JPS6033854B2 - 中枢神経系作用を有するトリペプチド誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系作用を有するトリベプチド譲導体、
その製法および中間体に関する。

・多くの生物学的清性べプチドの実用上において大きな
障害となるのはその作用時間の短いことであり、これは
一部、その蛋白分解酵素による不活性化に由来している
。かかるべプチドの例として、黒血球刺激ホルモン（Ｍ
ＩＦまたはＭＲＩＨ）の放出抑制因子であるトリベプチ
ドが挙げられる。このトリベプチドは、アール・エム・
ジイ・ネア−ら〔Ｒ．Ｍ．Ｇ．Ｎａｊｒｅｔａｌ．、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ侭．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ肌．４
９蓋、１３７６頁（１９７１年）〕によりウシ視床下部
組織から単離され、その構造はオキシトシン（ｏ刈りｃ
ｉｎ）のＣ−末端トリベプチド、Ｈ−Ｌープロリル−Ｌ
−ロイシルーグリシンアミドとされている。このトリベ
ブチドは中枢神経系に作用を及ぼすことが示されている
。

このトリベプチドは、ェヌ・ピイ・プロトニコフら〔Ｎ
．Ｐ．Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆｅ側．、Ｌ船Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ、１０巻、第１章、１２７９頁（１９７１年）〕お
よびイー・フリードマンら〔Ｅ．Ｆｒｉｅｄｍａｎｅｔ
ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１８２藍、８３１頁（１９７
３年）〕によって示されるように、（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−Ｌ−アラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）の行動
効果を有する。このトリベプチドはオキソトレモリン〔
〇Ｘ○ｔｒｅｍ。ｎｎｅ、Ｎ．Ｐ．ＰＩ○ｎｔｎｉｋ○
ｆｆ ｅｔ ａｌ．・Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．、１４碇蓋、８１１頁（１９７２頁）〕
の作用と桔抗し、マウスおよびサルにおけるデセルピジ
ン（ｄｅｓｅｒｐ側ｎｅ）の鎮静作用を逆転 さ せ
る〔Ｎ．Ｐ．Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．、Ｎ
ｅｍ（）ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ鋤、１１巻、６７頁（
１９７３年）〕。これらの生物学的活性に基し、て、ェ
ィ・ブィ・シヤリイら〔Ａ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙ ｅｔ
ａｌへ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７９巻、３４１頁（１９
７竿王）〕は、該トリベプチド、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
ＧＩｙ−ＮＨ２がうつ病またはパーキンソン症候群の患
者の治療に有効であることを示唆している。前記トリベ
プチドの構造が明らかにされて以来、このトリベプチド
のいくつかの同族体がェム・イー・セリスら〔Ｍ．Ｅ．
ＣｅｌｉｓｅｔａＩＦｅｂｓ戊ｔｔｅ俺、２７巻、３２
７頁（１９７２王）〕およびェス・力ステンソンら〔Ｓ
．Ｃａｓｔ′ｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｆｅｂｓに
ｔｔｅｒｓ、４４蓋１０１頁（１９７仏王）〕によって
合成されている。

しかし、天然のトリベプチドおよび現在知られている同
族体は、０甫乳類の体内で速かに不活性化されて作用時
間が短い欠点を有し、テイ・ダブりユウ・レディングら
〔Ｔ．Ｗ．Ｒｅｄｄｉｎｇｅｔａｌ．、Ｎｅｕｒｏｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｎ勘、１１巻、９２頁（１９７３年）
〕はこの天然のトリベプチドの不活性化の第１段階がＰ
ｒｏ−Ｌｅｕ結合の蛋白分解開裂によるプロリンとロィ
シルーグリシンアミドの形成であることを示している。
したがって、蛋白分解酵素の加水分解に強い抵抗性を有
し、かつ、天然のトリベブチドの中枢神経系活性を保持
するこの天然トリベプチドの同族体はきわめて興味のあ
るものである。

本発明はこの天然トリベプチドの親現同族体を開示する
ものであり、本発明のトリベプチドはそのロィシルおよ
びグリシルアミノ酸残基が置換されていてもよく、また
、そのべプチド結合および末端アミドも置換されていて
もよい。さらに、本発明はこれらのトリベプチド誘導体
の新規かつ簡易な製法を開示するものである。

本発明のべプチド誘導体は式：〔式中、ＲＩは水素、低
級アルキルまたはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、各々
、低級アルキル）；Ｒ２は水素または低級ァルキル；Ｒ
３はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノまたはアミノ（低級）アルキルアミノ；Ｙはアミ
ノ酸残基ＧＩｙまたはＤ−ＡＩａのいずれかを意味する
。

ただし、ＲＩがＮＲ４Ｒ５の場合、Ｒ３は低級アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアミノ（低級
）アルキルァミノであり、また、ＲＩが水素、Ｒ２が水
素または低級アルキルおよびＹがＧＩｙの場合、Ｒ３は
アミノ（低級）アルキルアミノである）で示される。本
発明の製法の一具体例は式： Ｒ６−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（ＲＩ）ＣＨ（Ｒ２）ＣＯ−ＧＩ
ｙ−Ｒ７ 〔２〕〔式中、ＲＩは
低級アルキルまたはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、各
々、低級アルキル）；Ｒ２は水素または低級アルキル；
Ｒ６はべプチド合成に用いられるアミノ保護基；Ｒ７は
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アミノ（低級）アル
キルアミノまたは保護アミノ（低級）アルキルアミノを
意味する〕で示される一連の中間体を介して行なわれる
。

この製法は、式ＣＮＣＨ２ＣＯＲ７（Ｒ７は低級アルコ
キシ）で示されるィソニトリルの存在下、式ＲＩＮ＝Ｃ
ＨＲ２ 〔３〕〔式中、Ｒ
ＩおよびＲ２は式〔２〕と同じである〕で示されるェナ
ミンもしくはヒドラゾンを式Ｒ６−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（
Ｒ６は式〔２〕と同じである）で示されるアミノ酸と縮
合させて対応する式〔２〕の中間体を得ることからなる
。

この式〔２〕の中間体を、低級アルキルェステルを対応
するアミドまたは置換アミド‘こ変換させる公知の方法
によって変換して、Ｒ７がァミノ、低級ァルキルアミノ
、ジ（低級）アルキルアミノまたは保護ァミノ（低級）
アルキルアミノの対応する式〔２〕の化合物を得、この
保護基を離脱させて対応する式〔１〕の化合物を得る。
この具体例における好ましい方法は、式ＣＮ−Ｃ比ＣＯ
Ｒ７（Ｒ７は前記と同じ）のィソニトリルの存在下、式
〔３〕の化合物を式Ｒ６一Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ６は前
記と同じ）で示されるアミノ保護プロリンと縮合させて
対応する式〔２〕の化合物を得、ついで、この中間体〔
２〕をアンモニアで処理して対応するアミドを得、保護
基Ｒ６を離脱させて、ＲＩおよびＲ２が式〔２〕と同じ
、Ｒ３が７ミノおよびＹがアミノ酸残基ＧＩｙである対
応する式〔１〕のべプチド誘導体を得ることからなる。

別法として、式〔２〕の中間体（Ｒ７が低級ァルコキシ
）を加水分解試薬で処理してＲ７がヒドロキシの対応す
る式〔２〕の酸を得、この酸を、べプチド化学の分野で
有用なカルボキシ活性化剤で処理して対応する反応性議
導体を得、これを低級ァルキルアミン、ジ（低級）アル
キルアミンまたはモノ保護アミノ（低級）アルキルアミ
ノと縮合させて、Ｒ７が低級アルキルアミノ、ジ（低級
）アルキルアミノまたは保護アミノ（低級）アルキルア
ミノの対応する中間体〔２〕を得る。この保護基を離脱
させてＲＩおよびＲ２が式〔２〕と同じ、Ｒ３がアルキ
ルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアミノ（低
級）アルキルアミノおよびＹがアミノ酸残基ＧＩｙの対
応する式〔１〕のトリベプチド誘導体を得る。本発明製
法の他の具体例は、アミノ酸の段階付加による式〔１〕
のトリベプチド誘導体の製法からなる。

この方法によって得られる式〔１〕の好ましい化合物は
ＲＩが水素または低級アルキル、Ｒ２が水素または低級
アルキル、好ましくは、アミノ酸側鎖、Ｒ３がアミノ、
低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたは
アミノ（低級）アルキルアミノおよびＹがアミノ酸残基
ＧＩｙまたはＤ−ＡＩａのものである。ＲＩがＣＨ３、
Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、すなわち、Ｌ−ロィシ
ンのアミノ酸側鎖、Ｒ３がＮＨ２およびＹがアミノ酸残
基Ｄ−ＡＩａの式〔１〕のトリベプチド誘導体は、ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−（Ｎーメチル）ロィシンの
活性ェステルをＤーアラニンのメチルェステルとカップ
リングさせて式Ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）比ｕ−Ｄ−Ｎａ−
ＯＭｅのジベプチドを得ることによって容易に製造でき
る。

このアミノ保護基（Ｚ）を離脱させ、ついで、ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−プロリンの活性ェステルとカッ
プリングさせて式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｎ‐Ｍｅ）−
仏ｕ−Ｄ−ＡＩａ−ＯＭｅのトリベプチドを得る。この
トリベプチドに、不活性有機溶媒中、アンモニアを作用
させて、式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）比ｕ−Ｄ
−ＡＩａ−ＮＨ２のトリベプチドを得る。このトリベプ
チドのアミノ保護基（Ｚ）を離脱させて、ＲＩがＣＨ３
の対応する式〔１〕のトリベプチド誘導体、すなわち、
Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ｄ−ＡＩａ−
ＮＨ２を得る。ＲＩが水素、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）２、Ｒ３がＮＨ−（Ｃは）４ＮＨ２およびＹがアミノ
酸残基ＧＩｙの式〔１〕のトリベプチド誘導体は、式Ｚ
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−じｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔのトリベプチ
ドを加水分解に付し、式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−
ＧＩｙ−ＯＨで示される対応する酸を得ることにより容
易に製造できる。

この酸のカルボキシル基を活性化し、モノアミノ保護一
１，４ージアミノブタン、例えば、日２Ｎ（ＣＨ２）４
ＮＨＢｏｃと縮合させて、対応する式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃのトリベプ
チドを得る。この化合物のアミノ保護基を離脱させて対
応する式〔１〕のトリベプチド誘導体、すなわち、Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｌ−にｕ−ＧＩｙ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２を
得る。本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、炭
素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分枝鎖
アルキル（ｔ−ブチルを除く）を意味し、メチル（Ｍｅ
）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ベンチルなどを包含する。

本明細書で用いるアミノ酸および保護基の略号は応用化
学連合生化学命名法委員会〔ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａＩＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔひ、１１巻、１７２６〜１７３２頁（１９７２王）
参照〕の勧告に基いたものである。

例えばＰｒｏ、Ｌｅｕ、ＡＩａおよびＧＩｙは、各々、
プロリン、ロイシン、アラニンおよびグリシンの残基を
意味する。「残基」とは、対応するａ−アミノ酸のカル
ボキシル基からＯＨを、また、ａーアミノ基から日を除
いた基を意味する。「アミノ酸側鎖」とはケィ・ディ・
コップル〔Ｋ．Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｗ．Ａ．母ｎｊａｍ
ｉｎ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋａｎｄ Ａｍｓにｒ
船ｍ、（１９６母王）２頁および３３頁〕によって定義
されるように、アミノ酸から−ＣＨ−（Ｎ均）ＣＯＯ日
を除いた部分を意味し、通常のアミノ酸のかかる側鎖の
例としては、一Ｃ坪ＣＨ（ＣＨ３）２（ロィシンの側鎖
）またはＨ−（グリシンの側鎖）が挙げられる。これら
のアミノ酸およびアミノ酸残基の配置は適宜、記号Ｄ、
ＬまたはＤＬで示すが、さらに、配置を示していない場
合も、アミノ酸または残基はＤ、ＬまたはＤＬ配置をと
りうる。

本発明の化合物のいくつかには不斉炭素原子が存在する
。従って、かかる不斉炭素原子から生ずる異性体も本発
明範囲のものである。このような異性体は、古典的な分
離法および立体的に制御された合成法により実質的に純
粋な形で得られ、各々、任意に異性体ＡまたはＢとよぶ
。これまで、多くのべプチド製造法が確立され、べプチ
ド化学の一般的な教科書にも記載されている〔例えば、
Ｋ．Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ、前記３３〜５１頁；Ｅ．Ｓｃｈ
ｒＧｄｅｒおよびＫ．Ｌ．Ｌｏｂｋｅ、Ｔｈｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ、第１巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ（１９６５年）３〜１２８頁〕。

例えば、ベプチド結合形成反応に関与しない官能基は縮
合反応に先だって、適宜、保護基で保護される。例えば
、ベプチドまたはアミノ酸のアミノ基保護基の例には、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔーブトキシカルボ
ニル（恥ｃ）またはｏ，Ｑージメチル−３，４ージメト
キシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ〉のようなアル
コキシカルボニル類；トリフェニルメチルまたはペンジ
ルのようなアシル型保護基が包含される。好ましい保護
基はペンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカル
ボニルである。べプチドまたはアミノ酸のカルボン酸基
はメチルェステル（ＯＭｅ）、エチルエステル（ＯＥｔ
）、ベンジルエステル（ＯＢｚ】）またはｔーブチルエ
ステル（ＯＢ山）を包含する低級アルキルもしくは低級
アラルキルェステルで保護することができる。べブチド
のカルボキシル基と他のべプチドのアミノ基が容易に縮
合して新しいべプチド結合を形成することを促進させる
ため、該末端カルボキシル基を活性化させる必要がある
。かかる活性化カルボキシル基についての記載は前記の
コッベルまたはシユレーダーおよびリユブケ（Ｓｃｈテ
６ｄｅｒおよびＬｏｂｋｅ）のべプチド化学の一般的な
教科書に記載されている。末端カルボキシル基の活性化
型の例としては、酸塩化物、無水物、アジド、イミダゾ
リド、ジアルキルカルボキシジイミドの○−アシルゥレ
アが挙げられる。つぎに活性エステ′レ：２，４，５−
トリクロロフエニル（ＯＴｃｐ）、ベンタク。

ロフエニル（〇Ｐｃｐ）、ｐーニトロフエニル（ＯＮｐ
）または１−ペンゾトリアゾリルは本発明の製法におい
て特に適当なものである。また、コハク酸ィミド誘導体
もこの目的に有用なものである。本明細書で用いる「ベ
プチド、ジベプチド、トリベプチド」の語はその親べプ
チド‘こ限定した意味ではなく、官能基または保護基を
有する変化したべプチド‘こ関しても用いる。

「ベプチド」なる語は１〜３個のアミノ酸残基を有する
べプチド‘こ関して用いる。「鉱酸」なる語は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸およびリン酸を包含する無機強酸を意
味する。

この語を無水系に関して用いる場合は、塩化水素が好ま
しい鍵酸である。「温和な酸性条件」なる語は、有機酸
の稀水性溶液、例えば、３０〜９０％、好ましくは、７
０〜８０％水性ギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸または
１〜１０％水性トリフルオロ酢酸が、反応溶媒（通常２
０〜５０００）の主成分である条件を意味する。

「適度な酸性条件」なる語は、濃有機酸または鍵酸の水
性溶液を、約一３０〜３０００の温度で反応溶媒の主成
分として用いる条件を意味する。この場合の好ましい条
件の例には、０〜３０ｑ０で５０〜１００％トリフルオ
ｏ酢酸を、−３０〜１０ｑｏで０．１〜１州塩酸を、ま
たは、無水不活性有機溶媒中、０．１〜鮒塩酸を使用す
ることが包含される。「有機塩基」なる語にはトリェチ
ルアミン、Ｎ−エチルモルホリンおよびＮ−エチルジイ
ソプロピルアミンを包含する。

「強塩基」なる語は、前記の有機塩基およびナトリウム
、カリウムの水酸化物、炭酸塩を包含する無機強塩基を
意味する。

本発明のトリベプチドは本発明の製法により、遊離塩基
の形でも、また、直接酸付加塩の形でも得ることができ
る。

遊離塩基の形のトリベプチドは、常法によって対応する
酸付加塩から容易に得られる。列えば、該遊離塩基は、
その酢酸付加塩から、該塩の水性溶液の凍結乾燥のくり
返し‘こよって容易に得られる。酢酸付加塩は、後記の
ような方法で適当なイオン交≠鰯樹脂で処理することに
より他の酸付加塩から容易に得られる。本発明のトリベ
プチドは、本発明の製法によって直接、または、１当量
以上の適当な酸と反応させることによって医薬上許容さ
れる酸付加塩の形で得ることができる。好ましい非毒性
塩の例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、トルェソスルホン酸また
はパーモ酸のような医薬上許容される有機酸、タンニン
酸またはカルポキシメチルセルロースのような重合酸、
塩酸のごときハロゲン化水素液、硫酸またはリン酸のよ
うな無機酸との塩が挙げられる。本発明のトリベプチド
は１または２個の塩基性窒素を有するので１または２当
量の酸との付加塩を形成する。所望により、アール・ェ
ィ・ボィッソナスら〔Ｒ．Ａ．ＢＰｉｓｓ。ｎａｓｅｔ
ａｌ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、４群等、１３
４９頁（１９６世王）〕の記載する方法における適当な
イオン交換樹脂で処理することにより、ある酸付加塩を
他の酸付加塩、例えば、非毒性の医薬上許容される酸と
の塩に変える。適当なイオン交換樹脂としては、カルボ
キシメルセルロースのようなセルロース系カチオン交換
体、セフアデックスＣ型のような化学的に変化させた架
橋デキストランカチオン交換体、ジェイ・ピィ・グリー
スタインおよびエム・ウイニツツ〔Ｊ．Ｐ．Ｏｒｅｅｓ
ｔｅｉｎおよびＭ．Ｗｉｎｊね、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ ｔｈｅＡｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｊ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ
ａｎｄＬｏｎｄｏｎ（１９６１年）、３巻、１４５６
頁〕の掲げているような強塩基性アニオン交換樹脂が挙
げられる。本発明の製法によって得られるトリベプチド
誘導体およびその対応する医薬上許容される塩は、天然
のトリベプチド、Ｈ−Ｌ−プロリルーＬ−。

ィシルーＬ−グリシンアミドが有する温血動物の中枢神
経系に対する薬効を示し、本発明の化合物の少なくとも
１つは天然のトリベプチドより大きな活性を示す。例え
ば、本発明の化合物は、ジイ・エム・エバーレツト〔Ｇ
．Ｍ．Ｅｖｅｒｅｔｔ、Ｐｒｏｃ．ＩＳｔｌｎにｒ眼ｔ
．ＳｙｍｐｏＳ，Ａｍｔｉｄｅｐｒ，Ｄｒｕｇｓ，ＥＸ
ｃｅｒｐｔａＭｅｄｉｃａ ｌｎｔｅｎａｔ．Ｃｏｎ蟹
．Ｓｅｒｉｅｓ ｎｏ．１２２、１６４頁（１９６＆王
）〕の方法のェヌ・ピィ・プロトニコフら〔Ｎ．Ｐ．Ｐ
ｌｏｔｎｉｋｏｆｆｅｔａｌ．、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃ
ｅ、１０巻、第１章、１２７９頁（１９７１年）〕の記
載による変法によって試験した場合、Ｌ−ドーパの効果
を示す。また、式〔１〕のトリベプチド誘導体は、特に
、パーキンソン病様失調の療養に有用な化合物のスクリ
ーニングに適した動物モデルであるラットにおけるフル
フェナジンー誘発強直症に桔抗し、デセルピジンの鎮静
作用の逆転を起させる。本発明のトリベプチド誘導体は
活性の持続期間が長く、溢血動物における中枢神経系の
失調、特にパーキンソン症候群またはうつ病の治療もし
くは療養に有用である。本発明のトリベプチドまたはそ
の塩をこのような治療もしくは療養に用いる場合、医薬
上許容される液体または固体担体と合して、全身的、好
ましくは、非経口的に投与する。式〔１〕のべプチドは
低毒性である。該トリベプチドまたはその塩の割合は用
いる担体、該担体中におけるその溶解度、投与経路およ
び標準的な生物学的実験によって決定される。非経口投
与には、該トリベプチドまたはその塩は滅菌水性溶液と
して用いられ、緩衝剤または保存料、筆張とするに充分
な医薬上許容される塩またはグルコースのような他の溶
質を含有させることもできる。用量は投与形および治療
すべき動物の種類によって変化するが、好ましくは、０
．０５〜２０の９／ｋ９の濃度とする。しかし、もっと
も効果的な結果を得るには、約０．０５〜約２の９／ｋ
９の範囲が望ましい。経口投与用には、該トリベプチド
またはその塩の投与は０．２５〜１００の９／ｋｇの濃
度に保持することが好ましく、該化合物を医薬上許容さ
れる担体と共に単位投与形に処方する。また、該トリベ
プチドまたはその塩は、例えば、米国特許出願第５６７
，７８８号（１９７３王４月１４日出願）に記載されて
いる投与形の１つで、口内面に直接投与してもよい。該
トリベプチドまたはその塩は、後記のような活性持続性
、徐放性またはデポ製剤のような剤形で、好ましくは、
筋肉注射または移植によっても投与できる。

