JPS602318B2 - アレルギー反応遮断ポリペプチド剤 - Google Patents
アレルギー反応遮断ポリペプチド剤Info
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- JPS602318B2 JPS602318B2 JP51007400A JP740076A JPS602318B2 JP S602318 B2 JPS602318 B2 JP S602318B2 JP 51007400 A JP51007400 A JP 51007400A JP 740076 A JP740076 A JP 740076A JP S602318 B2 JPS602318 B2 JP S602318B2
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
本発明は、アレルギー疾患またはアレルギー症候群の処
置に治療剤として有用な新規低分子量ポリベプチド‘こ
関する。 ヒトアレルギー疾患の症候、すなわちアレルギー症膜群
は、血管系活性アミンとくにヒスタミンが生体に放出さ
れることにより生ずるものである。 ヒスタミンは、生体全体に分布する特定の細胞、すなわ
ち肥解細胞および好塩基球中に、通常、貯蔵されている
。肥股細胞はヒトの組織構造全体に分散し、一方、好塩
基球は体内を血液とともに、すなわち循環系内を循環し
ている。上述の細胞がその内部構造内でヒスタミンを製
造し、貯蔵していて、特定の一連事象が起こって、細胞
構造内部から周囲組織および循環系へのヒスタミン放出
の引金がひかれない限り、ヒスタミンは細胞構造内部に
止つている。 とくに、生体内に侵入した抗原（アレルゲン）またはあ
る種の外傷性事象に応答して生体により放出された特定
の抗原の存在に応答してヒスタミンが放出される。 肥畔細胞または好塩基球からの通常のヒスタミン放出は
、肥股細胞および好塩基球礎造上およびその内部に生ず
る一連の必須な化学的および免疫学的事象によって引金
を引かれる。とくに、アレルゲンー肥舵細胞（好塩基球
）相互作用は、生体内で産生される免疫グロブリンＥ（
１が）として知られる一群の蛋白質によって媒介される
。ヒト生体内で産生する１ｇＥは、ポリベプチド鎖の複
雑な組立てよりなり、その各分子はポリベプチド鎖のア
ミノ酸配列にある穣の相違がある。しかし、そのすべて
は、本質的にはＹ構造を持つ点で特徴を有する。その構
造中の末端部（実際にはＹの基底部）すなわち（Ｆｃ）
ポリベプチド部ないいまフラグメントは、その鎖内に一
定の配列の部分すなわち不変部を含んでいる。頭部（こ
れはＹ構造の上部に相当する）はポリベプチド鎖が分子
によって相違する部分（Ｆａｂ可変部）である。すなわ
ち、１餌分子は、一般に、同一の末端部べプチド配列を
持つが、頭部べブチド配列には多くの種類がある。特定
の肥船細胞および好塩基球からの生体内へのアレルギー
性または免疫性ヒスタミン放出は、以下の環境において
のみ起り得る。 すべての肥畔細胞または好塩基球は、１ｇＥ分子の不変
部もしくはＦｅ部との結合に利用できる多数の受容体部
位を有する。 この結合部位は、特定の幾何的または空間的な分子配列
がある細胞膜上の特定部位であって、この結合もしくは
受容体部位は、１ｇＥ分子のＦｃフラグメントないいま
不変部のある部位にロックすることができる。排個１餌
分子が肥船細胞または好塩基球上に空いだ結合受容体部
位を発見すると、それはそのＦｃ末端で細胞結合（受容
体）部位にロックないしは付着し、１ｇＥ分子が肥船細
胞または好塩基球に固促する。 １ｇＥ分子のＦｃ部分が受容体結合部位に固定されると
、Ｙ型分子の上腕部（Ｆ（ａｂ）部分）は細胞表面に自
由に拡がる。 この拡がったべプチド鎖は、一方、生体環境に存在する
アレルゲンにたいして受容体として作用する。Ｆａ技部
分のポリベプチド構造が特定のアレルゲンと適合してい
るならば、このアレルゲンは外部に拡がった１ｇＥべプ
チド鎖のＦａｂに結合できる。このような結合が起こる
と、肥肝細胞または好塩基球は自動的に刺激され、引金
作用を受けて、その細胞構造内から肥畔細胞または好塩
基球の局部環境中へのヒスタミン放出が起こる。いった
んヒスタミンが放出されると、よく知られたアレルギー
症候群が発現する。アレルギー症恩の治療の現況には、
滅感作（病原アレルゲンをくり返し注射し遮断抗体を産
生させる）、抗ヒスタミン剤による全身的治療（アレル
ギー反応の間に放出されるヒスタミンに措抗する）およ
び二ナトリウムクロモグリケート（アレルギー反応によ
り放出されるヒスタミン量を低下させる）がある。コル
チコステロイド、イソプレナリンおよびテオフィリン、
ならびにその他の薬剤も、アレルギーの治療に用いられ
る。しかしながら、上述の方法および薬剤は、どれも、
根本の１ｇＥ−肥畔細胞（好塩基球）反応自体を妨害す
るものではなく、また、いずれも、使用には重大な制限
があるのである。上述のアレルゲン−１ｇＥ−肥船細胞
（好塩基球）反応の分析により示唆される他の治療方法
として、肥肝細胞（好塩基球）受容体ないいま結合部位
を１逆分子の結合にたいして遮断してしまう薬剤を生体
内に導入する方法が考えられる。 結合部位を遮断するのみでなく、さらに、すでに１妃が
結合している結合部位から１蟹を置換するような薬剤も
同機に重要である。１餌結合に利用される結合部位を埋
めてしまって減少させることが、アレルゲンー１ｇＥ−
肥勝細胞（好塩基球）反応の数を低下させることは明ら
かであり、その結果、生体内へのヒスタミン放出の低下
、それによって、アレルギー反応は低下し予防される。 このような考え方で治療を行うことは、従来試みられて
いる。 たとえば、１９総年、Ｓｔａｎ欄ｒｔｈらは、１ｇＥの
全Ｆｃ部分およびその蛋白分解酵素水解小フラグメント
について、そのアレルギー反応抑制能を試験する研究を
、Ｌａｎｃｅｔ（１９賭年７月６日）に発表しているの
である。この研究では、１ｇＥの完全Ｆｃフラグメント
のみが、アレルギー反応阻止において完全１餌分子と同
様に有効であって、一方、水解フラグメントは無効とい
う結果が得られている。すなわち、全Ｆｃポリベプチド
より小さいＦｃベプチド鎖フラクションは、いずれも、
アレルギー反応の誘発を阻止できなかった。しかしなが
ら、Ｆｃフラグメント自身を治療薬剤として用いること
はできない。前述のごとく、本発明は、アレルギー疾患
またはアレルギー症膜群の処置に治療剤として有用な新
規低分子量ポリベプチドに関する。 さらに詳しくは、本発明は、ヒトアレルギー反応を遮断
する性質を持ち、アミノ酸残基３ないし５個よりなるポ
リベプチドを提供する。 この比較的短に鎖のポリベプチドは１ｇＥ分子のイプシ
ロン（ご）べプチド鎖の不変（Ｆｃ）部の第２（Ｃ−２
）、第３（Ｃ一３）、および第４（Ｃ一４）領域にある
配列に相当するものである。全ご鎖のアミノ酸配列は、
最近、氏ｎｎｉｃｈおよび共同研究者により決定され、
“Ｐｒｏｇｅｓｓｍｌｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏ −Ｖ
ｏｌ．１：ｌｍｍｕｎｏｃｈｅｍｊｃａＩＡｓｐｅｃｔ
ｓ“１９７４年７月、４９−５８頁（Ｎｏｍｈ−Ｈｏｌ
ｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｔｈｊｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７必王刊）に発表された。 本発明のアミノ酸配列があるＦｃ領域の配列は次のとお
りである。欄外の数字は、その右のアミノ酸の配列中の
位置を示している。２６５‐（Ｍｅｔ）−Ａｓｐ‐Ｖａ
ｌ一触ｐ‐Ｌｅｕ−Ｓｅｒ‐Ｔｈｒ一ＡＩａ−Ｓｅｒ一
Ｔｈｒ−ＧＩｕ−Ｓｅｒ−ＧＩｕ−ＧＩｙ−ＧＩｕ−Ｌ
ｅｕ−ＡＩａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−ＧＩｕ−Ｓｅｒ−ＧＩ
ｕ−Ｌｅｕ一Ｔｈｒ−２８９−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ
−Ｌ＄−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ一Ａ
止ｇ一Ｔｈｒ一ＴＭ一Ｔｈｒ一Ｃｙｓ−ＧＩｕ−Ｖａｌ
−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−ＧＩｘ−ＧＩｙ一日ｉｓ−Ｔｈｒ−
Ｐｈｅ−ＧＩｘ−３１３−Ａｓｘ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｌ
ｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃ＄−ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−ＡＪｇ−ＧＩｙ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｎａ−Ｔ
Ｍ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ一Ｓｅｒ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−３３７−ＡＳｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｌｉｅ−
ＡＪｇ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−ｐｒｏ一Ｔｈｒ一ｌｉｅ一Ｔ
ｈて−ＣｙＳ一Ｌｅｕ一Ｖａ１−Ｖａｌ−ＡＳｘ−Ｌｅ
ｕ−ＡＩａ一Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＬｙＳ一ＧＩｙ一Ｔｈで
一Ｖａｌ−３６１一Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｐ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＡＩａ−Ｓｅｒ−ＧＩｙ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−Ａｓｘ一日ｉｓ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−ＧＩｕ−ＧＩｕ−Ｌｙｓ一Ｇｉｎ−Ａｒｇ
一Ａｓｎ一３８５−ＧＩｙ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−
Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ一Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｌ−ＧＩｙ一Ｔｈｒ−Ａ
置に治療剤として有用な新規低分子量ポリベプチド‘こ
関する。 ヒトアレルギー疾患の症候、すなわちアレルギー症膜群
は、血管系活性アミンとくにヒスタミンが生体に放出さ
れることにより生ずるものである。 ヒスタミンは、生体全体に分布する特定の細胞、すなわ
ち肥解細胞および好塩基球中に、通常、貯蔵されている
。肥股細胞はヒトの組織構造全体に分散し、一方、好塩
基球は体内を血液とともに、すなわち循環系内を循環し
ている。上述の細胞がその内部構造内でヒスタミンを製
造し、貯蔵していて、特定の一連事象が起こって、細胞
構造内部から周囲組織および循環系へのヒスタミン放出
の引金がひかれない限り、ヒスタミンは細胞構造内部に
止つている。 とくに、生体内に侵入した抗原（アレルゲン）またはあ
る種の外傷性事象に応答して生体により放出された特定
の抗原の存在に応答してヒスタミンが放出される。 肥畔細胞または好塩基球からの通常のヒスタミン放出は
、肥股細胞および好塩基球礎造上およびその内部に生ず
る一連の必須な化学的および免疫学的事象によって引金
を引かれる。とくに、アレルゲンー肥舵細胞（好塩基球
）相互作用は、生体内で産生される免疫グロブリンＥ（
１が）として知られる一群の蛋白質によって媒介される
。ヒト生体内で産生する１ｇＥは、ポリベプチド鎖の複
雑な組立てよりなり、その各分子はポリベプチド鎖のア
ミノ酸配列にある穣の相違がある。しかし、そのすべて
は、本質的にはＹ構造を持つ点で特徴を有する。その構
造中の末端部（実際にはＹの基底部）すなわち（Ｆｃ）
ポリベプチド部ないいまフラグメントは、その鎖内に一
定の配列の部分すなわち不変部を含んでいる。頭部（こ
れはＹ構造の上部に相当する）はポリベプチド鎖が分子
によって相違する部分（Ｆａｂ可変部）である。すなわ
ち、１餌分子は、一般に、同一の末端部べプチド配列を
持つが、頭部べブチド配列には多くの種類がある。特定
の肥船細胞および好塩基球からの生体内へのアレルギー
性または免疫性ヒスタミン放出は、以下の環境において
のみ起り得る。 すべての肥畔細胞または好塩基球は、１ｇＥ分子の不変
部もしくはＦｅ部との結合に利用できる多数の受容体部
位を有する。 この結合部位は、特定の幾何的または空間的な分子配列
がある細胞膜上の特定部位であって、この結合もしくは
受容体部位は、１ｇＥ分子のＦｃフラグメントないいま
不変部のある部位にロックすることができる。排個１餌
分子が肥船細胞または好塩基球上に空いだ結合受容体部
位を発見すると、それはそのＦｃ末端で細胞結合（受容
体）部位にロックないしは付着し、１ｇＥ分子が肥船細
胞または好塩基球に固促する。 １ｇＥ分子のＦｃ部分が受容体結合部位に固定されると
、Ｙ型分子の上腕部（Ｆ（ａｂ）部分）は細胞表面に自
由に拡がる。 この拡がったべプチド鎖は、一方、生体環境に存在する
アレルゲンにたいして受容体として作用する。Ｆａ技部
分のポリベプチド構造が特定のアレルゲンと適合してい
るならば、このアレルゲンは外部に拡がった１ｇＥべプ
チド鎖のＦａｂに結合できる。このような結合が起こる
と、肥肝細胞または好塩基球は自動的に刺激され、引金
作用を受けて、その細胞構造内から肥畔細胞または好塩
基球の局部環境中へのヒスタミン放出が起こる。いった
んヒスタミンが放出されると、よく知られたアレルギー
症候群が発現する。アレルギー症恩の治療の現況には、
滅感作（病原アレルゲンをくり返し注射し遮断抗体を産
生させる）、抗ヒスタミン剤による全身的治療（アレル
ギー反応の間に放出されるヒスタミンに措抗する）およ
び二ナトリウムクロモグリケート（アレルギー反応によ
り放出されるヒスタミン量を低下させる）がある。コル
チコステロイド、イソプレナリンおよびテオフィリン、
ならびにその他の薬剤も、アレルギーの治療に用いられ
る。しかしながら、上述の方法および薬剤は、どれも、
根本の１ｇＥ−肥畔細胞（好塩基球）反応自体を妨害す
るものではなく、また、いずれも、使用には重大な制限
があるのである。上述のアレルゲン−１ｇＥ−肥船細胞
（好塩基球）反応の分析により示唆される他の治療方法
として、肥肝細胞（好塩基球）受容体ないいま結合部位
を１逆分子の結合にたいして遮断してしまう薬剤を生体
内に導入する方法が考えられる。 結合部位を遮断するのみでなく、さらに、すでに１妃が
結合している結合部位から１蟹を置換するような薬剤も
同機に重要である。１餌結合に利用される結合部位を埋
めてしまって減少させることが、アレルゲンー１ｇＥ−
肥勝細胞（好塩基球）反応の数を低下させることは明ら
かであり、その結果、生体内へのヒスタミン放出の低下
、それによって、アレルギー反応は低下し予防される。 このような考え方で治療を行うことは、従来試みられて
いる。 たとえば、１９総年、Ｓｔａｎ欄ｒｔｈらは、１ｇＥの
全Ｆｃ部分およびその蛋白分解酵素水解小フラグメント
について、そのアレルギー反応抑制能を試験する研究を
、Ｌａｎｃｅｔ（１９賭年７月６日）に発表しているの
である。この研究では、１ｇＥの完全Ｆｃフラグメント
のみが、アレルギー反応阻止において完全１餌分子と同
様に有効であって、一方、水解フラグメントは無効とい
う結果が得られている。すなわち、全Ｆｃポリベプチド
より小さいＦｃベプチド鎖フラクションは、いずれも、
アレルギー反応の誘発を阻止できなかった。しかしなが
ら、Ｆｃフラグメント自身を治療薬剤として用いること
はできない。前述のごとく、本発明は、アレルギー疾患
またはアレルギー症膜群の処置に治療剤として有用な新
規低分子量ポリベプチドに関する。 さらに詳しくは、本発明は、ヒトアレルギー反応を遮断
する性質を持ち、アミノ酸残基３ないし５個よりなるポ
リベプチドを提供する。 この比較的短に鎖のポリベプチドは１ｇＥ分子のイプシ
ロン（ご）べプチド鎖の不変（Ｆｃ）部の第２（Ｃ−２
）、第３（Ｃ一３）、および第４（Ｃ一４）領域にある
配列に相当するものである。全ご鎖のアミノ酸配列は、
最近、氏ｎｎｉｃｈおよび共同研究者により決定され、
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ｏｌ．１：ｌｍｍｕｎｏｃｈｅｍｊｃａＩＡｓｐｅｃｔ
ｓ“１９７４年７月、４９−５８頁（Ｎｏｍｈ−Ｈｏｌ
ｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｔｈｊｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７必王刊）に発表された。 本発明のアミノ酸配列があるＦｃ領域の配列は次のとお
りである。欄外の数字は、その右のアミノ酸の配列中の
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ｌ一触ｐ‐Ｌｅｕ−Ｓｅｒ‐Ｔｈｒ一ＡＩａ−Ｓｅｒ一
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−Ｐｈｅ−３３７−ＡＳｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｌｉｅ−
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５２９−Ａｒｇ−ＡＩａ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｐｒｏ−ＧＩｙ−Ｌｙｓ本発明の新規化合物は、
上記アミノ酸配列の一部から選択された配列において３
なし、し５個のアミノ酸を有するポリベプチド、ならび
にその塩、エステル、アミド、Ｎーアシルおよび０−ア
シル誘導体である。 上述のように、また本発明を記述する便宜上、各種アミ
ノ酸は慣例の略号で記述した。 この略号は、本発明技術分野においてはよく知られたも
のであるが、明確にするため、本発明に関係あるものを
以下に列記する。この場合のアミノ酸残基の旋光性は、
特に指示のない限り、天然ないいまＬ−立体配置である
。この場合のべプチド配列はすべて、常法によって記述
したものであって、Ｎ−末端アミノ酸が左側に、Ｃ−末
端アミノ酸が右側にある。Ａｓｐ＝アスパラギン酸 Ａ】ａ＝アラニン Ａｒｇ＝アルギニン Ａｓｎニアスパラギン Ａｓｘ＝アスパラギン酸またはアスパラギン（分解分析
において不明確であることを示す） ＣｙＳニシステイン ＧＩｙ：グリシン Ｇｉｎ＝グルタミン ＧＩｕ：グルタミン酸 ＧＩｘ＝グルタミン酸またはグルタミン（分解分析にお
いて不明確であることを示す）Ｈｉｓ＝ヒステジン ｌｉｅ：イソロイシン Ｌｅｕ＝ロイシン Ｌｙｓ＝リジン Ｍｅｔ＝メチオニン Ｐｈｅ＝フエニルアラニン Ｐｍ＝プロリン Ｓｅて＝セリン Ｔｈｒニスレオニン Ｔｒｐ＝トリプトフアン Ｔｒｙニチロシン Ｖａｌｉバリン 本明細書においては、「塩」の語は、ポリベプチド鎖の
カルボキシル基の塩、およびポリベプチド鎖のアミノ基
の酸付加塩の両者をいう。 カルボキシル基の塩は無機または有機塩基のいずれによ
って形成されたものでもよい。無機塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム、バリウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ士類金属塩、アンモニウム、第一
鉄、第二鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二
マンガン塩などを挙げることができる。有機アミン塩と
しては、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリ（ｎープロピル）アミン、ジシクロヘキシルア
ミン、８一（ジメチルアミノ）ヱタノ−ル、トリス（ヒ
ド。キシメチル）アミノメタン、トリエタノールアミン
、８−（ジメチルアミノ）エタノール、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、Ｎ−エチルピベリジン、ヒドラバミ
ン、コリン、べタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピベ
ラジン類、ピベリジン類、カフェイン、プロカィンなど
との塩を挙げることができる。酸付加塩としては、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などのよう
な錫酸、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、
マレィン酸、フマール酸、グルコン酸、クエン酸、リン
ゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸などのような有機酸と
の塩を挙げることができる。 本明細書において用いられる「ェステル」の語は、１な
いし１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族
アルコールによって生成されるポリベプチドのカルポキ
シル基のェステルを指し、たとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎーブチル、ｔーブチル、
ｎ−アミル、ｎーヘキシル、オクテル、デシルおよびド
デシルエステルを挙げることができる。 本明細書において用いられる「アミド」の藷は、アンモ
ニア、または１２個までの炭素原子を有する−級もし〈
は二級アミン、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ（ｎーブチル）アミン、ｎーヘキシルアミン、ピ
ベリジン、ピロリジン、モルホリン、ジ（ｎーヘキシル
）アミン、Ｎーメテルピベラジンなどで形成される、ポ
リベプチドのカルボキシル基のアミドを指す。 Ｎ−アシル誘導体」は、１２個までの炭素素原子を有す
るアシル残基（たとえば、アルカノィルまたは炭素環ア
ロィル基）で形成されるポリベブチドのアミノ基のＮー
アシル誘導体、たとえばギ酸アミド、酢酸アミド、安息
香酸アミドなどを意味する。 「０ーアシル謙導体」は、１２個までの炭素原子を有す
るアシル基（たとえば、アルカノィルまたは炭素環アロ
ィル基）で形成されるポリベプチド鎖のヒド。 キシル基の○ーアシル誘導体、たとえばホルメート、ア
セテート、プロピオネート、ベンゾェートなどを意味す
る。本発明は特に、他の免疫ブロブリンにおける相当す
る領域と共通しないアミノ酸配列、すなわち次のアミノ
酸配列を有する新規なポリベプチド：３１９−ＡＩａ−
Ａｐｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ３２０−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ３２１−Ｓｅｒ−
Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ３２２−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ 並びにその塩を提供する。 特に好ましいポリベプチド‘まＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ一Ａｒｇである。 第２の態様として、本発明は、抗原−抗体（アレルギー
）反応によってひき起こされるアレルギー症状を伴う症
候群の予防または治療に有用な方法をも包含する。 この方法は、本発明のポリベプチドの有効量を投与した
場合、アレルギー反応の効果を遮断（すなわち、阻止ま
たは予防）できることに塞くものである。すなわち、本
発明のこの態様は、上述のポリベプチドまたはその譲導
体の有効量を０甫乳動物対象（好ましくはヒト）に投与
することよりなる、アレルギー反応の効果を予防または
阻止するに有用な方法に関する。本発明の化合物は、１
ｇＥ結合部位を遮断することにより作用するものと考え
られると述べたが、これは本発明を特定の作用機構によ
って限定することを意図するものではない。 本発明は、第３の態様として、上述のポリベプチドまた
はその誘導体の有効量を、医薬として許容される非蓑性
担体と混合してなるアレルギー反応効果の遮断（すなわ
ち、予防または阻止）に有用な医薬組成物をも包含する
。 本発明の方法を実施するにあたっては、本発明のポリベ
プチドもしくはその誘導体、または上述の医薬組成物の
有効量を、本技術分野においてよく知られた通常の許容
された任意の経路により、単独で、または本発明の他の
化合物１種以上もしくはその他の薬剤たとえば抗ヒスタ
ミン剤、コルチコステロイドなどと配合して投与する。 すなわち、本発明の化合物または組成物は、経口的に、
舌下剤として、局所的に（たとえば、皮膚または眼に）
、非経口的に（たとえば、筋注、静注、皮下注または皮
内注として）、または吸入により、以下に詳述する固体
、液体または液体剤型たとえば錠剤、懸濁剤またはェア
ゾル剤の型で投与することができる。投与は、単位用量
剤型を連続投与する方法によっても、また任意量を１回
投与する方法によってもよい。好ましい態様のひとつと
しては、症状の綾解がとくに必要な場合または急務と考
えられる場合に本発明の方法を実施するものであり、ま
た他の好ましい態様としては、本発明の方法を常時また
は予防的治療として実施する方法である。 上述の観点から、また処置すべき症状の程度もしくは車
篤度、対象の年令、その他、本技術分野において定常的
な検査によって決定できるあらゆる因子により、本発明
化合物の有効用量は広範囲に変動する。 １ｇＥ含量には個体差が大きいので、この場合の全身投
与有効用量は、モル比で１餌舎量の２×１びないし２×
１ぴと表示するのが最も適切である。 平均的な対象の場合、これは、化合物の効力により、約
０．５なし、し５００雌／
ｐ−ＧＩｕ−ＧＩｙ−ＧＩｕ−Ｔｈｒ一ＴＭ−ＧＩｘ一
Ｃ艦−４０９−ＡＪｇ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｈｆｓ−Ｐｒ
ｏ一日ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＡＪｇ−Ａｕａ−Ｌｅｕ
−Ｍｅｔ−Ａ【ｇ−Ｓｅｒ一Ｔｈｒ一Ｔｈて一ＬｙＳ−
Ｔｈｒ一Ｓｅｒ一ＧＩｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＩａ−山
ａ−４３３−Ｐｒｏ−ＧＩｕ−Ｖａｌ−Ｔｙ【一Ｎａ−
Ｐｈｅ−ＡＩａ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＧＩｕ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｒｏ−ＧＩｙ−Ｓｅｒ−ＡＪｇ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＡＩａ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−ｌｉｅ
−４５７一Ｇｉｎ−ＡＳｎ−Ｐｈｅ一Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−
ＧＩｕ−Ａｓｐ−ｌｉｅ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｅｕ一日ｉｓ−Ａｓｎ−ＧＩｕ−Ｖａｌ−Ｇｉ
ｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＡＳｐ−ＡＩａ−Ａｒｇ一日ｉｓ
一４８１一Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｓｅｒ−Ｇ
Ｉｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＡＪ
ｇ−Ｌｅｕ−ＧＩｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ一ＡＩａ
−５０５一ＧＩｕ−Ｔｒｐ−Ｇｉｎ−ＧＩｕ−Ｌｙｓ一
Ａｓｐ−ＧＩｕ−Ｐｈｅ−ｎｅ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＡＩ
ａ一Ｖａｌ一Ｈｉｓ−ＧＩｕ−ＡＩａ−ＡＩａ−Ｓｅｔ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−
５２９−Ａｒｇ−ＡＩａ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｐｒｏ−ＧＩｙ−Ｌｙｓ本発明の新規化合物は、
上記アミノ酸配列の一部から選択された配列において３
なし、し５個のアミノ酸を有するポリベプチド、ならび
にその塩、エステル、アミド、Ｎーアシルおよび０−ア
シル誘導体である。 上述のように、また本発明を記述する便宜上、各種アミ
ノ酸は慣例の略号で記述した。 この略号は、本発明技術分野においてはよく知られたも
のであるが、明確にするため、本発明に関係あるものを
以下に列記する。この場合のアミノ酸残基の旋光性は、
特に指示のない限り、天然ないいまＬ−立体配置である
。この場合のべプチド配列はすべて、常法によって記述
したものであって、Ｎ−末端アミノ酸が左側に、Ｃ−末
端アミノ酸が右側にある。Ａｓｐ＝アスパラギン酸 Ａ】ａ＝アラニン Ａｒｇ＝アルギニン Ａｓｎニアスパラギン Ａｓｘ＝アスパラギン酸またはアスパラギン（分解分析
において不明確であることを示す） ＣｙＳニシステイン ＧＩｙ：グリシン Ｇｉｎ＝グルタミン ＧＩｕ：グルタミン酸 ＧＩｘ＝グルタミン酸またはグルタミン（分解分析にお
いて不明確であることを示す）Ｈｉｓ＝ヒステジン ｌｉｅ：イソロイシン Ｌｅｕ＝ロイシン Ｌｙｓ＝リジン Ｍｅｔ＝メチオニン Ｐｈｅ＝フエニルアラニン Ｐｍ＝プロリン Ｓｅて＝セリン Ｔｈｒニスレオニン Ｔｒｐ＝トリプトフアン Ｔｒｙニチロシン Ｖａｌｉバリン 本明細書においては、「塩」の語は、ポリベプチド鎖の
カルボキシル基の塩、およびポリベプチド鎖のアミノ基
の酸付加塩の両者をいう。 カルボキシル基の塩は無機または有機塩基のいずれによ
って形成されたものでもよい。無機塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム、バリウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ士類金属塩、アンモニウム、第一
鉄、第二鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二
マンガン塩などを挙げることができる。有機アミン塩と
しては、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリ（ｎープロピル）アミン、ジシクロヘキシルア
ミン、８一（ジメチルアミノ）ヱタノ−ル、トリス（ヒ
ド。キシメチル）アミノメタン、トリエタノールアミン
、８−（ジメチルアミノ）エタノール、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、Ｎ−エチルピベリジン、ヒドラバミ
ン、コリン、べタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピベ
ラジン類、ピベリジン類、カフェイン、プロカィンなど
との塩を挙げることができる。酸付加塩としては、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などのよう
な錫酸、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、
マレィン酸、フマール酸、グルコン酸、クエン酸、リン
ゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸などのような有機酸と
の塩を挙げることができる。 本明細書において用いられる「ェステル」の語は、１な
いし１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族
アルコールによって生成されるポリベプチドのカルポキ
シル基のェステルを指し、たとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎーブチル、ｔーブチル、
ｎ−アミル、ｎーヘキシル、オクテル、デシルおよびド
デシルエステルを挙げることができる。 本明細書において用いられる「アミド」の藷は、アンモ
ニア、または１２個までの炭素原子を有する−級もし〈
は二級アミン、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ（ｎーブチル）アミン、ｎーヘキシルアミン、ピ
ベリジン、ピロリジン、モルホリン、ジ（ｎーヘキシル
）アミン、Ｎーメテルピベラジンなどで形成される、ポ
リベプチドのカルボキシル基のアミドを指す。 Ｎ−アシル誘導体」は、１２個までの炭素素原子を有す
るアシル残基（たとえば、アルカノィルまたは炭素環ア
ロィル基）で形成されるポリベブチドのアミノ基のＮー
アシル誘導体、たとえばギ酸アミド、酢酸アミド、安息
香酸アミドなどを意味する。 「０ーアシル謙導体」は、１２個までの炭素原子を有す
るアシル基（たとえば、アルカノィルまたは炭素環アロ
ィル基）で形成されるポリベプチド鎖のヒド。 キシル基の○ーアシル誘導体、たとえばホルメート、ア
セテート、プロピオネート、ベンゾェートなどを意味す
る。本発明は特に、他の免疫ブロブリンにおける相当す
る領域と共通しないアミノ酸配列、すなわち次のアミノ
酸配列を有する新規なポリベプチド：３１９−ＡＩａ−
Ａｐｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ３２０−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ３２１−Ｓｅｒ−
Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ３２２−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ 並びにその塩を提供する。 特に好ましいポリベプチド‘まＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ一Ａｒｇである。 第２の態様として、本発明は、抗原−抗体（アレルギー
）反応によってひき起こされるアレルギー症状を伴う症
候群の予防または治療に有用な方法をも包含する。 この方法は、本発明のポリベプチドの有効量を投与した
場合、アレルギー反応の効果を遮断（すなわち、阻止ま
たは予防）できることに塞くものである。すなわち、本
発明のこの態様は、上述のポリベプチドまたはその譲導
体の有効量を０甫乳動物対象（好ましくはヒト）に投与
することよりなる、アレルギー反応の効果を予防または
阻止するに有用な方法に関する。本発明の化合物は、１
ｇＥ結合部位を遮断することにより作用するものと考え
られると述べたが、これは本発明を特定の作用機構によ
って限定することを意図するものではない。 本発明は、第３の態様として、上述のポリベプチドまた
はその誘導体の有効量を、医薬として許容される非蓑性
担体と混合してなるアレルギー反応効果の遮断（すなわ
ち、予防または阻止）に有用な医薬組成物をも包含する
。 本発明の方法を実施するにあたっては、本発明のポリベ
プチドもしくはその誘導体、または上述の医薬組成物の
有効量を、本技術分野においてよく知られた通常の許容
された任意の経路により、単独で、または本発明の他の
化合物１種以上もしくはその他の薬剤たとえば抗ヒスタ
ミン剤、コルチコステロイドなどと配合して投与する。 すなわち、本発明の化合物または組成物は、経口的に、
舌下剤として、局所的に（たとえば、皮膚または眼に）
、非経口的に（たとえば、筋注、静注、皮下注または皮
内注として）、または吸入により、以下に詳述する固体
、液体または液体剤型たとえば錠剤、懸濁剤またはェア
ゾル剤の型で投与することができる。投与は、単位用量
剤型を連続投与する方法によっても、また任意量を１回
投与する方法によってもよい。好ましい態様のひとつと
しては、症状の綾解がとくに必要な場合または急務と考
えられる場合に本発明の方法を実施するものであり、ま
た他の好ましい態様としては、本発明の方法を常時また
は予防的治療として実施する方法である。 上述の観点から、また処置すべき症状の程度もしくは車
篤度、対象の年令、その他、本技術分野において定常的
な検査によって決定できるあらゆる因子により、本発明
化合物の有効用量は広範囲に変動する。 １ｇＥ含量には個体差が大きいので、この場合の全身投
与有効用量は、モル比で１餌舎量の２×１びないし２×
１ぴと表示するのが最も適切である。 平均的な対象の場合、これは、化合物の効力により、約
０．５なし、し５００雌／
【９／日である。局所投与の
場合、たとえば呼吸系への投与の場合、もちろん、それ
に応じて必要量が低くなるのは当然である。本発明の医
薬組成物の製造に有用な担体としては、固体、液体また
は気体担体があり、組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉末剤、陽溶性被覆もしくは他の保護剤型（たとえば、
イオン交換樹脂もしくは他の損体に結合させる、液体一
蛋白小砲中に封入する、末端にさらにアミノ酸を付加さ
せるまたはＬ−型の末端アミノ酸をそのＤ−型に置換す
るなど）、持続放出性剤型、液剤（たとえば眼薬）、懸
濁剤、ェリキシール、エアゾールなどとすることができ
る。 担体は、鉱物性、動物性、植物性または合成の油を含む
各種流、たとえば、落花生油、大豆油、錫油、胡麻油な
どから選択できる。水、食塩水、デキストロース水溶液
、およびグリコールは、好ましい液体恒体であり、とく
に（等張性の場合）、注射用溶液用に好ましい。適当な
医薬用賦形薬として、デンプン、セルロ−ス、タルク、
グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、米粉、
小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステ
アレート、食塩、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン
グリコール、水、エタノールなどが使用できる。この組
成物は慣用の医薬製剤処理に付すことができる。滅菌、
また、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、鯵透圧
調整用の塩、緩衝剤などの添加である。適当な医薬用担
体およびその処方については 、 Ｅ‐Ｗ‐Ｍａれ
ｉｎ ： ‘‘ Ｒ。ｍｉｎｇｔ。ｎ′ＳＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｒｃｅゞを参照された
い。本発明の組成物は、ともかく、活性化合物の有効量
と適当量の担体を含有し、ホストに適切な投与ができる
適当な投与剤型に調製されたものである。アレルギー反
応の予防または治療に有効であるためには、治療剤が急
性使用レベルにおいて、非毒性、非抗原性、かつ非刺激
性であることが重要である。以下に製法を記述する本発
明化合物のすべてについて、上述の点で問題のないこと
が明らかにされている。本発明のポリベブチドは、ベプ
チドに関連した技術分野において公知の任意の技術によ
り合成することができる。 利用できる多くの技術の優れた要約としては、固体相べ
プチド合成に関してのＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏ企ｒの要約、
“ＨｏｒｍｏｎｅＩＰｒｏにｉｍａｎｄＰｅｐｔｉｄｅ
ｓ’’、第２巻、４６頁（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７３王刊）、また、古典的溶液
合成に関してのＥ．ＳｃｈｒＯｄｅｒとＫ．Ｌｉｉｂｋ
ｅの綜説“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ’’、第１巻（Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６９
モ刊）がある。一般に、これらの方法は、１または２以
上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸の生長鎖
への連続付加よりなるものである。 通常、第１のアミノ酸のアミノ基またはカルポキシル基
を適当な保護基で保護する。この保護されたあるいは誘
導体とされたアミノ酸をついで不活性固体支持体に結合
させるかあるいは溶液法を用いて、適当に保護された他
方の基（アミノまたはカルボキシル基をもつ、次の順番
のアミノ酸を、アミド結合を生成させるのに適当な条件
下で結合させる。この新しく結合したアミノ酸残基から
、ついで保護基を除去し、次にその次の適当に保護され
たアミノ酸を結合させ、これをくり返す。結局、所望の
アミノ酸が適当な配列で結合する。これに保護基（およ
び固体支持体）が残っていれば、順次または同時に除去
すると目的のポリベブチドが得られる。この一般操作の
単純な改良法により、生長鎖に２以上のアミノ酸を一度
に結合させることもできる。たとえば、保護ポリベプチ
ドを適当に保護したジベプチドとカップリングし（不整
中心をラセミ化しない条件下に）、保護基を除去してペ
ンタベプチドを形成させるなどである。保護基はべプチ
ド結合の生成条件にたいして安定で、一方、生長したべ
プチド鎖を分解したり、包含される不整中心のラセミ化
を起こすことなく容易に除去できる基でなければならな
い。 ポリベプチドの段階的合成に有用なアミノ保護基として
は、‘１）アシル型、たとえば、ホルミル、トリフルオ
ロアセチル、フタリル、トルエンスルホニル（トシル）
、ベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニ
ル、トリチルスルフエニル、ｏ−ニトロフエ／キシアセ
チル、クロロアセチル、アセチル、ｙークロロプチリル
などの保護基、■芳香族ウレタン型、たとえばペンジル
オキシカルボニル、および置換ペンジルオキシカルボニ
ルたとえばｐ−クロロベンジルオキシカルポニル、ｐー
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２−（ｐービフエニリル）イソプロピルオキシカ
ルボニル、２ーベンゾィルー１ーメチルビニルなどの保
護基、‘３’脂肪族ウレタン型、たとえばｔｅれーブチ
ルオキシカルボニル、ｔ−アミノオキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニルなどの保護基、■シクロアルキルウレタン型、たと
えばシクロベンテルオキシカルボニル、アダマンチルオ
キシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど
の保護基、■チオウレタン型、たとえばフェニルチオカ
ルボニルのような保護基、（６｝アルキル型、たとえば
トリフェニルメチル（トリチル）およびペンジルのよう
な保護基、および｛７｝トリアルキルシリル基、たとえ
ばトリメチルシリルのような保護基が使用できる。 ポリベブチドの段階的合成に有用なカルボキシル保護基
としては、｛１ー置換または非置換脂肪族ェステル保護
基、たとえばメチル、エチル、ｔーブチル、２，２，２
ートリクロロエチルおよびｔ−ブチルェステル、■アラ
ールキルェステル保護基、たとえばベンジン、ｐーニト
ロベンジル、ｐーメトキシベンジル、ジフエニルメチル
またはトリフエニルメチル（トリチル）エステル、【３
｝Ｎ−置換ヒドラジン、たとえばｔーブチルオキシカル
ポニルヒドラジンおよびカルボベンジルオキシカルボニ
ルヒドラジド、‘４｝カルボニル残基と、たとえばアン
モニア、メチルアミン、エチルアミン、ジフェニルメチ
ルアミンなどとの統合により生成させたアミド保護基が
ある。セリン、スレオニンおよびヒドロキシプロリンの
ようなアミノ酸のヒドロキシル基はペンジルェーテルの
ようなアラールキルェーテルとして保護できる。 上記合成に有用な適当な固体支持体は、段階的縮合−脱
保護基反応の試薬および反応条件に不活性であると同時
に、使用する媒体に不溶Ｉ性のものでなければならない
。 使用できる物質としては、たとえば、架橋ポリスチレン
ジビニルベンゼン樹脂、架橋ポリアミド樹脂、ポリエチ
レングリコール樹脂、適当に官能化したガラスビーズな
どを挙げることができる。第１のアミノ酸残基を、樹脂
の活性基と共有結合させて、固体支持体と結合させる。 この目的に適当な活性基には、たとえば、クロロメチル
、ベンズヒドリルアミノ、ヒドロキシルメチル、フエナ
シルハライド、デヒドロアラニンなどがある。好ましい
活性基はクロロメチルである。遊離アミノ酸を好ましい
クロロメチル樹脂に結合させるには、数種の塩基触媒法
、すなわち、カルボン酸のトリヱチルアミン、テトラメ
チルアンモニウムまたはセシウム（もしくは類似の）塩
を、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドな
どのような溶媒中で樹脂と加熱する方法のひとつをとる
ことができる。カルポキシル基とアミノ酸の間でアミド
を生成させるのに適当な試薬は、本技術分野においては
よく知られているとおりで、たとえば、‘１｝カルボジ
イミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、‘２ーカルボジィミドおよび添加剤たとえば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２ーヒドロキシ
イミノ−２ーシアノ酢酸エチルェステル、糊クロロギ酸
アルキルェステル、たとえばクロロギ酸イソブチルェス
テルまたはクロロギ酸エチルェステル、■適当なェステ
ルたとえば置換フェニルェステル、アリールもしくはァ
ルキルチオェステル、置換８−ヒドロキシィソキノリン
ェステル、２一チオピリジルェステルおよび本技術分野
において公知の類似ェステルの生成によるＮ一保護アミ
ノ酸の活性化がある。 本発明のべプチドを合成するのに好ましい方法は、いわ
ゆる“Ｍｅｍｆｉｅｌｄ”合成方法である。 この方法は本発明技術分野においてはよく知られた方
法 で あ っ て 、 Ｒ．Ｂ．Ｍｅｍｈｅｄ：Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳｏＣ．８５，２１４９− ２１５４
（１９６３）“Ｓ如比ｅｓｉｓ ｏｆＴｅｔｒａｐｅｐ
ｔｉｄｅ”、および前述のＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒの要約
に、詳細に記載されている。この好ましい方法において
は、固体樹脂粒子に共有結合させた生長べプチド鎖にア
ミノ酸を段階的に結合させ、所望の長さ、所望の配列の
べプチドを製造する。この方法の好ましい応用例におい
ては、生長べプチド鎖のＣ−末端を樹脂粒子に共有結合
させ、保護アミ／基を持つアミノ酸を上述のように段階
的に結合させて行く。 好ましいアミ／保護基はｔ−Ｂｃｏ基であり、この基は
縮合条件に安定であるが、ベプチド結合の分解またはべ
プチド鎖不整中心のラセミ化を生じないで容易に除去で
きる。この操作の最後に、最終べプチドを樹脂から離脱
させ、また残った保護基があればこれを除去する。この
操作は、酸性条件下で、たとえば臭化水素酸とトリフル
オロ酢酸の混合物、または弗化水素酸処理によって行う
ことができる。また、樹脂からの離脱は塩基性条件下で
、たとえばトリェチルアミンによって行い、ついで酸性
条件下に保護基を除去することもできる。脱離したべプ
チドは、公知方法によって単離、精製することができる
。 たとえば、凍結乾燥し、ついでポリサッカラィドゲル触
体たとえばＳｅｐｈａｄｅ幻Ｇ−２５上、排除もしくは
分配クロマトグラフィー、または向流分配を行う。 最終べプチドの成分は、ベプチドを標準方法で分解した
のち、アミノ酸分析によって確認できる。べプチドのカ
ルボキシル基の塩は、ベプチドを１当量以上の所望の塩
基、たとえば、金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウム
、金属炭素塩もしくは重炭素塩たとえば炭酸ナトリウム
もしくは重炭酸ナトリウム、またはアミン塩基たとえば
トリェチルアミン、トリェタノールアミンなどと接触さ
せることにより、常法にしたがって製造できる。 ポリベプチドの酸付加塩は、ポリベプチドを１当量以上
の所望の無機または有機酸、たとえば塩酸と接触させて
製造することができる。ポリベプチドのカルボキシル基
のェステルは、カルボン酸またはその前駆体をェステル
に変換する方法として公知の任意の常法によって製造で
きる。 本発明のポリベプチドのェステルを製造する好ましい方
法のひとつは、上述のＭｅｎｉｆｉｅｌｄ合成法を用い
た場合、完成したポリベプチドを樹脂から離脱させるに
際し、樹脂の性質に応じ塩基性または酸性条件下のいず
れかで、所望のアルコールの存在下に反応を行うもので
ある。すなわち、ベプチドのＣ−末端が樹脂から離脱す
るときに直接ェステル化され、遊離酸を単離する必要が
ない。本発明のポリベプチドのアミドも、カルボン酸基
またはその前駆体をァミドに変換する方法として公知の
方法によって製造できる。Ｃ−末端のカルポキシル基に
アミドを生成させる好ましい方法は、固体支持体からの
ポリベプチドの離脱を適当なアミンとともに行うか、ま
たはアルコールの存在下に離脱を行い、生成したェステ
ルをついで所望のアミンによりアミン分解する方法であ
る。本発明のポリベプチドのアミ／基のＮ−アシル誘導
体は、最後の縮合に際しＮ−アシル保護アミノ酸を用い
るか、または保護もしくは非保護べプテドをアシル化す
ることにより製造できる。０−アシル誘導体は、たとえ
ば、遊離ヒドロキシベプチドまたはべプチド樹脂のアシ
ル化によって得られる。 いずれのアシル化も、標準アシル化試薬、たとえばアシ
