JPS6058962A - Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国内Ｋ　、７１７販されているいくつかの抗てんかん
薬が至適に用いられているにもかかわらず、多くのてん
かん患者は１発作抑制を行えず、また一部抑制し得ても
それは著しい有寡な副作用の犠牲においてでしかない。

１９７０年代初期にセし）イＬ’Ｆ、８賎乎１羽子佑ｎ
ワ１七剣でｔ、ｓ＋±ｆＦ片イんかん薬が５０％以上の
てんかん患者の発作を抑制しまたは７５％以上のてんか
ん患者の病状を軽減させるということにつ〜・て納得さ
せ得る証拠は全く公表されていなかった。それ以来。

い（つかの追加された薬物が利用可能となり用いられて
いるために多（の患者について発作抑制が向上してきて
いる。現在の薬物は有益な効果を有するとはいえ、より
以上に選択的な抗痙撃作用を有ししかも資性の低い新し
い抗てんかん薬が依然として必要とされている。（Ｅ、
Ａ、８ｗｉｇａｎｌほか、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、　１９
　、４０９　（１９７Ｂ　）参照）様々な置換フェニル
ピリジニル尿素が記載されてきてはいるが、一つとして
抗痙景作用を有するものはない。例えばＭ、工、Ｂｒｕ
ｃｅおよび、Ｔ、Ａ。

Ｚｗａｒ、Ｐｒｏｃ、Ｒｏｙ、Ｓｏｃ、　（ロンドン）
、Ｂｅｃ、Ｂ−１６５（９９９）、２４５〜６５（１９
６６）は多くのザイトカイニン活性を有するＮ−七ノー
およびＮ、Ｎ’−ジ置換尿素を開示している。Ｎ−（３
，４−ジクロロ化合物Ａ／）−Ｎ’−３−および４−ピ
リジニル尿素はかかる活性を示すが相轟する２、５−ジ
クロロ化合物は不活性であった。一般に該文献の著者は
フェニル環置換は活性を高め、メタ置換分が最も高い活
性を与えそしてオルト置換分が鯉も低い活性を与えると
結論した。

西独特許第２，９２８，４８５号明細書もまたＮ−（３
−クロロ−４−）’Ｊ７／’オロメチルフェニル）−Ｎ
’−３−および４−ピリジニル尿素を含む様様な尿素類
を脂質吸収の阻害に有用であるとして記載されている。

仏特許第２，１５５，８５６号明細書はＮ　−（３，４
−ジクロロフェニル）　−Ｎ′−２−ヒリｕニル尿素を
含む種々の２−ピリジニル尿素が抗炎症および鎮痛活性
を有するとして教示している。

本発明は１価値ある抗痙撃性を有する新規な２．６−シ
置換フエニル３−および４−ピリジニル尿素に関し、ま
た従っててんかんの治療に有用である。

本発明は式 （式中人は６−または４−ピリジニルであり。

Ｒ１およびＲ２は各々独立してハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニルまたはニトロであり。

Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたは
ニトロである）で表わされる化合物またはその製薬的に
許容し得る酸付加塩に関する。

本発明はまた、適当な芳香族インシアネートを３−また
は４−アミノピリジンと反応させることによる式Ｉで表
わされる化合物の製造方法に関する。

本発明はさらに、抗Ｍｔ＆作用的に有効量の式Ｉの化合
物と製薬的に許容し得る担体とよりなる製薬的組成物を
包含する。

本明細誉において式Ｉの化合物の定義に用いられる用語
・ハロゲン°は弗素、塩素、臭素および沃素を包含する
。

アルキル、アルコキシ、アルカノイル、およヒアルコキ
シカルボニルについて用いられる用語１低級−は、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖１例えばメチ
ル、エチル、プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、第
２級−ブチル、イソブチル、第３級−ブチルなと（でつ
けられでいＡ− 構造式■の化合物は本来的に塩基性であり。

有機酸とも無機酸とも製薬的に許容し得る塩を形成する
。かような酸としては１例えば酢酸。

塩酸、りん酸、硝酸、硫酸、フマル酸、クエン酸、マレ
イン酸、リンゴ酸などでかあげられる。

これらの塩は、常法により、遊離塩基型のピリジニル尿
素を消量の所望の酸と接触させることにより製造される
。その塩を塩基で処理すれば遊＃Ｉｌ塩基型を再生する
ことができる。例えば。

希釈水性塩基性溶液を用いてもよい。希釈水性水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウムまたはアンモニアがこの目的
に適している。遊離塩基型はそれらそれぞれの塩型とは
、ある種の物性、例えば極性溶媒への溶解度などの点で
い（らか相違しているが、その余の点ではそれら塩は本
発明の目的にとってそれらそれぞれの自由塩基型と等価
である。

式Ｉの本発明の化合物は非溶媒和型としても。

また水利型を含む溶媒和型としても存在し得る。

一般に、製薬的に許容し得る溶媒１例えば水、エタノー
ルなどとの溶媒和型は本発明の目的に対しては非溶媒和
型と等価である。

本発明の好ましい具体例はｈＲ５が水素である式Ｉの化
合物またはその製薬的に許容し得る酸付加塩である。

もう一つの好ましい具体例は、Ｒ１およびＲ２が各々独
立してハロゲンまたは低級アルキルである式１の化合物
、またはその製薬的に許容し得る酸付加塩である。

さらにもう一つの好ましい具体例はＲ１およびＲ２が各
々独立して塩素またはメチルである式１の化合物である
。

格別の具体例は次の化合物である。すなわち。

Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−４−ピリ
ジニル尿素。

Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−３−ピリ
ジニル尿素。

Ｎ　−（２，６−シメチルフエニル）−Ｎ’−４−ピリ
ジニル尿素、 Ｎ　−（２，６−シメチルンエニルンーＮ’−３−ピリ
ジニル尿素。

Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−３−
ピリジニル尿素。

Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニルンーＮ’−４−ピリ
ジニル尿素。

Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ’−３−ピリ
ジニル尿素、 Ｎ　−（２，６−ジメテルー４−ブロモフェニル）−Ｎ
’−４−ピリジニル尿素、 Ｎ　−（２，６−ジメチ／ｌ／　−４−ブロモフェニル
）−Ｎ’−３−ピリジニル尿素。

Ｎ　−＜　２＋４＃６−　Ｆリメチルンエニル）−Ｎ’
−６−ピリジニル尿素。

Ｎ　−（２，４，６−）リメチルンエニル）−Ｎ’−４
−ピリジニル尿素、 Ｎ　−（２，４，６−トリクロロフェニル）−Ｎ’−４
−ピリジニル尿素、 Ｎ　−（２，４，６−ドリクロロフエニ／Ｉ／）−Ｎ’
−３−ピリジニル尿素またはその製薬的に許容し得る酸
付加塩。

式１の化合物は式 で表わされるインシアネートと等モル奮の３−または４
−アミノピリジンとを不活性溶媒１例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサンなトノ中で高められた温度、例えば
使用溶媒の沸点で反応させることにより製造することが
できる。

出発物質１例えば各種インシアネートは知られており、
また商業的に購入できまたは既知方法により合成できる
。

構造式１の化合物は哺乳動物の痙撃治療のための薬理学
的な剤として価値ある新規化学物質である。痙景なる用
語は、てんかんと称される一部の慢性中枢神経系障害に
伴う特徴的な身体運動を意味する。式Ｉのそれぞれの化
合物の抗痙峻活性はＪｉｉ、Ａ、５ｗ１ｎｙａｒｄほか
、　Ｂｐｉｌｅｐｓｉａ、　１９　。

４０９（１９７８）（この文献の記載を本明細智、の記
載の一部として含める）に記載されている標準的な試験
方法である最大電気ショック発作試験（ＭＢ２）によっ
て確認された。

電気ショック装置を用いて耳クリップを介してショック
を伝えた。１　ｍ５ｅａのパルス持続時間および毎秒１
ＱＱＡＡ／スの周波数を有する方形波り、０６パルス列
を９０ｍＡの電流強度で０．２秒間伝えた。この方法に
用いた９　０　ｍＡという電流強度は供試マウスの９９
係に発作を生じるのに必要とされるものの約４倍であり
、対照マウスの１００％に信頼性よ（発作を生じさせる
。

マウス（各群５匹）を逆さにした金網に６０秒間しがみ
つける能力を測定することによ、り神経毒性の有無につ
いて試験した（　ＮＴ試験几抗痙景剤スクリーニングの
最初の試験において、各１＃５匹のマウスに代表的な式
１の化合物を３０，１００および３Ｃ１ＯＷｖ／７１ｆ
の用量で腹腔的投与しそしてそれらのマウスを０．５．
２および４時間後１ｃ　ＭｉｓおよびＮＴ試験にかけた
。近８試験において保護されたマウス数は表中分子（ａ
）として示され、またＮＴ試験で金網から落下したマウ
ス数は表中分母（ｂ）として示される。

構造式■の化合物は極めて各種様々な経口または非経口
投薬剤型として調製しそして投与することができる。

本発明により記載された化合物から製薬的組成物を調製
するには、不活性で製薬的に許容し得る担体は固体であ
っても液体であってもよい。

固体剤型製剤には、粉剤、錠剤、回分散性顆粒剤、カプ
セル剤、カシェ−剤、および層剤が含まれる。固体担体
は、希釈剤、香味付子剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、
結合剤または錠剤崩壊剤としても働き得る一種またはそ
れ以上の物質であってもよい。またそれはカプセル化材
料であってもよい。粉剤の場合、担体材料は微細割状の
式Ｉの活性化合物と混合される微細割状の固体である。

錠剤の場合、活性化合物は所要の結合特性を有する担体
と適当な割合で混合されそして所望の形状および大きさ
に緻密化される。粉剤および錠剤は５または１０〜約７
０％の活性化合物を含有するのが好ましい。適当な固体
担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワッ
クス、ココア乳脂なとである。°製剤１という用語は活
性化合物を担体としてのカプセル化剤と組成させて、中
で活性成分が（他の担体と共にまたは他の担体なしに）
担体に囲繞されている（このようにして活性成分は担体
と一緒になっている）カプセルを与えることも包含して
いる。同じくカシェ−剤も包含される。錠剤、粉剤、カ
シェ−剤、およびカプセル剤は経口投与に適した固体投
薬剤型として用いることができる。

液体剤型製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる
。−例として、非経口注射用の水溶ｉｔたハ水−プロピ
レングリコール溶液があげられる。液体製剤は水性ポリ
エチレングリコール溶液中の溶液として組成することも
できる。

経口的に使用するのに適した水性溶液は、活性成分を水
に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、香味付与剤
、安定化剤および粘調化剤を添加することにより調製す
ることができる。経口的に用いるのに適した水性懸濁液
は微細割した活性成分を粘性材料、すなわち、天然ゴム
または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤
と共に水に分散させることにより製造することができる
。製薬的製剤は単位投薬剤型とするのが好ましい。かよ
うな剤型においては％製剤は適量の活性成分を含む単位
投薬量に細分割される。単位投薬剤型は包装された製剤
であってもよく（包装体は個別量の製剤を含む）、例え
ば小さく包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアル
またはアンプル中の粉剤などであってよい。単位投薬剤
型はまたカプセル、カシェ−または錠剤それ自体であっ
てよく、あるいはまた、それは適宜数の包装された形の
これらのうちの任意のものであってもよい。

単位投薬量の製剤中の活性化合物の量は１個個の使用目
的および活性成分の強度に応じて１ｑ〜１００■の範囲
で変化させまたは調整することができる。

痙牽治療剤として治療的に用いる場合、本発明の製薬的
方法に用いられる化合物は、１日あたり約０．１９Ｖｉ
１〜約２１■／に９の初期投薬量で投与される。１日あ
たりの投薬量範囲は約α３５〜〜約１２岬／＃が好まし
い。しかしながら投薬量は岩者の諸要件、治療すべき症
状の＠重、および使用化合物に応じて変えることができ
る。個々の状況に対する適切な投薬量の決定は常法によ
り行なうことができる。一般に、化合物の至適投薬量よ
りも低い比較的少投薬量から治療が開始される。次いで
、その状況において至適な効果が達成されるまで投薬量
を少しずつ増量していく。便宜上％　１日あたりの全般
薬量を所望により分割して１日の間に数回分に分けて投
与してもよい。

