FI102275B - Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102275B FI102275B FI924668A FI924668A FI102275B FI 102275 B FI102275 B FI 102275B FI 924668 A FI924668 A FI 924668A FI 924668 A FI924668 A FI 924668A FI 102275 B FI102275 B FI 102275B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- melphalan
- substantially pure
- hydrochloride
- melphalan hydrochloride
- preparing substantially
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
102275
Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi
Jakamalla erotettu FI-hakemuksesta 885 358 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi, jota voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia formulaa-tioita, jotka sisältävät aktiivisena aineosana melfalaa-10 nia.
Melfalaani on hyvin tunnettu solumyrkkyaine, jota käytetään neoplastisten sairauksien hoidossa, mukaan lukien multippeli-luuydinkasvain ja munasarjasyöpä.
Melfalaanin kemiallinen nimi on 4-[bis(2-kloori- 15. etyyli)amino]-L-fenyylialaniini ja sillä on seuraava rakennekaava : HOOC-CHCH^- 20 nh2 V-if Tämä yhdiste tunnetaan myös nimillä L-fenyyliala-niinisinappi, L-PAM, L-sarkolysiini, NSC-8860 ja CB3025. 25 Melfalaania on tällä hetkellä kaupallisesti saata vissa Alkeran-nimellä (TM, The Wellcome Foundation Limited) sekä tablettien että injektoitavien valmisteiden muodossa. Alkeran-injektio toimitetaan kolmikomponenttisena valmisteena ja se täytyy valmistaa lopulliseen muotoonsa 30 kahdessa vaiheessa vähän ennen käyttöä. Mainittu kolmikomponenttinen systeemi käsittää jauhemaista melfalaania si-sältävän lääkepullon, happo/alkoholiliuotinta sisältävän ampullin ja fosfaattipuskurilaimenninta sekä propyleeni-glykolia sisältävän ampullin. Valmistettaessa Alkeran-in-35 jektiota, melf alaani jauhe liuotetaan ensin happo/alkoholi- 2 102275 liuottimeen ja liukenemisen tapahduttua täydellisesti liuos neutraloidaan ja säädetään haluttuun väkevyyteen lisäämällä laimenninta. Tämä kolmikomponenttinen systeemi ja myöhempi kaksivaiheinen valmistusmenetelmä ovat selväs-5 ti epämukavia, ja siksi olisi toivottavaa, että olisi saatavilla injektoitava formulaatio, joka olisi yksinkertaisempi valmistaa lopulliseen muotoonsa ja olisi siten lääkärin miellyttävämpi käyttää. Nykyisen injektoitavan for-mulaation haittana on edelleen se, että joissakin tapauk-10 sissa melfalaanijauhe liukenee vain hitaasti tai ei liukene täydellisesti.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi, jota käytetään valmistettaessa jäljempänä kuvattua formulaa-15 tiota. Keksinnön mukaisesti valmistetun melfalaanihydrokloridin puhtaus on 95 % tai enemmän, edullisesti 97 % tai enemmän, korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) mitattuna .
Menetelmälle on tunnusomaista, että kuumennetaan 20 seosta, jossa on melfalaania ja vetykloridia C2_4-alkanolis-sa korkeintaan viisi minuuttia ja jäähdytetään, jolloin saadaan aikaan melfalaanihydrokloridin kiteytyminen, ja että menetelmä suoritetaan jatkuvatoimisesti. Yksityiskohtaisemmin kuvattuna melfalaanihydrokloridi valmistetaan . 25 muodostamalla melfalaanisuspensio tai -liete, joka on C2_4- alkanolin, edullisesti etanolin, ja vetykloridin seoksessa, kuumentamalla seosta palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitten jäähdyttämällä noin 0 °C:seen, minkä jälkeen melfalaanihydrokloridi kiteytyy. Epäpuhtauspitoisuuden mini-30 moimiseksi on edullista, ettei kuumennus kestä kauempaa • kuin viisi minuuttia. Edullisesti kuumennetaan 1 - 3 mi nuuttia. Tämän saavuttamiseksi voidaan suorittaa jatkuva kiteytysmenetelmä, jossa suspensio muodostuu 10 - 20 °C:n lämpötilassa, ja suspensio ajetaan sitten kuumennetun as 3 102275 tian, esim. kuumennetun kierukan läpi, ja otetaan lopuksi talteen ja jäähdytetään.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua melfalaanihydrokloridia voidaan käyttää valmistettaessa 5 kaksikomponenttista injektoitavaa melfalaanivalmistetta, jonka kautta päästään nykyisin saatavissa olevan formulaa-tion haittapuolista.
Vaihtoehtoisesti oleellisesti puhdasta hydroklori-dia voidaan valmistaa oleellisesti puhtaasta melfalaanis-10 ta, joka puolestaan voidaan valmistaa siten, että saatetaan etyyli-N-ftaloyyli-p-amino-L-fenyylialaniini tai sen happoadditiosuola reagoimaan etyleenioksidin kanssa siten, ettei reaktiolämpötila ylitä 35 °C:tta, ja on edullisesti 20 - 30 °C, ja suoritetaan sitten klooraus- ja hydrolyysi-15 vaiheet, jotka voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä melfalaanin valmistamiseksi, ja melfalaani voidaan sitten muuttaa hydrokloridisuolaksi tunnetulla tavalla. Olemme todenneet, että lämpötila etyleenioksidireaktion aikana on kriittinen lopullisen tuotteen puhtauden kannalta ja siten 20 sitä on seurattava tarkasti. Koska etyleenioksidireaktio on eksoterminen, lämpötila voi, ellei sitä valvota, kohota huomattavasti, esimerkiksi aina 80 °C:seen.
Lämpötilan pitämisellä 20 - 30 °C:ssa on myös se etu, että näin on mahdollista vähentää käytettävän ety-25 leenioksidin määrää, mikä johtaa ympäristöystävällisempään menetelmään.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua oleellisesti puhdasta melfalaanihydrokloridia sisältäviä formulaatioita voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia neo-30 plastisia tiloja vastaavalla tavalla kuin nykyisillä in-• jektoitavilla melfalaanivalmisteilla. Siten esimerkiksi formulaatioita voidaan käyttää hoidettaessa paikallista pahalaatuista melanoomaa ja paikallista raajojen pehmytku-dossarkoomaa alueellisella perfuusiolla. Formulaatioita 35 voidaan myös käyttää hoidettaessa uusiutunutta akuuttia 4 102275 valkosoluleuketniaa, munasarjasyöpää, pahalaatuista melanoomaa ja multippeli-luuydinkasvainta.
Tällaisten formulaatioiden kautta annettavan melfa-laaniannoksen määrä riippuu hoidettavien tilojen luontees-5 ta ja vakavuudesta. Yleisesti seurattavat annostustaulukot voivat olla samanlaisia kuin nykyisten suonensisäisesti käytettävien melfalaaniformulaatioiden taulukot. Monia erilaisia annostustaulukoita on kuvattu kirjallisuudessa. Siten esimerkiksi hoidettaessa munasarjasyöpää voidaan 10 antaa yksittäinen suonensisäinen infuusio, jonka sisältö on 1 mg/kg kehonpainoa kohden, kahdeksan tunnin ajan joka neljäs viikko. Suonensisäisesti annettavia korkeita melfa-laaniannoksia (esim. 140 - 200 mg/m2) voidaan käyttää auto-logisen luuytimen siirron kanssa tai ilman hoidettaessa 15 uusiutunutta akuuttia valkosoluleuketniaa, munasarjasyöpää, pahanlaatuista melanoomaa ja multippeli-luuydinkasvainta. Alhaisia suonensisäisesti annettavia melfalaaniannoksia (esim. 16 mg/m2) , jotka annetaan joka toinen viikko neljänä annoksena ja kuukausittain siitä eteenpäin, voidaan myös 20 käyttää.
Esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi valaistaan nyt seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 25 Oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin val mistus
Suspensiota, jossa oli melfalaania (2,0 kg), sekoitettiin 0,36 M etanolipitoisessa vetykloridiliuoksessa (18,0 litraa) ja ajettiin sitten kuumennetun kierukan läpi 30 noin kahden minuutin aikana, jolloin saatiin kirkas liuos, / joka suodatettiin edelleen kierukasta ulospurkautumisen jälkeen. Suodosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa 18 tuntia. Kiteytynyt kiinteä aine suodatettiin, pestiin dietyylieet-terillä ja kuivattiin 30 - 40 °C:ssa tyhjössä, jolloin 35 saatiin melfalaanihydrokloridia (l 586 g, 71 %).
5 102275
Puhtaus (HPLC) 97,5 %.
Analyysi yhdisteelle C13H1902N2C13:
Lasketut arvot: C 45,7 %; H 5,6 %;N8,2 %; Cl 31,13 % Saadut arvot: C 45,82 %; H 5,37 %; N 8,06 %: Cl 31,08 % 5 Saatu infrapunaspektri vastasi melfalaanihydroklo- ridin rakennetta.
Esimerkki 2
Oleellisesti puhdas melfalaani N-ftaloyyli-p-amino-L-fenyylialaniinietyyliesteri-10 hydrokloridia (187,25 g, 0,5 mol) liuotettiin seokseen, jossa oli jääetikkahappoa (205 ml) ja vettä (205 ml), samanaikaisesti sekoittaen. Lisättiin hitaasti etyleeniok-sidia (83,0 g, 1,9 mmol) 20 - 30 °C:ssa jäähdyttäen, sitten liuosta sekoitettiin yön yli 20 - 30 °C:ssa. Ylimäärä 15 etyleenioksidia poistettiin sekoittamalla liuosta tyhjössä yhden tunnin ajan, sitten lisättiin bentseeniä (700 ml) ja vettä (950 ml). Etikkahappo neutraloitiin lisäämällä natriumbikarbonaattia (280 g) ja vesifaasi erotettiin ja uutettiin bentseenillä (2 x 140 ml) . Bentseeniliuokset yh-20 distettiin, pestiin vedellä (2 x 140 ml) ja kuivattiin tislaamalla. Fosforioksikloridia (600 g, 3,9 mmol) lisättiin hitaasti bentseeniliuokseen ja sekoitettiin samanaikaisesti palautusjäähdytyslämpötilassa, ja reaktioseosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa vielä tunti, . 25 sitten se haihdutettiin kuiviin 60 °C:ssa tyhjössä. Jään nös liuotettiin seokseen, jossa oli butan-l-olia (625 ml) ja etanolia (155 ml) 80 °C-.ssa, ja liuos jäähdytettiin 10 °C:seen, kunnes tuote kiteytyi. N,N-p-di-(2-kloori-etyyli)-amino-N'-ftaloyyli-L-fenyylialaniinietyyliesteri-30 hydrokloridi suodatettiin, sekoitettiin suspensiona di-• etyylieetterissä (625 ml) , suodatettiin, pestiin dietyyli- eetterillä (340 ml) ja kuivattiin 20 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (167,4 g, 67 %) . Kloorietyyliyhdiste lisättiin väkevään suolahappoon 35 (840 ml) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpö- 6 102275 tilassa viisi tuntia, se jäähdytettiin 20 °C:seen ja suodatettiin. Vesiliuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin metanoliin (840 ml) . Melfalaani kiteytettiin lisäämällä dietyyliamiinia (noin 90 ml) 5 - 5 10 °C:ssa, kunnes lopullisen suspension pH oli 7. Mel falaani suodatettiin, pestiin perusteellisesti metanolilla (1 000 ml) ja kuivattiin 30 - 40 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (68,2 g, 66 %). Puhtaus (HPLC) 97,3 %.
10
Claims (3)
1. Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydro-kloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 kuumennetaan seosta, jossa on melfalaania ja vetykloridia C2_4-alkanolissa korkeintaan viisi minuuttia ja jäähdytetään, jolloin saadaan aikaan melfalaanihydrokloridin kiteytyminen, ja että menetelmä suoritetaan jatkuvatoimises-ti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennusaika on 1 - 3 minuuttia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiteytysvaihe suoritetaan 15 10 - 20 °C:n lämpötilassa. * β 102275
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8727157 | 1987-11-19 | ||
| GB878727157A GB8727157D0 (en) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Pharmaceutical formulations |
| FI885358 | 1988-11-18 | ||
| FI885358A FI90204C (fi) | 1987-11-19 | 1988-11-18 | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924668A0 FI924668A0 (fi) | 1992-10-15 |
| FI924668A FI924668A (fi) | 1992-10-15 |
| FI102275B true FI102275B (fi) | 1998-11-13 |
| FI102275B1 FI102275B1 (fi) | 1998-11-13 |
Family
ID=10627252
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885358A FI90204C (fi) | 1987-11-19 | 1988-11-18 | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi |
| FI924668A FI102275B1 (fi) | 1987-11-19 | 1992-10-15 | Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885358A FI90204C (fi) | 1987-11-19 | 1988-11-18 | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997651A (fi) |
| EP (1) | EP0317281B1 (fi) |
| JP (1) | JP2693191B2 (fi) |
| KR (1) | KR970002607B1 (fi) |
| AT (1) | ATE83922T1 (fi) |
| AU (1) | AU619781B2 (fi) |
| CA (1) | CA1341114C (fi) |
| DE (1) | DE3877151T2 (fi) |
| DK (1) | DK172794B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052745T3 (fi) |
| FI (2) | FI90204C (fi) |
| GB (1) | GB8727157D0 (fi) |
| GR (1) | GR3007287T3 (fi) |
| HK (1) | HK108994A (fi) |
| HU (3) | HU207286B (fi) |
| IE (1) | IE63996B1 (fi) |
| IL (1) | IL88419A (fi) |
| LV (1) | LV10179B (fi) |
| NZ (2) | NZ227004A (fi) |
| PT (1) | PT89028B (fi) |
| SG (1) | SG73894G (fi) |
| ZA (1) | ZA888674B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5695751A (en) * | 1993-04-08 | 1997-12-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancing delivery of large neutral amino acid drugs |
| US5407672A (en) * | 1993-04-08 | 1995-04-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancing the anti-tumor effect of melphalan with L-amino acid oxidase |
| US6020004A (en) * | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| US5980904A (en) * | 1998-11-18 | 1999-11-09 | Amway Corporation | Skin whitening composition containing bearberry extract and a reducing agent |
| GB2386066A (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-10 | Norbrook Lab Ltd | Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species |
| WO2004000229A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Research Development Foundation | Treatment of human multiple myeloma by curcumin |
| JP2007503475A (ja) | 2003-08-26 | 2007-02-22 | リサーチ ディベロップメント ファウンデーション | 破骨細胞形成阻害剤およびその使用方法 |
| US7872050B2 (en) | 2005-03-14 | 2011-01-18 | Yaupon Therapeutics Inc. | Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof |
| US8501818B2 (en) | 2005-03-14 | 2013-08-06 | Ceptaris Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same |
| LT2273876T (lt) | 2008-03-27 | 2019-05-27 | Helsinn Healthcare Sa | Stabilizuotos alkilinimo medžiagų kompozicijos ir jų panaudojimo būdai |
| AR066943A1 (es) * | 2008-06-10 | 2009-09-23 | Eriochem Sa | Una composicion farmaceutica de melfalano |
| US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
| NZ596515A (en) | 2009-05-29 | 2014-03-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Injectable melphalan compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
| AR077384A1 (es) | 2010-07-05 | 2011-08-24 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica inyectable de melfalano. |
| US8921596B2 (en) * | 2010-11-04 | 2014-12-30 | Emcure Pharmaceuticals, Ltd. | Process for the preparation of melphalan hydrochloride |
| JP6042412B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-12-14 | オンコペプティデス エービーＯｎｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ＡＢ | 細胞毒性ジペプチドの凍結乾燥調製物 |
| EP2928463B1 (en) * | 2012-10-26 | 2019-11-20 | Oncopeptides AB | Lyophilized preparations of melphalan flufenamide |
| US9963422B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt |
| ITMI20130896A1 (it) * | 2013-05-31 | 2014-12-01 | Farmabios Spa | Processo di purificazione di melphalan |
| DK3265075T3 (en) * | 2015-03-06 | 2019-04-08 | Leadiant Biosciences Sa In Liquidazione | COMBINATION TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA WITH RONEPARSTAT |
| US10537520B2 (en) * | 2015-06-30 | 2020-01-21 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Stable liquid formulations of melphalan |
| KR20200136997A (ko) * | 2018-03-29 | 2020-12-08 | 프로젝트 파마슈틱스 게엠베하 | 액체 약학적 제형 |
| US10682326B1 (en) | 2019-06-03 | 2020-06-16 | Shilpa Medicare Limited | Stable melphalan liquid injectable formulations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) * | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) * | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| DE1292660B (de) * | 1963-04-24 | 1969-04-17 | Ural Polytechnitscheskij I Im | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-ª‰-chloraethyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid |
| US4029778A (en) * | 1969-01-23 | 1977-06-14 | Aktiebolaget Leo | Cortical steroid nitrogen mustard compositions and treatment therewith |
| RO57195A2 (fi) * | 1970-11-30 | 1974-09-01 | ||
| FR2285855A1 (fr) * | 1974-09-25 | 1976-04-23 | Kohjin Co | Composition therapeutique lyophilisee a base de sel de cyclocytidine et son procede de preparation |
| JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
| US4696814A (en) * | 1985-08-21 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Parenteral phenytoin compositions |
| JPS62192357A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Ｎ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フエニルアラニンの製造方法 |
-
1987
- 1987-11-19 GB GB878727157A patent/GB8727157D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-16 AT AT88310805T patent/ATE83922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 EP EP88310805A patent/EP0317281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 ES ES88310805T patent/ES2052745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 DE DE8888310805T patent/DE3877151T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-18 PT PT89028A patent/PT89028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 DK DK198806466A patent/DK172794B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 NZ NZ227004A patent/NZ227004A/xx unknown
- 1988-11-18 FI FI885358A patent/FI90204C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 US US07/273,227 patent/US4997651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-18 IE IE344788A patent/IE63996B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 HU HU91335A patent/HU207286B/hu unknown
- 1988-11-18 HU HU91336A patent/HU206671B/hu unknown
- 1988-11-18 HU HU885953A patent/HU203197B/hu unknown
- 1988-11-18 JP JP63292228A patent/JP2693191B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-18 NZ NZ239867A patent/NZ239867A/en unknown
- 1988-11-18 KR KR1019880015196A patent/KR970002607B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 IL IL88419A patent/IL88419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 AU AU25748/88A patent/AU619781B2/en not_active Expired
- 1988-11-18 CA CA000583540A patent/CA1341114C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-18 ZA ZA888674A patent/ZA888674B/xx unknown
-
1992
- 1992-10-15 FI FI924668A patent/FI102275B1/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-09 GR GR930400510T patent/GR3007287T3/el unknown
- 1993-12-28 LV LVP-93-1379A patent/LV10179B/en unknown
-
1994
- 1994-06-03 SG SG73894A patent/SG73894G/en unknown
- 1994-10-06 HK HK108994A patent/HK108994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102275B (fi) | Menetelmä oleellisesti puhtaan melfalaanihydrokloridin valmistamiseksi | |
| CN100558351C (zh) | 化合物和释放前列环素类似物的方法 | |
| CN103209966B (zh) | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐 | |
| CA1067410A (en) | Pharmaceutical preparations having psychotropic activity and process for their manufacture | |
| JPS58150547A (ja) | アミノ酸誘導体とその医療への応用 | |
| NZ274848A (en) | 2-n-amidinocarbamoyl-3-aminopiperazine derivatives substituted by a phenyl substituted piperazinyl moiety | |
| JPS60188317A (ja) | 抗健忘症剤 | |
| EP3992198A1 (en) | Pyridine sulfonamide phosphate compound, preparation method therefor and application thereof | |
| CA1088550A (en) | 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolidinylidene-benzamine | |
| US3560557A (en) | Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids | |
| JPS61233665A (ja) | トリペプチド及び医薬組成物 | |
| JPS63233999A (ja) | 新規シスチン化合物、その製造法およびその用途 | |
| FI57589C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
| JPH03176478A (ja) | 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤 | |
| US5011974A (en) | Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| PH26521A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CN115947775A (zh) | 一种制备化合物（i）的方法和化合物（i）及其用途 | |
| SU281477A1 (ru) | Способ получения 4-аминобензтриазол ил пептидов | |
| KR0173436B1 (ko) | 누에 생리활성 조정제 | |
| US2506975A (en) | Synthesis of cystathionine and intermediate condensation products | |
| KR810000072B1 (ko) | 2-브로모-6-플루오로-n-2-이미다졸리디닐리덴-벤즈아민의 제조방법 | |
| CN117924147A (zh) | 一种异吲哚啉联氯苯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH03170486A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| JPH03170485A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| JPH0448777B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |