JPH0625113B2 - Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素 - Google Patents
Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素Info
- Publication number
- JPH0625113B2 JPH0625113B2 JP59172527A JP17252784A JPH0625113B2 JP H0625113 B2 JPH0625113 B2 JP H0625113B2 JP 59172527 A JP59172527 A JP 59172527A JP 17252784 A JP17252784 A JP 17252784A JP H0625113 B2 JPH0625113 B2 JP H0625113B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridinyl
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- urea
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 米国内に市販されているいくつかの抗てんかん薬が至適
に用いられているにもかかわらず、多くのてんかん患者
は、発作抑制を行えず、また一部抑制し得てもそれは著
しい有毒な副作用の犠性においてでしかない。1970年代
初期においては、当時米国で市販されていた主な抗てん
かん薬が５０％以上のてんかん患者の発作を抑制しまた
は７５％以上のてんかん患者の病状を軽減させるという
ことについて納得させ得る証拠は全く公表されていなか
つた。それ以来、いくつかの追加された薬物が利用可能
となり用いられているために多くの患者について発作抑
制が向上してきている。現在の薬物は有益な効果を有す
るとはいえ、より以上に選択的な抗痙攣作用を有ししか
も毒性の低い新しい抗てんかん薬が依然として必要とさ
れている。（E.A.Swinyardほか、Epilepsia，１９，409
（1978）参照） 様々な置換フエニルピリジニル尿素が記載されてきては
いるが、一つとして抗痙攣作用を有するものはない。例
えばM.I.BruceおよびJ.A.Zwar，Proc.Roy.Soc.（ロンド
ン），Sec.B.１６５（999），245〜65（1966）は多くの
サイトカイニン活性を有するＮ−モノ−およびN,N′−
ジ置換尿素を開示している。Ｎ−（3,4−ジクロロフエ
ニル）−Ｎ′−３−および４−ピリジニル尿素はかかる
活性を示すが相当する２，５−ジクロロ化合物は不活性
であつた。一般に該文献の著者はフエニル環置換は活性
を高め、メタ置換分が最も高い活性を与えそしてオルト
置換分が最も低い活性を与えると結論した。
に用いられているにもかかわらず、多くのてんかん患者
は、発作抑制を行えず、また一部抑制し得てもそれは著
しい有毒な副作用の犠性においてでしかない。1970年代
初期においては、当時米国で市販されていた主な抗てん
かん薬が５０％以上のてんかん患者の発作を抑制しまた
は７５％以上のてんかん患者の病状を軽減させるという
ことについて納得させ得る証拠は全く公表されていなか
つた。それ以来、いくつかの追加された薬物が利用可能
となり用いられているために多くの患者について発作抑
制が向上してきている。現在の薬物は有益な効果を有す
るとはいえ、より以上に選択的な抗痙攣作用を有ししか
も毒性の低い新しい抗てんかん薬が依然として必要とさ
れている。（E.A.Swinyardほか、Epilepsia，１９，409
（1978）参照） 様々な置換フエニルピリジニル尿素が記載されてきては
いるが、一つとして抗痙攣作用を有するものはない。例
えばM.I.BruceおよびJ.A.Zwar，Proc.Roy.Soc.（ロンド
ン），Sec.B.１６５（999），245〜65（1966）は多くの
サイトカイニン活性を有するＮ−モノ−およびN,N′−
ジ置換尿素を開示している。Ｎ−（3,4−ジクロロフエ
ニル）−Ｎ′−３−および４−ピリジニル尿素はかかる
活性を示すが相当する２，５−ジクロロ化合物は不活性
であつた。一般に該文献の著者はフエニル環置換は活性
を高め、メタ置換分が最も高い活性を与えそしてオルト
置換分が最も低い活性を与えると結論した。
西独特許第2,928,485号明細書もまたＮ−（３−クロロ
−４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ′−３−およ
び４−ピリジニル尿素を含む様様な尿素類を脂質吸収の
阻害に有用であるとして記載されている。
−４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ′−３−およ
び４−ピリジニル尿素を含む様様な尿素類を脂質吸収の
阻害に有用であるとして記載されている。
仏特許第2,155,856号明細書はＮ−（３，４−ジクロロ
フエニル）−Ｎ′−２−ピリジニル尿素を含む種々の２
−ピリジニル尿素が抗炎症および鎮痛活性を有するとし
て教示している。
フエニル）−Ｎ′−２−ピリジニル尿素を含む種々の２
−ピリジニル尿素が抗炎症および鎮痛活性を有するとし
て教示している。
本発明は、価値ある抗痙攣性を有する新規な２，６−ジ
置換フエニル３−および４−ピリジニル尿素に関し、ま
た従つててんかんの治療に有用である。
置換フエニル３−および４−ピリジニル尿素に関し、ま
た従つててんかんの治療に有用である。
本発明は式 （式中Ａは３−または４−ピリジニルであり、R1および
R2は独立的にハロゲンまたは低級アルキルであり、そし
てR3は水素である）で表わされる化合物またはその製薬
的に許容し得る酸付加塩に関する。
R2は独立的にハロゲンまたは低級アルキルであり、そし
てR3は水素である）で表わされる化合物またはその製薬
的に許容し得る酸付加塩に関する。
本発明はまた、適当な芳香族イソシアネートを３−また
は４−アミノピリジンと反応させることによる式Ｉで表
わされる化合物の製造方法に関する。
は４−アミノピリジンと反応させることによる式Ｉで表
わされる化合物の製造方法に関する。
本発明はさらに、抗痙攣作用的に有効量の式Ｉの化合物
と製薬的に許容し得る担体とよりなる製薬的組成物を包
含する。
と製薬的に許容し得る担体とよりなる製薬的組成物を包
含する。
本明細書において式Ｉの化合物の定義に用いられる用語
“ハロゲン”は弗素、塩素、臭素および沃素を包含す
る。
“ハロゲン”は弗素、塩素、臭素および沃素を包含す
る。
