PT89028B - Processo para a preparacao de derivados de 4-{bis(2-cloro-etil)amino}-l-fenilalanina (melfalan) e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de 4-{bis(2-cloro-etil)amino}-l-fenilalanina (melfalan) e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novas formulações farmacêuticas, e em particular a formulações con tendo melfalan como ingrediente activo.
melfalan é um agente citotóxico bem conhecido utilizado para o tratamento de diversas doenças neoplásicas, incluindo particularmente o mieloma múltiplo e o canco dos ovários.
melfalan possui o nome químico 4-[bis (2-cloro-etil)amino]-L-fenil-alanina e a formula estrutural:
Este composto também é conhecido vulgar mente como mostarda de 1-fenil-alanina; L-PAM; L-sarcolisina; NSC-8806 e CB3025.
Presentemente o melfalan encontra-se comercialmente disponível sob o nome de Alkeran (TM, The Wellcome Foundation Limited) na forma de preparações injectá veis e de pastilhas. A injecção de Alkeran” é fornecida sob a forma de três componentes devendo ser reconstituída em duas fases, imediatamente antes da utilização. Deste modo, o sistema de três componentes ê constituído por um frasco contendo melfalan sob a forma de pê, uma ampola contendo um solvente de ãcido/ãlcool e uma ampola contendo um diluente de tampão fosfato, em conjunto com propileno-glicol. Para se reconstituir a injecção de Alkeran dissolve-se primeiro o pó de melfalan no solvente de ácido/álcool e quando a dissolução estiver completa neutraliza-se a solução e ajusta-se para a concentração pretendida adicionando o diluente. Este sistema de três componentes e o consequente procedimento de reconstituição em dois passos ê claramente inconveniente pelo que se tornou desejável que existisse uma formulação injectá vel que fosse de reconstituição mais simples e consequentemente mais conveniente para utilização médica. Um outro inconveniente da actual formulação injectãvel disponível é que em alguns casos o pó de melfalan se dissolve muito lenta mente acabando por não se dissolver completamente.
A presente invenção proporciona uma nova preparação de melfalan injectãvel, de dois componentes, a qual supera as desvantagens da formulação correntemente dis2 ponível.
Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma formulação de melfalan injectável constituída por dois componentes separados:
a) cloridrato de melfalan liofilizado; e
b) um sistema solvente/diluente constituído por um citrato, propileno-glicol e etanol.
componente (a) pode englobar vantajosamente o agente para a formação de matriz não hidroxilado, tal como polivinil-pirrolidona (PVP). A qualidade adequada do PVP para utilização na formulação de acordo com a presente invenção é a do PVP que possua um peso molecular inferior a 25 000, por exemplo compreendido entre 2 000 e 25 000. Uma qualidade de PVP particularmente adequada é o que se designa por K12.
A quantidade de cloridrato de melfalan presente no componente (a) pode variar dentro de amplos limites e pode constituir, por exemplo, entre um e 99% em peso do componente (a).
Vantajosamente, o cloridrato de melfalan é constituído por 5 a 80% em peso de componente (a). Quando estiver presente um agente para a formação de matriz, a quantidade do referido agente também pode variar dentro de amplos limites e, por exemplo, pode ser constituída por 0,1 a 99% em peso do componente (a). Todavia, a quantidade de agente para a formação de matriz varia preferencialmente entre 20 e 95% em peso do componente (a).
No componente (b), o citrato pode ser um citrato de metal alcalino, por exemplo citrato de potássio ou de sódio preferencialmente. A quantidade de propileno-glicol no componente (b) está compreendida geralmente entre 40 e 80% em volume. A proporção do etanol presente no componente (b) variará geralmente entre 0,1 e 10% em volume. Normalmente o citrato constituirá entre 0,05 e 5% p/v, por exemplo entre 1,5 e 2,5% p/v do sistema solvente/diluente.
componente (a) pode ser preparado utilizando procedimentos de liofilização bem conhecidos pelos especialistas em formulações farmacêuticas. Assim, por exem pio, pode dissolver-se a base de melfalan e o agente para a formação de matriz em ácido clorídrico aquoso, resultando uma solução que se esteriliza por filtração acética e com a qual se enchem frascos esterilizados e depois procede-se â liofilização. A base de melfalan e o ácido clorídrico podem ser utilizados numa proporção estequiométrica (1:1) mas uti_ liza-se preferencialmente ácido clorídrico ligeiramente em excesso. Em alternativa, pode utilizar-se vantajosamente o próprio cloridrato de melfalan para a preparaçao do componente liofilizado. Neste caso pode dissolver-se simplesmente o cloridrato em água para injecções em conjunto com o agen te para a formação de matriz . Se necessário pode adicionar -se mais ácido clorídrico, conforme pretendido. Faz-se obser var que na preparação do componente liofilizado as soluçoes aquosas serão preparadas geralmente com água para injecções para garantir que o produto se mantém esterilizado.