次の実施例は本発明の化合物の好ましい製造方法を例示
的に示したものである。

実施例　１ Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−４−ピリ
ジニル尿素 ４．７．ｐ（０，０５モル）の４−アミノピリジンの無
水テトラヒドロフラン３００ＩＩＩＱ中の溶液を９．４
２　（０，０５モル）の２．６−ジクロロフエニルイン
シアネートで処理した。その溶液を２４時間還流加熱し
、冷却し、真空濃縮して固体を得た。

水性エタノールから再結晶して結晶生成物を得た。融点
２１７〜２１９℃。

実施例　２ 実施例１に記載の方法と同様にして、適商なインシアネ
ートを６−または４−アミノピリジンと反応させること
により次の化合物を製造した。

Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−３−ピリ
ジニル尿素、融点２２５〜２２７℃、Ｎ　−（２，６−
シメチルフエニルンーＮ’−３−ピリジニル尿素、融点
１９０〜１９２℃、Ｎ’−（２，６−ジメチＡ／フェニ
／Ｉ／）−Ｎ’−４−ピリジニル尿素、融点１８７〜１
８８℃。

Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ’−３−ピリ
ジニル尿素、融点１９６〜１９７℃。

Ｎ−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ’−４−ビＩＪ
　ｄ　二）ｖ尿素、融点１７８〜１８０℃、Ｎ−（２−
クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−３−ピリジニル
尿素、融点２４６〜２４７℃。

および Ｎ−（２−りｐロー６−メチルフェニル〕−Ｎ′−４−
ピリジニル尿素、融点２１０〜２１２℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中人は３−または４−ピリジニルであり、Ｒ１オよ
   びＲ２は独立的にハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルま
   たはニトロであり、そしてＲ３は水素、ハロゲン、低級
   アルキル。 低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
   ルボニルまたはニドμである）で表わされる化合物また
   はその製薬的に許容し得る酸付加塩。 ２）Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３）Ｒ１およびＲ２が独立的に水素または低級アルキル
   である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４）、Ｒ＊およびＲ２が独立的に塩素またはメチルであ
   る特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ン　Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−４
   −ピリジニル尿素である特許請求の範囲第４項に記載の
   化合物。 ６ン　Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−３
   −ピリジニル尿素である特許請求の範囲第４項に記載の
   化合物。 ７）Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−Ｎ’−４−ピ
   リジニル尿素である特許請求の範囲第４項に記載の化合
   物。 ＢＩＮ−（２，６−シメチルフエニル）−Ｎ’−Ｆｉ−
   ピリジニル尿素である特許請求の範囲第４項に記載の化
   合物。 ９）Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ’−
   ４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第４項に記載
   の化合物。 １０）ＩＪ−（’２−クロｌ：ｌ−６−メチルフェニル
   ）−Ｎ’−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第
   ４項に記載の化合物。 １１）　Ｎ　−＜２．６−ジニチルフエニルンーＮ′−
   ４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 １２）　Ｎ　−（２，６−ジエテルフエニルンーＮ＋　
   −５−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 １３）　Ｎ　−（２，６−シメチルー４−ブロモフェニ
   ル）−Ｎ’−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 １リ　Ｎ　−（２，６−シメチルー４−プロモフェニル
   ンーＮ’−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 １５ン　Ｎ　−（２，４，６−）リメチルフエニル）−
   ｙ−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 １６ン　Ｎ　−（２，４，６−）リメチルフェニル）−
   Ｎ′＝４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １７ン　Ｎ　−（２，４，６−）リクロロフェニルノー
   Ｎ’−４−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １Ｂ）　Ｎ　−（２，４，６−）リクロロフェニル）−
   Ｎ′−３−ピリジニル尿素である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 で表わされるイソシアネートと６−または４−アミノピ
   リジンとを不活性溶媒中高められた温度で反応させ、そ
   して所望により、既知方法により生成遊離塩基をその製
   薬的に許容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 ２０ン　抗痙撃作用的に有効量の特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物と製薬的に許容し得る担体とよりなる１
   １！薬的組成物。