CN106456592B - 甜味受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提供可用于预防或治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的甜味受体拮抗剂。甜味受体拮抗剂，其包含由式（I）代表的化合物或其盐(其中各符号如说明书中所描述)。

Description

甜味受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及可用于预防或治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的甜味受体拮抗剂。
背景技术
甜味受体(T1R2/T1R3)存在于口腔味细胞中，并且已知是感知甜味的受体。近年来已报道，甜味受体不仅经口表达而且在肠和胰腺中表达(非专利文献1、2)。甜味受体还在前脂细胞系3T3-L1中表达，并被明确为牵涉脂肪形成。因此，甜味受体拮抗剂可能成为用于代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的治疗剂的有希望的靶标(非专利文献3、4)。
作为甜味受体拮抗剂，迄今已经知道诸如硫酸锌、氯化铜等的无机化合物以及由下式代表的有机化合物：
(非专利文献5)。
另一方面，非专利文献6描述了由下式代表的化合物
(SC-45647)具有甜味受体激动剂活性。
此外，专利文献1描述了由以下通式代表的化合物
具有甜味受体激动剂活性。
另外，专利文献2描述了作为盐味增强剂的由以下通式(I)代表的化合物
其中各符号如专利文献2中所定义。
此外，非专利文献7描述了作为甜味拮抗剂的由下式代表的化合物
其中R＝SO3Na。
然而，上述文献列表中无一描述或建议，由以下本发明的式(I)代表的化合物具有甜味受体拮抗剂活性。
文献列表
专利文献
专利文献1:WO 2006/084184
专利文献2:WO 2012/121273
非专利文献
非专利文献1:Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2007,104,15075-15080
非专利文献2:PLOS ONE,2009,第4卷,第4期,e5106
非专利文献3:PLOS ONE,2013,第8卷,第1期,e54500
非专利文献4:Journal of Biological Chemistry,2013,288,32475-32489
非专利文献5:Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,6931-6935
非专利文献6:American Journal of Primatology,2004,62,43-48
非专利文献7:Journal of Medicinal Chemistry,1992,35,1747-1751
发明概述
本发明要解决的问题
本发明旨在提供可用于预防或治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的甜味受体拮抗剂。
解决问题的手段
本发明人已经进行了认真研究，试图解决上述问题，并发现，具有以下结构的硫脲化合物具有优异的甜味受体拮抗剂活性，其导致本发明的完成。
也就是说，本发明涉及以下方面。
[1]甜味受体拮抗剂，其包含由式(I)代表的化合物或其盐：
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢原子或吸电子基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是吸电子基团；
R6是任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；
Ra和Rb各自独立地为氢原子或C1-6烷基；且
X是S。
[2][1]所述的甜味受体拮抗剂，其中R1、R2、R3、R4和R5中的任何一个是吸电子基团。
[3][2]所述的甜味受体拮抗剂，其中R3或R4是吸电子基团。
[4][1]-[3]中任一项所述的甜味受体拮抗剂，其中所述吸电子基团是卤素原子、卤代C1-6烷基或氰基。
[5][1]-[4]中任一项所述的甜味受体拮抗剂，其中R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基。
[6][1]-[5]中任一项所述的甜味受体拮抗剂，其中R6是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、或单C6-10芳基-C1-6烷基或二-C6-10芳基-C1-6烷基。
[7][1]-[6]中任一项所述的甜味受体拮抗剂，其中Ra和Rb都是氢原子。
[8][1]所述的甜味受体拮抗剂，其中所述由式(I)代表的化合物或其盐是选自以下的化合物或其盐：
1-苄基-3-(3-氰基苯基)硫脲；
1-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫脲；
1-苄基-3-(4-溴苯基)硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-环辛基-硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-环己基-硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(环己基甲基)硫脲；
1-二苯甲基-3-(4-氰基苯基)硫脲；和
1-丁基-3-(4-氰基苯基)硫脲。
[9]胰岛素抗性改善剂，其包含[1]-[8]中任一项所述的甜味受体拮抗剂。
[10]用于选自代谢综合征、糖尿病和肥胖症的疾病的预防剂和/或治疗剂，其包含[1]-[8]中任一项所述的甜味受体拮抗剂。
[11]1-(4-氰基苯基)-3-(环己基甲基)硫脲或其盐。
发明的效果
根据本发明，可提供可用于预防或治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的甜味受体拮抗剂。
实施方式的描述
本说明书中使用的术语定义如下：
在本说明书中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“烃基”的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基等。
在本说明书中，“C1-6烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在本说明书中，“卤代C1-6烷基”的实例包括被1-5个卤素原子取代的前述C1-6烷基。具体实例包括氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等。
在本说明书中，“C2-6烯基”是具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如可提及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在本说明书中，“C2-6炔基”是具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如可提及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
在本说明书中，“C4-10环二烯基”的实例包括环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基等。
在本说明书中，“C6-10芳基”的实例包括苯基、萘基等。
在本说明书中，“C3-10环烷基-C1-6烷基”的实例包括环己基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基等。
在本说明书中，“单C6-10芳基-C1-6烷基或二-C6-10芳基-C1-6烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘甲基、二苯甲基等。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基等。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
在本说明书中，“杂环基”的实例包括芳族杂环基、非芳族杂环基等，其除了碳原子以外各自还含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子。
在本说明书中，“芳族杂环基”的实例包括5元-14元(优选5元-10元)芳族杂环基，其除了碳原子以外各自还含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子。
“芳族杂环基”的优选实例包括单环芳族杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及稠合多环芳族杂环基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”的实例包括3元-14元(优选3元-10元)非芳族杂环基，其除了碳原子以外还含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为构成环的原子。
“非芳族杂环基”的优选实例包括单环非芳族杂环基，例如氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷等；以及稠合多环非芳族杂环基，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基等。
在本说明书中，在“任选取代的”的情况中的取代基的实例包括：
(1)卤素原子，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)C1-6烷基，
(7)C2-6烯基，
(8)C2-6炔基，
(9)C3-10环烷基，
(10)C3-10环烯基，
(11)C6-14芳基，
(12)C1-6烷氧基，
(13)C6-14芳氧基，
(14)5元-14元芳族杂环氧基，
(15)3元-14元非芳族杂环氧基，
(16)C1-6烷硫基，
(17)C6-14芳硫基，
(18)5元-14元芳族杂环硫基，
(19)3元-14元非芳族杂环硫基，
(20)5元-14元芳族杂环基，
(21)3元-14元非芳族杂环基，
(22)C1-6烷基羰基，
(23)C6-14芳基羰基，
(24)5元-14元芳族杂环羰基，
(25)3元-14元非芳族杂环羰基，
(26)羧基，
(27)C1-6烷氧基羰基，
(28)C6-14芳氧基羰基，
(29)氨基甲酰基，
(30)硫代氨基甲酰基，
(31)单C1-6烷基氨基甲酰基或二C1-6烷基氨基甲酰基，
(32)单C1-6烷基硫代氨基甲酰基或二C1-6烷基硫代氨基甲酰基，
(33)C1-6烷基磺酰基，
(34)C6-14芳基磺酰基，
(35)氨基，
(36)单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基，
(37)C1-6烷基羰基氨基，
(38)C6-14芳基羰基氨基，
(39)C1-6烷基磺酰基氨基，
(40)C6-14芳基磺酰基氨基等。
在“任选取代的”的情况下，上述取代基的数目为例如1-5个，优选1-3个。当取代基的数目是2个或更多个时，各取代基可以相同或不同。
以下对式(I)中的各取代基进行解释。
R1、R2、R3、R4和R5各自独立为氢原子或吸电子基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是吸电子基团。
在优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5中的任何一个是吸电子基团。
在更优选的实施方式中，R3或R4是吸电子基团。也就是说，1)R1、R2、R4和R5是氢原子，且R3是吸电子基团，或者2)R1、R2、R3和R5是氢原子，且R4是吸电子基团。
针对R1、R2、R3、R4或R5的吸电子基团不受特别限制，只要其为具有从与其键合的苯环中吸引电子的性质的基团即可，例如可提及卤素原子、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-6烷基磺酰基等。优选的是卤素原子(例如溴原子)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)和氰基。
R6是任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
R6优选为任选取代的烃基。
R6更优选为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基。
R6进一步优选为C1-6烷基(例如丁基)、C3-10环烷基(例如环己基、环庚基、环辛基)、C3-10环烷基-C1-6烷基(例如环己基甲基)或单C6-10芳基-C1-6烷基或二C6-10芳基-C1-6烷基(例如苄基、二苯甲基)。
Ra和Rb各自独立是氢原子或C1-6烷基。
优选地，Ra和Rb都是氢原子。
X是S。
作为由(I)代表的化合物，优选这样的化合物，其中
1)R1、R2、R4和R5是氢原子，且R3是吸电子基团，或2)R1、R2、R3和R5是氢原子，且R4是吸电子基团；
R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；
Ra和Rb都是氢原子；且
X是S。
作为由(I)代表的化合物，更优选这样的化合物，其中
1)R1、R2、R4和R5是氢原子，且R3是卤素原子(例如溴原子)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或氰基，或者2)R1、R2、R3和R5是氢原子，且R4是卤素原子(例如溴原子)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或氰基；
R6是C1-6烷基(例如丁基)、C3-10环烷基(例如环己基、环庚基、环辛基)、C3-10环烷基-C1-6烷基(例如环己基甲基)或单C6-10芳基C1-6烷基或二C6-10芳基C1-6烷基(例如苄基、二苯甲基)；
Ra和Rb都是氢原子；且
X是S。
由式(I)代表的化合物的具体实例包括以下实施例中记载的化合物，且优选实施例1-8的化合物。
由式(I)代表的化合物的盐的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与酸性氨基酸或碱性氨基酸的盐等。
与无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。
与有机酸的盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
与无机碱的盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。
与有机碱的盐的实例包括与甲胺的盐、与二乙胺的盐、与三甲胺的盐、与三乙胺的盐、与乙醇胺的盐、与二乙醇胺的盐、与三乙醇胺的盐、与乙二胺的盐、与三(羟基甲基)甲胺的盐、与二环己基胺的盐、与N,N’-二苄基乙二胺的盐、与胍的盐、与吡啶的盐、与甲基吡啶的盐、与胆碱的盐、与辛可宁(cinchonie)的盐、与甲基葡胺的盐等。
与酸性氨基酸或碱性氨基酸的盐的实例包括与天冬氨酸的盐、与谷氨酸的盐、与精氨酸的盐、与赖氨酸的盐和与鸟氨酸的盐。
当由式(I)代表的化合物或其盐(下文有时简称为化合物(I))具有诸如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等的异构体时，这些异构体中的任一种及其混合物也涵盖在本发明的化合物中。例如，当本发明的化合物包含旋光异构体时，拆分自外消旋体的旋光异构体也涵盖在本发明的化合物中。这些异构体可各自通过本身已知的合成方法、分离方法(例如浓缩、熔剂萃取、柱色谱、重结晶等)、旋光拆分方法(例如分级重结晶方法、手性柱方法、非对映异构方法)等作为单一产物而获得。
由于本发明的化合物(I)具有优异的甜味受体拮抗剂活性，因此其可用作药物，例如甜味受体拮抗剂、胰岛素抗性改善剂或用于代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的预防剂或治疗剂，且可根据本身已知的方法，经口或胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内、栓剂、肠输注、软膏剂、贴剂、舌下、滴注、吸入等)直接给予哺乳类或作为与药学上可接受的载体混合的药物组合物给予哺乳类，所述哺乳类例如为人、猴子、牛、马、小鼠、大鼠等。虽然根据所需的治疗效果、给药方法、治疗周期、年龄、体重等来确定用于上述目的所采用的剂量,但是经由口服或胃肠外(给药)途径用于成人的一般日剂量为口服给药1μg-10g以及胃肠外给药0.01μg-1g，其每日给药1次至数次。上述药物组合物中，本发明的化合物(I)的含量是整个组合物的大约0.01wt％-100wt％。
作为本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体，可提及常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，且可提及例如用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物、碱性无机盐；以及用于液体制剂的熔剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安慰剂等。必要时，也可使用常规添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、矫味剂等。