ルハラィド、無水物、アシルィミダゾールなどを用いて
実施できる。所望により、Ｎ−および０ーアシル化を同
時に行うこともできる。カップリング、保護基除去／離
脱反応および本発明ボリベプチドの誘導体の製造は、約
−１０ないし十５０℃、とくに好ましくは約２０ないし
２５ｑ０で行うのが適当である。 特定の反応における正確な温度は、もちろん、基質、試
薬、溶媒などによって決まるものであるが、いずれも、
本発明の技術分野においては、その設定は容易である。
この種の方法における反応条件の例は、多くの例から収
集できる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解し
、実施することができるように示したものである。 この実施例は、本発明の範囲を限定するためのものでは
なく、単に、本発明の代表例を例示するにすぎない。例
１ トリベプチドＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ａ鴇の製造ｔ一Ｂ比ーニ
トロアルギニン１．６夕（５ミリモル）を、トリヱチル
アミン１．４の‘（１０ミリモル）およびエタノール１
００の‘の鶴合物中、クロロメチル樹脂（樹脂１夕につ
きクロロメチル基０．５−ｌｍｅｑ．を含有する粒状共
重合スチレン−２％ジビニルベンゼン）１０夕と、２ぞ
○において２独特間たえず蝿拝して反応させる。 アルギニン化樹脂を、酢酸、無水エタノール、水、徐々
に水中のエタノール量を増量してついでメタノール、最
後にメチレンクロラィドで、順次、完全に洗浄する。次
に、樹脂を真空中で完全に乾燥させる。分析の結果、ア
ルギニン量は０．０５ミリモル／Ａｒｇ／樹脂１夕であ
る。このようにして得られた樹脂２．５夕を、競拝でき
るように装置したＭｅｍｆｉｅｌｄの固体相反応容器に
とり、以下の保護基除去サイクルに付す。｛ａ｝ 縄梓
下、２が０で、ジオキサン中山Ｎ−ＨＣＩＩＯ舷により
３０分間処理し、ｔ−ＢＭ基を除去‘ｂ’ジオキサン１
０の【で２回洗浄 ‘ｃ）メチレンクロラィド１０の‘で２回洗浄側 クロ
ロホルム１ｏｗ【で２回洗浄｛ｅ｝ 塩酸塩をトリェチ
ルアミンノクロロホルム（５：９５）で中和（ｆ’ メ
チレソクロラィド１０の【で２回洗浄（ｇ）クロロホル
ム１０泌で２回洗浄ついで樹脂を以下のように合成サイ
クルに付す。 １ぴ音量過剰のｔ−ＢＭ−プロリン（１．２５ミリモル
）のメチレンクロラィド溶液を加え、次にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）２５８のｃ（１．２５ミ
リモル）を加え、この混合物を２時間２２℃で振渇する
。 ついで、樹脂を３回、それぞれ、ジオキサン、クロロホ
ルムおよびメチレンクロラィド１０Ｍ部で洗浄する。次
にジベプチド樹脂を保護基除去サイクルに付し、ついで
、上に合成サイクルにおいて述べたと同様にして、４倍
量過剰のｔ−＆ｃ−８−ペンジルアスパルテート（０．
５ミリモル）と反応させる。ついで、樹脂０．５タ部を
反応容器から取瞬し、離脱工程に付す。すなわち、トリ
ベプチド樹脂（０．５夕）を乾燥トリフルオロ酢酸（５
の【）に懸濁し、この溶液に無水ＨＢｒをゆっくりと処
分間通ずる。 樹脂をろ過し、トリフルオロ酢酸５のＺで２回洗浄する
。ろ液を合し、真空中で濃縮し、メタノール−水（１：
１）溶液をくり返し蒸発させてべブチドから過剰のＨＢ
ｒを除去する。最後にべプチドを水に溶解し、凍結乾燥
すると、アスバルチンープロリルーごーニトロアルギニ
ンが得られる。Ｐａｍの低圧振顔式水素化装置で水素化
してニトロ基を除去する。すなわち、ニトロ保護トリベ
プチドをメタノール−酢酸−水（１０：１：１）の混合
物に、約１０一２０雌／の‘の割合で溶解し、これに等
重量のＢａＳ０４上５％パラジウム触媒を加え、混合物
を、水素圧約５倣ｓｉで一夜振鰹する。触媒をろ去し、
ろ液を真空中で濃縮する。べプチド残査をＳｅｐｈａｄ
ｅｘＧ一２５カラム上クロマトグラフイ−に付す。 通常のアミノ酸分析によって確認された精製トリベプチ
ドの収率は、樹脂に導入されたアルギニンから約２４％
である。生成物の一部をとり、５．７Ｎ−ＨＣＩ水溶液
で加水分解し、アミノ酸分析器で分析すると、ぶｐｌ．
０５，ｈｏｏ．９５，Ａｒｇｌ．００の比を示した。純
度は、種々のｐＨにおける標準方法でのる紙電気泳敷に
より定量した。 例２ テトラベプチドＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇの製造
トリベプチドの合成に用いなかった例１におけるトリベ
プチド樹脂を保護基除去サイクル（例１参照）に付し、
ついで、合成サイクル（例１）に記載したと同様にして
、ｔ−節ｃ−○−ペンジルセリン０．１１１夕およびジ
シクロヘキシルカルポジィミド０．１３夕とメチレンク
ロラィド２０必中で反応させる。 ついで、樹脂の一部を例１に記載したと同様、離脱およ
び水素化工程に付し、例１に記載したと同様にして取り
出すと、Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｍ−〜ｇが、樹脂にェステ
ル化されたアルギニンから２０％の収率で得られる。 ＨＣＩ加水分解後、得られたテトラベプチドのサンプル
をアミノ酸分析器で分析すると、Ｓｅｒ ｏ．７９，Ａ
ｓｐｌ．１８，Ｐｒｏｌ．０２，Ｍｇ１．０１の比を示
した（セリンは酸加水分解中に一部分解する）。純度は
、種々のｐＨにおける標準方法でのる過鰭気泳動により
定量した。 例３ ペンタベプチドＡａｐ−Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａｒ
ｇの製造Ａ 例２で離脱されなかったテトラベブチド樹
脂を保護基除去サイクル（例１）に付し、ついでｔ−Ｂ
Ｍ一８ーベンジルアスパルレート０．１５２夕を用いて
合成サイクルを行う。 樹脂を前述したと同様、トリフルオロ酢酸中日Ｂｒで処
理してペンタベプチドを離脱させる。 回収されたポリベプチドを真空中で乾燥し、水で完全に
洗浄し、ついで凍結乾燥する。分析により、アルギニン
からの収率は１６％であった。ペンタベプチド生成物を
ＨＣＩで加水分解し、アミノ酸分析器にかけると、Ａｓ
ｐ２．１２，Ｓｅｒｏ．７ＬＰｍｌ．１２，ふｇ１．０
１の比が得られた。Ｂ 例１一３Ａの操作の改良法によ
ってもペンタベプチドが得られる。Ｑ一ｔ−アミルオキ
シカルボニルーＮごートシルーＬーアルギニン（ｔ−Ａ
ＭートシルーＡｒｇ）３．０２夕（６．８２ミリモル）
をエタノール１５私および水６の‘に溶解した液に、重
炭酸セシウムの溶液（水３叫中１．４９）を、液のｐＨ
が７．０になるまで滴加する。 溶液を真空中で濃縮すると泡状物が得られる。これを高
真空中Ｐ２Ｑ上で完全に乾燥する。この残簿に乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）２５の‘およびク。ルメチ
ル化樹脂（樹脂１夕につきクロロメチル基１．１皿ｅｑ
．を含有する粒状共重合スチレン‐１％ジビニルベンゼ
ン）４．５夕を加え、この混合物を５０ｑｏにおいて３
日間振麹する。 樹脂をろ過し、ＤＭ円（５×２０泌）、９０％ＤＭ円／
日２○（３×２０肌）、ＤＭＦ（２×２０の【）および
Ｅの日（２×２０の‘，）で洗浄し、ついで真空中Ｐ２
０５上で乾燥するとアルギニン化樹脂（約５０％導入）
５．５４夕が得られる。ついでこの樹脂を４サイクルの
保護基除去および合成を行う。 合成サイクルは、各べプチド鎖延長工程の適当なｔ一Ｂ
ｏｃーアミノ酸４当量を用いてそれぞれ実施し、保護ペ
ンタベプチド樹脂物質を得る。ついでこの樹脂物質を耐
ＨＦ反応容器に取り、アニソール８羽を加え、容器をＨ
Ｆのラインに接続する。 ０℃において約７０叫のＨＦを反応容器中に蒸留し、こ
の混合物をさらに３ぴ分０℃で鍵拝する。 ＨＦを吸引して除き、樹脂をエーテル（５×３０泌）で
洗浄し、ついで水（５×３０の【）で抽出する。水層を
凍結乾燥すると、黄色のガラス状粉末が得られ、これを
例１と同様にして精製すると、ペンタベプチド偽ｐ‐Ｓ
ｅｐ−Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒ数ミ得られる。上に製造した
ペンタベプチド‘ま〔Ｑ〕客＝７８．６ｏ（Ｃ＝１，Ｑ
Ｏ）を示す。 純度は種々のｐ則こおける標準方法でのる紙電気漆動に
より定量した。例４ へキザーベプチドＮａ一Ａｓｐ一Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇの製造他のバッチのアルギニン化樹脂（０．
２０ミリモル）を例１‐泌の操作に付し、第２のァスパ
ラギン酸残基を結合させたのち、保護基を除去し、当量
のｔ−ＢＯＣーアラニンをジシクロヘキシルカルボジィ
ミドを用いて常法により結合させる。 ついで樹脂を、例１に記載したと同様にして離脱および
水素化工程に付し、例１におけると同様にして回収する
と、ＡＩａ‐偽ｐ‐Ｓｅｒ−Ａｓｐ‐Ｐｍ−Ａ【ｇ０．
０２６ミリモルが得られる。収率は１３％である。得ら
れたポリベプチドをアミノ酸分析器で分析すると、山ａ
ｏ．９５，Ａｓｐ２．０５，Ｓｅｒ ｏ．８０，Ｐｒ
ｏｏ．９８，〜ｇ１．００のアミノ酸比を示した。 純度は種々のｐＨにおける標準方法でのる紙亀気泳動に
より定量した。例 ５（参考例） 上述の例１一４に記載の合成操作とほぼ同様にして、以
下のポリベプチドが得ることができる。 Ａｓｐ一Ｖａ！−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＳｅｒＴｈｒ−ＡＩ
ａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−ＧＩｕＡＳｐ−Ｖａｌ−ＡＳｐ−
Ｌｅｕ−Ｓｅて−Ｔｈｒ−ＡＩａ−Ｓｅｒ一Ｔｈｒ−Ｇ
ＩｕＬｅｕ−Ｓｅｒ一ＧＩｕ一Ｌｙｓ−ＨｉｓＡ】ａ一
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−ＴｈｒＡ１ａ一Ｓｅ
ｒ−０１ｕ−Ｌｙｓ−ＰｒｏＡ】ａ−Ｐｈｅ−Ｎａ一Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−ＧＩｕ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ一ＧＩｕ−Ｓｅ
ｒＡＩａ−Ｐｈｅ−ＡＩａ−Ｔｈｒ−ＰｒｏＧＩｕ−Ｔ
ｒｐ一Ｐｒｏ一ＧＩｙ−ＳｅｒＰｒｏ−Ａｓｐ−ＡＩａ
−Ａ【ｇ−Ｈｉｓ−ＳｅｒＡ１ａ一Ｓｅて一Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｒ−Ｇ１ｕＡｓｐ一Ｔｈｒ一ＧＩｕ−山ａ−Ａｒｇ 例６ 金属およびアミン塩の製造 Ａ ペンタベプチドＡｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｍ一Ａ
Ｊｇを以下のようにして、そのナトリウム塩に変換する
。 ペンタベプチド（０．０５ミリモル）の水溶液を、正確
に１当量の０．１Ｎ−ＮａＯＨで注意して処理し、ベプ
チドのモノナトリゥム塩を凍結乾燥により単機する。 正確に２または３当量の０．１Ｎ−ＮａＯＨを用いて、
それぞれ、相当するジーおよびトリナトリウム塩を得る
。 同様に、適当な塩基を用いることにより、このべブチド
を他の金属塩、たとえば、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、バリウム、マグネシウム、アンモニウム、第一鉄
、第二鉄、亜鉛、第一マンガン、第二マンガンおよびア
ルミニウム塩に変換することができる。 Ｂ ペンタベプチドＡｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｍ−Ａ
【ｇを以下のようにしてそのトＩＪエチルアミン塩に変
換する。 べプチドのメタノール溶液にトリェチルアミン１，２ま
たは３当量を注意深く加え、ついで溶媒を注意深く蒸発
させると、それぞれ、モノー、ビス−およびトリスート
リエチルアンモニゥム塩が得られる。 同様に、適当なアミンを代りに用いることにより、この
べプチドを他のアミン塩、たとえばトリメチルアミン、
トリ（ｎ−プロピル）アミン、ジシクロヘキシルアミン
、８−（ジメチルアミ／）エタノール、Ｂ−（ジエチル
アミノ）エタノール、トリエタノールアミン、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン
、ヒスチジン、Ｎーエチルピベリジン、ヒドラバミン、
コリン、べタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピベラジン
、ピベリジン、カフェインおよびプロカィン塩に変換す
ることができる。Ｃ 同様にして、例１，２．４および
５の他のべプチドを、その相当する金属およびアミン塩
に変換することができる。例７ ペンタベプチドＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇを以下のようにして、その塩酸付加塩に変換する。 このべプチドの水またはメタノール溶液を正確に１また
は２当量の塩酸で注意深く中和すると、それぞれモノー
またはジ塩酸塩が得られる。この塩は、水溶液の凍結乾
燥またはメタノール性溶液からエーテルによる沈殿のい
ずれかで単離される。塩酸の代りに適当な酸を用い、同
様にして、このべプチドは他の酸付加塩、たとえば臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、アスコ
ルピン酸塩および安息香酸塩に変換することができる。 同様にして、例１，２，４および５の他のべプチドを、
その相当する酸付加塩に変換することができる。 例８ ェステルの製造 Ａ 例５からの適当なべブチド樹脂（１．０のを無水メ
タノール（４０のＺ／樹脂１のに懸濁し、トリエチルア
ミン（５０ミリモル）を加え、この混合物を２２０で２
切寺間燈拝する。 樹脂をろ過して除き、ろ液を合して真空中で濃縮する。
残済を酢酸エチルに溶解し、塩化水素で飽和し、この溶
液を２が０で３０分間縄拝する。生成物はエーテルを加
えることにより沈殿させる。べプチドの塩酸塩が得られ
る。ＳｅｒまたはＴｈｒの○−ペンジルェーテル保護基
は、例１にニトロアルギニン誘導体のニトロ基除去につ
いて記載したと同様に、ｐｄ／ＢａＳ０４を用いて加水
素分解により除去する。それぞれ、ＡＩａ−Ｐｒｏ一Ｓ
ｅｒ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｔｈｅ−ＯＭｅ，ＡＩａ−Ｂｅ
ｒ−ＧＩｙ一Ｌ＄−Ｐｒｏ−ＯＭｅ，ＡＩａ−Ｐｈｅ−
ＡＩａ一Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＯＭｅが得られる。 メタノールの代りに他のアルコールを用い、反応温度を
４５一８０ｑｏに、反応時間を４５−９幼時間に上げる
と、相当するエチル、ブロピル、ブチル、ヘキシル、オ
クチル、デシルおよびドデシルェステルが得られる。 Ｂ この操作では、別種の錨結合をアルギニン残基の結
合の代りに用いる。 すなわち、Ｓ．ＷａｎｇとＲ．Ｂ．Ｍｅｎｉｈｅｌｄ：
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ‐ＳＭ．９１，６４８８（１９６９
）の樹脂−？−Ｃ伍−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２ 一ＯＣ
ＯＮＨＮＨ２結合である。この操作では、また、Ｑーア
ミ／保護のｔ−ＢＯＣの代りにＮＱ一２一（ｐービフエ
ニリル）ーイソプロピルオキシカルポニル（ＢＰＯＣ）
保護基を用いる。ＢＰＯＣ基は錨結合が安定な条件下、
きわめて緩和な酸で各合成サイクルにおいて除去できる
からである。ＢＰＯＣ−ＮごーニトローＡ【ｇはＤＤＣ
法により樹脂に結合させ、合成は、ＢＰＯＣ基の除去の
ため保護基除去サイクルに１％トルフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）／ＣＨ２ＣＩ２を用いるほかは例１−３とほぼ同様
に行う。最後のアミノ酸は、ＮＱーベンジルオキシカル
ボニル誘導体（Ｚ）として保護して導入する。したがっ
て、Ｎ−末端は樹脂から保護べプチドを離脱させたも保
護されたままである。離脱は次のように行われる。べプ
チド樹脂５００雌をＣＱＣ１２中５０％ＴＦＡ１２のＺ
に懸濁し、この混合物を室温で３０分間振渇する。樹脂
をろ過し、ＣＨ２ＣＩ２（２×１０の‘）で洗浄し、ろ
液を合して真空中で濃縮すると、Ｚ−８−ペンジルーＡ
ｓｐ一○ーベンジル−Ｓｅｒ一３ーベンジル−Ａｓｐ−
Ｐｒｏ一ＮごーニトローＡｒｇ一ＮＨＮＨ２が白色粉末
として得られる。保護べプチドヒドラジン（０．２ミリ
モル）ＤＭｍ（１の【）溶液を−２０℃に冷却し、ジオ
キサン中３．３州一日ＣＩ（０．５ミリモル）を加える
。 格温を−１ｙｏまで上げ、ｔーブチルニトリル（０．０
３のと）を加え、この混合物を−１０午０に１ひげ間放
置するとべプチドアシド誘導体が得られる。ついで−１
ｙｏで過剰のメタノールを加え、つづいてエチルジイソ
プロピルアミン（０．５ミリモル）を加え、この混合物
を０℃に２期時間保持する。はじめの６時間には、１時
間ごとにこの塩基５仏〆ずつを加える。次に混合物を氷
冷した１％酢酸（１５の‘）中に注いで保護べプチドを
沈殿させ、沈殿をろ過して集め洗浄するペンジルをベー
スとした保護基を例１に記載したと同様に、加水素分解
により除去し、生成物をＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５上分
配クロマトグラフィーまたは向流分配によって精製する
と、Ａｓａｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＭ
ｅが得られる。この操作におけるメタノールの代りに他
のアルコールを用いれば、相当するエチル、プ。ピル、
ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシルェ
ステルが得られる。Ｃ ＡおよびＢに記載したと類似の
操作により、例１，２，４および５のポリベプチドの相
当するェステルが製造できる。 例９ アミドの製法 Ａ 例８Ａおよび概の生成物を、メタノール中アンモニ
ア飽和溶液により、室温で２日間処理する。 溶液を真空中で除去すると、ＡＩａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｔｈｒ−ＮＨ２ＡＩａ−Ｓｅｒ−ＧＩ
ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ＡＩａ一Ｐｈｅ一ＡＩａ一
丁ｈｒ一Ｐｒｏ一ＮＨ２およびＡｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ２がそれぞれ得られる。 Ｂ 例郷のべプチドーァジドを、メタノールとの反応に
際し例紐に記載したと同じ条件下、アンモニアのＤＭＦ
溶液と反応させる。 保護べプチドーアミドを単離し、前述のように保護基を
除去すると、船ｐ−Ｓｅ【−磯ｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ
−が得られる。Ｃ 例泌の保護べプチド樹脂生成物をメ
タノ‐ル中アンモニア飽和溶液に懸濁し、混合物を室温
で２日間燈洋する。 樹脂をろ過して除き、メタノールで洗浄し、ろ液を合し
て真空中で濃縮すると、ｔ−８に−Ａｓｎ一０−ペンジ
ルーＳｅｒ一Ａｓｎ−Ｐｒｏ一Ｎご−ニトロ−Ａｒｇ−
ＮＱが得られる。ついで、ｔ−ＢＭ基およびＮど−ニト
ロ基を上述のように酸加水分解および加水素分解でそれ
ぞれ除去すると、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−松ｎ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ＮＨ２が得られる。アンモニアの代りに他のアミン
を用い、溶媒としてＤＭＦを使用し、反応温度および時
間を必要に応じて適宜増大させて反応させると、たとえ
ば、相当するジメチル、ジェチル、ジ（ｎーブチル）、
ｐーヘキシル、ピベリジル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ジ（ｎーヘキシル）およびＮ−メチルピベラジニル
アミドが得られる。 ○ Ａ，ＢおよびＣに記載したと類似の操作を用い、例
１，２，４および５の他のポリベプチドの相当するアミ
ドを製造することができる。 例 １０ ．Ｎーアシル誘導体の製造 末端ｔ一ＢＭ−アミノ酸（ｔ−Ｂｏｃ−８−ペンジルア
スパルテ−ト）の代りに適当なＮＱ−アシルアミノ酸（
たとえば、ＮＱ−アセチル−８ーベンジルアスパルテー
ト）を用いて、Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇのＮＱ−アシル誘導体を製造できる。 保護基の除去、合成および離脱サイクルにおける他の工
程はすべて同じでよい。かくして、 ＮＱ−アセチルーＡｓｐ一Ｓｅｒ一ＡＳｐ一Ｐｒｏ一Ａ
ｒｇＮＱ−ブチリル−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ
−ＡｒｇＮＱーヘキサノイル−Ａｓｐ−Ｓｅｒ一Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−ＡｒｇＮＱーオクタノイルーＡＳｐ−Ｓｅｒ
−ＡＳｐ一Ｐｒｏ−ＡｒｇＮＱ−デカノイル−ＡＳｐ一
Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一ＡｒｇＮＱードデカノイルー
Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇが合成できる
。 同様にして、例１，２，４および５に述べた他のべプチ
ドの相当するＮＱ−アシル誘導体が製造できる。 例１１ ０−アシル譲導体の製造 セリンのヒドロキシル基が保護されていない保護ペンタ
ベプチド樹脂物質を製造するため、固体相合成法の次の
ような改良法を用いた。 例１で得られたトリベプチド樹脂物質を保護基除去サイ
クルに付し、ついでｔ−ＢｏｃーセリンーＮ−ヒドロキ
シコハク酸ィミドェステルと反応させると、ｔ一Ｂｏｃ
一Ｓｅｒ−Ｂ−ペンジル−Ａｓｐ一Ｐｒｏ−Ｎごーニト
ローＡ唯一樹脂が得られる。 次にこの保護基を除去し、標準条件下、ｐーニトロフエ
ニルｔ一Ｂｏｃ一８−ペンジルーアスパルテートとカッ
プリングさせると、ｔ−Ｂの‐８−ペンジルーＡｓｐ一
Ｓｅｒ一８ーベンジル−Ａｓｐ−Ｐｍ−Ｎｚ−ニトロ一
Ａｒｇ−樹脂が得られる。この保護べプチド樹脂物質０
．５ミリモルをＣＨＣ１３およびＣＨ２ＣＩ２で完全に
洗浄し、１：ＩＤＭＦ／ＣＨＣ１３に溶解したへキサン
酸１．５ミリモルを加え、ついで同一溶媒に溶かしたカ
ルボニルジイミダゾール１．５ミリモルを加える。この
混合物を、Ｍｅｍｊｆｉｅｌｄ反応容器中、室温で２時
間振溢し、ついでべプチドを前述したと同様にして樹脂
から離脱させる。Ｎご−ニトロ基は加水素分解で除去し
、このべブチドを前例におけると同様にして精製すると
、Ａｓｐ−○ーヘキサノイル−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇが得られる。へキサン酸の代りに、酢酸、酪酸
、オクタン酸、デカン酸およびドデカン酸を用いると、
相当する○ーアセチル、ブチリル、オクタノイル、デカ
ノィルおよびドデカノィル化合物が製造できる。 例２，４および５に記載した他のべプチドで側鎖にヒド
ロキシル基をもつべプチドの相当する○−アシル誘導体
も同様に製造できる。 例 ｉ２ 本例は本発明化合物の代表的医薬組成物を、Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−ＰｒＯ−〜ｇを例にして示すものである
。 ェアゾル処方（１用量につき） ＡＳｐ一Ｓｅｒ一Ａ濃ｐ−Ｐｒｏ一Ａｒｇ
・〇の夕食塩 ８のｐ水を
加えて １．０の上とする注射処方
（１用量につき）Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ ｌｏｍ２食塩
８岬メチル／ぐラベン
０．２５岬ブロピルパラベン
０．１４のｏ水を加えて
１．０のことするＳｐｉｎ舷ｌｅｒ■のような装置を
用いる吸入用乾燥粉末処方ＡＳｐ一Ｓｅｒ一Ａ８ｐ一Ｐ
ｒｏ−Ａてｇ １０の９乳 糖
３０のｃ例１３本発明の
ポリベプチドの遮断活性は、定型的ブラウスニッッーキ
ュストネル（Ｐ−Ｋ）反応を用いて評価することができ
る。 この定型的方法では、既知のアレルギー血清、すなわち
既知の抗原またはァレルゲンに特異的な１述を含有する
血清を、ヒト志願者に皮内注射する。ある時間、たとえ
ば２鼠時間またはそれ以上待ったのち、注射した血清中
の１餌に特異的な抗原の溶液を穿刺または注射して、注
射部位の攻撃を行う。以後の１０ないし３０分以内に、
腸性反応は、注射部分における膨疹（および発赤）の発
現によって明らかである。すなわち、広い膨疹が生ずる
ほど、注射部位における組織へのヒスタミン放出は大き
いことを示している。逆に、発現した膨疹の径が小さい
か、あるし・は膨疹をまったくみない場合は、アレルギ
ー反応が低下したか、あるいはアレルギー反応をまった
く生じないことを示している。上述のＰ−Ｋ反応は定型
的な試験法であり、アレルギー研究者には一般に知られ
、用いられている方法である。合成法を上述した本発明
の有用なポリベプチドについての評価を以下に記述する
。試験はすべて、モルモットアレルゲンに特異的な１ｇ
Ｅを含有する、単一、安全検定済Ｐ一Ｋ供Ｖ給者血清を
用いて行った。べプチド溶液は、Ｐ−Ｋ血清の１なし、
し２独時間前に皮内注射するか、またはＰ−Ｋ血清の希
釈液と混合して同時注射した。 初期試験では、Ｐ一Ｋ血清を１：４ないし１：２００に
希釈して用いた。この後の研究ではＰ−Ｋ希釈は１：３
２に固定し、本発明べプチドの溶液を謎験べプチド約ｌ
ｍＭないし２Ｍを含有するように変動させて試験した。
志願者の注射部位はモルモットＢＣＡＩ：４０Ｗ／Ｖ（
技ｒｋｅｌｅｙＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，ｌｍ．より購
入）の穿刺で攻撃した。ヒト志願者は、血清１ｇＥレベ
ル１０血／泌（２４狐夕／泌）以下の者を選んだ。 このレベルでは、通当なＰ−Ｋ反応性を示すことがあら
かじめ確認されている。さらに、この試験の目的から、
モルモット抗原にたし、する直後皮膚試験は陰性の個体
を選んだ。Ｐ−Ｋおよび皮膚試験は、背中および／また
は前腕で実施した。試験部位は隆約２５肋の円をいくつ
もペンで描き、注射はすべてこの円内の皮膚に行った。
処理順序の代表例は次のとおりである。 すなわち、ベプチド溶液または対照緩衝食塩希釈溶液０
．１私の皮内注射、１ないし２餌時間後、それぞれの前
注射部位にＰ−Ｋ血清０．０５の‘の皮内言王射を行う
。２０ないし２岬時間経過したのち、各部位を抗原溶液
で穿刺し、５分間吸収乾燥させ、穿刺後通常１５，２０
および２８分に３回、膨疹および発赤の最小および最大
径を測定する。 遮断活性の評価は、以下のべブチド、すなわち、Ａｓｐ
一Ｐｒｏ一Ａｒｇ，Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａ止ｇ，
Ａｓｐ一Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａ止ｇおよびＡＩａ
−Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−〜ｇで行った。 比較試験のために、Ａｓｐ一Ｔｈｒ一ＧＩｕ−ＡＩａ−
Ａｒｇおよびトシルー．Ｌーアルギニンーザルコシンメ
チルエステル（ＴＡＳＭＥ）を合成し、試験した。上記
べプチドを上述の方法で６名の対象について評価した。 結果は次のとおりである。Ａｓｐ−Ｐｒｏ−〜ｇ：平均
阻止率１５％、範囲、最，低０％から最高３８％Ｓｅｒ
−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ：平均阻止率１８％、範囲、
最低０％から最高５０％Ａｓｐ−Ｓｅｒ−母ｐ−Ｐｒｏ
−〜ｇ：平均阻止率７２％、範囲、最低６０％から最高
８９％ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−偽ｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
：平均阻止率４６％、範囲、最低１０％から最高６１％
Ａｓｐ−Ｔｈｒ−ＧＩｕ−ＡＩａ−Ａｒｇ：平均阻止率
５８％、範囲、最低３０％から最高８０％ＴＡＳＭＥ：
平均阻止率２４％、範囲、最低０％か，ら最高４０％上
述の結果は、各対象につき各反応ごとに、３回の測定時
に２回ずつ測定したものの平均から、平均対照膨疹測定
値を減じ、各対象の対照膨疹平均値で除したものである
。 各対象の対照膨疹は、．平均１７めで、８から４０磯の
範囲で変動した。各べプチド‘ま約６仏夕／私希釈で用
い、各部位に０．１のとを注射し、ついで１述０．か夕
を含有する希釈Ｐ−Ｋ血清０．０５泌を注射した。すな
わち、ベプチド１０‐９Ｍが肥群細胞の結合部位で１ｇ
ＥＩＯ‐５Ｍと桔抗し、また１餌１分子にたし、しべプ
チド分子は１びの割合となった。上述の結果では、ベン
タベプチドすなわちＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ａｒ数ミ最も強い遮断活性を示し、ヘキサベプチドＡＩ
ａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｍ−〜ｇは若干低い活
性を示した。テトラベプチドＳｅｒ一ＡＳｐ一Ｐｒｏ−
Ａ【ｇおよびトリベプチドＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇの活
性は低かった。ペンタベプチドＡｓｐ−Ｔｈｒ−ＧＩｕ
一ＡＩａ一Ａｒｇは上述の他のべプチドと同様にして合
成し、試験したものである。この特定のべプチドは、１
ｇＥ分子のＣご２，Ｃ′ご３またはＣど４領域に現われ
るアミノ酸と同じ配列を持つものではない。しかしなが
ら、試験において、高い活性を示している。例１４本発
明の活性ポリベプチドが肥群細胞の結合部位に１ｇＥが
結合するのを阻止すると同時に、肥畔細胞から１述を置
換する能力をも持つことが明らかにされている。単一試
験では、モルモット抗原にたし・し高い感受性を持つこ
とがわかっている個体、すなわちモルモット抗原感受性
１ｇＥの自然濃度が高いヒトに本発明のポリベプチドを
注射し、その個体のモルモット抗原にたし、する反応を
記録した。とくに、各約かＭのＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡＩａ−Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓ
ｐ−Ｐｒｏ一Ａ【ｇをそれぞれ３個所の印をつけた部位
に皮内注射した。 比較のために、ＴＡＳＭ頂ならびに緩衝希釈液のみの対
照をも、それぞれ３個所の印をつけた部位に注射した。
ポリベプチドおよび対照注射後、１，５および２独時間
に各べプチド部位のひとつおよび希釈液部位のひとつに
、モルモット抗原を穿刺して攻撃を行う。１および５時
間後には、どの部位でも、膨疹および発赤反応の阻止は
認められなかった。 しかしながら、２独特間後の攻撃では、偽ｐ−Ｓｅｔ一
Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ部位の膨疹は約４５％小さく、一
方、ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅて‐偽ｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ部位
では膨疹は約２３％４・さかつた。ＴＡＳＭＥ部位では
、緩衝食塩希釈液部位に比し、膨疹径の低下は認められ
なかった。すなわち、本発明の最も活性なべプチドは少
くとも、すでに肥脱細胞部位に結合している１ｇＥを置
換すること、すなわち天然アレルギー反応を阻止するこ
とを示している。 例１３においてすでに明らかなように、この同じペンタ
ベプチドは受動的に与えられた（Ｐ一Ｋ）アレリギー反
応の阻止に著しく有効であることがわかっている。例
１５ 急性毒性の測定結果はつぎのとおりである。 ＤＢＡ白色マウス（平均体重１５夕）に、それぞれ次の
ように、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中べプチド溶
液１．４の【を注射した。０．１Ｍ×３ 皮内
注 ０．１の【×３ 皮下注 ０．２の‘ 静 注 ０．６机 復腔内 注射後２４ないし７幼時間後（全例生存）に、屠殺し、
剖検した。 使用したべプチドおよび濃度は次のとおりである。 ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇく例
４）５ムタ／似（３７５のｏ／ｋ９）−６匹Ａｓｐ‐Ｓ
ｅｒ−偽ｐ‐Ｐｒｏ−ＡＩ−ｇ（例３）１０山夕／肌【
（１雌／ｋ９）−８匹Ａｓｐ−Ｓｅｒ−船ｐ−Ｐｍ−Ａ
ｒｇ（例３）１３ｒ夕／泌（１．３の９／Ｘ９）−８匹
死後の肉眼および顕微鏡による組織および臓器所見では
、局所的または全身的毒性異常は認められていない。
場合、たとえば呼吸系への投与の場合、もちろん、それ
に応じて必要量が低くなるのは当然である。本発明の医
薬組成物の製造に有用な担体としては、固体、液体また
は気体担体があり、組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉末剤、陽溶性被覆もしくは他の保護剤型（たとえば、
イオン交換樹脂もしくは他の損体に結合させる、液体一
蛋白小砲中に封入する、末端にさらにアミノ酸を付加さ
せるまたはＬ−型の末端アミノ酸をそのＤ−型に置換す
るなど）、持続放出性剤型、液剤（たとえば眼薬）、懸
濁剤、ェリキシール、エアゾールなどとすることができ
る。 担体は、鉱物性、動物性、植物性または合成の油を含む
各種流、たとえば、落花生油、大豆油、錫油、胡麻油な
どから選択できる。水、食塩水、デキストロース水溶液
、およびグリコールは、好ましい液体恒体であり、とく
に（等張性の場合）、注射用溶液用に好ましい。適当な
医薬用賦形薬として、デンプン、セルロ−ス、タルク、
グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、米粉、
小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステ
アレート、食塩、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン
グリコール、水、エタノールなどが使用できる。この組
成物は慣用の医薬製剤処理に付すことができる。滅菌、
また、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、鯵透圧
調整用の塩、緩衝剤などの添加である。適当な医薬用担
体およびその処方については 、 Ｅ‐Ｗ‐Ｍａれ
ｉｎ ： ‘‘ Ｒ。ｍｉｎｇｔ。ｎ′ＳＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｒｃｅゞを参照された
い。本発明の組成物は、ともかく、活性化合物の有効量
と適当量の担体を含有し、ホストに適切な投与ができる
適当な投与剤型に調製されたものである。アレルギー反
応の予防または治療に有効であるためには、治療剤が急
性使用レベルにおいて、非毒性、非抗原性、かつ非刺激
性であることが重要である。以下に製法を記述する本発
明化合物のすべてについて、上述の点で問題のないこと
が明らかにされている。本発明のポリベブチドは、ベプ
チドに関連した技術分野において公知の任意の技術によ
り合成することができる。 利用できる多くの技術の優れた要約としては、固体相べ
プチド合成に関してのＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏ企ｒの要約、
“ＨｏｒｍｏｎｅＩＰｒｏにｉｍａｎｄＰｅｐｔｉｄｅ
ｓ’’、第２巻、４６頁（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７３王刊）、また、古典的溶液
合成に関してのＥ．ＳｃｈｒＯｄｅｒとＫ．Ｌｉｉｂｋ
ｅの綜説“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ’’、第１巻（Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６９
モ刊）がある。一般に、これらの方法は、１または２以
上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸の生長鎖
への連続付加よりなるものである。 通常、第１のアミノ酸のアミノ基またはカルポキシル基
を適当な保護基で保護する。この保護されたあるいは誘
導体とされたアミノ酸をついで不活性固体支持体に結合
させるかあるいは溶液法を用いて、適当に保護された他
方の基（アミノまたはカルボキシル基をもつ、次の順番
のアミノ酸を、アミド結合を生成させるのに適当な条件
下で結合させる。この新しく結合したアミノ酸残基から
、ついで保護基を除去し、次にその次の適当に保護され
たアミノ酸を結合させ、これをくり返す。結局、所望の
アミノ酸が適当な配列で結合する。これに保護基（およ
び固体支持体）が残っていれば、順次または同時に除去
すると目的のポリベブチドが得られる。この一般操作の
単純な改良法により、生長鎖に２以上のアミノ酸を一度
に結合させることもできる。たとえば、保護ポリベプチ
ドを適当に保護したジベプチドとカップリングし（不整
中心をラセミ化しない条件下に）、保護基を除去してペ
ンタベプチドを形成させるなどである。保護基はべプチ
ド結合の生成条件にたいして安定で、一方、生長したべ
プチド鎖を分解したり、包含される不整中心のラセミ化
を起こすことなく容易に除去できる基でなければならな
い。 ポリベプチドの段階的合成に有用なアミノ保護基として
は、‘１）アシル型、たとえば、ホルミル、トリフルオ
ロアセチル、フタリル、トルエンスルホニル（トシル）
、ベンゼンスルホニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニ
ル、トリチルスルフエニル、ｏ−ニトロフエ／キシアセ
チル、クロロアセチル、アセチル、ｙークロロプチリル
などの保護基、■芳香族ウレタン型、たとえばペンジル
オキシカルボニル、および置換ペンジルオキシカルボニ
ルたとえばｐ−クロロベンジルオキシカルポニル、ｐー
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２−（ｐービフエニリル）イソプロピルオキシカ
ルボニル、２ーベンゾィルー１ーメチルビニルなどの保
護基、‘３’脂肪族ウレタン型、たとえばｔｅれーブチ
ルオキシカルボニル、ｔ−アミノオキシカルボニル、ジ
イソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニルなどの保護基、■シクロアルキルウレタン型、たと
えばシクロベンテルオキシカルボニル、アダマンチルオ
キシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど
の保護基、■チオウレタン型、たとえばフェニルチオカ
ルボニルのような保護基、（６｝アルキル型、たとえば
トリフェニルメチル（トリチル）およびペンジルのよう
な保護基、および｛７｝トリアルキルシリル基、たとえ
ばトリメチルシリルのような保護基が使用できる。 ポリベブチドの段階的合成に有用なカルボキシル保護基
としては、｛１ー置換または非置換脂肪族ェステル保護
基、たとえばメチル、エチル、ｔーブチル、２，２，２
ートリクロロエチルおよびｔ−ブチルェステル、■アラ
ールキルェステル保護基、たとえばベンジン、ｐーニト
ロベンジル、ｐーメトキシベンジル、ジフエニルメチル
またはトリフエニルメチル（トリチル）エステル、【３
｝Ｎ−置換ヒドラジン、たとえばｔーブチルオキシカル
ポニルヒドラジンおよびカルボベンジルオキシカルボニ
ルヒドラジド、‘４｝カルボニル残基と、たとえばアン
モニア、メチルアミン、エチルアミン、ジフェニルメチ
ルアミンなどとの統合により生成させたアミド保護基が
ある。セリン、スレオニンおよびヒドロキシプロリンの
ようなアミノ酸のヒドロキシル基はペンジルェーテルの
ようなアラールキルェーテルとして保護できる。 上記合成に有用な適当な固体支持体は、段階的縮合−脱
保護基反応の試薬および反応条件に不活性であると同時
に、使用する媒体に不溶Ｉ性のものでなければならない
。 使用できる物質としては、たとえば、架橋ポリスチレン
ジビニルベンゼン樹脂、架橋ポリアミド樹脂、ポリエチ
レングリコール樹脂、適当に官能化したガラスビーズな
どを挙げることができる。第１のアミノ酸残基を、樹脂
の活性基と共有結合させて、固体支持体と結合させる。 この目的に適当な活性基には、たとえば、クロロメチル
、ベンズヒドリルアミノ、ヒドロキシルメチル、フエナ
シルハライド、デヒドロアラニンなどがある。好ましい
活性基はクロロメチルである。遊離アミノ酸を好ましい
クロロメチル樹脂に結合させるには、数種の塩基触媒法
、すなわち、カルボン酸のトリヱチルアミン、テトラメ
チルアンモニウムまたはセシウム（もしくは類似の）塩
を、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミドな
どのような溶媒中で樹脂と加熱する方法のひとつをとる
ことができる。カルポキシル基とアミノ酸の間でアミド
を生成させるのに適当な試薬は、本技術分野においては
よく知られているとおりで、たとえば、‘１｝カルボジ
イミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、‘２ーカルボジィミドおよび添加剤たとえば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２ーヒドロキシ
イミノ−２ーシアノ酢酸エチルェステル、糊クロロギ酸
アルキルェステル、たとえばクロロギ酸イソブチルェス
テルまたはクロロギ酸エチルェステル、■適当なェステ
ルたとえば置換フェニルェステル、アリールもしくはァ
ルキルチオェステル、置換８−ヒドロキシィソキノリン
ェステル、２一チオピリジルェステルおよび本技術分野
において公知の類似ェステルの生成によるＮ一保護アミ
ノ酸の活性化がある。 本発明のべプチドを合成するのに好ましい方法は、いわ
ゆる“Ｍｅｍｆｉｅｌｄ”合成方法である。 この方法は本発明技術分野においてはよく知られた方
法 で あ っ て 、 Ｒ．Ｂ．Ｍｅｍｈｅｄ：Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳｏＣ．８５，２１４９− ２１５４
（１９６３）“Ｓ如比ｅｓｉｓ ｏｆＴｅｔｒａｐｅｐ
ｔｉｄｅ”、および前述のＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒの要約
に、詳細に記載されている。この好ましい方法において
は、固体樹脂粒子に共有結合させた生長べプチド鎖にア
ミノ酸を段階的に結合させ、所望の長さ、所望の配列の
べプチドを製造する。この方法の好ましい応用例におい
ては、生長べプチド鎖のＣ−末端を樹脂粒子に共有結合
させ、保護アミ／基を持つアミノ酸を上述のように段階
的に結合させて行く。 好ましいアミ／保護基はｔ−Ｂｃｏ基であり、この基は
縮合条件に安定であるが、ベプチド結合の分解またはべ
プチド鎖不整中心のラセミ化を生じないで容易に除去で
きる。この操作の最後に、最終べプチドを樹脂から離脱
させ、また残った保護基があればこれを除去する。この
操作は、酸性条件下で、たとえば臭化水素酸とトリフル
オロ酢酸の混合物、または弗化水素酸処理によって行う
ことができる。また、樹脂からの離脱は塩基性条件下で
、たとえばトリェチルアミンによって行い、ついで酸性
条件下に保護基を除去することもできる。脱離したべプ
チドは、公知方法によって単離、精製することができる
。 たとえば、凍結乾燥し、ついでポリサッカラィドゲル触
体たとえばＳｅｐｈａｄｅ幻Ｇ−２５上、排除もしくは
分配クロマトグラフィー、または向流分配を行う。 最終べプチドの成分は、ベプチドを標準方法で分解した
のち、アミノ酸分析によって確認できる。べプチドのカ
ルボキシル基の塩は、ベプチドを１当量以上の所望の塩
基、たとえば、金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウム
、金属炭素塩もしくは重炭素塩たとえば炭酸ナトリウム
もしくは重炭酸ナトリウム、またはアミン塩基たとえば
トリェチルアミン、トリェタノールアミンなどと接触さ
せることにより、常法にしたがって製造できる。 ポリベプチドの酸付加塩は、ポリベプチドを１当量以上
の所望の無機または有機酸、たとえば塩酸と接触させて
製造することができる。ポリベプチドのカルボキシル基
のェステルは、カルボン酸またはその前駆体をェステル
に変換する方法として公知の任意の常法によって製造で
きる。 本発明のポリベプチドのェステルを製造する好ましい方
法のひとつは、上述のＭｅｎｉｆｉｅｌｄ合成法を用い
た場合、完成したポリベプチドを樹脂から離脱させるに
際し、樹脂の性質に応じ塩基性または酸性条件下のいず
れかで、所望のアルコールの存在下に反応を行うもので
ある。すなわち、ベプチドのＣ−末端が樹脂から離脱す
るときに直接ェステル化され、遊離酸を単離する必要が
ない。本発明のポリベプチドのアミドも、カルボン酸基
またはその前駆体をァミドに変換する方法として公知の
方法によって製造できる。Ｃ−末端のカルポキシル基に
アミドを生成させる好ましい方法は、固体支持体からの
ポリベプチドの離脱を適当なアミンとともに行うか、ま
たはアルコールの存在下に離脱を行い、生成したェステ
ルをついで所望のアミンによりアミン分解する方法であ
る。本発明のポリベプチドのアミ／基のＮ−アシル誘導
体は、最後の縮合に際しＮ−アシル保護アミノ酸を用い
るか、または保護もしくは非保護べプテドをアシル化す
ることにより製造できる。０−アシル誘導体は、たとえ
ば、遊離ヒドロキシベプチドまたはべプチド樹脂のアシ
ル化によって得られる。 いずれのアシル化も、標準アシル化試薬、たとえばアシ
ルハラィド、無水物、アシルィミダゾールなどを用いて
実施できる。所望により、Ｎ−および０ーアシル化を同
時に行うこともできる。カップリング、保護基除去／離
脱反応および本発明ボリベプチドの誘導体の製造は、約
−１０ないし十５０℃、とくに好ましくは約２０ないし
２５ｑ０で行うのが適当である。 特定の反応における正確な温度は、もちろん、基質、試
薬、溶媒などによって決まるものであるが、いずれも、
本発明の技術分野においては、その設定は容易である。
この種の方法における反応条件の例は、多くの例から収
集できる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解し
、実施することができるように示したものである。 この実施例は、本発明の範囲を限定するためのものでは
なく、単に、本発明の代表例を例示するにすぎない。例
１ トリベプチドＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ａ鴇の製造ｔ一Ｂ比ーニ
トロアルギニン１．６夕（５ミリモル）を、トリヱチル
アミン１．４の‘（１０ミリモル）およびエタノール１
００の‘の鶴合物中、クロロメチル樹脂（樹脂１夕につ
きクロロメチル基０．５−ｌｍｅｑ．を含有する粒状共
重合スチレン−２％ジビニルベンゼン）１０夕と、２ぞ
○において２独特間たえず蝿拝して反応させる。 アルギニン化樹脂を、酢酸、無水エタノール、水、徐々
に水中のエタノール量を増量してついでメタノール、最
後にメチレンクロラィドで、順次、完全に洗浄する。次
に、樹脂を真空中で完全に乾燥させる。分析の結果、ア
ルギニン量は０．０５ミリモル／Ａｒｇ／樹脂１夕であ
る。このようにして得られた樹脂２．５夕を、競拝でき
るように装置したＭｅｍｆｉｅｌｄの固体相反応容器に
とり、以下の保護基除去サイクルに付す。｛ａ｝ 縄梓
下、２が０で、ジオキサン中山Ｎ−ＨＣＩＩＯ舷により
３０分間処理し、ｔ−ＢＭ基を除去‘ｂ’ジオキサン１
０の【で２回洗浄 ‘ｃ）メチレンクロラィド１０の‘で２回洗浄側 クロ
ロホルム１ｏｗ【で２回洗浄｛ｅ｝ 塩酸塩をトリェチ
ルアミンノクロロホルム（５：９５）で中和（ｆ’ メ
チレソクロラィド１０の【で２回洗浄（ｇ）クロロホル
ム１０泌で２回洗浄ついで樹脂を以下のように合成サイ
クルに付す。 １ぴ音量過剰のｔ−ＢＭ−プロリン（１．２５ミリモル
）のメチレンクロラィド溶液を加え、次にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）２５８のｃ（１．２５ミ
リモル）を加え、この混合物を２時間２２℃で振渇する
。 ついで、樹脂を３回、それぞれ、ジオキサン、クロロホ
ルムおよびメチレンクロラィド１０Ｍ部で洗浄する。次
にジベプチド樹脂を保護基除去サイクルに付し、ついで
、上に合成サイクルにおいて述べたと同様にして、４倍
量過剰のｔ−＆ｃ−８−ペンジルアスパルテート（０．
５ミリモル）と反応させる。ついで、樹脂０．５タ部を
反応容器から取瞬し、離脱工程に付す。すなわち、トリ
ベプチド樹脂（０．５夕）を乾燥トリフルオロ酢酸（５
の【）に懸濁し、この溶液に無水ＨＢｒをゆっくりと処
分間通ずる。 樹脂をろ過し、トリフルオロ酢酸５のＺで２回洗浄する
。ろ液を合し、真空中で濃縮し、メタノール−水（１：
１）溶液をくり返し蒸発させてべブチドから過剰のＨＢ
ｒを除去する。最後にべプチドを水に溶解し、凍結乾燥
すると、アスバルチンープロリルーごーニトロアルギニ
ンが得られる。Ｐａｍの低圧振顔式水素化装置で水素化
してニトロ基を除去する。すなわち、ニトロ保護トリベ
プチドをメタノール−酢酸−水（１０：１：１）の混合
物に、約１０一２０雌／の‘の割合で溶解し、これに等
重量のＢａＳ０４上５％パラジウム触媒を加え、混合物
を、水素圧約５倣ｓｉで一夜振鰹する。触媒をろ去し、
ろ液を真空中で濃縮する。べプチド残査をＳｅｐｈａｄ
ｅｘＧ一２５カラム上クロマトグラフイ−に付す。 通常のアミノ酸分析によって確認された精製トリベプチ
ドの収率は、樹脂に導入されたアルギニンから約２４％
である。生成物の一部をとり、５．７Ｎ−ＨＣＩ水溶液
で加水分解し、アミノ酸分析器で分析すると、ぶｐｌ．
０５，ｈｏｏ．９５，Ａｒｇｌ．００の比を示した。純
度は、種々のｐＨにおける標準方法でのる紙電気泳敷に
より定量した。 例２ テトラベプチドＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇの製造
トリベプチドの合成に用いなかった例１におけるトリベ
プチド樹脂を保護基除去サイクル（例１参照）に付し、
ついで、合成サイクル（例１）に記載したと同様にして
、ｔ−節ｃ−○−ペンジルセリン０．１１１夕およびジ
シクロヘキシルカルポジィミド０．１３夕とメチレンク
ロラィド２０必中で反応させる。 ついで、樹脂の一部を例１に記載したと同様、離脱およ
び水素化工程に付し、例１に記載したと同様にして取り
出すと、Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｍ−〜ｇが、樹脂にェステ
ル化されたアルギニンから２０％の収率で得られる。 ＨＣＩ加水分解後、得られたテトラベプチドのサンプル
をアミノ酸分析器で分析すると、Ｓｅｒ ｏ．７９，Ａ
ｓｐｌ．１８，Ｐｒｏｌ．０２，Ｍｇ１．０１の比を示
した（セリンは酸加水分解中に一部分解する）。純度は
、種々のｐＨにおける標準方法でのる過鰭気泳動により
定量した。 例３ ペンタベプチドＡａｐ−Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａｒ
ｇの製造Ａ 例２で離脱されなかったテトラベブチド樹
脂を保護基除去サイクル（例１）に付し、ついでｔ−Ｂ
Ｍ一８ーベンジルアスパルレート０．１５２夕を用いて
合成サイクルを行う。 樹脂を前述したと同様、トリフルオロ酢酸中日Ｂｒで処
理してペンタベプチドを離脱させる。 回収されたポリベプチドを真空中で乾燥し、水で完全に
洗浄し、ついで凍結乾燥する。分析により、アルギニン
からの収率は１６％であった。ペンタベプチド生成物を
ＨＣＩで加水分解し、アミノ酸分析器にかけると、Ａｓ
ｐ２．１２，Ｓｅｒｏ．７ＬＰｍｌ．１２，ふｇ１．０
１の比が得られた。Ｂ 例１一３Ａの操作の改良法によ
ってもペンタベプチドが得られる。Ｑ一ｔ−アミルオキ
シカルボニルーＮごートシルーＬーアルギニン（ｔ−Ａ
ＭートシルーＡｒｇ）３．０２夕（６．８２ミリモル）
をエタノール１５私および水６の‘に溶解した液に、重
炭酸セシウムの溶液（水３叫中１．４９）を、液のｐＨ
が７．０になるまで滴加する。 溶液を真空中で濃縮すると泡状物が得られる。これを高
真空中Ｐ２Ｑ上で完全に乾燥する。この残簿に乾燥ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）２５の‘およびク。ルメチ
ル化樹脂（樹脂１夕につきクロロメチル基１．１皿ｅｑ
．を含有する粒状共重合スチレン‐１％ジビニルベンゼ
ン）４．５夕を加え、この混合物を５０ｑｏにおいて３
日間振麹する。 樹脂をろ過し、ＤＭ円（５×２０泌）、９０％ＤＭ円／
日２○（３×２０肌）、ＤＭＦ（２×２０の【）および
Ｅの日（２×２０の‘，）で洗浄し、ついで真空中Ｐ２
０５上で乾燥するとアルギニン化樹脂（約５０％導入）
５．５４夕が得られる。ついでこの樹脂を４サイクルの
保護基除去および合成を行う。 合成サイクルは、各べプチド鎖延長工程の適当なｔ一Ｂ
ｏｃーアミノ酸４当量を用いてそれぞれ実施し、保護ペ
ンタベプチド樹脂物質を得る。ついでこの樹脂物質を耐
ＨＦ反応容器に取り、アニソール８羽を加え、容器をＨ
Ｆのラインに接続する。 ０℃において約７０叫のＨＦを反応容器中に蒸留し、こ
の混合物をさらに３ぴ分０℃で鍵拝する。 ＨＦを吸引して除き、樹脂をエーテル（５×３０泌）で
洗浄し、ついで水（５×３０の【）で抽出する。水層を
凍結乾燥すると、黄色のガラス状粉末が得られ、これを
例１と同様にして精製すると、ペンタベプチド偽ｐ‐Ｓ
ｅｐ−Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒ数ミ得られる。上に製造した
ペンタベプチド‘ま〔Ｑ〕客＝７８．６ｏ（Ｃ＝１，Ｑ
Ｏ）を示す。 純度は種々のｐ則こおける標準方法でのる紙電気漆動に
より定量した。例４ へキザーベプチドＮａ一Ａｓｐ一Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇの製造他のバッチのアルギニン化樹脂（０．
２０ミリモル）を例１‐泌の操作に付し、第２のァスパ
ラギン酸残基を結合させたのち、保護基を除去し、当量
のｔ−ＢＯＣーアラニンをジシクロヘキシルカルボジィ
ミドを用いて常法により結合させる。 ついで樹脂を、例１に記載したと同様にして離脱および
水素化工程に付し、例１におけると同様にして回収する
と、ＡＩａ‐偽ｐ‐Ｓｅｒ−Ａｓｐ‐Ｐｍ−Ａ【ｇ０．
０２６ミリモルが得られる。収率は１３％である。得ら
れたポリベプチドをアミノ酸分析器で分析すると、山ａ
ｏ．９５，Ａｓｐ２．０５，Ｓｅｒ ｏ．８０，Ｐｒ
ｏｏ．９８，〜ｇ１．００のアミノ酸比を示した。 純度は種々のｐＨにおける標準方法でのる紙亀気泳動に
より定量した。例 ５（参考例） 上述の例１一４に記載の合成操作とほぼ同様にして、以
下のポリベプチドが得ることができる。 Ａｓｐ一Ｖａ！−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＳｅｒＴｈｒ−ＡＩ
ａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−ＧＩｕＡＳｐ−Ｖａｌ−ＡＳｐ−
Ｌｅｕ−Ｓｅて−Ｔｈｒ−ＡＩａ−Ｓｅｒ一Ｔｈｒ−Ｇ
ＩｕＬｅｕ−Ｓｅｒ一ＧＩｕ一Ｌｙｓ−ＨｉｓＡ】ａ一
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−ＴｈｒＡ１ａ一Ｓｅ
ｒ−０１ｕ−Ｌｙｓ−ＰｒｏＡ】ａ−Ｐｈｅ−Ｎａ一Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−ＧＩｕ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ一ＧＩｕ−Ｓｅ
ｒＡＩａ−Ｐｈｅ−ＡＩａ−Ｔｈｒ−ＰｒｏＧＩｕ−Ｔ
ｒｐ一Ｐｒｏ一ＧＩｙ−ＳｅｒＰｒｏ−Ａｓｐ−ＡＩａ
−Ａ【ｇ−Ｈｉｓ−ＳｅｒＡ１ａ一Ｓｅて一Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｒ−Ｇ１ｕＡｓｐ一Ｔｈｒ一ＧＩｕ−山ａ−Ａｒｇ 例６ 金属およびアミン塩の製造 Ａ ペンタベプチドＡｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｍ一Ａ
Ｊｇを以下のようにして、そのナトリウム塩に変換する
。 ペンタベプチド（０．０５ミリモル）の水溶液を、正確
に１当量の０．１Ｎ−ＮａＯＨで注意して処理し、ベプ
チドのモノナトリゥム塩を凍結乾燥により単機する。 正確に２または３当量の０．１Ｎ−ＮａＯＨを用いて、
それぞれ、相当するジーおよびトリナトリウム塩を得る
。 同様に、適当な塩基を用いることにより、このべブチド
を他の金属塩、たとえば、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、バリウム、マグネシウム、アンモニウム、第一鉄
、第二鉄、亜鉛、第一マンガン、第二マンガンおよびア
ルミニウム塩に変換することができる。 Ｂ ペンタベプチドＡｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ一Ｐｍ−Ａ
【ｇを以下のようにしてそのトＩＪエチルアミン塩に変
換する。 べプチドのメタノール溶液にトリェチルアミン１，２ま
たは３当量を注意深く加え、ついで溶媒を注意深く蒸発
させると、それぞれ、モノー、ビス−およびトリスート
リエチルアンモニゥム塩が得られる。 同様に、適当なアミンを代りに用いることにより、この
べプチドを他のアミン塩、たとえばトリメチルアミン、
トリ（ｎ−プロピル）アミン、ジシクロヘキシルアミン
、８−（ジメチルアミ／）エタノール、Ｂ−（ジエチル
アミノ）エタノール、トリエタノールアミン、トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン
、ヒスチジン、Ｎーエチルピベリジン、ヒドラバミン、
コリン、べタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピベラジン
、ピベリジン、カフェインおよびプロカィン塩に変換す
ることができる。Ｃ 同様にして、例１，２．４および
５の他のべプチドを、その相当する金属およびアミン塩
に変換することができる。例７ ペンタベプチドＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇを以下のようにして、その塩酸付加塩に変換する。 このべプチドの水またはメタノール溶液を正確に１また
は２当量の塩酸で注意深く中和すると、それぞれモノー
またはジ塩酸塩が得られる。この塩は、水溶液の凍結乾
燥またはメタノール性溶液からエーテルによる沈殿のい
ずれかで単離される。塩酸の代りに適当な酸を用い、同
様にして、このべプチドは他の酸付加塩、たとえば臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、アスコ
ルピン酸塩および安息香酸塩に変換することができる。 同様にして、例１，２，４および５の他のべプチドを、
その相当する酸付加塩に変換することができる。 例８ ェステルの製造 Ａ 例５からの適当なべブチド樹脂（１．０のを無水メ
タノール（４０のＺ／樹脂１のに懸濁し、トリエチルア
ミン（５０ミリモル）を加え、この混合物を２２０で２
切寺間燈拝する。 樹脂をろ過して除き、ろ液を合して真空中で濃縮する。
残済を酢酸エチルに溶解し、塩化水素で飽和し、この溶
液を２が０で３０分間縄拝する。生成物はエーテルを加
えることにより沈殿させる。べプチドの塩酸塩が得られ
る。ＳｅｒまたはＴｈｒの○−ペンジルェーテル保護基
は、例１にニトロアルギニン誘導体のニトロ基除去につ
いて記載したと同様に、ｐｄ／ＢａＳ０４を用いて加水
素分解により除去する。それぞれ、ＡＩａ−Ｐｒｏ一Ｓ
ｅｒ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｔｈｅ−ＯＭｅ，ＡＩａ−Ｂｅ
ｒ−ＧＩｙ一Ｌ＄−Ｐｒｏ−ＯＭｅ，ＡＩａ−Ｐｈｅ−
ＡＩａ一Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＯＭｅが得られる。 メタノールの代りに他のアルコールを用い、反応温度を
４５一８０ｑｏに、反応時間を４５−９幼時間に上げる
と、相当するエチル、ブロピル、ブチル、ヘキシル、オ
クチル、デシルおよびドデシルェステルが得られる。 Ｂ この操作では、別種の錨結合をアルギニン残基の結
合の代りに用いる。 すなわち、Ｓ．ＷａｎｇとＲ．Ｂ．Ｍｅｎｉｈｅｌｄ：
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ‐ＳＭ．９１，６４８８（１９６９
）の樹脂−？−Ｃ伍−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２ 一ＯＣ
ＯＮＨＮＨ２結合である。この操作では、また、Ｑーア
ミ／保護のｔ−ＢＯＣの代りにＮＱ一２一（ｐービフエ
ニリル）ーイソプロピルオキシカルポニル（ＢＰＯＣ）
保護基を用いる。ＢＰＯＣ基は錨結合が安定な条件下、
きわめて緩和な酸で各合成サイクルにおいて除去できる
からである。ＢＰＯＣ−ＮごーニトローＡ【ｇはＤＤＣ
法により樹脂に結合させ、合成は、ＢＰＯＣ基の除去の
ため保護基除去サイクルに１％トルフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）／ＣＨ２ＣＩ２を用いるほかは例１−３とほぼ同様
に行う。最後のアミノ酸は、ＮＱーベンジルオキシカル
ボニル誘導体（Ｚ）として保護して導入する。したがっ
て、Ｎ−末端は樹脂から保護べプチドを離脱させたも保
護されたままである。離脱は次のように行われる。べプ
チド樹脂５００雌をＣＱＣ１２中５０％ＴＦＡ１２のＺ
に懸濁し、この混合物を室温で３０分間振渇する。樹脂
をろ過し、ＣＨ２ＣＩ２（２×１０の‘）で洗浄し、ろ
液を合して真空中で濃縮すると、Ｚ−８−ペンジルーＡ
ｓｐ一○ーベンジル−Ｓｅｒ一３ーベンジル−Ａｓｐ−
Ｐｒｏ一ＮごーニトローＡｒｇ一ＮＨＮＨ２が白色粉末
として得られる。保護べプチドヒドラジン（０．２ミリ
モル）ＤＭｍ（１の【）溶液を−２０℃に冷却し、ジオ
キサン中３．３州一日ＣＩ（０．５ミリモル）を加える
。 格温を−１ｙｏまで上げ、ｔーブチルニトリル（０．０
３のと）を加え、この混合物を−１０午０に１ひげ間放
置するとべプチドアシド誘導体が得られる。ついで−１
ｙｏで過剰のメタノールを加え、つづいてエチルジイソ
プロピルアミン（０．５ミリモル）を加え、この混合物
を０℃に２期時間保持する。はじめの６時間には、１時
間ごとにこの塩基５仏〆ずつを加える。次に混合物を氷
冷した１％酢酸（１５の‘）中に注いで保護べプチドを
沈殿させ、沈殿をろ過して集め洗浄するペンジルをベー
スとした保護基を例１に記載したと同様に、加水素分解
により除去し、生成物をＳｅｐｈａｄｅｘＧ−２５上分
配クロマトグラフィーまたは向流分配によって精製する
と、Ａｓａｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＭ
ｅが得られる。この操作におけるメタノールの代りに他
のアルコールを用いれば、相当するエチル、プ。ピル、
ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシルェ
ステルが得られる。Ｃ ＡおよびＢに記載したと類似の
操作により、例１，２，４および５のポリベプチドの相
当するェステルが製造できる。 例９ アミドの製法 Ａ 例８Ａおよび概の生成物を、メタノール中アンモニ
ア飽和溶液により、室温で２日間処理する。 溶液を真空中で除去すると、ＡＩａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−
Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｔｈｒ−ＮＨ２ＡＩａ−Ｓｅｒ−ＧＩ
ｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ＡＩａ一Ｐｈｅ一ＡＩａ一
丁ｈｒ一Ｐｒｏ一ＮＨ２およびＡｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ２がそれぞれ得られる。 Ｂ 例郷のべプチドーァジドを、メタノールとの反応に
際し例紐に記載したと同じ条件下、アンモニアのＤＭＦ
溶液と反応させる。 保護べプチドーアミドを単離し、前述のように保護基を
除去すると、船ｐ−Ｓｅ【−磯ｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ
−が得られる。Ｃ 例泌の保護べプチド樹脂生成物をメ
タノ‐ル中アンモニア飽和溶液に懸濁し、混合物を室温
で２日間燈洋する。 樹脂をろ過して除き、メタノールで洗浄し、ろ液を合し
て真空中で濃縮すると、ｔ−８に−Ａｓｎ一０−ペンジ
ルーＳｅｒ一Ａｓｎ−Ｐｒｏ一Ｎご−ニトロ−Ａｒｇ−
ＮＱが得られる。ついで、ｔ−ＢＭ基およびＮど−ニト
ロ基を上述のように酸加水分解および加水素分解でそれ
ぞれ除去すると、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−松ｎ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ＮＨ２が得られる。アンモニアの代りに他のアミン
を用い、溶媒としてＤＭＦを使用し、反応温度および時
間を必要に応じて適宜増大させて反応させると、たとえ
ば、相当するジメチル、ジェチル、ジ（ｎーブチル）、
ｐーヘキシル、ピベリジル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ジ（ｎーヘキシル）およびＮ−メチルピベラジニル
アミドが得られる。 ○ Ａ，ＢおよびＣに記載したと類似の操作を用い、例
１，２，４および５の他のポリベプチドの相当するアミ
ドを製造することができる。 例 １０ ．Ｎーアシル誘導体の製造 末端ｔ一ＢＭ−アミノ酸（ｔ−Ｂｏｃ−８−ペンジルア
スパルテ−ト）の代りに適当なＮＱ−アシルアミノ酸（
たとえば、ＮＱ−アセチル−８ーベンジルアスパルテー
ト）を用いて、Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇのＮＱ−アシル誘導体を製造できる。 保護基の除去、合成および離脱サイクルにおける他の工
程はすべて同じでよい。かくして、 ＮＱ−アセチルーＡｓｐ一Ｓｅｒ一ＡＳｐ一Ｐｒｏ一Ａ
ｒｇＮＱ−ブチリル−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ
−ＡｒｇＮＱーヘキサノイル−Ａｓｐ−Ｓｅｒ一Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−ＡｒｇＮＱーオクタノイルーＡＳｐ−Ｓｅｒ
−ＡＳｐ一Ｐｒｏ−ＡｒｇＮＱ−デカノイル−ＡＳｐ一
Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一ＡｒｇＮＱードデカノイルー
Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇが合成できる
。 同様にして、例１，２，４および５に述べた他のべプチ
ドの相当するＮＱ−アシル誘導体が製造できる。 例１１ ０−アシル譲導体の製造 セリンのヒドロキシル基が保護されていない保護ペンタ
ベプチド樹脂物質を製造するため、固体相合成法の次の
ような改良法を用いた。 例１で得られたトリベプチド樹脂物質を保護基除去サイ
クルに付し、ついでｔ−ＢｏｃーセリンーＮ−ヒドロキ
シコハク酸ィミドェステルと反応させると、ｔ一Ｂｏｃ
一Ｓｅｒ−Ｂ−ペンジル−Ａｓｐ一Ｐｒｏ−Ｎごーニト
ローＡ唯一樹脂が得られる。 次にこの保護基を除去し、標準条件下、ｐーニトロフエ
ニルｔ一Ｂｏｃ一８−ペンジルーアスパルテートとカッ
プリングさせると、ｔ−Ｂの‐８−ペンジルーＡｓｐ一
Ｓｅｒ一８ーベンジル−Ａｓｐ−Ｐｍ−Ｎｚ−ニトロ一
Ａｒｇ−樹脂が得られる。この保護べプチド樹脂物質０
．５ミリモルをＣＨＣ１３およびＣＨ２ＣＩ２で完全に
洗浄し、１：ＩＤＭＦ／ＣＨＣ１３に溶解したへキサン
酸１．５ミリモルを加え、ついで同一溶媒に溶かしたカ
ルボニルジイミダゾール１．５ミリモルを加える。この
混合物を、Ｍｅｍｊｆｉｅｌｄ反応容器中、室温で２時
間振溢し、ついでべプチドを前述したと同様にして樹脂
から離脱させる。Ｎご−ニトロ基は加水素分解で除去し
、このべブチドを前例におけると同様にして精製すると
、Ａｓｐ−○ーヘキサノイル−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇが得られる。へキサン酸の代りに、酢酸、酪酸
、オクタン酸、デカン酸およびドデカン酸を用いると、
相当する○ーアセチル、ブチリル、オクタノイル、デカ
ノィルおよびドデカノィル化合物が製造できる。 例２，４および５に記載した他のべプチドで側鎖にヒド
ロキシル基をもつべプチドの相当する○−アシル誘導体
も同様に製造できる。 例 ｉ２ 本例は本発明化合物の代表的医薬組成物を、Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−ＰｒＯ−〜ｇを例にして示すものである
。 ェアゾル処方（１用量につき） ＡＳｐ一Ｓｅｒ一Ａ濃ｐ−Ｐｒｏ一Ａｒｇ
・〇の夕食塩 ８のｐ水を
加えて １．０の上とする注射処方
（１用量につき）Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＡＳｐ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ ｌｏｍ２食塩
８岬メチル／ぐラベン
０．２５岬ブロピルパラベン
０．１４のｏ水を加えて
１．０のことするＳｐｉｎ舷ｌｅｒ■のような装置を
用いる吸入用乾燥粉末処方ＡＳｐ一Ｓｅｒ一Ａ８ｐ一Ｐ
ｒｏ−Ａてｇ １０の９乳 糖
３０のｃ例１３本発明の
ポリベプチドの遮断活性は、定型的ブラウスニッッーキ
ュストネル（Ｐ−Ｋ）反応を用いて評価することができ
る。 この定型的方法では、既知のアレルギー血清、すなわち
既知の抗原またはァレルゲンに特異的な１述を含有する
血清を、ヒト志願者に皮内注射する。ある時間、たとえ
ば２鼠時間またはそれ以上待ったのち、注射した血清中
の１餌に特異的な抗原の溶液を穿刺または注射して、注
射部位の攻撃を行う。以後の１０ないし３０分以内に、
腸性反応は、注射部分における膨疹（および発赤）の発
現によって明らかである。すなわち、広い膨疹が生ずる
ほど、注射部位における組織へのヒスタミン放出は大き
いことを示している。逆に、発現した膨疹の径が小さい
か、あるし・は膨疹をまったくみない場合は、アレルギ
ー反応が低下したか、あるいはアレルギー反応をまった
く生じないことを示している。上述のＰ−Ｋ反応は定型
的な試験法であり、アレルギー研究者には一般に知られ
、用いられている方法である。合成法を上述した本発明
の有用なポリベプチドについての評価を以下に記述する
。試験はすべて、モルモットアレルゲンに特異的な１ｇ
Ｅを含有する、単一、安全検定済Ｐ一Ｋ供Ｖ給者血清を
用いて行った。べプチド溶液は、Ｐ−Ｋ血清の１なし、
し２独時間前に皮内注射するか、またはＰ−Ｋ血清の希
釈液と混合して同時注射した。 初期試験では、Ｐ一Ｋ血清を１：４ないし１：２００に
希釈して用いた。この後の研究ではＰ−Ｋ希釈は１：３
２に固定し、本発明べプチドの溶液を謎験べプチド約ｌ
ｍＭないし２Ｍを含有するように変動させて試験した。
志願者の注射部位はモルモットＢＣＡＩ：４０Ｗ／Ｖ（
技ｒｋｅｌｅｙＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，ｌｍ．より購
入）の穿刺で攻撃した。ヒト志願者は、血清１ｇＥレベ
ル１０血／泌（２４狐夕／泌）以下の者を選んだ。 このレベルでは、通当なＰ−Ｋ反応性を示すことがあら
かじめ確認されている。さらに、この試験の目的から、
モルモット抗原にたし、する直後皮膚試験は陰性の個体
を選んだ。Ｐ−Ｋおよび皮膚試験は、背中および／また
は前腕で実施した。試験部位は隆約２５肋の円をいくつ
もペンで描き、注射はすべてこの円内の皮膚に行った。
処理順序の代表例は次のとおりである。 すなわち、ベプチド溶液または対照緩衝食塩希釈溶液０
．１私の皮内注射、１ないし２餌時間後、それぞれの前
注射部位にＰ−Ｋ血清０．０５の‘の皮内言王射を行う
。２０ないし２岬時間経過したのち、各部位を抗原溶液
で穿刺し、５分間吸収乾燥させ、穿刺後通常１５，２０
および２８分に３回、膨疹および発赤の最小および最大
径を測定する。 遮断活性の評価は、以下のべブチド、すなわち、Ａｓｐ
一Ｐｒｏ一Ａｒｇ，Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａ止ｇ，
Ａｓｐ一Ｓｅｒ−Ａｓｐ一Ｐｒｏ一Ａ止ｇおよびＡＩａ
−Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓｐ−Ｐｒｏ−〜ｇで行った。 比較試験のために、Ａｓｐ一Ｔｈｒ一ＧＩｕ−ＡＩａ−
Ａｒｇおよびトシルー．Ｌーアルギニンーザルコシンメ
チルエステル（ＴＡＳＭＥ）を合成し、試験した。上記
べプチドを上述の方法で６名の対象について評価した。 結果は次のとおりである。Ａｓｐ−Ｐｒｏ−〜ｇ：平均
阻止率１５％、範囲、最，低０％から最高３８％Ｓｅｒ
−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ：平均阻止率１８％、範囲、
最低０％から最高５０％Ａｓｐ−Ｓｅｒ−母ｐ−Ｐｒｏ
−〜ｇ：平均阻止率７２％、範囲、最低６０％から最高
８９％ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−偽ｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
：平均阻止率４６％、範囲、最低１０％から最高６１％
Ａｓｐ−Ｔｈｒ−ＧＩｕ−ＡＩａ−Ａｒｇ：平均阻止率
５８％、範囲、最低３０％から最高８０％ＴＡＳＭＥ：
平均阻止率２４％、範囲、最低０％か，ら最高４０％上
述の結果は、各対象につき各反応ごとに、３回の測定時
に２回ずつ測定したものの平均から、平均対照膨疹測定
値を減じ、各対象の対照膨疹平均値で除したものである
。 各対象の対照膨疹は、．平均１７めで、８から４０磯の
範囲で変動した。各べプチド‘ま約６仏夕／私希釈で用
い、各部位に０．１のとを注射し、ついで１述０．か夕
を含有する希釈Ｐ−Ｋ血清０．０５泌を注射した。すな
わち、ベプチド１０‐９Ｍが肥群細胞の結合部位で１ｇ
ＥＩＯ‐５Ｍと桔抗し、また１餌１分子にたし、しべプ
チド分子は１びの割合となった。上述の結果では、ベン
タベプチドすなわちＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ａｒ数ミ最も強い遮断活性を示し、ヘキサベプチドＡＩ
ａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｍ−〜ｇは若干低い活
性を示した。テトラベプチドＳｅｒ一ＡＳｐ一Ｐｒｏ−
Ａ【ｇおよびトリベプチドＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇの活
性は低かった。ペンタベプチドＡｓｐ−Ｔｈｒ−ＧＩｕ
一ＡＩａ一Ａｒｇは上述の他のべプチドと同様にして合
成し、試験したものである。この特定のべプチドは、１
ｇＥ分子のＣご２，Ｃ′ご３またはＣど４領域に現われ
るアミノ酸と同じ配列を持つものではない。しかしなが
ら、試験において、高い活性を示している。例１４本発
明の活性ポリベプチドが肥群細胞の結合部位に１ｇＥが
結合するのを阻止すると同時に、肥畔細胞から１述を置
換する能力をも持つことが明らかにされている。単一試
験では、モルモット抗原にたし・し高い感受性を持つこ
とがわかっている個体、すなわちモルモット抗原感受性
１ｇＥの自然濃度が高いヒトに本発明のポリベプチドを
注射し、その個体のモルモット抗原にたし、する反応を
記録した。とくに、各約かＭのＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＡＩａ−Ａｓｐ一Ｓｅｒ一Ａｓ
ｐ−Ｐｒｏ一Ａ【ｇをそれぞれ３個所の印をつけた部位
に皮内注射した。 比較のために、ＴＡＳＭ頂ならびに緩衝希釈液のみの対
照をも、それぞれ３個所の印をつけた部位に注射した。
ポリベプチドおよび対照注射後、１，５および２独時間
に各べプチド部位のひとつおよび希釈液部位のひとつに
、モルモット抗原を穿刺して攻撃を行う。１および５時
間後には、どの部位でも、膨疹および発赤反応の阻止は
認められなかった。 しかしながら、２独特間後の攻撃では、偽ｐ−Ｓｅｔ一
Ａｓｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ部位の膨疹は約４５％小さく、一
方、ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅて‐偽ｐ−Ｐｍ−Ａｒｇ部位
では膨疹は約２３％４・さかつた。ＴＡＳＭＥ部位では
、緩衝食塩希釈液部位に比し、膨疹径の低下は認められ
なかった。すなわち、本発明の最も活性なべプチドは少
くとも、すでに肥脱細胞部位に結合している１ｇＥを置
換すること、すなわち天然アレルギー反応を阻止するこ
とを示している。 例１３においてすでに明らかなように、この同じペンタ
ベプチドは受動的に与えられた（Ｐ一Ｋ）アレリギー反
応の阻止に著しく有効であることがわかっている。例
１５ 急性毒性の測定結果はつぎのとおりである。 ＤＢＡ白色マウス（平均体重１５夕）に、それぞれ次の
ように、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中べプチド溶
液１．４の【を注射した。０．１Ｍ×３ 皮内
注 ０．１の【×３ 皮下注 ０．２の‘ 静 注 ０．６机 復腔内 注射後２４ないし７幼時間後（全例生存）に、屠殺し、
剖検した。 使用したべプチドおよび濃度は次のとおりである。 ＡＩａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇく例
４）５ムタ／似（３７５のｏ／ｋ９）−６匹Ａｓｐ‐Ｓ
ｅｒ−偽ｐ‐Ｐｒｏ−ＡＩ−ｇ（例３）１０山夕／肌【
（１雌／ｋ９）−８匹Ａｓｐ−Ｓｅｒ−船ｐ−Ｐｍ−Ａ
ｒｇ（例３）１３ｒ夕／泌（１．３の９／Ｘ９）−８匹
死後の肉眼および顕微鏡による組織および臓器所見では
、局所的または全身的毒性異常は認められていない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇま
たはＡｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
のアミノ酸配列を有する新規なポリペプチドおよびその
医薬として許容されうる塩。 ２ アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇであるペンタペプチドである特許請求の範囲第１
項のポリペプチド。 ３ アミノ酸配列がＡｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇであるヘキサペプチドである特許請求の
範囲第１項のポリペプチド。 ４ アミノ酸配列がＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇで
あるテトラペプチドである特許請求の範囲第１項のポリ
ペプチド。 ５ アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇであるトリ
ペプチドである特許請求の範囲第１項のポリペプチド。 ６ 活性成分として、Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ
−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−
Ｐｒｏ−ＡｒｇまたはＡｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ＋Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇのアミノ酸配列を有するポリペプチド
またはその医薬として許容されうる塩を含有するアレル
ギー反応の遮断に有用な医薬組成物。７ ポリペプチド
がＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇである特許
請求の範囲第６項の医薬組成物。 ８ Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ、Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇま
たはＡｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはその医薬
として許容されうる塩の製造方法であって、（ａ）固体
支持体に共有結合していてもよく、および（または）保
護カルボキシルもしくはアミノ基を持っていてもよい第
１の選ばれたアミノ酸を、保護カルボキシルもしくはア
ミノ基を持っていてもよい第２の選だれたアミノ酸と縮
合させ、（ｂ）工程（ａ）で得た縮合ジペプチドを、保
護カルボキシルもしくはアミノ基を持っていてもよい第
３の選ばれたアミノ酸と縮合させて、トリペプチドを形
成させ、（ｃ）工程（ａ）および他に従い、選ばれた保
護されているアミノ酸との縮合を続けて、所望のアミノ
酸残基総数およびアミノ酸配列を有するポリペプチドを
形成させ、（ｄ）順次もしくは同時に存在する保護基お
よび（または）固体支持体を、工程（ａ）、（ｂ）およ
び（ｃ）の生成物から分離し、（ｅ）所望により、工程
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の生成物をその塩
に変換する、ことを特徴とする方法。 ９ ポリペプチドがＡｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇである特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 保護基が、アシル、芳香族ウレタン、脂肪族ウレ
タン、シクロアルキルウレタン、チオウレタン、アラー
ルキルおよびトリアルキルシリルからなる群より選ばれ
るアミノ保護基、または置換もしくは非置換脂肪族エス
テル、アラールキルエステル、Ｎ−置換ヒドラジドおよ
びアミドからなる群より選ばれるカルボキシル保護基で
ある特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 共有結合した固体支持体が、架橋ポリスチレン−
シビニル樹脂、架橋ポリアミド樹脂、ポリエテレングリ
コール樹脂および官能性化したガラスビーズからなる群
から選ばれる支持体である特許請求の範囲第８項記載の
方法。
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