かかる投与形は１日当り、約０．０５〜約２の９／ｋ９
を放出するように処方される。式〔１〕のトリベプチド
は、いまいま活性持続性、徐放性またはデポ製剤として
長期間、連続的に投与することが望まれる。かかる投与
形は、例えば、後記するような体液に対する溶解度の低
いトリベプチドの医薬上許容される塩を含有しても、ま
たは、水溶性塩の形の該トリベプチドを、その遠かな放
出を防ぐ保護担体と共に含有してもよい。この後者の場
合、例えば、該トリベプチドを非抗原性部分加水分解ゼ
ラチンと共に粘凋液体として処方することができ：また
は、該トリベプチドを、水酸化亜鉛のような医薬上許容
される固体坦体に吸着させて処方し、医薬上許容される
液体担体に懸濁して投与することができ；または、該ト
リベプチドを、水性もしくは非水性医薬担体、保存料ま
たは界面活性剤とともに、保護非抗原性ヒドロコロィド
、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン
、ポリガラクチロン酸（例えば、ペクチン）またはある
種のムコ多糖類でゲルまたは懸濁液に処方できる。かか
る処方の例は標準的な製薬のテキストに見られる〔例え
ば、Ｒｅｍｉｎｇのｎ，ｓ ＰｈａｒｍａＣｅｕｔｉ
ＣａＩＳｃｉｅｎｃｅｓ、１４版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ ＣＯ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌ
ｖａｎｉａ（１９７０年）〕。本発明の方法によって得
られるトリベプチドの活性持続性、徐放性製剤は、医薬
上許容される被覆剤、例えば、ポリビニルアルコールま
たはエチルセルロースでマイクロカプセル化して得るこ
ともできる。さらに、被覆剤およびマイクロカプセル化
の方法については、ジェイ・エイ・ハーピツグ〔Ｊ．Ａ
Ｈｅｒｂｉｇ 、 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ
ｏｆ ＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３
巻、２版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７年
）、４３６〜４５６頁〕によって記載されている。かか
る製剤、ならびに、体液にほとんど溶解しない該トリベ
プチドの塩、例えば、パーモ酸との塩の懸濁液は、１日
当り、活性成分を約０．０５〜約２の９／ｋｇ放出する
ように処方され、好ましくは筋肉注射される。別法とし
ては、前記の固体投与形、例えば、ほとんど水に熔解し
ないある種の塩または該薬剤の塩を岡体担体に分散もし
くは吸着させたもの（例えば、エチレングリコールメタ
クリレートのポリマーまたは米国特許第３，５５１，５
５６号に記載されるように架橋された同機なモノマーの
中性ヒドロゲル中分散剤）は、前記と同じ程度の量を放
出する顎粒に処方して、皮下または筋肉内に移植できる
。本発明のトリベプチド談導体はパーキンソン病の治療
に用いる薬剤、例えば、１−ドーパ、プロサィクリジン
、１−ヒョスチアミソまたは塩酸トリへキシフェニジル
の薬効を有する。

さらに、１ードーパを本発明のトリベブチド譲導体と合
すると、１−ドーパ単独の場合より、運動性および知性
機能において大きな向上を示すことが判明した。

式〔１〕の譲導体を人間において１ードーパの薬効を発
揮させるために用いる場合、誘導体および１ードーパを
、別々に、または、同じ投与剤形で全身的に投与する。

この組合せは経口でも非経口でも有効である。通常、談
議導体の１日の用量は５０〜２０００の９、１−ドーパ
の１日の用量は０．５〜８．０２の範囲である。トリベ
プチド誘導体単独の場合に記載した方法と同機にして得
られる代表的な医薬組成物は、式〔１〕のトリベプチド
誘導体および１ードーパを重量比１：４〜１：１６０で
合してなる固形物または滅菌溶液である。

つぎに好ましい具体例を挙げて本発明の製法を説明する
。

本発明製法の具体例の実施における必要な出発物質の第
１群、式：ＲＩＮ＝ＣＨＲ２
〔３〕〔式中、ＲＩは低級アルキルまたはＮＲ４Ｒ
５（Ｒ４およびＲ５は低級アルキル）、Ｒ２は水素また
は低級アルキルを意味する〕で示されるェナミンまたは
ヒドラゾンは式ＫＩＮＨ２で示される適当な置換アミン
またはＲ４Ｒ５ＮＮＨ２で示されるヒドラゾン（Ｒ１、
Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）を式Ｒ２ＣＨ○（Ｒ２は
前記と同じ）で示されるアルデヒドと縮合させて得られ
る。

式ＫＩＮ日２のアミンまたは式Ｒ４Ｒ５ＮＮＨ２のヒド
ラジンは公知であるか、または公知の方法で製造できる
。

同様に、式×２ＣＨＯのアルデヒドも公知であり、大部
分は市販されている。式ＲＩＮＨ２のアミンまたは式Ｒ
４Ｒ５ＮＮＨ２のヒドラジソと式Ｒ２ＣＨＯのアルデヒ
ドの縮合は、不活性溶媒中、昇温下、該混合物の還流温
度で行なうことが好まましい。

無水、水非相溶性炭化水素、例えばベンゼンまたはトル
ェンを、生成する水を物理的に、例えば、ディーン・ス
ターク水分離器で除去しながら、あるいは、低級アルカ
ノール溶媒、例えば、エタノール、プロパノールまたは
ィソフ。ロパノールを用いることができる。ついで、溶
媒を蒸発させ、銭澄を、例えば、蒸留または結晶化によ
り精製し、対応する式〔３〕のェナミンまたはヒドラゾ
ンを得る。別法として、所望のェナミンまたはヒドラゾ
ンは後記のキィ（Ｋｅｙ）反応の過程においても得るこ
ともできる。必要な出発物質の第２群の式Ｒ６一Ｌ一Ｐ
ｒｏ−ＯＨ（Ｒ６は前記と同じ）のアミノ保護酸は公知
である。

例えば、ｔーブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（節ｃ
−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ）およびペンジルオキシカルボニル
−Ｌープロリン（Ｚ一Ｌ一Ｆｒｏ一ＯＨ）は、各々、ジ
ィ・アール・アンダーソンおよびエイ・シイ・マクレガ
ー〔Ｇ．ＲＡｎｄｅはｏｎおよびＡ，Ｃ．ＭｃＧｒｅ籾
ｒ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７９巻、６１
８０頁（１９５７年）〕およびダブりュウ・グラスマン
およびイー・ベンシユ〔Ｗ．Ｃｒａｓｓｍａｎｎおよび
Ｅ．Ｗ０ｎｓｃｈ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９１巻、４６
２頁（１９５８王）〕によって記載されてる。必要な出
発物質の第３群の式ＣＮＣＨ２ＣＯＲ７（Ｒ７は炭素数
１〜３の低級アルコキシ）のィソニトリルは公知である
か〔例えば、ィソシアノ酢酸エチルはＲ．Ａｐｐｅｌｅ
ｔａｌ．、Ａｎ繋ｗ．Ｃｈｅｍ．，ｌｎｔ．ｅｄ．，１
碇蓋、１３２頁（１９７２王）に記載されている〕、公
知の方法で容易に製造できる。

つぎに、本発明のキィ反応では、前記式〔３〕のェナミ
ンもしくはヒドラゾン、または別法として、該反応過程
で各々アミンもしくはヒドラジンとアルデヒドから得ら
れる所望のェナミンもしくはヒドラゾンを、式Ｒ６−Ｌ
−Ｐｍ−ＯＨの酸および式ＣＮＣＨ２ＣＯＲ７のィソニ
トリルと縮合させて対応する式：Ｒ６−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ
（ＲＩ）−ＣＨ（Ｒ２）ＣＯ−ＧＩｙ−Ｒ７
〔２〕〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ
７は前記と同じである〕で示される対応する中間体が得
られる。

特に限定するものではないが、ほぼ等モル量の必要な出
発物質をこの縮合に用いることが好ましい。縮合は、不
活性溶媒中、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよ
び四塩化炭素を包含するハロゲン化炭化水素中；ジオキ
サン、ジェチルェーテルおよびテトラヒドロフランを包
含するエーテルおよび環状エーテル中；またはメタノー
ル、エタノールおよびプロパノールを包含する低級脂肪
族アルコール中でもっとも都合よく行なえる。しかし、
出発物質が相溶性であるか、その混合物が縮合の過程で
液化する場合は、溶媒を用いなくても何ら問題はない。
縮合の温度および時間は特に限定するものではない。

該反応は−２０〜１００℃の温度範囲で行なうことがで
きるが、１０〜４０ｑｏの範囲がもっとも有利である。
反応時間は変えることができ、出発物質の反応性に依存
するが、一般に、１５分〜数日、好ましくは６時間〜２
日の反応時間が採用される。ついで、式〔２〕の中間体
を単離し、常法によって精製する。例えば、生成した中
間体を水非相溶性の溶媒で抽出し、要すれば、クロマト
グラフィーおよび結晶化により精製する。明らかなよう
に、この反応によって得られる式〔２〕の中間体中のア
ミノ酸残基−Ｎ（ＲＩ）ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−はラセミ
体のはずであり、本明細書においてはＲ２が水素の場合
、すなわち、該アミノ酸残基がグリシンのアミノ酸残基
の場合を除いて接頭語ＤＬで示される。

また、明らかなように、式〔２〕の中間体は、例えば、
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離するこ
とのできる２つの幾何異性体として存在する。便宜上、
これらの２つの異性体を任意に異性体ＡおよびＢで表わ
す。ついで「分離した該異性体または混合物をつぎの方
法により対応する式〔１〕のべプチド誘導体に変える。
式〔２〕の該中間体をアミド化して式〔２〕の中間体ア
ミド（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は前記と同じ、Ｒ７はＮＨ２）
を得る。

このアミド化の好ましい条件には、該中間体を、不活性
溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン中、アンモニアの実質的な飽和溶液で、０〜
２０ｏｏにおいて６時間〜４日間処理することが包含さ
れる。所望により、この段階で得られた対応するアミド
を２つの異性体に分離することができる。この分離はシ
リカゲル上のクロマトグラフィーによって有利に行なえ
る。ついで、このアミドを脱保護剤で処理して対応する
式〔１〕のトリベプチド誘導体（ＲＩは低級アルキルま
たはＮＲ４Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は各々低級アルキル、
Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３はアミノ、Ｙはア
ミノ酸残基ＧＩｙ）を得る。