アルキルについて用いられる用語“低級”は、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級
−ブチル、イソブチル、第３級−ブチルなどにつけられ
ている。
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級
−ブチル、イソブチル、第３級−ブチルなどにつけられ
ている。
構造式Ｉの化合物は本来的に塩基性であり、有機酸とも
無機酸とも製薬的に許容し得る塩を形成する。かような
酸としては、例えば酢酸、塩酸、りん酸、硝酸、硫酸、
フマル酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸などでがあ
げられる。
無機酸とも製薬的に許容し得る塩を形成する。かような
酸としては、例えば酢酸、塩酸、りん酸、硝酸、硫酸、
フマル酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸などでがあ
げられる。
これらの塩は、常法により、遊離塩基型のピリジニル尿
素を当量の所望の酸と接触させることにより製造され
る。その塩を塩基で処理すれば遊離塩基型を再生するこ
とができる。例えば、希釈水性塩基性溶液を用いてもよ
い。希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは
アンモニアがこの目的に適している。遊離塩基型はそれ
らそれぞれの塩型とは、ある種の物性、例えば極性溶媒
への溶解度などの点でいくらか相違しているが、その余
の点ではそれら塩は本発明の目的にとつてそれらそれぞ
れの自由塩基型と等価である。
素を当量の所望の酸と接触させることにより製造され
る。その塩を塩基で処理すれば遊離塩基型を再生するこ
とができる。例えば、希釈水性塩基性溶液を用いてもよ
い。希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは
アンモニアがこの目的に適している。遊離塩基型はそれ
らそれぞれの塩型とは、ある種の物性、例えば極性溶媒
への溶解度などの点でいくらか相違しているが、その余
の点ではそれら塩は本発明の目的にとつてそれらそれぞ
れの自由塩基型と等価である。
式Ｉの本発明の化合物は非溶媒和型としても、また水和
型を含む溶媒和型としても存在し得る。一般に、製薬的
に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒
和型は本発明の目的に対しては非溶媒和型と等価であ
る。
型を含む溶媒和型としても存在し得る。一般に、製薬的
に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒
和型は本発明の目的に対しては非溶媒和型と等価であ
る。
本発明の好ましい具体例は、R1およびR2が各々独立して
塩素またはメチルである式Ｉの化合物である。
塩素またはメチルである式Ｉの化合物である。
格別の具体例は次の化合物である。すなわち、 Ｎ−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−３−
ピリジニル尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 またはその製薬的に許容し得る酸付加塩。
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−３−
ピリジニル尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、 またはその製薬的に許容し得る酸付加塩。
式Ｉの化合物は式 で表わされるイソシアネートと等モル量の３−または４
−アミノピリジンとを不活性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの中で高められた温度、例えば
使用溶媒の沸点で反応させることにより製造することが
できる。
−アミノピリジンとを不活性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの中で高められた温度、例えば
使用溶媒の沸点で反応させることにより製造することが
できる。
出発物質、例えば各種イソシアネートは知られており、
また商業的に購入できまたは既知方法により合成でき
る。
また商業的に購入できまたは既知方法により合成でき
る。
構造式Ｉの化合物は哺乳動物の痙攣治療のための薬理学
的な剤として価値ある新規化学物質である。痙攣なる用
語は、てんかんと称される一群の慢性中枢神経障害に伴
う特徴的な身体運動を意味する。式Ｉのそれぞれの化合
物の抗痙攣活性はE.A.Swinyardほか、Epilepsia，19，4
09(1978)（この文献の記載を本明細書の記載の一部とし
て含める）に記載されている標準的な試験方法である最
大電気シヨツク発作試験(MES)によつて確認された。
的な剤として価値ある新規化学物質である。痙攣なる用
語は、てんかんと称される一群の慢性中枢神経障害に伴
う特徴的な身体運動を意味する。式Ｉのそれぞれの化合
物の抗痙攣活性はE.A.Swinyardほか、Epilepsia，19，4
09(1978)（この文献の記載を本明細書の記載の一部とし
て含める）に記載されている標準的な試験方法である最
大電気シヨツク発作試験(MES)によつて確認された。
電気シヨツク装置を用いて耳クリツプを介してシヨツク
を伝えた。１mSecのパルス持続時間および毎秒１００パ
ルスの周波数を有する方形波D.C.パルス列を90mAの電流
強度で0.2秒間伝えた。この方法に用いた90mAという電
流強度は供試マウスの９９％に発作を生じるのに必要と
されるものの約４倍であり、対称マウスの１００％に信
頼性よく発作を生じさせる。
を伝えた。１mSecのパルス持続時間および毎秒１００パ
ルスの周波数を有する方形波D.C.パルス列を90mAの電流
強度で0.2秒間伝えた。この方法に用いた90mAという電
流強度は供試マウスの９９％に発作を生じるのに必要と
されるものの約４倍であり、対称マウスの１００％に信
頼性よく発作を生じさせる。
マウス（各群５匹）を逆さにした金網に６０秒間しがみ
つける能力を測定することにより神経毒性の有無につい
て試験した（NT試験）。
つける能力を測定することにより神経毒性の有無につい
て試験した（NT試験）。
抗痙攣剤スクリーニングの最初の試験において、各群５
匹のマウスに代表的な式Ｉの化合物を３０、１００およ
び300mg/kgの用量で腹腔内投与しそしてそれらのマウス
を0.5、２および４時間後にMESおよびNT試験にかけた。
MES試験において保護されたマウス数は表中分子(a)とし
て示され、またNT試験で金網から落下したマウス数は表
中分母(b)として示される。
匹のマウスに代表的な式Ｉの化合物を３０、１００およ
び300mg/kgの用量で腹腔内投与しそしてそれらのマウス
を0.5、２および４時間後にMESおよびNT試験にかけた。
MES試験において保護されたマウス数は表中分子(a)とし
て示され、またNT試験で金網から落下したマウス数は表
中分母(b)として示される。
構造式Ｉの化合物は極めて各種様々な経口または非経口
投薬剤経として調製しそして投与することができる。
投薬剤経として調製しそして投与することができる。
本発明により記載された化合物から製薬的組成物を調製
するには、不活性で製薬的に許容し得る担体は固体であ
つても液体であつてもよい。固体剤型製剤には、紛剤、
錠剤、可分散性顆粒剤、カプセル剤、カシエー剤、およ
び坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味付子剤、
可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤と
しても働き得る一種またはそれ以上の物質であつてもよ
い。またそれはカプセル化材料であつてもよい。粉剤の
場合、担体材料は微細割状の式Ｉの活性化合物と混合さ
れる微細割状の固体である。錠剤の場合、活性化合物は
所要の結合特性を有する担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形状および大きさに緻密化される。粉剤およ
び錠剤は５または10〜約70％の活性化合物を含有するの
が好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、低融点ワツクス、ココア乳脂などである。
“製剤”という用語は活性化合物を担体としてのカプセ
ル化剤と組成させて、中で活性成分が（他の担体と共に
または他の担体なしに）担体に囲繞されている（このよ
うにして活性成分は担体と一緒になつている）カプセル
を与えることも包含している。同じくカシエー剤も包含
される。錠剤、粉剤、カシエー剤、およびカプセル剤は
経口投与に適した固体投薬剤型として用いることができ
る。
するには、不活性で製薬的に許容し得る担体は固体であ
つても液体であつてもよい。固体剤型製剤には、紛剤、
錠剤、可分散性顆粒剤、カプセル剤、カシエー剤、およ
び坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味付子剤、
可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤と
しても働き得る一種またはそれ以上の物質であつてもよ
い。またそれはカプセル化材料であつてもよい。粉剤の
場合、担体材料は微細割状の式Ｉの活性化合物と混合さ
れる微細割状の固体である。錠剤の場合、活性化合物は
所要の結合特性を有する担体と適当な割合で混合されそ
して所望の形状および大きさに緻密化される。粉剤およ
び錠剤は５または10〜約70％の活性化合物を含有するの
が好ましい。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、低融点ワツクス、ココア乳脂などである。
“製剤”という用語は活性化合物を担体としてのカプセ
ル化剤と組成させて、中で活性成分が（他の担体と共に
または他の担体なしに）担体に囲繞されている（このよ
うにして活性成分は担体と一緒になつている）カプセル
を与えることも包含している。同じくカシエー剤も包含
される。錠剤、粉剤、カシエー剤、およびカプセル剤は
経口投与に適した固体投薬剤型として用いることができ
る。
液体剤型製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ
る。一例として、非経口注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液があげられる。液体製剤は水性ポ
リエチレングリコール溶液中の溶液として組成すること
もできる。経口的に使用するのに適した水性溶液は、活
性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、
香味付与剤、安定化剤および粘調化剤を添加することに
より調製することができる。経口的に用いるのに適した
水性懸濁液は微細割した活性成分を粘性材料、すなわ
ち、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の
周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより製造す
ることができる。製薬的製剤は単位投薬剤型とするのが
好ましい。かような剤型においては、製剤は適量の活性
成分を含む単位投薬量に細分割される。単位投薬剤型は
包装された製剤であつてもよく（包装体は個別量の製剤
を含む）、例えば小さく包装された錠剤、カプセル剤、
およびバイアルまたはアンプル中の粉剤などであつても
よい。単位投薬剤型はまたカプセル、カシエーまたは錠
剤それ自体であつてよく、あるいはまた、それは適宜数
の包装された形のこれらのうちの任意のものであつても
よい。
る。一例として、非経口注射用の水溶液または水−プロ
ピレングリコール溶液があげられる。液体製剤は水性ポ
リエチレングリコール溶液中の溶液として組成すること
もできる。経口的に使用するのに適した水性溶液は、活
性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、
香味付与剤、安定化剤および粘調化剤を添加することに
より調製することができる。経口的に用いるのに適した
水性懸濁液は微細割した活性成分を粘性材料、すなわ
ち、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の
周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより製造す
ることができる。製薬的製剤は単位投薬剤型とするのが
好ましい。かような剤型においては、製剤は適量の活性
成分を含む単位投薬量に細分割される。単位投薬剤型は
包装された製剤であつてもよく（包装体は個別量の製剤
を含む）、例えば小さく包装された錠剤、カプセル剤、
およびバイアルまたはアンプル中の粉剤などであつても
よい。単位投薬剤型はまたカプセル、カシエーまたは錠
剤それ自体であつてよく、あるいはまた、それは適宜数
の包装された形のこれらのうちの任意のものであつても
よい。
単位投薬量の製剤中の活性化合物の量は、個個の使用目