A preparação do componente (a), o qual se obtem como produto esterilizado, é consideravelmente mais simples e mais eficiente ( e por isso mais económica) do que a preparação do pó de mslfalan esterilizado e do que o subsequente procedimento de enchimento acético dos frascos com o pó, procedimento que é necessário no caso das formulações de melfalan injectáveis correntemente disponíveis. Assim, a formulação de acordo com a presente invenção possui vantagens em termos de preparação assim como na sua utilização pelos médicos.
Pode preparar-se o sistema solvente/di luente (componente (b)) misturando conjuntamente uma solução aquosa do citrato com o propileno-glicol e com o etanol, esterilizando a solução por filtração acética e procedendo ao enchimento em frascos ou ampolas esterilizadas. 0 sistema solvente/diluente também pode ser apresentado em seringas previamente cheias. Do mesmo modo, efectua-se a preparação das soluções aquosas utilizando preferencialmente ãgua para injecções e realiza-se a preparação sob condições acéticas.
cloridrato de melfalan liofilizado no componente (a) da formulação de acordo com a presente in4 venção pode ser reconstituído facilmente num simples passo de adiçao do componente (b) que constitui o sistema solvente/diluente. Faz-se observar que a quantidade de cloridrato de melfalan no componente (a) e o volume de sistema solvente/diluente no componente (b) podem ser seleccionados para proporcionar a dose desejada e a concentração de melfalan no produto reconstituído. A concentração de melfalan na for mulação final varia adequadamente entre 0,5 e 10 mg/ml. Uma dose unitária adequada pode conter entre 1 e 100 mg de melfalan.
As doses unitárias preferidas de melfalan contêm entre 10 e 50 mg do ingrediente activo no componente (a). 0 volume do sistema solvente/diluente no componen te (b) pode variar por exemplo entre 1 e 50 ml, por exemplo entre 5 e 25 ml, sendo de preferência 10 ml.
As formulações de acordo com a presente invenção partieularmente preferidas são aquelas em que o com ponente (a) contem 10 ou 50 mg de melfalan e o componente (b) é constituído por 10 ml de sistema solvente/diluente, de modo que as formulações finais reconstituídas possuem concentra ções de 1 mg/ml e de 5 mg/ml, respectivamente.
material de partida de melfalan que . se utiliza para a preparação do componente (a) da presente formulação, pode ser preparado por qualquer método conhecido na especialidade para a preparação de melfalan. Uma forma preferida de melfalan para utilização na preparação do compo nente (a) ê o cloridrato de melfalan, mais preferencialmente o cloridrato de melfalan essencialmente puro (isto é, possuindo uma pureza de 95% ou melhor, de preferência 97% ou me lhor, medida por cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC)). 0 cloridrato de melfalan pode ser preparado numa forma altamente pura por cristalização, por exemplo a partir de um alcanol (02-C^). Isto pode conseguir-se convenientemen te formando uma suspensão ou uma massa de melfalan numa mistura de um alcanol , de preferência etanol, e de ácido clorídrico, aquecendo convenientemente a mistura até ã temperatura de refluxo e arrefecendo-a depois para cerca de 0°C, apôs o que o cloridrato de melfalan cristaliza. No sentido
- 5 de minimizar o nível de impurezas, é preferível que a duração do aquecimento dure um tempo mínimo, por exemplo menos do que 5 minutos e de preferência entre 1 e 3 minutos. No sentido de se conseguir este objectivo deve efectuar-se um pr£ cesso de cristalização contínua em que se forme a suspensão a uma temperatura compreendida entre 10-202C fazendo-a passar depois através de um recipiente aquecido, por exemplo uma serpentina aquecida, e finalmente recolhe-se e arrefece-se. Em alternativa pode preparar-se o cloridrato essencialmente puro a partir de melfalan essencialmente puro, o qual por sua vez se pode preparar fazendo reagir etil N-ftaloil-p-amino-L-fenil-alanina ou um seu sal de adição de ácido com óxido de etileno, de tal modo que a temperatura de reacçao na exceda 35QC, devendo estar preferencialmente no intervalo entre 20 e 302C, seguindo-se os passos de cloração e de hidr£ lise, os quais se devem efectuar por um processo convencional, para proporcionar melfalan, o qual depois se converte no seu sal cloridrato por um processo conhecido. Descobriu-se que a temperatura durante a reacção com o óxido de etileno constitui um factor crítico para a pureza do produto final pelo que deve ser cuidadosamente controlada. Uma vez que a reacção com o óxido de etileno é exotérmica, a temperatura pode subir consideravelmente, por exemplo até 80QC se não fór controlada.