此类药物组合物的剂型的实例包括片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、液体制剂、糖衣剂、贮库制剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、锭剂、舌下剂、粘附制剂、口腔崩解剂(片剂)、吸入剂、灌肠剂(enteroclysis)、软膏剂、粘附制剂、贴剂(tape)和滴眼剂。
本发明的药物组合物可通过制剂制备技术领域中常规使用的方法来制备，所述方法例如为日本药典中描述的方法等。在下文详细描述制剂的具体制备方法。
例如，将本发明的化合物(I)配制为口服制剂时，添加赋形剂，且必要时(添加)粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，并通过常规方法将混合物配制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖衣剂、贮库制剂、糖浆剂等。作为赋形剂，使用乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等；作为粘合剂，使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，使用淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等；作为润滑剂，使用硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等；作为着色剂，使用允许被添加到药物产品中的那些；以及作为矫味剂，使用可可粉、薄荷醇、芳香酸、薄荷油、冰片、肉桂粉等。可将这些片剂和颗粒剂与糖包衣、明胶包衣或其它必要的包衣适当施用。
在制备注射剂时，必要时添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等，并通过常规方法制备皮下注射剂、肌内注射剂、静脉内注射剂。
如以上所提及的，本发明的化合物(I)可作为胰岛素抗性改善剂或用于代谢综合征、糖尿病或肥胖症的预防剂或治疗剂单独使用。其还可以与其它通常使用的用于糖尿病的治疗剂或用于糖尿病并发症的预防剂或治疗剂联合使用。通常使用的用于糖尿病的治疗剂以及用于糖尿病并发症的预防剂或治疗剂的实例包括一种胰岛素制剂、胰岛素衍生物、胰岛素样激动剂、促胰岛素分泌剂、胰岛素抗性改善剂、双胍、糖异生抑制剂、糖吸收抑制剂、肾脏葡萄糖再吸收抑制剂、β3肾上腺受体激动剂、胰高血糖素样肽-1(7-37)、胰高血糖素样肽-1(7-37)类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、糖化最终产物抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、降血脂药、食欲抑制药、脂肪酶抑制剂、抗高血压药、外周循环改善药、抗氧化剂、用于糖尿病性神经病的治疗药等，及其两种或更多种的组合和混合物。
可将与本发明的化合物(I)联合使用的药物混合，以得到单一药剂，或者将其单独配制为制剂、或者可提供在一个容器中容纳各个单独配制的制剂的联合制剂(组、药剂盒、包装)。
用于联合使用的给药形式不受到特别限制，且可提及例如(1)给予单一制剂，(2)经由相同的给药途径同时给予单独的制剂，(3)经由相同的给药途径，以交错方式给予单独的制剂，(4)经由不同的给药途径同时给予单独的制剂，(5)经由不同的给药途径，以交错方式给予单独的制剂等。
化合物(I)的制备方法不受到特别限制，且可通过已知方法的组合来制备化合物(I)。具体地，它可通过以下方法来合成，制备方法不局限于以下方法。
在化合物(I)中，可通过以下制备方法来制备其中Ra是氢原子的化合物(下文称为化合物(I-a))和其中Rb是氢原子(下文称作为化合物(I-b))的化合物。
其中，各符号如上所定义。
可通过使异硫氰酸酯(i)与胺(ii)反应来制备化合物(I-a)，且可通过使胺(iii)与异硫氰酸酯(iv)反应来制备化合物(I-b)。分别相对于胺(ii)或(iii)，异硫氰酸酯(i)或(iv)的使用量是0.7-2.0当量，优选0.8-1.2当量。
可以在碱的存在下实施此反应，所述碱例如为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺等。相对于胺(ii)或(iii)，碱的使用量是1.0-5.0当量，优选2.0-3.0当量。
作为所使用的溶剂，可使用四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚矾、N-甲基吡咯烷酮、其混合溶剂、这些与水的混合溶剂等。相对于胺(ii)或(iii)，溶剂的使用量是1至100倍重量，优选10至30倍重量。
反应时间是1-50hr，优选3-24hr。
反应温度是0-80℃，优选5-60℃。
可通过以下方式制备其中Ra或Rb是C1-6烷基，或者Ra和Rb都是C1-6烷基的化合物(I)：根据已知方法，在诸如氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂等的碱的存在下，使化合物(I-a)或化合物(I-b)与诸如卤化C1-6烷基(例如甲基碘、乙基碘)等的烷基化试剂反应。
在每一个上述反应中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基或羰基作为取代基时，必要时，可将肽化学中通常使用的保护基等引入这些基团，可通过在反应后去除保护基来获得目标化合物。
可通过已知方法来去除以上提及的保护基，例如描述于Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)中的方法等。
可通过常规方法来分离和纯化由上述各反应所获得的化合物(I)。例如对于结晶纯化，可使用乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、己烷及其混合溶剂作为溶剂。对于色谱纯化，可使用制备性薄层色谱或硅胶柱色谱。作为用于此的洗脱剂，可使用先前描述的作为用于结晶的溶剂的溶剂。
实施例
以下通过参考实施例和实验例，具体解释本发明的有效性，不能将所述实施例和实验例解释为限制性的。
实施例4：1-(4-氰基苯基)-3-环辛基-硫脲的合成
向4-氰基苯基异硫氰酸酯(1.0g，6.3mmol)和环辛胺(0.94mL，6.3mmol)中添加二噁烷(20mL)，并在50℃下搅拌混合物15hr。在确认反应完成后，浓缩反应混合物。从乙酸乙酯-己烷中结晶残余物，得到标题化合物(1.8g)(定量的)。
根据实施例4中描述的方法所合成的实施例化合物和参考例化合物显示于下表1-1和1-2中。
表1-1
表1-2
实验例1：通过使用前脂肪细胞系(3T3-L1)对甜味受体拮抗剂作用进行的评估
以0.7x105细胞/孔，将3T3-L1接种在涂布果胶的96孔板中，在37℃、5％CO2的孵育器中在含有10％牛血清的培养基(Dulbecco改良的Eagle培养基)中培养过夜。从开始培养26hr之后，添加经分析缓冲剂(20mM HEPES、146mM NaCl、1mM MgSO4、1.39mM葡萄糖、1mMCaCl2、2.5mM丙磺舒(Probenecid)、0.1％牛血清白蛋白)稀释80倍的钙敏感性染料(钙5，钙快速分析试剂盒，Molecular Device)，以允许细胞内摄取，并添加经分析缓冲剂(从50μM 8次连续稀释)稀释的试验化合物。从添加试验化合物15分钟后，添加2mM乙酰舒泛钾(AceK)分析缓冲剂溶液作为甜味受体激动剂，并测量细胞中钙浓度的变化。从所获得的钙浓度变化曲线计算50％抑制浓度(IC50值)。结果显示于表2中。
表2
本发明的化合物强烈抑制乙酰舒泛钾(AceK)的甜味受体激动剂作用。
工业实用性
本发明可提供可用于预防或治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症等的甜味受体拮抗剂。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2014-132466，该申请的内容全部包含在本文中。

Claims (9)

1.由式(I)代表的化合物或其盐在制备选自代谢综合征、糖尿病和肥胖症的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途，
式中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子或吸电子基团，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是吸电子基团；
R6表示任选取代的烃基，该烃基是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、或者单C6-10芳基-C1-6烷基或二C6-10芳基-C1-6烷基；R6任选被取代时的取代基选自：卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、5元-14元芳族杂环氧基、3元-14元非芳族杂环氧基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、5元-14元芳族杂环硫基、3元-14元非芳族杂环硫基、5元-14元芳族杂环基、3元-14元非芳族杂环基、C1-6烷基羰基、C6-14芳基羰基、5元-14元芳族杂环羰基、3元-14元非芳族杂环羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基或二C1-6烷基氨基甲酰基、单C1-6烷基硫代氨基甲酰基或二C1-6烷基硫代氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、氨基、单C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-14芳基磺酰基氨基；
Ra和Rb各自独立地表示氢原子或C1-6烷基；
X表示S。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的任一个是吸电子基团。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，R3或R4是吸电子基团。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的用途，其中，吸电子基团是卤素原子、卤代C1-6烷基或氰基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的用途，其中，R6是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，其中，R6是C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、或者单C6-10芳基-C1-6烷基或二C6-10芳基-C1-6烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的用途，其中，Ra和Rb均为氢原子。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，由式(I)代表的化合物或其盐是选自以下的化合物或其盐：
1-苄基-3-(3-氰基苯基)硫脲；
1-苄基-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫脲；
1-苄基-3-(4-溴苯基)硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-环辛基-硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-环己基-硫脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(环己基甲基)硫脲；
1-二苯甲基-3-(4-氰基苯基)硫脲；和
1-丁基-3-(4-氰基苯基)硫脲。
9.1-(4-氰基苯基)-3-(环己基甲基)硫脲或其盐。
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