DK158513B - N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158513B DK158513B DK399884A DK399884A DK158513B DK 158513 B DK158513 B DK 158513B DK 399884 A DK399884 A DK 399884A DK 399884 A DK399884 A DK 399884A DK 158513 B DK158513 B DK 158513B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinylurea
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- radical
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 158513B
i På trods af optimal anvendelse af de adskillige antiepileptiske lægemidler, der markedsføres i U.S.A., får mange patienter med epilepsi ikke kontrol over deres anfald, og andre gør kun dette på bekostning af betyde-5 lige toxiske bivirkninger. I de tidlige 1970'ere var der ikke offentliggjort noget overbevisende bevis på, at de primære antiepileptiske lægemidler, der markedsførtes i U.S.A. på det tidspunkt, regulerede anfaldene for mere end 50% eller forbedrede mere end 75% af patienterne med 10 epilepsi. Tilgængeligheden og anvendelsen af adskillige yderligere lægemidler har siden dette tidspunkt frembragt en forbedret anfaldskontrol for mange patienter.
På trods af de gavnlige virkninger af de nuværende lægemidler foreligger der stadigt et behov for nye antiepi-15 leptiske lægemidler med mere selektive antikonvulsante virkninger og lavere toxisitetv se E.A. Swinyard et al., Epilepsia, 19, 409 (1978).
Forskellige substituerede phenylpyridinylurin-stoffer er blevet beskrevet, men ingen med antikon-20 vulsant virkning. F.eks. beskriver M.I. Bruce og J.A.
Zwar i Proc. Roy. Soc. (London), Sec. B. 165 (999), 245-65 (1966) mange N-mono- og N,N'-disubstituerede u-rinstoffer med cytokininvirkning. N-(3,4-dichlorphenyl)-N'-3- og -4-pyridinylurinstoffer har sådan virkning, 25 hvorimod de tilsvarende 2,5-dichlorforbindelser var inaktive. Generelt konkluderede forfatterne, at phenyl-ringsubstituering forøgede aktiviteten, idet meta-sub-stituenter gav størst aktivitet og ortho-substituenter lavest aktivitet.
30 Tysk patentskrift nr. 2.928.485 beskriver også forskellige urinstoffer inklusive N-(3-chlor-4-trifluor-methylpheny1)-N'-3- og -4-pyridinylurinstoffer som værende anvendelige til at hæmme lipidabsorption.
Fransk patentskrift nr. 2.155,856 angiver for-35 skellige 2-pyridinylurinstoffer inklusive N-(3,4-di-
DK 158513B
2 chlorphenyl)-N1-2-pyridinylurinstof, som havende anti-inflammatorisk og analgetisk virkning.
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-(2,6-disubsti-tueret phenyl)-Ν'-3- og -4-pyridinylurinstoffer, der 5 har værdifulde antikonvulsante egenskaber, og som derfor er anvendelige til behandling af epilepsi.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at de har formlen *1.
10 r~\ S
tf y—NHrC-NHA
R2 15 1 hvori A er 3- eller 4-pyridinyl, og og R2 er ens eller forskellige og betyder halogen eller lavere alkyl·, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
20 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk 25 præparat omfattende en antikonvulsant effektiv mængde af en forbindelse med formlen I sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Udtrykket "halogen" som det anvendes her ved definitionen af forbindelserne med formlen I, inkluderer 30 fluor, chlor, brom og iod.
Udtrykket "lavere", der henviser til alkyl, angår en ligekædet eller forgrenet carbonkæde med fra 1-4 car-bonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl eller t-butyl.
33 Forbindelserne med strukturformlen I er basiske og danner farmaceutisk acceptable salte med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på sådanne syrer er 3
DK 158513 B
eddike-, salt-, phosphor-, salpeter-, svovl-, fumar-, citron-, malein-, æblesyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform for pyridinyl-urinstoffet i kontakt med en ækvivalent mængde af den 5 ønskede syre på konventionel vis. De frie baser kan regenereres ved at behandle saltene med en base. F.eks. kan fortyndede vandige basiske opløsninger anvendes. Fortyndet vandig natriumhydroxid, natriumcarbonat eller ammoniak er passende til dette formål. Den frie baseform 10 adskiller sig i nogen grad fra de respektive saltformer ved visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i Øvrigt ækvivalente med deres respektive frie baser til opfindelsens formål.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan 15 foreligge i både solvaterede og ikke solvaterede former, inklusive hydratiserede former. I almindelighed er de solvaterede former sammen med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke solvaterede former til opfindelsens 20 formål.
Foretrukne urinstoffer med formlen I er sådanne, hvori R.j og R2 er chlor eller methyl.
Særlig foretrukne er de følgende forbindelser: N- (2,6-dichlorphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; 25 N-(2,6-dichlorphenyl)-Ν'-3-pyridinylurinstof; N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof; N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof; 30 N-(2,6-diethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2,6-diethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof; eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved at omsætte et isocyanat med formlen 4
DK 158513 B
/-Λ1
(/ η—NCO
S M
5 *2
II
hvori og R2 har de ovenfor anførte betydninger, med en æTcvimolær mængde 3- eller - 4-aminopyridin i et in-10 ert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan og lignende,ved forhøjede temperaturer, såsom ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
Udgangsmaterialerne såsom de forskellige isocya-nater er kendte og kan anskaffes kommercielt eller syn-15 tetiseres efter kendte metoder.
Forbindelserne med strukturformlen I er hidtil ukendte kemiske stof fer, der overraskende har værdi son farmakologiske midler til behandling af kramper hos pattedyr. Udtrykket kramper omfatter de karakteristiske legemsbevægelser, 20 der er knyttet til gruppen af kroniske lidelser i centralnervesystemet, og som benævnes epilepsier. Den anti-konvulsante virkning af repræsentative forbindelser med formlen I etableredes ved den såkalte "Maximal Electroshock Seizure Test", MES, en standard undersøgelsespro-25 cedure, der er beskrevet i E.A. Swinyard, et al., Epilepsia, 19, 409 (1978) ,
Et elektroshockapparat anvendtes til at give shock via øreklips. Bølgetog af jævnstrømsfirkantspulser med en pulsvarighed på 1 msek. og en frekvens på 100 pulser 30 per sekund blev givet med en strømstyrke på 90 mA i 0,2 sekunder. Strømstyrken på 90 mA, der anvendtes ved denne procedure var ca. 4 gange den, der kræves til at frembringe anfald hos 99% af de undersøgte mus og frembringer med sikkerhed anfald hos 100% af kontrolmusene.
35 Mus (fem i hver gruppe) afprøvedes for tilstede værelsen af neurotoxicitet ved at bestemme deres evne til at klynge sig fast til en omvendt trådsigteskærm i 3 sekunder (NT-test).
DK 158513 B
5
Ved den første prøve i antikonvulsant undersøgelsen blev grupper på 5 mus hver intraperitonealt indgivet dosis på 30, 100 og 300 mg/kg af repræsentative forbindelser med formlen I, og musene prøvedes i MES- og NT-testene 0,5, 2 og 4 timer senere. Antallet af mus, der 5 var beskyttet i MES-testen, er angivet i tabellerne som tælleren (a) og antallet af mus, der faldt af skærmen i NT-testen, er i tabellerne angivet som nævneren (b).
6
DK 158513 B
! ; !_il m -C in lo m cm H \ \ \ \ ω ^ in in in in
O
° u nna: in 'i ro cn ^ \ \ \ \ # \(N in in in in g i1 £ 8 o a: p
i O P
*2 mm in cm es o χ 2 - \ \ \ \ ø Ϊ o in in in in h g
o OJ M
0 m----------- ffi •H ·Η -P ^4 i. tn u h tn fll o J(J ϊ H ri O ri flj*·* ft -o -H \ \ \ \ ε— <i>~
ί< r/ι ^5· in rr in ro -H 0) -P (D
2 M O to +> Ό -P
M a 5 Λίυιβίη es Jj p «d«. <u s.
Hg iw Ol2C O Ή Ή O S « £ “ <D * \ \ V \ K És tø
lj tn A \ \ es in in in in OJ
fflo lu s $ 2¾ -¾ p λ L II 3 ε e § S §
ΐ„ S/ .ϊ=ϊ S® K
«IW h 2 in ro cm o o miSmiS
ΗΉ £4 ‘ \ \ \ \ 0) »W 10 Ή v η o in 'T in Ty -P , 5 H tC -P ^ U «Η 6.S 0=0 ^ ΟΌ 2«σ p I SS m o o o ® 3 en as W tn \ v* s v. & ^ CJ S Η 'ί CM M - ro ro „Il
•P >d I m II II
ti (D O Irt n x ε 1 >α u to λ p /X ae o o o o •h en · 'c/r ^|<n o, \ \ \ v.
> ti .ϋ cm rr cm i—t o _ 4.Ϊ 4*^" ^ > c o) ep id t n x t n o o
Hn3 ro in o o o o « > ©* > m > o Tj § ____________ * 1 3
•P ^ P
B cn — ro fe < —. in s: m n: u X es i cm ; et o o io -i ; — — i o ! I lul lO <© U Ό i i - - « - ! fM t\i <m nt i !l
DK 158513B
7
1 I
i J
M X! rvi o o cm •Η. \ \ \ V.
CJ Tj< ΓΟ O CN O
O
Ti u tjj
rp 3: ^J· o Ή O M
^ \ \ X V o \CN m «3· M" « ^ O' in
2 O
, SJ ti H ! O 33 +>
'J 1 O M
5 ! m m ro o cn cm Φ 2 ! - \ \ \ > H g
5 i o tn tn tn h <DM
V ! Qj rj *0
C i H W
m j W U Π5 - o -HtnsooHO g <u ^
Irt ιω·Η \\\\ -H <D +> <D
i, i o · w -m· o o o o- tu +j τι -P
ΰ 01 Ό Q Λί θ' β S' c S i , Ό Jd «I © -Θ.
j ci ! P jj g tn > tn
C i Φ tnK cm o o o P g M
U tn ES^ -p Λί -aj) Oj) Φ O , I ! w \es η o h o 0¾ ^ +JXJ < G) O' g ti ti ti £j Vm / £ S O 3 ® P g U <D e ·ΰ c S 1 So* tngg ^itJ . P o H 0) u-t ω .h m I Mr-iinoooo <DM-iccim X o Ό ► \ \ \ \ +> «4J a -H.otncntno ^ +JCQ 2 E->. >i ni (U (d rtl rj i — — — — — —* ‘ '-'•HOsO Mt) Hfl C° V U 03 «13 on s a a η o o o λ w ή ^
β 2 ta \ N N N
•Η Ό i -ri ry o O O O II II
c ω ω .
* g 1 O a λ
Μ A Ό U
H &1 ΙΟ\cM a O O ’ O Η > ti I I σ' \ \ \ v. o H v ,ii CM O O O O Λ 4J P 1/1 MS. Vi« \ \ β ti) σ' ^ (d tø \ £ sj ω O P5 x ” Η «0 O g1 S minoooo 5 > -) v. \ >M "v £
C O O o O O H
0 «2 H £
+» I
β I CM P
CM — CO ” m a , mao a cm ι <n a l) υ te η i — — ι u j I I »- > I v£j Ό V Ό
! I
I i CM fM ΛΙ rs} :! i 8
DK 158513B
Forbindelserne med strukturformel I kan oparbejdes og indgives i en lang række orale og parenterale dosisformer.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud 5 fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan inerte farmaceutisk acceptable bæremidler enten være faste eller flydende. Faste præparater inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, ca-chetter og suppositorier. Et fast bæremiddel kan være et 10 eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsmidler, solubilisatorer, smøremidler, suspenderingsmider, bindemidler eller tabletsprængmidler, det kan også være et indkapslende materiale. X pulvere er bæremidlet et findelt fast stof, der er i blanding 15 med den findelte aktive forbindelse med formlen I. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med et bæremiddel med de nødvendige bindeegenskaber i passende andele og presset i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 20 10 til ca. 70% aktiv ingrediens. Passende faste bæremidler er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tra-gacant, methylcellulose, natriumcarboxy-cellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket 25 "præparat" inkluderer formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer, givende en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der således er tilknyttet den. Tilsvarende er cachetter inkluderet. Tab-30 letter, pulvere, cachetter og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral indgivning.
Præparater på flydende form inkluderer- opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand- eller vand-propylenglycolopløsninger til 35 parenteral injektion. Flydende præparater kan også for-
DK 158513B
9 muleres i opløsning i vandig polyefhylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i vand og tilsætte passende farvestoffer, smagsstoffer, stabilise-5 rings- og fortykkelsesmidler efter ønske. Vandige suspensioner, der er egende til oral anvendelse, kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcar-10 boxymethylcellulose og andre velkendte suspensionsmidler. Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdosis, der indeholder passende mængder aktiv komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, 15 idet emballagen indeholder separate mængder præparat, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, cachet eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af disse i emballeret form.
20 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis præparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 100 mg efter den særlige anvendelse og styrken af den aktive ingrediens.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til be-25 handling af kramper, indgives forbindelserne i en begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 21 mg pr. kg dagligt. Et dagligt dosisområde på ca. 0,35 mg til ca.
12 mg pr. hg foretrækkes. Dosis kan imidlertid varieres afhængigt af patientens krav, den behandlede tilstands 30 alvorlighed og den anvendte forbindelse. Fastlæggelse af den passende dosis til en særlig situation ligger indenfor fagmandens viden. I almindelighed påbegyndes behandling med mindre dosis, der er mindre end forbindelsens optimale dosis. Derefter forøges dosis med små skridt 10
DK 158513B
indtil den optimale virkning efter omstændighederne opnås. Af bekvemmelighedshensyn kan den totale daglige dosis, om ønsket, opdeles og indgives i portioner i løbet af dagen.
5 De følgende eksempler belyser de foretrukne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 10 N- (2,6-Dichlorphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof.
En opløsning af 4,7 g (0,05 mol) 4-aminopyridin i 300 ml vandfri tetrahydrofuran behandledes med 9,4 g (0,05 mol) 2,6-dichlorphenylisocyanat. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer, afkøledes og 15 koncentreredes i vakuum til et fast stof. Omkrystallisation i vandig ethanol gav det krystallinske produkt, smp. 217-219°C.
Eksempel 2 20 På tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 1, fremstilledes de følgende forbindelser, ved at omsætte det passende isocyanat med 3- eller 4-aminopyridin; N- (2,6-dichlorphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, smp. 225-227°C; 25 Bf- (2,6-dimethylphenyl)-Bf’ -3-pyridinylurinstof, smp. 190-192°C; N-(2,6-dimethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, smp. 187-188°C; N-(2,6-diethylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, 30 smp. 196-197°C; N-(2,6-diethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof, smp. 178-180°C? N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, smp. 246-247°C ? og 35 N-(2-chlor-6-methylphenyl)-Bf‘-4-pyridinylurinstof,
Claims (5)
1. N-(substitueret phenyl)-Ν'-pyridinylurin- 5 stoffer, kendetegnet ved, at de har formlen _,Ri o // NH-C-NH-A - H hvori A er 3- eller 4-pyridinyl, og og R2 er ens eller forskellige og betyder halogen eller lavere alkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditions-15 salte deraf.
2. Urinstoffer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R| og R2 er chlor eller methyl.
3. Urinstof ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det er
20 N- (2,6-dichlorphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, N-(2,6-dichlorphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, N-(2,6-dimethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, N- (2,6-dimethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof, } N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof,
25 N-(2-chlor-6-methylphenyl)-Ν'-3-pyridinylurinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof eller N-(2,6-diethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof .
4. Fremgangsmåde til fremstilling af urinstoffer 3Q ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et iso- cyanat med formlen ^ NCO
35 R2 DK 158513 B hvori og R2 har de i krav 1 anførte betydninger, omsættes med en 3- eller 4-aminopyridin i et inert opløsningsmiddel ved forhøjede temperaturer, og at den resulterende frie base, om ønsket, efter kendte meto-5 der overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en antikonvulsant effektiv mængde forbindelse ifølge et af kravene 1 til 3 sammen med et 10 farmaceutisk acceptabelt bæremiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52551283A | 1983-08-22 | 1983-08-22 | |
| US52551283 | 1983-08-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399884D0 DK399884D0 (da) | 1984-08-21 |
| DK399884A DK399884A (da) | 1985-02-23 |
| DK158513B true DK158513B (da) | 1990-05-28 |
| DK158513C DK158513C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=24093563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK399884A DK158513C (da) | 1983-08-22 | 1984-08-21 | N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0135335B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625113B2 (da) |
| AT (1) | ATE47839T1 (da) |
| AU (1) | AU561092B2 (da) |
| CA (1) | CA1246084A (da) |
| DE (1) | DE3480391D1 (da) |
| DK (1) | DK158513C (da) |
| ES (1) | ES535305A0 (da) |
| GR (1) | GR80156B (da) |
| IE (1) | IE57775B1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| KR100808349B1 (ko) * | 2003-11-21 | 2008-02-27 | 다이킨 고교 가부시키가이샤 | 밀봉재, 그의 제조방법 및 그를 갖는 액정·반도체 제조 장치 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2155856A1 (en) * | 1971-10-11 | 1973-05-25 | Leurquin Lab | N-2 pyridylureas - with antiinflammatory and analgesic activity |
| JPS5481275A (en) * | 1977-10-08 | 1979-06-28 | Toshihiko Okamoto | Nn*22chlorr44pyridyl*ureas*manufacture and vegetable growth regulating agent |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| GB2068365B (en) * | 1980-02-05 | 1983-12-14 | Dow Chemical Co | Fungicidal pyridyl arylureas |
-
1984
- 1984-07-24 IE IE1918/84A patent/IE57775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AU AU31426/84A patent/AU561092B2/en not_active Ceased
- 1984-08-03 CA CA000460340A patent/CA1246084A/en not_active Expired
- 1984-08-06 EP EP84305323A patent/EP0135335B1/en not_active Expired
- 1984-08-06 AT AT84305323T patent/ATE47839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 DE DE8484305323T patent/DE3480391D1/de not_active Expired
- 1984-08-21 DK DK399884A patent/DK158513C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 GR GR80156A patent/GR80156B/el unknown
- 1984-08-21 JP JP59172527A patent/JPH0625113B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-21 ES ES535305A patent/ES535305A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3142684A (en) | 1985-02-28 |
| ES8601139A1 (es) | 1985-10-16 |
| JPH0625113B2 (ja) | 1994-04-06 |
| GR80156B (en) | 1985-01-02 |
| EP0135335B1 (en) | 1989-11-08 |
| DK399884A (da) | 1985-02-23 |
| IE841918L (en) | 1985-02-23 |
| EP0135335A3 (en) | 1987-03-11 |
| DK158513C (da) | 1990-11-05 |
| ATE47839T1 (de) | 1989-11-15 |
| DK399884D0 (da) | 1984-08-21 |
| AU561092B2 (en) | 1987-04-30 |
| EP0135335A2 (en) | 1985-03-27 |
| CA1246084A (en) | 1988-12-06 |
| IE57775B1 (en) | 1993-04-07 |
| JPS6058962A (ja) | 1985-04-05 |
| DE3480391D1 (en) | 1989-12-14 |
| ES535305A0 (es) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3539616A (en) | 1-amidino-3-(cyanophenyl) ureas | |
| US3301755A (en) | Allylic guanidines | |
| US2870159A (en) | Hydrogenated 2-(1-naphthylamino)-oxazolines | |
| CH640820A5 (de) | Acetylenderivate von aminen. | |
| DE69102503T2 (de) | N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumorzusammensetzungen. | |
| DE2504794A1 (de) | Alpha, omega-diamino- oder -dithioalkylenverbindungen | |
| US2870161A (en) | 2-(1-indanyl amino)-oxazolines | |
| US2964560A (en) | Orally effective compounds for treating diabetes and a process of making same | |
| DK158513B (da) | N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| CA3135409A1 (en) | Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2 | |
| EP0291269A2 (en) | Anti-tumour sulfonyl urea derivatives | |
| CA1128512A (en) | 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues | |
| HU180739B (en) | Process for producing basic oxime-ethers | |
| US2883410A (en) | N-(1-indanyl)-n'-(beta-substituted ethyl)-ureas | |
| EP0211568B1 (en) | Anticonvulsant agents | |
| US4629731A (en) | Anticonvulsant N-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas | |
| AU654069B2 (en) | Sulfonimidamides | |
| US3626067A (en) | Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals | |
| Villarroya et al. | Synthesis and pharmacology of alkanediguanidinium compounds that block the neuronal nicotinic acetylcholine receptor | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
| US2956072A (en) | N-(1-naphthyl)-n'-(beta-substituted ethyl)-ureas | |
| US4962116A (en) | N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas | |
| US3728389A (en) | Biologically active amidines and their preparation | |
| DE69403695T2 (de) | Indol-sulfonamide als Antitumormittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |