JP2693191B2 - メルファラン製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規医薬品製剤、とりわけ活性成分としてメ
ルフアランを含む製剤に関する。
ルフアランを含む製剤に関する。
メルフアランは細胞毒剤として定着し、特に多発性骨
髄腫や卵巣癌を含めてある範囲の腫瘍性疾患の治療に使
われている。
髄腫や卵巣癌を含めてある範囲の腫瘍性疾患の治療に使
われている。
メルフアランは化学名４−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−Ｌ−フエニルアラニンそして構造式： を有する。この化合物はまたＬ−フエニルアラニンマス
タード、Ｌ−PAM、Ｌ−ザルコリシン、NSC-8806およびC
B3025のように色色な名称で知られている。
ル）アミノ］−Ｌ−フエニルアラニンそして構造式： を有する。この化合物はまたＬ−フエニルアラニンマス
タード、Ｌ−PAM、Ｌ−ザルコリシン、NSC-8806およびC
B3025のように色色な名称で知られている。
メルフアランは現在Alkeran（TM.The Wellcome Found
ation Limited）の名で錠剤および注射製剤の剤形で市
販されている。Alkeran注射薬は３成分製品として供給
されていて、使用の少し前に二段階で再構成しなければ
ならない。従つて、この３成分製品は、粉末としてメル
フアランを含むびん、酸／アルコール溶媒を含むアンプ
ル、およびプロピルグリコールと共にリン酸塩緩衝液希
釈剤を入れたアンプルから成り立つ。
ation Limited）の名で錠剤および注射製剤の剤形で市
販されている。Alkeran注射薬は３成分製品として供給
されていて、使用の少し前に二段階で再構成しなければ
ならない。従つて、この３成分製品は、粉末としてメル
フアランを含むびん、酸／アルコール溶媒を含むアンプ
ル、およびプロピルグリコールと共にリン酸塩緩衝液希
釈剤を入れたアンプルから成り立つ。
Alkeran注射薬を調製するには、先ずメルフアランの粉
末を酸／アルコール溶媒に溶かし、完全に溶けたなら
ば、次に溶液を中和し、希釈剤を加えて必要な濃度に調
節する。この３成分方式およびその結果としての二段階
にわたる調製手順は明らかに不便であり、それ故にもつ
と調製が簡単な、従つて医師にとつてもつと使用便利な
注射用製剤を入手することが望まれる。現在入手できる
注射用製剤の更に一つの欠点は、ある場合にメルフアラ
ン粉末の溶解が遅い、あるいは完全に溶けないというこ
とである。
末を酸／アルコール溶媒に溶かし、完全に溶けたなら
ば、次に溶液を中和し、希釈剤を加えて必要な濃度に調
節する。この３成分方式およびその結果としての二段階
にわたる調製手順は明らかに不便であり、それ故にもつ
と調製が簡単な、従つて医師にとつてもつと使用便利な
注射用製剤を入手することが望まれる。現在入手できる
注射用製剤の更に一つの欠点は、ある場合にメルフアラ
ン粉末の溶解が遅い、あるいは完全に溶けないというこ
とである。
本発明は現在入手できる製剤の欠点を克服した新規２
成分注射用メルフアラン製剤を提供する。
成分注射用メルフアラン製剤を提供する。
本発明の第一の面は、二つの別個の成分として、 （イ） 凍結乾燥した塩酸メルフアランと （ロ） クエン酸塩、プロピレングリコール、およびエ
タノールからなる溶媒−希釈剤 を含有してなるメルフアランの注射用製剤を提供するこ
とにある。
タノールからなる溶媒−希釈剤 を含有してなるメルフアランの注射用製剤を提供するこ
とにある。
成分（イ）は水酸基をもたないマトリツクス形成剤、
例えばポリビニルピロリドン（PVP）を含むのが有利で
ある。本発明製剤に使用するのに適した品等のPVPは25,
000以下の分子量、例えば2,000から25,000の範囲の分子
量をもつPVPである。特に適当な品等のPVPはK12と称す
るものである。
例えばポリビニルピロリドン（PVP）を含むのが有利で
ある。本発明製剤に使用するのに適した品等のPVPは25,
000以下の分子量、例えば2,000から25,000の範囲の分子
量をもつPVPである。特に適当な品等のPVPはK12と称す
るものである。
成分（イ）の中に存在する塩酸メルフアランの量は広
い範囲で変えることができ、例えば成分（イ）の１から
99重量％を占めることができる。塩酸メルフアランは成
分（イ）の５から80重量％を占めるのが有利である。マ
トリックス形成剤が存在する場合、マトリツクス形成剤
の量もまた広い範囲内で変えることができ、例えば成分
（イ）の0.1から99重量％を占めることができる。しか
し、マトリツクス形成剤の量はなるべく成分（イ）の20
から95重量％の範囲内にあるのがよい。
い範囲で変えることができ、例えば成分（イ）の１から
99重量％を占めることができる。塩酸メルフアランは成
分（イ）の５から80重量％を占めるのが有利である。マ
トリックス形成剤が存在する場合、マトリツクス形成剤
の量もまた広い範囲内で変えることができ、例えば成分
（イ）の0.1から99重量％を占めることができる。しか
し、マトリツクス形成剤の量はなるべく成分（イ）の20
から95重量％の範囲内にあるのがよい。
成分（ロ）におけるクエン酸塩は、アルカリ金属クエ
ン酸塩、例えはクエン酸カリウム、なるべくはクエン酸
ナトリウムがよい。成分（ロ）の中のプロピレングリコ
ールの量は40から80容量％の範囲内が普通である。成分
（ロ）の中に存在するエタノールの割合は、一般に0.1
から10容量％の範囲内にある。クエン酸塩は一般に溶媒
−希釈剤の0.05から５％w/v、例えば1.5から2.5％w/vか
らなる。
ン酸塩、例えはクエン酸カリウム、なるべくはクエン酸
ナトリウムがよい。成分（ロ）の中のプロピレングリコ
ールの量は40から80容量％の範囲内が普通である。成分
（ロ）の中に存在するエタノールの割合は、一般に0.1
から10容量％の範囲内にある。クエン酸塩は一般に溶媒
−希釈剤の0.05から５％w/v、例えば1.5から2.5％w/vか
らなる。
成分（イ）は医薬品製剤の分野で当業者にとつて公知
の凍結乾燥法を用いて調製できる。従つて、例えばメル
フアラン塩基とマトリツクス形成剤を塩酸水溶液に溶か
し、生じた溶液を無菌濾過によつて滅菌し、無菌のびん
に詰め、そして凍結乾燥する。メルフアラン塩基と塩酸
は化学量論的な比（1:1）で使用されるが、なるべくは
塩酸をやや過剰に使用するのがよい。他方、塩酸メルフ
アランそのものを用いて凍結乾燥成分を調製するのも有
利である。この場合、塩酸塩をマトリツクス形成剤と共
に注射用水に単に溶かせばよい。必要に応じ更に塩酸を
追加できる。凍結乾燥成分の調製においては、製品の無
菌性を確保するために注射用水を用いて水溶液をつくる
のが普通であることは明らかであろう。
の凍結乾燥法を用いて調製できる。従つて、例えばメル
フアラン塩基とマトリツクス形成剤を塩酸水溶液に溶か
し、生じた溶液を無菌濾過によつて滅菌し、無菌のびん
に詰め、そして凍結乾燥する。メルフアラン塩基と塩酸
は化学量論的な比（1:1）で使用されるが、なるべくは
塩酸をやや過剰に使用するのがよい。他方、塩酸メルフ
アランそのものを用いて凍結乾燥成分を調製するのも有
利である。この場合、塩酸塩をマトリツクス形成剤と共
に注射用水に単に溶かせばよい。必要に応じ更に塩酸を
追加できる。凍結乾燥成分の調製においては、製品の無
菌性を確保するために注射用水を用いて水溶液をつくる
のが普通であることは明らかであろう。
無菌製品として得られる成分（イ）の調製は、現在入
手できる注射用メルフアラン製剤の場合に要求される無
菌メルフアラン粉末の調製とその後の無菌的に粉末をび
んに詰める操作よりも相当に簡単であり、能率的であ
り、従つてより経済的でもある。このように本発明製剤
は製造の点でもまた医師によるその使用のし易さの点か
らみても有利である。
手できる注射用メルフアラン製剤の場合に要求される無
菌メルフアラン粉末の調製とその後の無菌的に粉末をび
んに詰める操作よりも相当に簡単であり、能率的であ
り、従つてより経済的でもある。このように本発明製剤
は製造の点でもまた医師によるその使用のし易さの点か
らみても有利である。
溶媒−希釈剤（成分（ロ））は、クエン酸塩の水溶液
をプロピレングリコールおよびエタノールと共に混合
し、溶液を無菌濾過により滅菌し、そして無菌のアンプ
ルかびんに詰めることによりつくることができる。溶媒
−希釈剤はプレフイルドシリンジとしても提供できる。
この場合にも水溶液は注射用水を用いて調製するのがよ
く、その調製は無菌条件下で行なう。
をプロピレングリコールおよびエタノールと共に混合
し、溶液を無菌濾過により滅菌し、そして無菌のアンプ
ルかびんに詰めることによりつくることができる。溶媒
−希釈剤はプレフイルドシリンジとしても提供できる。
この場合にも水溶液は注射用水を用いて調製するのがよ
く、その調製は無菌条件下で行なう。
本発明に係る製剤の成分（イ）における凍結乾燥メル
フアラン塩酸塩は溶媒−希釈剤成分（ロ）の一段階添加
により容易に再構成である。成分（イ）の中の塩酸メル
フアランの量と成分（ロ）の中の溶媒−希釈剤の体積と
は、再構成された生成物にメルフアランの望む用量およ
び濃度を与えるように選ぶことができる。最終製剤中の
メルフアランの濃度は、0.5から10kg/mlの範囲が適当で
ある。適当な単位用量は１から100mgのメルフアランを
含みうる。特に適当なメルフアランの単位用量は成分
（イ）中の活性成分10から50mgを含み、成分（ロ）の中
の溶媒−希釈剤の体積は、例えば１から50ml、例えば５
から25ml、なるべくは10mlである。本発明に係る特に適
当な製剤は、成分（イ）がメルフアラン10または50mgを
含み、成分（ロ）が溶媒／希釈剤10mlからなり、従つて
最終の再構成された製剤がそれぞれ1mg/mlおよび5mg/ml
の濃度をもつようにつくられたものである。
フアラン塩酸塩は溶媒−希釈剤成分（ロ）の一段階添加
により容易に再構成である。成分（イ）の中の塩酸メル
フアランの量と成分（ロ）の中の溶媒−希釈剤の体積と
は、再構成された生成物にメルフアランの望む用量およ
び濃度を与えるように選ぶことができる。最終製剤中の
メルフアランの濃度は、0.5から10kg/mlの範囲が適当で
ある。適当な単位用量は１から100mgのメルフアランを
含みうる。特に適当なメルフアランの単位用量は成分
（イ）中の活性成分10から50mgを含み、成分（ロ）の中
の溶媒−希釈剤の体積は、例えば１から50ml、例えば５
から25ml、なるべくは10mlである。本発明に係る特に適
当な製剤は、成分（イ）がメルフアラン10または50mgを
含み、成分（ロ）が溶媒／希釈剤10mlからなり、従つて
最終の再構成された製剤がそれぞれ1mg/mlおよび5mg/ml
の濃度をもつようにつくられたものである。
本発明製剤の成分（イ）の製造に使われるメルフアラ
ン出発原料はそれ自身メルフアラン製造の分野で公知の
方法によつてつくりうる。成分（イ）の調製に用いるの
に特に適したメルフアランの形は塩酸メルフアランであ
り、実質的に純粋な塩酸メルフアラン（即ち、高圧液体
クロマトグラフイー（HPLC）により測定したとき、95％
以上、なるべくは97％以上の純度を有するもの）が最も
好ましい。塩酸メルフアランは、例えばC2-4アルカノー
ルからの結晶化により、極めて純粋な形でつくりうる。
これを実行するには、C2-4アルカノール、なるべくはエ
タノールと塩化水素との混合物にメルフアランを懸濁ま
たはスラリー化し、この混合物を還流温度に加熱し、次
に約０°まで冷却するのが便利であり、冷却時に塩酸メ
ルフアランが晶出する。不純物の濃床を最小にするため
に、加熱時間を最小に留める、例えば５分未満、なるべ
くは１から３分にすべきである。これを達成するために
は、連続結晶化法を操作することができる。この方法で
は懸濁液を10から20℃の温度でつくり、次に加熱した
管、例えば加熱コイルを通過させ、最後に集めて冷却す
る。
ン出発原料はそれ自身メルフアラン製造の分野で公知の
方法によつてつくりうる。成分（イ）の調製に用いるの
に特に適したメルフアランの形は塩酸メルフアランであ
り、実質的に純粋な塩酸メルフアラン（即ち、高圧液体
クロマトグラフイー（HPLC）により測定したとき、95％
以上、なるべくは97％以上の純度を有するもの）が最も
好ましい。塩酸メルフアランは、例えばC2-4アルカノー
ルからの結晶化により、極めて純粋な形でつくりうる。
これを実行するには、C2-4アルカノール、なるべくはエ
タノールと塩化水素との混合物にメルフアランを懸濁ま
たはスラリー化し、この混合物を還流温度に加熱し、次
に約０°まで冷却するのが便利であり、冷却時に塩酸メ
ルフアランが晶出する。不純物の濃床を最小にするため
に、加熱時間を最小に留める、例えば５分未満、なるべ
くは１から３分にすべきである。これを達成するために
は、連続結晶化法を操作することができる。この方法で
は懸濁液を10から20℃の温度でつくり、次に加熱した
管、例えば加熱コイルを通過させ、最後に集めて冷却す
る。
別法として実質的に純粋な塩酸塩は実質的に純粋なメ
ルフアランからつくることができ、そして後者自身はエ
チルＮ−フタロイル−ｐ−アミノ−Ｌ−フエニルアラニ
ンまたはその酸付加塩を、反応温度が35℃を越えないよ
うに、なるべくは20から30℃の範囲内でエチレンオキシ
ドと反応させ、続いて塩素化および加水分解の工程を行
なつてメルフアランをつくることにより製造できる。後
者の工程は通常の仕方で行なうことができ、次にこのメ
ルフアランは公知の仕方で塩酸塩に変換できる。本発明
者等は、エチレンオキシドとの反応中の温度が最終生成
物の純度にとつて重要であり、このため注意深く調節し
なければならないことを見出している。エチレンオキシ
ドとの反応は発熱反応なので、もし温度を制御しなかつ
たならば、相当高く、例えば80℃まで上昇しうる。
ルフアランからつくることができ、そして後者自身はエ
チルＮ−フタロイル−ｐ−アミノ−Ｌ−フエニルアラニ
ンまたはその酸付加塩を、反応温度が35℃を越えないよ
うに、なるべくは20から30℃の範囲内でエチレンオキシ
ドと反応させ、続いて塩素化および加水分解の工程を行
なつてメルフアランをつくることにより製造できる。後
者の工程は通常の仕方で行なうことができ、次にこのメ
ルフアランは公知の仕方で塩酸塩に変換できる。本発明
者等は、エチレンオキシドとの反応中の温度が最終生成
物の純度にとつて重要であり、このため注意深く調節し
なければならないことを見出している。エチレンオキシ
ドとの反応は発熱反応なので、もし温度を制御しなかつ
たならば、相当高く、例えば80℃まで上昇しうる。
温度を20から30℃の範囲に調節することは、用いるエ
チレンオキシドの量を減らせるという利点をもち、従つ
て環境上有利な方法となる。
チレンオキシドの量を減らせるという利点をもち、従つ
て環境上有利な方法となる。
本発明に係る製剤は、現在入手できる注射用メルフア
ラン製剤と同様に種々な腫瘍性症状の治療に使用でき
る。従つて、例えば本製剤は、局所灌流により四肢の限
局性悪性黒色腫および限局性軟組織肉腫の治療に使用で
きる。また本製剤は再発した急性骨髄性白血病、卵巣
癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療にも使用で
きる。
ラン製剤と同様に種々な腫瘍性症状の治療に使用でき
る。従つて、例えば本製剤は、局所灌流により四肢の限
局性悪性黒色腫および限局性軟組織肉腫の治療に使用で
きる。また本製剤は再発した急性骨髄性白血病、卵巣
癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療にも使用で
きる。
本発明製剤によつて投与されるメルフアランの用量
は、治療すべき症状の性質と軽重により左右される。一
般に従うべき投薬スケジユールは、静脈内メルフアラン
製剤に対して現在用いられているそれと類似するかもし
れない。種々な投薬スケジユールが文献に記載されてい
る。このようにして、例えば卵巣癌の治療においては、
８時間にわたる体重1kg当り1mgの一回の静脈内灌流を４
週間毎に与えることができる。再発した急性骨髄性白血
病、卵巣癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療に
おいては、高用量（例えば、140〜200mg/m2）のメルフ
アランを自己骨髄移植と共に、あるいは後者を行なわず
に、静脈内投与できる。低静脈内用量（例えば、16mg/m
2）のメルフアランを、２週間毎に四回分、そしてその
後月一回使用できる。
は、治療すべき症状の性質と軽重により左右される。一
般に従うべき投薬スケジユールは、静脈内メルフアラン
製剤に対して現在用いられているそれと類似するかもし
れない。種々な投薬スケジユールが文献に記載されてい
る。このようにして、例えば卵巣癌の治療においては、
８時間にわたる体重1kg当り1mgの一回の静脈内灌流を４
週間毎に与えることができる。再発した急性骨髄性白血
病、卵巣癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療に
おいては、高用量（例えば、140〜200mg/m2）のメルフ
アランを自己骨髄移植と共に、あるいは後者を行なわず
に、静脈内投与できる。低静脈内用量（例えば、16mg/m
2）のメルフアランを、２週間毎に四回分、そしてその
後月一回使用できる。
ここで本発明に係る製剤を下記の例により説明する
が、これらに限定されない。
が、これらに限定されない。
例１ 成分（イ） 成分 内容量／びん メルフアラン（英国薬局方） 50.0mg 塩酸（英国薬局方/ph Eur） 34.5μｌ ポビドン（ポリビニルピロリドン）（英国薬局方） 20.0mg 注射用水（英国薬局方/ph Eur） 2.0g にする量 方法 塩酸を注射用水で適当に希釈する。
メルフアランを注射用水の一部に加える。
塩酸溶液を加え、完全に溶解するまでかきまぜる。
ポビトンを加えて溶かす。
注射用水で規定重量にする。
無菌濾過により溶液を滅菌する。
無菌のびんに詰める。
凍結乾燥する。
びんにふたをし、封じる。
成分（ロ） 成分 内容量／びん クエン酸ナトリウム（英国薬局方/ph Eur） 0.2g プロピレングリコール（英国薬局方/ph Eur） 6.0ml エタノール（96％）（英国薬局方）／ 0.52ml 注射用水（英国薬局方/ph Eur） 10.0ml にする量 方法 クエン酸ナトリウムを注射用水の一部に溶かす。プロピ
レングリコールとエタノールの混合物を加える。
レングリコールとエタノールの混合物を加える。
注射用水で規定の体積にする。
無菌濾過により溶液を滅菌する。
無菌のアンプルまたはびんに詰める。
無菌のふたで栓をし、アルミニウム環でしつかり締め
る。
る。
成分（イ）に成分（ロ）に加えると凍結乾燥品は迅速
に戻りpH範囲６から7.5の注射用溶液を生ずる。
に戻りpH範囲６から7.5の注射用溶液を生ずる。
例２ 成分（イ） 成分 内容量／びん メルフアラン（英国薬局方） 10.0mg 塩酸（英国薬局方/ph Eur） 25.875μｌ ポビドン（英国薬局方） 90.0mg 注射用水（英国薬局方/ph Eur） 1.5g にする量 方法 凍結乾燥したメルフアラン塩酸塩を例１記載のように
してつくる。
してつくる。
成分（ロ） 溶媒／希釈剤を例１記載のようにしてつくる。
例３ 実質的に純粋なメルフアラン塩酸塩の製造 0.36Mエタノール性塩化水素溶液 （18.0l）中メルフアラン（2.0kg）の懸濁液をかきま
ぜ、次に加熱したコイルの中を約２分間にわたり通過さ
せて透明溶液を得た。この溶液をコイルの排出口の所で
濾過し、得られる濾液を０〜５℃で18時間かきまぜた。
晶出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、30
〜40℃で真空乾燥し塩酸メルフアラン（1586g、71％）
を得た。
ぜ、次に加熱したコイルの中を約２分間にわたり通過さ
せて透明溶液を得た。この溶液をコイルの排出口の所で
濾過し、得られる濾液を０〜５℃で18時間かきまぜた。
晶出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、30
〜40℃で真空乾燥し塩酸メルフアラン（1586g、71％）
を得た。
純度（HPLC） 97.5％。
C13H19O2N2Cl3に対する 計算値:C,45.7％;H,5.6％;N,8.2％;Cl,31.13％ 実測値:C,45.82％;H,5.37％;N,8.06％;Cl31.08％ 塩酸メルフアランの構造と一致する赤外スペクトルが得
られた。
られた。
例４ 実質的に純粋なメルフアラン Ｎ−ナフトイル−ｐ−アミノ−Ｌ−フエニルアラニン
エチルエステル塩酸塩（187.25g、0.5mole）を、氷酢酸
（205ml）と水（205ml）の混合物に攪拌しながら溶解し
た。エチレンオキサイド（83.0g、1.9mol）を20-30℃で
ゆっくりと冷却しながら加え、次いで得られる溶液を20
-30℃で１晩攪拌した。減圧下で１時間溶液を攪拌し
て、過剰のエチレンオキサイドを除去し、次いでベンゼ
ン（700ml）と水（950ml）を加えた。炭酸ナトリウム
（280g）を加えて酢酸を中和し、水層を分離し、ベンゼ
ン（２×140ml）で抽出した。ベンゼン溶液を集めて、
水（２×140ml）で洗浄し、蒸留により乾燥した。オキ
シ塩化リン（600g、3.9mol）を、還流下に攪拌しなが
ら、ベンゼン溶液に加えた。次いで更に１時間還流下に
攪拌した。次いで減圧下に60℃で溶媒を留去して乾燥し
た。得られる残渣を、ブタン−１−オール（625ml）と
エタノール（155ml）の混合物に80℃で溶解し、得られ
る溶液を10℃まで冷却して生成物を結晶化させた。N,N
−ｐ−ジ（２−クロロエチル）−アミノ−Ｎ′−フタノ
イル−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステル塩酸塩を濾
別し、ジエチルエーテル（625ml）の懸濁液として攪拌
し、濾過し、ジエチルエーテル（340ml）で洗浄し、次
いで20℃で減圧下に乾燥して白色固型物（167.4g、67
％）を得た。得られたクロロエチル化合物を濃塩酸（84
0ml）に加え、得られる混合物を還流下に５時間攪拌
し、20℃に冷却し、次いで濾過した。水性溶液を減圧下
に乾燥して、得られる残渣をメタノール（840ml）に溶
解した。最終的に得られる懸濁液のpHが７になるまでジ
エルアミン（約90ml）を５−10℃で加えて、メルフアラ
ンを沈殿させた。メルフアランを濾別し、メタノール
（1000ml）で十分に洗浄し、減圧下に30-40℃で乾燥さ
せて、白色固型物（68.2g、66％）として表題化合物を
得た。純度（HPLCにて）は97.3％であつた。
エチルエステル塩酸塩（187.25g、0.5mole）を、氷酢酸
（205ml）と水（205ml）の混合物に攪拌しながら溶解し
た。エチレンオキサイド（83.0g、1.9mol）を20-30℃で
ゆっくりと冷却しながら加え、次いで得られる溶液を20
-30℃で１晩攪拌した。減圧下で１時間溶液を攪拌し
て、過剰のエチレンオキサイドを除去し、次いでベンゼ
ン（700ml）と水（950ml）を加えた。炭酸ナトリウム
（280g）を加えて酢酸を中和し、水層を分離し、ベンゼ
ン（２×140ml）で抽出した。ベンゼン溶液を集めて、
水（２×140ml）で洗浄し、蒸留により乾燥した。オキ
シ塩化リン（600g、3.9mol）を、還流下に攪拌しなが
ら、ベンゼン溶液に加えた。次いで更に１時間還流下に
攪拌した。次いで減圧下に60℃で溶媒を留去して乾燥し
た。得られる残渣を、ブタン−１−オール（625ml）と
エタノール（155ml）の混合物に80℃で溶解し、得られ
る溶液を10℃まで冷却して生成物を結晶化させた。N,N
−ｐ−ジ（２−クロロエチル）−アミノ−Ｎ′−フタノ
イル−Ｌ−フエニルアラニンエチルエステル塩酸塩を濾
別し、ジエチルエーテル（625ml）の懸濁液として攪拌
し、濾過し、ジエチルエーテル（340ml）で洗浄し、次
いで20℃で減圧下に乾燥して白色固型物（167.4g、67
％）を得た。得られたクロロエチル化合物を濃塩酸（84
0ml）に加え、得られる混合物を還流下に５時間攪拌
し、20℃に冷却し、次いで濾過した。水性溶液を減圧下
に乾燥して、得られる残渣をメタノール（840ml）に溶
解した。最終的に得られる懸濁液のpHが７になるまでジ
エルアミン（約90ml）を５−10℃で加えて、メルフアラ
ンを沈殿させた。メルフアランを濾別し、メタノール
（1000ml）で十分に洗浄し、減圧下に30-40℃で乾燥さ
せて、白色固型物（68.2g、66％）として表題化合物を
得た。純度（HPLCにて）は97.3％であつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシィ ポール スタンリィ イギリス国 ケント，ダートフォード, テンプル ヒル（番地なし），ザ ウェ ルカム ファウンデーション リミテッ ド気付 (72)発明者 ジョフレイ ディバール イギリス国 ケント，ダートフォード, テンプル ヒル（番地なし），ザ ウェ ルカム ファウンデーション リミテッ ド気付 (72)発明者 テレンス ウィリアム パックハム イギリス国 ケント，ダートフォード, テンプル ヒル（番地なし），ザ ウェ ルカム ファウンデーション リミテッ ド気付 (72)発明者 ジョセフ ナイト イギリス国 ケント，ダートフォード, テンプル ヒル（番地なし），ザ ウェ ルカム ファウンデーション リミテッ ド気付 (56)参考文献 特開 昭62−192357（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】二つの別個の成分として、 （イ） 凍結乾燥した塩酸メルファラン；および （ロ） クエン酸塩、プロピレングリコールおよびエタ
ノールからなる溶媒−希釈剤、 からなるメルファランの医薬品製剤。 - 【請求項２】成分（イ）はヒドロキシル基をもたないマ
トリックス形成剤を含む、請求項第１項記載の医薬品製
剤。 - 【請求項３】ヒドロキシル基をもたないマトリックス形
成剤はポリビニルピロリドンである、請求項第２項記載
の医薬品製剤。 - 【請求項４】クエン酸塩はアルカリ金属クエン酸塩てあ
る、請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の医
薬品製剤。 - 【請求項５】95％以上の純度の実質的に純粋な形にある
塩酸メルファラン。
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