ＲＩがＮＲ４Ｒ５でＲ４およびＲ５が各々低級アルキル
、Ｒ２が水素または低級アルキル、Ｒ３がアミノおよび
Ｙがアミノ酸残基ＧＩｙの式〔１〕のトリベプチド誘導
体は米国特許出願第３３０，３５２号（１９７３王２月
７日出願）に開示されている。Ｒ６がペンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ）の場合の前記の脱保護反応は、該アミド
を貴金属触媒の存在下、水素添化して有利に行なえる。
この水素添化および本発明の製法における他の水素添化
に有用な貴金属触媒には、パラジウムおよび白金、例え
ば、５％パラジウム−炭素および５％白金−炭素が包含
され、水素添化は不活性溶媒中、例えば、酢酸、メタノ
ール、酢酸エチルなどの中で行なう。この例の場合では
、好ましくは、水素添化はメタノール中、５％パラジウ
ム−炭素で行ない、水素添化生成物、すなわち、式〔１
〕の対応するトリベプチド誘導体は反応混合液から触媒
を分離し、溶媒を蒸発させて遊離塩基の形で得られる。
Ｒ６がｔーブトキシカルボニルの場合の脱保護反応は、
該アミドを適度な酸性条件に付して対応する脱保護化合
物を得ることにより有利に行なえる。この脱保護反応を
行なうには、該アミドを過剰のトリフルオロ酢酸または
、実質的に無水塩化水素で飽和した不活性有機溶媒、例
えば、酢酸エチルもしくはトリフルオロ酢酸に溶解する
ことが都合よい。反応完了後、蒸発させて前記の式〔１
〕の脱保護トリベプチド誘導体を対応する酸の酸付加塩
の形で直接得る。この酸付加塩は通常の方法によって対
応する式〔１〕のトリベブチド誘導体の遊離塩基の形に
変えることができる。ＲＩがＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ
５は各々低級アルキル）、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２・Ｒ３がＮＨ（Ｃ４）４ＮＨ２およびＹがアミノ酸残
基ＧＩｙの式〔１〕のトリベプチド誘導体は、ＲＩがＮ
Ｒ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は各々低級アルキル）、Ｒ２
がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ６がァミノ保護基および
Ｒ７が低級アルコキシの式〔２〕の中間体を加水分解剤
で処理して対応するＲ７がヒドロキシの式〔２〕の中間
体を得ることにより製造される。塩基性加水分解の好ま
しい方法には、該低級アルキルェステルを、加水分解す
るに充分な水の存在下、強塩基、例えば、水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウムの作用に付すことが包含される。
この加水分解は適当な溶媒、例えば、メタノールまたは
エタノールを用いて行なえる。反応混合液を温度０〜５
０ｑ○、好ましくは、２０〜３０ｏｏで加水分解が起る
まで保持する。通常、この加水分解は１０〜３餌時間で
充分である。ついで、反応混合液を酸、例えば、塩酸、
硫酸などで酸性とし、実質的に水非相溶性有機溶媒、好
ましくは、クロロホルムで抽出する。有機溶媒を蒸発さ
せて該対応する酸を得る。この対応する酸を、アミノ酸
またはべプチド酸を活性カルボキシルを有する対応する
化合物に変える試薬で処理し、モノ（ｔーブトキシカル
ボニル）−１，４ージアミノブタンと縮合させる。

この反応を行なう好ましい方法は、対応する酸を、不活
性溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド中、約一２
０〜一１０℃において、約２０〜５０分間、ほぼ等モル
量のＮ，Ｎ′−カルボニルジィミダゾールと反応させる
ことによって行なわれる。この活性カルボニルを有する
化合物を、アール・ガイガー〔Ｒ．蛇ｊ舞て、ＡｎＭ１
ｅｎ、７５０巻、１６５頁（１９７１年）〕によって記
載される実質的に等モル量のモノ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−１，４ージアミノブタン塩酸塩の溶液および有
機塩基、好ましくは、トリェチルアミンで、不活性有機
溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で処理する
。この混合液を約２０〜３０ｑｏで、約１５〜３０時間
蝿拝し、蒸発させる。残笹を実質的に水非相瀞性溶媒、
好ましくは、酢酸エチルにとり、洗練し、蒸発させる。
残澄をハロゲン化炭化水素、低級アルカノールおよび有
機塩基の混合液、好ましくは、クロロホルム−メタノー
ルーピリジンを溶離液として用い、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付して式〔２〕のアミノ保護中間体、
Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨ〔Ｃ比ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ−（Ｃ比）４−ＮＨ−Ｂ
ｏｃ（Ｒ４およびＲ５は前記と同じ）の２つの異性体Ａ
およびＢを得る。ついで、この化合物から保護基Ｚおよ
び恥ｃを離脱させてトリベプチド誘導体、Ｈ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ｎ（ＮＲ４Ｒ５）ＣＨ〔ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２〕
ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ（Ｃ弦）４ＮＨ２、すなわち、ＲＩ
がＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は各々低級アルキル）、
Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３がＮＨ（Ｃ比）４
ＮＨ２およびＹがアミノ酸ＧＩｙである式〔１〕の化合
物を得る。

アミ／酸残基Ｚおよび恥ｃは、例えば、強酸、すなわち
、酢酸中臭化水素酸もしくはフッ化水素酸を用いて同時
に離脱できるが、好ましくは、段階的に脱保護を行なう
。アミノ保護基、ベンジルオキシカルポニル（Ｚ）離脱
のため、前記のアミ／保護中間体を不活性溶媒中、貴金
属触媒の存在下、好ましくは、酢酸中、５％パラジウム
−炭素により前記のように水素添化する。この混合液を
炉遇し、約０〜１ｏｏ０に冷却し、適度な強酸で処理し
て残りのアミノ保護基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）を離脱させる。かかる酸の例は塩化水素である。こ
の無水酸を直接炉液に加えるか、該酸の不活性有機溶媒
中溶液、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど
の溶液を加える。この混合液を約０〜２５ｏｏで約１〜
３時間蝿拝し、蒸発させる。残溝を架橋デキストラン吸
着体（セフアデックスＬＨ−２０）のカラム上、メタノ
ールを溶離液として用いてクロマトグラフィーに付し、
式〔１〕のトリプチド譲導体を塩酸付加塩として得る。
この式〔１〕のトリベプチド誘導体の遊離塩基は常法、
例えば、酢酸塩に変え、ついで凍結乾燥することにより
得られる。本発明製法の他の一具体例はアミノ酸の段階
的付加により式〔１〕のトリベプチド誘導体を得るもの
である。

前記の中間体、恥ｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）−
Ｌｅｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔ、すなわち、ＲＩがＣＨ３、Ｒ
２がＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ７がＯＥｔの式
〔２〕の化合物はアミノ酸の段階的付加によっても容易
に製造できる。

この式〔２〕の中間体製造の別法の好ましい具体例にお
いては、ジェイ・アール・コギンスおよびエヌ・エル・
ベノイトン〔Ｊ．Ｒ．Ｃｏ雛ｉｎｓおよびＮ．Ｌ．Ｂｅ
ｎｏｉ■ｎ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４９巻、１９６
８頁（１９７１年）〕によって記載されるる出発物質、
ベンジルオキシカルボニルーＬ一（Ｎーメチル）ロイシ
ンを、１．１〜１．５モル当量のジシクロヘキシルカル
ボジィミドの存在下、不活性有機溶媒中、好ましくは、
塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、実質的に１
モル当量の２，４，５一トリクロロフヱノールで、一２
０〜０℃において約４５〜７５分間、ついで２０〜３０
ｑｏにおいて１〜３時間処理してその活性２，４，５ー
トリクロロフェニルェステルに変える。

ついで、この活性ェステル、すなわちＺ−Ｌ−（Ｎ一Ｍ
ｅ）Ｌｅｕ一ＯＨの２，４，５ートリクロロフェニルェ
ステルを、有機塩基、好ましくは、Ｎーェチルモルホリ
ソの存在下、不活性有機溶媒、好ましくはジメチルホル
ムアミド中、実質的に１モル当量のグリシンェチルェス
テル塩酸塩と、０〜３０ｏｏで１０〜２餌時間カップリ
ングさせて式Ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−ＧＩｙ−Ｏ
Ｅｔのジべプチドを得る。つにで、この化合物を、好ま
しくは、約３モル当量の臭化水素酸を含有する酢酸に溶
解し、２０〜３０℃で４〜５時間燈拝してそのアミ／保
護基Ｚを離脱させて、式日一Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）仏ｕ−Ｇ
Ｉｙ−ＯＥｔのジベプチドを臭化水素付加塩として得る
。このジベプチドを節ｃ−Ｌ−Ｐｒｏ一〇Ｈの１ーベン
ゾトリアゾリルヱステルとカップリングさせる。Ｂｏｃ
一Ｌ一Ｐｒｏ−ＯＨの１−ペンゾトリアゾリルェステル
は不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドラフラン中、
約一５〜０℃で、＆ｃ−Ｐｒｏ−ＯＨと、１〜２モル当
量の１ーヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．１〜
１．５モル当量のジシクロヘキシルカルボジィミドを合
して得られる。この混合物を約一５〜０℃で約１時間、
ついで２０〜３０ｑ○でさらに１時間燈梓する。ついで
・、このＢりｃ一Ｌ一Ｐｒｏ−ＯＨのの１ーベンゾトリ
アゾリルェステルを含有する溶液を、一５〜５℃で、実
質的に当モル量の前記臭化水素酸付加塩形のジベプチド
日−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）−戊ｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔを含有す
る溶液および不活性有機溶媒、好ましくは、テトラヒド
ロフラン中、有機塩基、好ましくは、Ｎーェチルモルホ
リンと合する。混合液を−５〜５℃で３０分、ついで約
２０〜３０００で約３０〜５餌時間蝿拝し、恥ｃ−Ｌ−
Ｐｍ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）にｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔ、すなわ
ち、ＲＩがＣ比、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および
Ｒ７がＯＥｔの式〔２〕の中間体を得る。この式〔２〕
の中間体は全ての点で前記で得られた式〔２〕の中間体
の異性体Ｂと同じである。ＲＩがＣＨ３、Ｒ２がＣＨ２
ＣＨ（Ｃ瓜）２、Ｒ３がＮＨ２およびＹがアミノ酸残基
Ｄ−Ｎａの式〔１〕のトリベプチド誘導体はペンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−ロィシンの活性
ェステル、好ましくは１−ペンゾトリアゾリルエステル
をＤ−アラニンメチルェステルと縮合させて式Ｚ−Ｌ−
（Ｎ一Ｍｅ）Ｌｅｕ一Ｄ一Ｍａ一ＯＭｅのジベプチドを
得ることによって容易に製造できる。

この化合物のアミ／保護基（Ｚ）を離脱させ、ついでペ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの活性ヱステル
、好ましくは、Ｐーニトロフェニルェステルと縮合させ
て式Ｚ−Ｌ一Ｐｍ−Ｌ（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｄ−Ｎａ−
ＯＭｅのトリベプチドを得る。この化合物に不活性有機
溶媒中、アンモニアを作用させて式Ｚ−Ｌ−Ｐｍ−Ｌ−
（Ｎ−Ｍｅ）にｕ−Ｄ−ＡＩａ−ＮＨ２のトリベプチド
アミドを得る。この化合物のアミノ保護基（Ｚ）を離脱
させて対応する式〔１〕のトリベプチド誘導体Ｚ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｄ−Ｎａ−ＮＨ２を
得る。この式〔１〕のトリベプチド誘導体製造の好まし
い具体例においては、不活性有機溶媒、好ましくはジメ
チルホルムァミド中、等モル量の前記ジェイ・アール・
コギンスによって記載されるＺ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）にｕ
−−ＯＨおよびＨ‐Ｄ−ＡＩａ−ＯＭｅを、０〜１００
０で、０．２〜１．０モル当量の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾ−ルおよび実質的に等モル量の有機塩基、好ま
しくはＮ−エチルモルホリンと合する。実質的に等モル
量のジシクロヘキシルカルボジイミドの不活性溶媒煤液
、好ましくはテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと加え
る。添加完了後、混合液を約０〜１０００で約１時間、
ついで２０〜３０００でさらに１時間燈梓する。常法に
より精製して式Ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ））戊ｕ−Ｄ−Ｎａ
−ＯＭｅのジベプチドを得る。ついで、このジベプチド
のアミノ保護基（Ｚ）を、好ましくは、不活性溶媒（好
ましくは、実質的に等モル量の鍵酸（好ましくは塩酸）
を含有する酢酸）中、貴金属触媒（好ましくは５％パラ
ジウム一炭素）の存在下、水素添化して離脱させる。

触媒を除去し、溶媒を蒸発させて式Ｈ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ
）Ｌｅｕ一Ｄ−山ａ−ＯＭｅのジベプチドをその塩酸付
加塩の形で得る。この化合物をＺ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨの
活性ェステルと縮合させる。この縮合の実用的で有利な
方法は実質的に等モル量の該ジベプチド酸付加塩、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリンＰーニトロフエニルエステルおよび
Ｎ−エチルモルホリンを有機溶媒、好ましくはジメチル
ホルムアミド中に、温度約０〜１０００で含有させるこ
とからなる。この混合液を０〜１ｏｏ０で約２〜４日間
撒拝する。溶媒を蒸発させた後、残港を実質的に水非相
熔性の有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに熔解し、洗修
し、乾燥し、蒸発させる。残澄を好ましくはシリカゲル
上でクロマトグラフィーに付して精製し、式Ｚ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ）仏ｕ−Ｄ一Ｎａ−ＯＭｅのトリベプ
チドを得る。この化合物をアミド化する。好ましい条件
には、該化合物を不活性溶媒、例えば、メタノールまた
はエタノール中、実質的にアンモニアの飽和溶液で、０
〜１０℃において２〜４日間処理することを包含する。
溶媒を蒸発させ、残澄を結晶させて式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）じｕ−Ｄ−山ａ−ＮＨ２のトリベプチ
ドを得る。この化合物のアミノ保護基（Ｚ）を、好まし
くは、前記のように塩酸の存在下、貴金属触媒で水素添
加して離脱させてトリベプチド誘導体、Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ
‐Ｌ‐（Ｎ−Ｍｅ）仏ｕ‐Ｄ−Ａｌａ−Ｎ馬、すなわち
、ＲＩがＣＨ３、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３
がＮＨ２およびＹがアミノ酸残基Ｄ−山ａの式〔１〕の
化合物を塩酸付加塩として得る。

該式〔１〕のトリベプチド誘導体の酢酸付加塩は好まし
くは、該塩酸付加塩を、酢酸アンモニウム緩衝液を溶離
液とするカルボキシメチルセルロース吸着体（Ｗｈａｔ
ｍａ肌ＣＭ−２３）のカラム上でイオン交換クロマトグ
ラフィーに付して得られる。所望により、この式〔１〕
のトリベプチド誘導体の酢酸付加塩を、水からの凍結乾
燥をくり返して遊離塩基形の式〔１〕のトリベプチド誘
導体を得る。ＲＩが水素、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２、Ｒ３がＮＨ−（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＹがアミノ
酸務基ＧＩｙの式〔１〕のトリベプチド誘導体は、式Ｚ
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−にｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔの化合物を加
水分解して対応する式Ｚ−Ｌ−Ｐｍ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＧＩ
ｙ−ＯＨの酸を得ることにより容易に製造できる。

この酸を活性ェステルに変え、これをモノ（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１，４ージアミノブタンと縮合させ、
式〔２〕の中間体、Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＧＩ
ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂｏｃを得る。この化合
物のアミノ保護基を離脱させて、ＲＩが水素、Ｒ２がＣ
Ｈ２ＣＨ−（ＣＨ３）２、Ｒ３がＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ
２およびＹがアミノ酸残基Ｐｌｙの式〔１〕のトリベプ
チド誘導体を得る。この式〔１〕のトリベプチド譲導体
製造の好ましい具体例においては、ダブ’」ュウ・ディ
・キャッシュ〔Ｗ．Ｄ．Ｃａｓｈ、Ｊ．功ｇ．Ｃｈｅｍ
．２６巻、２１３６頁（１９６１年）〕によって記載さ
れている式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ−ＯＥ
ｔのトリベプチドを出発物質とし、これを加水分解剤で
処理して式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−比ｕ−ＧＩｙ−ＯＨの
対応する酸を得る。

塩基性加水分解の好ましい方法には、該ェステルを、加
水分解するには充分な水の存在下、強酸、例えば、水酸
化ナトリウムまたはカリウムを作用させることが包含さ
れる。この加水分解は適当な溶媒、例えば、メタノール
またはエタノールを用いて行なう。反応混合液を約１０
〜３０ｏｏで１５〜３０分間保持する。ついで、この反
応混合液を酸、例えば、塩酸、硫酸などで酸性とする。
沈澱を集め、結晶させて式Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−戊ｕ−
ＧＩｙ−ＯＨの対応する酸を得る。この酸を、アミノも
し〈はべプチド酸を対応する活性ェステルに変える試薬
で処理し、ついでこの活性ェステルをモノ保護アミノ（
低級）アルキルアミンと縮合させる。

この反応は対応する酸を１．１〜１．５モル当量のジシ
クロヘキシルカルボジィミドおよび１．１〜２．１モル
当量の１−ヒド。キシベンゾトリァゾールと反応させ、
ついで、不活性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、等モル量
のモノー（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４ージアミ
ノブタン塩酸塩および有機塩基、好ましくはＮ−エチル
モルホリンを加え、約０〜３０こ０で３〜１０時間反応
させて行なう。沈澱を炉去し、炉液を蒸発させ、残澄を
酢酸エチルに溶媒する。この溶液を洗縦し、乾燥し、蒸
発させて、残澄を、好ましくはシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付して精製し、式〔２〕の中間体、Ｚ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｌ−戊ｕＧｌｙ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−Ｂ
ｏｃを得る。この化合物のァミノ保護基Ｚおよ方び故ｃ
を離脱させてトリベプチド誘導体、Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ
−にｕ−ＧＩｙ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２、すなわち、
ＲＩが水素、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３がＮ
Ｈ（ＣＨ２）４ＮＨ２およびＹがアミノ酸残基ＧＩｙの
式〔１〕の化合物を得る。この２つのアミノ保護基は、
例えば強酸、すなわち、酢酸中臭化水素酸またはフツ化
水素酸を用いて同時に離脱できるが、好ましくは、つぎ
のようにして段階的に離脱させる。アミノ保護基、ベン
ジルオキシカルボニル（Ｚ）を離脱させるため、前記の
アミノ保護トリベプチドを前記のとおり、不活・性溶媒
中貴金属触媒の存在下、好ましくは、酢酸中、５％パラ
ジウム−炭素で水素添加する。この混合液を炉遇し、炉
液を約０〜１０ｑｏに冷却し、適度な強酸で処理して残
ったアミノ保護基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）
を離脱させる。かかる酸の例は無水塩化水素で、前記の
冷却した炉液に直接加えるか、または、該酸の不活性有
機溶媒中溶液、例えば、酢酸エチルまたはテトラヒドロ
フラン中溶液を加える。この混合液を約０〜３００○で
約１〜４時間損拝し、蒸発させて、式〔１〕のトリベプ
チド誘導体、日−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−仏ｕ−ＧＩｙ−ＮＨ
（ＣＨ２）４ＮＨ２を塩酸付加塩として得る。この式〔
１〕のトリベプチド誘導体の酢酸付加塩は、該塩酸付加
塩を、好ましくは、酢酸塩型のアニオン交≠剣樹脂（斑
ｋｅｒＣＧＡ−５４０）上でイオン交換クロマトグラフ
ィーに付して得られる。所望により、式〔１〕のトリベ
プチド誘導体の該酢酸付加塩を水からくり返して凍結乾
燥し、遊離塩基形の式〔１〕のトリベプチド誘導体を得
る。最後に、本明細書に開示する以外の、同等なアミノ
もしくはカルボキシル保護基、ベプチド片のカップリン
グ方法および保護基の離脱方法も、以上の本発明の具体
例において、本発明の範囲および精神を逸脱せずに使用
できることは当業者にとり明らかであろう。

これらの別法も本発明範囲に包含するものである。つぎ
に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例 １ペンジルオキシカルポニル−Ｌープロリルー
ＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシルーグリシンエチ
ルエステル（Ｚ−Ｐｒｏ−Ｎ〔Ｎ（ＣＨ３）２〕ＣＨ〔
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ）｛ａ
｝ 乾燥塩化メチレン５０の上中、ベンジルオキシカル
ボニルーＬープロリン１２．４５夕（５０ミリモル）を
イソバレルアルデヒドＮ，Ｎージメチルヒドラゾン７．
０５夕（５５ミリモル）およびイソシァノ酢酸エチル６
．２１夕（５５ミリモル）の乾燥メチレン５０の【溶液
（０℃）に加える。

この混合液を室温で４日間燈拝し、５％重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和食塩水で洗練し、乾燥し、炉過し、炉
液を蒸発させる。残簿を、シリカゲル上で、溶雛液とし
てクロロホルムーメタノール（９８：２）を用いるクロ
マトグラフィーに付す。溶媒を蒸発させ、表記の化合物
を得る。【ｂ｝ 同様に、ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリンの代りにｔーブトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリンおよびイソバレルアルデヒドＮ，Ｎ−ジメチルア
ルヒドラゾンの代りにメチルアミノ−Ｎーイソベンチリ
デンを用い、ｔーブトキシカルボニル一Ｌ−プロリルー
ＤＬ−（Ｎーメチル）ロイシルーグリシンエチルエステ
ル（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ〔ＣＱＣ日
（Ｃ＆）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ）の２つの異性体Ａ
およびＢを得る。異性体Ａ：〔Ｑ〕色５＝３１．が（ｃ
＝１、ジメチルホルムアミド）；ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）
６１．０（ｍ．班），１，３（ｔ，Ｊ＝７位，細），１
．４（ｓ，班），３．１（ｓ，斑），４．２（ｑ，Ｊ＝
７日２）異性体Ｂ：〔Ｑ〕色５＝−７６．７０（ｃ＝１
、ジメチルホルムアミド）；マススベクルト分析（ｍ／
ｅ）＝４２７（Ｍ＋）｛ｃ｝ 同様に、ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ブロリンの代り‘こｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンおよびイソバレルアルデヒドＮ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾンの代り‘こホルムアルデヒドと
ィソブチルアミンの混合物を用い、ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌープロリル−（Ｎ−イソブチル）−グリシルー
グリシンエチルエステル（節ｃ‐Ｌ‐Ｐｒｏ‐Ｎ〔ＣＨ
２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ）を
得る。

ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）＝６０．９（細），１．２５（祖
），１．４０（斑），２．０（斑），３〜５（１１Ｈ）
，７．８（ＩＨ）‘ｄー 同様に、イソバレルアルデヒ
ドＮ，Ｎージメチルヒドラゾソの代りに１，１ージェチ
ルヒドラジンおよびアセトアルデヒドの混合物を用い、
ベンジルオキシカルボニルーＬープロリルーＤＬ一（Ｎ
ージエチルアミノ）ーアラニル−グリシンエチルエステ
ル（Ｚ−Ｌ一Ｐｒｏ一Ｎ〔Ｎ（Ｃ２＆）２〕ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔを得る。

