JPH08500111A

JPH08500111A - カリウムチャンネルブロッカーとしてのシアノグアニジン類

Info

Publication number: JPH08500111A
Application number: JP6506258A
Authority: JP
Inventors: ハンフリー，スティーブン・ジェイ; マイシェリ，カウシク・ディ; ルーデンス，ジェイムズ・エイチ; ヘスター，ジャクソン・ビィ，ジュニア
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1992-08-13
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 1996-01-09
Also published as: TW223017B; GR3025640T3; WO1994004499A1; ATE158279T1; DE69314041T2; IL106641A0; CN1039997C; MX9304882A; DE69314041D1; EP0655057A1; US5567722A; IL106641A; EP0655057B1; ZA935619B; AU4683193A; AU4530693A; ES2107049T3; DK0655057T3; MY110826A; WO1994004500A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素またはメチル；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってＣ₃〜Ｃ₆炭素環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して選択され、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ₃；Ｒ₅は水素、ＦまたはＣｌ；Ｒ₆は水素、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）_m−ＯＣ₁〜Ｃ₃アルキル（ここにｍは２または３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＣｌまたはＢｒであって、ｎは０または１を意味する］で示されるシアノグアニジン化合物およびその医薬上許容される酸付加塩。式（Ｉ）で示される化合物は、うっ血性心臓疾患および高血圧のごとき心臓血管系疾患の治療および利尿剤として有用なカリウムチャンネルブロッカーである。

Description

【発明の詳細な説明】カリウムチャンネルブロッカーとしてのシアノグアニジン類発明の背景本発明は、うっ血性心臓疾患および高血圧のごとき心臓血管系疾患の治療に有用なカリウムチャンネルブロッカーであるシアノグアニジン化合物に指向される。本発明シアノグアニジン化合物は、他のシアノグアニジン類とは異なり、血管平滑筋および腎臓の先端膜のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルにおけるカリウムチャンネル伝導をブロックする。Ｋ⁺チャンネルが腎臓によるカリウム排出の調節に重要であることが知られており、ヘンレ係蹄厚上脚のＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル伝導の阻害により、膜を横切るカリウム再循環が減少し、このことによりＮａ⁺−２Ｃｌ^-−Ｋ⁺コートランスポーターを経るナトリウム再吸収が減少することが提案されている。初期および皮質性集合細管の主細胞における先端膜のＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル阻害により、尿のカリウムの１次供給源であるＫ⁺分泌が減少する。認められた正常カリウム量のナトリウム排泄を行わせるのに必要なＫ⁺チャンネルアンタゴニスト活性が、ラット・腎において示されている。本発明化合物は、ヘンレ係蹄厚上脚ならびに腎臓の初期および皮質性集合細管の主細胞のＡＴＰ感受性Ｋ⁺チャンネル伝導に対する効果的なブロッカーである。この活性は、カリウム排泄増加を伴わずにナトリウムおよび水の尿への排泄増加を生じる。このことにより、望ましくない血漿カリウムレベルの低下または低カリウム血症を伴わない有効な利尿が提供される。したがって、本発明の一連のシアノグアニジン類は、Ｋ⁺チャンネル作用薬ピナシジルおよび関連化合物とは密接な関連があるが、有効なＫ⁺チャンネルアンタゴニストである。情報開示の陳述米国特許第４，０５７，６３６号には、本発明化合物が、所望により置換されていてもよいフェニルに結合した分枝メチレン基を有することを除いては、本発明化合物と構造的に類似のピリジルグアニジン化合物が開示されている。驚くべきことに、本発明化合物がカリウムチャンネルブロッカーであるのに対し、第４，０５７，６３６号の化合物はカリウムチャンネルオープナーである。ピリジンＮ−オキシドおよびピナシジルならびにその関連ピリジルシアノグアニジン類は、本発明化合物に構造的に関連した化合物のクラスである。これらの化合物を開示している文献は以下のものである。スモールウッド，ジェー・ケイ（Smallwood,JK），ジャーナル・オブ・カージオバスキュラー・ファーマコロジー（J.Card.Pharm.），第１２巻：１０２〜１０９頁（１９８８年）；およびピーターソン，エイチ・ジェー（Peterson,HJ），ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），第２１巻（８）：７７３〜７８１頁（１９７８年）。他の刊行物としては、Ｃ−１位に分枝アルキル基を有するが、フェニル基が結合していないシアノグアニジン誘導体が開示されでいるＪＰ第１６６１１９号（１９９１年１月２日公開）が挙げられる。英国特許第０５５２０９号（１９７４年１２月２０日、レオ・ファーマシューティカル（Leo Pharmaceutical）社）には、Ｎ−シアノ−Ｎ'−ピリジルグアニジンが降圧剤として開示されている。欧州特許出願第９２１０４２８．５号には、ピリジンＮ−オキシドおよびアミン置換基を有するがフェニルには結合していない化合物が開示されている。カリウムチャンネル機構およびピナシジルに関する陳述が、ロバートソン，ディー・ダブリュー（Robertson,DW）ら，アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Annual Reports in Medicinal Chemistry），第２４巻，第１０章，９１〜１００頁（１９８９年）に開示されている。発明の概要１の態様において、本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素またはメチル；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₅ シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシ− Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってＣ₃〜Ｃ₆炭素環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して選択され、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ₃；Ｒ₅は水素、ＦまたはＣｌ；Ｒ₆は水素、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）_m−ＯＣ₁〜Ｃ₃アルキル（ここにｍは２または３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＣｌまたはＢｒであって、ｎは０または１を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である。別の態様において、本発明は、カリウムチャンネルブロッカーとして有用であり、うっ血性心臓疾患および高血圧ならびにショックのごとき心臓血管系疾患の治療に使用されうる。発明の詳細な説明本発明は、上記構造の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される酸付加塩に指向される。式Ｉの化合物は、互変異性体のみならず両方のエナンチオマーをも包含する。３−ピリジルおよびフェニル置換基が活性に必要であることが見いだされている。少なくとも１個の置換基がベンジル炭素上に必要であり、アルキル置換基が１個だけ存在する場合には、活性は（Ｒ）エナンチオマーにある。詳細には、ベンジル炭素上に小さなシクロアルキル、アルキルまたはＲ₁Ｒ₂炭素環式置換基を有し、フェニル環上に３−クロロまたは３−フルオロ置換基を有する化合物が好ましい。式Ｉの医薬上許容される酸付加塩を、以下のものから選択してもよい。酢酸塩、アジピン酸塩、ジアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、しょうのう酸塩、しょうのう硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩。種々の炭化水素含有残基の炭素数を、残基中の炭素原子数の最小値および最大値を示す接頭語で表す。すなわち、接頭語Ｃ_i〜Ｃ_jは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」までの個数の炭素原子を含むことを示す。例えば、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルは、１〜３個の炭素原子を含むアルキルを意味するかまたは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、ならびにそれらの異性体を意味する。Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびそれらの異性体である。「Ｃ₃〜Ｃ₆炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを意味する。式Ｉの好ましい化合物は、（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）グアニジン；Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルシクロブチル）グアニジン；Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１−（３−クロロフェニルプロピル）］グアニジン；Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−フェニルシクロプロピルメチルグアニジン；Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］グアニジン；（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）グアニジン；およびＮ''−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルシクロブチル）グアニジンである。したがって、式Ｉの化合物は、うっ血性心臓疾患および血漿液量を減少させることが望ましい高血圧の形態の治療に有用であろう。さらに、本発明化合物は、カリウムチャンネルをブロックする活性があるために、同時投与される他の抗高血圧剤による血漿液量の減少または血圧低下から生じると考えられる望ましくない血漿レニンの増加の防止に有用であろう。この活性は、両方の薬剤の抗高血圧活性を高めるであろう。したがって、本発明は、式Ｉの化合物と、ＡＣＥ阻害剤、β−アドレナリン作用性ブロッカー、α₁−アドレナリン作用性ブロッカー、α₂−アドレナリン作用性作用薬、カルシウムチャンネルブロッカーおよび硝酸塩ならびにヒドララジン（hydralazine）のような他の血管拡張剤等のごとき他の抗高血圧剤との同時投与を企図する。さらに、式Ｉの化合物は、その抗不整脈活性およびそのカリウムチャンネル作用薬の過剰投与に拮抗する能力、過剰な毛髪成長を防止する能力、インスリン放出を増加させる能力、ショックを治療する能力、反射充血を抑制する能力および体重を減少させる能力があるために有用である。Ｒ₁およびＲ₂が異なっている式Ｉの化合物のエナンチオマーは、本発明の重要な変種であると考えられる。Ｒ₁が水素であって、Ｒ₂がアルキルである場合、好ましいエナンチオマーは（Ｒ）絶対配置を有する。医薬上許容される酸付加塩、経口、経皮および非経口投与用医薬調製物および式Ｉの化合物の新規化学中間体および合成法もまた重要である。化合物を、静脈、筋肉内、局所、スキンパッチのごとき経皮、頬側から、坐薬として、あるいは経口的にヒトまたは他の動物に投与することができる。本発明組成物を、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、滅菌非経口投与溶液または懸濁液、経口溶液あるいは懸濁液、適当量の該化合物を含有する水中油および油中水エマルジョン、坐薬ならびに液状懸濁物または溶液のごとき単位剤形としてヒトおよび他の動物に投与するために提供することができる。経口投与用には、固体または液体剤形を調製することができる。錠剤のごとき固体組成物を調製するには、該化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロースおよび医薬希釈剤または担体と機能的に同等な物質と混合することができる。該化合物と不活性医薬希釈剤を混合し、得られた混合物を適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル剤を調製する。該化合物と許容される植物油、軽質液状ペトロラタムまたは他の不活性油とのスラリーを機械でカプセル充填することにより、軟ゼラチンカプセルを調製する。シロップ、エリキシルおよび懸濁液のごとき経口投与用液体単位剤形を調製することができる。該形態を、シロップを作るための砂糖、香料、保存料と一緒に水性担体中に溶解することができる。アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロース等のごとき分散化剤の助けを借りて水性担体とともに懸濁液を調製することができる。非経口投与用には、該化合物および滅菌担体を用いて液体単位剤形を調製することができる。溶液を調製するには、該化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前にフィルターで滅菌し、ついで密封する。局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解することができる。組成物をバイアルに充填後、凍結して真空下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に復元する。利尿剤として、式Ｉの化合物を、経口用または注射用標品となっている１ないし１０００ｍｇの単位用量で用いることができる。化学本発明化合物を、２種のアミンとジフェニルシアノカーボンイミダート（ｉ）との連続した反応により合成した。通常は、最初の反応を、Ｅｔ₂Ｏ中の１当量の反応性の小さい方のアミンまたはエチレグリコールジメチルエーテルとともに２５℃で行った。しかしながら、いくつかの場合、この方法はうまく行かず、他の溶媒または条件が必要であった。例えば上記反応において、Ｒ₆が塩素である場合、ｉおよびアミンの混合物を溶媒なしで１２０℃まで暖めて反応を完結させる必要があった。次のステップにおいて、通常は、還流しているイソプロパノールまたはジオキサン中において、次のアミンをiiと反応させた。この反応は、２当量のアミン（方法Ａ、後記実施例１で説明）あるいは過剰のＮ−メチルモルホリンを用いる場合（方法Ｂ、後記実施例２で説明）には１当量のアミンを要した。表ＩおよびIIの脚注で説明する特別な化合物の合成には、これらの方法のいくつかの変法が必要であった。方法Ｂによる実施例４の合成を行っている間、明らかにシアンアミドの環化および脱離基反応により生じると思われる副生物が得られた。実施例２７の合成において、反応を周囲温度で行うことによりこの環化を回避した。表Ｉおよび表IIに関する注ａ．ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｂ．３〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｃ．１８〜２４時間還流された反応混合物ｄ．２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｅ．１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｆ．１〜５％ＭｅＯＨ／０．１〜０．５％ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｇ．１〜４％ＭｅＯＨ／０．１〜０．４％ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｈ．純粋でないアミン試料から得られた粗生成物であって、コンタミネーションしている。最初は１〜５％ＭｅＯＨ／０．１〜０．５％ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ついで、１〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃ で溶離する高速液体クロマトグラフィーで化合物１６を精製した。ｉ．１〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｊ．アミン合成については実施例参照ｋ．反応混合物を周囲温度に３日間置くと、２４時間後に該混合物から生成物が結晶化し始めた。ｌ．Ｎ−メチルモルホリンに対してこの標品を２．６ないし２．８当量用いた。ｍ．（Ｒ）エナンチオマー，［α］_D ²⁴−８０°（ｃ１．０３，ＥｔＯＨ）ｎ．（Ｓ）エナンチオマー，［α］_D ²⁴＋７８°（ｃ０．９９５，ＥｔＯＨ）ｏ．ラセミ体ｐ．（Ｓ）エナンチオマー，［α］_D ²⁴＋３９°（ｃ０．９９３，ＥｔＯＨ）ｑ．（Ｒ）エナンチオマーｒ．（Ｒ）エナンチオマー，［α］_D ²⁴−３９°（ｃ１．００４３，ＥｔＯＨ）ｓ．（Ｓ）エナンチオマーｔ．１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｕ．ヘミフマラート塩，酢酸エチル溶媒和物ｖ．１〜３％ＭｅＯＨ−０．１ないし０．３％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｗ．２％ＭｅＯＨ−０．２％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｘ．メタンスルホン酸塩（１：１）ｙ．２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｚ．酢酸エチル溶媒和物ａａ．５％ＭｅＯＨ−０．２５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｂｂ．水和物ｃｃ．反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、生成物を、７．５％ＭｅＯＨ−０．３５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｄｄ．３．５％ＭｅＯＨ−０．１５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｅｅ．アセトニトリル溶媒和物ｆｆ．５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｇｇ．１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｈｈ．２０〜１００％ＥｔＯＡｃを含有するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｉｉ．０〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｊｊ．１〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製された生成物ｋｋ．ピリジンＮ−オキシド（ｎ＝１）本発明化合物を、カリウムチャンネル遮断活性のみならず利尿効果についても試験した。カリウムチャンネルのブロックに関する結果を、単離したウサギ・腸間膜動脈（ＲＭＡ）を用いる方法により得た。ノルエピネフリン（５μＭ）を用いてＲＭＡリングを収縮（１時間間隔で２回）させた。この１時間のあいだ、該組織を生理食塩水中（静止張力１グラム）で平衡化させた。２回目の収縮のプラトーにおいて、１μＭのピナシジルをすべての組織に添加し、得られた弛緩の経時変化を３０分間調べた。この濃度のピナシジルは、系における最大のＫ⁺チャンネル依存性血拡張を引き起こすことが示されている。このピナシジル誘導性弛緩を抑制する試験化合物の能力を調べることにより、カリウム拮抗作用の程度を測定することができた。２回の収縮にはさまれた１時間のあいだに化合物を組織に適用し、継続して化合物が存在する場合のピナシジル誘導性弛緩を調べた。したがって、試験化合物での前処理の合計時間は、ピナシジル添加前７５分であった。各化合物の１種類の濃度につき、組織を１つだけ使用した。弛緩が見られない場合、組織は既知血管拡張剤により弛緩されうることが示された。化合物を５μＭにおいて試験した。化合物の抑制効果を、対照と比較して、１５分たった時点でのピナシジルによる弛緩を抑制する％値として表した。ウサギ・腸間膜動脈（ＲＭＡ）Ｋ⁺チャンネル拮抗活性およびラットに腹腔内投与（ＩＰ）した後のナトリウム排泄増加効果についてのデータを表IIIおよびI Vに示す。例えば、実施例９の化合物のベンジル炭素上のメチル基が両方とも除去された化合物は、Ｋ⁺チャンネルアンタゴニストよりもむしろ弱いＰＣＯであることが分かった。同様に、フェニルが直接グアニジン窒素に結合した化合物もまたＫ⁺チャンネルアゴニストであった。フェニルがさらに１個のメチレンによりグアニジン窒素から隔たっている実施例９の化合物もまた、利尿およびＫ⁺チャンネルアンタゴニスト両方のアッセイにおいて、弱い活性を有することが分かった。１５時間絶食し、ついで、エサおよび水の両方を投与１時間前１時間与えられなかった体重２００ないし２３０グラムのメスのハーラン・スプラグードーリー・ラット（Harlan Sprague-Dawley rats）において利尿活性を測定した。利尿スクリーニング試験における、計３回に分けて腹腔内投与した薬剤（mg/kg）による５時間の試験時間中の尿へのＮａ⁺排泄の正味の増加の測定値を表IIIおよびIVに示す。それは、ほぼ投与応答曲線下の面積に相当する。担体は、リン酸緩衝液（０．５８％Ｎａ₂ＨＰＯ₄および０．１３％Ｎａ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ）中２０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；ｖ／ｖ）であった。充分量の薬剤を、この担体１ないし２ｍｌに懸濁して、０．５ｍｌの体積中１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇの用量（ラット２〜４匹／投与）を送達した。少なくとも２匹の担体対照ラット、および、たいていの試験においては２匹の標準利尿処理ラットをそれぞれの試験に用いた。Ｋ⁺保持型利尿剤アミロリドおよびＫ⁺消費型利尿剤フロセミド、ヒドロクロロチアジンならびにメトラゾンが比較として用いた標準物質として挙げられる。化合物の腹腔内投与の後、膀胱が少し圧縮されて前処理尿が放出された。同様に処理した２匹のラットを、目盛り付き試験管を備えたステンレス製代謝試験用ケージに入れて排泄された尿を集めた。処理後２および５時間において、ラットの膀胱が再び圧縮され、２匹のラットにより排泄された尿の体積を記録した。ついで、尿の一部を、ＮＯＶＡ−１３セレクティブ・イオン・アナライザー（sele ctive ion analyzer）によるＮａ⁺およびＫ⁺濃度の分析用にとっておいた。５時間にわたる尿採取の後、ラットをストック・ケージ（stock cage）に戻し、最多で３回の利尿試験の間に少なくとも１週間回復させた。これらの尿試料中の測定される電解質濃度を、手計算によりそれぞれの体積を掛けることにより、一対のラットあたりのＮａ⁺およびＫ⁺排泄の総ミリ当量数（ｍＥｑ）を決定した。複数のケージ架で各薬剤処理ごとに得られた結果を平均した。上記の尿を溜める対照試験に対する５０％またはそれ以上の尿へのＮａ⁺排泄増加を、活性を反映しているものと見なした。表IIIの注＊本発明化合物ではない；ＸはＣＨ、Ｒ₁およびＲ₂はＨであって、ＺはＣＨ（Ｐｈ）₂ ＊＊本発明化合物ではないａ．ノルエピネフリン（５μＭ）により収縮したウサギ・腸間膜動脈リングのピナシジル（１μＭ）による弛緩を抑制する化合物の能力の測定値である。阻害剤濃度５μＭにおける抑制の％値（平均±標準偏差）として表す。５μＭで６５％またはそれ以上の抑制をする化合物を活性があると見なす。２０〜６５％の抑制のものはおだやかな活性、２０％未満のものは不活性と見なす。ｂ．実施例１〜２８に関し、測定に用いた腸間膜リングの数をカッコに入れて示すｃ．抑制の％値は、２．５μＭにおいて８８．９±１１．２（２）、１μＭにおいて１７．１±１１．９（５）ｄ．抑制の％値は、１μＭにおいて７８．２±１．９（２）、０．５μＭにおいて４３．６±２４．３（２）ｅ．抑制の％値は、０．５μＭにおいて８２．０±１．８（２）ｆ．抑制の％値は、０．５μＭにおいて７８．８±４．４（４）ｇ．抑制の％値は、１μＭにおいて２５．６±１７．２（２）。ｈ．抑制の％値は、０．５μＭにおいて８１．５±５．９（６）、０．２５μＭにおいて５２．０±１０（３）、０．１μＭにおいて５．０±２．０（４）。ｉ．ラットにおける第II段階の利尿スクリーニングにおいて腹腔内投与された３回の薬用量（ｍｇ／ｋｇ）の全部により分割された５時間の試験期間における尿へのＮａ⁺排泄（μ当量）の正味の増加量（上記対照）を表す。ｊ．５ｍｇ／ｋｇの経口投与での抗利尿性。同様な応答が腹腔内投与および静脈注射でも得られた。表IVに関する注ａ．２０％以上の阻害を起こす最小阻害剤濃度または試験した最低濃度ｂ．経口投与ｃ．表IIIの注ａ参照ｄ．表IIIの注ｉ参照表IIIおよびIVは、本発明化合物が良好なナトリウム排泄活性のみならずカリウムチャンネルアンタゴニスト活性も有することを示す。実施例１：（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニル）エチルグアニジン（１）方法ＡＮ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法に関しては実施例５参照）（８．００ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（１０．８ｍｌ，０．０８３５ｍｏｌ）およびイソプロパノール（５３．３ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、窒素雰囲気下で４時間還流させた。１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃でのＴＬＣにより反応完了が示された。該混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと数回混合し（１回ごとに濃縮した）、得られた固体を熱ＥｔＯＡｃに分散させ、濾過により集め、ついでＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＡｃから再結晶させて６．６ｇの生成物を得た。融点１８５〜１８７℃。実施例２：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニル）プロピルグアニジン（２）方法ＢＮ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法に関しては実施例５参照）（１３．９３ｇ，０．０５８３６ｍｍｏｌ）、１−フェニルプロピルアミン（８．６８ｇ，０．０６４２ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモリホリン（１３９ｍｌ）およびイソプロパノール（９２．９ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、窒素雰囲気下で１８時間還流させた。１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ₄ ＯＨ−ＣＨＣｌ₃でのＴＬＣにより反応完了が示された。反応物を濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃと数回混合し、濃縮して生成物を結晶化させた。得られた固体を少量のＥｔＯＡｃとともに２回沸騰させた（そのつど混合物を冷却して液をデカンテーションした）。得られた固体をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶させて７．８７ｇ（４３．８％）の生成物を得た。融点１５５〜１５６℃。実施例３：Ｎ''−シアノ−Ｎ'−（１−フェニルシクロペント−３−エニル）− Ｎ−（３−ピリジル）グアニジン（３）ステップ１：４−シアノ−４−フェニルシクロペンテンこの合成には、フェイター（Fayter）らの方法（フェイター，アール・ジー（ Fayter,R.J.）、ホワイト，ジェイ・エフ（White,J.F.）およびイー・ジー・ハリス（E.G.Harris），米国特許第４，２５２，７３９号（１９８１年））の変法を用いた。Ｎ₂雰囲気下、８５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中のフェニルアセトニトリル（４．９３ｍｌ，４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を機械的に撹拌しておき、これに４．９４ｍｌ（４６．９ｍｍｏｌ）のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン、ついで、０．８６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のアリコート３３６（Aliquat336）を添加した。ついで、５．３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）の粉末ＫＯＨを少しずつ２．２５時間かけて添加した。冷水浴を用いて僅かな発熱を抑制し、添加中、反応温度を約２５℃に保った。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで、油浴で５５〜６０℃に１時間加熱した。該反応物を放冷した後、４２ｍｌのＨ₂Ｏを６分かけて滴下した。該混合物を分液漏斗に移し、よく混合した。水層を分離し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した。合一した有機フラクションをＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、単一フラクションを集めた。５．３９ｇ、沸点６２〜６８℃（０．０５ｍｍＨｇ）。このフラクションを前回分（４．７７ｇ）と合一し、Ｎ₂雰囲気下で油浴中２００℃に３０分加熱し、ついで、放冷した。残渣を２部に分けてシリカゲル上のクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて６．０ｇの４− シアノ−４−フェニルシクロペンテンを得た。ステップ２：４−フェニル−４−シクロペンテンカルボン酸１４ｍｌのエチレングリコール中のステップ１の生成物（０．９２７ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）のＮ₂雰囲気下の懸濁液に、０．９２ｇのＫＯＨペレットを添加し、得られた混合物を油浴で２０５℃に加熱した。３．２５時間加熱した後、反応混合物（溶液となっている）を放冷し、１０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、Ｅｔ₂Ｏで１回洗浄した。水性フラクションを氷浴で冷却し、約７ｍｌの２．５ＮＨＣｌで酸性にした。結晶性固体が沈殿し、Ｎ₂を吹き込んで残存するＥｔ₂Ｏを除去した後、濾過により該固体を集めた。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンからの再結晶により標記化合物０．５３５ｇ（５１．８％，融点１２３．５〜１２５．５℃）および０．１４１ｇ（１３．７％，融点１２２〜１２４℃）を得た。ステップ３：イソシアン酸４−フェニル−４−シクロペンチル４０ｍｌのトルエン中のステップ２の生成物（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液（Ｎ₂雰囲気下）に、２．２３ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）のトリメチルアミン、ついで、３．４ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。油浴で９０℃に５５分加熱した後、反応物を放冷し、減圧濃縮した。残渣を１５０ｍｌの１：１Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサンおよび２０ｍｌのリン酸緩衝液に分配した。水層を分離し、１：１Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサンで１回洗浄た。合一した有機フラクションをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、５０ｍｌのシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して１．４６ｇ（７４．３％）の標記化合物を得た。ステップ４：４−アミノ−４−フェニルシクロペンテン塩酸塩３０ｍｌのＴＨＦ中のステップ３の生成物（１．４６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液（Ｎ₂雰囲気下）に、５．１１ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）の４０％（１．５４Ｍ）テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液を添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を２５０ｍｌの１：１Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサンおよび２０ｍｌのＨ₂Ｏに分配した。水性フラクションを分離し、１：１Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサンで１回洗浄した。合一した有機フラクションをＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。Ｅｔ₂Ｏ中の残渣溶液を過剰のＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理した。固体沈澱を濾過により集め、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから再結晶して標記化合物０．１９１ｇ（１１．３％，融点２９０〜２９４℃）、０．３０３ｇ（１７．９％，融点２８８〜２８９℃）、０．４２９ｇ（２５．３％，融点２８８〜２８９℃）、０．２８２ｇ（１６．６％，融点２８８〜２９０℃）および０．３６５ｇ（２１．５％，２８５〜２８８℃）を得た。ステップ５：（方法Ｃ）ステップ４の生成物（０．５３７ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃの混合物（撹拌されている）を、十分量のＮａＨＣＯ₃で処理して溶液を得、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。２−プロパノール（２５ｍｌ）中の残渣をＮ−メチルモルホリン（０．７５ｍｌ，６．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法に関しては実施例５参照）で処理し、Ｎ₂雰囲気下で１６．７５時間還流した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ−０．１５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）に供した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して３（融点１５５．５〜１５７℃）を得た。実施例４：（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ'−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジル）グアニジン（４）Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法については実施例５参照）（３．００ｇ，０．０１２６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール（１．９ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら２時間還流させた。１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃でのＴＬＣにより反応の完了が示された。得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１〜６％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃）に供した。最初にカラムから溶離した生成物をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化させて２６１ｍｇの（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−４− フェニル−２−（３−ピリジル）アミノオキサジアゾール（融点１２５〜１３０ ℃）を得た。次にカラムから溶離した生成物をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて０．３２ｇの生成物を得た（融点１７５〜１７６℃）。実施例５：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−（３−クロロフェニル））プロピルグアニジン（５）ステップ１：１−（３−クロロフェニル）プロピルアミン温度計および濃縮物を取り出すための側管付き還流コンデンサーを装備したフラスコ中の３'−クロロプロピオフェノン（５．００ｇ，０．０２９７ｍｌ）、９８％ホルムアミド（４．６ｍｌ）およびギ酸（０．３５ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を１８０〜１９４℃で５時間暖めた。コンデンサー中の固体を定期的にギ酸で反応混合物中に洗い込んだ。蒸留物および過剰のギ酸を定期的に除去して内部温度を維持した。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して結晶性固体（４．２８ｇ）を得た。これを２．２４ｍｌの濃ＨＣｌ中で２時間還流させた。冷却した混合物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を５０％（ＮａＯＨ）でアルカリ性にし、ＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して３．３３ｇの１−（３−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。ステップ２：Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレアジフェニルシアノカーボンイミダート（３０．０ｇ，０．１２６ｍｏｌ）、３ −アミノピリジン（１１．９ｇ，０．１２６ｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（３２０ｍｌ）からなる混合物を、窒素雰囲気下に４日間保った。固体を濾過により集め、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥して２７．５ｇの生成物を得た。この物質をＭｅＯＨ− ＥｔＯＨ−ヘキサンから再結晶してＮ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ− フェニルイソウレアを得た。融点１５４〜１５５℃ ステップ３：方法Ｂに従い、Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（ステップ２）（３．００ｇ，０．０１２６ｍｏｌ）、１−（３ −クロロフェニル）プロピルアミン（２．３５ｇ，０．０１３９ｍｏｌ）、Ｎ− メチルモルホリン（３０ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）からなる混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら２．５時間還流させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし３％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離）により精製し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して生成物を得た。融点１５３〜１５５℃。実施例６：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニル）シクロブチルグアニジン（６）方法Ｂに従い、Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法については実施例５参照）（３．００ｇ，０．０１２６ｍｏｌ）、１− フェニルシクロブチルアミン（２．０４ｇ，０．０１３９ｍｏｌ）（エイ・カリア（A.Kalir）およびゼット・ペラー（Z.Pelah），イスラエル・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Israel J.Chem.）第５巻：２２３頁（１９６７年）参照）、Ｎ−メチルモリホリン（３０ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）からなる混合物を攪拌しながら５時間還流させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ないし４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離）により精製して生成物を得、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して酢酸エチル溶媒和物を得た。融点１５９〜１６０℃。実施例７：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニル）エチルグアニジン（７）実施例１の（Ｒ）エナンチオマー（０．５００ｇ）および表１に示す実施例８の（Ｓ）エナンチオマー（０．５００ｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₂−（ＣＨ₃）₂ＣＯから結晶化して０．５５０ｇの生成物を得た。融点１８１〜１８２℃；［α］²⁴ _D０°（ｃ０．９６４，ＥｔＯＨ）；ＩＲ（ヌジョール）３２０５，３０８５，３０６０，３０２８，２１７５，１５９０，１５８２ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）２６５（Ｍ⁺，５４．５），２５０（８．４），１６０（４．２），１４６（１３．５），１２０（２７．０），１０５（１００）。実施例８（化合物４１）：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１− （３ーヨードフェニル）エチル］グアニジンステップ１：Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１−［３−（トリメチルスタンニル）フェニル］エチル］グアニジン化合物３９（０．７２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および乾ジジオキサン１００ｍｌの混合物（窒素雰囲気下）に、０．８ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジ錫、ついで、０．１４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）を添加した。この混合物を８０分かけて加熱して２時間還流させた。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により反応完了が示された。得られた混合物を室温まで放冷し、ＣＨＣｌ₂で希釈し、セラィトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化して０．５５ｇ（６２．５％）の標記化合物を得た。融点８５〜８６℃。ステップ２：８ｍｌのＣＨＣｌ₃中のステップ１の生成物の溶液（窒素雰囲気下）を、桃色が消えなくなるまでＣＨＣｌ₃中の０．１％Ｉ₂（約１２ｍｌ）で処理した（分散させた）。得られた混合物をＣＨＣｌ₃で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液をＣＨＣｌ₃で２回以上抽出した。抽出物を水、ついでブライン洗浄した。合一した抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、ＣＨ₃ＣＮから再結晶した後、０．３６８ｇ（６０％）の標記化合物を得た。融点１７４〜１７６℃。実施例９：（化合物４４）：（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ'' −シアノ−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）グアニジンステップ１：２，５−ジアミノピリジン１３５ｍｌのＥｔＯＨ中の１０ｇ（０．０７１９ｍｏｌ）の２−アミノ−５− ニトリピリジンおよび１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃからなる混合物を、パールの装置（ Parr Apparatus）で初期水素圧４２ｐｓｉとして水素化を行った。一晩振盪した後、１７．５ｐｓｉの取り込み（理論値１９ｐｓｉ）が起こった。ＴＬＣ（０．５％ＮＨ₄ＯＨ／８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により出発物質が残っていないことが示された。触媒をセライトのパッドで濾別し、濾液を濃縮して標記化合物（紫色固体）を得た。これを精製せずに次のステップに用いた。ステップ２：Ｎ'−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｏ−フェニルイソウレアステップ１の２，５−ジアミノピリジン（０．０７１９ｍｏｌ）および１００ｍｌのエチレングリコールジメチルエステルからなる混合物（窒素雰囲気下、撹拌されている）に、ジフェニルシアノカーボンイミダート（１７．１ｇ，０．０７１８ｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物をＥｔ₂Ｏに３回分散させた。固体残渣（１７．５ｇ）を窒素雰囲気下で貯蔵し、２部に分けてクロマトグラフィーに供した。重力を用いる１０００ｍｌのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離，２１ｍｌ／分）に５．０ｇを供して３．０２ｇの生成物を得た。他方の１２．５ｇを、同様に、１０００ｍｌのシリカゲル上でクロマトグラフィーして７．３１ｇの生成物を得た。該２つのロットを合一し、ＣＨ₃ＣＮから結晶化させて８．３２ｇ（４５．８％）の標記化合物（コハク色針状物）を得た。融点１９１〜１９２．５℃。さらに０．９８ｇ（５．４％）の暗コハク色針状物も得た。ステップ３（方法Ｄ）：ステップ２の生成物（１．００ｇ，０．００３９５ｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン（０．５８３ｇ，０．００４３２ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．０８ｍｌ，０．０１００ｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、窒素雰囲気下で２２時間還流し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏ中に粉砕して固体生成物を得、濾過により集めてＥｔ₂Ｏで洗浄した。これをアセトニトリルから再結晶して０．６５ｇ（５６％）の標記化合物を得た。融点１７７．５〜１７８．５ ℃。実施例１０（化合物４５）：Ｎ'−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）グアニジンステップ１：１−（３−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルバトラー（Butler）およびポラツ（Pollatz）の方法（バトラー，ディー・イー（Butler,D.E.）およびジェー・シー・ポラツ（J.C.Pollatz），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），第３６巻：１３０８頁（１９７１年））に従い、メカニカルスターラー、圧力調節のできる滴下漏斗および温度計を装備した反応フラスコに、窒素雰囲気下で、１６２ｍｌのＤＭＳＯを入れ、１７．６２ｇ（０．４４ｍｏｌ）の６０％ＮａＨ油中分散物を少しずつ添加した。２０℃の水浴を用い、２４．５ｇ（０．１６２ｍｏｌ）の（３−クロロフェニル）アセトニトリルおよび３５．９ｇ（０．１９５ｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパン（Ｅｔ₂Ｏ１００ｍｌ中）からなる溶液を、よく撹拌しながら７５分かけて添加して、温度を３３℃以下に保った。該混合物を２０℃に２時間保ち、ついで、氷浴で冷却し、８ｍｌの２−プロパノールで注意深く処理した。該混合物を１０℃で１５分撹拌し、ついで、１２０ｍｌのＨ₂Ｏで注意深く処理して反応温度を１５℃以下に保った。１５分後に層分離が起こり、水層をＥｔ₂Ｏで４回抽出した。抽出物を有機層と合一し、この混合物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ついで濃縮した。鉱油から赤色油状物を分離し、蒸留して１５．８ｇ（５１％）の標記化合物を得た。沸点１０６〜１１０℃（０．９ｍｍＨｇ）。ステップ２：１−（３−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸カリアおよびペラーの方法（実施例６参照）を変更して、１５０ｍｌのエチレングリコール中のステップ１の生成物１２．２ｇ（０．０３７ｍｏｌ）および粉末ＫＯＨ（１２．８ｇ，０．２２８ｍｏｌ）からなる混合物を１５０℃で４．５時間加熱した。該混合物を放冷した。該混合物を氷水に注ぎ、６ＮＨＣｌで処理してｐＨを３にした。窒素を該混合物に吹き込んだ。生成した固体を集め、冷水でよく洗浄し、ついで減圧乾燥して１１．１６ｇの標記化合物を得た。これをヘキサンから再結晶して８．９３６ｇ（６６．７％，融点１０２〜１０４℃）、０．９２６ｇ（７％，融点１０４〜０５℃）および０．８３ｇ（６．２％，融点１００〜１０２℃）の標記化合物を得た。ステップ３：１−（３−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）シクロブタンニノミヤ（Ninomiya）らの方法（ニノミヤ，ケイ（Ninomiya,K）、シオイリ，ティー（Shioiri,T.）およびエス・ヤマダ（S.Yamada），テトラヘドロン（Tetr ahedron），第３０巻：２１５１頁（１９７４年））に従い、ステップ２の生成物（１．４ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１０ｍｌ，９．６３ｍｍｏｌ）および１．２５ｍｌ（８．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンからなる混合物を１５分撹拌し、ついで、７１℃で６０分以上加熱した。ついで、２，２，２−トリクロロエタノール（０．９２５ｍｌ，０．００９６２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃で２０時間加熱し、４時間還流させた。該混合物を濃縮し、残渣を、重力を用いた２００ｍｌのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィー（７５％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）に供して２．０７ｇ（８７．４％）の標記化合物を得た。ステップ４：１−（３−クロロフェニル）シクロブタンアミンジュスト（Just）およびグロツィンガー（Grozinger）の方法（ジュスト，ジー（Just,G.）およびケイ・グロツンガー（K.Grozinger），シンセシス（Synthesi s）４５７頁（１９７６年））に従い、１．０ｍｌの１Ｍリン酸二水素カリウムおよびＺｎ粉末（１．０ｇ）の混合物（激しく撹拌されている）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップ３の生成物溶液で１分間にわたり滴下処理した。１０分後、２８℃まで発熱し、二相系がスラリーに変化した。この混合物を１時間撹拌し、ついで、セライトで濾過した。濾過ケークをＴＨＦおよびＨ₂Ｏで交互に（各２回）洗浄した。合一して濾液を減圧濃縮し、水性残渣を冷却し、８％ＮａＯＨ溶液でｐＨを１２〜１３にした。これをＣＨＣｌ₃で３回抽出した。抽出物をＨ₂Ｏ、ついでブラインで洗浄した。合一した抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して０．３２ｇ（９２％）の標記化合物を得た。ステップ５：Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（方法については実施例５参照）、ステップ４の生成物（２．００ｇ，０．０１１０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．００ｍｌ，０．２７５ｍｏｌ）および，４−ジオキサン（４０ｍｌ）を、窒素雰囲気下で４時間還流させ、ついで、周囲温度に１時間保った。得られた混合物で沈殿した生成物を濾過により集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、ＣＨ₃ＣＮから結晶化して１．６５ｇ（４６％）の標記化合物を得た。融点２０１〜２０２℃。実施例１１（化合物５３）：（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］グアニジンステップ１：２−ジメチルアミノ−５−ニトロピリジン窒素雰囲気下で機械的に撹拌されている２−クロロ−５−ニトロピリジン（５６．２５ｇ，０．３５５ｍｏｌ）および無水ＥｔＯＨ（９６０ｍｌ）からなる混合物を、２５％トリメチルアミン（２１７ｇ）水溶液でもって１５分間処理した。該混合物を４０℃に暖め、濃黄色沈澱を形成させた。該混合物を８０℃に１時間暖め、室温まで放冷し、濾過した。固体を２０％Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＨで洗浄して５３．２ｇの標記化合物を得た。融点１５１〜１５２℃。ステップ２：３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジンＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のステップ１の生成物（７．７０ｇ，０．０４６１ｍｏｌ）および塩化錫二水和物（５６．４ｇ，０．２５０ｍｏｌ）からなる撹拌されている混合物を１５分間８０℃に暖め、その温度に３５分間保った。得られた混合物を周囲温度に１時間保ち、ついで、氷中（４００ｍｌ）に注ぎＮａＨＣＯ₃（１５ｇ）で処理した。ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液でｐＨを８〜９にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して５．９８ｇの粗生成物を得た。その一部を５％ＭｅＯＨ−０．２５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ステップ３：ステップ１の生成物を触媒で還元することによる３−アミノ−６ −（ジメチルアミノ）ピリジンの合成５．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−５−ニトロピリジンおよび０．５ｇのＰｔＯ₂（１５０ｍｌのＥｔＯＨ中８５％）からなる混合物を、パールの装置で初期水素圧３４ｐｓｉとして９０分間水素化した。触媒をセライトで濾別した。フィルターケークをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（紫色油状物質）を得た。これを、さらに精製せずにステップ４に使用した。ステップ４：Ｎ'−シアノ−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）−Ｏ −フェニルイソウレアステップ１の生成物５．００ｇ（０．０２９９ｍｏｌ）、ジフェニルシアノカルボンイミデート（７．２０ｇ，０．０３０２ｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）からなる撹拌されている混合物を窒素下に３時間保ち、ついでＥｔ₂Ｏで希釈した。固体を濾過により集め、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥して６．２６ｇの標記化合物を得た。ステップ５：ステップ４の生成物（２．００ｇ，０．００７１１ｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン（１．０６ｇ，０．００７８４ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．６９ｍｌ，０．０１５４ｍｏｌ）およびイソプロパノール（１３．３ｍｌ）からなる溶液を、ＴＬＣにより反応完結が示されるまで窒素下で還流させた（２８時間）。ついで、濃縮し、残渣を、１ないし４％ＭｅＯＨ− ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー供した。かくして得られたＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中の生成物の溶液をダーコ（Darco）（活性炭）で脱色し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して１．０２ｇ（融点１０９〜１１１℃ ）および０．１２０ｇ（融点１０７〜１１３℃）の標記化合物を得た。実施例１２（化合物５４）：Ｎ''−シアノ−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）− Ｎ−（３−ピリジル）グアニジン，ピリジンＮ−オキシドペーターセン（Petersen）らの方法（ペーターセン，エイチ・ジェイ（Peters en,H.J.）、ニールセン，シー・ケイ（Nielsen,C.K.）およびイー・アリゴニーマーテリ（E.Arrigoni-Martelli），ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第２１巻：７７３頁（１９７８年））に従い、実施例２の生成物（２．００ｇ，０．００７１６ｍｏｌ）および氷酢酸（４３．１ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、３０％過酸化水素（７．６２ｍｌ，０．０６７２ｍｏｌ）を５分間滴下して処理した。ついで、該混合物を６５℃に暖め、その温度に７時間維持した。該反応物をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃ で溶離）に供し、出発物質がこの時点で消費されたことが示された。該混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１ないし６％ＭｅＯＨ −ＣＨＣｌ₃で溶離）に供した。カラムから２番目に溶離した化合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して０．３３０ｇの標記化合物を得た。融点１８７〜１８８℃。実施例１３（化合物５５）：（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ_'−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（３−ピリジル）グアニジン，ピリジンＮ−オキシド実施例１の生成物（２．００ｇ，０．００７５４ｍｏｌ）および氷酢酸（４５．４ｍｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、３０％Ｈ₂Ｏ₂（８．０２ｍｌ）を５分間滴下して処理し、ついで、６５〜７０℃に暖めた。