controlo da temperatura no intervalo entre 2G e 302C possui também a vantagem de permitir a redução da quantidade utilizada de óxido de etileno o que constitui um processo favorável para a protecção do ambiente.
As formulações de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para o tratamento de diversos estados neoplãsticos de uma forma análoga ã das preparações de melfalan injectáveis correntemente disponíveis. Deste modo, por exemplo, é possível utilizar as formulações no tra tamento de melanoma maligno localizado e no tratamento de sarcoma das extremidades em tecido macio localizado, por per fusão regional. Também se pode utilizar as formulações para o tratamento de leucemia mieloide aguda recidiva, carcinoma dos ovários, melanona maligno e mielona múltiplo.
- 6 A dose de melfalan que se administra através das formulações da presente invenção, dependerá da natureza e da gravidade dos estados que se pretende tratar. Em geral, pode seguir-se os diagramas de dosagem idên. ticos aos correntemente utilizados para as formulações intra venosas de melfalan. Na literatura encontram-se descritos diversos diagramas de dosagem. Assim, por exemplo, no tratamento do carcinoma dos ovários pode administrar-se uma única infusão intravenosa de 1 mg/kg de peso do corpo durante 8 horas, em cada 4 semanas. Ê possível utilizar doses ele vadas de melfalan (por exemplo 140-200 mg/m ) administradas intravenosamente com ou sem transplantação autologa de medu la óssea, para o tratamento de leucemia mieloide aguda recidiva, carcinoma dos ovários, melanona maligno e mielona múltiplo. Também se podem utilizar doses intravenosas fracas de melfalan (por exemplo 16 mg/m ) em cada 2 semanas para quatro doses e a seguir mensalmente.
As formulações de acordo com a presente invenção ilustrar-se-ão agora de acordo com os seguintes exemplos não limitativos:
Exemplo 1
Componente (a)
Ingredientes Conteúdo por frasco
Melfalan BP 50,0 mg
Ácido clorídrico, BP/Ph Eur 34,5 yul
Povidona BP* 20,0 mg
Âgua para injecções, BP/Ph Eur 2,0 g * polivinil-pirrolidona
Método
Prepara-se uma diluição adequada de ácido clorídrico em água para injecções.
Adiciona-se melfalan a uma parte de água para injecções.
Adiciona-se a solução de ácido clorídri^ co e agita-se até a solução estar completa.
Adiciona-se e dissolve-se a Povidona. Ajusta-se o peso com água para injecções Esteriliza-se a solução por filtração acética.
Enchem-se frascos esterilizados. Liofiliza-se.
Fecham-se e vedam-se os frascos.
Componente (b)
Ingredientes Conteúdo por frasco
Citrato de sódio BP/Ph Eur 0,2 g
Propileno-glicol BP/Ph Eur 6,0 ml
Etanol (96%) BP 0,52 ml
Água para injecções BP/Ph Eur até 10,0 ml
Método
Dissolve-se o citrato de sódio numa parte da água para injecções.
Adiciona-se uma mistura de propileno-glicol e de etanol.
Ajusta-se o volume com água para injecções .
Esteriliza-se a solução por filtração acética.
Enchem-se frascos ou ampolas esterilizadas .
Tapa-se com tampas esterilizadas e veda -se com cintas de alumínio.
A adição do componente (b) ao componente (a) reconstitui rapidamente o produto liofilizado proporcionando uma solução para injecção com um valor de pH compreendido entre 6 e 7,5.
Exemplo 2
Componente (a)
Ingredientes
Melfalan BP
Ácido clorídrico, BP/Ph Eur Povidona BP
Água para injecções, BP/Ph Eur
Conteúdo por frasco
10,0 mg 25,875 yul 90,0 mg atê 1,5 g
Método
Prepara-se o cloridrato de melfalan lio filizado conforme descrito no Exemplo 1.
Componente (b)
Prepara-se o sistema solvente/diluente conforme descrito no Exemplo 1.
Exemplo 3
Preparação de cloridrato de melfalan essencialmente puro
Agitou-se uma suspensão de melfalan (2,0 kg) numa solução de ácido clorídrico etanólico 0,36 M (18,0 litros) e a seguir fez-se passar através de uma serpen tina de aquecimento durante um período de aproximadamente 2 minutos para proporcionar uma solução límpida, a qual se filtrou continuamente à saída da serpentina. Agitou-se o filtrado a uma temperatura compreendida entre 0-5QC durante 18 horas. Filtrou-se o sólido cristalizado, lavou-se com éter diètílico e secou-se a 30-402C in vacuo para proporcionar cloridrato de melfalan (1586 g, 71%).
Pureza (HPLC) = 97,5%
Análise
Calculado para : Gi3Hi9O2N2C13: C 45,7%;H 5,6%;N8,2%;Cl 31;13% Encontrado : C 45,82%;H5,37%;N8,06%;Cl 31,CB%
Obteve-se um espectro de infra-vermelhos consistente com a estrutura do cloridrato de melfalan.
Exemplo 4
Melfalan essencial-mente puro
Dissolveu-se cloridrato de éster etílico de N-ftaloil-p-amino-L-fenil-alanina (187,25 g; 0,5 mol) numa mistura de ácido acético glacial (205 ml) e de água (205 ml), com agitação.
Adicionou-se lentamente óxido de etileno (83,0 g ; 1,9 mol) á temperatura de 20-30QC, com arrefecimento e depois agitou-se a solução durante a noite â temperatura de 20-30QC. Removeu-se o excesso de óxido de etileno agitando a solução in vacuo durante 1 hora e depois adicionou-se benzeno (700 ml) e água (950 ml).
Neutralizou-se o ácido acético por adição de bicarbonato de sódio (280 g) e separou-se a fase aquo sa e extraiu-se com benzeno (2 x 140 ml). Efectuou-se a combinação das soluções de benzeno, lavou-se com ãgua (2 x x 140 ml) e secou-se por destilação.
Enquanto se agitava ao refluxo adicionou-se lentamente oxicloreto de fósforo (600 g; 3,9 mol) à solução de benzeno e depois agitou-se a mistura de reacção durante mais uma hora ao refluxo e a seguir evaporou-se atê à secura â temperatura de 60QC in vacuo . Dissolveu-se o resíduo numa mistura de butan-l-ol (625 ml) e de etanol (155 ml) â temperatura de 80QC e depois arrefeceu-se a solução para 10QC até o produto cristalizar . Filtrou-se o cloridrato de éster etílico de N,N-p-di-(2-cloro-etil)-amino -Ν'-ftaloil-L-fenil-alanina, agitou-se como suspensão em éter dietilico (625 ml), filtrou-se, lavou-se com éter dietí lico (340 ml) e secou-se ã temperatura de 20°C in vacuo para proporcionar um sólido branco (167,4 g; 67%). Adicionou-se o composto de cloro-etilo ao ácido clorídrico concentrado (840 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se para 202C e filtrou-se. Evaporou-se a solução aquosa atê ã secura in vacuo e dissolveu-se o resíduo em metanol ( 840 ml). 0 melfalan precipitou por adição de dietil-amina (cerca de 90 ml) a uma temperatura de 5-10QC, até a suspensão final apresentar um valor de pH 7.
Filtrou-se o melfalan, lavou-se completa mente com metanol ( 1000 ml) e secou-se â temperatura de 30-40QC in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco ( 68,2 g; 66Ό.
Pureza (HPLC) = 97,3% .
Claims (2)
1, caracterizado por o componente a) incluir um agente formador de matriz não hidroxilado.
- 5ã Processo de acordo com a reivindicação
2, caracterizado por o agente formador de matriz não hidroxilado ser polivinilpirrolidona.
- 6a Processo de acordo com qualquer das rei. vindicações de 1 a 3, caracterizado por o citrato ser citrato de metal alcalino.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Reino Unido em 19 de Novembro de 1987, sob o n°. 8727157.
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920828 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20081118 |