‘ｅ｝ 同様に、ィソバレルアルデヒドＮ，Ｎ−ジメチ
ルヒドラゾンの代物こ１，１ージ（ｎープロピル）ヒド
ラジンおよびイソブチルアルデヒドの混合物を用いてペ
ンジルオキシカルボニル−ＬープロリンーＤＬ一〔Ｎー
ジ（ｎープロピル）アミノ〕バリルーグリシンエチルエ
ステル（Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ−〔Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃは
）２〕ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ
を得る。

‘ｆ｝ 同様に、ィソバレルアルデヒドＮ，Ｎ−ジメチ
ルヒドラゾンの代りにエチルアミンおよびィソブーチル
アルデヒドの混合物を用いてペンジルオキシカルボニル
−Ｌ−プロリルーＤＬ−（Ｎ−エチル）バリルーグリシ
ンエチルエステル（Ｚ一Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（Ｃ２日５）Ｃ
Ｈ〔ＣＨ（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ）を得る
。実施例 ２ ペンジルオキシカルボニル一Ｌ−プロリルーＤＬ一（Ｎ
ージメチルアミン）ロイシルーグリシンアミド（Ｚ一Ｐ
ｒｏ一Ｎ〔Ｎ（ＣＨ３）２〕ＣＨ〔ＣＨ２−ＣＨ（Ｃは
）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ２‘ａ’前記実施例１‘ａ’
に記載の中間体、ベンジルオキシカルボニル−Ｌープロ
リルーＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシルーグリシ
ンエチルエステル８．３３夕（１７ミリモル）を０００
で、乾燥メタノール１５０必中、無水アンモニアの飽和
溶液に溶解し、０℃で３日間放置する。

この混合液を減圧下で蒸発させ、残澄をシリカゲル上で
、溶離液としてクロロホルムーメタノール（９５：５）
を用いるクロマトグラフィーに付す。表記の化合物の２
つの異性体ＡおよびＢは別々に溶出する。異性体Ａ：ｎ
ｍｒ（ＣＤＣ１３）＝６０．９７（ｄ，Ｊ＝６ＨＺ），
２．２８（ｓ，餌），５．００（ｓ，が），７．２９（
ｓ，田）異性体Ｂ：ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）二６０．９５
（ｔ，Ｊ＝６ＨＺ，細），２．２５（ｓ，斑），５．１
０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，田）‘ｂ｝ 同様に、
ベンジルオキシカルボニルーＬ−ブロリルーＤＬ−（Ｎ
−ジメチルアミノ）ロイシルーグリシンェチルェステル
の代りに当量の、前記実施例１｛ｂｉ記載のｔーブトキ
シカルボニル一ＬープロリルーＤＬ一（Ｎ−メチル）ロ
イシルーグリシンェチルェステルの異性体Ａを用いて、
ｔ−ブトキシカルボニル−ＬープロリルーＤＬ一（Ｎ−
メチル）ロイシルーグリシンアミド（Ｂ。

Ｃ−Ｌ一Ｐｒｏ−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ〔ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ２）の異性体Ａを得る。融
点１３０〜１３〆○；〔Ｑ〕客＝十５０．が（ｃ＝２、
ジメチルホルムアミド）同様に、ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌープロリル−ＤＬ一（Ｎージメチルアミノ）ロ
イシルーグリシンェチルェステルの代りに当量の、前記
実施例１｛Ｗ記載のｔーブトキシカルポニル−Ｌープロ
リル−ＤＬ−（Ｎーメチル）ロイシルーグリシンエチル
ェステルの異性体Ｂを用いてｔーブトキシカルボニル−
Ｌ−プロリルーーＤＬ−（Ｎ−メチル）ロイシルーグリ
シンアミド（Ｂ。

Ｃ一Ｌ一Ｐｍ−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ〔ＣＨ２ＣＨ（Ｃ瓜）
２〕−ＧＩｙ−Ｎ技）の異性体Ｂを得る。マススベクト
ル分析（ｍ／ｅ）＝３９８（Ｍ＋）‘ｃ’同様に、ベン
ジルオキシカルボニルーＬ−プロリルーＤＬ一（Ｎージ
メチルアミノ）ロイシルーグリシンェチルェステルの代
りに当量の、前言己実施例１｛ｃ信己載のｔープトキシ
カルボニル一Ｌ−プロリルー（Ｎ−イソブチル）グリシ
ルーグリシンェチルエステルを用い、ｔ−ブトキシカル
ボニルーＬ−プロリル−（Ｎーイソブチル）グリシルー
グリシンアミド（Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ〔ＣＨ２ＣＨ
（ＣＨ３）２〕ＣＨ２ＣＯ−ＧＩｙ−Ｎ比）を得る。融
点９２〜９５こ０；ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）土６０．９お
よび１．０３（ｄ，Ｊ：２．５ＨＺ，母Ｈ），１．４（
ｓ，畑）実施例 ３ＬープロリルーＤＬ−（Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ロイシルーグリシンアミド塩酸塩〔式〔１〕
；ＲＩ＝Ｎ（Ｃ比）２，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
，Ｒ３＝ＮＱ，Ｙ＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ〔Ｎ（
ＣＨ３）２〕ＣＨ〔ＣＱＣ日（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩ
ｙ−ＮＨ２・ＨＣＩ〕‘ａ’前記実施例２■記載のペン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルーＤＬ一（Ｎージ
メチルアミノ〕ロィシルーグリシンアミドの異性体ＡＩ
．５９５夕（３．４６ミリモル）および５％パラジウム
−炭素触媒０．２０７夕のメタノール中混合物を、４Ｎ
水酸化ナトリウム欄拝溶液１００Ｍを入れたフラスコを
連結した水素添加装置中で、水素雰囲気下、１７時間櫨
拝する。

触媒を炉去する。炉液に０．９４Ｎメタノール性塩酸３
．７叫（３．４７ミリモル）を加え、これを減圧下で蒸
発させる。残澄を無水メタノール中、活性炭で脱色し、
炉過し、炉液を減圧下で蒸発させる。残澄をジェチルェ
ーテル、酢酸エチル、ついで、ジェチルェーテルでトリ
チュレートし、減圧下、五酸化リン上で乾燥して表記化
合物の異性体Ａを得る。〔Ｑ〕色５＝−４３．９ｏ（ｃ
＝２、ジメチルホルムアミド）；ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）ニ６０．９（ｄ，Ｊ＝５ＨＺ，細），２．５７（ｓ
，細）同様に、前記実施例２（ａ’記載のペンジルオキ
シカルボニル一Ｌ−プロリル−ＤＬ一（Ｎ−ジメチルア
ミノ）ロィシル−グリシンアミドの異性体Ａの代りに当
量の対応する異性体Ｂを用い、表記化合物の対応する異
性体Ｂを得る。

〔Ｑ〕客＝一般ｏ（ｃ＝２、ジメチルホルムアミド）‘
ｂ｝ 無水塩化水素の乾燥酢酸エチル中、１．州溶液５
５肌（８２．５ミリモル）を、前記実施例２【ｂｌ記載
のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌープロリルー（Ｎ−メチ
ル）ロィシルーグリシンアミドの異性体Ａ６．５６夕（
１６．５ミリモル）の氷浴中で冷却した懸濁液に４０分
間を要して滴下する。

この混合液を氷格温度で３０分間、ついで室温で１７時
間凝拝する。溶媒をデカンテーションし、固体を乾燥酢
酸エチルでトリチュレートし、この溶媒をデカンテーシ
ョンする。残澄を無水メタノールに溶解し、この溶液を
炉過し、炉過を減圧下で蒸発させる。残笹を酢酸エチル
−石油ェーブル（１：１）、ジェチルェーテルー石油ェ
ーブル（１：１）についでジヱチルエーテルでトリチュ
レートする。残澄を減圧下、五酸化リン上で乾燥し、Ｌ
ープロリル−ＤＬ−（Ｎーメチル）ロイシル−グリシン
アミド塩酸塩の異性体Ａを得る〔式〔１〕；ＲＩ＝ＣＨ
３，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｙ
＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ〔ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−Ｎ比〕。マススベク
トル分析（ｍ／ｅ）＝２９８（Ｍ十）同様に、ｔーブト
キシカルボニル−Ｌ−プロリル−ＤＬ一（Ｎーメチル）
ロイシルーグリシンァミドの異性体Ａの代りに当量の、
前記実施例２‘ｂ｝記載のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−プロリル−ＤＬ−（Ｎ−メチル）ロイシルーグリシン
アミド塩酸塩の異性体Ｂを用いてＬ−プロリルーＤＬ−
（Ｎ−メチル）ロイシルーグリシンアミド塩酸塩の異性
体を得る〔式〔１〕；ＲＩ＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ
（ＣＨ３）２，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｙ＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ〔ＣＱＣ日（ＣＨ３）２）ＣＯ
−ＧＩｙ−ＮＨ２〕。

マススベクトル分析（ｍ／ｅ）＝２９８（Ｍ十）‘ｃ｝
前記実施例３｛ｂーと同様に、ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリルーＤＬ一（Ｎ−メチル）ロィシルーグ
リシンアミドの異性体Ａの代物こ当量のｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリルー（Ｎ−イソブチル）グリシル
ーグリシンアミドを用いて、Ｌープロリルー（Ｎ−イソ
ブチル）グリシルーグリシンアミド塩酸塩を得る〔式〔
１〕；ＲＩ＝Ｃ−日２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ２＝日，Ｙ
＝ＧＩｙ，Ｒ３＝Ｎ比；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ〔ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２〕ＣＨ２ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ２〕。マス
スベクトル分析（ｍ／ｅ）＝２８４（Ｍ十）実施例 ４
Ｌ−プロリルーＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシル
ーグリシン−４−アミノーｎーブチルーアミドジ塩酸塩
〔式〔１〕；ＲＩ；Ｎ（ＣＨ３）２，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ
（ＣＱ）２，Ｒ３＝ＮＨ（Ｃ比）４ＮＨ２，Ｙ＝ＧＩｙ
；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ〔Ｎ（ＣＨ３）２〕ＣＨ〔ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨ（Ｃ弦）４ＮＨ
２・２ＨＣＩ〕｛ａ｝ 前記実施例１【ａ信己戦のペン
ジルオキシカルボニル一Ｌ−プロリル−ＤＬ一（Ｎージ
メチルアミノ）ロイシルーグリシンエチルエステル４．
４５夕（９．０７ミリモル）およびＩＮ水酸化ナトリウ
ム１２．２５の上のメタノール２３必中溶液を室温で２
０時間蝿拝する。

飽和食塩水５０叫を加え、沈澱を炉夫する。炉液を０℃
に冷却し、ＩＮ塩酸１３．３のとで酸性とする。この混
合液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗して中性と
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
てペンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−ＤＬ−（
Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシルーグリシンを得る。ｎｍ
ｒ（ＣＤＣ１３）＝６０．９３（斑），２．５３（斑）
，８．６（ＩＨ）（ｂ｝ 乾燥雰囲気下、Ｎ，Ｎ′ーカ
ルポニルジィミダゾール１．１９夕（７．５ミリモル）
を、前記実施例４｛ａ債己教のペンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリル−ＤＬ−（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイ
シルーグリシン３．４７７夕（７．５ミリモル）の乾燥
ジメチルホルムアミド１４奴‘中燈梓溶液（一１５℃）
に加える。

この混合液を−１５０Ｃで３び分間蝿拝する。アール・
ガイガー〔Ｒ．Ｃだｉｇｅｒ、Ａｎｎａｌｅｎ、７５０
巻、１６５頁（１９７１年）〕記載の方法によって得ら
れるモノー（ｔ−プトキシカルボニル）−１．４ージア
ルミノブタン塩酸塩１．６８５夕（７．５ミリモル）お
よびトリエチルアミン１．２６の‘の乾燥ジメチルホル
ムアミド６叫中溶液を加える。この混合液を室温で２０
時間蝉拝し、蒸発させる。残澄を酢酸エチル２００の‘
にとり、１０％重炭酸ナトリウム溶液、２０％塩化ナト
リウム溶液、１０％クエン酸溶液ついで２０％塩化ナト
リウム溶液で洗修する。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させる。残澄をシリカゲル上、クロロホル
ム−メタノールーピリジン（９５：５：１）を用いてク
ロマトグラフィーに付し、ベンジルオキシカルボニルー
ＬープロリルーＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミノロイシルー
グリシンー４一ｔ−ブトキシカルボニルアミノーｎ−ブ
チルアミドの異性体ＡおよびＢを別々に溶出させる。異
性体ＡおよびＢを刻々に溶出させる。

異性体Ａ：ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）＝６０．９９（ｄ，Ｊ
ｉ６ＨＺ，細），１．４２（ｓ，班），２．６５（餌）
，５（ｓ，が），７．２５（餌）異性体Ｂ：ｍｍｒ（Ｃ
ＤＣ１３）＝６０．９５（ｔＪ＝６ＨＺ，斑），１，４
３（ｓ，畑），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，
班）‘ｃー 前記実施例４‘ｂ信己載のペンジルオキシ
カルボニル−Ｌープロリル−ＤＬ−（Ｎージメチルアミ
ノ）。

イシルグリシンー４一ｔ−プトキシカルボニルアミノ−
ｎ−ブチルアミドの異性体Ａ２．２６夕（３．５８ミリ
モル）および５％パラジウム−炭素触媒０．２５０夕の
酢酸５０必中混合物を、州水酸化ナトリウム蝿辞溶液１
００のとを入れたフラスコを連結した水素添加装置中で
、水素雰囲気下、２１時間蝿拝する。触媒を炉去し、炉
液を氷水中で冷却し、塩化水素の乾燥酢酸エチル中１．
州溶液１２の上を滴下する。混合液を、水を除去しなが
ら室温で２時間損拝する。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾
燥ベンゼンと共に共沸蒸留して痕跡の酢酸を除去する。
残澄を、メタノールを用い、姿勢喬デキストラン吸着体
（セフアデツクスＬＨ−２０）のカラム上でクロマトグ
ラフィーに付す。熔出液を活性炭で脱色し、炉過し、蒸
発させる。残澄を無水ジェチルェーテルでトリチュレー
トし、減圧下、五酸化リン上で乾燥して表記化合物の異
性体Ａを得る。〔Ｑ〕色５＝−４３．６ｏ（ｃ＝２、ジ
メチルホルムアミド）；元素分析、Ｃ，９日３８Ｎ６０
３・がＣＩとして、計算値：Ｃ，４７．７０；日，８．
５２；Ｎ，１７．６０；ＣＩ，１４．８６実測値：Ｃ，
４７．１０；日，８．５５；Ｎ，１７．５５；ＣＩ，１
５．２４同様に、ベンジルオキシカルボニル−Ｌープロ
リルーＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシルーグリシ
ンー４一ｔ−ブトキシカルボニルアミノーｎ−ブチルア
ミドの異性体Ａの代りに、対応する前記実施例４脚記載
の異性体Ｂを用いて表記化合物の対応する異性体Ｂを得
る。

〔Ｑ〕色５＝−１８．６ｏ（ｃ＝２、ジメチルホルムア
ミド）：元素分析、Ｃ，９母８Ｎ６０３・がＣＩ・比０
として、計算値：Ｃ，４６．６２；日，８．６４；Ｎ，
１７．２０実測値：Ｃ，４６．８８；日８．５０：Ｎ，
１７．５１脚 同様に、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリルーＤＬ一（Ｎージメチルアミノ）ロイシルー
グリシンェチルヱステルの代りに当量の、前記実施例１
｛ｄ）記載のペンジルオキシカルボニル−Ｌープロリル
ーＤＬ一（Ｎージエチルアミノ）アラニルーグリシンエ
チルエステルおよび、モノ−（ｔープトキシカルボニル
）一１，． ４ージアミノブタン塩酸塩の代りに当量の
ジヱチルアミンを用いてＬープロリル−ＤＬ−（Ｎ−ジ
エチルアミノ）アラニルーグリシンジエチルアミド塩酸
塩〔式〔１〕；ＲＩ＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３，Ｒ３＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，Ｙ＝ＧＩｙ〕を得
る【ｅｌ 同様に、ベンジルオキシカルボニルーＬ−プ
ロリル−ＤＬ−（Ｎ−ジメチルアミノ）ロイシルグリシ
ンェチルェステルの代りに当量の、前記実施例１｛ｅ）
言己教のペンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルーＤ
Ｌ−〔Ｎージ（ｎ−プロピル）アミノ〕バリル−グリシ
ンエチルエステルおよび、モノー（ｔーブトキシカルボ
ニル）一１，４−ジアミノブタン塩酸塩の代りに当量の
ｎ−プロピルアミンを用いてＬ−プロリル−ＤＬ一〔Ｎ
−ジ（ｎ−プロピル）アミノ〕バリルーグリシンｎ−プ
ロピルアミド塩酸塩〔式〔１〕：ＲＩ＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）２，Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ３＝ＮＨ（
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），Ｙ＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｎ〔Ｎ（ＣＱＣＨ２ＣＨ８）２〕−ＣＨ〔 ＣＨ （
ＣＨ３ ）２ 〕 ＣＯ − ＧＩｙ − ＮＨ（ＣＱ
ＣＨ２ＣＨ３）〕を得る‘ｆ）同様に、ベンジルオキシ
カルボニルーＬープロリルーＤＬ一（Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ロイシルーグリシンェチルェステルの代りに当量の
前記実施例１（ｆ｝記載のペンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル−ＤＬ−（Ｎ−エチル）バリルーグリシン
エチルエステルおよび、モノー（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１，４−ジアミノブタン塩酸塩の代りに当量のメ
チルアミンを用いてＬーブロリル−ＤＬ−（Ｎ−エチル
）バーＪルーグリシンメチルアミド〔式〔１〕：ＲＩ＝
Ｃ比ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＨ（Ｃ馬）２，Ｒ３＝ＮＨＣＨ３
，Ｙ＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ
Ｈ〔ＣＨ（Ｃ瓜）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＮＨＣＨ３〕を得
る実施例 ５ｔ−ブトキシカルボニルーＬ−プロリル−
Ｌ−（Ｎーメチル）ロイシルーグリシンエチルエステル
〔Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ（Ｃは）ＣＨ〔ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）２〕ＣＯ−ＧＩｙ−ＯＥｔ、前記実施例１‘ｂ
｝記載の異性体Ｂ〕合成の別法ジェイ・アール・コギン
スおよびエヌ・レオ・べノイトン〔Ｊ．Ｒ．Ｃｏ鶏ｉｎ
ｓおよびＮ．Ｌｅｏ控ｎｏ−他ｎ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．、４９巻、１９６８頁（１９７１年）〕記載の方法
によって得られるＺ−Ｌ一（Ｎ−Ｍｅ）にｕ−ＯＨ４．
２夕（１５ミリモル）、２，４，５−トリクロロフエノ
ール２．９６夕（１５ミリモル）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド３．０９９（１５ミリモル）の乾燥塩
化メチレン２１必中溶液を−１５℃で１時間、ついで室
温で２時間縄拝する。

沈澱を炉去し、炉液を蒸発させてＺ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）
Ｌｅｕ−ＯＴｃｐを得る。Ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）比ｕ−
ＯＴｃｐ１５ミリモルのジメチルホルムアミド１０．５
肌中溶液を、グリシンェチルェステル塩酸塩２．０９夕
（１５ミリモル）およびＮーエチルモルホリン１．９２
地（１５ミリモル）のジメチルホルムアミド３５の上溶
液（０℃）に加え、この混合液を０℃で３び分間、つい
で室温で２独特間損拝する。

溶媒を蒸発させて除去し、残澄をシリカゲル上で、溶離
液としてクロロホルム−酢酸エチル（８５：１５）を用
いてクロマトグラフィーに付す。溶出液を蒸発させてＺ
−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）広ｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔを得る。ｎｍ
ｒ（ＣＤＣｌ３）６０，９３（班），１．２７（母Ｈ）
，２．８５（３Ｈ），３．９７（２Ｈ），４．２０（汎
），５．１７（２Ｈ），７．３４（班）臭化水素酸の酢
酸中３０〜３２％溶液４．９の【（２４ミリモル）をＺ
−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）戊ｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔ２．９夕（７
．９６ミリモル）の酢酸４．７叫中溶液に加え、室温で
４．朝嵩間損辞する。

減圧下、蒸発させて溶媒を除去し、残澄をベンゼンーメ
タノールと共に共沸蒸留をくり返す。得られた残笹を減
圧下、水酸化カリウム上で乾燥し、〔Ｈ−Ｌ−（Ｎ−Ｍ
ｅ）Ｌｅｕ−０１ｙ−ＯＥｔ〕ＨＢｒを得る。故ｃ‐Ｌ
−Ｐｒｏ−ＯＨＯ．６４５夕（３ミリモル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール０．８１０夕（６ミリモル）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド０．６８０夕（
３．３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン１５地中溶
液を−５℃で１時間、ついで２５？○で１時間蝿拝する
。この混合液を０℃に冷却し、〔Ｈ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）
Ｌｅｕ−ＧＩｙ−ＯＥｔ〕ＨＢｒ３ミリモルおよびＮ−
エチルモルホリン０．３８４舷【（３ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン１４の‘中溶液（０℃）で処理する
。混合液を０℃で３０分間、ついで室温で４畑時間縄拝
する。沈澱を炉去し、炉液を減圧下で蒸発させる。残鷹
を酢酸エチル１００私に溶解する。この溶液を氷冷ＩＮ
クエン酸、水、５％重炭酸ナトリウム溶液ついで飽和食
塩水で洗濃する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させる。残櫨をシリカゲル上で、溶離液とし
てクロロホルム−酢酸エチルーピリジン（５０：５０：
１）を用いてクロマトグラフィーに付し、表記の化合物
、ｔープトキシカルボニル−ＬープロリルーＬ一（Ｎー
メチル）ロイシルーグリシンエチルェステルを得る。〔
Ｑ〕客＝−７３．ｒ（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド〉
この方法で得られた化合物は前記実施例１｛ｂ｝の方法
で得られたｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｄ
Ｌ−（Ｎ−メチル）ロイシルーグリシンェチルェステル
の異性体Ｂと同じである。

実施例 ６Ｌ−プロリル−Ｌ−（Ｎ−メチル）ロイシル
ーＤーアラニンアミド〔式〔１〕：ＲＩ＝ＣＨ３，Ｒ２
＝Ｃ−日２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ３＝ＮＨ２，Ｙ＝○一
Ａね；Ｈ−Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｄ−ＡＩ
ａ−ＮＨ２〕ペンジルオキシカルボニル一Ｌ−（Ｎ−メ
チル）口イシン１４．０夕（５０ミリモル）、Ｄーアラ
ニンメチルエステル７．０夕（５０ミリモル）および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３．５夕（１０ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン３００の上およびジメ
チルホルムァミド７０叫の混合液に溶解する。

この溶液を０℃に冷却し、Ｎーェチルモリホリン６．４
２机上（５０ミリモル）を加え、ついでジシクロへキシ
ルカルボジイミド１０．３夕（５０ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン８０必中溶液を滴下する。この反応混
合液を０℃で１時間、室温でさらに１時間燈拝し、炉過
し、溶媒を減圧下で除去する。残燈を酢酸エチルにとり
、水および飽和食塩水で抽出する。酢酸エチル層を乾燥
し、蒸発させ、シリカゲルｌｋ９上、２％メタノールを
含有するクロロホルムでクロマトグラフィーに付す。溶
出液を蒸発させ、Ｚ−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ａね−ＯＭｅを得る。ｎｍｒ（ＣＤＣ夕３ ）＝６２．
８６（班，ｓ），３．７４（班，ｓ），５．２５（斑，
ｓ），７．４２（斑，ｓ）ペンジルオキシカルボニル−
Ｌ−（Ｎ−メチル）ロイシル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル１０．５夕（２８．８ミリモル）および５％パラジ
ウム−炭素１．０夕の酢酸１２０の‘中混合物および州
塩酸１４．４肌（２８．８ミリモル）を水素雰囲気下、
２独特間縄拝する。触媒を炉去し、炉液を蒸発させてＨ
−Ｌ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅ血−ＡＩａ−ＯＭｅ・ＨＣＩの
残澄を得る。この化合物２８．８ミリモル、１ーヒドロ
キシベンゾトリアゾール３．９夕（２８．８ミリモル）
、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンＰーニトロ
フヱニルエステル１０．７夕（２８．８ミリモル）およ
びＮーエチルモルホリン３．７の‘（２８．８ミリモル
）のジメチルホルムアミド７０の‘中溶液を０℃で３日
間櫨拝する。減圧下で溶媒を蒸発後、残澄を酢酸エチル
に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水ついで飽
和食塩水で洗液する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させる。残澄をクロロホルムーメタノール（
９８：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付す。溶出液を蒸発させ、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−プロリルーＬ一（Ｎ−メチル）ロイシルーＤーア
ラニンメチルエステル（Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ（Ｎ一Ｍｅ
）Ｌｅｕ一Ｄ−山ａ−ＯＭｅ）を得る。ｎｍｒ（ＣＤＣ
Ｗ＝６０．９５（ｄ，服），２．８７および３．０（本
，細），３．７２（ｓ，汎），７．４（ｓ，班）得られ
た化合物１．７夕（３．６８ミリモル）を０℃で、アン
モニア飽和メタノール８５の‘に溶解し、０℃で３日間
放置する。

溶媒を蒸発させて除去し、残澄をインプロピルーアセト
ンから結晶させてペンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−（Ｎ−メチル）ロイシルーＤ−アラニンアミ
ド（Ｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｄ−ＡＩ
ａ−Ｎ比）を得る。融点１４８〜１５０こ○ 元素分析、Ｃ２３ＣＨ３４Ｎ４０５として、計算値：Ｃ
，６１．８６：日，７．６７：Ｎ，１２．５５実測値：
Ｃ，６１．６７：日，７．８２；Ｎ，１２．６６Ｚ−Ｌ
−Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ）いｕ−Ｄ−ＡＩａ−ＮＱ１．２
９夕（２．９ミリモル）および５％パラジウム一炭素０
．１３夕の酢酸２０地中混合物およびＩＮ塩酸２．９の
‘を水素雰囲気下、２斑時間渡洋する。

触媒を炉去し、炉液を凍結乾燥して表記化合物を塩酸付
加塩として得る。残澄をカルボキシメチルセルロース（
ＷｈａｔｍａｎｎＣＭ−２３）上、０．０４Ｎ水性酢酸
アンモニウムを用いてクロマトグラフィーに付す。溶出
液を凍結乾燥し、表記化合物の酢酸付加塩を得る。〔は
〕容＝−７７．６ｏ（ｃ＝１、１％酢酸）この化合物を
水からくり返して凍結乾燥し、表記化合物の遊離塩基を
得る。

ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）＝６０．９０（ｓ，柵），１．２
２（ｄ，Ｊ＝７日２ｚ，狙），１．４５〜２．１６（ｍ
，Ｈ），２．８２および２．９０（ｓ，ａＨ），３．９
〜５．２（ｍ，３Ｈ）同様に、この方法で出発物質とし
てＬ一対掌体の代りにペンジルオキシカルボニル−Ｄ−
（Ｎ−メチル）ロイシンを用いてＬ−プロリル−Ｄ−（
Ｎーメチル）ロイシル−Ｄーアラニンアミド（Ｈ−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｄ−Ｍａ−ＮＨ２）を得
る。

アミノ酸分析：Ｐｒｏｏ．８８，Ｍａｌ．００実施例
７Ｌ−プロリルーＬ−ロイシルーグリシンー４ーァミノ
−ｎーブチルアミド〔式〔１〕；ＲＩ＝日，Ｒ２＝ Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ３＝ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２
，Ｙ＝ＧＩｙ；Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ−
ＮＨ（ＣＨ２）４一ＮＨ２〕ダブりユウ・オー・キヤツ
シユ〔Ｗ．０．Ｃａｓｈ、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍへ ２
６巻、２１３６頁（１９６１年）〕の方法によって得ら
れるペンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌーロ
イシルーグリシンエチルエステル１．０夕（２．２４ミ
リモル）のメタノール５．６舷中燈杵懸濁液（０℃）に
ＩＮ水酸化ナトリウム３．０２叫を滴下し、この溶液を
２５ｑｏで２０分間櫨拝する。

この溶液を飽和食塩水２３机‘で稀釈し、０℃に冷却し
、ＩＮ塩酸３．３Ｍで酸性とする。混合液を０℃で２び
分間鷹拝する。固体を集め、冷水で洗総し、減圧下、五
酸化リン上で乾燥し、メタノール−から結晶させてＺ−
Ｌ−Ｐｍ−Ｌ一Ｌｅｕ−ＧＩｙ−ＯＨを得る。融点１６
３〜１６５ｑｏ；〔Ｑ〕客＝−５５．８ｏ（ｃ＝２、ジ
メチルホルムアミド）この化合物９．４８夕（２２．６
ミリモル）、モノ−（ｔーブトキシカルボニル）−１，
４ージアミノブタン塩酸塩５．０６夕（２２．６ミリモ
ル）、Ｎーヱチルモルホリン２８．９の【、１ーヒドロ
キシベンゾトリアゾール６．１夕（４５ミリモル）およ
びジシクｏへキシルカルポジイミド４．９８夕（２４．
８５ミリモル）のジメチルホルムアミド２２５の‘中混
合物を０℃で１時間、ついで２５℃で４時間縄拝する。

沈澱を炉去し、溶媒を蒸発させる。残澄を酢酸エチルに
溶解し、沈澱を炉去し、炉液を１０％重炭酸ナトリウム
溶液、水、１０％クエン酸溶液ついで水で洗液する。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる
。残漁をシリカゲル上で、クロロホルム−メタノールー
ピリジン（９８：２：１）を用いてクロマトグラフィー
に付し、溶出液を蒸発させて Ｚ 一 Ｌ 一Ｐｒｏ一
Ｌ ‐Ｌｅｕ−ＧＩｙ− ＮＨ（Ｃ比）４ＮＨ−歌ｃ
を得る。ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）＝６０．９２（細），１
．４２（班），５，１６（汎），７，３６（斑）この化
合物７．４夕（１２．５５ミリモル）および５％パラジ
ウム−炭素０．５０５夕の酢酸５０の‘中混合物を、州
水酸化ナトリウム凝拝溶液２５０倣を入れたフラスコに
連結した水素添加装置中、水素雰囲気下で５時間蝿拝す
る。

混合液を炉過し、炉液を氷裕中で冷却する。塩化水素の
酢酸エチル中４．磯溶液１６の‘を滴下し、この混合液
を１ｏｏ○で３０分、ついで室温で３時間網梓する。溶
媒を蒸発させ、残澄をベンゼンに溶解し、再度溶媒を蒸
発させる。残澄をメタノールに溶解し、活性炭を加え、
炉過し、炉液から溶媒を蒸発させて表記化合物を塩酸付
加塩として得る。この化合物を０．１Ｎ塩酸に溶解し、
酢酸塩型のァニオン交換樹脂（ＢａｋｅｒＣＧＡ−５４
０）上でイオン交換クロマトグラフィーに付す。溶出液
を蒸発させ、残澄をジヱチルェーテルおよび石油エーテ
ルでトリチュレートし、乾燥し、表記化合物を酢酸付加
塩として得る。元素分析、Ｃ，７日班Ｎ５０３・本日３
Ｃ０２日・１／２４０（４８４．６）として、計算値：
Ｃ，５２．０４；日，８．７３：Ｎ，１４．４５：ＣＨ
３Ｃ０２日，２４．７８実測値：Ｃ，５２．１３：日，
８．７０：Ｎ，１４．３５：ＣＨ３Ｃ０２日，２３．２
つぎに本発明製法のフローシートを示す。

フローシート または Ｚ−Ｌ■くＮ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたはＮＲ＾４Ｒ
   ＾５（Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々、低級アルキル）；
   Ｒ＾２は水素または低級アルキル；Ｒ＾３はアミノ、低
   級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはア
   ミノ（低級）アルキルアミノ；Ｙはアミノ酸残基、Ｇｌ
   ｙまたはＤ−Ａｌａのいずれかを意味する。 ただし、Ｒ＾１がＮＲ＾４Ｒ＾５の場合、Ｒ＾３は低級
   アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアミ
   ノ（低級）アルキルアミノであり、またＲ＾１が水素、
   Ｒ＾２が水素または低級アルキルおよびＹがＧｌｙの場
   合、Ｒ＾３はアミノ（低級）アルキルアミノである〕で
   示されるトリペプチド誘導体またはその医薬上許容され
   る酸付加塩。 ２ Ｌ−プロリル−ＤＬ−（Ｎ−メチル）ロイシル−グ
   リシンアミドの異性体Ａである特許請求の範囲第１項の
   トリペプチド誘導体。