的および活性成分の強度に応じて１mg〜100mgの範囲で
変化させまたは調整することができる。
的および活性成分の強度に応じて１mg〜100mgの範囲で
変化させまたは調整することができる。
痙攣治療剤として治療的に用いる場合、本発明の製薬的
方法に用いられる化合物は、１日あたり約0.1mg〜約21m
g/kgの初期投薬量で投与される。１日あたりの投薬量範
囲は約0.35mg〜約12mg/kgが好ましい。しかしながら投
薬量は患者の諸要件、治療すべき症状の軽重、および使
用化合物に応じて変えることができる。個々の状況に対
する適切な投薬量の決定は常法により行なうことができ
る。一般に、化合物の至適投薬量よりも低い比較的少投
薬量から治療が開始される。次いで、その状況において
至適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増量して
いく。便宜上、１日あたりの全般薬量を所望により分割
して１日の間に数回分に分けて投与してもよい。
方法に用いられる化合物は、１日あたり約0.1mg〜約21m
g/kgの初期投薬量で投与される。１日あたりの投薬量範
囲は約0.35mg〜約12mg/kgが好ましい。しかしながら投
薬量は患者の諸要件、治療すべき症状の軽重、および使
用化合物に応じて変えることができる。個々の状況に対
する適切な投薬量の決定は常法により行なうことができ
る。一般に、化合物の至適投薬量よりも低い比較的少投
薬量から治療が開始される。次いで、その状況において
至適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増量して
いく。便宜上、１日あたりの全般薬量を所望により分割
して１日の間に数回分に分けて投与してもよい。
次の実施例は本発明の化合物の好ましい製造方法を例示
的に示したものである。
的に示したものである。
実施例 １ Ｎ−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素 4.7ｇ（0.05モル）の４−アミノピリジンの無水テトラ
ヒドロフラン300ml中の溶液を9.4ｇ（0.05モル）の2,6
−ジクロロフエニルイソシアネートで処理した。その溶
液を24時間還流加熱し、冷却し、真空濃縮して固体を得
た。水性エタノールから再結晶して結晶生成物を得た。
融点217〜219℃。
ル尿素 4.7ｇ（0.05モル）の４−アミノピリジンの無水テトラ
ヒドロフラン300ml中の溶液を9.4ｇ（0.05モル）の2,6
−ジクロロフエニルイソシアネートで処理した。その溶
液を24時間還流加熱し、冷却し、真空濃縮して固体を得
た。水性エタノールから再結晶して結晶生成物を得た。
融点217〜219℃。
実施例 ２ 実施例１に記載の方法と同様にして、適当なイソシアネ
ートを３−または４−アミノピリジンと反応させること
により次の化合物を製造した。
ートを３−または４−アミノピリジンと反応させること
により次の化合物を製造した。
Ｎ−（2,6−ジクロロフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、融点225〜227℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、融点190〜192℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、融点187〜188℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、融点196〜197℃、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、融点178〜180℃、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−３−
ピリジニル尿素、融点246〜247℃、および Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、融点210〜212℃。
ル尿素、融点225〜227℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、融点190〜192℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、融点187〜188℃、 Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）−Ｎ′−３−ピリジニ
ル尿素、融点196〜197℃、 Ｎ−（2,6−ジエチルフエニル）−Ｎ′−４−ピリジニ
ル尿素、融点178〜180℃、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−３−
ピリジニル尿素、融点246〜247℃、および Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、融点210〜212℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 英国特許2068365（ＧＢ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】式 （式中Ａは３−または４−ピリジニルであり、R1および
R2は独立的にハロゲンまたは低級アルキルであり、そし
てR3は水素である）で表わされる化合物またはその製薬
的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】R1およびR2が独立的に塩素またはメチルで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ′
−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項４】Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ′
−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ′
−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項６】Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ′
−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項７】Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
−Ｎ′−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
−Ｎ′−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - 【請求項９】Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ′
−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項１０】Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−
Ｎ′−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 - 【請求項１１】式 （式中Ａは３−または４−ピリジニルであり、R1および
R2は独立的にハロゲンまたは低級アルキルであり、そし
てR3は水素である）で表わされる化合物またはその製薬
的に許容し得る酸付加塩を製造するにあたり、式 （式中R1、R2およびR3は前述した意義を有する）で表わ
されるイソシアネートと３−または４−アミノピリジン
とを不活性溶媒中高めらられた温度で反応させ、そして
所望により、既知方法により生成遊離塩基をその製薬的
に許容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする前記
化合物の製造方法。 - 【請求項１２】抗痙攣作用的に有効量の、式 （式中Ａは３−または４−ピリジニルであり、R1および
R2は独立的にハロゲンまたは低級アルキルであり、そし
てR3は水素である）で表わされる化合物またはその製薬
的に許容し得る酸付加塩と製薬的に許容し得る担体とよ
りなる抗痙攣剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52551283A | 1983-08-22 | 1983-08-22 | |
| US525512 | 1983-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058962A JPS6058962A (ja) | 1985-04-05 |
| JPH0625113B2 true JPH0625113B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=24093563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59172527A Expired - Fee Related JPH0625113B2 (ja) | 1983-08-22 | 1984-08-21 | Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0135335B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0625113B2 (ja) |
| AT (1) | ATE47839T1 (ja) |
| AU (1) | AU561092B2 (ja) |
| CA (1) | CA1246084A (ja) |
| DE (1) | DE3480391D1 (ja) |
| DK (1) | DK158513C (ja) |
| ES (1) | ES8601139A1 (ja) |
| GR (1) | GR80156B (ja) |
| IE (1) | IE57775B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| KR100808349B1 (ko) * | 2003-11-21 | 2008-02-27 | 다이킨 고교 가부시키가이샤 | 밀봉재, 그의 제조방법 및 그를 갖는 액정·반도체 제조 장치 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2068365A (en) | 1980-02-05 | 1981-08-12 | Dow Chemical Co | Fungicidal pyridyl arylureas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2155856A1 (en) * | 1971-10-11 | 1973-05-25 | Leurquin Lab | N-2 pyridylureas - with antiinflammatory and analgesic activity |
| JPS5481275A (en) * | 1977-10-08 | 1979-06-28 | Toshihiko Okamoto | Nn*22chlorr44pyridyl*ureas*manufacture and vegetable growth regulating agent |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
-
1984
- 1984-07-24 IE IE1918/84A patent/IE57775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AU AU31426/84A patent/AU561092B2/en not_active Ceased
- 1984-08-03 CA CA000460340A patent/CA1246084A/en not_active Expired
- 1984-08-06 DE DE8484305323T patent/DE3480391D1/de not_active Expired
- 1984-08-06 EP EP84305323A patent/EP0135335B1/en not_active Expired
- 1984-08-06 AT AT84305323T patent/ATE47839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 JP JP59172527A patent/JPH0625113B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-21 GR GR80156A patent/GR80156B/el unknown
