JPS61197594A - 胃の分泌を抑制する還元ペプチド，その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
胃の分泌を抑制する還元ペプチド，その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物Info
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- JPS61197594A JPS61197594A JP60287592A JP28759285A JPS61197594A JP S61197594 A JPS61197594 A JP S61197594A JP 60287592 A JP60287592 A JP 60287592A JP 28759285 A JP28759285 A JP 28759285A JP S61197594 A JPS61197594 A JP S61197594A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は胃の分泌を抑制する新規なペプチドに関する。
ま几、本発明はこれらのペプチドの製造およびそれらを
含有する薬剤組成物に関する。
含有する薬剤組成物に関する。
がストリンは胃の分泌を非常に刺激することができる胃
腸ホルモンである。
腸ホルモンである。
さらに、ペンタガストリンおよびテトラガストリンは、
ガストリンの最後の５″またＦｉ４個のアミノ酸の末端
Ｃ連鎖と同様の合成ペプチドであって、夫々式： ％式％ に相当し、α−アミノ酸および保護基はＩＵＰＡＣ−Ｉ
ＵＢコミッシ嘗ン・オン・ノーメンクレイチャによシ勧
められる３文字を使用して示される。
ガストリンの最後の５″またＦｉ４個のアミノ酸の末端
Ｃ連鎖と同様の合成ペプチドであって、夫々式： ％式％ に相当し、α−アミノ酸および保護基はＩＵＰＡＣ−Ｉ
ＵＢコミッシ嘗ン・オン・ノーメンクレイチャによシ勧
められる３文字を使用して示される。
これらの化合物も胃の分泌を刺激する。
本発明によれば、意外にも、これらの連鎖のペプチド誘
導体はメチオニンとアスパラギン酸との間のアミド結合
−ＣＯ−ＮＨ−の還元結合−ＣＨ２ＮＨ２−による置換
によって、適切にはメチオニンとロイシンまたはノルロ
イシンとの置換によって強力な胃の分泌抑制剤になるこ
とがわかった。
導体はメチオニンとアスパラギン酸との間のアミド結合
−ＣＯ−ＮＨ−の還元結合−ＣＨ２ＮＨ２−による置換
によって、適切にはメチオニンとロイシンまたはノルロ
イシンとの置換によって強力な胃の分泌抑制剤になるこ
とがわかった。
本発明による化合物は下記の一般式に相当する。
上記式中、Ｒ１は水素、塘たけアミノ基の保護基例えば
、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンジロキシ力ルゲニルま
たは低級アルカノイルを表わし；Ｘはβ−アラニン、グ
リシンまたはＲ１と７ミノ基との直接結合を表わし；Ｒ
２は天然アミノ酸ロイシン、メチオニンおよびノルロイ
シンのｆＡＯ鎖に相当する から選択される基を表わす。
、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンジロキシ力ルゲニルま
たは低級アルカノイルを表わし；Ｘはβ−アラニン、グ
リシンまたはＲ１と７ミノ基との直接結合を表わし；Ｒ
２は天然アミノ酸ロイシン、メチオニンおよびノルロイ
シンのｆＡＯ鎖に相当する から選択される基を表わす。
アスパラギン酸のカル？キシル基が無機または有機塩基
とで形成することができる塩は本発明の一部である。
とで形成することができる塩は本発明の一部である。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を含むＯ
ペプチド連鎖におけるアミド結合の結合−ＣＨ２−ＮＨ
−による置換は、ポロヒドリドなどの還元剤の存在下で
適切置換α−アミノアルデヒドとα−アミノ酸とを反応
させることによって達成することができる。
−による置換は、ポロヒドリドなどの還元剤の存在下で
適切置換α−アミノアルデヒドとα−アミノ酸とを反応
させることによって達成することができる。
この反応は下記反応式で表わすことができる。
Ｈり
Ｙｌ Ｙ２
１ 、？。
ユ
上記式中、Ｂはアミン基の保り基、詐細には、ｔａｒｔ
−ブトキシカル＆ニル基または末端Ｎアミンが保護され
たペプチドを表わし；Ｙ、およびＹ２は天然α−アミノ
酸ロイシン、ノルロイシン、メチオニンおよびアスパラ
ギン酸に相当する側鎖を表わし；Ｙ、はＯＨまたはフェ
ニルアラニンアミドの残基を表わす。
−ブトキシカル＆ニル基または末端Ｎアミンが保護され
たペプチドを表わし；Ｙ、およびＹ２は天然α−アミノ
酸ロイシン、ノルロイシン、メチオニンおよびアスパラ
ギン酸に相当する側鎖を表わし；Ｙ、はＯＨまたはフェ
ニルアラニンアミドの残基を表わす。
中間イミンは、使用ヒドリド、好ましくはナトリウムシ
アノボロヒドリドとの反応で形成されるときに還元され
る。この反応は、適当な溶媒、最もひんばんにはアルコ
ール中、２０℃と５０℃との間の温度で行なわれる。
アノボロヒドリドとの反応で形成されるときに還元され
る。この反応は、適当な溶媒、最もひんばんにはアルコ
ール中、２０℃と５０℃との間の温度で行なわれる。
原料は、その側鎖中にアルデヒド又は？ロヒドリドと反
応可能な置換基を含有していれば、反応前にブロックす
べきである。
応可能な置換基を含有していれば、反応前にブロックす
べきである。
かくして、カルボニル基はエステル、好ましクハベンジ
ルエステルの形でブロックされる。
ルエステルの形でブロックされる。
Ｂが保護基であシおよび／ｌたはＹ、がＯＨである場合
には、還元ペプチドはペプチド化学で通常用いられる方
法で長鎖化するのがよい。
には、還元ペプチドはペプチド化学で通常用いられる方
法で長鎖化するのがよい。
アルデヒド化合物１はそれら自身相応のα−アミノ酸か
ら製造される。しかしながら、これらの化合物はカイラ
ル化合物であり、このアルデヒドでは、原料の光学異性
が保ｔられているべきである。これはフランス特許第２
，５３１，０７８号に記載の方法を使用してなすことが
できる。
ら製造される。しかしながら、これらの化合物はカイラ
ル化合物であり、このアルデヒドでは、原料の光学異性
が保ｔられているべきである。これはフランス特許第２
，５３１，０７８号に記載の方法を使用してなすことが
できる。
この方法は下記式で表わすことができる。
王立
Ｎ、Ｏ−ツメチルヒドロキシアミンと酸土との反応によ
り、Ｎ、０−ノメチルヒドロサメート旦が得られる。こ
の化付物のリチウムアルミニウムヒドリドによる還元に
より、アルデヒドｌが得られ、このアルデヒドは酸土の
立体化学を保っているＯ 化合物（１）のフラグメントは、ペプチドフラグメント
であるので、液相ペプチド合成に通常用いられる方法に
よって製造することができる。
り、Ｎ、０−ノメチルヒドロサメート旦が得られる。こ
の化付物のリチウムアルミニウムヒドリドによる還元に
より、アルデヒドｌが得られ、このアルデヒドは酸土の
立体化学を保っているＯ 化合物（１）のフラグメントは、ペプチドフラグメント
であるので、液相ペプチド合成に通常用いられる方法に
よって製造することができる。
末端Ｃアミノ酸から出発して、連鎖中に存在するアミノ
酸を次々に導入する。
酸を次々に導入する。
ジメチルホルムアミド中、ジインプロピルエチルアミン
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、
導入すべきアミノ酸の活性化エステル、あるいはジメチ
ルホルムアミド中。
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、
導入すべきアミノ酸の活性化エステル、あるいはジメチ
ルホルムアミド中。
ベンゾトリアシリロキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムへキサフレオロホスフェートおよびジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下で、アミノ酸で連結反応を行
う。
ホニウムへキサフレオロホスフェートおよびジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下で、アミノ酸で連結反応を行
う。
これらのアミノ酸すべては、アルファ位置のアミノ酸が
保護された誘導体の形態で組込まれ、選択した保護基Ｆ
ｉｔ−ブトΦシカルデニル基である。使用し友アミノ酸
がその側鎖に反応性基を有していれば、これらの基を前
もってブロックしなければならない。かくして、アスパ
ラギン酸のベータ位置の酸基をエステル、特にベンジル
エステルの形態でブロックしなければならない。
保護された誘導体の形態で組込まれ、選択した保護基Ｆ
ｉｔ−ブトΦシカルデニル基である。使用し友アミノ酸
がその側鎖に反応性基を有していれば、これらの基を前
もってブロックしなければならない。かくして、アスパ
ラギン酸のベータ位置の酸基をエステル、特にベンジル
エステルの形態でブロックしなければならない。
各連結反応後、アルファ位置のアミン保護解除を酸加水
分解によって行う。
分解によって行う。
最後に側鎖中の基が保護された生成物を保護解除して式
（１）の化合物を得る。
（１）の化合物を得る。
下記の諸実施例により、本発明がよく理解できるであろ
う。
う。
これらの実施例では下記の略語を使用する。
アミノ酸および保護基
Ｇｌｙニゲリシン
Ｐｈｅ ： Ｌ−フェニルアラニン
Ａｍｐ ： Ｌ−アスパラギン酸
Ｌｏｗ ： Ｌ−ロイシン
Ｍｅｔ：Ｌ−メチオニン
Ｎｌｅ ： Ｌ−ノルロイシ１
０Ｂｚｌ ：ベンジンエステル
Ｂｏａ ： ｔ−プトキシカルゲニル
ル
他の略語
ＴＦＡ ： ）リフルオロ酢酸
ＤＭＦ ニジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ ニジインプロピルエテルアミンＨＯＢｔ ：
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＡ） ＢｏＣ−
Ａａｐ（ｂｅｔｓ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２フェニ
ルアラニンアミド２．８８ｐ、ＢＯＰ６．６３？および
Ｂｏａ−Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ） ４．８５ ？ ’ｋ
ＤＭＦ ２０麻に溶解し友。ＤＩＥＡ ３−を添加し
、その混合物を攪拌しながら室温で１０時間放置した。
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＡ） ＢｏＣ−
Ａａｐ（ｂｅｔｓ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２フェニ
ルアラニンアミド２．８８ｐ、ＢＯＰ６．６３？および
Ｂｏａ−Ａｓｐ（β−０Ｂｚｌ） ４．８５ ？ ’ｋ
ＤＭＦ ２０麻に溶解し友。ＤＩＥＡ ３−を添加し
、その混合物を攪拌しながら室温で１０時間放置した。
ＤＭＦを真空中、４０℃よシ低い温度で留去し九。残留
物をエチルアセテート２５０１Ｊに溶解し、溶液’１ｌ
（１１クエン酸溶液５０−で２回、水で１回洗浄した。
物をエチルアセテート２５０１Ｊに溶解し、溶液’１ｌ
（１１クエン酸溶液５０−で２回、水で１回洗浄した。
これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で８Ｍした。
この残留物はエーテルにより結晶化し友。
融点−８６−８９℃：〔α］、−−２２．５°（Ｃ−１
、１、ＤＭＦ ） ：収率６．５ノ、すなわち９２係Ｂ
） Ｂｏａ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＩＯＣＨ２ ■ １） Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｎ−ＯＣＨ３Ｈ３ Ｂｏａ−Ｌｅｕモノヒドレー） ４．９８ 、Ｐ、ＢＯ
Ｐ ８．８４１およびＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミ
ンヒドロクロリド２．１Ｐｋメチレンクロリド１５０ｍ
Ａ’ＶＣ溶解した。ＤＩＥＡ ６．９ ｍＪを添加し、
混合物を室温で５時間放置した。溶媒を真空留去し、残
留物全エチルアセテート中にとった。この溶液を重炭酸
す） ＩＪウム飽飽和液液２回、１０％クエン酸溶液で
２回、水で１回洗浄した。
、１、ＤＭＦ ） ：収率６．５ノ、すなわち９２係Ｂ
） Ｂｏａ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＩＯＣＨ２ ■ １） Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｎ−ＯＣＨ３Ｈ３ Ｂｏａ−Ｌｅｕモノヒドレー） ４．９８ 、Ｐ、ＢＯ
Ｐ ８．８４１およびＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミ
ンヒドロクロリド２．１Ｐｋメチレンクロリド１５０ｍ
Ａ’ＶＣ溶解した。ＤＩＥＡ ６．９ ｍＪを添加し、
混合物を室温で５時間放置した。溶媒を真空留去し、残
留物全エチルアセテート中にとった。この溶液を重炭酸
す） ＩＪウム飽飽和液液２回、１０％クエン酸溶液で
２回、水で１回洗浄した。
薄層クロマトグラフィ
Ｒｆ −０，６（エチルアセテート／ヘキサン：容量で
１／１ ） ２） Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎ−ＯＣＨ５ＣＨ５ 以上で製造された生成物２．７４ｐを室温で３０分間、
ＴＦＡＩ（１／で処理した。ＴＦＡをエーテルの存在下
で数回真空留去し友。無色の油状残留物を水酸化カリウ
ムによりデシケータで乾燥した。
１／１ ） ２） Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎ−ＯＣＨ５ＣＨ５ 以上で製造された生成物２．７４ｐを室温で３０分間、
ＴＦＡＩ（１／で処理した。ＴＦＡをエーテルの存在下
で数回真空留去し友。無色の油状残留物を水酸化カリウ
ムによりデシケータで乾燥した。
かくして得られ几トリフルオロアセテートを、Ｂｏｃ−
Ｔｒｐ−ＯＮｐ ４．０６ Ｐ、ＨＯＢｔ １．４１ｉ
’およびＤＩＲｌ １．４ ＰとともにＤＭＦ ２０ゴ
に溶廟した。混合物を室温で１０時間攪拌し、次いで、
溶媒を４０℃よシ低い温度で真空留去し友。残留物をエ
チルアセテートに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和
溶液で２回、１０％クエン酸溶液で２回、水で１回、順
次洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィに
かけた。
Ｔｒｐ−ＯＮｐ ４．０６ Ｐ、ＨＯＢｔ １．４１ｉ
’およびＤＩＲｌ １．４ ＰとともにＤＭＦ ２０ゴ
に溶廟した。混合物を室温で１０時間攪拌し、次いで、
溶媒を４０℃よシ低い温度で真空留去し友。残留物をエ
チルアセテートに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和
溶液で２回、１０％クエン酸溶液で２回、水で１回、順
次洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィに
かけた。
１：１のエチルアセテート／ヘキサン混合物で溶離して
無色粉末（３，５〕）を得た。融点−７５−８０℃（分
解）；収率８５俤 Ｂｏａ−Ｔｒｐ−ロイシナール 以上で得られた生成物２．３０？’＆無水テトラヒドロ
フラン１０ゴに溶解し、無水エーテル５０面を添加した
。次いで、リチウムアルミニウムヒドリド０．７６Ｐｅ
少しずつ添加した。この添加が終了した後、反応を４５
分間進行するままにし、次いで反応混合物を冷却された
１０優クエン酸溶液１５０ゴ中にゆりく〕注入し友。
無色粉末（３，５〕）を得た。融点−７５−８０℃（分
解）；収率８５俤 Ｂｏａ−Ｔｒｐ−ロイシナール 以上で得られた生成物２．３０？’＆無水テトラヒドロ
フラン１０ゴに溶解し、無水エーテル５０面を添加した
。次いで、リチウムアルミニウムヒドリド０．７６Ｐｅ
少しずつ添加した。この添加が終了した後、反応を４５
分間進行するままにし、次いで反応混合物を冷却された
１０優クエン酸溶液１５０ゴ中にゆりく〕注入し友。
この混合物を攪拌しながら４０分間放置し、次いでエー
テル１５Ｑｍｌで希釈し、有機相をデカンチーシランし
た。これｔ−１０％クエン酸溶液、水、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液および水で順次洗浄した。これを硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで、４０℃より低い温度で真空濃縮
した。
テル１５Ｑｍｌで希釈し、有機相をデカンチーシランし
た。これｔ−１０％クエン酸溶液、水、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液および水で順次洗浄した。これを硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで、４０℃より低い温度で真空濃縮
した。
無色の波状物が残留し、これは次の操作にすぐに使用し
なければならない。しかしながら、冷凍庫に数時間保存
することができる。
なければならない。しかしながら、冷凍庫に数時間保存
することができる。
Ｃ） Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｎ！（−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−ＮＴ（２ＣＨ２ １） Ｈｏｅ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ
（ｂｅｔａ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＣＨ２ 人）の項で製造した保護ペプチド１６４ｙを室温で３０
分間ＴＦＡ １０１ｎ！！で処理した。エーテル１５０
ｄを添加し、形成した沈澱を戸別した。
ｐ−Ｐｈｅ−ＮＴ（２ＣＨ２ １） Ｈｏｅ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ
（ｂｅｔａ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＣＨ２ 人）の項で製造した保護ペプチド１６４ｙを室温で３０
分間ＴＦＡ １０１ｎ！！で処理した。エーテル１５０
ｄを添加し、形成した沈澱を戸別した。
これをエーテルで数回洗浄し１次いで真空中で乾燥した
。
。
かくして得られたトリフルオロアセテートをＢ）−３の
項で得られたアルデヒドとともにメタノール１００−に
溶解してＮ、Ｏ−ジメチルヒドロサメート（ｈｙｄ；ｏ
ｘａｍａｔｅ） ２．３Ｉの還元から始めた。
項で得られたアルデヒドとともにメタノール１００−に
溶解してＮ、Ｏ−ジメチルヒドロサメート（ｈｙｄ；ｏ
ｘａｍａｔｅ） ２．３Ｉの還元から始めた。
ＤＩＥＡの添加により…を９にした。メタノール２プ中
のナトリ、ラムボロヒドリド０．２２５．９溶液を添加
し、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液の添加によりｐ
ｆ（を６に調整した。操作全体にわたって、１０％硫酸
水素カリウム溶液の添加により声を６と６．５との間に
保った。
のナトリ、ラムボロヒドリド０．２２５．９溶液を添加
し、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液の添加によりｐ
ｆ（を６に調整した。操作全体にわたって、１０％硫酸
水素カリウム溶液の添加により声を６と６．５との間に
保った。
１時間後、メタノール２Ｒ１！中シアノポロヒドロリド
０．２２５．９溶液をさらに添加し、６時間後、この溶
液（同量）をさら知添加した。
０．２２５．９溶液をさらに添加し、６時間後、この溶
液（同量）をさら知添加した。
２０時間後、声はこれ以上変化しなかった。
混合物を４０℃よシ低い温度で真空濃縮した。
残留物をエチルアセテートに溶解し、溶液を重炭酸ナト
リウム飽和溶液、次いで水で洗浄した。
リウム飽和溶液、次いで水で洗浄した。
これを硫酸水素ナトリウムで乾燥し、次いで真空濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムでクロマドグライＫかけ
た。容量で７：３のエチルアセテート／ヘキサン混合物
で溶離を行った。この生成物をエーテルで粉砕して無色
の粉末（０，４３Ｉりを得た。
た。残留物をシリカゲルカラムでクロマドグライＫかけ
た。容量で７：３のエチルアセテート／ヘキサン混合物
で溶離を行った。この生成物をエーテルで粉砕して無色
の粉末（０，４３Ｉりを得た。
融点＝１９９−２０１℃；〔α〕、＝−］ｏ、ｓ°（Ｃ
＝Ｑ、２゜ＤＭＦ） 本方法の賓四例によれば、酢酸Ｑ、 ３ ｍｌを含有す
るメタノール２Ｑｒｎｌ中に溶解した同１の反応物を使
用して反応を高温で行うことができる。
＝Ｑ、２゜ＤＭＦ） 本方法の賓四例によれば、酢酸Ｑ、 ３ ｍｌを含有す
るメタノール２Ｑｒｎｌ中に溶解した同１の反応物を使
用して反応を高温で行うことができる。
３０分間橿押した後、メタノール５ ｍｌｌナナトリウ
ムシアノボロヒドリド０６５．９溶液を３５分間にわた
って少しずつ添加した。引き続き、この混合物を４０℃
で２時間加熱し、次いで上記のように処理した。シリカ
ゲルによるクロマトグラフィにより、先に得られたもの
と同じ生成物０５２ｙを得た。
ムシアノボロヒドリド０６５．９溶液を３５分間にわた
って少しずつ添加した。引き続き、この混合物を４０℃
で２時間加熱し、次いで上記のように処理した。シリカ
ゲルによるクロマトグラフィにより、先に得られたもの
と同じ生成物０５２ｙを得た。
２） Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２上記ｌ）の項で得られた化合物０．３
、Ｐを９５°のエタノール２０ｙｕに溶解し、木炭洗担
持された１０チパラジウム０．０３ ｇの存在下、常温
かつ常圧で水添した。３時間後、触媒を戸別し、溶媒を
４０℃より低い温度で真空留去した。残留物をエーテル
で粉砕した。固形物を戸別し、エーテルで数回洗浄して
無色粉末（０，２１、Ｆ ）を得た。融点＝１８０℃（
分解）；〔α、：ｌ、＝−２００（Ｃ＝０．３２． Ｄ
ＭＦ ）。
Ｐｈｅ−ＮＨ２上記ｌ）の項で得られた化合物０．３
、Ｐを９５°のエタノール２０ｙｕに溶解し、木炭洗担
持された１０チパラジウム０．０３ ｇの存在下、常温
かつ常圧で水添した。３時間後、触媒を戸別し、溶媒を
４０℃より低い温度で真空留去した。残留物をエーテル
で粉砕した。固形物を戸別し、エーテルで数回洗浄して
無色粉末（０，２１、Ｆ ）を得た。融点＝１８０℃（
分解）；〔α、：ｌ、＝−２００（Ｃ＝０．３２． Ｄ
ＭＦ ）。
実施例２
沿 ０ 哨
−！：ｌ：ｉ １ ヱ
ロ（Ｊ−ＩＪ−Ｕ
Ｅ１）
Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−Ｎ−ＯＣＨ３ＣＨ３ ０イシンをノルロイ７ン【変えて実施例１のＢ） −１
の項の手順に従った。予期した生成物を油状物の形部で
単離した。
−！：ｌ：ｉ １ ヱ
ロ（Ｊ−ＩＪ−Ｕ
Ｅ１）
Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−Ｎ−ＯＣＨ３ＣＨ３ ０イシンをノルロイ７ン【変えて実施例１のＢ） −１
の項の手順に従った。予期した生成物を油状物の形部で
単離した。
収率：８４％
Ｒｆ ＝０．６８（容量で１：１のエチルアセテート／
ヘキサン）リチウムアルミニウムヒドリド０．７９ ｇ
を。
ヘキサン）リチウムアルミニウムヒドリド０．７９ ｇ
を。
エーテル５Ｑｍ／中の以上で得たヒドロキサメー）１．
９ｇの０℃に冷却された溶液に１５分間【わたって少し
ずつ添加した。
９ｇの０℃に冷却された溶液に１５分間【わたって少し
ずつ添加した。
添加終了後、混合物を攪拌しながら１５分間にわたって
放置し、エチルアセテ−） ５０ｒＩＬｌを添加した後
、低温のＩＯＩクエン酸水溶液１００ｄを添加した。混
合物を３０分間激しく振シ。
放置し、エチルアセテ−） ５０ｒＩＬｌを添加した後
、低温のＩＯＩクエン酸水溶液１００ｄを添加した。混
合物を３０分間激しく振シ。
有機相を分離し、１０チクエン酸溶液５０ｍ１、次いで
水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで溶媒を真空留去した。油状物が残留し、これを次
の工程で使用した。
水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで溶媒を真空留去した。油状物が残留し、これを次
の工程で使用した。
Ｒｆ＝０．８６（容量で１：１のエチルアセテート／ヘ
キサン）３） Ｂｏａ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ（
ｂｅｔａ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＣＨ２）３ ＣＨ３ 実施例１のＡ）で得られた保護ジペプチド２１を３０分
間のＴＦＡ ５ ｍｌとの反応により保護解除した。エ
ーテルの添加で無色の固形物が析出し、これを戸別し、
エーテルで数回洗浄し１次いで水酸化カリウムで真空乾
燥し走。
キサン）３） Ｂｏａ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ（
ｂｅｔａ−ＯＢｚｌ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＣＨ２）３ ＣＨ３ 実施例１のＡ）で得られた保護ジペプチド２１を３０分
間のＴＦＡ ５ ｍｌとの反応により保護解除した。エ
ーテルの添加で無色の固形物が析出し、これを戸別し、
エーテルで数回洗浄し１次いで水酸化カリウムで真空乾
燥し走。
この固形物を、酢酸１％を含有するメタノール３０ｍＡ
’中の以上で製造されたＢｏａ−ノルロイシン溶液に溶
解した。
’中の以上で製造されたＢｏａ−ノルロイシン溶液に溶
解した。
次いで、ナトリウムシアノポロヒドリド０．８１を室温
で３０分間にわたって少しずつ添加した。添加後、混合
物を室温でさらＶＣ３０分間放置し、次いで溶媒を真空
留去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ｍで処
理した。エチルアセテート（３０ｍ／りで抽出を３回行
い、抽出物を混合し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
で３０分間にわたって少しずつ添加した。添加後、混合
物を室温でさらＶＣ３０分間放置し、次いで溶媒を真空
留去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ｍで処
理した。エチルアセテート（３０ｍ／りで抽出を３回行
い、抽出物を混合し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
ヘキサ：／１５０ｒｒｔｌの添加で固形物が析出し、こ
れを戸別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
れを戸別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。
重量＝１．８７．Ｐ
収率＝７８チ
融点＝１７７−１７９°（分解）
〔α）Ｄ＝−１４，７°（Ｃ＝１．３ ：３． ＤＭＦ
）■ ＣＩ（３ 上記ペプチド１．７ｇを項３に示したようにＴＦＡ ５
ゴで保護解除した。
）■ ＣＩ（３ 上記ペプチド１．７ｇを項３に示したようにＴＦＡ ５
ゴで保護解除した。
かくして得られた固形物をＤＭＦ １０ ｍｌＫ溶解し
た。Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−０８ｗ １．０４１およびＤＩＥ
Ａ １．０３ ｍを添加した。この混合物を室温で３時
間攪拌した。５％クエン酸溶液を添加し、沈澱した固形
物を炉別した。これを水、重炭酸ナトリウムそして再び
水で洗浄した。この固形物を五酸化リンで真空乾燥して
乾燥固形物を１，３ｇ得た。
た。Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−０８ｗ １．０４１およびＤＩＥ
Ａ １．０３ ｍを添加した。この混合物を室温で３時
間攪拌した。５％クエン酸溶液を添加し、沈澱した固形
物を炉別した。これを水、重炭酸ナトリウムそして再び
水で洗浄した。この固形物を五酸化リンで真空乾燥して
乾燥固形物を１，３ｇ得た。
収率；６６％
融点＝１９６−１９８℃（分解）
〔α）、＝−９，７°（Ｃ＝１．２、ＤＭＦ ）５）
Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＮＨＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ４Ｉ （ＣＨ２）３ ＣＨ３ 上記項４で得られた生成物ＩＩを実施例１のＣ） −２
に示す方法により水担持１ｏ％パラジウムの存在下で接
触水添した。
Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＮＨＣＨ−ＣＨ２−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ４Ｉ （ＣＨ２）３ ＣＨ３ 上記項４で得られた生成物ＩＩを実施例１のＣ） −２
に示す方法により水担持１ｏ％パラジウムの存在下で接
触水添した。
予期した生成物０．８７ ｇを同じようにして単離した
。
。
収率；９９％
融点＝１２２−１２４℃（分解）
〔α〕、＝−１７．５°（Ｃ＝０．７、ＤＭＦ ）アン
モニウム塩 この化合物をＯ，］、 Ｎアンモニア溶液に溶解し。
モニウム塩 この化合物をＯ，］、 Ｎアンモニア溶液に溶解し。
その結果中じた溶液を９１Ｊボアフイルタで濾過し、Ｆ
液を凍結乾燥した。
液を凍結乾燥した。
実施例３
Ｈ３
ノルロイシ／をＬ−メチオニンに変えて実施例２の手順
に従った。この場合、アスパラｄｆ７酸の側鎖にあるカ
ルボキシ基をベンジルエステルの代わりにｔ−ブチルエ
ステルの形態で保護した。この保護基を、トリプトファ
ンとの縮合前に、アミノ保護基Ｂｏｃと同時に強酸媒体
中で除去した。
に従った。この場合、アスパラｄｆ７酸の側鎖にあるカ
ルボキシ基をベンジルエステルの代わりにｔ−ブチルエ
ステルの形態で保護した。この保護基を、トリプトファ
ンとの縮合前に、アミノ保護基Ｂｏｃと同時に強酸媒体
中で除去した。
下記の化学物を順次得た。
−Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｎ、０−ジメチルヒドロキサメート
油状物、Ｒ（０，４２（容量で１：ｌのエチルアセテー
ト／ヘキサン）−ＢｏＣ−メチオニナール Ｈ３ 〔α〕。＝−７，４°（Ｃ＝１．１、ＤＭＦ ）畷 Ｈ３ 融点＝１８９−１９０℃（シリカゲルによるクロストグ
ラフィ、溶離剤：容量で８０：２０：５：１０のエチル
アセテート／ピリジ／／酢酸／水） ［α］、＝−２４．２°（Ｃ＝１．２、ＤＭＦ ）実施
例４ Ｈ２ この化合物は実施例１の化合物から得たものであって、
この化合物を上記のようにＴＦＡとの反応によって保護
解除し、これとＢｏｅ−グリシンの活性化エステルとを
縮合した。
油状物、Ｒ（０，４２（容量で１：ｌのエチルアセテー
ト／ヘキサン）−ＢｏＣ−メチオニナール Ｈ３ 〔α〕。＝−７，４°（Ｃ＝１．１、ＤＭＦ ）畷 Ｈ３ 融点＝１８９−１９０℃（シリカゲルによるクロストグ
ラフィ、溶離剤：容量で８０：２０：５：１０のエチル
アセテート／ピリジ／／酢酸／水） ［α］、＝−２４．２°（Ｃ＝１．２、ＤＭＦ ）実施
例４ Ｈ２ この化合物は実施例１の化合物から得たものであって、
この化合物を上記のようにＴＦＡとの反応によって保護
解除し、これとＢｏｅ−グリシンの活性化エステルとを
縮合した。
融点＝１２５℃（分解）
［α］、＝−１３．３°（Ｃ＝０．６ ｓ 、 ＤＭＦ
）本発明の化合物を治療性について検討した。
）本発明の化合物を治療性について検討した。
よシ詳細には、これらの化合物をラットの冑分泌液に対
する効果について生体内で検討した。
する効果について生体内で検討した。
分泌液に対する効果を測定するために選んだモデルは再
潅注麻酔したラットの胃である。採用した観察法はＧｈ
ｏｓｈおよび５ｃｈｉ ｌｄによって以前説明されたも
のの変更例である。
潅注麻酔したラットの胃である。採用した観察法はＧｈ
ｏｓｈおよび５ｃｈｉ ｌｄによって以前説明されたも
のの変更例である。
１８時間餌を与えていないウイスタ系の３００ｙの雄ラ
ットをウレタン（１０％溶液、１．５ ｍｌ／１００１
９．初期）で麻酔した。次いで、気管切開を行い、カテ
ーテルをペニスの静脈に通してペプチドの静脈内投与を
行った。次に、カニユーレを心臓まで食道に装入し、第
２カニユーレを胃の洞領域まで一二脂腸（−二脂腸切開
を幽門から約３ｃｒｎ行うことによって）に装入した。
ットをウレタン（１０％溶液、１．５ ｍｌ／１００１
９．初期）で麻酔した。次いで、気管切開を行い、カテ
ーテルをペニスの静脈に通してペプチドの静脈内投与を
行った。次に、カニユーレを心臓まで食道に装入し、第
２カニユーレを胃の洞領域まで一二脂腸（−二脂腸切開
を幽門から約３ｃｒｎ行うことによって）に装入した。
Ｈ＋イオンの濃縮機能とじて−の線形変化を与えるプロ
ピオン酸／コ・・り酸溶液（ｐＨ５，５）を使用して３
ｍｌ ７分の流量で開または閉回路で胃に潅注した。
ピオン酸／コ・・り酸溶液（ｐＨ５，５）を使用して３
ｍｌ ７分の流量で開または閉回路で胃に潅注した。
体温および溶液温を監視し、３０℃に保った。胃からの
酸分泌液は−の変化を引き起こし、この変化をガラス電
極で検出し、時間の関数として記録した。
酸分泌液は−の変化を引き起こし、この変化をガラス電
極で検出し、時間の関数として記録した。
第一次分泌液の安定後、ガストリンを潅注または一回の
注射のいずれかによって静脈内に注入した。反応を時間
の関数として記録し、酸の分泌量を第一次分泌液との差
として記録チャートに測定した。
注射のいずれかによって静脈内に注入した。反応を時間
の関数として記録し、酸の分泌量を第一次分泌液との差
として記録チャートに測定した。
酸分泌プラトーについて検討すべきベプチドの静脈内注
射、またはペプチドと可変濃度比の刺激剤との組合せの
いずれかによって同じ実験を行った。最後に、ペプチド
をその敵対作用を調べることができるようだ異なる投与
量で単独で投与した。
射、またはペプチドと可変濃度比の刺激剤との組合せの
いずれかによって同じ実験を行った。最後に、ペプチド
をその敵対作用を調べることができるようだ異なる投与
量で単独で投与した。
実施例の化合物で行った実験により下記の結果を得た。
作動作用
実施例１の生成物は１ 勢〜の投与量まで作動作用（ａ
ｇｏｎｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ）を示さなかった。
ｇｏｎｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ）を示さなかった。
拮抗作用
実施例１の化合物をその拮抗作用について異なる投与量
で検討した。
で検討した。
得られた結果では、５０チの有効投与量（ＥＤｓｏ）、
またはガストリンによって刺激された胃分泌液の５０チ
の抑制を起す投与量を測定することができた。
またはガストリンによって刺激された胃分泌液の５０チ
の抑制を起す投与量を測定することができた。
実施例１の化合物の場合、ＥＤｓｏは０．３ ％’に９
である。
である。
同じようにして、実施例２および３の化合物は、同様に
検討して、作動作用を示さ々かった。
検討して、作動作用を示さ々かった。
それら化合物の拮抗作用は、実施例２および３の化合物
について夫々０．３ ｔｎｙ／ｋｇおよび０．５ ｒｒ
ｕ？Ａｑの５０％有効投与量の場合には明らかであった
。
について夫々０．３ ｔｎｙ／ｋｇおよび０．５ ｒｒ
ｕ？Ａｑの５０％有効投与量の場合には明らかであった
。
これらの結果から下記のことがわかった。
一本発明てよる化合物は、使用投与量の高い値にかかわ
らず、ガス） ＩＪンに対して事実上、作動作用がなか
った。
らず、ガス） ＩＪンに対して事実上、作動作用がなか
った。
一本発明による化合物は、使用した実験条件下では、胃
分泌液に対する可成りの抑制作用がある。
分泌液に対する可成りの抑制作用がある。
−さらに、これらの化合物は毒性が低い。
従って、本発明の化合物は、胃分泌液を有効に減少させ
ることができるあらゆる場合、特に、胃と一二脂腸の潰
瘍の治療のために人の治療に使用し得る。
ることができるあらゆる場合、特に、胃と一二脂腸の潰
瘍の治療のために人の治療に使用し得る。
本発明の化合物は、好ましくは、静脈内、筋肉内寸たは
皮下注射によって投与する。これらの化合物は、生理学
的血清（等侵食塩水溶液）などの溶剤中で使用する。
皮下注射によって投与する。これらの化合物は、生理学
的血清（等侵食塩水溶液）などの溶剤中で使用する。
従って、本発明は、本発明によるペプチドが生理学的血
清などの薬学的に許容可能な媒体との組合せで活性成分
として存在する薬剤組成物にも関する。
清などの薬学的に許容可能な媒体との組合せで活性成分
として存在する薬剤組成物にも関する。
投与量は、所望の治療効果の大きさ、治療すべき病気の
重さおよび使用する投与方法により変わる。従って、こ
れらの種々の規準に従って各患者ごとに投与量を定めな
ければならない。
重さおよび使用する投与方法により変わる。従って、こ
れらの種々の規準に従って各患者ごとに投与量を定めな
ければならない。
投与量は、最も一般的には、体重１ ｋｇあたり活性成
分が０．１と１０■との間である。
分が０．１と１０■との間である。
Claims (5)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ｒ＿１は水素、またはアミノ基の保護基、
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボ
ニルまたは低級アルカノイル基を表わし；Ｘはβ−アラ
ニン、グリシンまたはＲ＿１とアミノ基との直接結合を
表わし；Ｒ＿２は天然アミノ酸ロイシン、メチオニンお
よびノルロイシンおよび無機または有機塩基とのその塩
の側鎖に相当する ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＣＨ
＿２−Ｓ−ＣＨ＿３ｏｒ−（ＣＨ＿２）＿３−ＣＨ＿３
、から選択した基を表わす）に相当する新規生成物とし
てのペプチド。 - （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項に記載の如くで
ある） に相当する特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 - （３）Ｘがグリシン、Ｒ＿２がロイシンであることを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 - （４）還元剤の存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の適当に置換されたα−アミノアルデヒドを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記両式中、Ｂはアミノ基の保護基すなわち末端アミ
ノ基が保護されたペプチドを表わし；Ｙ＿１およびＹ＿
２は天然アミノ酸ロイシン、ノルロイシン、メチオニン
およびアスパラギン酸に相当する側鎖を表わし、Ｙ＿３
はＯＨまたはフェニルアラニンアミドの残基を表わす） のα−アミノ酸と反応させること；および適切にはＢが
保護基でありおよび／またはＹ＿３がＯＨであれば、還
元ペプチドをペプチド化学に通常用いられる方法によっ
て長鎖化することを特徴とする特許請求の範囲第１項な
いし第３項のいずれかの項に記載のペプチドの製造方法
。 - （５）薬学的に許容可能な媒体との組合せで活性成分と
して特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかの項
に記載のペプチドを含有する胃の分泌を抑制する薬剤組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419544 | 1984-12-20 | ||
| FR8419544A FR2575163B1 (fr) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | Tri- et tetrapeptides reduits inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61197594A true JPS61197594A (ja) | 1986-09-01 |
Family
ID=9310828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60287592A Pending JPS61197594A (ja) | 1984-12-20 | 1985-12-20 | 胃の分泌を抑制する還元ペプチド，その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687760A (ja) |
| EP (1) | EP0188947B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61197594A (ja) |
| AT (1) | ATE45165T1 (ja) |
| CA (1) | CA1273150A (ja) |
| DE (1) | DE3571990D1 (ja) |
| FR (1) | FR2575163B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5019647A (en) * | 1988-05-24 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Gastrin releasing peptide antagonist |
| US5270302A (en) * | 1988-12-21 | 1993-12-14 | Abbott Laboratories | Derivatives of tetrapeptides as CCK agonists |
| US5316812A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Coated abrasive backing |
| US6558952B1 (en) * | 1992-12-14 | 2003-05-06 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| AU693143B2 (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
| CN1142832A (zh) * | 1993-12-06 | 1997-02-12 | 赛特尔公司 | Cs-1模拟肽，利用该肽的组合物和方法 |
| US5838269A (en) * | 1996-09-12 | 1998-11-17 | Advanced Micro Devices, Inc. | System and method for performing automatic gain control with gain scheduling and adjustment at zero crossings for reducing distortion |
| CN105924369A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-09-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种n-(叔丁氧基羰基)-l-亮氨酸-n′-甲氧基-n′-甲基酰胺中间体的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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- 1984-12-20 FR FR8419544A patent/FR2575163B1/fr not_active Expired
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1985
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- 1985-12-18 EP EP85402527A patent/EP0188947B1/fr not_active Expired
- 1985-12-20 JP JP60287592A patent/JPS61197594A/ja active Pending
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