ついで、該反応物をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離）に供し、出発物質が６時間後に消費されたことが示された。該混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離）に供した。カラムから２番目に溶離された化合物をＭｅＯＨ−ＣＨ₃ＣＮから結晶化して０．１８０ｇの標記化合物を得た。融点１９５〜１９７℃。実施例１４（化合物３０）：中間体の合成：Ｎ'−シアノ−Ｎ−（６−アセチルアミノ−３−ピリジル）− Ｏ−フェニルイソウレアステップ１：２−アセトアミド−５−ニトロピリジン１２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３．０ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５− ニトロピリジンの懸濁液（Ｎ₂に覆われている）に、９．９ｍｌ（７１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、ついで、０．１３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。得られた混合物を氷浴で冷却し、５．０６ｍｌ（７１．２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを１８分にわたって滴下した。氷浴を除去し、室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、２０ｍｌの１ＭＫ₂ＣＯ₃水溶液で１回洗浄した。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回洗浄した。合一した有機フラクションをＭｇＳＯ₄で乾燥し、ついで減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離）に供し、ＣＨ₃ＣＮから再結晶して０．６５３ｇ（１６．７％，融点１９６．５〜１９８℃）、０．１５７ｇ（４．０％，融点１８３〜１９３℃）および０．０５７ｇ（１．５％，融点１９１〜１９６℃）の標記化合物を得た。ステップ２：２−アセトアミド−５−アミノピリジン２４ｍｌのＤＭＦ中のステップ１の生成物１．１９ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の溶液（Ｎ₂で覆われている）を、２．０７ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウム、ついで、０．３６ｇの炭素上パラジウム触媒を添加した。室温で１７時間激しく撹拌した後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、触媒をセライトで濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：０．３％ＮＨ₄ＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）に供して０．８７６ｇ（８８．２％）の標記化合物を得た。融点１５２〜１５３．５℃。ステップ３：１２ｍｌのジメチルオキシエタン中のステップ２の生成物０．９０９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液（Ｎ₂で覆われている）に、１．４３ｇのジフェニルシアノカーボンイミダートを添加した。室温で１６．５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ₂Ｏで希釈して体積を７５ｍｌとした。懸濁している固体をフィルター上に集め、Ｅｔ₂Ｏで十分洗浄して乾燥した後、１．６２ｇ（９１．２％）の標記化合物を得た（融点２１０．５〜２１１℃）。ついで、上記中間体についで、方法Ｃにより、化合物３０（融点１９３．５〜１９４．５℃）を合成した。実施例１５（化合物３４）：中間体の合成：Ｎ'−シアノ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｏ−フェニルイソウレア１５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中の５−アミノ− ２−クロロピリジン（１．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびジフェニルシアノカーボンイミダート（２．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）からなる混合物（撹拌されている）を、窒素下で６０℃に２４時間保ち、ついで、８５℃に６時間保ち、その後室温まで放冷した。溶媒を減圧除去し、残渣を窒素下で１２０℃に１時間加熱溶解させてからＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶離）により反応完結が示された。これを放冷し、Ｅｔ₂Ｏ中に分散させて２．６１ｇの標記化合物を得た。ついで、方法Ｃにより、化合物３４（融点１３３〜１３４℃）を合成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ヘスター，ジャクソン・ビィ，ジュニアアメリカ合衆国ミシガン州49053、ガレスバーグ、イースト・エムエル・アベニュー 9219番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ₁は水素またはメチル；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₅ シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシ− Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってＣ₃〜Ｃ₆炭素環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して選択され、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ₃；Ｒ₅は水素、ＦまたはＣｌ；Ｒ₆は水素、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）_m−ＯＣ₁〜Ｃ₃アルキル（ここにｍは２または３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＣｌまたはＢｒであって、ｎは０または１を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩。２．Ｒ₁およびＲ₂が一緒になってシクロブチルを形成する請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁が水素であって、Ｒ₂がエチルである請求項１記載の化合物。４．Ｒ₆がＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃またはＮＨＣ₂Ｈ₅である請求項１記載の化合物。５．ａ）（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）グアニジン；ｂ）Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルシクロブチル）グアニジン；ｃ）Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１−（３−クロロフェニル）プロピル］グアニジン；ｄ）Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−フェニルシクロプロピルメチルグアニジン；ｅ）Ｎ''−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ'−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］グアニジン；ｆ）（Ｒ）−Ｎ''−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルプロピル）グアニジン；およびｇ）Ｎ''−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ'−（１−フェニルシクロブチル）グアニジンである請求項１記載の化合物。６．カリウムチャンネル遮断を必要とするヒトを含む動物に治療上十分な量を投与することからなる、ヒトを含む動物の生組織におけるカリウムチャンネル経路の遮断に有用な薬剤を製造するために用いられる式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。７．式Ｉで示される化合物が、静脈から、筋肉内から、局所的に、経皮的に、頬側から、坐薬として、経口的にまたは非経口的に投与される請求項６記載の使用。８．該化合物を利尿剤として投与する請求項６記載の使用。