuo foi dividido entre diclorometano (300 ml) e hidróxido de sódio (1 N, 300 ml). A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico conc. O precipitado foi filtrado, seco e recristalizado para proporcionar 9,0 g (98%) do produto desejado sob a forma de um sólido cristalino incolor.RMN (DMSO-D6) j 1,04 -1,86 (m, 11H), 4,56 (m, IH), 4,64 (s, 2H), 7,14^7,74 (AB, 4H, J=8,5 Hz),

7,23-7,35 (m, 5H). ¹³C RMN (DMSO-D6 ) ^ 25 ,7, 26,0, 29,3,29,6, 37,7, 42,6, 62,6, 107,2, 119,1, 122,7, 122,8, 127,4, 128,0, 128,1, 134,0, 139,9, 14 2,1, 154,8, 157,6 .

EXEMPLO 39

Síntese de l'-N-/ N'-(Furfurilamino) (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-Furfuril-N'-4-Cianofenil Tioureia:

4-Cianofenilisotiocianato (5,0 g; 31,2 mmol) foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. Adicionou-se amina furfurilo (2,76 ml, 31,3 mmol) à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e filtrado para dar origem a 5,9 g (74%) de um sólido branco (p.f.= = 159-16090). PMR (DMSO-D6) í 10,01 (br s, IH), 8,50 (br s, IH), 7,82-7,73 (ABq, J=8 Hz, 4H), 7,63 (s, lH), 6,46-6,42 (m, IH), 6,41-6,37 (m, IH) e 4,75 (d, J=4,4 Hz, 2H). CMR (DMSO-D6)

180,1, 150,9, 144,0, 142,3, 132,6, 121,4, 119,0, 110,5,

107,7, 104,8 e 40,4.

Passo 2: Síntese de N-Furfuril-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioure ia:

Uma mistura de 5,0 g (19,5 mmol) do composto obtido préviamente e 3,04 ml (d=2,28; 48,8 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 90 ml de acetona. O resíduo foi dissolvido em 40 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com éter. A camada de éter foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada de éter foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 4,9 g (92%) de um sólido amarelo (p.f.= 106-1089C ) . PMR (CDC1₃)£ 7,54-6,94 (AB q, J=8 Hz, 4H), 7,38 (s, lH), 6,38-6,32 (m, IH), 6,31-6,27 (m, lH), 5,00 (br s, IH), 4,54 (S, 2H) e 2,26 (s, 3H). CMR (CDC1₃ ^ 153,9, 153,3, 150,9, 142,3, 133,0, 123,0, 119,7, 110,5, 107,9, 105,3, 40,1, e 14,1.

Passo 3: Preparação de 1'-Ν-/ N-Furfurilamino) (4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-furfuril-N'-S-metilisotioureia (1,37 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 15 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução de 1 N de HCl para levar o pH até

7,5. O composto de guanidina desejado precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,0 g (62%) do composto do título. PMR (DMSO-D6) <9 7,84-7,35 (AB q, J=8,4 Hz, 4H), 7,64 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,62 (s, 2H) e 4,55 (s, 2H). CMR (DMSO-D6) S 157,6, 154,0, 149,7, 143,6, 142,8, 133,5, 122,4,

118,8, 110,6, 108,0, 105,9, 39,0, e 37,6. Análise calculada para ^C15^H14^N8° (H₂O): C, 52,94; H, 4,74; N, 32,92. Encontrado: C, 52,76; H, 4,59; N, 33,05. O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 40

Síntese de 1'-N-/^_N¹-2-Tienil Metilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-2-Tienilmetil-N'-4-Cianofenil Tioureia:

Dissolveu-se isotiocianato 4-cianofenilo (5,0 g; 31,2 mmol) em 100 ml de acetato de etilo. Adicionou-se 2-Tienil metil amina (3,2 ml, 31,2 mmol) à mistura da

-100-

reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 2 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a5,0 g (59%) de um sólido branco. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter para dar origem a 2,2 g adicionais (26%). O sólido combinado (p . f .= 175-176°C ) foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo. PMR (DMSO-D6) £ 10,02 (br s, IH), 8,62 (br s, IH), 7,76 (s, 4H) , 7,42 (dd, J=5,l, 1,1 Hz, IH), 7,12-7,08 (m, IH), 6,99 (dd, J= 5,1 , 3,5 Hz, IH) e 4,93 (s, 2H). CMR (DMSO-D6) é 179,9, 143,9, 140,7, 132,7, 126,5, 126,3, 125,4, 121,4, 119,0, 104,8 e 42,0.

Passo 2: Síntese de N-2-Tienilmetil-N¹-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 6,0 g (22,0 mmol) do composto obtido préviamente e 3,42 ml (d=2,28; 54,9 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 100 ml de acetona. A mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em 50 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio.

A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno. A camada de cloreto de metileno foi lavada com NaCl saturado e seca com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi então concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 5,9 g (94%) de um sólido amarelo claro (p.f.=120-1212C). PMR (CDCl^) £ 7,54-6,97 (AB q parcialmente obscurecido, J= 8 Hz, 4H), 7,25 (dd, J= 5,0, 1,0 Hz, IH) , 7,05-6,94 (m, 2H) AB q, sobreponde-se, AB q, 5,02 (br s, IH), 4,72 (s, 2H) e 2,25 (s, 3H). CMR (CDC1₃>c> 153,8, 153,1, 140,6, 133,0,

126,8, 126,2, 125,5, 123,0, 119,7, 105,3, 41,9 e 14,1.

Passo 3: Preparação de l'-N-/ 2-Tienil Metilamino (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de Ν-2-tienilmetil-N¹-4-cianofenil-S-metilisotioureia (1,45 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução 1 N de HC1 para levar o pH até 7,5. O composto de guanidina desejado precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 0,70 g (41%) do composto do título. PMR (DMSO-D6) O 7,83-7,33 (AB q, J=8,5 Hz, 4H), 7,47 (d, J= 4,5 Hz, 1H ) , 7,00 (d, J= 3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 4,5 , 3 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) e 4,63 (s, 2H). CMR (DMSO-D6) S 157,5, 153,6, 144,0, 139,4, 133,5,

126,8, 126,4, 125,9, 122,5, 118,8, 105,7, 40,5, e 37,5. Análise calculada para ^ci5^Hi4^NgS^: C, 53,24; H, 4,17; N, 33,11; S, 9,48. Encontrado: C, 53,03; H, 4,05; N, 33,40; S, 9,60.

O composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 ug/ml.

EXEMPLO 41

Síntese de 1'-N-/ (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometil tetrazole:

Preparação de N-(4-Cianofenil )tioureia:

A uma suspensão agitada de isotiocianato de 4-cianofenilo (51,0 g, 318 mmol) em 400 ml de acetona adicionaram-se 42,5 ml de NH^OHÍaq) 15 N em 1 porção. Após 16 horas, a suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com quantidades copiosas de áter. O sólido foi seco ao ar para proporcionar 42,3 g (75%) da tioureia desejada PMR (DMSO-D6) <^10,07 (s, lH) , 7,74 (m, 6H). IV (KBr) cm¹ 3380, 3290, 3180, 3040, 3000, 2040, 1640, 1600, 1580, 1520,

Análise calculada para CgH^N^S: C, 54,22;

Encontrado: C, 54,12; H, 4,11; N, 23,80.

1500, 1480, 1410. Η, 3,98; Ν, 23,71.

Preparação de ácido N-(4-Cianofenil)aminornetanossulfónico:

A uma suspensão arrefecida em banho de gelo agitada de N-(4-cianofenil) tioureia (5,32 g, 30,0 mmol), NaCl (0,66 g, 11,4 mmol), e Na₂MOO₄.2H₂O (0,108 g, 0,45 mmol) em 15 ml de água adicionaram-se 9,7 ml de 30% de H₂C>₂ (94,5 mmol) a uma taxa tal que a temperatura não excedesse 10°C.

A mistura da reacção foi deixada aquecer até 20°C durante 30 minutos, e depois até 30SC até diminuir a exotermia. A mistura da reacção foi arrefecida até 10°C e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco ao ar para proporcionar 6,31 g (93%) do produto desejado. PMR (DMSO-D6) <5 10,65 (bs, 2 H), 9,85 (bs, IH), 7,94 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz). CMR (DMSO-D6) S 165,5, 138,9, 133,9, 126,1, 118,3, 110,3.

Preparação de l'-N-/ 4-Cianofenilimino )metil7-5-Aminometil tetrazole:

A uma suspensão agitada de Aminometil tetrazole (0,220 g, 2,22 mmol) e carbonato de potássio (0,220 g, 2,22 mmol) em 5 ml de água adicionou-se ácido N-(4-cianofenil) aminoiminometanossulfónico (0,500 g, 2,22 mmol) durante 5 minutos sob a forma de um sólido. A suspensão resultante foi agitada durante a noite e filtrada para proporcionar 0,465 g (86%) do produto crú. 0 produto crú (200 mg) foi sonicado em etanol, filtrado, e seco ao ar para proporcionar 150 mg do produto desejado. PMR (DMSO-D) 4,60 (s, 2H),

7,42 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,84 (d, 2H, J= 8,1 Hz). CMR (DMSO-D6) â 157,2, 154,6, 142,0, 133,8, 122,6, 118,8, 106,6, 37,6.

EXEMPLO 42

Síntese de 1'-N-/ N'-2-Amino-6-oxocis-hidrindano (4-Cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Passo 1: Preparação de N-2-(6-oxo-cis-hidrindanil)-N'-4-Cianofenil Tioureia:

2H) e 2,5-1,2 (m, 8H) 178,9, 144,2, 132.6, 120,9

Isotiocianato de4-Cianofenilo (2,2 g;

13,7 mmol) foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo. 2-Amino-6-oxo-cis-hidrindano (1,9 g, 13,5 mmol) foi adicionado à mistura da reacção com agitação à temperatura ambiente. Após 5 minutos, formou-se um precipitado. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e filtrada para dar origem a 3,2 g (80%) de sólido branco (p.f.=183-1899C). PMR (DMSO-D6) S 9,81 (br s, IH), 8,08 (m, lH), 7,80-7,71 (AB q, J=8,8 Hz, 4H), 4,36-4,01 (m, IH), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,6-3,48 (m,

CMR (DMSO-D6)íS (isómero principal) 119,1, 104,3, 72,2, 69,0, 48,3,

36,8, 28,8 e 24,2. (isómero secundário) 178,9, 144,2, 132,6, 120,9, 119,1, 104,3, 73,5, 67,7, 51,6, 37,8, 35,8, 32,3, 26,0 e 21,9.

Passo 2: Síntese de N-2-(6-Oxo-cis-hidrindanil)-N'-4-Cianofenil-S-Metilisotioureia:

Uma mistura de 3,0 g (9,97 mmol) do composto obtido préviamente el,55 ml (d=2,28; 24,9 mmol) de iodeto de metilo foi agitada durante a noite em 50 ml de acetona. De manhã, estava presente um sólido o qual foi filtrado para dar origem a um sólido branco. 0 sólido produzido foi dissolvido em 20 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. A mistura alcalina resultante foi extraída com cloreto de metileno . A camada de CH^Cl^ foi lavada com

NaCl saturado e seca com sulfato de sódio anidro. A camada de CH₂Cl2 foi então concentrada sob pressão reduzida para dar

-104-

origem a 2,7 g (87%) de um sólido branco (p.f.=130-1389C). PMR (CDC1₃) 6 7,54-6,93 (AB q, J=8,4 Hz, 4H), 4,59 (br s, IH 4,0-3,76 (m, 3H) 3,71-3,58 (m, 2H), 2,55-2,31 (m, lH), 2,24 (s, 3H), 2,18-1,90 (m, 3H) e 1,85-1,17 (m, 4H). CMR (CDC1₃) (isómero principal) 154,2, 133,1, 122,9, 119,8, 104,9, 73,2, 69,8, 47,7, 37,6, 30,5, 30,3, 24,7 e 14,2. (isómero secundário) 153,1, 133,1, 123,0, 119,8, 104,9, 74,4, 68,6,

50,8, 38,5, 36,3, 33,3, 27,4, 22,4 e 14,2.

Passo 3: Preparação de 1'-Ν-/ N-2-Amino-6-oxo-cis-hidrindano (4-cianofenilimino)metil7-5-Aminometiltetrazole:

Uma mistura de 5-aminometiltetrazole (0,50 g, 5,05 mmol), hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol) e 1,5 ml de água foi adicionada a uma solução de N-2-(6-Oxo—cis-hidrindanil )-N'-4-cianofenil-S-metil-isotioureia (1,59 g, 5,05 mmol) em 15 ml de etanol absoluto. A mistura foi aquecida até refluxo durante 20 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi dissolvido em 15 ml de água. A solução aquosa resultante foi lavada com éter (2x20 ml) sendo então neutralizada com uma solução IN de HCl para levar o pH até 7,5. O composto de guanidina desejado precipitou e foi separado por filtração para dar origem a 1,1 g (61%) do composto do título. PMR (CD₃OD) é 7,76-7,43 (ABq, J=8,6 Hz, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,9-3,7 (m, 3H), 3,68-3,5 (m, 2H), 2,6-1,67 (m, 6H) e 1,54-1,32 (m, 2H). CMR (CD₃OD) £, 159,8, 155,6, 142,9, 134,9, 124,3, 119,4, 109,7, 74,3, 70,2, 38,7, 38,5, 31,3, 30,3 e 25,5. 0 composto foi provado (saboreado) e revelou ser doce com uma concentração de 100 yug/ml. O outro isómero permaneceu dissolvido no líquido mãe.

Todos os compostos apresentados nos Exem pios 1 a 42 foram provados (saboreados) e revelaram ser doces .

-105-

EXEMPLO 43

Estabilidade de l'-N-/ N-ciclooctilamino(4-cianofenilimino)metil7-5-aminometiltetrazole (Composto 1):

composto 1 atrás referido foi dissolvido num tampão de fosfato de sódio aquoso com um pH de 3 numa concentração de 30 ^jg/ml. O tampão foi preparado adicionando ácido fosfórico concentrado a fosfato de sódio dibórico até o pH atingir o valor de 3. Esta solução foi então mantida a 902C durante 6 dias. A percentagem do composto 1 que permaneceu após 6 dias foi de 98%. A Figura 1 revela os dados da percentagem do que permaneceu calculados por CLER do composto 1 a 902C e do derivado da glicina a 702C. A meia -vida foi avaliada em 177 dias neste tampão a 90QC. A estabilidade do derivado da glicina deste composto, isto é, 1'-N-/ N-ciclooctilamino(4-cianofenilimino)metil7glicina foi determinada do mesmo modo que para o Composto 1 exceptuando o valor da temperatura que foi de 70°C e 50°C em vez de 90QC. Verificou-se que a meia-vida do derivado da glicina era de 5 dias (70°C) e de 13 dias (509C). A meia-vida calculada a 90QC é de cerca de 2 dias.

O Quadro I a seguir exemplifica vários compostos de acordo com o invento.

-106-

QUADRO

CN os

	ιη X <43 υ	ιη χ ΙΟ υ	m X IO CJ
				ro	ro
			X	X	X	in
ιη	1—1	LD	υ	CJ	CJ	X	in	in	Ή
»-1		ί-Η	—'	—	—	ID	X	i—l	rH
χ:	X	X	X	X	X	u	io	X	X
CO	ΙΟ	CO	υ	CJ	CJ	CM	CJ	00	ID
υ	CJ	υ	—'	•—'		X	CN	CJ	CJ
I	1	I	ω	w	cn	u	X	1	1
υ	ο	ο					CJ	o	CJ

ιη χ

ΙΟ ( S )CH(CHg)C

CJ ι

c

CN

CJ os

I ζ

CN α ιι \

2-CJ τ' χ I α

X ζ

ιη χ

-3*

X

XXX

ΓΟ

X

CJ

X ro

X

ΓΟ (—I τ—I ι—I I—ι χ

CJ CJ X CJ CJ CJ ο

-μ w

Ο £1

Ε

Ο

CJ cn η ιη ιο

-107-

4-1

C o

u o

ce

Q <

o σ

CM oc

CM —'

X CM CM —'

LO

CO X

σ ι—I X ro υ

o ι—1 X ro υ

ι—1 X o I—1 υ 1

00 rd X o O CN rd X U CJ

o r-H -H

o <—1 •H C

U ro r- X

VO U ro ro

X

C

U

ro

X

ι

1

/)1

1 o

CO

O

O

υ

ro

ul

/Jl

Ul —

u

O

Λ

co

*«—«

—'

rd

— 1

—

Ό

l·)

i—1

*-»

X

c

M·

co

o

Sh

0

X

vo

VO

VO

»~d

i-d

-H

c

CN

X

1—1

0

c

r·

LD

*

*

CJ

•Η

•id

i—1

•rH ro

O

υ

•H

C

1

u

ro

CN

cn

ro

0

1

c

c

CO

r-l 1

cn

—-

4->

1

CM

l

ι—1

X

X

X

*

*

r-d

ro

ul

Π3

cú

i-4

CS CO

r-

X

>4-1

CM

1

ul

X

CN

CO

CO

CN

CN

•«d

ro

1

Ό

Ό

+J

U X

X

u

CO

1

0

1

ro

rd

U

U

-τ'

-P

X

σ>

C

c

0)

CL) CD

—'

C

0

Ό

CM

υ

cj

CM

CM

CN

CN

co

Md

co

vo

X

•rd

•id

+J

Ό CJ

o

cn

1

X

C

X

1

1

O

O

O

O

X

fC

X

rd

1

1

1

1 1

1

—

H

0)

(D

u

c

C

cn

cn

cn

σ)

u

c

U

u

υ

»~d

CN

*—1

CM rH

ul

ce ro

X cn x

Composto xxxxxxxxx co

X u

o o

— 2 2 2 2 2

O u u o u u cm co v in cd

U <J ro ro r—1 r—I

22222222 uuuuuuuu

O rd CN CN

CN ro CN CN

UO VO Γ**·

CN CN CN CN oo cn O CN CN ro rd CN CO ro ro ro

-108-

in m ld

XXX

CO CO IX) O W

O O O co co — — — X X

O — — l-Η ν -V r- o lm ιη (—ι ο O

Η Η X X X I . I .

X X CN CO CO ú ó| co io O O U τ T

0---- CN CN

1,1.x X X X X ο υ υ ο υ υ o ro ι—I

X ao

O ι

CN

O

Q <

σ in x

st

X ro x

Composto

I

II u

ST m

22222222 ooouoooo ιηκοΓ^οοσ>θΗ^

Utilizando operações semelhantes, sao preparados e são usados para adoçar produtos alimentares, os vários compostos da guanidina descritos na fórmula I.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES li. - Processo para composto correspondendo à fórmula, a preparação de um “ (CH)_n

   H em que

   R^ é um heterocíclico substituido facultativamente ou um fe nilo substituido facultativamente correspondendo a em que , X^ e X^ são iguais ou diferentes e são seleccionados en tre o grupo consistindo em:

   H, Br, CD₃, CF₂CF₃, CH₂CF₃ , alquilo, CH=NOCH₃, CH=NOH,

   CHO, CH₂OCH₃, CH₂OH, Cl, CN, COOF₃ , COC-^C^lquil , CONH₂ , CONHC₁-C₃alquil , CON(C₁-C₃ alquil )₂, COOC-^^ alquil, COOH; F, I, NH₂ , NHC₁-C₃ alquil, N-(C^C^lquil )₂ , NHCHO, NHCOCH₃ NHCONH₂, NHSO₂CH₃, N0₂, OC₁-C₃ alquil, C(O)OCH₃, OH, SC-^C.^ alquil, SOC^-C₃alquil, ^s°2^ClC^C3 alquil, SO₂NH₂, SO₂NHC^-C₃ alquil, SO₂N(-C₃alquil)₂, e SO₃H, ou em que os substituin tes em X^ e X^ formam um anel condensado;

   em que R^ é um átomo de hidrogénio ou Rj é um grupo a

   -111- hidrocarbilo saturado, não saturado, acíclico, cíclico ou misto ou hidrocarbilo modificado em que, no grupo hidrocarbilo modificado, 1 a 2 átomos de carbono podem ser substituídos por 1 a 2 heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo consistindo em N,0, S, Cl, Br e I e 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituidos por 1 a 3 átomos de flúor, oxigénio ou azoto, em que Rg é hidrogénio, CN, NOg ou um grupo C^ a Cgg hidrocarbilo saturado, não saturado, acíclico, cíclico ou misto ou hidrocarbilo modificado e em que no grupo hidrocarbilo modificado, 1 a 4 átomos de carbono podem ser substituidos por 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, seleccionados entre o grupo consistindo em N, 0, S, Cl, Br e I, e 1 a 5 átomos de hidrogénio podem ser substituidos por 1 a 5 átomos de fluor, oxigénio ou azoto; n é 0, 1, 2 ou 3; em que R^ e Rg podem ser ligados entre si; em que R^ é H ou C^-C^ alquilo com a condição de que R^ pode apenas ser alquilo num único átomo de carbono quando n=2 ou 3; e os seus tautómeros e sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

   (a) a reacção de um composto com a fórmula com um composto com a fórmula

   H₂N - (CH)_n

   N

   -112- em que L é S-alquil, O-alquil, OSC^-aril, SO^H ou halogénio e P é um grupo protector e

   R. , R~ , R-, , R. e n são tal como foram definidos na reivindicação 1, em condições suficientes para formar a correspondente guanidina e (b) a recuperação do composto guanidina formado em (a) atrás referido.
2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por P ser:

   H, ^CK2~^O^~^0CH3 '

   CH₂OCO-t-C₄H₉ or ch₂ch₂cooc₂h₅

   35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser -S-CH^.

   45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser um fenilo substituido e ^R1 ^{e R}4 ^serem

   -1135â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Rg ser ciclo-hexilo, ciclooctilo, alfa-fenetilo, difenil metilo, benzilo, fenilo, endo-norbornilo, 1-naftilo, ou 2-decalilo.

   62. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

   r₃ - N = C - NH <CH)_n - C

   N N H caracterizado por compreender:

   a) a reacção de uma carbodi-imida com a fórmula

   R₃N « C «= N - (CH)_n com uma amina com a fórmula hnr₁r₂ em que Ρ ó um grupo protector, Rg, R₂, Rg, R^ e n são tal como foram definidos na reivindicação 1 em condições suficientes para formar a guanidina correspondente e

   b) a recuperação do composto guanidina formado em (a) atrás referido.

   -114-

   7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por P ser:

   H,

   CH₂0C0^—t—C₄Kg ór CH₂CH₂COOC₂K₅

   8a. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por e R^ serem H.

   9ã. - Processo de acordo com a rezLndicação 8 caracterizado por R^ ser um fenilo substituido.

   10â. - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por R^ ser 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo,3,5-dimetilfenilo ou fenilo.

   llã.

   Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por R₂ ser ciclo-hexilo, ciclooctilo

   -115alfa-fenetilo, difenil, metilo, benzilo, fenilo, endonorbornilo,'1-naftilo, ou 2-decalilo.

   12â. - Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por ser um fenilo substituido.

   13â. - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por R^ ser 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3 , 5-dimetilfenilo ou fenilo.

   14â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

   H caracterizado por compreender:

   (a) a reacção de um composto carbodi-imida com a fórmula

   R₃ - N = C = k H₂N - (CK)_n - c \

   N

   P

   -116- em que P é um grupo protector, R₂ , R^ foram definidos na reivindicação 1 em para formar o correspondente composto

   R4 e n são tal como condições suficientes guanidina e (b) a recuperação do composto guanidina formado em referido.

   (a) atrás dicação 14

   153.’- Processo de caracterizado por P ser:

   acordo com a reivinH,

   CH^OCO-t-C^Hg or ch₂ch₂cooc₂h₅

   16a. _ Processo de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por R^ e P serem H.

   17ê. - Processo de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por R^ ser um fenilo substituido.

   18a. _ Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado por R^ ser 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo.

   -11719ã. - Processo de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por R₂ ser fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclooctilo, endo-norbornilo, 1-naftilo, 2-decalilo, alfa-fenetilo ou difenil metilo.

   20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por R^ ser um fenilo substituido.

   21â. - Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por R^ e 4-cianofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo ou fenilo.

   22ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 caracterizado por se preparar um composto em que R^ é H.

   23ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por se preparar um composto em que R^ é um fenilo substituido facultativamente e R_x é H.

   24ã. - Processo de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por se preparar um composto em que R^ é H e n é 1.

   25§.

   uma das reivindicações 1 a um composto em que Xg e Xg consistindo em

   H, Br, CFg, CH₃, Cl e F.

   Processo de acordo com qualquer 24, caracterizado por se preparar são seleccionados entre o grupo

   -118265. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por se preparar um composto em que X^ é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, CN,C(O)OCHg, F e NC>₂.

   275. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por se preparar um composto em que R₂ é seleccionado a partir do grupo consistindo em C₂-C^₂alqu(en)(in)ilo normal

   Cg-C^galqu(en ) ( in )ilo ramificado,

   C₃-C₃₃cicloalqu(en)ilo,

   C^-C^alqu(en) il-cicloalqu(en)ilo,

   C^-C^gcicloalqu(en)il-alqu(en)ilo,

   Cg-C₁₃alqu(en)il-cicloalqu(en) il-alqu(en)ilo,

   C^-C^₃alqu(en)il-bicicloalqu(en)ilo,

   C^-C^bicicloalqu (en)ilo condensado,

   Cg-C^₃alqu(en ) i1-bic icloalqu(en)ilo condensado ,

   Cg-Cigbicicloalquíen)il condensado-alqu(en)ilo,

   Cg-Ci3alquenil-bicicloalqu(en)il condensado-alqu(en)ilo, C^g-C^g tricicloalqu(en)ilo condensado C^^-C-^g alqu ( en ) il-tr icicloalqu ( en ) ilo condensado C^-^-C^gtricicloalqu (en ) il condensado-alqu (en ) ilo e C^-C^alqu (en )il-tricicloalqu(en )ilo condensado .

   285. - Processo de acordo com a reiándi cação 27 caracterizado por se preparar um composto em que R₂ é seleccionado entre o grupo consistindo em η CgH.^, n CgH₁₃ , n C-,Η^ , ch(ch₃) (ch₂)₂ch₃, ch(ch₃) (ch₂)₃ch₃, (ch₂)₃ch(ch₃)₂, (ch₂)₄ch(ch₃)₂, (ch₂)₅ch(ch₃)₂,

   CgHg, Cg-C^gCicloalquilo , (Cíi^CH^Cli^Cli)Cg-C-^QCÍcloalquilo , ^CH2^C6^H5' ^CH2-^C-^C6^H11 ' CH(CH₃)C₆H₅,

   CHÍCgHg )C_gH₅ ,CH(CH₃ )-c-C₆H_i:l, (CH^CgHg, (CH^^C-C6^Hll' ^CH(CH3 ^)CH2^C6^H5' ^CH(CH3^)CH2^_c_C6^H11'

   C_gH₄(CH₃, Cg-C^gCicloalquilo (CH₃),

   CH₂C_gH₄(CH₃ ) , CH₂-c-C₆H₁₀(CH₃), ch(ch₃ )c₆h₄(ch₃), ch(ch₃)-c-c₆h_1q(ch₃), (CH₂ )₂CH(c-C₃H₅ )₂, (CH₂ )₃CH(c-C₃H₅)₂,

   CH(CH₃ )CH₂CH(c-C₃H₅ )₂, CH(CH₃) (CH₂ )₂CH(c-C₃H₅)₂, naftiio, 5,6,7,8-tetra-hidroriaftilo, per-hidronaftilo, indenilo, indanilo, naftiio (CH₃), 5,6,7,8-tetra-hidronaftilo (CH₃), per-hidronaftilo (CH₃ )indenilo (CH₃), indanilo(CH₃ ) , fenchilo,

   CH₂~naftil, CH₂~5,6,7,8-tetra-hidronaftil, CH₂-per-hidronaftil CH₂-indenil, CH₂-indanil,

   CH₂~naftil(CH₃), CH₂-5,6,7,8-tetra-hidronaftil(CH₃), CH₂~perhidronaftil(CH₃ ) , CH₂~indenil(CH₃), CH₂~indanil(CH₃), adamantilo, endo-norbornilo, exo-norbornilo,

   CH₂-adamantil, CH(CH₃ )adamantil, tetralilo, decalilo, e CH₂-adamantil(CH₃).

   295. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por se preparar um composto em que R₂ é um grupo hidrocarbilo modificado em que até quatro átomos de carbono podem ser substituidos por heteroátomos iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo consistindo em

   S para substituir C ou CH₂,

   N para substituir CH ou CH₃,

   NH e 0 para substituir CH₂ e,

   Cl, Br, e I para substituir CH₃, em que até 5 átomos de carbono podem ser substituidos por átomos de fluor.

   30â. - Processo de acordo com a reivindicação 29 , caracterizado por se preparar um composto em que R₂ é seleccionado entre o grupo consistindo em piridinilo, piridinil metilo, piperidilo, homopiperidilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidilo, indazolilo, quinoxazolinilo, quinazolinilo, pu-120- rinilo, piranilo, tetra-hidropiranilo, benzofuranilo, metoxifenilo, metiloxicarbonilfenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 6-oxo-cis-hidrindano, morfolinilo, benzoxazolilo, acetamidofenilo, ciano, nitro, tienilo, tienilmetilo, benzotienilo, tetrahidro-3-tienilo, 1,1-dióxido, 2,2 , 4,4-tetrametiltiaciclobut-3-ilo, tiazolilo, isotiazolilo, SC^C^H,-, SC^c-CgF!^ , SO₂c-C_?H₁₃, clorofenilo, fluorofenilo, e trifluorometilfenilo .

   315. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 6 ou 14 caracterizado por se preparar um composto tendo a fórmula

   Xc R,

   325. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que R₁ é H.

   335. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que R_x é CH₃.

   -12134ê. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que

   X_o e X- são H e X. é CN.
3. 3 5 4

   35â. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que Xg e Xg são seleccionados entre o grupo consistindo em CFg, CHg, Cl e F e em que X^ é seleccionado entre o grupo consistindo em H e CN.

   36â. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que Rg é seleccionado entre o grupo consistindo em (S )CH(CHg )CgHg, CHgCgHg, CH(CHg )-c-CgHj, CHÍCgHgJg, c-CgHjj, c-CgHjg, c-CgHjg , c-CgHj.?, ^c-CiO^H19' 2-decalilo, endo-norbornilo, 1-naftilo, SOgCgHg e SOgC-C^H^g.

   37ã. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto em que Rj é seleccionado entre o grupo consistindo em H e CHg, em que Xg e Xg são H e X^ é CN ou em que Xg e Xg são seleccionados entre o grupo consistindo em CFg, CHg, Cl, H e F e em que X^ é seleccionado entre o grupo consistindo em H e CN; e em que Rg é seleccionado entre o grupo consistindo em (S)CH(CHg)CgHg, CHgCgHg, endo-norbornilo, 1-naftilo, CH(CHg)^-c_C6^H11' ^CH(C6^H5⁾2' ^c_(C6^H11' ^c_C7^H13' ^C_C8^H15' ^C_C9^H17' -C-CjgHjg, 2-decalilo, SOgCgHg e SOgC-C^H^g.

   38â. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se preparar um composto em que Rj, Xg e Xg são H, X^ é CN e Rg é c-C^H^^, incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis

   -12239ã. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se preparar um composto em que e Xg são H, X^ é CN e é ^c_C8^H15' incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis .

   40ã. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se preparar um composto em que

   R. e X. são H, X_o e X_c são Cl e R_o é ( S ) CH (CH_. ) C, H_c , incluin14 3o z 365 do as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis.

   dicação 37, R^ e Xg são suas formas táveis.

   41ã. - Processo de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto em que H, X^ é Cl, X^ é CN e R₂ é ^c_cg^Hj_5 , incluindo as tautoméricas e os seus sais fisiológicamente acei ocesso de acordo com a reivinse preparar um composto em que CN e R₂ é ^c-Cg^Hi5, incluindo os seus sais fisiológicamente

   42ã. - Pr dicação 37, caracterizado por R^ e Χ^ são H, X^ é CH^, X^ é as suas formas tautoméricas e aceitáveis.

   43â. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por R^ e X^ são H, X^ e X^ são Cl suas formas tautoméricas e os aceitáveis.

   se preparar um composto em que e R₂ é CH₂CgHç., incluindo as seus sais fisiológicamente dicação 37,

   44â. - Érocesso de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto em que

   R. é CH-, , X. é Η, X-, e X_c são Cl e R_ é CH,C,H_c, incluindo

   1 3 ' 4 '3 5 2 265' as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis.

   45â. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se preparar um composto em que

   R. e X. são, H, X e X_c são Cl e R, é (S )CH(CH_O)-c-C-H.. ,

   1 4 ' 3 5 2 3 611' incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis.

   46â. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se preparar um composto em que , X^ e X^ são H, X^ é CN e R₂ é (S )CH (CH^ )CgH,-, incluin do as suas formas tautoméricas e os seus sais fisiológicamente aceitáveis.

   dicação 37, ^R1 ’ X₃ e X₅ suas formas táveis.

   47â. - Processo de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto em que são H, X^ é CN e R₂ é CH(CgH,-)₂, incluindo as tautoméricas e os seus sais fisiologicamente acei

   48ã. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por R^ e X^ são H, X₃ e X^ são Cl suas formas tautoméricas e os aceitáveis.

   se preparar um composto em que e R₂ é c-C^H₃₃, incluindo as seus sais fisiologicamente dicação 37, X₄, é CN, R caracterizado 1, ^X3 θ X5 são

   - Processo de acordo com a reivinpor se preparar um composto em que

   Μ, θ 1^2 ® ^c—^10^17' incluindo as

   -124suas formas tautoméricas e os sais fisiológicamente aceitáveis .

   505. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada por se preparar um composto que é seleccionado a partir do grupo de sais fisiológicamente aceitáveis,consistindo em sais cloridrato, fosfato, citrato, sulfato, sódio, potássio, amónio, cálcio e magnésio.

   515. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por se preparar um composto tendo a fórmula

   525. - Processo de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por sepreparar um composto em que R_T é H.

   535. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por se preparar um composto em que

   X₃ e ,Χ₅ são Η e X e CN.

   54â. - Processo de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por se preparar um composto em que F?2 é fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, 4-piranilo, 2-decalilo, endonorbornilo, 1-naftilo, alfa-fenetilo ou benzidrilo.

   dicação 52, X₄ é H e X₃

   55^. - Processo de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto em que e X^ são Cl ou CH₃ .

   56â. - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por se preparar um composto em que R₂ é fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, 4-piranilo, 2-decalilo, endo-norbornilo, 1-naftilo, alfa-fenetilo, ou benzidrilo.

   57§. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 caracterizado por se preparar um composto de fórmula

   P em que L é S-alquilo, O-alquilo, 0S0₂-arilo, SO₃H ou halogénio, P é um grupo protector e, R₃, R^ e n são tal como foram

   -126- definidos na reivindicação 1.

   582. - Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por se preparar um composto em que L é S-metilo.

   ♦

   592. - Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por se preparar um composto em que Rg é 4-cianofenilo , 3 , 5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 6-indazolilimino ou fenilo.

   602. - Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por se preparar um composto em que P é

   H,

   CH-

   CH₂-\O/“^OCK3'

   CH₂OCO-t-C₄H_? or ch₂ch₂cooc₂h₅ dicação 59, R₄ é H.

   612. - Processo de acordo com a reivincaracterizado por se preparar um composto em que

   62â. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caractaizado por se preparar um composto em que n 'e 1.

   639. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por se preparar um composto em que n é O.

   64â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula

   - N

   Ik

   I

   P ? / c = K - (CK)_n - C \

   em que P é um grupo protector e Rp e n são tal como foram definidos na reivindicação 1.

   65â. - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por se preparar um composto em que R₄ é H.

   66â. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado por se preparar um composto em que Rg é fenilo substituido.

   -12867â. - Processo de acordo com a reivin dicação 66, caracterizado por se preparar um composto em qu

   R^ é 4-cianofenil, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo ou fenilo.

   dicação 64, que P é

   68â. - Processo de acordo com a reivin caracterizado por se preparar um composto em

   Bi dicação 64, que n é 0.

   dicação 64 , que n é 1.

   dicação 67, _cH₂OCO-.-^Cí^K9 ^Ot CH₂W₂CO°^CW5

   69â. - Processo de acordo com a reivin caracterizado por se preparar um composto em

   70â. - Processo de acordo com a reivin caracterizado por se preparar um composto em

   71â. - Processo de acordo com a reivin caracterizado por se preparar um composto em

   -129- que R^ e P são H e n é 1.

   72§. - Processo para a edulcoração de produtos comestíveis incluindo alimentos, bebidas, produtos de confeitaria, pastilhas elásticas, produtos farmacêuticos, preparações veterinárias, e produtos de toilette, cosméticos e de higiene, caracterizado por compreender a adição à substância deuma quantidade edulcorante eficaz de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21.

   73â. - Processo para a preparação de composições edulcorantes caracterizado por se incluir nas referidas composiçoes uma quantidade edulcorante eficaz de um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e um veículo fisiològicamente aceitável para esse fim.

   74â. - Processo de acordo com a reivindicação 73 , caracterizado por se obter composições edulcoran tes em que o veículo é um agente de formação de enchimento.

   75â. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por se obter composições edulcorantes em que o veículo é seleccionado a partir do grupo con sistindo em polidextrose, amido, malto-dextrinas, celuloses, metil-celulose, carboximetil-celulose, matitol, hidroximetil-celulose, celulose microcristalina, alginato de sódio, pectinas, gomas, lactose, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio e ácidos fosfórico, citriCo, tartárico, fumárico, benzóico, sórbico, propiónico e os seus sais, de sódio, potássio e cálcio e mis turas de qualquer um dos anteriores.

   76â. - Processo para a preparação de uma composição edulcorante caracterizado por se incluir na referida composição:

   (a) um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21; e (b) um diferente agente edulcorante.

   77â. - Processo de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por se obter uma composição edulcorante compreendendo ainda um agente de enchimento.

   78â. - Processo de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por se obter uma composição edulcorante em que o agente edulcorante diferente é seleccionado a partir do grupo consistindo em sacarose, xaropes de milho, frutose, aspartamo, alitamo, di-hidrocalcona de neo-hesperidina, xarope de milho de alto teor em frutose, isomaltulose, hidrogenada, esteviósido, L-açúcares , glicir rizina, xilitol, acesulfam-K, sacarina (sal de sódio, potássio ou cálcio), ácido ciclâmico (sal de sódio, potássio

   -131ou cálcio), triclorogalactosacarose, monelina e taumatina e suas misturas.

   Lisboa, 15 de Julho de 1988