- 1984-08-21 DK DK399884A patent/DK158513C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 ES ES535305A patent/ES8601139A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2068365A (en) | 1980-02-05 | 1981-08-12 | Dow Chemical Co | Fungicidal pyridyl arylureas |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158513C (da) | 1990-11-05 |
| CA1246084A (en) | 1988-12-06 |
| DE3480391D1 (en) | 1989-12-14 |
| AU561092B2 (en) | 1987-04-30 |
| DK399884D0 (da) | 1984-08-21 |
| ATE47839T1 (de) | 1989-11-15 |
| ES535305A0 (es) | 1985-10-16 |
| AU3142684A (en) | 1985-02-28 |
| JPS6058962A (ja) | 1985-04-05 |
| ES8601139A1 (es) | 1985-10-16 |
| EP0135335A3 (en) | 1987-03-11 |
| IE841918L (en) | 1985-02-23 |
| EP0135335A2 (en) | 1985-03-27 |
| DK158513B (da) | 1990-05-28 |
| EP0135335B1 (en) | 1989-11-08 |
| DK399884A (da) | 1985-02-23 |
| IE57775B1 (en) | 1993-04-07 |
| GR80156B (en) | 1985-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| EP0270947B1 (de) | Substituierte basische 2-Aminotetraline | |
| DE69211951T2 (de) | Kondensierte Benzenoxyessigsäurederivate als PGI2-Rezeptoragonisten | |
| US3510560A (en) | Method of producing anti-adrenal activity with diarylalkylamines | |
| DE3880031T2 (de) | Hochwirksame suessstoffe. | |
| US6693198B2 (en) | Amonafide salts | |
| JPH0625113B2 (ja) | Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素 | |
| US4629731A (en) | Anticonvulsant N-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas | |
| DE3879985T2 (de) | Anticonvulsive agenzien. | |
| EP0211568B1 (en) | Anticonvulsant agents | |
| US4642379A (en) | Intermediates for anticonvulsant agents | |
| US4962116A (en) | N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas | |
| AU623024B2 (en) | Improvements in and relating to anticonvulsant agents | |
| ES2207325T3 (es) | ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| PL103979B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin | |
| KR900005013B1 (ko) | N-(2,6-이치환 방향족)-n'-피리디닐 요소 및 그 제법 | |
| DE2450161C3 (de) | N-ß-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)- glutamin und dessen Alkylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3407654A1 (de) | Benzamid-derivate | |
| SU1321373A3 (ru) | Способ получени @ -(2,6-дизамещенных ароматических)- @ -пиридилмочевин или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US3760082A (en) | Compositions containing 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and methods of using the same | |
| FI81091C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. | |
| HU193383B (en) | Process for preparing n-/2,6-disubstituted aromatic/-n'-pyridinyl-carbamide derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US7153961B2 (en) | Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist | |
| DE3239788A1 (de) | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolin-8-carboxamid- und -8-aminomethylderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2000492B2 (de) | Amidoxim-o-carbamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |